RU2018115334A - Фармацевтические соли, физические формы и композиции пирролопиримидиновых ингибиторов киназ, и способы их получения - Google Patents

Фармацевтические соли, физические формы и композиции пирролопиримидиновых ингибиторов киназ, и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2018115334A
RU2018115334A RU2018115334A RU2018115334A RU2018115334A RU 2018115334 A RU2018115334 A RU 2018115334A RU 2018115334 A RU2018115334 A RU 2018115334A RU 2018115334 A RU2018115334 A RU 2018115334A RU 2018115334 A RU2018115334 A RU 2018115334A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
composition according
alkyl
salt
Prior art date
Application number
RU2018115334A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018115334A3 (ru
Inventor
Лун МАО
Цзя ЛЮ
Илэ ЧЭНЬ
Юйнин ХУА
Коньгэнь ДАЙ
Имэй БАО
Боцзе ВЭН
Сяопэн МО
Цзянь У
Сяо СЮЙ
Ваньхун СЮЙ
Сяобо ВАН
Original Assignee
Ацея Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацея Терапьютикс, Инк. filed Critical Ацея Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2018115334A publication Critical patent/RU2018115334A/ru
Publication of RU2018115334A3 publication Critical patent/RU2018115334A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Claims (147)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) соединение формулы (I):
Figure 00000001
где X1 представляет собой O, NH или S;
R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, или C1-6галогеналкил;
R3 представляет собой галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, циано или нитро;
n равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R4 представляет собой водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил или -NR22R23;
где алкил и циклоалкил являются незамещенными или замещенными гидроксилом или амино; и
R22 и R23 каждый независимо представляет собой водород или C1-6алкил; или R22 и R23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное гетероциклоалкильное кольцо;
R5 представляет собой водород или C1-6алкил;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C2-6алкокси, C1-6галогеналкокси, гидроксил, циано или нитро;
R8 представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, гидроксил, циано или нитро;
R11 и R12 каждый независимо представляет собой водород или C1-6алкил;
Q представляет собой CR9 или N;
где R9 представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, гидроксил, циано или нитро;
-NR18R19 представляет собой:
(a)
Figure 00000002
где R10 выбран из водорода и C1-6 алкила;
R15 представляет собой незамещенный метил или незамещенный C2-4алкил или C2-4алкил, замещенный гидрокси, метокси или галогеном; и
m равняется 1 или 2; или
(b) R19 и R9 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное C1-6алкиломом, где алкил является незамещенным или замещенным амино, гидроксилом, галогеном, или N-связанный гетероциклоалкил; и R18 представляет собой водород или C1-6алкил, где алкил является незамещенным или замещенным амино, или R18 отсутствует, согласно валентности гетероарильного кольца;
или
соединение 1:
Figure 00000003
или фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) или соединения 1; и
(b) адсорбирующий агент, который уменьшает образование димера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или устраняет возможность его образования,
где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) димера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, определенного в тесте на стабильность после хранения в течение от приблизительно 10 дней до приблизительно 24 месяца.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит соединение 1.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит фармацевтически приемлемую соль соединения 1.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где фармацевтически приемлемая соль соединения 1 выбрана из группы, состоящей из малеатной соли, гидрохлоридной соли, фумаратной соли, малатной соли, сульфатной соли, мезилатной соли, тозилатной соли и гидробромидной соли.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где малеатная соль имеет полиморфную форму I.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где полиморфная форма I малеатной соли получена кристаллизацией из водного раствора, содержащего от приблизительно 1% (об./об.) до приблизительно 90% (об./об.) этанола, или из приблизительно 100% (об./об.) этилацетата.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где полиморфная форма I малеатной соли получена кристаллизацией из водного раствора, содержащего приблизительно 50% (об./об.) этанола.
8. Фармацевтическая композиция по п.4, где малеатная соль имеет полиморфную форму II.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где полиморфная форма II малеатной соли получена кристаллизацией из приблизительно 100% (об./об.) метанола или этанола.
10. Фармацевтическая композиция по п.4, где малеатная соль имеет полиморфную форму III.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где полиморфная форма III малеатной соли получена кристаллизацией из приблизительно 100% (об./об.) тетрагидрофурана.
