CN103641833A - 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

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陈允豪
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Abstract

本发明提供新的嘧啶和吡啶衍生物及其药物组合物，和使用这类化合物的方法。例如本发明的嘧啶和吡啶衍生物可用于治疗、改善或预防响应于退行发育淋巴瘤激酶(ALK)活性、粘着斑激酶(FAK)、ζ链相关蛋白激酶70(ZAP-70)、***(IGF-1R)或其组合的抑制的病症。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
本申请是申请日为2007年11月20日、发明名称为“作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物”的中国专利申请200780051064.2的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2006年12月8日递交的美国临时申请60/869,299的优先权益，其在此全部引入作为参考。
技术领域
本发明涉及蛋白激酶抑制剂，更具体而言涉及新的嘧啶和吡啶衍生物及其组合物，以及它们作为药物的用途。
背景技术
退行发育淋巴瘤(ALK)是受体酪氨酸激酶胰岛素受体超家族的成员，已经牵涉于造血***和非造血***肿瘤的肿瘤发生。已经报道神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤中全长ALK受体蛋白的表达异常；且ALK融合蛋白已经出现于退行发育大细胞淋巴瘤中。对ALK融合蛋白的研究已经提升了ALK-阳性恶性疾病患者的新治疗方法的可能性。(Pulford等人，Cell.Mo1.Life Sci.61：2939-2953(2004))。
粘着斑激酶(FAK)是整联蛋白介导的外内信号级联中关键的酶(D.Schlaepfer等人，Prog Biophys Mol Biol1999，71，43578)。信号转导级联中的触发物是Y397的自磷酸化。磷酸化的Y397是Src家族酪氨酸激酶的SH2对接位点；结合的c-Src激酶磷酸化FAK中的其他酪氨酸残基。其中，磷酸化的Y925成为Grb2小衔接蛋白的SH2位点的结合位点。该Grb2至FAK的直接结合是活化下游靶点如Ras-ERK2/MAP激酶级联的关键步骤之一。
ζ-链相关蛋白激酶70(ZAP-70)是蛋白酪氨酸激酶家族成员，其在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中具有潜在的预测重要性。ZAP-70已知在T和NK细胞信号传导中很重要，但在正常外周B细胞中不存在，其在大多数预后较差的未突变CLL中表达，但在具有突变IgVH基因的大多数情况下不存在。ZAP-70也在少数其他B细胞肿瘤中表达(Orchard等人，Leuk.Lymphoma46：1689-98(2005))。
***(IGF-1)信号传导高度牵涉于癌症，以IGF-1受体(IGF-1R)作为主导因素。IGR-1R对于肿瘤转化和恶性细胞存活非常重要，但仅仅部分牵涉于正常细胞生长。靶向IGF-1R已被提出是有希望的癌症疗法选择(Larsson等人，Br.J.Cancer92：2097-2101(2005))。
由于不断涌现的ALK、FAK、ZAP-70和IGF-1R的疾病相关作用，仍然需要可用于治疗和预防响应于ALK、FAK、ZAP-70和/或IGF-1R抑制的化合物。
发明内容
本发明涉及新的嘧啶和吡啶衍生物及其组合物，以及它们作为药物的用途。
一方面，本发明提供式(1)化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0000414823830000021
其中
W是
Figure BDA0000414823830000022
A1和A4独立地是C或N；
每个A2和A3是C，或当R6和R7形成环时，A2和A3之一是N；
B和C独立地是任选取代的5-7元碳环、芳基、含有N、O或S的杂环或杂芳基；
Z1、Z2和Z3独立地是NR11、C＝O、CR-OR、(CR2)1-2或＝C-R12；
R1和R2独立地是卤代、OR12、NR(R12)、SR12或任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或R1和R2之一是H；
R3是(CR2)0-2SO2R12、(CR2)0-2SO2NRR12、(CR2)0-2CO1-2R12、(CR2)0-2CONRR12或氰基；
R4、R6、R7和R10独立地是任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；OR12、NR(R12)、卤代、硝基、SO2R12、(CR2)pR13或X；或R4、R7和R10独立地是H；
R、R5和R5'独立地是H或C1-6烷基；
R8和R9独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代或X，或当R1和R2形成环时，R8和R9之一是H；条件是R8和R9之一是X；
或者，R1和R2或R6和R7、R7和R8或R9和R10当连接于碳原子时可形成任选取代的5-7元单环或稠和碳环、芳基，或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；或当连接于N时，R7、R8、R9和R10不存在；
R11是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、(CR2)pCO1-2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12或(CR2)pSO1-2R12；
R12和R13独立地是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S是5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、C1-6烷基；
X是(CR2)qY、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1-2R12或(CR2)1-6NR(CR2)pOR12；
Y是任选取代的3-12元碳环、5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，其包含N、O和/或S且当(CR2)qY中的q是0时经由所述杂芳基或杂环的碳原子连接于A2或A3或二者；且
n、p和q独立地是0-4。
在以上式(1)中，R1可以是卤代或C1-6烷基；R2是H或NH2；或R1和R2一起形成任选取代的5-6元芳基，或包含1-3个氮原子的杂芳基或杂环。在其他实施例中，式(1)中的R3可以是SO2R12、SO2NH2、SO2NRR12、CO2NH2、CONRR12、CO1-2R12或氰基；且R12是C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、C3-7环烯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基或氮杂环丁烷基。在其他实施例中，式(1)中的R5、R5’、R7和R10独立地是H，且n是0。在其他实施例中，式(1)中的R6可以是卤代或OR12，且R12是C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(2)化合物：
Figure BDA0000414823830000041
其中R1是卤代或C1-6烷基；
R2是H；或
R1和R2一起形成包含1或2个氮原子的任选取代的5-6元杂芳基或杂环；
R6是异丙氧基或甲氧基；
R8和R9之一是(CR2)qY，另一个是C1-6烷基、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)或CONR(CR2)pNR(R12)；
Y是任选取代的C3-7环烷基、C3-7环烯基或苯基；或Y是吡啶基、吡唑基、异
Figure BDA0000414823830000042
唑基、咪唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、环庚亚胺(heptamethyleneimine)或环辛亚胺(octamethyleneimine)，其中每个当(CR2)qY中的q是0时经由碳原子连接至苯环；
n是0-1；且
q是0-4。
在以上式(2)中，R8和R9之一可以是(CR2)qY，另一个是C1-6烷基；且n和q独立地是0。在一些实施例中，Y是吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基。在其他实施例中，R1是卤代和C1-6烷基；且R2是H。
在另一个实施方案中，本发明提供式(3A)或(3B)化合物：
Figure BDA0000414823830000051
其中B和C一起形成
Figure BDA0000414823830000052
Z1、Z2和Z3一起形成
Figure BDA0000414823830000061
或其互变异构体；
R1是卤代或C1-6烷基；
R2是H；或
R1和R2一起形成任选取代的5-7元碳环、芳基，或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；且
R6是异丙氧基或甲氧基。
在以上式(3A)或(3B)中，每个R11可以是(CR2)pCO1-2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12或(CR2)pCONRR12；
R和R12独立地是H或C1-6烷基；且
R13是任选取代的哌啶基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、环庚亚胺、环辛亚胺、双环胺或二胺衍生物、奎宁环-3-基、8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-基]或9-甲基-9-氮杂-双环[4.2.1]壬-7-基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(4A)或式(4B)化合物：
Figure BDA0000414823830000062
Figure BDA0000414823830000071
其中R1是卤代或C1-6烷基；
R2是H；或
R1和R2一起形成任选取代的5-7元碳环、芳基，或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；
R6是异丙氧基或甲氧基；且
B2和B3独立地是任选取代的5-6元芳基或含有N、O或S的杂芳基。
另一方面，本发明提供式(5)化合物或其药学可接受的盐：
其中
W是
Figure BDA0000414823830000073
A1和A4独立地是C或N；
每个A2和A3是C，或当R6和R7形成环时，A2和A3之一是N；
B和C独立地是任选取代的5-7元碳环、芳基、包含N、O或S的杂环或杂芳基；
Z1、Z2和Z3独立地是NR11、C＝O、CR-OR、(CR2)1-2或＝C-R12；
R1和R2独立地是卤代、OR12、NR(R12)、SR12，或任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或R1和R2之一是H；
R3是(CR2)0-2SO2R12、(CR2)0-2SO2NRR12、(CR2)0-2CO1-2R12、(CR2)0-2CONRR12或氰基；
R4、R6和R7和R10当连接至碳原子时，独立地是H、任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；OR12、NR(R12)、卤代、硝基、SO2R12、(CR2)pR13或X；条件是R6和R7不都是H；
R、R5和R5'独立地是H或C1-6烷基；
R8和R9独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代或X；或R8和R9之一是H；且条件是R8和R9之一是X；
或者，R1和R2或R6和R7、R7和R8或R9和R10当连接于碳原子时可形成任选取代的5-7元单环或稠和碳环、芳基或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；或当连接于N时，R7、R8、R9和R10不存在；
R11是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、(CR2)pCO1-2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12或(CR2)pSO1-2R12；
R12和R13独立地是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S是5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、C1-6烷基；
X是(CR2)qY、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1-2R12或(CR2)1-6NR(CR2)pOR12；
Y是任选取代的3-12元碳环、5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，其包含N、O和/或S且当(CR2)qY中的q是0时经由所述杂芳基或杂环的碳原子连接于A2或A3或二者；且
n、p和q独立地是0-4。
另一方面，本发明提供包含式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物和药学可接受赋形剂的药物组合物。
再另一方面，本发明提供调节ALK、FAK、ZAP-70和/或IGF-1R的方法，包括向有需要的***或对象施用治疗有效量的式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物或其药学可接受的盐或其药物组合物，从而调节所述ALK、FAK、ZAP-70和/或IGF-1R。本发明还提供治疗、改善或预防响应于ALK、FAK、ZAP-70和/或IGF-1R抑制的病症的方法，包括向需要这类治疗的***或对象施用有效量的式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)的化合物或其药学可接受的盐或药物组合物，任选联合第二种治疗剂，从而治疗所述病症。作为替代选择，本发明提供式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物在制备用于治疗由ALK、FAK、ZAP-70和/或IGF-1R介导的病症的药物中的用途。在具体的实施方案中，本发明的化合物可以单独或与第二种治疗剂联合以治疗由ALK介导的病症，其中所述病症是自身免疫疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖障碍。
此外，本发明提供用于治疗细胞增殖障碍的方法，包括向需要这类治疗的***或对象施用有效量的式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物或其药学可接受的盐或其药物组合物，任选联合第二种治疗剂，从而治疗所述病症。作为替代选择，本发明提供式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物在制备用于治疗细胞增殖障碍的药物中的用途。在具体实施例中，本发明化合物可单独或与化学治疗剂联合以治疗细胞增殖障碍，包括但不限于淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤或***、肾、***、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫的肿瘤或胃肠道肿瘤。
