KR101936054B1 - 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 6-페녹시피리미딘 유도체, 이 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물 {Anti-inflammatory 6-phenoxypyrimidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them}
본 발명은 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
염증반응은 매우 복잡한 생화학적 반응에 의해 일어나는 것으로 알려져 있다. 염증성 질병을 유발시키는 매개인자로서 프로스타글란딘 (prostaglandins), 루코트린 (leukotrienes), 혈소판 활성화 인자 (platelet activating factor), 일산화질소 (nitric oxide; NO), 프로-염증성 사이토카인 (pro-inflammatory cytokine) 등 다양하다. 이에, 염증반응과 관련된 다양한 매개인자의 생성량을 억제하거나 활성을 감소시킬 수 있는 물질을 탐색함으로써 항염증 물질을 발굴하고 있다. 일반적으로 염증 치료용 약제로서의 유용성을 규명하는 방법으로서, 설치류 대식세포주 RAW 264.7를 대상으로 리포폴리사카라이드 (lipopolysaccharide, LPS)와 같은 그람 음성 세균의 내독성 물질을 활성화 시킨 후, 테스트 물질을 처리하여 염증성 매개물질 생성의 억제 능력을 검색하고 있다.
일산화질소(NO)는 염증반응에 관련된 중요한 매개 분자로 알려져 있다. 일산화질소 합성효소 (NO synthase), 특히 유도성 일산화질소 합성효소 (inducible nitric oxide synthase, iNOS)에 의해 합성된 NO 등의 반응성 물질들은 많은 염증에 관련된 병리학적 증상의 유발에 관여한다. 즉, iNOS는 LPS의 자극에 의해 과다하게 발현되어, 면역질환 (immunological diseases)을 비롯한 염증성 질환을 유발시킨다고 보고되어 있다 (비특허문헌 1 및 2 참조). 또한, 프로-염증성 사이토카인 등의 다른 자극에 의해 iNOS가 과다하게 발현되는 경우, 일부 염증 및 자가 면역 질환이 유발된다고 알려져 있다.
국제특허공개 WO 2005/037800호 국제특허공개 WO 2009/145856호
"Nitric Oxide in Arthritis", Free Radical Biology and Medicine, 1998, Vol. 24, pp. 1511-1519 "Nitric oxide and inflammatory arthritides", Life Science, 1997, Vol. 61, pp. 2073-2081
본 발명의 목적은 신규의 화학구조를 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 신규 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
나아가, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공한다,
[화학식 1]
Figure 112017060401610-pat00001
상기 화학식 1에서,
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -CH=N-, 또는 -CH2-NH- 이고;
R1은 할로겐원자, C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 13개 치환된 C1-C10 할로알킬기이고;
R2는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 치환된 5 ~ 6각형의 헤테로싸이클기, 또는 C1-C10 알콕시기이고;
R3은 할로겐원자, C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 13개 치환된 C1-C10 할로알킬 또는 C1-C10 할로알콕시기이고;
k, m 및 n은 치환기의 개수로서 0 내지 3의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 페녹시 피리미딘 유도체를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 화합물은 염증관련 인자로서 일산화질소 (NO)의 생성을 저해하는 활성을 가지고 있으므로, 면역질환을 비롯한 염증성 질환의 치료 및 예방제로서 유용하다.
따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 염증성 질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론병(crohn's disease) 등이 포함될 수 있다.
도 1은 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21) 화합물에 대한 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21) 화합물에 대한 NO 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21) 화합물에 의한 PEG2 생산 저해활성을 확인한 그래프이다.
도 4는 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21) 화합물에 대한 웨스턴 블로팅 (Western blotting)을 실시한 결과를 보여주는 사진이다.
도 5a와 5b는 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21) 화합물에 의한 iNOS mRNA 발현량과 COX-2 mRNA 발현량을 확인한 그래프이다.
도 6a, 6b 및 6c는 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21) 화합물에 의한 IL-6, TNF-α 및 IL-1β 사이토카인의 생산 저해활성을 확인한 그래프이다.
