KR20130133202A - 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20130133202A
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광호 이
데키앙 니우
러셀 씨. 피터
매튜 프랭크 바에브스키
주스윈더 싱
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셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드
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Abstract

변이-선택적 표피 성장인자 수용체(EGFR) 키나아제 활성을 조절하는 헤테로사이클릭 피리미딘 화합물이 기술된다. 다양한 변이-EGFR의 억제에 대한 선택성이 기술된다. 상기 피리미딘 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 피리미딘 유도체 또는 상기 피리미딘 유도체를 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 EGFR 키나아제 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법이 기재된다.

Description

헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도{Heterocyclic compounds and uses thereof}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2010년 11월 1일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/409,080호, 2010년 11월 9일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/411,829호, 2010년 11월 10일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/412,330호 및 2011년 9월 13일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/534,323호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전문이 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 변이-선택적 표피 성장인자 수용체(EGFR) 키나아제 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 배경기술
단백질 티로신 키나아제는 ATP 또는 GTP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신 잔기에 인산기를 전달하는 것을 촉매하는 효소의 한 종류이다. 수용체 티로신 키나아제는 인산화 사건을 통해 2차 메시지 효과기(secondary messaging effector)를 활성화시킴으로써 신호를 세포의 외부로부터 내부로 전달하도록 작용한다. 증식, 탄수화물의 이용, 단백질 합성, 혈관신생, 세포 성장 및 세포 생존을 비롯한 다양한 세포과정이 이러한 신호에 의해 촉진된다.
EGFR이 사람의 암과 관련된다는 강한 증거가 있는데, 이는 모든 고형 종양 중 60% 이상이 이들 단백질 또는 이들의 리간드 중 하나 이상을 과발현하기 때문이다. EGFR의 과발현은 주로 유방, 폐, 두경부 및 방광 종양에서 발견된다.
EGFR의 티로신 키나아제 도메인에서 활성 변이가 비-소세포 폐암을 지닌 환자에서 확인되었다(참조: Lin, N. U.: Winer, E. P., Breast Cancer Res 6:204-210, 2004). 가역적 억제제 타르세바(에를로티닙) 및 이레사(제피티닙)은 현재 활성 변이를 갖는 비-소세포 폐암 환자를 위한 제일선의 치료이다. 가장 일반적인 활성 변이는 L858R 및 delE746-A750이다.
추가적으로, 재발하는 다수의 환자에서, 예를 들면, 게이트키퍼 잔기 T790M의 변이에 의한, 후천 약물 내성이 이러한 임상 내성 환자의 반 이상에서 발견되었다. 또한, T790M은 이전부터 존재할 수도 있고, T790M 변이에 대한 독립적인, 발암성 역할이 있을 것이다. 예를 들면, 제피티닙 치료를 전혀 받지 않은, L858R/T790M 변이를 갖는 환자들이 있다. 또한, 생식세포 EGFR T790M 변이는 특정 가족성 폐암과 연관되어 있다.
2세대 공유 억제제를 포함하는 개발중인 본 발명의 약물, 예를 들어, BIBW2992, HKI-272 및 PF-0299804는 T790M 내성 변이에 대해 효과적이나 WT EGFR의 동시 억제로 인해 용량-제한 독성을 나타낸다. 따라서, 치료제로서 유용한 변이-선택적 EGFR 키나아제 억제제를 발견할 필요성이 남아있다.
발명의 요약
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 변이-선택적 EGFR 키나아제 억제제로서 효과적이라는 것이 현재 발견되었다. 이러한 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이며, 여기서 n, m, W, G, R1, R2 및 R5는 각각 본 명세서에서 정의되고 기재된 바와 같다.
화학식 1
Figure pct00001
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 하나 이상의 EGFR 변이와 관련된 암의 치료에 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 상태는 본 명세서에 기재된 것들을 포함한다.
또한 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나아제 연구; 이러한 키나아제에 의해 매개되는 세포 내 신호 전달 경로의 연구; 및 새로운 키나아제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 I-4에 의한 EGFR T790M/L858R의 공유 결합적 변형을 확인하는 MS 분석을 도시한다.
특정 양태의 상세한 설명
1. 본 발명의 화합물의 일반적 기재
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 1
Figure pct00002
상기 화학식 1에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이며, 여기서 m 및 n은 동시에 0이 아니고;
W는 -O- 또는 -NH-이고;
R1은 -OR이고;
각 R은 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 플루오로알킬이고;
R2는 -CF3, Cl 또는 Br이고;
G는 -O-, -NR3-, -S(O)2- 또는 -CH(OR4)-이고;
R3는 -C(O)-R, -C(O)OR, -C(O)NHR, -SO2-R, -SO2NH2, -C(O)-C1 -4 알킬렌-OH 또는 -SO2-C1 -4 알킬렌-OH이고;
R4는 수소, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 플루오로알킬이고;
R5는 수소 또는 -C(O)OR이다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 1a
Figure pct00003
상기 화학식 1a에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이며, 여기서 m 및 n은 동시에 0이 아니고;
W는 -O- 또는 -NH-이고;
R1은 -OR이고;
각 R은 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 플루오로알킬이고;
R2는 -CF3, Cl 또는 Br이고;
G는 -O-, -NR3- 또는 -CH(OR4)-이고;
R3는 -C(O)-R, -C(O)OR, -C(O)NHR, -SO2-R, -SO2NH2, -C(O)-C1 -4 알킬렌-OH 또는 -SO2-C1 -4 알킬렌-OH이고;
R4는 수소, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 플루오로알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "C1 -4 알킬렌"은 탄소수가 1 내지 4인 2가, 직선형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 나타낸다.
일부 양태에서, n은 0이고 G는 -CH(OR4)-이다.
일부 양태에서, m은 0이고 G는 -CH(OR4)-이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물을 제공하며, 여기서 W는 -NH-이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물을 제공하며, 여기서 W는 -NH-이고 R2는 -CF3이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물을 제공하며, 여기서 W는 -0-이고 R2는 -Cl이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 1a의 화합물을 제공하며, 여기서 G는 -0-이고 따라서 하기 화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다.
화학식 2
Figure pct00004
상기 화학식 2에서,
W 및 R2는 상기 화학식 1 및 화학식 1a에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 제공하며, 여기서 W는 -NH-이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 제공하며, 여기서 W는 -NH-이고 R2는 -CF3이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 1, 화학식 1a 또는 화학식 2의 화합물을 제공하며, 여기서 하기 특징의 하나 이상 또는 두 가지 모두가 적용된다.