在以上使用本发明化合物的方法中，式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物可施用于***，包括细胞或组织，或施用于哺乳动物对象，如人或动物对象。
定义
“烷基”指的是部分或其他基团例如卤素取代的烷基和烷氧基的结构元素，且可以是直链或支链的。本文所用的任选取代的烷基、链烯基或炔基可以任选被卤代(例如CF3)，或可以具有一个或多个被杂原子如NR、O或S取代或替代的碳(例如-OCH2CH2O-、烷硫醇、硫代烷氧基、烷基胺类等)。
“芳基”指的是含有碳原子的单环或稠和双环芳族环。“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。例如，芳基可以是苯基、茚基、茚满基、萘基或1，2，3，4-四氢萘基，其可任选在邻位、间位或对位取代。
本文所用的“杂芳基”如以上对芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、
Figure BDA0000414823830000101
唑基、异
Figure BDA0000414823830000102
唑基、***基、苯并***基、四唑基、吡唑基、噻吩基、吡咯基、异喹啉基、嘌呤基、噻唑基、四嗪基、苯并噻唑基、
Figure BDA0000414823830000103
二唑基、苯并
Figure BDA0000414823830000104
二唑基等。
本文所用的“碳环”指的是含有碳原子的饱和或部分不饱和的、单环、稠和双环或桥接多环，其可任选被例如＝O取代。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯、环己酮等。
本文所用的“杂环”如以上对于碳环所定义，其中一个或多个环原子是杂原子。例如，杂环可含有N、O、S、-N＝、-S-、-S(O)、-S(O)2-或-NR-，其中R可以是氢、C1-4烷基或保护基。杂环的实例包括但不限于吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1，2，3，4-四氢喹啉基等。本文所用的杂环可以包括双环胺和双环二胺。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意指包括向单个患者施用所选治疗剂，意欲包括其中各活性剂不一定通过相同施用途径或在同一时间施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”指的是混合或联合活性成分所获得的产物，包括活性成分的固定或非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式(1)化合物和共同活性剂以单一实体或剂量形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式(1)化合物和共同活性剂作为分离的实体同时、并行或无特定时间限制相继施用于患者，其中这类施用在患者体内提供治疗有效水平的活性成分。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或多种活性成分。
术语“治疗有效量”意指将在细胞、组织、器官、***、动物或人中引发研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或医学响应的对象化合物的量。
术语“施用”主题化合物意指向需要这类治疗的对象提供本发明化合物及其前药。
实施本发明的方式
本发明提供新的嘧啶和吡啶衍生物及其药物组合物，以及使用这类化合物的方法。
一方面，本发明提供式(1)化合物或其药学可接受的盐：
其中：
W是
Figure BDA0000414823830000112
A1和A4独立地是C或N；
每个A2和A3是C，或当R6和R7形成环时，A2和A3之一是N；
B和C独立地是任选取代的5-7元碳环、芳基、含有N、O或S的杂环或杂芳基；
Z1、Z2和Z3独立地是NR11、C＝O、CR-OR、(CR2)1-2或＝C-R12；
R1和R2独立地是卤代、OR12、NR(R12)、SR12或任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或R1和R2之一是H；
R3是(CR2)0-2SO2R12、(CR2)0-2SO2NRR12、(CR2)0-2CO1-2R12、(CR2)0-2CONRR12或氰基；
R4、R6、R7和R10独立地是任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；OR12、NR(R12)、卤代、硝基、SO2R12、(CR2)pR13或X；或R4、R7和R10独立地是H；
R、R5和R5’独立地是H或C1-6烷基；
R8和R9独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代或X，或当R1和R2形成环时，R8和R9之一是H；条件是R8和R9之一是X；
或者，R1和R2或R6和R7、R7和R8或R9和R10当连接于碳原子时可形成任选取代的5-7元单环或稠和碳环、芳基，或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；或当连接于N时，R7、R8、R9和R10不存在；
R11是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、(CR2)pCO1-2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12或(CR2)pSO1-2R12；
R12和R13独立地是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S是5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、C1-6烷基；
X是(CR2)qY、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1-2R12或(CR2)1-6NR(CR2)pOR12；
Y是任选取代的3-12元碳环、5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，其包含N、O和/或S且当(CR2)qY中的q是0时经由所述杂芳基或杂环的碳原子连接于A2或A3或二者；且
n、p和q独立地是0-4。
在一个实施方案中，本发明提供式(2)化合物：
其中R1是卤代或C1-6烷基；
R2是H；或
R1和R2一起形成包含1或2个氮原子的任选取代的5-6元杂芳基或杂环；
R6是异丙氧基或甲氧基；
R8和R9之一是(CR2)qY，另一个是C1-6烷基、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)或CONR(CR2)pNR(R12)；
Y是任选取代的C3-7环烷基、C3-7环烯基或苯基；或Y是吡啶基、吡唑基、异
Figure BDA0000414823830000131
唑基、咪唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、环庚亚胺或环辛亚胺，其中每个当(CR2)qY中的q是0时经由碳原子连接至苯环；
n是0-1；且
q是0-4。
在另一个实施方案中，本发明提供式(3A)或(3B)化合物：
Figure BDA0000414823830000132
其中B和C一起形成
Figure BDA0000414823830000141
Z1、Z2和Z3一起形成
Figure BDA0000414823830000142
或其互变异构体；
R1是卤代或C1-6烷基；
R2是H；或
R1和R2一起形成任选取代的5-7元碳环、芳基，或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；且
R6是异丙氧基或甲氧基。
在再一个实施方案中，本发明提供式(4A)或式(4B)化合物：
Figure BDA0000414823830000143
Figure BDA0000414823830000151
其中R1是卤代或C1-6烷基；
R2是H；或
R1和R2一起形成任选取代的5-7元碳环、芳基，或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；
R6是异丙氧基或甲氧基；且
B2和B3独立地是任选取代的5-6元芳基或含有N、O或S的杂芳基。
另一方面，本发明提供式(5)化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0000414823830000152
其中
W是
Figure BDA0000414823830000153
A1和A4独立地是C或N；
每个A2和A3是C，或当R6和R7形成环时，A2和A3之一是N；
B和C独立地是任选取代的5-7元碳环、芳基、包含N、O或S的杂环或杂芳基；
Z1、Z2和Z3独立地是NR11、C＝O、CR-OR、(CR2)1-2或＝C-R12；
R1和R2独立地是卤代、OR12、NR(R12)、SR12，或任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或R1和R2之一是H；
R3是(CR2)0-2SO2R12、(CR2)0-2SO2NRR12、(CR2)0-2CO1-2R12、(CR2)0-2CONRR12或氰基；
R4、R6和R7和R10当连接至碳原子时，独立地是H、任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；OR12、NR(R12)、卤代、硝基、SO2R12、(CR2)pR13或X；条件是R6和R7不都是H；
R、R5和R5'独立地是H或C1-6烷基；
R8和R9独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代或X；或R8和R9之一是H；且条件是R8和R9之一是X；
或者，R1和R2或R6和R7、R7和R8或R9和R10当连接于碳原子时可形成任选取代的5-7元单环或稠和碳环、芳基或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；或当连接于N时，R7、R8、R9和R10不存在；
R11是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、(CR2)pCO1-2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12或(CR2)pSO1-2R12；
R12和R13独立地是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S是5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、C1-6烷基；
X是(CR2)qY、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1-2R12或(CR2)1-6NR(CR2)pOR12；
Y是任选取代的3-12元碳环、5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，其包含N、O和/或S且当(CR2)qY中的q是0时经由所述杂芳基或杂环的碳原子连接于A2或A3或二者；且
n、p和q独立地是0-4。
在以上各个通式中，Y或R13可以独立地是杂环，其可以是双环胺或双环二胺。双环胺和双环二胺的实例包括但不限于任选取代的环己亚胺；环庚亚胺、奎宁环；3-氮杂双环(3，3，0)辛烷；3，8-二氮杂双环[3，2，1]辛烷；八氢-1H-吡啶并[3，4-C]氮杂
Figure BDA0000414823830000161
八氢pyrrolizine；6-氮杂双环[3，2，1]辛烷；3-氮杂双环[3，2，1]辛烷；2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷；1-氮杂双环[2，2，1]庚烷；2-氮杂双环[2，2，1]庚烷；1，4-二氮杂双环[4，4，0]癸烷；1，4-二氮杂双环[4，3，0]壬烷；1-氮杂双环[3，2，1]辛烷；3-氮杂双环[3，3，0]辛烷；8-氮杂双环[3，2，1]辛烷；3，9-二氮杂双环[4，2，1]壬烷；八氢吡咯并[3，4-C]吡咯；八氢吡咯并[3，4-B]吡咯、六氢吡咯并[3，2-B]吡咯、六氢吡咯并[3，2-C]吡咯；1，4-二氮杂环辛烷；1，5-二氮杂环辛烷；3，7-二氮杂双环[4，2，0]辛烷；3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷；八氢吡咯并[3，4-C]吡啶；八氢吡咯并[3，4-B]吡啶；八氢环戊二烯并[C]吡咯烷；六氢环戊二烯并[C]吡咯烷；8-氮杂双环[3，2，1]辛烷；十氢喹啉；十氢异喹啉；十氢吡啶并[3，4-B]氮杂
Figure BDA0000414823830000171
十氢吡啶并[4，3-B]氮杂
Figure BDA0000414823830000172
9-氮杂双环[3，3，1]壬烷；bispidine；3-氮杂双环[3，1，0]己烷；8-氮杂双环[3，2，1]辛烷；2-氮杂双环[3.3.1]壬烷；四氢喹啉；四氢异喹啉；2，5-二氮杂双环[2，2，2]辛烷；十氢-2，7-萘啶；1，4-二氮杂环庚烷；azonane；八氢-1H-吲哚；八氢-1H-异吲哚；2-氮杂双环[3，3，0]辛烷；6-氮杂双环[3，2，1]辛烷；7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷；十氢吡嗪并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000414823830000173
3，8-二氮杂-双环[3，2，1]辛烷；3-氮杂双环[3，2，1]辛烷；3-氮杂-三环[4，2，1，0(2，5)]壬烷；2，6-二氮杂螺[3，5]壬烷；6-氮杂双环[2，1，0]己烷等。
在以上每一通式中，任意不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。化合物由此可以作为异构体混合物或作为纯异构体存在，例如作为纯的对映体或非对映体。本发明进一步包括本发明化合物可能的互变异构体。
在以上每一通式中，每一任选取代的部分可以被以下取代：C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基，其中每个可以任选被卤代或任选具有可被N、S、O或其组合替代或取代的碳(例如羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基)；卤代、氨基、脒基、C1-6烷氧基；羟基、亚甲二氧基、羧基；C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、氨甲酰基、C1-8烷基氨甲酰基、氨磺酰基、氰基、氧代、硝基，或如前所述的任选取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基。
药理学和用途
当在体外于无细胞激酶试验中以及在细胞测定法中测定时，本发明化合物及其药学可接受的盐显示有价值的药理学性质，因此可用作药物。
一方面，式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物可抑制退行发育淋巴瘤(ALK)和NPM-ALK融合蛋白的酪氨酸激酶活性。该蛋白酪氨酸激酶来自核磷蛋白(NPM)和ALK的基因融合，使得ALK蛋白酪氨酸激酶活性不依赖于配体。NPM-ALK在众多导致血液学和肿瘤疾病的造血***和其他人细胞的信号传递中扮演关键角色，例如退行发育大细胞淋巴瘤(ALCL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别地ALK+NHL或Alkomas、炎性肌纤维母细胞性肿瘤(IMT/inflammatory myofibroblastic tumors)和神经母细胞瘤。(Duyster等人，2001Oncogene20，5623-5637)。除了NPM-ALK，其他基因融合已经在人血液学和肿瘤疾病中被鉴定，例如TPM3-ALK(非肌肉原肌球蛋白和ALK的融合)。