12. Фармацевтическая композиция по п.4, где малеатная соль имеет аморфную форму.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где аморфная форма малеатной соли получена сушкой или кристаллизацией из приблизительно 100% (об./об.) ацетона или ацетонитрила.
14. Фармацевтическая композиция по п.4, где гидрохлоридная соль имеет полиморфную форму IV.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где полиморфная форма IV гидрохлоридной соли получена кристаллизацией из водного раствора, содержащего от приблизительно 0% (об./об.) до приблизительно 60% (об./об.) этанола.
16. Фармацевтическая композиция по п.4, где фумаратная соль имеет полиморфную форму V.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где полиморфная форма V фумаратной соли получена кристаллизацией из водного раствора, содержащего от приблизительно 0% (об./об.) до приблизительно 60% (об./об.) этанола.
18. Фармацевтическая композиция по п.4, где малатная соль имеет полиморфную форму VI.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где малатная соль полиморфной формы VI получена кристаллизацией из водного раствора, содержащего от приблизительно 0% (об./об.) до приблизительно 60% (об./об.) этанола.
20. Фармацевтическая композиция по п.4, где сульфатная соль, мезилатная соль, тозилатная соль или гидробромидная соль имеют аморфную форму.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-20, где адсорбирующий агент уменьшает образование димера соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-20, где адсорбирующий агент устраняет возможность образования димера соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-22, где адсорбирующий агент выбран из группы, состоящей из аравийской камеди, альгиновой кислоты, кроскармеллозы, желатина, гидролизата желатина, маннита, мальтозы, фруктозы, пласдона, повидона, натриевой соли гликолята крахмала, сорбита, сахарозы, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, силицифицированной микрокристаллической целлюлозы, натриевой соли кроскармеллозы, дикальцийфосфата, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и полиэтиленгликоля.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, где силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой Prosolv® SMCC 50, Prosolv® SMCC 50 LD, Prosolv® SMCC 90, Prosolv® SMCC HD 90 или Prosolv® SMCC 90 LM.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-24, которая содержит адсорбирующий агент в количестве от приблизительно 1% (масс./масс.) до приблизительно 90% (масс./масс.), или от приблизительно 15% (масс./масс.) до приблизительно 85% (масс./масс.), или от приблизительно 35% (масс./масс.) до приблизительно 75% (масс./масс.).
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-25, которая содержит по меньшей мере два различных вида адсорбирующих агентов.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, которая содержит по меньшей мере два различных вида силицифицированной микрокристаллической целлюлозы.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, которая содержит Prosolv® SMCC 50 и Prosolv® SMCC 90.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, которая содержит от приблизительно 1% (масс./масс.) до приблизительно 30% (масс./масс.) Prosolv® SMCC 50, и от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 70% (масс./масс.) Prosolv® SMCC 90.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-29, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемую добавку.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, где фармацевтически приемлемая добавка не увеличивает образование димера соединения формулы I или соединения 1, или их фармацевтически приемлемой соли.
32. Фармацевтическая композиция по п. 30 или 31, где фармацевтически приемлемая добавка выбрана из группы, состоящей из разбавителя, связующего, наполнителя, носителя, эксципиента, дезинтегрирующего агента, смазывающего агента, агента, способствующего набуханию, солюбилизирующего агента, агента, способствующего впитыванию, охлаждающего агента, консерванта, стабилизатора, подсластителя, флаворанта и полимера.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, где дезинтегрирующий агент представляет собой натриевую соль поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон или их смесь.
34. Фармацевтическая композиция по п.32 или 33, где смазывающий агент представляет собой стеарат магния, стеариновую кислоту и ее фармацевтически приемлемую соль с щелочным металлом, стеарилфумарат натрия, макрогол 6000, глицерилбегенат, коллоидный диоксид кремния, стеарат кальция, стеарат натрия, Cab-O-Sil, Syloid, лаурилсульфат натрия, хлорид натрия, лаурилсульфат магния, тальк или их смесь.