(a) W는 -O- 또는 -NH-이고;
(b) R2는 -CF3 또는 Cl이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 1, 화학식 1a 또는 화학식 2의 화합물을 제공하며, 여기서 하기 특징의 하나 이상 또는 두 가지 모두가 적용된다.
(a) W는 -O-이고;
(b) R2는 -CF3 또는 Cl이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 1, 화학식 1a 또는 화학식 2의 화합물을 제공하며, 여기서 하기 특징의 하나 이상 또는 두 가지 모두가 적용된다.
(a) W는 -NH-이고;
(b) R2는 -CF3 또는 Cl이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제공하며, 여기서 G는 -NR3-이고 따라서 화학식 3의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다.
화학식 3
Figure pct00005
상기 화학식 3에서,
W, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 1a의 화합물을 제공하며, 여기서 G는 -NR3-이고 따라서 화학식 3a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다.
화학식 3a
Figure pct00006
상기 화학식 3a에서,
W, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
상기에 정의된 바와 같이, 화학식 3 또는 화학식 3a의 R3 그룹은 -C(O)-C1 -4 알킬, -SO2-C1 -4 알킬, -C(O)-C1 -4 알킬렌-OH 또는 -SO2-C1 -4 알킬렌-OH이다. 당업자는 피페라진 질소의 R3 치환체가 상기 질소를 "비-염기성"으로 만든다는 것을 이해할 것이다. 이러한 비-염기성 질소 잔기는, 예를 들면, 상응하는 2차 아민 또는 알킬 치환된 이의 유도체와 비교하여, 양성자-수용체로 작용하기에 적합하지 않다는 것이 이해될 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 3 또는 화학식 3a의 화합물을 제공하며, 여기서 W는 -NH-이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 3 또는 화학식 3a의 화합물을 제공하며, 여기서 W는 -NH-이고 R2는 -CF3이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 3 또는 화학식 3a의 화합물을 제공하며, 여기서 W는 -O-이고 R2는 -Cl이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 3 또는 화학식 3a의 화합물을 제공하며, 여기서 하기 특징의 하나 이상; 둘 이상; 또는 세 가지 모두가 적용된다.
(a) W는 -O- 또는 -NH-이고;
(b) R2는 -CF3 또는 Cl이고;
(c) R3은 -C(O)CH3 또는 -SO2CH3이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 3 또는 화학식 3a의 화합물을 제공하며, 여기서 하기 특징의 하나 이상; 둘 이상; 또는 세 가지 모두가 적용된다.
(a) W는 -NH-이고;
(b) R2는 -CF3 또는 Cl이고;
(c) R3은 -C(O)CH3이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 3 또는 화학식 3a의 화합물을 제공하며, 여기서 하기 특징의 하나 이상; 둘 이상; 또는 세 가지 모두가 적용된다.
(a) W는 -NH-이고;
(b) R2는 -CF3 또는 Cl이고;
(c) R3은 -SO2CH3이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 3 또는 화학식 3a의 화합물을 제공하며, 여기서 하기 특징의 하나 이상; 둘 이상; 또는 세 가지 모두가 적용된다.
(a) W는 -O-이고;
(b) R2는 -CF3 또는 Cl이고;
(c) R3은 -C(O)CH3이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 3 또는 화학식 3a의 화합물을 제공하며, 여기서 하기 특징의 하나 이상; 둘 이상; 또는 세 가지 모두가 적용된다.
(a) W는 -O-이고;
(b) R2는 Cl이고;
(c) R3은 -C(O)CH3이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 3 또는 화학식 3a의 화합물을 제공하며, 여기서 하기 특징의 하나 이상; 둘 이상; 또는 세 가지 모두가 적용된다.
(a) W는 -O-이고;
(b) R2는 -CF3 또는 Cl이고;
(c) R3은 -SO2CH3이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 3 또는 화학식 3a의 화합물을 제공하며, 여기서 하기 특징의 하나 이상; 둘 이상; 또는 세 가지 모두가 적용된다.
(a) W는 -O-이고;
(b) R2는 Cl이고;
(c) R3은 -SO2CH3이다.
화학식 1의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 제시되어 있다.
표 1. 예시적인 화합물
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 제시된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
특정 양태에서, 제공된 화합물은 하기 구조 I-5를 갖지 않는다.
Figure pct00012
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 버지 등(S. M. Berge et al.)은 본 명세서에 참조로 인용된 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 무기 및 유기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 약제학적으로 허용되는 다른 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
2. 예시적인 양태의 기재
본 명세서 하기에 상세하게 기재되는 바와 같이, 제공된 화합물은 하나 이상의 EGFR 변이의 선택적 억제제이다. 놀랍게도 제공된 화합물은 야생형("WT") EGFR과 비교하여 하나 이상의 EGFR 변이의 선택적 억제제라는 것이 발견되었다. 특정 양태에서, 하나 이상의 EGFR 변이는 T790M이다. 특정 양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이는 결손 변이이다. 일부 양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이는 활성 변이이다. 특정 양태에서, 제공된 화합물은 WT EGFR과 비교하여 하나 이상의 내성 변이 및 하나 이상의 활성 변이를 선택적으로 억제한다. 일부 양태에서, 제공된 화합물은 하나 이상의 결손 변이 및/또는 하나 이상의 점 변이를 선택적으로 억제하며, WT EGFR 억제에 대해 보존성이다.