ALK酪氨酸激酶活性抑制可使用已知方法证明，例如使用ALK的重组激酶结构域、类似于VEGF-R激酶测定法，如J.Wood等人，Cancer Res.60，2178-2189(2000)所述。通常，使用GST-ALK蛋白酪氨酸激酶的体外酶测定法作为滤膜结合测定法在96-孔板中的20mM Tris HCl，pH＝7.5、3mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、0.1μCi/测定(＝30μl)[γ-33P]-ATP、2μM ATP、3μg/mL聚(Glu，Tyr4：1)聚-EY(Sigma P-0275)、1％DMSO、25ng ALK酶中进行。将测定溶液在环境温度孵育10分钟。加入50μl125mM EDTA终止反应，将反应混合物转移至MAIP Multiscreen板(Millipore，Bedford，MA，USA)，预先用甲醇润湿，用H2O再水化5分钟。洗涤后(0.5％H3PO4)，将板在液体闪烁计数器中计数。通过百分抑制的线性分析，计算IC50。
式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物可有效地抑制过表达人NPM-ALK的鼠BaF3细胞的生长(DSMZ Deutsche Sammiung vonMikroorganismen und Zelikulturen GmbH，德国)。NPM-ALK的表达可以通过用编码NPM-ALK的表达载体pClneoTM(Promega Corp.，Madison WI，USA)转染BaF3细胞系、随后选择抗G418细胞而获得。未转染的BaF3细胞依赖于IL-3进行细胞存活。相比之下，表达NPM-ALK的BaF3细胞(以下称为BaF3-NPM-ALK)可在IL-3不存在时增殖，因为它们通过NPM-ALK激酶获得增殖信号。因此，NPM-ALK激酶的推定抑制剂可消除生长信号，可导致抗增殖活性。但是，NPM-ALK激酶推定抑制剂的抗增殖活性可通过加入IL-3而克服，后者通过独立于NPM-ALK的机制提供生长信号。类似的使用FLT3激酶的细胞***也已经被述及(参见EWeisberg等人，Cancer Cell；1，433-443(2002))。
本发明化合物的抑制活性可如下确定。一般而言，将BaF3-NPM-ALK细胞(15,000/微量滴定板孔)转移至96-孔微量滴定板。将溶于二甲基亚砜(DMSO)的测试化合物以一系列浓度(稀释系列)、以DMSO的终浓度不大于1％(v/v)的方式加入。加入后，将板孵育2天，期间无测试化合物的对照培养基能够经历两次细胞***周期。BaF3-NPM-ALK细胞的生长借助YOPROTM染色测定[T Idziorek等人，J.Immunol.Methods；185：249-258(1995)]：向各孔加入25μl溶解缓冲液，包含20mM柠檬酸钠，pH4.0、26.8mM氯化钠、0.4％NP40、20mM EDTA和20mM。细胞溶解在室温于60分钟内完成，结合至DNA的YOPROTM的总量通过使用Cytofluor II96-孔读数仪(PerSeptive Biosystems)测量而确定，所述读数仪具有以下设置：激发(nm)485/20，发射(nm)530/25。
IC50可通过计算机辅助***、使用以下公式确定：
IC50＝[(ABS测试-ABS起始)/(ABS对照-ABS起始)]x100.(ABS＝吸收)
在这些试验中的IC50值表示为导致细胞计数较使用无抑制剂的对照所获的的计数低50％的所讨论测试化合物的浓度。游离形式或药学可接受盐形式的本发明化合物可显示有价值的药理学特性，例如如该申请所描述的体外试验所示。一般而言，本发明化合物的IC50值为1nM至10μM。在一些实施例中，本发明化合物的IC50值为0.01μM至5μM。在其他实施例中，本发明化合物的IC50值为0.01μM至1μM，或更特别1nM至1μM。在其他实施例中，本发明化合物的IC50值小于1nM或大于10μM。本发明化合物在10μM对ALK可显示大于50％的百分抑制，或在其他实施方案中，可显示大于约70％的百分抑制。
本发明化合物的抗增殖作用也可以在人KARPAS-299淋巴瘤细胞系(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und ZelikulturenGmbH，Braunschweig，德国，描述于WG Dirks等人.Int.J.Cancer100，49-56(2002))中、使用以上对BaF3-NPM-ALK细胞系所述的相同方法确定。在一些实施方案中，本发明化合物可显示抑制活性，IC50范围为约0.01至1μM。本发明化合物对ALK自磷酸化的作用可在人KARPAS-299淋巴瘤细胞系中、借助免疫印迹如WG Dirks等人，Int.J.Cancer100，49-56(2002)所述确定。
另一方面，本发明化合物可抑制粘着斑激酶(FAK)，且可用作药物以治疗由与FAK相联的信号级联功能异常导致的病症，如治疗特定的肿瘤。内源性FAK信号传导的抑制导致运动性降低，在一些情况下诱导细胞死亡。另一方面，通过外源性表达增强FAK信号传导可增加细胞运动性。此外，FAK在侵袭性和转移上皮、间质、甲状腺和***癌中过度表达。因此，FAK抑制剂可能作为抗肿瘤生长和转移的药物。本发明化合物由此可用于预防和/或治疗罹患肿瘤疾病、特别是乳腺肿瘤、肠(结肠和直肠)癌、胃癌和卵巢和***癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、黑素瘤、***和头颈癌的脊椎动物，更特别哺乳动物。
FAK抑制和免疫***之间的关系描述于例如G.A.van Seventer等人，Eur.J.Immunol.2001，31，1417-1427。因此，本发明化合物例如可用于预防和/或治疗脊椎动物、更特别哺乳动物，其罹患免疫***障碍、由T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞和/或嗜酸细胞介导的障碍或疾病，例如器官或组织同种异体移植或异种移植的急性或慢性排斥、动脉粥样硬化、由血管损伤如血管成型术导致的血管阻塞、再狭窄、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病如阿尔茨海默病或肌萎缩侧索硬化；癌症、感染性疾病如AIDS；脓毒性休克或成人呼吸窘迫综合征、缺血/再灌注损伤例如心肌梗塞、中风、肠道缺血、肾衰竭或出血性休克或创伤性休克。
在另一方面，本发明化合物可抑制ζ链相关蛋白70(ZAP-70)。本发明化合物的ZAP-70蛋白酪氨酸激酶相互作用可例如通过它们在水溶液中防止LAT-11(活化T细胞的连接体)被人ZAP-70蛋白酪氨酸激酶磷酸化的能力来证明。因此，本发明化合物可用于预防或治疗其中ZAP-70抑制发挥作用的障碍或疾病。
本发明化合物还可抑制***受体1(IGF-1R)，且可用于治疗IGF-1R介导的疾病。IGF-1R介导的疾病的实例包括但不限于增殖性疾病如肿瘤，例如***、肾、***、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠道肿瘤，以及骨肉瘤和黑素瘤。本发明化合物作为IGF-1R酪氨酸激酶活性抑制剂的功效可使用细胞截获ELISA证实。在该试验中，确定了本发明化合物对(IGF-1)-诱导的IGF-1R自磷酸化的活性。
本发明的化合物也可用于治疗和/或预防急性或慢性炎性疾病或障碍或自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、***性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病(I型和II型)和与其相关的障碍、呼吸***疾病如哮喘或炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫学介导的障碍或疾病的皮肤表现、炎性和过高增殖性皮肤疾病(如银屑病、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼病，例如干燥综合征、角结膜炎或葡萄膜炎、炎性肠病、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
根据前述，本发明提供：
(1)用作药物的本发明化合物；
(2)本发明化合物，用作ALK抑制剂、FAK抑制剂、ZAP-70抑制剂和/或IGF-1R抑制剂，例如用于任何以上所示具体的适应症；
(3)药物组合物，例如用于任何以上所示适应症，包含本发明化合物作为活性成分，以及一种或多种药学可接受的稀释剂或载体；
(4)在有需要的对象中治疗以上所示任意具体适应症的方法，包括施用有效量的本发明化合物或包含其的药物组合物；
(5)本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中ALK、FAK、ZAP-70和/或IGF-1R活化发挥作用或牵涉其中的疾病或病症；
(6)以上(4)下定义的方法，包括共同施用、例如并行或相继施用治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其他药物物质，所述其他药物物质可用于以上所示任意具体适应症；
(7)组合，包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其他药物物质，所述其他药物物质可用于以上所示任意具体适应症；
(8)本发明化合物在制备用于治疗或预防响应于退行发育淋巴瘤激酶抑制的疾病的药物中的用途；
(9)根据(8)的用途，其中所治疗的疾病选自退行发育大细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞性肿瘤、神经母细胞瘤和肿瘤疾病；
(10)根据(8)或(9)的用途，其中所述化合物是任意一项实施例的化合物或其药学可接受的盐；
(11)治疗响应于退行发育淋巴瘤激酶抑制的疾病的方法，尤其选自一下疾病：退行发育大细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞性肿瘤、神经母细胞瘤和肿瘤疾病，包括施用有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐。
施用和药物组合物
一般而言，本发明化合物以治疗有效量经由任意本领域已知的常规和可接受的方式、或单独或与一种或多种治疗剂联合施用。治疗有效量可在宽范围内变化，取决于疾病的严重性、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和本领域技术人员已知的其他因素。例如，对于***疾病和免疫***障碍，所需剂量将随施用方式、所治疗的具体病症和所需效果而异。
一般而言，***性的满意结果在约0.01至约00mg/kg体重或特别地约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量获得。在较大的哺乳动物、例如人中的适合的日剂量可在约0.5mg至约2000mg或更特别约0.5mg至约100mg的范围，方便地例如以每天不超过四次的分剂量或以延迟形式施用。适合的口服施用单位剂型包含约1至50mg活性成分。
本发明化合物可以作为药物组合物通过任何常规途径施用，例如肠内，例如口服，例如以片剂或胶囊形式；胃肠外，例如以注射溶液或悬液形式；或局部，例如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂或鼻用或栓剂形式。
包含本发明化合物的游离形式或药学可接受盐形式以及至少一种药学可接受载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方式、通过混和、制粒、包衣、溶剂、溶解或冻干方法制备。例如，包含本发明化合物以及至少一种药学可接受载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方式、通过与药学可接受载体或稀释剂混和而制备。用于口服施用的单位剂量形式含有例如约0.1mg至约500mg活性成分。
在一个实施方案中，药物组合物是活性成分的溶液，包括悬液或分散体，如等渗水溶液。在包含单独或与载体如甘露醇一起的活性成分的冻干组合物的情况下，可在使用前制备分散体或悬液。药物组合物可以是无菌的和/或含有助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。适合的防腐剂包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸或杀微生物剂如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬液可进一步包含增强粘度剂，包括但不限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶或增溶剂，例如Tween80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单-油酸酯)。
油中的悬液可包含作为油组分的常用于注射目的的植物、合成或半合成油。实例包括液体脂肪酸酯，其含有具有8至22个碳原子或在一些实施方案中具有12至22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分。适合的液体脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、十三烷二酸和亚油酸，和如果需要可含有抗氧化剂，例如维生素E、3-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可具有六个碳原子，且可以是单价或多价的，例如单-、二-或三价醇。适合的醇组分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体；二醇和甘油。
其他适合的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙基酯、
Figure BDA0000414823830000241
(聚氧乙烯甘油)、
Figure BDA0000414823830000242
CS(不饱和聚乙二醇化的甘油酯，由杏仁油的醇解制备，包含甘油酯和聚乙二醇酯)、LABRASOLTM(饱和聚乙二醇化的甘油酯，由TCM的醇解制备，包含甘油酯和聚乙二醇酯，均得自GaKefosse，法国)和/或
Figure BDA0000414823830000243
812(链长C8至Cn的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)和植物油如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油或花生油。
用于口服施用的药物组合物可如下获得：例如通过联合活性成分和一种或多种固体载体、需要时将所得混合物制粒、纳入其他赋形剂加工混合物或颗粒，形成片剂或片芯。
适合的载体包括但不限于填充剂，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂，如淀粉，例如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要崩解剂，如上述淀粉、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐如藻酸钠。其他赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇或其衍生物。
片芯可以具有包衣，尤其肠溶包衣，通过使用尤其浓糖溶液，其可包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化肽，或适合的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或用于制备肠包衣的适合的纤维素制品的溶液，如醋酸纤维素酞酸酯或羟丙基甲基纤维素酞酸酯。染料或色素可以加至片剂或片剂包衣中，例如用于鉴定目的或指示活性成分的不同剂量。