도 7a와 7b는 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21) 화합물에 대한 TNF-α mRNA 발현량과 IL-6 mRNA 발현량을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017060401610-pat00002
상기 화학식 1에서,
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -CH=N-, 또는 -CH2-NH- 이고;
R1은 할로겐원자, C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 13개 치환된 C1-C10 할로알킬기이고;
R2는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 치환된 5 ~ 6각형의 헤테로싸이클기, 또는 C1-C10 알콕시기이고;
R3은 할로겐원자, C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 13개 치환된 C1-C10 할로알킬 또는 C1-C10 할로알콕시기이고;
k, m 및 n은 치환기의 개수로서 0 내지 3의 정수이다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 다이사이클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물 또는 용매화물도 포함한다. 상기한 수화물 또는 용매화물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들면 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화 또는 재결정화하여 제조될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어 L가 -CH=N-인 화합물의 경우에는 시스형 또는 트랜스형 이성체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 또한, 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로' 또는'할로젠원자'는 서로 교환되어 사용이 가능한 용어로서, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬'은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개를 갖는 것으로, 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 지방족 포화탄화수소기를 의미한다. 이러한 알킬기를 구체적으로 예시하면, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로프로필메틸기, 노말부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 사이클로부틸기, 노말펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 사이클로펜틸기, 노말헥실기, 이소헥실기, 사이클로헥실기, 노말헵틸기, 노말옥틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '할로알킬기'는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로젠원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함한다. 이러한 할로알킬기를 구체적으로 예시하면, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,2-다이클로로에틸기, 1,1-다이클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하기로는 상기 L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -CH=N-, 또는 -CH2-NH- 이고; 상기 R1은 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬기이고; 상기 R2는 몰포린기, 또는 C1-C6 알콕시기이고; 상기 R3은 할로겐원자, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시기이고; k, m 및 n은 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하기로는 L가 -C(O)NH-인 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112017060401610-pat00003
상기 화학식 1a에서,
R1은 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이고;
R2는 몰포린기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
R3은 C1-C6 알콕시기이고;
k, m 및 n은 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하기로는 L가 -NHC(O)NH-인 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1b]
Figure 112017060401610-pat00004
상기 화학식 1b에서,
R1은 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬기이고;
R2는 몰포린기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
R3은 할로겐원자, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬기이고;
k, m 및 n은 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하기로는 L가 -CH=N-인 하기 화학식 1c로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1c]
Figure 112017060401610-pat00005
상기 화학식 1c에서,
R1은 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
R2는 몰포린기이고,
R3은 할로겐원자, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시기이고;
k, m 및 n은 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하기로는 L가 -CH2-NH-인 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1d]
Figure 112017060401610-pat00006
상기 화학식 1d에서,
R1은 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
R2는 몰포린기이고,
R3은 할로겐원자, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시기이고;
k, m 및 n은 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
1) N-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)피리미딘-5-일)-3,5-디메톡시벤즈아미드;
2) 3,5-디메톡시-N-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드;
3) 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)피리미딘-5-일)우레아;
4) 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(4-(2-메톡시-4-페틸페녹시)-2-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-5-일)우레아;
5) 1-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)피리미딘-5-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아;
6) 1-(2,6-디클로로페닐)-3-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)피리미딘-5-일)우레아;
7) 1-(2,6-디클로로페닐)-3-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-5-일)우레아;
8) 1-(3,5-디클로로페닐)-3-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-((4-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)우레아;
9) 1-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-((4-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)-3-(2-메톡시페닐)우레아;
10) 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(4-(3-메톡시페녹시)-2-((4-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)우레아;
11) 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(2-(4-몰포리노페닐아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘-5-일)우레아;
12) 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(4-(4-플루오로페녹시)-2-(4-몰포리노페닐아미도)피리미딘-5-일)우레아;
13) 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-((2-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)우레아;
14) 1-(3,5-디클로로페닐)-3-(4-(3-메톡시페녹시)-2-((2-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)우레아;
15) 1-(2,6-디클로로페닐)-3-(4-(3-메톡시페녹시)-2-((2-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)우레아;
16) (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
17) (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(3-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
18) (E)-5-((2-클로로벤질리덴)아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
19) (E)-5-((3-클로로벤질리덴)아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
20) (E)-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)피리미딘-2-아민;
21) (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
22) (E)-5-((4-클로로벤질리덴)아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
23) (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-플루오로페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
24) (E)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)-5-((3,5-디클로로벤질리덴)아미노)피리미딘-2-아민;
25) (E)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)-5-((3-(트리플루오로메톡시)벤질리덴)아미노)피리미딘-2-아민;
26) (E)-5-((3-이소프로폭시밴질리덴)아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
27) (E)-5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질리덴)아미노-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
28) (E)-5-((3,5-디클로로벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
29) N5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2,5-디아민;
30) 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)-N5-(3-(트리플루오로)벤질)피리미딘-2,5-디아민;
31) 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(몰포리노페닐)-N4-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-2,5-디아민;
32) N4-(4-클로로벤질)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2,5-디아민;
33) N5-(3,5-디메톡시벤질)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2,5-디아민; 및
약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 활성성분으로 포함하는 약제조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 활성성분으로 함유하는, 염증 질환의 예방 및 치료제를 제공한다. 본 발명에서의 염증 질환은 염증관련 인자인 일산화질소 (NO)의 생성량 증가에 의해 유발되는 질환으로서, 구체적으로는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론병(crohn's disease) 등이 포함될 수 있다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '예방'은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 염증 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장, 그리고 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 활성성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 활성성분으로서 포함하며, 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 활성성분은 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 함량으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 활성성분으로서 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물은, 염증 질환을 치료하기 위한 다른 항염증제와 함께 병용 투여함으로써 항염증제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 활성성분 이외에도 염증의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항염증제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 활성성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 상기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 염증 질환의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 염증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 "치료학적 유효량"은 염증의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 활성성분의 양을 의미한다. 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 활성성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 구체적으로 치료학적 유효량은 1일 투여량을 기준으로 할 때, 0.001 내지 100 ㎎/㎏-체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏-체중의 양일 수 있으며, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은 L가 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -CH=N-, 또는 -CH2-NH- 일 때로 구분하여 4가지 제조방법으로 나누어질 수 있다.