35. Фармацевтическая композиция по п.26, которая дополнительно содержит дезинтегрирующий агент и смазывающий агент.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, где адсорбирующими агентами являются Prosolv® SMCC 50 и Prosolv® SMCC 90.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, которая содержит от приблизительно 1% (масс./масс.) до приблизительно 30% (масс./масс.) Prosolv® SMCC 50, и от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 70% (масс./масс.) Prosolv® SMCC 90.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 35-37, где дезинтегрирующий агент представляет собой натриевую соль поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозы или натриевую соль кроскармеллозы.
39. Фармацевтическая композиция по п.38, которая содержит натриевую соль кроскармеллозы в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.), или приблизительно 5% (масс./масс.).
40. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 35-39, где смазывающий агент представляет собой стеарилфумарат натрия.
41. Фармацевтическая композиция по п.40, которая содержит стеарилфумарат натрия в количестве от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.).
42. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-41, которая изготовлена в виде пероральной дозированной лекарственной формы, такой как твердая дозированная лекарственная форма для перорального введения.
43. Фармацевтическая композиция по п.42, где пероральная дозированная лекарственная форма представляет собой пероральный порошок, гранулы, пеллету, таблетку, капсулу, пастилку или рассасываемую таблетку.
44. Фармацевтическая композиция по п.43, где таблетка представляет собой жевательную таблетку, диспергируемую таблетку или пастилку.
45. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-44, которая изготовлена в виде композиции, содержащей одну дозу или несколько доз.
46. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-45, которая содержит от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) димера соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, определенного в тесте на стабильность после хранения в течение приблизительно 10 дней, приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 12 месяцев, приблизительно 18 месяцев или приблизительно 24 месяцев.
47. Фармацевтическая композиция по п.46, где тест на стабильность проводят при температуре окружающей среды, или при температуре приблизительно равной 25°C, или при температуре более чем приблизительно 25°C, или при температуре приблизительно 50°C, или при температуре приблизительно равной 60°C, или при температуре от приблизительно 50°C до приблизительно 70°C, и/или в условиях относительной влажности приблизительно равной 50%, или приблизительно равной 60%, или приблизительно равной 70%, или при относительной влажности более чем приблизительно 70%, и/или под воздействием света, такого как видимый свет.
48. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-47, включающий:
1) объединение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли с адсорбирующим агентом, получая при этом первую смесь; и
2) получение из первой смеси дозированной лекарственной формы.
49. Способ по п.48, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и адсорбирующий агент объединяют в одну стадию, получая при этом первую смесь.
50. Способ по п.48, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и адсорбирующий агент объединяют в нескольких стадиях, получая при этом первую смесь.
51. Способ по любому из пп. 48-50, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль объединяются с одним адсорбирующим агентом, получая при этом первую смесь.
52. Способ по любому из пп. 48-50, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с несколькими адсорбирующими агентами, получая при этом первую смесь.
53. Способ по п.52, где несколько адсорбирующих агентов включают по меньшей мере два различных вида силицифицированной микрокристаллической целлюлозы.
54. Способ по п.53, где по меньшей мере два различных вида окремненной микрокристаллической целлюлозы включают Prosolv® SMCC 50 и Prosolv® SMCC 90.
55. Способ по п.50, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с несколькими различными адсорбирующими агентами последовательно.
56. Способ по п.55, где несколько различных адсорбирующих агентов включают по меньшей мере два различных вида силицифицированной микрокристаллической целлюлозы.
57. Способ по п.56, где по меньшей мере два различных вида силицифицированной микрокристаллической целлюлозы включают Prosolv® SMCC 50 и Prosolv® SMCC 90.
58. Способ по п.57, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с Prosolv® SMCC 50 на первой стадии, а затем объединяют с Prosolv® SMCC 90 на второй стадии.
59. Способ по любому из пп. 48-58, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и адсорбирующий агент(ы) объединяют на одной или на нескольких стадиях смешивания, получая при этом первую смесь.
60. Способ по любому из пп. 48-59, где из первой смеси получают дозированную лекарственную форму в присутствии фармацевтически приемлемой добавки.
61. Способ по п.60, где фармацевтически приемлемая добавка включает дезинтегрирующий агент и/или смазывающий агент.
62. Способ по п.60, где фармацевтически приемлемая добавка включает дезинтегрирующий агент и смазывающий агент.