用于口服施用的药物组合物还可包括包含明胶的硬胶囊或包含明胶和增塑剂如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊可含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混和。在软胶囊中，活性成分可溶于或混悬于适合的液体赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，其中也可加入稳定剂和洗涤剂，如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类型的。
适合于直肠施用的药物组合物有例如包含活性成分和栓剂基质组合的栓剂。适合的栓剂基质有例如天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
适合于胃肠外施用的药物组合物可包含活性成分的水溶性形式如水溶性盐的水溶液或含有增强粘性物质如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖以及需要时的稳定剂的水性注射悬液。活性成分任选以及赋形剂也可以是冻干物的形式，且可通过添加适合的溶剂在胃肠外施用前制成溶液。如此使用的例如用于胃肠外施用的溶液也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下进行，如填充至例如安瓿或小瓶中以及密封容器。
本发明化合物可作为单独的活性成分施用，或与可用于对抗肿瘤疾病或可用于免疫调节方案的其他药物一起施用。例如，根据本发明，本发明化合物可与对各种以上所述疾病有效的药物组合物联合使用，例如环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、吉西他滨、顺铂、卡铂、长春新碱、长春碱、依托泊苷、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、单克隆抗体IDEC-C2D8、阿霉素、吉非替尼(gefitinib)或伊马替尼；或环孢素、雷帕霉素、子囊霉素或它们的免疫抑制类似物，例如环孢素A、环孢素G、FK-506、西罗莫司或依维莫司(everolimus)、皮质类固醇，例如***、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤(azathioprene)、甲氨蝶呤、金盐、柳氮磺吡啶、抗疟药、白瑞夸尔、来氟洛米、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸吗啉乙酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、ICD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或它们的配体或其他免疫抑制化合物，例如CTLA41g。
本发明还提供药物组合，例如试剂盒，包括a)第一活性剂，其为本文所公开的游离形式或药学可接受盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共活性剂。试剂盒可包括用于其施用的说明书。
制备本发明化合物的方法
式(1)化合物可按照反应方案I制备，其中各个取代基如发明概述中所定义：
Figure BDA0000414823830000261
式(1)化合物可通过使式(6)化合物与式(7)化合物在钯催化剂(例如醋酸钯等)、配体(例如xantphos等)和碱(例如碳酸铯等)存在下、在适合的溶剂(例如THF等)中反应而合成。反应在约70℃至约180℃的温度进行，且可进行10分钟至8小时至完成。
作为替代选择，式(1)化合物可通过使式(6)化合物与式(7)化合物在酸(例如HCl、TsOH等)存在下、在适合的溶剂(例如2-丙醇等)中反应而合成。反应在约70℃至约150℃的温度进行，且可进行达12小时至完成。
制备本发明化合物的其他方法
本发明化合物、包括它们的盐也可以以水合物形式获得，或它们的晶体可例如包括用于结晶的溶剂(以溶剂合物存在)。盐通常可转化为游离形式的化合物，例如用适合的碱性试剂处理，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，如碳酸钾或氢氧化钠。鉴于游离形式的新化合物与它们的盐形式、包括例如在纯化或鉴定新化合物中可用作中间体的那些盐之间的密切关系，上下文中对游离化合物的任意称谓应理解为也酌情指相应的盐。
具有成盐基团的本发明化合物的盐可以以本身已知的方式制备。式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物的酸加成盐由此可通过用酸或用适合的阴离子交换试剂处理而获得。本发明化合物的药学可接受的盐可以例如作为酸加成盐用有机或无机酸由具有碱性氮原子的式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物形成。
适合的无机酸包括但不限于卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸包括但不限于羧酸、磷酸、磺酸或氨磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲-或乙-磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N环己基氨磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨磺酸或其他有机质子酸，如抗坏血酸。
出于分离或纯化目的，也可能使用药学不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅仅使用药学可接受的盐或游离化合物(适合时以药物组合物形式)。
未氧化形似后的本发明化合物可由本发明化合物的N-氧化物、通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中、在0至80℃处理而制备。
本发明化合物的前药衍生物可通过本领域技术人员熟知的方法制备(例如进一步细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，适合的前药可通过使非衍生的本发明化合物与适合的氨甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基氯碳酸酯(1，1'-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反应而制备。
本发明化合物的被保护的衍生物可通过本领域技术人员已知的方法制备。适用于引入保护基及其除去的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“有机化学中的保护基”，第三版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可如下制备为其单独的异构体：使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应，形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体，回收光学纯的对映体。对映体的拆分可使用本发明化合物的共价非对映衍生物或通过使用可解离的络合物(例如晶体非对映盐)进行。非对映体具有独特的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)且可通过利用这些差异容易地分离。非对映体可以通过分步结晶、色谱或通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。然后通过任何不会导致外消旋化的实用手段回收光学纯对映体以及拆分剂。适用于自外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981。
总之，本发明化合物可通过包括以下的方法制备：
(a)反应方案I；和
(b)任选转化本发明化合物为药学可接受的盐；
(c)任选转化本发明化合物的盐形式为非盐形式；
(d)任选转化本发明化合物的未氧化形式为药学可接受的N-氧化物；
(e)任选转化本发明化合物的N-氧化物为其未氧化形式；
(f)任选自异构体混合物拆分本发明化合物的单独的异构体；
(g)任选转化本发明的未衍生化合物为药学可接受的前药衍生物；和
(h)任选转化本发明化合物的前药衍生物为其未衍生化形式。
在原料化合物未具体描述的情况下，化合物是已知的或可类似与本领域已知的方法或如下文实施例所述制备。本领域技术人员将理解：上述转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表，其他熟知的方法可以类似地使用。以下阐述本发明化合物制备的实施例进一步示例而非限制本发明。
中间体的制备
中间体1
2-氯-N-(2-(异-丙基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺
Figure BDA0000414823830000281
在0℃向730mg NaH在DMF/DMSO混合物(25/2.5mL)中的悬液滴加含2.53g(12.69mmol)2-(异-丙基磺酰基)苯胺的DMF/DMSO(10mL，比例9/1)。将溶液在0℃搅拌30分钟，滴加稀释在10mL DMF/DMSO(比例：9/1)中的4.11g(25.3mmol，2eq.)2，4-二氯-5-甲基嘧啶。将溶液温至室温，搅拌过夜。处理后，将粗产物以若干批直接从冷的CH3CN中结晶，得到2-氯 -N-(2-(异-丙基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺，为淡奶油色晶体：ESMS m/z326.1(M+H+)。
中间体2
2，5-二氯-N-(2-(异-丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0000414823830000291
使用对2-氯-N-(2-(异-丙基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺的合成所述相同的方法，分离2，5-二氯-N-(2-(异-丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺，为奶油色固体：ESMS m/z346.0(M+H+)。
中间体3
2-氯-4-氟-5-硝基甲苯
Figure BDA0000414823830000292
在0℃向100g(0.7mol)2-氯-4-氟甲苯在250mL浓H2SO4中的溶液分批加入85g(0.875mol)KNO3(KNO3总量的加入在约1小时内完成)。将红色混合物在室温缓慢温热过夜，经碎冰淬灭，用EtOAc萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，浓缩。然后粗油经大二氧化硅塞纯化(洗脱剂：97/3己烷/EtOAc)，得到2-氯-4-氟-5-硝基甲苯，为淡黄色油，其经放置固化。1H NMR(CDCl3，400Mz)：7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝10.4Hz，1H)，2.43(s，3H)。
中间体4
2-氯-4-异丙氧基-5-硝基甲苯
Figure BDA0000414823830000301
向25g(0.131mol)2-氯-4-氟-5-硝基甲苯在250mL2-丙醇中的溶液加入208g(0.659mol，5eq.)Cs2CO3。将混合物在60℃搅拌过夜，在减压下蒸发大部分2-丙醇。加入水，将溶液用EtOAc萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，浓缩，粗产物经二氧化硅塞过滤(洗脱剂：95/5己烷/EtOAc)，得到2-氯-4-异丙氧基-5-硝基甲苯，为淡黄色松散固体。
中间体5
2-甲基-4-硝基-5-异丙氧基-苯基代硼酸频哪醇酯
Figure BDA0000414823830000302
将5.09g2-氯-4-异丙氧基-5-硝基甲苯(0.02216mol)、6.20g(0.02437mol)频哪醇二硼烷、595mg(0.00212mol)PCy3、1.014g(0.00108mol)Pd2dba3和3.16g(0.0322mol)KOAc在100mL无水二
Figure BDA0000414823830000303
烷中的混合物加热至100℃过夜。冷却至室温后，将暗色溶液经硅藻土过滤，在减压下蒸发溶剂。粗油经硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：95/5己烷/EtOAc)，得到2-甲基-4-硝基-5- 异丙氧基-苯基代硼酸频哪醇酯，为油，其经放置固化。1H NMR(CDCl3，400Mz)：7.51(s，1H)，7.44(s，1H)，4.70(m，1H)，2.48(s，3H)，1.36(d，J＝7.6Hz，6H)，1.35(s，12H)。
中间体6
4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000414823830000311
在N2下，将N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(10.17g，0.05mol)在THF(100mL)中的溶液滴加至冷却的(-78℃)、剧烈搅拌的LDA(40mL1.5M在环己烷中的溶液，0.06mol)在THF(100mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃放置30分钟，然后加入苯基三氟磺酰胺(19.85g，0.055mol)在THF(50mL)中的溶液。然后将反应混合物温至室温，搅拌3小时。将反应物在0℃用100mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，经硅藻土过滤。将滤液加至100mL EtOAc，分离各层。有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物经二氧化快速柱色谱纯化(0-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经TLC监测，用2％KMnO4/EtOH染色)，得到4-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸 叔丁酯，为黄色油。
中间体7
4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000414823830000312
向2-甲基-4-硝基-5-异丙氧基-苯基代硼酸频哪醇酯(2.04g，6.4mmol)和4-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.2g，9.6mmol)在110mL DME/H2O(10：1V/V)中的溶液加入Pd(PPh3)4(365mg，0.32mmol)和Cs2CO3(4.2g，12.8mmol)。将反应混合物在N2下、80℃加热过夜。冷却至室温后，将反应物经硅藻土过滤，滤液用100mL EtOAc稀释，相继用H2O、盐水洗涤，最后在真空中浓缩。粗产物经硅胶快速色谱纯化(5％-15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯 基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油。1H NMR(CD3OD，400Mz)：7.59(s，1H)，6.96(s，1H)，5.67(宽s，1H)，4.73(m，1H)，4.06(m，2H)，3.65(m，2H)，2.37(m，2H)，2.25(s，3H)，1.50(s，9H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H).