첫 번째 제조방법은, L가 -C(O)NH인 6-페녹시피리미딘 유도체의 제조방법으로서,
(단계 a) 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-다이클로로-5-나이트로-피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 페놀 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(단계 b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(단계 c) 하기 화학식 6으로 표시되는 니트로화합물을 환원시켜 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계; 및
(단계 d-1) 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 8-1로 표시되는 에시드 클로라이드 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112017060401610-pat00007
(상기 반응식 1에서 R1, R2, R3, k, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 1에 나타낸 본 발명의 첫 번째 제조방법을 각 제조단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
단계 a
(단계 a)는 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 2,4-다이클로로-5-나이트로-피리미딘과 상기 화학식 3으로 표시되는 페놀 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
출발물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 시판물질로서 쉽게 구입하여 사용될 수 있으며, 또는 통상의 유기합성방법을 통해 제조하여 사용할 수도 있다. (단계 a)의 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응 물질, 생성 물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다.
일 구현예로서, (단계 a)의 반응은 염기로서 탄산수소나트륨과 같은 알칼리금속 탄산염을 사용하고, 아세톤 용매를 사용하여 0℃ 내지 30℃ 온도 조건에서 반응시킬 수 있다.
단계 b
(단계 b)는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 상기 화학식 5로 표시되는 아닐린 유도체와 반응시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
일 구현예로서, (단계 b)의 반응은 염기로서 피리딘을 사용하고, 테트라하이드로퓨란 용매를 사용하여 환류온도 조건에서 밤새도록 반응시킬 수 있다.
단계 c
(단계 c)는 상기 화학식 6으로 표시되는 니트로화합물을 환원시켜 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계이다.
일 구현예로서, (단계 c)의 반응은 팔라듐 촉매와 수소 기체 하에서 수행하며, 반응용매로서 알콜류(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등)와 메틸렌클로라이드의 혼합용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 상온(20℃ 내지 30℃) 주변을 유지할 수 있다
단계 d-1
(단계 d-1)는 상기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 상기 화학식 8-1로 표시되는 에시드 클로라이드 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
일 구현예로서, (단계 d-1)의 반응은 용매로서 메틸렌클로라이드를 사용하여 40℃ 내지 80℃ 온도로 가열하는 조건에서 수행할 수 있다.
두 번째 제조방법은, L가 -NHC(O)NH-인 6-페녹시피리미딘 유도체의 제조방법으로서,
(단계 a) 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-다이클로로-5-나이트로-피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 페놀 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(단계 b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(단계 c) 하기 화학식 6으로 표시되는 니트로화합물을 환원시켜 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계; 및
(단계 d-2) 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 8-2로 표시되는 이소시아네이트 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함한다.
[반응식 2]
Figure 112017060401610-pat00008
(상기 반응식 2에서 R1, R2, R3, k, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 2에 나타낸 본 발명의 두 번째 제조방법을 각 제조단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
단계 a 내지 c
(단계 a) 내지 (단계 c)의 제조방법은 상기 반응식 1에 따른 첫 번째 방법에 의거하여 실시할 수 있다.
단계 d-2
(단계 d-2)는 상기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 8-2로 표시되는 이소시아네이트 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
일 구현예로서, (단계 d-2)의 반응은 용매로서 메틸렌클로라이드를 사용하여 40℃ 내지 80℃ 온도로 가열하는 조건에서 수행할 수 있다.
세 번째 제조방법은, L가 -CH=N-인 6-페녹시피리미딘 유도체의 제조방법으로서,
(단계 a) 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-다이클로로-5-나이트로-피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 페놀 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(단계 b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(단계 c) 하기 화학식 6으로 표시되는 니트로화합물을 환원시켜 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계; 및
(단계 d-3) 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 8-3로 표시되는 알데하이드 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함한다.
[반응식 3]
Figure 112017060401610-pat00009
(상기 반응식 3에서 R1, R2, R3, k, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 3에 나타낸 본 발명의 세 번째 제조방법을 각 제조단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
단계 a 내지 c
(단계 a) 내지 (단계 c)의 제조방법은 상기 반응식 1에 따른 첫 번째 방법에 의거하여 실시할 수 있다.
단계 d-3
(단계 d-3)는 상기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 상기 화학식 8-3로 표시되는 알데하이드 유도체를 반응시켜, 상기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
일 구현예로서, (단계 d-3)의 반응은 촉매로서 트리플루오로아세트산을 사용하고, 용매로서 메틸렌클로라이드 또는 알콜(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등)을 사용하여 40℃ 내지 80℃ 온도로 가열하는 조건에서 수행할 수 있다.