63. Способ по п.62, где дезинтегрирующий агент представляет собой натриевую соль поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозы или натриевую соль кроскармеллозы, и смазывающий агент представляет собой стеарилфумарат натрия.
64. Способ по любому из пп. 48-63, где из первой смеси получают пероральную дозированную лекарственную форму, такую как твердая дозированная лекарственная форма для перорального ведения.
65. Способ по любому из пп. 48-64, который включает процесс сухого смешивания, процесс вальцевания или процесс прямого прессования.
66. Способ по п.65, где способ сухого смешивания включает стадию предварительного смешивания для объединения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли с первой микрокристаллической целлюлозой, такой как Prosolv® SMCC 50, получая при этом предварительную смесь, и стадию повторного смешивания для объединения предварительной смеси и второй микрокристаллической целлюлозы, такой как Prosolv® SMCC 90, получая при этом первую смесь, и введение в первую смесь дезинтегрирующего агента, такого как натриевая соль кроскармеллозы, и смазывающего агента, такого как стеарилфумарат натрия, с последующим заполнением капсул.
67. Способ по п.65, где процесс вальцевания включает стадию предварительного смешивания вальцеваним для объединения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли с первой микрокристаллической целлюлозой, такой как Prosolv® SMCC 50, получая при этом предварительную смесь, и стадию повторного смешивания для объединения предварительной смеси и второй микрокристаллической целлюлозы, такой как Prosolv® SMCC 90, получая при этом первую смесь, и введение в первую смесь дезинтегрирующего агента, такого как натриевая соль кроскармеллозы, и смазывающего агента, такого как стеарилфумарат натрия, с последующим заполнением капсул.
68. Способ по п.65, где процесс вальцевания включает стадию предварительного смешивания вальцеванием для объединения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли с первой микрокристаллической целлюлозой, такой как Prosolv® SMCC 50, получая при этом предварительную смесь, и стадию повторно смешивания для объединения предварительной смеси и второй микрокристаллической целлюлозы, такой как Prosolv® SMCC 90, получая при этом первую смесь, и смешивание первой смеси с дезинтегрирующим агентом, таким как натриевая соль кроскармеллозы, и смазывающим агентом, таким как стеарилфумарат натрия, с последующим получением таблеток.
69. Способ по п.65, где способ прямого прессования включает стадию предварительного смешивания для объединения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли с первой микрокристаллической целлюлозой, такой как Prosolv® SMCC 50, получая при этом предварительную смесь, и стадию повторно смешивания для объединения предварительной смеси и второй микрокристаллической целлюлозы, такой как Prosolv® SMCC 90, получая при этом первую смесь, и смешивание первой смеси с дезинтегрирующим агентом, таким как натриевая соль кроскармеллозы, и смазывающим агентом, таким как стеарилфумарат натрия, с последующим получением таблеток.
70. Фармацевтическая композиция, полученная способом по любому из пп. 48-69.
71. Способ получения соединения формулы (I) или соединения 1 или их фармацевтически приемлемой соли, включающий
взаимодействие соединения формулы (XVII)
Figure 00000004
с акрилоилхлоридом, получая при этом соединение формулы (I):
Figure 00000005
где
X1 представляет собой O, NH или S;
R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, или C1-6галогеналкил;
R3 представляет собой галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, циано или нитро;
n равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R4 представляет собой водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил или -NR22R23;
где алкил и циклоалкил являются незамещенными или замещенными гидроксилом или амино; и
R22 и R23 каждый независимо представляет собой водород или C1-6алкил; или R22 и R23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное гетероциклоалкильное кольцо;
R5 представляет собой водород или C1-6алкил;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C2-6алкокси, C1-6галогеналкокси, гидроксил, циано или нитро;
R8 представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, гидроксил, циано или нитро;
R11 и R12 каждый независимо представляет собой водород или C1-6алкил;
Q представляет собой CR9 или N;
где R9 представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, гидроксил, циано или нитро;
-NR18R19 представляет собой:
(a)
Figure 00000006
где R10 выбран из водорода и C1-6 алкила;
R15 представляет собой незамещенный метил или незамещенный C2-4алкил или C2-4алкил, замещенный гидрокси, метокси или галогеном; и
m равняется 1 или 2; или
(b) R19 и R9 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное C1-6алкиломом, где алкил является незамещенным или замещенным амино, гидроксилом, галогеном, или N-связанный гетероциклоалкил; и R18 представляет собой водород или C1-6алкил, где алкил является незамещенным или замещенным амино, или R18 отсутствует, согласно валентности гетероарильного кольца.