中间体8
2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-苯甲酸
将2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲酸(5.0g，22.8mmol)和碳酸铯(29.7g，91.1mmol)在2-丙醇(100mL)中的混合物在50℃加热过夜。在真空中除去溶剂，加入100mL水。在0℃向该溶液加入浓HCl水溶液，直至pH＝2。过滤分离所形成的产物沉淀，用水洗涤，在真空下干燥，得到2-氯-4-异丙氧基-5-硝基 -苯甲酸。
实施例1
6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-哌 啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(178)
Figure BDA0000414823830000322
步骤1和2：4-(2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000414823830000323
向2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-苯甲酸(中间体8，10g，38.5mmol)在DCM(200mL)和DMF(1mL)中的溶液经由注射器缓慢加入亚硫酰氯(9.17g，77mmol)。将混合物搅拌3小时，然后浓缩至干。将所得白色固体2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-苯甲酰氯在真空下干燥。向4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.44g，7.2mmol)和三乙胺(3mL，21.6mmol)在DCM(100mL)中的混合物经由注射器缓慢加入溶于DCM(10mL)的2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-苯甲酰氯(2g，7.2mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。将所得固体溶于乙酸乙酯，用水和盐水分别洗涤。蒸发溶剂后，得到标题化合物，为浅黄色固体，未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：4-(4-异丙氧基-5-硝基-2-乙烯基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000414823830000331
向前步所得4-(2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.2mmol)、乙烯基代硼酸二丁酯(1.72g，9.4mmol)和碳酸钠(5.34g，50.4mmol)在THF/H2O(100/25mL)中的混合物加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(442mg，5％mmol)。将混合物用N2吹扫3分钟，在装备用冷凝器的圆底烧瓶中、在90℃、N2下加热过夜。将混合物冷却至室温，倾至饱和氯化铵溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(4-异丙氧基-5-硝基-2-乙烯基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。
步骤4，5和6：4-(5-异丙氧基-6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000414823830000332
将前步所得4-(4-异丙氧基-5-硝基-2-乙烯基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.9g，4.38mmol)溶于DCM(100mL)，冷却至-78℃。将O3(g)鼓入溶液，直至溶液颜色变蓝/灰。然后将溶液用N2(g)吹扫，直至蓝色消失。将溶液温至室温，用在DCM(100mL)中预溶胀的三苯基膦树脂(5g)处理。30分钟后，过滤混合物，浓缩滤液，将所得残余物溶于DCM/TFA(100mL/25mL)。向该混合物加入三乙基硅烷(4.6mL，17.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，再溶于DCM。将DCM溶液用1N HCl水溶液洗涤(3x20mL)。合并水层，用浓NaOH水溶液处理，直至pH＝12。将水层用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂后，得到浅黄色固体。
将固体溶于甲醇和三乙胺的混合物(100mL，9：1v/v)。向该混合物加入二碳酸二叔丁酯(680mg，3.1mmol)。在50℃搅拌30分钟后，将混合物浓缩，经硅胶快速柱色谱纯化(洗脱剂：40～50％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(5-异丙氧基-6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.11(s，1H)，4.74(q，1H)，4.45-4.38(m，1H)，4.35(s，2H)，2.90-2.80(m，2H)，1.85-1.81(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.48(s，9H)，1.42(d，6H)。
步骤7、8和9
向前步的4-(5-异丙氧基-6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(850mg，2mmol)在甲醇中的溶液加入Pd/C(10％在碳上，100mg)。将混合物在1atm氢气下氢化。4小时后，将混合物过滤，浓缩。将所得苯胺黄色固体未经另外纯化用于下一步骤。在微波管中向前步的粗产物(2mmol)、(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺(中间体2，770mg，2.2mmol)、碳酸铯(1.3g，4mmol)和xantphos(115mg，0.2mmol)在THF(20mL)中的混合物加入醋酸钯(22mg，5％mmol)。将混合物用N2吹扫3分钟。将密封的试管在150℃、微波照射下加热20分钟。将混合物冷却，过滤，浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱纯化(洗脱剂：65％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体。将固体用DCM/TFA(1/1，10mL)处理1小时，继而在真空下浓缩。使用制备型RP LC-MS进行最终纯化，得到6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(178)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，10.13(s，1H)，9.60-9.50(br，1H)，9.34-9.21(br，1H)，8.46(d，1H)，8.26(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.71(m，1H)，7.34(t，1H)，7.03(s，1H)，4.30(m，1H)，4.53(m，1H)，4.33(s，2H)，3.62(m，2H)，3.21-3.09(m，3H)，2.31-2.21(m，2H)，2.09-2.05(m，2H)，1.41(d，6H)，2.30(d，6H)；ESMS m/z599.2(M+H+)。
实施例2
6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-(1- 甲基-哌啶-4-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(181)
Figure BDA0000414823830000351
步骤1：5-异丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-硝基-茚满-1-酮
Figure BDA0000414823830000352
向5-异丙氧基-6-硝基-2-哌啶-4-基-茚满-1-酮(实施例1步骤5)在THF(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液相继加入甲醛(104.2uL，1.39mmol)和10滴AcOH。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后一次性加入氰基硼氢化钠(175.1mg，2.78mmol)，将反应物再搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，在真空中浓缩，得到油状残余物。使该油在EtOAc和盐水之间分配，有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。进行硅胶色谱(5％MeOH/DCM)，得到5-异丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-硝基-茚满-1-酮；MS m/z333.2(M+1)。
步骤2和3
按照前述方法(实施例1步骤7和8)，使用步骤1的产物，生成标题化合物6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(181)，为白色固体。1H NMR400MHz(DMSO-d6+痕量D2O)δ8.46(d，1H)，8.35(s，1H)，8.09(s，1H)，7.82(d，1H)，7.74(t，1H)，7.36(t，1H)，7.33(s，1H)，4.75(m，1H)，4.41(s，2H)，4，29(m，1H)，3.65(m，2H)，3.44(m，1H)，3.17(t，2H)，2，79(s，3H)，2.07(m，2H)，1，98(d，2H)，1.28(d，6H)，1.14(d，6H)；MS m/z613(M+1)。
实施例3
5-甲基-N 2 -[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)-苯 基]-N 4 -[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(35)
Figure BDA0000414823830000361
步骤1：4-(4-氯-5-甲基-2-硝基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000414823830000362
在22℃向4-氯-5-甲基-2-硝基-苯酚(3.752g，20.0mmol)、4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.83g，24mmol)和三苯基膦(6.23g，24mmol)在75mL THF中的混合物分若干次加入偶氮二甲酸二异丙基酯(4.73mL，245mmol)达1小时。将反应物在相同温度再搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩。残余物溶于50mL醚，在22℃放置14小时。过滤除去所得晶体。在真空中浓缩滤液，残余物经330g SiO2柱纯化(ISCO)，使用20至40％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱剂，得到4-(4-氯-5-甲基-2-硝基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为暗黄色粘稠油。MS(ES+)；315.1(MH+-C4H8)，393.1(MNa+)。
步骤2：4-[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000414823830000371
将前步的4-(4-氯-5-甲基-2-硝基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(375.8mg，1.01mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(Boron Molecular，224.4mg1.08mmol)、磷酸三钾一水合物(392mg)、Pd2(dba)3(45mg)和二环己基膦联苯(43mg)在4mL1，4-二
Figure BDA0000414823830000372
烷/H2O(3/1)中的混合物在密封试管中于150℃、在微波照射下加热20分钟。将反应混合物经硅藻土小塞过滤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物使用SiO2柱纯化(ISCO)，得到4-[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ES+)；417.3(MH+)，439.2(MNa+)。
步骤3、4和5
利用合成实施例1(步骤7、8和9)所述相同的方法，使用制备型RPLC-MS进行最终纯化，得到5-甲基-N2-[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(35)。MS(ES+)：576.3(MH+)。
实施例4
1-(5-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-4-异丙氧基-2- 甲基-苯基)-乙酮(36)
步骤1：2-(4-异丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环
Figure BDA0000414823830000382
将1-(4-异丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯基)-乙酮(0.788g，3.32mmol)、乙二醇(1.8mL)和对甲苯磺酸一水合物(6.3mg)在60mL苯中的混合物用迪安-斯达克榻分水器回流加热18小时。将反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释，相继用各100mL饱和NaHCO3水溶液、H2O和饱和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到2-(4-异丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环，为黄色晶体。MS(ES+)：282.2(MH+)。
步骤2和3：5-氯-N2-[2-异丙氧基-4-甲基-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0000414823830000383
利用合成实施例1(步骤7和8)所述相同的方法，使用前步的2-(4-异丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环作为原料，使用硅胶色谱纯化(梯度2％至20％EtOAc/己烷)，得到5-氯-N2-[2-异丙氧基-4-甲基-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，为白色固体。MS(ES+)：561.2(MH+)。
步骤4
将前步的5-氯-N2-[2-异丙氧基-4-甲基-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(84mg，0.15mmol)在5mL1，4-二
Figure BDA0000414823830000391
烷中的溶液用1mL1N HCl水溶液在22℃处理2小时。处理反应物，得到1-(5-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-4-异丙氧基-2-甲基-苯基)-乙酮(36)。MS(ES+)：517.2(MH+)。
实施例5
N 2 -{2-异丙氧基-4-甲基-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-5-甲 基-N 4 -[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(37)
Figure BDA0000414823830000392
步骤1：4-溴-5-甲基-2-硝基-苯酚
Figure BDA0000414823830000393
将30mL二氯甲烷中的4-溴-3-甲基-苯酚(1.122g，6.00mmol)和Yb(CF3SO3)3(372mg)用0.38mL浓HNO3在22℃处理。在相同温度搅拌1小时后，加入另外0.1mL浓HNO3。将反应物搅拌另外1小时。将反应混合物用H2O洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物使用SiO2柱纯化(ISCO)，得到黄色晶体4-溴-5-甲基-2-硝基-苯酚和其区域异构体副产物橙色晶体的混合物。
步骤2：1-溴-4-异丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯
Figure BDA0000414823830000394
在22℃向前步的4-溴-5-甲基-2-硝基-苯酚(0.66g，2.84mmol)、2-丙醇(0.262mL)和三苯基膦(894mg)在10mL THF中的混合物加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.671mL)。将反应混合物在真空中浓缩。残余物使用SiO2柱(ISCO)纯化，得到1-溴-4-异丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯，为亮黄色固体。