네 번째 제조방법은, L가 -CH2-NH-인 6-페녹시피리미딘 유도체의 제조방법으로서,
(단계 a) 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-다이클로로-5-나이트로-피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 페놀 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(단계 b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(단계 c) 하기 화학식 6으로 표시되는 니트로화합물을 환원시켜 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계; 및
(단계 d-4) 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 8-3으로 표시되는 알데하이드 유도체와 반응시킨 후에, 환원 반응시켜, 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함한다.
[반응식 4]
Figure 112017060401610-pat00010
(상기 반응식 4에서 R1, R2, R3, k, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 4에 나타낸 본 발명의 네 번째 제조방법을 각 제조단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
단계 a 내지 c
(단계 a) 내지 (단계 c)의 제조방법은 상기 반응식 1에 따른 첫 번째 방법에 의거하여 실시할 수 있다.
단계 d-4
(단계 d-4)는 상기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 상기 화학식 8-3으로 표시되는 알데하이드 유도체를 반응시킨 후에 환원 반응시켜, 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
일 구현예로서, (단계 d-4)의 반응에서 알데하이드 유도체와의 반응은 촉매로서 트리플루오로아세트산을 사용하고, 용매로서 메틸렌클로라이드 또는 알콜(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등)을 사용하여 40℃ 내지 80℃ 온도로 가열하는 조건에서 수행할 수 있다. 그리고, 환원반응은 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 첨가하고 상온에서 교반하면서 수행할 수 있다.
상기 반응식 1, 2, 3 및 4의 제조방법을 통하여 제조된 화합물은 일반적인 분리 정제과정 예를 들면 유기 용매로 희석 및 세척한 후 유기층을 감압 농축할 수 있으며, 필요시 관 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
이하, 본 발명은 하기의 실시예와 실험예에 의해 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예] 화합물의 합성
실시예 1. N-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)피리미딘-5-일)-3,5-디메톡시벤즈아미드의 제조
Figure 112017060401610-pat00011
(단계 a) 2-클로로-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-5-니트로피리미딘의 제조
1 N 농도의 탄산수소나트륨 수용액 5 mL에 2-메톡시-4-메틸페놀 (0.70 g, 5.15 mmol)을 혼합한 후에, 아세톤 용매 20 mL에 2,4-다이클로로-5-나이트로-피리미딘 (1.00 g, 5.15 mmol)이 용해된 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물의 온도를 상온이 되도록 하고 2시간동안 상온에서 반응시켰다. 최종 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 에틸아세테이트와 1 N 농도의 NaOH (3회 x 100 mL)로 추출하였다. 유기용매 층을 연속해서 물 (3회 x 200 mL)과 소금물 (3회 x 200 mL)로 추출한 후 유기용매를 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 반응물을 감압 하에서 용매를 증발시켜 잔사를 얻고, 이동상으로서 10~20%의 에틸아세테이트와 헥산의 혼합액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제시켜, 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86-6.84 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
(단계 b) 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(3,5-디메톡시페닐)-5-니트로피리미딘-2-아민의 제조
테트라하이드로퓨란 용매 5 mL에 3,5-디메톡시아닐린 (0.15 g, 1 mmol) 및 피리딘 (0.08 g, 1 mmol)을 첨가한 후에, 0℃ 조건에서 2-클로로-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-5-니트로피리미딘 (0.30 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온이 되게 한 다음에, 80℃에서 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 감압 하에서 용매를 증발시켜 잔사를 얻고, 이동상으로서 30~50%의 에틸아세테이트와 헥산의 혼합액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제시켜, 붉은 빛을 띄는 주황색 고체의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 2.38 (s, 3H).
(단계 c) 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(3,5-디메톡시페닐)피리미딘-2,5-디아민의 제조
메탄올 50 mL와 메틸렌클로라이드 5 mL의 혼합용매에, 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(3,5-디메톡시페닐)-5-니트로피리미딘-2-아민 (0.44 g, 1 mmol)를 용해시킨 다음, 10% Pd/C 촉매를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 수소기체 조건하에 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과시켰다. 반응물을 감압 하에서 용매를 증발시켜 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.71 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (s, 6H), 2.34 (s, 3H).
(단계 d-1) N-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)피리미딘-5-일)-3,5-디메톡시벤즈아미드의 제조
메틸렌클로라이드 5 mL에 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(3,5-디메톡시페닐)피리미딘-2,5-디아민 (0.04 g, 0.1 mmol)를 용해시킨 후, 0℃에서 3,5-디메톡시벤조익 에시드 클로라이드 (0.02 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 승온시킨 다음, 50℃에서 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 감압 농축시켜 잔사를 얻고, 이동상으로서 에틸아세테이트와 노르말 헥산의 혼합액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제시켜, 표제화합물을 53%의 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 3H), 6.71 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.02 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 3.81 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 2.34 (s, 3H).