72. Способ по п.71, где соединение формулы (XVII) получают восстановлением соединения формулы (XVI):
Figure 00000007
где значения X 1 , n, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 12 , R 18 , R 19 и Q имеют определения, указанные для формулы (I).
73. Способ по п.72, где соединение формулы (XVI) получают путем снятия защиты с соединения формулы (XV):
Figure 00000008
где значения X 1 , n, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 12 , R 18 , R 19 и Q имеют определения, указанные для формулы (I).
74. Способ по п.73, где соединение формулы (XV) получают связыванием с соединением формулы (XIII):
Figure 00000009
где LG1 представляет собой уходящую группу, и значения X1, R3, R4, R5 и n имеют определения, указанные для формулы (I),
с соединением формулы (XIV):
Figure 00000010
где R6, R7, R8, R12, R18, R19 и Q имеют определения, указанные для формулы (I).
75. Способ по п.74, где соединение формулы (XIII) получают взаимодействием соединения формулы (XI):
Figure 00000011
где LG1 и LG2 представляют собой уходящую группу; и R4 и R5 имеют определения, указанные для формулы (I),
с соединением формулы (XII):
Figure 00000012
;
где X1, n и R3 имеют определения, указанные для формулы (I).
76. Способ по п.75, где соединение формулы (XI) получают взаимодействием соединения формулы (X):
Figure 00000013
где LG1 и LG2 представляют собой уходящую группу; и R4 и R5 имеют определения, указанные для формулы (I),
с хлорметилпивалатом.
77. Фармацевтическая композиция по п.1, где соединение представляет собой полиморф или аморфную форму фармацевтически приемлемой соли соединения 1, как описано здесь.
RU2018115334A 2015-10-09 2016-06-30 Фармацевтические соли, физические формы и композиции пирролопиримидиновых ингибиторов киназ, и способы их получения RU2018115334A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2015/091536 2015-10-09
CN2015091536 2015-10-09
PCT/CN2016/087857 WO2017059702A1 (en) 2015-10-09 2016-06-30 Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2018115334A true RU2018115334A (ru) 2019-11-11
RU2018115334A3 RU2018115334A3 (ru) 2019-11-29

Family

ID=58487279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018115334A RU2018115334A (ru) 2015-10-09 2016-06-30 Фармацевтические соли, физические формы и композиции пирролопиримидиновых ингибиторов киназ, и способы их получения

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10533011B2 (ru)
EP (1) EP3359159B1 (ru)
JP (1) JP6889494B2 (ru)
KR (1) KR20180067584A (ru)
CN (1) CN107949388B (ru)
AR (1) AR106301A1 (ru)
AU (1) AU2016334141B2 (ru)
BR (1) BR112018006939A2 (ru)
CA (1) CA3001744A1 (ru)
HK (1) HK1253537A1 (ru)
MX (1) MX2018004332A (ru)
RU (1) RU2018115334A (ru)
TW (1) TW201722431A (ru)
WO (1) WO2017059702A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2802568A1 (en) * 2012-01-13 2014-11-19 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
US9034885B2 (en) * 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
SG11201600062RA (en) 2013-07-11 2016-02-26 Acea Biosciences Inc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
CN107949388B (zh) 2015-10-09 2021-10-26 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
BR112019020840A2 (pt) 2017-04-07 2020-04-28 Acea Therapeutics Inc sais farmacêuticos, formas físicas e composições de inibidores da pirrolopirimidina quinase e métodos de produção dos mesmos
SG11202012321PA (en) 2018-07-25 2021-02-25 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
CN110407840A (zh) * 2019-08-15 2019-11-05 重庆化工职业学院 一种艾维替尼的制备方法
KR20230051227A (ko) 2020-08-14 2023-04-17 노파르티스 아게 헤테로아릴 치환된 스피로피페리디닐 유도체 및 이의 제약 용도