步骤3：5-溴-2-异丙氧基-4-甲基-苯基胺
Figure BDA0000414823830000401
向20mL乙醇中的前步的1-溴-4-异丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯(0.734g，2.68mmol)和铁(粉，325目，1.05g)加入1mL1N HCl水溶液，同时在冰浴中冷却。该加入后，将反应物回流加热2小时。然后加入另外0.5g铁，将反应物再回流加热2小时。将反应混合物冷却，经硅藻土垫过滤。滤液在真空中浓缩，得到5-溴-2-异丙氧基-4-甲基-苯基胺，为橙色油。产物未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤4：N2-(5-溴-2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0000414823830000402
将前步的5-溴-2-异丙氧基-4-甲基-苯基胺(537mg，2.20mmol)和2-氯-N-(2-(异-丙基磺酰基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺(中间体1，652mg，2.00mmol)在甲磺酸(0.143mL)存在下、在4mL2-丙醇中于140℃、在密封试管中、在微波照射下缩合30分钟。后处理后，得到N2-(5-溴-2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。MS(ES+)：535.1(MH+)。
步骤5
将前步的N2-(5-溴-2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(53mg，0.099mmol)、4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-吗啉(Boron Molecular，61mg0.20mmol)、K3PO4(58mg)、Pd2(dba)3(10mg)和三环己基膦(8mg)在1mL1，4-二
Figure BDA0000414823830000403
烷/H2O(3/1v/v)中的混合物在密封试管中、在150℃、在微波照射下加热20分钟。将反应混合物经小硅藻土塞过滤，浓缩。使用制备型RP LC-MS进行最终纯化，得到N2-{2-异丙氧基-4-甲基-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(37)。MS(ES+)：634.3(MH+)。
实施例6
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰 基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(60)
Figure BDA0000414823830000411
步骤1和2：1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯
Figure BDA0000414823830000412
向1-氯-2-甲基-4-硝基-5-异丙氧基-苯(中间体4，870mg，3.77mmol)、乙烯基代硼酸二丁基酯(1.24mL，5.6mmol)和碳酸钠(2.8g，26.4mmol)在THF/H2O(20/5mL)中的混合物加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(132mg，5％mmol)。将反应试管密封，将混合物用N2吹扫3分钟，然后在90℃、N2下加热过夜。将反应物冷却至室温，倾至饱和氯化铵水溶液中。将粗反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到1-甲基-5-硝基-4-丙氧基-2-乙烯基-苯，为黄色固体。将前步所得1-甲基-5-硝基-4-丙氧基-2-乙烯基-苯(360mg，1.63mmol)溶于DCM(20mL)，冷却至-78℃。将O3(g)鼓入溶液，直至溶液颜色变兰/灰。然后将溶液用N2(g)吹扫，直至蓝色消失。将溶液温至室温，用在DCM(30mL)中预溶胀的三苯基膦树脂处理。30分钟后，过滤混合物，浓缩滤液，得到2-甲基-4-硝基-5-丙氧基-苯甲醛，为黄色固体。
步骤3和4：2-异丙氧基-5-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基胺
Figure BDA0000414823830000421
向前步所得2-甲基-4-硝基-5-丙氧基-苯甲醛(34mg，0.152mmol)在MeOH/THF(0.5/0.5mL)中的溶液加入乙酸(5滴)。将混合物在室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(20mg，0.30mmol)。搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x5mL)。合并有机相，浓缩，得到胺产物，为黄色油，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。向前步所得产物在甲醇(5mL)中的溶液加入Pd/C(10％在碳上，2mg)。将混合物在1atm氢下氢化。4小时后，将混合物过滤，浓缩。所得苯胺产物(黄色固体)未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤5
在微波管中向前步获得的苯胺产物(0.152mmol)、(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺(中间体2，52mg，0.152mmol)、碳酸铯(99mg，0.30mmol)和xantphos(8mg，0.02mmol)在THF(2mL)中的混合物加入醋酸钯(2mg，5％mmol)。将混合物用N2吹扫3分钟，然后将密封试管在150℃、在微波照射下加热20分钟。将反应物过滤，浓缩，经质量触发(mass-trigger)制备型RP LC-MS纯化，得到标题化合物5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(60)，为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.38(d，1H0，7.93(d，1H)，7.59(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，4.70-4.63(br，1H)，4.30-4.18(br，2H)，4.15-4.10(br，2H)，4.00-3.97(br，2H)，3.52-3.46(br，2H)，3.20(m，1H)，2.95-2.84(br，2H)，2.24(s，3H)，1.31(d，12H)；ESMS m/z574.2(M+H+)。
实施例7
5-氯-N 2 -(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N 4 -[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯 基]-嘧啶-2，4-二胺(66)
Figure BDA0000414823830000431
步骤1：4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶
Figure BDA0000414823830000432
将4-吡啶代硼酸(147mg，1.20mmol，1.1当量)溶于二
Figure BDA0000414823830000433
烷和水的2：1v/v混合物(15mL)，鼓入N2达5分钟。在N2罩下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(100mg，0.109mmol，0.1当量)、2-二环己基膦-2'-6'-二甲氧基联苯(112mg，0.272mmol，0.25当量)、1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯(中间体4，250mg，1.09mmol，1.0当量)和K3PO4(462mg，2.18mmol，2.0当量)。将反应容器密封，用微波照射加热至150℃达20分钟。冷却至室温后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH水溶液洗涤(2x)，有机层然后经Na2SO4干燥，过滤。浓缩后，粗产物经硅胶色谱纯化(己烷至30％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶，为棕色固体：ESMSm/z273.1(M+H+)。
步骤2和3：4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将溶于乙酸(30mL)的前步的4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶(438mg，1.61mmol)用TFA(0.24mL，3.22mmol)和PtO2(176mg，40％w/w)处理。将反应混合物在1atm.H2下剧烈搅拌36小时。过滤反应混合物，在真空下浓缩滤液。所得残余物用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH水溶液洗涤(2x)，有机层然后经Na2SO4干燥，过滤。浓缩后，将粗产物(391mg)溶于无水CH2Cl2(30mL)。加入TEA(0.44mL，3.15，2当量)，继而加入Boc2O(344mg，1.57当量，1当量)。将反应物在室温搅拌30分钟。在真空下浓缩反应物。所得残余物经硅胶色谱纯化(己烷至30％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到4-(4-氢基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为粘稠泡沫：ESMS m/z293.1(M-tBu+H)+。
步骤4和5
将前步的4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.488mmol)、(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺(中间体2，169mg，0.488mmol，1当量)、xantphos(28mg，0.049mmol，0.1当量)、醋酸钯(5.5mg，0.024mmol，0.05当量)和Cs2CO3(477mg，1.46mmol，3当量)溶于无水THF(6mL)。将N2鼓入通过反应混合物达5分钟，然后密封反应容器，用微波照射加热至150℃达20分钟。过滤反应物，在真空下浓缩滤液。浓缩后，粗产物经硅胶色谱纯化(己烷至30％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色膜：ESMS m/z658.3(M+H+)。将该产物(105mg，0.160mmol)溶于CH2Cl2(3mL)，用TFA(3mL)处理。45分钟后，在真空下浓缩反应物。加入1N HCl在Et2O中的溶液(5mL x2)，引起产物HCl盐沉淀。滗析除去溶剂。所得5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(66)在高真空下干燥，生成米色粉末：1H NMR(400MHz，DMSO-d6+痕量D2O)δ8.32(s，1H)，8.27(d，1H)，7.88(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.42(s，1H)，6.79(s，1H)，4.56-4.48(m，1H)，3.49-3.32(m，3H)，3.10-2.91(m，3H)，2.09(s，3H)，1.89-1.77(m，4H)，1.22(d，6H)，1.13(d，6H)；ESMS m/z558.1(M+H+)。
实施例8
5-氯-N 2 -[2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-N 4 -[2-(丙烷-2-磺酰 基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(67)
步骤1：4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-碘化吡啶鎓
Figure BDA0000414823830000452
将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶(实施例7步骤1，217mg，0.797mmol)溶于无水THF(9mL)。加入碘甲烷(0.10mL，1.61mmol，2当量)，将反应物在40℃于密封试管中搅拌2天。在真空下除去挥发物，生成4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-碘化吡啶鎓，为棕色固体：ESMS m/z287.1(M+)。
步骤2和3：2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基胺
Figure BDA0000414823830000453
将前步的4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-碘化吡啶鎓(0.697mmol)溶于CH3OH(20mL)，冷却至0℃。缓慢加入NaBH4(264mg，6.97mmol，10当量)。该加入完成后，除去冷却浴，将反应物在室温搅拌1小时。缓慢加入1N HCl水溶液(14mL)淬灭反应。通过真空部分除去CH3OH。使所得残余物在EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配。加入另外50％NaOH水溶液，直至水层pH＞12。将EtOAc层用1N NaOH水溶液洗涤(2x)，有机层然后经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。浓缩后，将粗产物(175mg)溶于乙酸(10mL)。加入TFA(0.15mL，3当量)和PtO2(53mg，30％w/w)，将反应物置于50psi H2气下、Parr Shaker中达14小时。将反应混合物过滤，在真空下浓缩滤液。使所得残余物在EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配。加入另外的50％NaOH水溶液，直至水层pH＞12。将EtOAc层用1N NaOH水溶液洗涤(2x)，有机层然后经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基胺，其未经进一步纯化用于步骤4：ESMS m/z263.2(M+H+)。
步骤4
使用与合成实施例7(步骤4)所述相同的方法，最后纯化使用制备型RP LC-MS，得到5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(67)，为淡黄色粉末：(HCl盐，DMSO-d6+痕量D2O)δ8.28(s，1H)，8.19(d，1H)，7.86(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.37(s，1H)，6.77(s，1H)，4.56-4.49(m，1H)，3.51-3.37(m，3H)，3.16-3.08(m，2H)，2.98-2.88(m，1H)，2.77(s，3H)，2.05(s，3H)，1.90-1.81(m，4H)，1.19(d，6H)，1.11(d，6H)；ESMS m/z572.2(M+H+)。
实施例9
2-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基 -2-甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙醇(72)
Figure BDA0000414823830000461
将5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(实施例7，0.087mmol)溶于无水DMF(1mL)。加入TEA(0.04mL，0.262mmol，3当量)，继而加入溶于无水DMF(0.7mL)中的2-溴-乙醇(0.019mL，0.262mmol，3当量)。密封反应容器，在70℃加热12小时。冷却至室温后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH水溶液(5x)洗涤，有机层然后经Na2SO4干燥，过滤。浓缩后，粗产物使用制备型RPLC-MS纯化，得到2-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙醇(72)，为黄色粉末；ESMS m/z602.2(M+H+)。
实施例10
2-[4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基 -1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(149)
Figure BDA0000414823830000471