EGFR 변이는 T790M(내성 또는 발암성), L858R(활성), delE746-A750(활성), G719S(활성) 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, WT EGFR의 억제와 비교하여 사용되는, 용어 "선택적으로 억제한다"는 제공된 화합물이 본 명세서에 기재된 하나 이상의 분석(예를 들면, 생화학 또는 세포 분석)에서 하나 이상의 EGFR 변이(즉, 하나 이상의 결손 변이, 하나 이상의 활성 변이, 하나 이상의 내성 변이, 또는 하나 이상의 결손 변이와 하나 이상의 점 변이의 조합)를 억제하는 것을 의미한다. 일부 양태에서, WT EGFR 억제와 비교하여 사용되는 용어 "선택적으로 억제한다"는, 제공된 화합물이 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같이, WT EGFR과 비교하여, 하나 이상의 EGFR 변이의 억제제로서, 적어도 50배 더 효능이 강하고, 적어도 45배, 적어도 40, 적어도 35, 적어도 30, 적어도 25 또는 적어도 20배 더 효능이 강하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "WT EGFR에 대해 보존성(sparing as to WT EGFR)"이라는 것은, 본 명세서 및 상기에서 정의되고 기재된 바와 같이, 하나 이상의 EGFR 변이의 선택적 억제제가 본 명세서에서 기재된 하나 이상의 분석(예를 들면, 실시예 56 내지 58에 상세하게 기재된 생화학 또는 세포 분석)의 검출 상한에서 EGFR을 억제하는 것을 의미한다. 일부 양태에서, 용어 "WT EGFR에 대해 보존성(sparing as to WT EGFR)"은 제공된 화합물이 적어도 10μM, 적어도 9μM, 적어도 8μM, 적어도 7μM, 적어도 6μM, 적어도 5μM, 적어도 3μM, 적어도 2μM 또는 적어도 1μM의 IC50으로 WT EGFR을 억제한다는 것을 의미한다.
특정 양태에서, 제공된 화합물은 (a) 하나 이상의 활성 변이 및 (b) T790M을 억제하고 (c) WT에 대해 보존성이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 활성 변이는 결손 변이이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 활성 변이는 점 변이이다. 일부 양태에서, 활성 변이는 delE746-A750이다. 일부 양태에서, 활성 변이는 L858R이다. 일부 양태에서, 활성 변이는 G719S이다.
일부 양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이는 L858R 및/또는 T790M이다.
임의의 특정 이론에 결부시킴 없이, 제공된 화합물을 하나 이상의 활성 변이를 갖는 환자에게 투여하는 것은 T790M 내성 변이의 형성을 미연에 방지할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 환자에서 활성 변이를 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같이 제공된 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
당업자는 특정 환자가 T790M 변이의 발암성 형태를 갖고 있는 것, 즉, 환자에게 임의의 EGFR 억제제를 투여하기 전부터 상기 T790M 변이가 존재하였고 따라서 발암성이라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 일부 양태에서, 본 발명은 환자에서 발암성 T790M을 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같이 제공된 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
타르세바(에를로티닙) 및 이레사(제피티닙)는 활성 변이를 갖는 환자에게 제일선의 치료이나 WT EGFR의 동시 억제로 인해 용량-제한 독성을 나타낸다. 추가로, 2세대 공유 억제제를 포함하는 현재 개발중인 약물, 예를 들어, BIBW2992, HKI-272 및 PF-0299804는 T790M 내성 변이에 대해 효과적이나 WT EGFR의 동시 억제로 인해 용량-제한 독성을 나타낸다.
놀랍게도 제공된 화합물이 EGFR 활성 및 결손 변이의 각각을 선택적으로 억제한다는 것이 발견되었다. 또한, 제공된 화합물은 WT EGFR에 대해 보존성이며 용량-제한 독성과 관련된다.
이는 변이에 대해서는 단지 약간 효과적이나 WT EGFR에 대해서는 활성을 보유하고 따라서 WT EGFR의 억제와 관련된 독성에 의해 제한되는 다른 공지의 EGFR 억제제(예를 들면, BIBW2992 및 HKI-272)와 대조가 된다. 하기 표 2는 제공된 화합물 I-2 및 I-4(화합물 번호는 상기 표 1의 화합물 번호에 대응함)와 비교하여 타르세바, BIBW 2992 및 HKI-272의 GI50 값을 제시한다. 표 2에 나타난 데이터는 실시예 58에 상세히 기재된 세포 증식 분석에서 얻은 GI50 값에 대응하며, 여기서 A431 세포는 WT EGFR을 표현하며, HCC827은 결손 변이 delE746-A750을 갖는 EGFR을 표현하고, H1975 세포는 이중 변이 L858R/T790M을 갖는 EGFR을 표현한다.
표 2. 비교적인 GI 50 값( nM )
Figure pct00013
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 실시예 56에 상세히 기재된 생화학 분석에 의해 결정되는 바와 같이, WT EGFR과 비교하여 하나 이상의 EGFR 변이에 대해 적어도 50, 적어도 45 배, 적어도 40, 적어도 35, 적어도 30, 적어도 25 또는 적어도 20배 더 강한 효능을 갖는다. 특정 양태에서, 제공된 화합물은 하기 실시예 58에 상세히 기재된 세포 분석에 의해 결정되는 바와 같이, WT EGFR과 비교하여 하나 이상의 EGFR 변이에 대해 적어도 20, 적어도 15 또는 적어도 10배 더 강한 효능을 갖는다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 실시예 56에 상세히 기재된 생화학 분석에 의해 결정되는 바와 같이, WT EGFR과 비교하여 하나 이상의 EGFR 결손 변이에 대해 적어도 50, 적어도 45 배, 적어도 40, 적어도 35, 적어도 30, 적어도 25 또는 적어도 20배 더 강한 효능을 갖는다. 특정 양태에서, 제공된 화합물은 하기 실시예 58에 상세히 기재된 세포 분석에 의해 결정되는 바와 같이, WT EGFR과 비교하여 하나 이상의 EGFR 결손 변이에 대해 적어도 20, 적어도 15 또는 적어도 10배 더 강한 효능을 갖는다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 실시예 56에 상세히 기재된 생화학 분석에 의해 결정되는 바와 같이, WT EGFR과 비교하여 EGFR의 L858R 및/또는 T790M 변이에 대해 적어도 50, 적어도 45 배, 적어도 40, 적어도 35, 적어도 30, 적어도 25 또는 적어도 20배 더 강한 효능을 갖는다. 특정 양태에서, 제공된 화합물은 하기 실시예 58에 상세히 기재된 세포 분석에 의해 결정되는 바와 같이, WT EGFR과 비교하여 EGFR의 L858R 및/또는 T790M 변이에 대해 적어도 20, 적어도 15 또는 적어도 10배 더 강한 효능을 갖는다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 실시예 57에 상세히 기재된 신호 분석에서, WT EGFR과 비교하여 H195 세포의 이중 변이에 대해 적어도 20, 적어도 15 또는 적어도 10배 더 강한 효능을 갖는다.