CN111848631B (zh) * 2020-08-28 2022-04-19 四川大学华西医院 一种靶向EGFR突变的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN114573591B (zh) * 2022-04-16 2023-04-25 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种取代的吡咯并嘧啶化合物及其应用
US20240067627A1 (en) 2022-08-03 2024-02-29 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3974277A (en) 1974-09-06 1976-08-10 Diamond Shamrock Corporation 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)vinyl]-4-(anilino)quinazolines as growth promotants and feed efficiency enhancing agents
EP1230225A2 (en) 1999-11-01 2002-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
ATE475652T1 (de) 2001-02-21 2010-08-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Chinazolinderivate
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
WO2003026664A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
CN100577811C (zh) 2002-07-20 2010-01-06 美国艾森生物科学公司 基于阻抗分析细胞和颗粒的装置和方法
US7468255B2 (en) 2002-12-20 2008-12-23 Acea Biosciences Method for assaying for natural killer, cytotoxic T-lymphocyte and neutrophil-mediated killing of target cells using real-time microelectronic cell sensing technology
US7560269B2 (en) 2002-12-20 2009-07-14 Acea Biosciences, Inc. Real time electronic cell sensing system and applications for cytotoxicity profiling and compound assays
US7732127B2 (en) 2002-12-20 2010-06-08 Acea Biosciences, Inc. Dynamic monitoring of cell adhesion and spreading using the RT-CES system
US7470533B2 (en) 2002-12-20 2008-12-30 Acea Biosciences Impedance based devices and methods for use in assays
EP1551410A2 (en) 2002-09-06 2005-07-13 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
KR20040042896A (ko) 2002-11-15 2004-05-20 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 의약 제제 조성물
CA2550274A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Acea Biosciences, Inc. Real time electronic cell sensing systems and applications for cell-based assays
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
WO2005065156A2 (en) 2003-12-23 2005-07-21 First Data Corporation Global positioning system
CA2557667A1 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Neurogen Corporation Aryl substituted purine analogues
US20060058339A1 (en) 2004-06-17 2006-03-16 Ibrahim Prabha N Compounds modulating c-kit activity and uses therefor
EP1773826A4 (en) 2004-07-02 2009-06-03 Exelixis Inc MODULATORS OF C-MET AND THEIR METHOD OF USE
DK1928872T3 (da) 2005-09-21 2012-05-07 4Sc Ag Hidtil ukendte sulfonylpyrroler som inhibitorer af hdac
BRPI0617241A2 (pt) 2005-10-13 2016-11-08 Glaxo Group Ltd composto ou um sal ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição mediada por atividade syk inadequada em um mamífero, e, uso de um composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo
KR100832593B1 (ko) 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
GB0526246D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2007224162A1 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Processes for synthesizing 7-alkynyl-4-aminoquinazolines and a related intermediate
EA200870385A1 (ru) 2006-03-29 2009-04-28 Фолдркс Фармасьютикалз, Инк. Ингибирование токсичности альфа-синуклеина
US8314234B2 (en) 2006-09-25 2012-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors
DK2091918T3 (en) 2006-12-08 2014-12-01 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
MX2009007944A (es) 2007-01-26 2009-08-07 Irm Llc Compuestos y composiciones de purina como inhibidores de quinasa para el tratamiento de enfermedades relacionadas con plasmodium.