向6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1，20mg，0.033mmol)和三乙胺(23uL，0.165mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物加入2-溴-乙酰胺(10mg，0.066mmol)。将混合物在60℃搅拌4小时。过滤反应物，滤液经质量触发制备型RP LC-MS纯化，得到标题化合物2-[4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(136)，为白色固体：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.41(d，1H)，8.27(s，1H)，8.21(br，1H)，7.93(dd，1H)，7.73(m，1H)，7.40(dd，1H)，7.30(s，1H)，4.52(s，2H)，4.45-4.37(m，1H)，4.19-4.15(br，2H)，3.87-3.78(br，2H)，2.37-2.19(m，2H)，2.20-2.15(m，1H)，1.40(d，6H)，1.25(d，6H)；ESMS m/z656.2(M+H+)。
实施例11
4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧 基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸二甲基酰胺(155)
向6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1，20mg，0.033mmol)和三乙胺(23uL，0.165mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物加入二甲基氨基甲酰氯(11mg，0.1mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。过滤反应物，滤液经质量触发制备型RP LC-MS纯化，得到标题化合物4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸二甲基酰胺(155)，为白色固体：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.29(s，1H)，8.26(br，1H)，7.96(dd，1H)，7.93(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.35(s，1H)，4.50(s，2H)，4.35-4.29(m，1H)，3.83(d，2H)，3.38-3.30(m，2H)，3.02-2.95(m，3H)，2.88(s，6H)，1.88-1.84(m，3H)，1.36(d，6H)，1.25(d，6H)；ESMS m/z670.2(M+H+)。
实施例12
N2-(5-乙炔基-2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯 基]-嘧啶-2，4-二胺(257)
步骤1：N2-(2-异丙氧基-4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0000414823830000491
将N2-(5-溴-2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(实施例5步骤4，110mg，0.21mmol)、乙炔基-三甲基硅烷(0.14mL)、N，N-二异丙基乙胺(0.10mL)、PdCl2(PhCN)2(12mg)、tBu3PHBF4(17mg)和CuI(4mg)在1mL1，4-二烷中的混合物在22℃搅拌20小时，继而在60℃再加热2小时。将反应混合物经小硅藻土塞过滤。残余物经4g SiO2柱(ISCO)纯化，使用0至20％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱剂，得到N2-(2-异丙氧基-4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，为黄色粘稠油。
步骤2
在22℃，将前步的N2-(2-异丙氧基-4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(0.102g，0.18mmol)在2.5mL THF中的溶液用TBAF(0.5mL，1M在THF中)和30μL AcOH处理2小时。浓缩反应混合物，残余物使用4g SiO2柱(ISCO)纯化，得到N2-(5-乙炔基-2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(257)。MS(ES+)：479.2(MH+)。
实施例13
4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-1- 氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸乙酯(175)
向6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1，15mg，0.025mmol)和三乙胺(37.5uL，0.25mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物加入氯甲酸乙酯(5.4mg，0.05mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将粗反应混合物经质量触发制备型RP LC-MS纯化，得到标题化合物4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸乙酯(175)，为白色固体。1H NMR400MHz(DMSO-d6，痕量D2O)δ8.55(d，1H)，8.32(s，1H)，8.14(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.74(t，1H)，7.34(t，1H)，7.28(s，1H)，4.73(m，2H)，4.39(s，2H)，4.12(m，2H)，4.06(q，2H)，3.46(m，1H)，2.92(m2H)，1.76(m，2H)，1.68(m，2H)，1.29(d，6H)，1.20(t，3H)，1.17(d，6H)；MS m/z671(M+1)。
实施例14
5-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6-异丙氧基-2-(1- 甲基-哌啶-4-基)-异吲哚-1，3-二酮(176)
Figure BDA0000414823830000502
步骤1：4-(1-羟基-6-异丙氧基-5-硝基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000414823830000511
将溶于50mL DCM的4-(4-异丙氧基-5-硝基-2-乙烯基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1步骤3，1.2g，2.77mmol)冷却至-78℃。将臭氧气体鼓入该溶液，直至原料消耗，然后将氮气鼓入溶液达5分钟。将反应混合物温至室温。加入含三苯基膦-树脂(2.77g)的10mL DCM，将所得混合物搅拌1.5小时。过滤除去树脂，浓缩滤液。进行硅胶色谱(5％MeOH/DCM)，得到4-(1-羟基-6-异丙氧基-5-硝基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS m/z336.2(M-Boc+H+)。
步骤2，3和4：5-异丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-硝基-茚满-1，3-二酮
Figure BDA0000414823830000512
向前步的4-(1-羟基-6-异丙氧基-5-硝基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(173.9mg，0.4mmol)在DMF(4mL)中的溶液一次性加入重铬酸吡啶鎓盐(286.5mg，0.8mmol)。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倾至25mL水，产物用EtOAc萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗4-(5-异丙氧基-6-硝基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
向前步生成的4-(5-异丙氧基-6-硝基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在3mL DCM中的溶液加入TFA(3mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。浓缩后，加入水(5mL)至粗反应混合物，加入NaHCO3将所得混合物中和至pH＝8，产物用DCM萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗5-异丙氧基-6-硝基-2-哌啶-4-基-异吲哚-1，3-二酮，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
向前步生成的5-异丙氧基-6-硝基-2-哌啶-4-基-异吲哚-1，3-二酮在THF(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液相继加入甲醛(30uL，0.4mmol)和2滴AcOH。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后一次性加入氰基硼氢化钠(50.4mg，0.8mmol)，将所得混合物再搅拌30分钟。加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，继而在真空中浓缩，得到油性残余物。使该油在EtOAc和盐水之间分配。有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(5％MeOH/DCM)，得到5-异丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-硝基-茚满-1，3-二酮；MS m/z347.2(M+1)。
步骤5和6
按照前述方法(实施例1步骤7和8)，使用步骤4的产物，生成标题化合物5-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6-异丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-异吲哚-1，3-二酮(176)，为黄色固体。1H NMR400MHz(DMSO-d6，痕量D2O)δ8.44(s，2H)，8.39(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.78(dt，1H)，7.45(s，1H)，7.41(m，1H)，4.91(m，2H)，4.25(m，2H)，3.51(m，3H)，3.10(m，2H)，2.77(s，3H)，1.80(m，2H)，1.35(d，6H)，1.13(d，6H)；MS m/z627(M+1)。
实施例15
(2S，4S)-4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙 氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺(177)
步骤1：(2S，4S)-4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
按照前述方法(实施例1)，使用N-Boc-顺-4-氨基-L-脯氨酸甲酯代替4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，生成(2S，4S)-4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯；MS m/z643.2(M+1)。
步骤2
将步骤1生成的(2S，4S)-4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(20mg，0.03mmol)溶于7N氨在MeOH中的溶液(3mL，21mmol)。将所得溶液使用微波照射加热至120℃达1小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH＝8，用DCM萃取。将有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到(2S，4S)-4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺(177)，为黄色固体。1H NMR400MHz(DMSO-d6+痕量D2O)δ8.47(d，1H)，8.25(s，1H)，8.07(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.31(t，1H)，7，24(s，1H)，4，71(m，2H)，4.43(dd，2H)，3.60(m，1H)，3.44(m，1H)，3.35(m，1H)，2.63(m，1H)，2.28(m，1H)，1.22(d，6H)，1.10(d，6H)；MS m/z628(M+1)。
实施例16
5-氯-N2-[4-(4-二甲基氨基-环己基)-2-异丙氧基-5-甲基-苯基]-N4-[2-(丙 烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(21)
Figure BDA0000414823830000541
步骤1：三氟甲磺酸1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯
在-78℃、氩气下，将0.5M KHMDS在甲苯中的溶液(4.7mL，2.34mmol)加至1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(1.80mmol)和N-苯基三氟甲磺酰胺(2.34mmol)在无水THF(18mL)中的溶液。在-78℃搅拌4小时后，将混合物用H2O淬灭，用二***萃取，经MgSO4干燥，后处理和硅胶快速色谱后(己烷/EtOAc90：10)，分离得到三氟甲磺酸1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.66(m，1H)，3.98(m.4H)，2.53(m，2H)，2.40(m，2H)，1.90(t，2H)。MS(ES+)：289.0(M+1)+。
步骤2：8-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
Figure BDA0000414823830000543
在氩气下，将含有[Pd(PPh3)4](0.013mmol)和K3PO4·H2O(0.045mmol)的三氟甲磺酸1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯(0.03mmol)和2-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(中间体5，0.04mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液加热至80℃达16小时。后处理和硅胶快速色谱法后(己烷/EtOAc4：1)，得到8-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.62(s，1H)，6.82(s，1H)，5.74(m，1H)，4.65(m，1H)，4.04(m.4H)，2.47(m，4H)，2.27(s，3H)，1.89(t，2H)，1.29(d.6H).MS(ES+)：334.16(M+1)+。
步骤3：4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)环己-3-烯酮
将8-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(0.1mmol)在2.5mL TFA和CH2Cl2(1：4v/v)中的溶液在室温搅拌6小时。后处理和硅胶快速色谱后(己烷/EtOAc4：1)，得到4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)环己-3-烯酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.63(s，1H)，6.81(s，1H)，5.73(m，1H)，4.62(m，1H)，3.07(m，2H)，2.68(m，4H)，2.27(s，3H)，1.37(d.6H)。MS(ES+)：290.13(M+1)+。
步骤4：4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基环己-3-烯胺
Figure BDA0000414823830000552
向4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)环己-3-烯酮(0.1mmol)和二甲基胺(0.11mmol)在2mL1，2-二氯乙烷中的溶液加入AcOH(0.1mmol)和NaBH(OAc)3(0.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌10小时。后处理和硅胶快速色谱后(CH2Cl2/MeOH9：1)，得到4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基环己-3-烯胺。MS(ES+)：319.19(M+1)+。
步骤5：4-(4-(二甲基氨基)环己基)-2-异丙氧基-5-甲基苯胺
Figure BDA0000414823830000553
在氩气下向4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基环己-3-烯胺(0.1mmol)在10mL MeOH中的溶液加入Pd/C(5mg)。将悬液在1大气压H2下搅拌6小时。过滤后，除去溶剂，得到4-(4-(二甲基氨基)环己基)-2-异丙氧基-5-甲基苯胺。MS(ES+)：291.24(M+1)+。