특정 양태에서, 제공된 화합물은 WT EGFR과 비교하여 또한 다른 단백질 키나아제(예를 들면, ErbB2, ErbB4, TEC-키나아제 및/또는 JAK3)와 비교하여 하나 이상의 EGFR 변이를 선택적으로 억제한다. 화학식 1에 묘사된 아크릴아미드 잔기가 WT EGFR 및 다른 단백질 키나아제와 비교하여 하나 이상의 EGFR 변이의 결합 도메인에서 중요한 시스테인 잔기에 선택적으로 공유 결합되는 탄두 그룹이라는 것이 이해될 것이다. 상기 결합 도메인에서 시스테인 잔기를 갖는 단백질 키나아제는 당업자에게 공지되어 있다. 상기 결합 도메인에서 시스테인 잔기를 갖는 이러한 단백질 키나아제는 단백질 키나아제의 TEC-족(TEC, BTK, ITK, BMX, JAK3 및 RLK를 포함함)을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 시스테인 잔기는 단백질 키나아제 하위-족, 예를 들면, ErbB1(일반적으로 EGFR로 지칭됨), ErbB2 및 ErbB4에 보존된다.
임의의 특정 이론에 결부시킴 없이, 제공된 화합물은 WT EGFR 및 다른 단백질 키나아제와 비교하여 선택적으로 하나 이상의 EGFR 변이를 비가역적으로 억제한다(즉, 공유 결합적으로 변경한다)고 믿어진다. 일부 양태에서, 제공된 화합물은 ErbB1, ErbB2, ErbB4, TEC, BTK, ITK, BMX, JAK3 또는 RLK로부터 선택되는 하나 이상의 단백질 키나아제와 비교하여 선택적으로 하나 이상의 EGFR 변이를 비가역적으로 억제한다.
그럼에도 불구하고, 특정 양태에서, 제공된 화합물은 다른 단백질 키나아제를 가역적으로 또는 비가역적으로, 상당한 정도로 억제하지는 않는다. 일부 양태에서, 제공된 화합물은 목표가 아닌 단백질 키나아제와 비교하여 하나 이상의 EGFR 변이를 억제하는 데 있어서 선택적이고 따라서 이의 억제와 관련된 효과 및 독성을 피한다.
3. 합성 및 중간체
특정 양태에서, 제공된 화합물은 하나 이상의 하기 단계 및 중간체를 사용하여 합성된다.
Figure pct00014
상기 과정에서, R2 및 W는 본 명세서의 부류 및 하위 부류에 정의되고 기재된 바와 같다.
R2-치환된 2,4-디클로로피리미딘은 예를 들면, Boc-보호된 3-아미노페놀과 단계 1에서 반응하여 중간체 S1을 형성한다. 특정 양태에서, 단계 1은 염기 조건 하에서 수행된다. 일부 양태에서, 단계 1은 3차 아민의 존재 하에 수행된다. 특정 양태에서, 단계 1은 허니히 염기(Hunig's base)의 존재 하에서 수행된다. 일부 양태에서, 단계 1은 양성자성 용매에서 수행된다. 일부 양태에서, 단계 1은 알코올 용매에서 수행된다. 특정 양태에서, 단계 1은 n-부탄올에서 수행된다.
단계 2에서, 중간체 S1은 탈보호화되어 중간체 S2를 형성한다. 일부 양태에서, 중간체 S1은 산을 이용하여 탈보호화된다. 특정 양태에서, 중간체 S1은 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 탈보호화된다.
단계 3에서, 중간체 S2는 아크릴로일 그룹과 아실화되어 중간체 S3을 형성한다. 특정 양태에서, 아크릴로일 클로라이드는 아실화제이다. 특정 양태에서, 단계 3은 할로겐화된 용매에서 수행된다. 특정 양태에서, 단계 3은 디클로로메탄에서 수행된다.
중간체 S3은 다양한 아닐린과 반응되어 본 명세서에 기재된 화합물을 형성할 수 있다.
4. 용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 내의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 단백질 키나아제를 측정가능할 정도로 억제함에 있어서, 특히 WT EGFR과 비교하여 하나 이상의 EGFR 변이를 선택적으로 억제함에 있어서, 효과적인 정도의 양이다. 특정 양태에서, 하나 이상의 EGFR 변이는 T790M이다. 특정 양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이는 EGFR의 결손 변이이다. 일부 양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이는 L858R 및/또는 T790M이다.
특정 양태에서, 제공된 조성물 내의 화합물의 양은 WT EGFR과 비교하여 선택적으로 하나 이상의 EGFR 변이를 측정가능할 정도로 억제함에 있어서 효과적인 정도의 양이다.
특정 양태에서, 제공된 조성물 내의 화합물의 양은 WT EGFR 및 다른 단백질 키나아제(예를 들면, ErbB2, ErbB4, TEC-키나아제 및/또는 JAK3)와 비교하여 선택적으로 하나 이상의 EGFR 변이를 측정가능할 정도로 억제함에 있어서 효과적인 정도의 양이다.
특정 양태에서, 제공된 조성물 내의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서, WT EGFR과 비교하여 선택적으로 하나 이상의 EGFR 변이를 측정가능할 정도로 억제함에 있어서 효과적인 정도의 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
특정 양태에서, 제공된 조성물 내의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서, WT EGFR과 비교하여 선택적으로 하나 이상의 EGFR 변이를 측정가능할 정도로 억제함에 있어서 효과적인 정도의 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
특정 양태에서, 제공된 조성물 내의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서, WT EGFR 및 다른 단백질 키나아제(예를 들면, ErbB2, ErbB4, TEC-키나아제 및/또는 JAK3)와 비교하여 선택적으로 하나 이상의 EGFR 변이를 측정가능할 정도로 억제함에 있어서 효과적인 정도의 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은, 이와 함께 제형화되었을 때 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들면, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들면, 포스페이트), 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트), 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분무제에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질 내로 또는 삽입된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "비경구적"은 피하, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 경막 내, 간 내, 병변 내 및 두개 내 투여 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게, 상기 조성물은 경구적으로, 복강 내로 또는 정맥 내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주입 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주입제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주입가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성, 불휘발성유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이 목적을 위해, 합성의 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주입제의 제조에 유용하며, 약제학적으로-허용되는 천연 오일, 예를 들면 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태가 유용하다. 또한 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제(dispersant), 또는 유화액 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 용량형의 제형화에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제(dispersing agent)를 함유한다. 또한 일반적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들면 트윈스(Tweens), 스팬스(Spans) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 용량형의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생물학적으로 이용가능한 개선제가 제형화의 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수용성 현탁액 또는 용액을 포함하나, 이에 제한되지 않는 경구적으로 허용되는 임의의 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해서, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수용성 현탁액이 필요한 경우에는, 활성 성분이 유화제 및 현탁제와 결합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이는 약물을 적합한 비자극적인 부형제와 함께 혼합하여 제조될 수 있으며, 이는 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용해되어 약물을 방출한다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또한 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물이, 특히 치료의 대상이 국소 도포에 의해 용이하게 접근가능한 영역이나 장기를 포함하는 경우에(눈, 피부 또는 하부장관의 질환을 포함함), 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 장기의 각각을 위해 용이하게 제조된다.