AU2008210266B2 (en) 2007-01-31 2013-09-05 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
DK2167033T3 (en) 2007-05-30 2017-08-14 Veloxis Pharmaceuticals As Once daily oral dosage form comprising tacrolism
TWI377944B (en) 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
US7981903B2 (en) 2007-08-08 2011-07-19 Glaxosmithkline Llc 2-[2-{phenylamino}-1H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-4-yl)amino] benzamide derivatives as IGF-1R inhibitors for the treatment of cancer
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
NZ588830A (en) 2008-04-22 2012-11-30 Portola Pharm Inc Inhibitors of protein kinases
EP3210609A1 (en) 2008-05-21 2017-08-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2986640C (en) 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2010045451A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidine compounds
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
NZ605988A (en) 2010-06-23 2014-11-28 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
CN102583089B (zh) 2011-01-11 2015-11-25 山东新北洋信息技术股份有限公司 薄片类介质处理装置
EP2683444A1 (en) 2011-03-07 2014-01-15 Fondazione Telethon Tfeb phosphorylation inhibitors and uses thereof
WO2012135801A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
BR112013027734A2 (pt) 2011-05-04 2017-08-08 Ariad Pharma Inc compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2802568A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
US9586965B2 (en) * 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
EP3459942B1 (en) * 2012-04-24 2020-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
ES2618007T3 (es) * 2012-08-06 2017-06-20 Acea Biosciences, Inc. Nuevos compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de proteína cinasas
SG11201600062RA (en) * 2013-07-11 2016-02-26 Acea Biosciences Inc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
CN104306348B (zh) 2014-09-30 2017-05-31 地奥集团成都药业股份有限公司 一种辛伐他汀片及其制备方法
CN105185339B (zh) 2015-10-08 2017-12-29 京东方科技集团股份有限公司 移位寄存器单元、栅线驱动装置以及驱动方法
CN107949388B (zh) 2015-10-09 2021-10-26 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
MX2018005239A (es) 2015-11-16 2019-09-04 Topadur Pharma Ag Derivados de 2-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinona como inhibidores de fosfodiesterasa y sus usos.
BR112019020840A2 (pt) 2017-04-07 2020-04-28 Acea Therapeutics Inc sais farmacêuticos, formas físicas e composições de inibidores da pirrolopirimidina quinase e métodos de produção dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017059702A1 (en) 2017-04-13
AR106301A1 (es) 2018-01-03
HK1253537A1 (zh) 2019-06-21
JP6889494B2 (ja) 2021-06-18
EP3359159A1 (en) 2018-08-15
RU2018115334A3 (ru) 2019-11-29
CN107949388B (zh) 2021-10-26
MX2018004332A (es) 2019-01-10
KR20180067584A (ko) 2018-06-20
AU2016334141A1 (en) 2018-04-26
US10533011B2 (en) 2020-01-14
CA3001744A1 (en) 2017-04-13
TW201722431A (zh) 2017-07-01
BR112018006939A2 (pt) 2018-10-16
AU2016334141B2 (en) 2019-12-19
EP3359159B1 (en) 2023-06-07
JP2018530610A (ja) 2018-10-18
US20180312510A1 (en) 2018-11-01
CN107949388A (zh) 2018-04-20
EP3359159A4 (en) 2019-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018115334A (ru) Фармацевтические соли, физические формы и композиции пирролопиримидиновых ингибиторов киназ, и способы их получения
JP2018530610A5 (ru)
US10328028B2 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
AU2019202144B2 (en) Solid forms of {(5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
CA2589237C (en) (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4­homopiperazine hydrochloride dihydrate
US20130344146A1 (en) Dry formulations of aripiprazole
US10588892B2 (en) Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan
US11020374B2 (en) Sulcardine salts
US20150335653A1 (en) Pharmaceutical compositions of linezolid
EP3482747A1 (en) Complex disintegrant system for oral solid preparation and oral solid preparation comprising said complex disintegrant system
CN110121333B (zh) 含有苯并咪唑衍生物的制剂
WO2012140604A1 (en) Stable formulations of pramipexole hydrochloride
AU2019302611B2 (en) Composition of Fused Tricyclic gamma-Amino Acid Derivatives and the Preparation Thereof
US10961235B2 (en) Crystalline form of masitinib
KR20180020315A (ko) 아폽토시스 단백질의 억제제의 고체 경구 제제 및 결정질 형태
US20190092734A1 (en) Crystalline Form of Eluxadoline
US6784315B2 (en) Stilbene derivative crystal and method for producing the same
US10611772B2 (en) Crystalline form of Ribociclib succinate
EP2945948B1 (en) Crystalline form ii of anagrelide hydrochloride monohydrate
WO2019053491A1 (en) CRYSTALLINE BENIDIPINE HCL SOLID FORMS AND PROCESSES FOR PREPARING THE SAME
KR20100091127A (ko) 아데포비어 디피복실의 신규한 염 및 그의 제조방법
EA042489B1 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая сакубитрил и валсартан
NZ759132B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
WO2016135740A1 (en) Process for preparing stable oral compositions of everolimus

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20200324