실시예 2. 3,5-디메톡시-N-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112017060401610-pat00012
(단계 a) 2-클로로-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-5-니트로피리미딘의 제조
1 N 농도의 탄산수소나트륨 수용액 5 mL에 2-메톡시-4-메틸페놀 (0.71 g, 5.15 mmol)을 혼합한 후에, 아세톤 용매 20 mL에 2,4-다이클로로-5-나이트로-피리미딘 (1.00 g, 5.15 mmol)이 용해된 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물의 온도를 상온이 되도록 하고 2시간동안 상온에서 반응시켰다. 최종 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 에틸아세테이트와 1 N 농도의 NaOH (3회 x 100 mL)로 추출하였다. 유기용매 층을 연속해서 물 (3회 x 200 mL)과 소금물 (3회 x 200 mL)로 추출한 후 유기용매를 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 반응물을 감압 하에서 용매를 증발시켜 잔사를 얻고, 이동상으로서 10~20%의 에틸아세테이트와 헥산의 혼합액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제시켜, 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86-6.84 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
(단계 b) 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)-5-니트로피리미딘-2-아민의 제조
테트라하이드로퓨란 용매 5 mL에 3,5-디메톡시아닐린 (0.15 g, 1.00 mmol) 및 피리딘 (0.08 g, 1.00 mmol)을 첨가한 후에, 0℃ 조건에서 2-클로로-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-5-니트로피리미딘 (0.30 g, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온이 되게 한 다음에, 80℃에서 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 감압 하에서 용매를 증발시켜 잔사를 얻고, 이동상으로서 30~50%의 에틸아세테이트와 헥산의 혼합액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제시켜, 붉은 빛을 띄는 주황색 고체의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.57 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.00 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.43 (s, 3H).
(단계 c) 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2,5-디아민의 제조
메탄올 50 mL와 메틸렌클로라이드 5 mL의 혼합용매에, 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)-5-니트로피리미딘-2-아민 (0.44 g, 1 mmol)를 용해시킨 다음, 10% Pd/C 촉매를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 수소기체 조건하에 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과시켰다. 반응물을 감압 하에서 용매를 증발시켜 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.21 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 7H), 2.93 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.39 (s, 3H).
(단계 d-1) 3,5-디메톡시-N-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드의 제조
메틸렌클로라이드 5 mL에 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2,5-디아민 (0.04 g, 0.10 mmol)를 용해시킨 후, 0℃에서 3,5-디메톡시벤조익 에시드 클로라이드 (0.02 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 승온시킨 다음, 50℃에서 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 감압 농축시켜 잔사를 얻고, 이동상으로서 에틸아세테이트와 노르말 헥산의 혼합액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제시켜, 표제화합물을 53%의 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 6.78-6.76 (m, 3H), 6.64 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 3.80-3.77 (m, 10H), 3.66 (s, 3H), 2.99 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.37 (s, 3H).
실시예 3. 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)피리미딘-5-일)우레아의 제조
Figure 112017060401610-pat00013
메틸렌클로라이드 5 mL에 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(3,5-디메톡시페닐)피리미딘-2,5-디아민 (0.04 g, 0.10 mmol)를 용해시킨 후, 0℃에서 1-아이소시아네이토3,5-디메톡시벤젠 (0.02 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 승온시킨 다음, 50℃에서 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 감압 농축시켜 잔사를 얻고, 이동상으로서 에틸아세테이트와 노르말 헥산의 혼합액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제시켜, 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 6.67-6.66 (m, 2H), 6.15 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 5.97 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 3.72 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 6H), 2.36 (s, 3H).
이하에는 상기 실시예 3과 같은 방법으로 상기 화학식 1b로 표시되는 6-페녹시피리미딘 화합물을 합성하였으며 그 구조 및 1H NMR 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 화합물 구조 1H NMR (ppm) δ
4
Figure 112017060401610-pat00014
 9.11 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.22 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.14 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 3.72-3.71 (m, 13H), 2.95 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.40 (s, 3H).
5
Figure 112017060401610-pat00015
 9.21 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 6H), 2.36 (s, 3H).
6
Figure 112017060401610-pat00016
 9.23 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 8.8, 1.2 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 5.97 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 6H), 2.36 (s, 3H).
7
Figure 112017060401610-pat00017
 9.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 3.73-3.73 (m, 7H), 2.95 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.40 (s, 3H).
8
Figure 112017060401610-pat00018
 9.39 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H, J = 8.0, 1.1 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.73-3.70 (m, 7H), 2.96 (t, 4H, J =4.6 Hz), 2.40 (s, 3H).
9
Figure 112017060401610-pat00019
 9.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.79-8.76 (m, 2H), 8.13 (dd, 1H, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.96-6.83 (m, 3H), 6.62 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 7H), 2.95 (t, 4H, J =4.6 Hz), 2.40 (s, 3H).
10
Figure 112017060401610-pat00020
 9.20 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.40 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H, J = 1.6, 7.5 Hz), 6.68-6.65 (m, 4H), 6.14 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.71 (m, 10H), 2.95 (t, 4H, J = 4.5 Hz).
11
Figure 112017060401610-pat00021
 9.27 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.14 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 3.71-3.69 (m, 10H), 2.93 (t, 4H, J = 4.4 Hz).