하부장관을 위한 국소 도포는 직장 좌약 제형 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 실시될 수 있다. 국소적-경피성 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 도포를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁화되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고 내에 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁화되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림 내에 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
안과용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성의, pH 조절된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액으로, 또는, 바람직하게는, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제의 유무에 관계없이 등장성의, pH 조절된 멸균 식염수 중의 용액으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고 내에 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 당업계에 널리 공지된 약제학적 제형화 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생물학적 이용가능성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 용해제 또는 분산제를 사용한 식염수 중의 용액으로 제조될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다.
단일 용량형으로 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 결합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 대상, 투여의 특정 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게, 제공된 조성물은 이러한 조성물을 받는 환자에게 0.01 내지 100mg/kg 체중/일 사이의 용량으로 억제제가 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 및 치료법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 주치의의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 의존할 것이라는 것이 또한 이해되어야 한다. 또한 조성물 내의 본 발명의 화합물의 양은 조성물 내의 특정 화합물에도 의존할 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 WT EGFR과 비교하여 일반적으로 하나 이상의 EGFR 변이의 선택적 억제에 유용하다. 특정 양태에서, 하나 이상의 EGFR 변이는 T790M이다. 특정 양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이는 EGFR의 결손 변이, EGFR의 활성 변이 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이는 L858R 및/또는 T790M이다.
특정 양태에서, 제공된 화합물은 (a) 하나 이상의 활성 변이, (b) T790M을 선택적으로 억제하고, (c) WT에 대해서는 보존성이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 활성 변이는 결손 변이이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 활성 변이는 점 변이이다. 일부 양태에서, 활성 변이는 delE746-A750이다. 일부 양태에서, 활성 변이는 L858R이다. 일부 양태에서, 활성 변이는 G719S이다.
일부 양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이는 L858R 및/또는 T790M이다.
본 발명에서 WT EGFR과 비교하여 하나 이상의 EGFR 변이의 선택적 억제제로 이용되는 화합물의 활성은 체외, 체내 또는 세포주에서 분석될 수 있다. 체외 분석은 인산화 활성 및/또는 후속의 기능적 결과의 억제, 또는 활성화된 EGFR(WT 또는 변이)의 ATP아제 활성을 결정하는 분석을 포함한다. 대안적인 체외 분석은 EGFR (WT 또는 변이)에 결합하는 억제제의 능력을 정량한다. 억제제 결합은, 결합에 앞서 억제제를 방사성 표지하고, 억제제/EGFR (WT 또는 변이) 복합체를 분리하여, 결합된 방사성 표지의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은 새로운 억제제가 공지의 방사성 리간드에 결합된 EGFR (WT 또는 변이)과 배양되는 경쟁 실험을 하여 결정될 수 있다. 본 발명에서 EGFR (WT 또는 변이)의 억제제로 이용되는 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 제시되어 있다.
단백질 티로신 키나아제는 ATP 또는 GTP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신 잔기에 인산기를 전달하는 것을 촉매하는 효소의 한 종류이다. 수용체 티로신 키나아제는 인산화 사건을 통해 2차 메시지 효과기(secondary messaging effector)를 활성화시킴으로써 신호를 세포의 외부로부터 내부로 전달하도록 작용한다. 증식, 탄수화물의 이용, 단백질 합성, 혈관신생, 세포 성장 및 세포 생존을 비롯한 다양한 세포과정이 이러한 신호에 의해 촉진된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료", "치료한다" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상을 역전시키거나 호전시키거나 개시를 지연시키거나 진행을 억제시킴을 나타낸다. 일부 양태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 치료제는 증상 없이 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료제는 (예를 들면, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 기타 취약 인자에 비추어) 증상이 개시되기 전에 취약한 개인에게 투여될 수 있다.
제공된 화합물은 하나 이상의 EGFR 변이의 억제제이고 따라서 하나 이상의 EGFR 변이(예를 들면, 결손 변이, 활성 변이, 내성 변이 또는 이들의 조합)의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 변이 EGFR-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "변이 EGFR-매개된" 장애 또는 상태는 하나 이상의 EGFR 변이가 관여하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타의 유해한 상태를 의미한다. 특정 양태에서, 하나 이상의 EGFR 변이는 T790M이다. 일부 양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이는 결손 변이이다. 특정 양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이는 활성 변이이다. 일부 양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이는 L858R 및/또는 T790M이다. 특정 양태에서, 제공된 화합물은 (a)하나 이상의 활성 변이, (b) T790M을 선택적으로 억제하고, (c) WT에 대해서는 보존성이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 활성 변이는 결손 변이이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 활성 변이는 점 변이이다. 일부 양태에서, 활성 변이는 delE746-A750이다. 일부 양태에서, 활성 변이는 L858R이다. 일부 양태에서 활성 변이는 G719S이다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 하나 이상의 EGFR 변이가 관여하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 증식성 장애로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 암으로부터 선택되는 하나 이상의 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 암은 고형 종양과 관련된다. 특정 양태에서, 상기 암은 유방암, 교모세포종, 폐암, 두경부암, 결장암, 방광암 또는 비-소세포 폐암이다. 일부 양태에서, 본 발명은 편평세포암종, 타액선 암종, 난소 암종 또는 췌장암으로부터 선택되는 하나 이상의 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 신경섬유종증 제1형(NF1), 신경섬유종증 제2형(NF2), 슈반 세포 신생물(예: MPNST) 또는 슈반종을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 암을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 효과적인 임의의 투여 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 전반적 건강상태, 감염의 중증도, 특정 약제, 투여의 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여의 용이 및 용량의 균일화를 위해 바람직하게는 용량 단위 형태로 제형화된다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "단위 용량형"은 치료되는 환자에게 적합한 물리적으로 분리된 단위의 약제를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정됨이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 생물체를 위한 특정 유효 용량 수준은 치료하고자 하는 장애 및 그 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속 시간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 등 의학 분야에 널리 공지된 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로서), 구강(경구 또는 비강 분무제로서) 등에 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 대상체의 체중 1kg당 1일 약 0.01mg 내지 약 50mg, 또는 약 1mg 내지 약 25mg의 용량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제를 포함할 수 있다.