步骤6
按照前述方法(实施例7步骤4)、使用步骤5的产物，生成标题化合物5-氯-N2-[4-(4-二甲基氨基-环己基)-2-异丙氧基-5-甲基-苯基]-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(21)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.36-8.38(d，1H)，8.20(s，1H)，7.97-7.99(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.46--7.52(m，2H)，6.89-7.02(d，1H)，4.60-4.66(m，1H)，3.37-3.39(m，1H)，3.00(s，3H)，2.90(s，3H)，2.17-2.22(m，4H)，1.64-2.01(m，8H)，1.25-1.32(m，12H)；MS(ES+)：600.3(M+1)+。
以下列出示例性本发明化合物。表1显示示例性式(1A)化合物。
表1
Figure BDA0000414823830000561
Figure BDA0000414823830000571
Figure BDA0000414823830000581
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Figure BDA0000414823830001001
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Figure BDA0000414823830001031
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Figure BDA0000414823830001091
Figure BDA0000414823830001101
表2显示示例性式(1C)化合物。
表2
Figure BDA0000414823830001121
Figure BDA0000414823830001141
Figure BDA0000414823830001151
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Figure BDA0000414823830001231
Figure BDA0000414823830001241
Figure BDA0000414823830001251
实施例17
4′-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基氨基)吡啶-2-基氨基)-5′-甲氧基-2′-甲 基联苯基-4-甲酸甲酯(254)
Figure BDA0000414823830001261
步骤1：4′-氨基-5′-甲氧基-2′-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000414823830001262
4′-氨基-5′-甲氧基-2′-甲基联苯基-4-甲酸甲酯；MS m/z272.1(M+1)可按照前述方法(实施例7步骤1和2)、使用适合的试剂合成。
步骤2：4′-(4-溴-5-氯吡啶-2-基氨基)-5′-甲氧基-2′-甲基联苯基-4-甲酸 甲酯
将步骤1生成的4′-氨基-5′-甲氧基-2′-甲基联苯基-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、2，4-二溴-5-氯吡啶(222mg，0.82mmol，1.1当量)、Pd2(dba)3(17mg，0.02mmol，0.025当量)、xantphos(22mg，0.04mmol，0.05当量)和Cs2CO3(365mg，1.1mmol，l.5当量)加至THF(5mL)。将所得混合物用N2气鼓泡5分钟，然后在150℃加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物稀释在EtOAc中，用H2O洗涤。EtOAc层经Mg2SO4干燥，在真空中浓缩。进行硅胶色谱(己烷-EtOAc)，得到4′-(4-溴-5-氯吡啶-2-基氨基)-5′-甲氧基-2′-甲基联苯基-4-甲酸甲酯；MS m/z461.0(M+1)。
步骤3：4′-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基氨基)吡啶-2-基氨基)-5′-甲氧 基-2′-甲基联苯基-4-甲酸甲酯(254)
将步骤2生成的4′-(4-溴-5-氯吡啶-2-基氨基)-5′-甲氧基-2′-甲基联苯基-4-甲酸甲酯(9mg，0.022mmol)、2-(异丙基磺酰基)苯胺(4mg，0.022mmol，1当量)、Pd2(dba)3(1.7mg，0.002mmol，0.1当量)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(1.8mg，0.004mmol，0.2当量)和叔丁醇钠(2.7mg，0.028mmol，1.3当量)加至THF(1mL)。将所得混合物鼓泡N2气5分钟，然后在150℃加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物稀释至EtOAc中，用H2O洗涤。EtOAc层经Mg2SO4干燥，在真空中浓缩。进行硅胶色谱(己烷-EtOAc)，得到4′-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基氨基)吡啶-2-基氨基)-5′-甲氧基-2′-甲基联苯基-4-甲酸甲酯(254)；MS m/z580.2(M+1)。
以下列出示例性本发明化合物。表3显示示例性式(5)化合物。
表3
Figure BDA0000414823830001301
表4显示可用于治疗、改善或预防响应于退行发育淋巴瘤激酶(ALK)活性、粘着斑激酶(FAK)、ζ链相关蛋白激酶70(ZAP-70)、***(IGF-1R)抑制的病症的化合物。
表4
Figure BDA0000414823830001302
Figure BDA0000414823830001331
Figure BDA0000414823830001341
Figure BDA0000414823830001351
Figure BDA0000414823830001361
使用以下测定法以及本领域已知的其他测定法，可以评价本发明化合物抑制ALK的能力。
Ba/F3细胞系组和试剂
Ba/F3是鼠IL-3-依赖性pro-B淋巴瘤细胞系。亲本Ba/F3细胞用于产生一组亚系，用与TEL(氨基酸1-375)或BCR的氨基末端部分融合而活化的个体酪氨酸激酶进行稳定转导，使其增殖和存活不依赖于IL-3。为了生成经Tel-酪氨酸激酶(TK)融合转化的Ba/F3细胞系，将亲本Ba/F3细胞用荷有各个激酶结构域的逆转录病毒感染，进行嘌呤霉素(puromycin)选择和IL-3戒除，得到独立于IL-3的、转化的Ba/F3细胞。
将每一经转化的Ba/F3细胞在RPMI-1640培养基(Gibco Cat#11875093，Carlsbad，CA)中培养，其中添加有10％FBS(Hyclone Cat#SV30014.03，Logan，UT)、4.5g/L葡萄糖(Sigma#G5400，St.Louis，MO)、1.5g/L碳酸氢钠(Biowhittaker#17-613E，Walkersville，MD)和Pen/Strep(Gibco#10378-016，Carlsbad，CA)。细胞每周***两次。
Ba/F3细胞成活力抑制测定法
测试化合物对各种Tel-TK转化的Ba/F3细胞系的功效如下测定。将以指数生长的BaF3Tel-TK细胞用新鲜培养基稀释至75,000孔/mL，使用μFill液体分配器(BioTek，Winooski，VT，USA)以50μL/孔接种至384-孔板(3750细胞/孔)。对于每一细胞系使用一式两份的板。将测试和对照化合物用DMSO系列稀释，排列于聚丙烯384-孔板中。使用针头-转移装置将50nL化合物转移至测定板中，将各板在37℃(5％CO2)孵育48小时。加入25μL Bright-Glo(Promega，Madison，WI，USA)，使用Analyst GT(PerkinElmer，Wellesley，MA)定量发光。使用常规曲线拟合软件产生细胞成活百分比作为抑制剂浓度的函数的逻辑斯蒂拟合。将IC50内推为降低细胞成活力至DMSO对照的50％所需的化合物浓度。按照如上所述的相同方法，将在IL-3(1ng/ml最终)存在下维持和培养的亲本Ba/F3细胞用含有IL-3(最终1ng/ml)的新鲜培养基稀释至75,000细胞/mL。
Kapas299细胞测定法
荧光素化的Karpas299(Karpas299-Luc)如下生成：感染编码荧光素酶基因的逆转录病毒，在添加有10％FBS、1％P/S/L-Glu的RPMI-1649培养基中培养。在第1天，收集细胞，以150,000细胞/ml的密度重新悬浮(细胞数使用ViCell测量(BD)。使用μFill(Bio-TEK)将细胞自稀释悬液以50μl体积分配至384-孔测定板中。使用50nL针头将系列稀释的化合物(在DMSO中)转移至板中。将测定板在37℃孵育48小时。在第4天，使用μFill(Bio-TEK)加入25μl/孔的Bright-Glo试剂(Promega)。30分钟内，使用缺省设置的Analyst GT测量荧光素酶信号进行荧光检测。
酶HTRF测定法
ALK酶和IGF1R和INSR购自Upstate。以下试剂内部制备：10x激酶缓冲液(KB)(200mM Tris(pH7.0)、100mM MgCl2、30mM MnCl2、50nMNaVO4)，10mM ATP，100mg/ml BSA，0.5M EDTA，4M KF。来自Perkin-Elmer的Proxiplate-384用于建立测定。所有HTRF试剂、包括底物(生物素-聚-GT(61GT0BLB)、Mab PT66-K、(61T66KLB)、链霉抗生物素蛋白-XLent(611SAXLB))购自CIS-US，Inc。
底物/ATP混合物通过添加ATP(终浓度：3μM)和生物素化的聚-GT(终浓度：10ng/μl)至1x KB中而制备，使用μFill(Bio-TEK)以5μl/孔分配至Proxiplate-384。使用50nL针头将系列稀释的化合物(在DMSO中)转移至板中。使用μFill(Bio-TEK)加入5μL所制备的酶混合物(酶(终浓度：5ng/μl)，混合有BSA和DTT在1x KB中)，以引发激酶反应。将测定板在室温孵育2小时。添加Mab PT66-K和链霉抗生物素蛋白-XLent至含有KF(终浓度：125mM)、EDTA(终浓度：50mM)和BSA(终浓度：100g/ml)的0.5xKB溶液，制备检测混合物。在反应结束时，加入10μL检测混合物，在室温孵育30分钟，然后测量。使用Analyst-GT(molecular dynamic)检测HTRF信号。
针对IGF1-S3-5或INSR-S3-5、在U2OS细胞中使用RE1-pGL3的报 道试验
接种10M细胞/T175Flask于Mc Coy10％FBS中，4天后，吸出培养液，加入新鲜培养液。次日(接种后5天)，用胰蛋白酶消化细胞，用PBS洗涤一次，然后重悬细胞于含有P/S/G的Mc-Coy培养液4％脱脂血清中。计数细胞并稀释至400,000细胞/ml。
对于95mL细胞(400000细胞/ml(40M))，制备以下DNA/Fugene6混合物：不含血清的5mL Mc-Coy培养液；120μg DNA混合物(20μgIGF1R-S3-5或INSR-S3-5+100μg RE1-pGL3)；和240μL Fugene6试剂。孵育DNA/Fugene6混合物达15分钟，然后将其加至在4％脱脂血清中的细胞。分配50μL/孔于384孔板中。22-24小时后，使用针头加入50nL系列稀释的化合物。30分钟后，使用μ-Fill加入稀释在Mc-Coy4％脱脂血清中的2μL26X IGF1(或100X Insulin)。30小时后，加入25μL100％bright-glo，在Analyst-GT上读数，测量发光。
应该理解：本文所述实施例和实施方案仅仅用于说明目的，根据其的各种修饰或改变可以由本领域技术人员想到，且包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请在此出于全部目的被引用作为参考。

Claims (16)

1.式(1)化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0000414823820000011
其中：
W是
Figure FDA0000414823820000012
A1和A4独立地是C；
每个A2和A3是C；
R1和R2一起形成任选取代的5-6元芳基，或包含1-3个氮原子的杂芳基或杂环；
R3是(CR2)0-2SO2R12、(CR2)0-2SO2NRR12、(CR2)0-2C(O)O0-1R12、(CR2)0-2CONRR12、CO2NH2或氰基；
R4、R7和R10独立地是H；
R、R5和R5'独立地是H或C1-6烷基；
R6是卤代或O(C1-6烷基)；
R8和R9独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代或X，或R8和R9之一是H；条件是R8和R9之一是X；
X是(CR2)qY、氰基、C(O)O0-1R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1-2R12或(CR2)1-6NR(CR2)pOR12；
Y是任选取代的3-12元碳环、5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，其包含N、O和/或S且当(CR2)qY中的q是0时经由所述杂芳基或杂环的碳原子连接于A2或A3或二者；且
R12是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、C1-6烷基；且
n是0；
p和q独立地是0-4。
2.权利要求1的化合物，其中R3是SO2R12、SO2NH2、SO2NRR12、CO2NH2、CONRR12、C(O)O1-2R12或氰基；且
R12是C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、C3-7环烯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组：
Figure FDA0000414823820000021
Figure FDA0000414823820000031
Figure FDA0000414823820000041
Figure FDA0000414823820000051
或其药学可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组：
Figure FDA0000414823820000061
Figure FDA0000414823820000071
或其药学可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组：
Figure FDA0000414823820000072
Figure FDA0000414823820000081
Figure FDA0000414823820000091
或其药学可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是N6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺或其药学可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物是N6-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺或其药学可接受的盐。
8.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至7任一项的化合物和药学可接受的载体。
9.根据权利要求1至7任一项的化合物或其药学可接受的盐，用于抑制退行发育淋巴瘤激酶的方法中。
10.组合，包含权利要求1至7任一项的化合物或其药学可接受的盐和化学治疗剂。
11.权利要求10的组合，用于治疗细胞增殖障碍，其中所述细胞增殖障碍是淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤或***、肾、***、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫或胃肠道的肿瘤、非小细胞肺癌或成神经细胞瘤。
12.权利要求1至7任一项的化合物或其药物组合物在制备用于治疗由退行发育淋巴瘤激酶介导的病症的药物中的用途，任选联合第二种治疗剂，其中所述病症是自身免疫疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖障碍。
13.权利要求1至7任一项的化合物或其药物组合物在制备用于治疗细胞增殖障碍的药物中的用途，任选联合第二种治疗剂，其中所述细胞增殖障碍是淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤或***、肾、***、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫或胃肠道的肿瘤、非小细胞肺癌或成神经细胞瘤。
14.权利要求13的用途，其中所述细胞增殖性障碍是非小细胞肺癌。
15.权利要求13的用途，其中所述细胞增殖性障碍是成神经细胞瘤。
16.权利要求13的用途，其中所述第二种治疗剂是化学治疗剂。
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