12
Figure 112017060401610-pat00022
 9.18 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.34 (d, 4H, J = 6.5 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.68-6.66 (m, 4H), 6.14 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 3.72-3.70 (m, 10H), 2.95 (t, 4H, J = 4.6 Hz).
13
Figure 112017060401610-pat00023
 9.72 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.23 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H, J = 1.0, 8.0 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.73-3.70 (m, 7H), 2.96 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.40 (s, 3H).
14
Figure 112017060401610-pat00024
 9.48 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.42 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.18 (s, 1H), 6.94-6.86 (m, 3H), 6.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 2.98 (s, 4H).
15
Figure 112017060401610-pat00025
 9.18 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33-7.31 (m, 3H), 6.97-6.88 (m, 3H), 6.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 4H), 2.96 (s, 4H).

실시예 16. (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure 112017060401610-pat00026
무수 이소프로판올 5 mL에 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2,5-디아민 (0.08 g, 0.20 mmol)를 용해시킨 후, 촉매량의 트리플루오로아세트산을 첨가한 후 3,5-디메톡시벤즈알데하이드 (0.04 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열 환류시킨 다음, 트리에틸아민 2 방울을 첨가하여 중화하였다. 반응이 종결되면 감압 농축하여 잔사를 얻고, 고정상으로서 중성 알루미나를 사용하고, 이동상으로서 에틸아세테이트와 노르말 헥산의 혼합액을 사용하여 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제시켜 20%의 수율로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.39 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.22 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.11-7.08 (m, 4H), 6.84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.65-6.61 (m, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.72 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.70 (s, 3H), 2.97 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.40 (s, 3H).
이하에는 상기 실시예 16과 같은 방법으로 6-페녹시피리미딘 유도체 화합물을 합성하였으며 그 구조 및 1H NMR 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 화합물 구조 1H NMR (ppm) δ
17
Figure 112017060401610-pat00027
 9.46 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.40 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz), 6.68-6.64 (m, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.96 (t, 4H, J = 4.8 Hz).
18
Figure 112017060401610-pat00028
 9.40 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.69 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.86 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.06 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.45 (s, 3H).
19
Figure 112017060401610-pat00029
 9.46 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.22 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.73-3.69 (m, 7H), 2.97 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.41 (s, 3H).
20
Figure 112017060401610-pat00030
 9.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.20 (s, 2H), 7.08 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 6.65-6.61 (m, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.71 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 2.94 (t, 4H, J = 4.5 Hz).
21
Figure 112017060401610-pat00031
 9.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.65-6.64 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.72 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.96 (t, 4H, J = 4.7 Hz).
22
Figure 112017060401610-pat00032
 9.43 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.69 (s, 3H), 2.97 (t, 4H, J = 4.9 Hz).
23
Figure 112017060401610-pat00033
 9.46 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 4H), 7.28 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 6.69-6.65 (m, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.73 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.98 (t, 4H, J = 4.6 Hz).
24
Figure 112017060401610-pat00034
 8.89 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.79-6.77 (m, 2H), 6.63 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.80 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.00 (s, 4H), 2.39 (s, 3H).
25
Figure 112017060401610-pat00035
 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.50 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.21 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.72 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.89 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.09 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.48 (s, 3H).
26
Figure 112017060401610-pat00036
 8.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 7.8, 1.9 Hz), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.71 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.88 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.08 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.47 (s, 3H), 1.38 (d, 6H, J = 6.0 Hz).
27
Figure 112017060401610-pat00037
 9.23 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.72 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.89 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.10 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.49 (s, 3H).
28
Figure 112017060401610-pat00038
 8.89 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.00-6.98 (m, 3H), 6.72 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.88-3.85 (m, 7H), 3.08 (t, 4H, J = 4.8 Hz).

실시예 29. N5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2,5-디아민의 제조
Figure 112017060401610-pat00039
무수 이소프로판올 5 mL에 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2,5-디아민 (0.08 g, 0.20 mmol)를 용해시킨 후, 촉매량의 트리플루오로아세트산을 첨가한 후 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (0.05 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.03 g, 0.40 mmol)를 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 트리에틸아민을 첨가하여 중화시키고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 이동상으로서 에틸아세테이트와 노르말 헥산의 혼합액을 사용하여 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제시켜 54%의 수율로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.59 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.83 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.02 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.43 (s, 3H).
이하에는 상기 실시예 29와 같은 방법으로 6-페녹시피리미딘 유도체 화합물을 합성하였으며 그 구조 및 1H NMR 데이터를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 화학구조 1H NMR (ppm) δ
30
Figure 112017060401610-pat00040
 7.57 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.84-6.82 (m, 2H), 6.69 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.62 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.02 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.43 (s, 3H).
31
Figure 112017060401610-pat00041
 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.21-7.17 (m, 4H), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.49 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.84 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.03 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.42 (s, 3H).
32
Figure 112017060401610-pat00042
 7.58 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.17 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.69 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.60 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.84 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.02 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.43 (s, 3H).