주입제, 예를 들면 멸균 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주입제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주입가능한 용액, 현탁액 또는 유화액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성, 불휘발성유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주입제의 제조에 사용된다.
주입가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통한 여과, 최종 (열) 멸균 또는, 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주입가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입하는 것에 의한 이온화 방사기를 통한 멸균으로 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서는, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 물 용해도가 낮은 결정형 또는 무정형 재료의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주입가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 주입가능한 데포 제형은 또한 체조직과 상용성인 리포좀 또는 미세유화액에 화합물을 포집시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 용량형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 성분이 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 중량제, b) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및 i) 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 용량형은 완충제도 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 주지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 임의로, 장관의 특정 부분에서 지연방식으로 활성 성분(들)을 유일하게 또는 우세하게 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 고체 조성물은 액체 충전된 경질 젤라틴 캡슐 또는 고체 분산체이다.
활성 화합물은 또한 상기 언급한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 주지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 하나 이상의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은 또한 통상의 실시에서와 같이 비활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들면 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 완충제도 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 임의로, 장관의 특정 부분에서 지연방식으로 활성 성분(들)을 유일하게 또는 우세하게 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 산제, 용제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 또한, 안과용 제형, 점이액 및 점안액이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 체내에 제어 전달하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 용량형은 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 촉진제도 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 하나 이상의 EGFR 변이(예를 들면, 결손 변이, 활성 변이, 내성 변이 또는 이들의 조합)의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 하나 이상의 EGFR 변이(예를 들면, 결손 변이, 활성 변이, 내성 변이 또는 이들의 조합)의 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 제공된 화합물은 생물학적 샘플에서 (a)하나 이상의 활성 변이, (b) T790M을 선택적으로 억제하고, (c) WT에 대해서는 보존성이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 활성 변이는 결손 변이이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 활성 변이는 점 변이이다. 일부 양태에서, 활성 변이는 delE746-A750이다. 일부 양태에서, 활성 변이는 L858R이다. 일부 양태에서 활성 변이는 G719S이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
생물학적 샘플에서 하나 이상의 EGFR 변이(예를 들면, 결손 변이, 활성 변이, 내성 변이 또는 이들의 조합)의 활성 억제는 당업자에게 공지된 각종 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 분석을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 하나 이상의 EGFR 변이(예를 들면, 결손 변이, 활성 변이, 내성 변이 또는 이들의 조합)의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 환자에서 (a)하나 이상의 활성 변이 및 (b) T790M을 억제하는 방법을 제공하며, (c) WT에 대해서는 보존성이고, 여기서 상기 방법은 제공된 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 활성 변이는 결손 변이이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 활성 변이는 점 변이이다. 일부 양태에서, 본 발명은 환자에서 하나 이상의 EGFR 변이를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 활성 변이는 delE746-A750이다. 일부 양태에서, 본 발명은 환자에서 하나 이상의 EGFR 변이를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 활성 변이는 L858R이다. 일부 양태에서, 본 발명은 환자에서 하나 이상의 EGFR 변이를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 활성 변이는 G719S이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 하나 이상의 EGFR 변이(예를 들면, 결손 변이, 활성 변이, 내성 변이 또는 이들의 조합)의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 하나 이상의 EGFR 변이(예를 들면, 결손 변이, 활성 변이, 내성 변이 또는 이들의 조합)의 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 환자에서 (a)하나 이상의 활성 변이 및 (b) T790M을 비가역적으로 억제하는 방법을 제공하며, (c) WT에 대해서는 보존성이고, 여기서 상기 방법은 제공된 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 비가역적으로 억제된 하나 이상의 활성 변이는 결손 변이이다. 일부 양태에서, 비가역적으로 억제된 하나 이상의 활성 변이는 점 변이이다. 일부 양태에서, 본 발명은 환자에서 하나 이상의 EGFR 변이를 비가역적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 활성 변이는 delE746-A750이다. 일부 양태에서, 본 발명은 환자에서 하나 이상의 EGFR 변이를 비가역적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 활성 변이는 L858R이다. 일부 양태에서, 본 발명은 환자에서 하나 이상의 EGFR 변이를 비가역적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 활성 변이는 G719S이다.
다른 양태에서, 본 발명은, 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 EGFR 변이(예를 들면, 결손 변이, 활성 변이, 내성 변이 또는 이들의 조합)에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본 명세서에서 상세하게 기재된다.
치료되는 특정 상태 또는 질환에 따라, 이러한 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 중식성 질환 및 암을 치료하기 위해 화학요법제와 병용하여 투여된다. 공지된 화학요법제의 예는 그 중에서도 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산(예:파클리탁셀), 빈카 알카로이드(예: 빈블라스틴), 안트라사이클린(예: 독소루비신), 에피포도필로톡신(예: 에토포시드), 시스플라틴, mTOR 억제제(예: 라파마이신), 메토트렉세이트, 액티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜히친, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 사이클로스포린, 다우노루비신, 테니포시드, 암포테리신, 알킬화제(예: 클로람부실), 5-플루오로우라실, 캄프토테신, 시스플라틴, 메트로니다졸 및 글리벡(Gleevec™)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 생물학적 약제, 예를 들면, 아바스틴(Avastin) 또는 벡티빅스(VECTIBIX)와 병용하여 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나아제, 아자시티딘, BCG 생백신, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄프토테신, 카보플라틴, 카무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니류킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 하이드로클로라이드, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 하이드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토푸린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, VM-26, 테스톨락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트 또는 졸레드론산 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 항증식성 제제 또는 화학요법제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 억제제와 병용될 수 있는 약제의 다른 예는 알츠하이머 질환의 치료제, 예를 들면, 도네페질 하이드로클로라이드[아리셉트(Aricept®)] 및 리바스티그민[엑셀론(Excelon®)]; 파킨슨 질환 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료용 약제, 예를 들면, 베타 인터페론[예: 아보넥스(Avonex®) 및 레비프(Rebif®)], 글라티라머 아세테이트[코팍손(Copaxone®)] 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 몬테루카스트[싱귤레어(Singulair®)]; 정신분열증 치료용 약제, 예를 들면 지프렉사, 리스퍼달, 세로켈 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억제 약제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경영양인자, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제; 심혈관 질환 치료용 약제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료용 약제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료용 약제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료용 약제, 예를 들면, 감마 글로불린을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 단일클론 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 투여된다.