33
Figure 112017060401610-pat00043
 7.62 (s, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.69 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.58-6.57 (m, 3H), 6.37 (t, 1H, J=1.9 Hz), 4.32 (s, 2H), 3.84 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.79 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.42 (s, 3H).

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 활성을 확인하였다.
[실험예]
실험예 1. 세포 생존율 측정
RAW 264.7 대식세포를 24-웰 플레이트에 접종하고 다양한 농도조건에서 샘플과 함께 배양시키거나 적당한 양성조절과 함께 배양시킨 후 24시간 동안 LPS (Lipopolysaccharide)를 활성화시켰다. 20 μL MTT (5 mg/mL) 용액을 각 웰에 첨가시킨 후 추가로 4시간 동안 배양시켰다. 상청액을 제거하고 포르마잔(formazan) 각 웰 당 1 mL의 다이메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시켰다. 흡광도는 ELISA에 의해 540 nm 파장에서 측정하였다.
도 1에는 본 발명을 대표하는 화합물로서 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21)에 대한 세포 생존율을 측정한 결과를 그래프로 나타내었다. 본 발명의 화합물은 독성을 거의 나타내지 않으므로 약물로 안전하게 사용될 수 있음을 확인할 수 있다.
실험예 2. 아질산염 측정
RAW 264.7 대식세포를 24-웰 플레이트에 접종하고 다양한 농도조건에서 샘플과 함께 배양시키거나 적당한 양성조절과 함께 배양시킨 후 24시간동안 LPS를 활성화시켰다. 배양 배지에 축적된 아질산염의 농도는 그리스 반응(Griess reaction)을 기초로 산화질소 (Nitrite oxide; NO) 생산 지표로서 측정하였다. L-NIL을 양성대조군으로 사용하였다.
도 2에는 본 발명을 대표하는 화합물로서 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21)에 대한 산화질소(NO) 생성 농도를 측정한 결과를 그래프로 나타내었다. 본 발명의 화합물은 LPS 유도된 NO의 생산을 용량 의존적으로 저해할 수 있었으며, 양성대조군 L-NIL에 대비하여 두 배 더 높은 저해활성을 나타냈다.
실험예 3. PEG2 측정
도 3에는 본 발명을 대표하는 화합물로서 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21) 화합물에 대한 PEG2 생성 농도를 측정한 결과를 그래프로 나타내었다. 본 발명의 화합물은 LPS 유도된 PEG2의 생산을 용량 의존적으로 저해할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 4. 웨스턴 블랏팅 (Western blotting)
본 발명의 화합물이 가지는 NO 및 PGE2 생산 저해활성 기전을 확인하기 위하여 웨스턴 블랏팅 (Western blotting)을 실시하였다. iNOS와 COX-2 단백질 생산 그리고 m-RNA 상향조절의 저해에 대해 각각 실험하였다.
본 발명을 대표하는 화합물로서 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21) 화합물에 대하여 웨스턴 블로팅 (Western blotting)을 실시한 결과를 도 4에 나타내었다. 그리고, iNOS mRNA 발현량과 COX-2 mRNA 발현량을 측정한 결과를 각각 도 5a와 5b에 나타내었다. 상기 실험 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 iNOS m-RNA의 LPS 유도된 상향조절을 저해함을 확인할 수 있다.
실험예 5. 사이토카인의 생산 저해활성능 측정
본 발명의 화합물에 대하여 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 전염증성 사이토카인의 저해활성을 확인하였다.
본 발명을 대표하는 화합물로서 (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민 (실시예 21) 화합물에 의한 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 사이토카인의 생산량을 측정한 결과를 각각 도 6a, 6b 및 6c에 나타내었다. 그리고 TNF-α mRNA 발현량과 IL-6 mRNA 발현량을 측정한 결과를 각각 도 7a 및 7b에 나타내었다. 상기 실험 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 12 uM 처리농도에서 TNF-α와 IL-6의 생산을 저해함을 확인할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112018097480449-pat00044

    상기 화학식 1에서,
    L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -CH=N-, 또는 -CH2-NH- 이고;
    R1은 할로겐원자, C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C10 할로알킬기이고;
    R2는 몰포린기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
    R3은 할로겐원자, C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 13개 치환된 C1-C10 할로알킬 또는 C1-C10 할로알콕시기이고;
    k, m 및 n은 치환기의 개수로서 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -CH=N-, 또는 -CH2-NH- 이고;
    R1은 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬기이고;
    R2는 몰포린기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
    R3은 할로겐원자, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시기이고;
    k, m 및 n은 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1a로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1a]
    Figure 112017060401610-pat00045

    상기 화학식 1a에서,
    R1은 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이고;
    R2는 몰포린기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
    R3은 C1-C6 알콕시기이고;
    k, m 및 n은 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1b로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1b]
    Figure 112017060401610-pat00046

    상기 화학식 1b에서,
    R1은 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬기이고;
    R2는 몰포린기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
    R3은 할로겐원자, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬기이고;
    k, m 및 n은 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수이다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1c로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1c]
    Figure 112017060401610-pat00047

    상기 화학식 1c에서,
    R1은 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
    R2는 몰포린기이고,
    R3은 할로겐원자, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시기이고;
    k, m 및 n은 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수이다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1d로 표시되는 6-페녹시피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1d]
    Figure 112017060401610-pat00048

    상기 화학식 1d에서,
    R1은 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
    R2는 몰포린기이고,
    R3은 할로겐원자, C1-C6 알콕시기, 또는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시기이고;
    k, m 및 n은 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수이다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    1) N-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)피리미딘-5-일)-3,5-디메톡시벤즈아미드;
    2) 3,5-디메톡시-N-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드;
    3) 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)피리미딘-5-일)우레아;
    4) 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(4-(2-메톡시-4-페틸페녹시)-2-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-5-일)우레아;
    5) 1-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)피리미딘-5-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아;
    6) 1-(2,6-디클로로페닐)-3-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)피리미딘-5-일)우레아;
    7) 1-(2,6-디클로로페닐)-3-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-5-일)우레아;