이러한 추가의 약제들은 다중 용량 요법의 일부로서 본 발명의 화합물-함유 조성물과는 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 약제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 용량형의 일부일 수 있다. 다중 용량 요법의 일부로서 투여되는 경우, 두 개의 활성 약제는 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정 시간 간격 내에, 통상적으로 서로 5시간 내에 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "병용", "병용되는" 및 관련 용어들은 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차 투여를 나타낸다. 예를 들면 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 별개의 단위 용량형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있거나 단일 단위 용량형으로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제공된 화합물, 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 용량형을 제공한다.
담체 재료와 배합되어 단일 용량형을 생산할 수 있는 (상기 기재한 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중의) 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제 두 가지 모두의 양은 치료되는 대상 및 투여의 특정 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 0.01 내지 100mg/체중 kg/일 사이의 용량으로 본 발명의 화합물이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이러한 조성물에서, 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 당해 치료제만을 사용하는 단일 요법에서 요구되는 양보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 0.01 내지 1,000μg/체중 kg/일 사이의 용량의 추가의 치료제가 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물 내에 존재하는 추가의 치료제의 양은 상기 치료제를 유일한 활성 약제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게, 본 발명에 기재된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 상기 치료제를 유일한 치료학적 활성 약제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식형 의료 장치, 예를 들면, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터의 코팅용 조성물에 혼입될 수 있다. 예컨대, 혈관 스텐트는 재협착증(손상 후 혈관벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 장치를 사용하는 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 키나아제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 상기 장치를 미리 코팅함으로써 방지되거나 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식형 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다.
실시예
하기 실시예에서 기술된 바와 같이, 특정 예시 양태에서, 화합물은 하기의 일반적 절차에 따라 제조된다. 일반적 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기술하고 있지만, 하기 일반적 방법 및 당업자에게 공지된 기타 방법들은 본 명세서에 기재된 바와 같이 모든 화합물 및 이들 화합물의 각각의 하위 부류 및 종에 적용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
하기 실시예에서 이용되는 화합물 번호는 상기 표 1에 나열된 화합물 번호에 대응한다.
제공된 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조되고 2010년 2월 4일자로 공개된 미국 공개 공보 제US 20100029610호에 상세하게 기재된 방법을 포함하며, 이의 전문이 본 명세서에 참조로 인용된다.
실시예 1
중간체 1
반응식 1
Figure pct00015
단계 1:
마그네틱 교반기가 사전 구비된 25mL 3구 RBF에, 열 주머니 및 CaCl2 보호 튜브, N-Boc-1,3-디아미노벤젠(0.96g) 및 n-부탄올(9.00mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘(1.0g)을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. DIPEA(0.96 mL)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하였고 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로 반응 혼합물을 실온까지 따뜻하게 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 헥산:에틸 아세테이트(7:3)를 사용하는 TLC로 반응의 완결을 관찰하였다. 고체 침전물을 여과시켰고 1-부탄올(2mL)로 세척하였다. 감압 하, 40℃에서 고체를 1시간 동안 건조시켰다.
Figure pct00016
단계 2:
DCM(25mL)내의 상기 잔류물(3.1g)에 TFA(12.4mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 따뜻하게 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 10분간 교반하였다. 잔류물을 감압 하에서 농축시켰다.
단계 3:
농축시킨 잔류물을 DIPEA(2.0mL) 및 DCM(25mL)에서 용해시켰고, -30℃까지 냉각시켰다. -30℃에서 반응 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(0.76g)를 천천히 첨가하였다. 반응 질량을 실온까지 따뜻하게 하였고 1.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 헥산:에틸 아세테이트(7:3)를 이동상으로 사용하는 TLC로 관찰하였다. 1시간 후에 반응을 완결시켰다.
Figure pct00017
실시예 2
화합물 I-2 N-(3-(2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00018
표제 화합물 I-2를 얻기 위해, 실시예 1의 중간체 1(16mg) 및 2-메톡시-4-모르폴리노아닐린의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00019
C25H25F3N6O3의 계산된 질량: 514.2, 발견: 515.5 (M+H+).
실시예 3
화합물 I-4 N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00020
2-메톡시-4-(4-아세틸피페라진일)아닐린 및 실시예 1의 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물 I-4를 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00021
C27H28F3N7O3의 계산된 질량: 555.2, 발견: 556.2 (M+H+).
실시예 4
중간체 2
반응식 2
Figure pct00022
단계 1:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 1에 따라 수행하였다.
Figure pct00023
단계 2:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 2에 따라 수행하였다.
단계 3:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 3에 따라 수행하였다.
Figure pct00024
실시예 5
중간체 3
반응식 3
Figure pct00025
단계 1:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 1에 따라 수행하였다.
Figure pct00026
단계 2:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 2에 따라 수행하였다.
단계 3:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 3에 따라 수행하였다.
Figure pct00027
실시예 6
중간체 4
반응식 4
Figure pct00028
단계 1:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 1에 따라 수행하였다.
Figure pct00029
단계 2:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 2에 따라 수행하였다.
단계 3:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 3에 따라 수행하였다.
Figure pct00030
실시예 7
중간체 5
반응식 5
Figure pct00031
단계 1:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 1에 따라 수행하였다.
Figure pct00032
단계 2:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 2에 따라 수행하였다.
단계 3:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 3에 따라 수행하였다.
Figure pct00033
실시예 8
중간체 6
반응식 6
Figure pct00034
단계 1:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 1에 따라 수행하였다.
Figure pct00035
단계 2:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 2에 따라 수행하였다.
단계 3:
표제 단계를 실시예 1의 반응식 1의 단계 3에 따라 수행하였다.
Figure pct00036
실시예 9
화합물 I-5 N-(3-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00037
상기 표제 화합물을 얻기 위해, 실시예 8의 중간체 6 및 2-메톡시-4-모르폴리노아닐린의 혼합물을 n-부탄올 내에서 촉매성 HCl과 함께 150℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00038
C24H24ClN5O4의 계산된 질량: 481.2, 발견: 482.2 (M+H+).