    8) 1-(3,5-디클로로페닐)-3-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-((4-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)우레아;
    9) 1-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-((4-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)-3-(2-메톡시페닐)우레아;
    10) 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(4-(3-메톡시페녹시)-2-((4-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)우레아;
    11) 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(2-(4-몰포리노페닐아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘-5-일)우레아;
    12) 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(4-(4-플루오로페녹시)-2-(4-몰포리노페닐아미도)피리미딘-5-일)우레아;
    13) 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-2-((2-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)우레아;
    14) 1-(3,5-디클로로페닐)-3-(4-(3-메톡시페녹시)-2-((2-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)우레아;
    15) 1-(2,6-디클로로페닐)-3-(4-(3-메톡시페녹시)-2-((2-몰포리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)우레아;
    16) (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
    17) (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(3-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
    18) (E)-5-((2-클로로벤질리덴)아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
    19) (E)-5-((3-클로로벤질리덴)아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
    20) (E)-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)피리미딘-2-아민;
    21) (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
    22) (E)-5-((4-클로로벤질리덴)아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
    23) (E)-5-((3,5-디메톡시벤질리덴)아미노)-4-(4-플루오로페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
    24) (E)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)-5-((3,5-디클로로벤질리덴)아미노)피리미딘-2-아민;
    25) (E)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)-5-((3-(트리플루오로메톡시)벤질리덴)아미노)피리미딘-2-아민;
    26) (E)-5-((3-이소프로폭시밴질리덴)아미노)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
    27) (E)-5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질리덴)아미노-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
    28) (E)-5-((3,5-디클로로벤질리덴)아미노)-4-(4-메톡시페녹시)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
    29) N5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2,5-디아민;
    30) 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)-N5-(3-(트리플루오로)벤질)피리미딘-2,5-디아민;
    31) 4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(몰포리노페닐)-N4-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-2,5-디아민;
    32) N4-(4-클로로벤질)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2,5-디아민;
    33) N5-(3,5-디메톡시벤질)-4-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N2-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2,5-디아민; 및
    약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 활성성분으로 포함되어 있는 염증 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    염증 질환이 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론병(crohn's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  10. (단계 a) 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-다이클로로-5-나이트로-피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 페놀 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (단계 b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (단계 c) 하기 화학식 6으로 표시되는 니트로화합물을 환원시켜 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계; 및
    (단계 d-1) 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 8-1로 표시되는 에시드 클로라이드 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 6-페녹시피리미딘 유도체의 제조방법.
    Figure 112017060401610-pat00049

    (상기 반응식에서 R1, R2, R3, k, m, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.)
  11. (단계 a) 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-다이클로로-5-나이트로-피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 페놀 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (단계 b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (단계 c) 하기 화학식 6으로 표시되는 니트로화합물을 환원시켜 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계; 및
    (단계 d-2) 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 8-2로 표시되는 이소시아네이트 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 6-페녹시피리미딘 유도체의 제조방법.
    Figure 112017060401610-pat00050

    (상기 반응식에서 R1, R2, R3, k, m, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.)
  12. (단계 a) 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-다이클로로-5-나이트로-피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 페놀 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (단계 b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (단계 c) 하기 화학식 6으로 표시되는 니트로화합물을 환원시켜 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계; 및
    (단계 d-3) 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 8-3로 표시되는 알데하이드 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 6-페녹시피리미딘 유도체의 제조방법.
    Figure 112017060401610-pat00051

    (상기 반응식에서 R1, R2, R3, k, m, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.)
  13. (단계 a) 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-다이클로로-5-나이트로-피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 페놀 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (단계 b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (단계 c) 하기 화학식 6으로 표시되는 니트로화합물을 환원시켜 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계; 및
    (단계 d-4) 하기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 8-3으로 표시되는 알데하이드 유도체와 반응시킨 후에, 환원 반응시켜, 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 6-페녹시피리미딘 유도체의 제조방법.
    Figure 112017060401610-pat00052

    (상기 반응식에서 R1, R2, R3, k, m, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.)
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