실시예 10
화합물 I-6 N-(3-(2-(4-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00039
2-메톡시-4-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진일)아닐린 및 실시예 1의 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물 I-6을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00040
C27H28F3N7O4의 계산된 질량: 571.2, 발견: 572.4 (M+H+).
실시예 11
화합물 I-7 N-(3-(2-(4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00041
1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-일)에타논 및 실시예 1의 중간체 1을 사용하여, 표제 화합물 I-7을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00042
C28H30F3N7O3의 계산된 질량: 569.2, 발견: 570.2 (M+H+).
실시예 12
화합물 I-10 N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00043
상기 표제 화합물을 얻기 위해, 실시예 7의 중간체 5 및 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논(1.0mL)의 혼합물을 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00044
C27H27F3N6O4의 계산된 질량: 556.2, 발견: 557.1 (M+H+).
실시예 13
화합물 I-9 N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00045
1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논 및 실시예 8의 중간체 6을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00046
C26H27ClN6O4의 계산된 질량: 522.2, 발견: 523.2 (M+H+).
실시예 14
화합물 I-3 N-(3-(5-클로로-2-(4-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00047
1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논 및 실시예 8의 중간체 6을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00048
C26H27ClN6O5의 계산된 질량: 538.2, 발견: 539.1 (M+H+).
실시예 15
화합물 I-8 N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00049
상기 표제 화합물을 얻기 위해, 실시예 4의 중간체 2 및 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논의 혼합물을 n-부탄올 내에서 촉매성 HCl과 함께 150℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00050
C26H28ClN7O3의 계산된 질량: 521.2, 발견: 522.4 (M+H+).
실시예 16
화합물 I-12 N-(3-(5-클로로-2-(4-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00051
1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논 및 실시예 4의 중간체 2를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00052
C26H28ClN7O4의 계산된 질량: 537.2, 발견: 538.4 (M+H+).
실시예 17
화합물 I-11 N-(3-(2-(4-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00053
1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논 및 실시예 7의 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00054
C27H27F3N6O5의 계산된 질량: 572.2, 발견: 573.6 (M+H+).
실시예 18
화합물 I-27, N-(3-(2-(2-메톡시-4-(4-설파모일피페라진-1-일)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00055
중간체 5(20mg)와 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N-메틸모르폴린(20uL), 디옥산(0.5mL) 및 설파미드(50mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00056
C25H26F3N7O5S의 계산된 질량: 593.2, 발견: 594.2 (M+H+).
실시예 19
화합물 I-28 (4-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)-N-메틸피페라진-1-카복사미드)
Figure pct00057
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3 mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 N-메틸-N-하이드록시석시닐 카바메이트(50mg)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C27H29F3N8O3의 계산된 질량: 570.2, 발견: 571.2 (M+H+).
실시예 20
화합물 I-29 (메틸 4-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트)
Figure pct00058
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 밤새 50℃에서 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 메틸 클로로포르메이트(20uL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C27H28F3N7O4의 계산된 질량: 571.2, 발견: 572.2 (M+H+).
실시예 21
화합물 I-17 (N-(3-(2-(2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00059
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 메탄설포닐 클로라이드 (20uL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00060
C26H28F3N7O4S의 계산된 질량: 591.2, 발견: 592.2 (M+H+).
실시예 22
화합물 I-19 (N-(3-(2-(2-메톡시-4-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00061
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-카복시레이트(21mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄 (1.0mL)에 용해시켰고 TFA (0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물(10uL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축하였고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00062
C28H27F6N7O3의 계산된 질량: 623.2, 발견: 624.2 (M+H+).
실시예 23
화합물 I-20 (메틸 4-(4-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트)
Figure pct00063
중간체 5(20mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 메틸 클로로포르메이트(20uL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00064
C27H27F3N6O5의 계산된 질량: 572.2, 발견: 573.2 (M+H+).
실시예 24
화합물 I-21 (4-(4-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)-N-메틸피페라진-1-카복사미드)
Figure pct00065
중간체 5(18mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 N-메틸-N-하이드록시석시닐 카바메이트(50mg)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C27H28F3N7O4의 계산된 질량: 571.2, 발견: 572.2 (M+H+).
실시예 25
화합물 I-22 (N-(3-(2-(2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00066
중간체 5(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3 mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(10uL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C26H27F3N6O5S의 계산된 질량: 592.2, 발견: 593.2 (M+H+).
실시예 26
화합물 I-23 (N-(3-(5-클로로-2-(4-(4-(3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00067
중간체 6(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 n-부탄올(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 100℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 3,3-디메틸부티릴 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00068
C30H35ClN6O4의 계산된 질량: 578.2, 발견: 579.2 (M+H+).
실시예 27
화합물 I-24 (N-(3-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00069
중간체 6(20mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 n-부탄올(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 100℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄 (1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물(10uL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00070
C26H24ClF3N6O4의 계산된 질량: 576.2, 발견: 577.0 (M+H+).
실시예 28
화합물 I-25 (4-(4-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)-N-3급-부틸피페라진-1-카복사미드)
Figure pct00071
중간체 6(20mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 n-부탄올(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 100℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 3급-부틸 이소시아네이트를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00072
C29H34ClN7O4의 계산된 질량: 579.2, 발견: 580.2 (M+H+).
실시예 29
화합물 I-26 (N-(3-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00073
중간체 6(20mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 n-부탄올(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 100℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 메탄설포닐 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C25H27ClN6O5S의 계산된 질량: 558.2, 발견: 559.2 (M+H+).
실시예 30
화합물 I-18 (3급-부틸 4-(4-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-에톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트)
Figure pct00074
중간체 6(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-에톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(21mg)의 혼합물을 n-부탄올(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 100℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C30H35ClN6O5의 계산된 질량: 594.2, 발견: 595.5 (M+H+).
실시예 31
화합물 I-30 (N-(3-(2-(4-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00075
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(22mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), N,N-디메틸포름아미드(1.0mL), HATU 및 글리콜산을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00076
C27H25F6N7O4의 계산된 질량: 625.2, 발견: 625.8 (M+H+).
실시예 32
화합물 I-31 (N-(3-(2-(2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00077
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-디플루오로메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(22mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), N,N-디메틸포름아미드(1.0mL), HATU 및 글리콜산을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C27H26F5N7O4의 계산된 질량: 607.2, 발견: 607.8 (M+H+).
실시예 33
화합물 I-1 (N-(3-(2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00078
중간체 5(16mg) 및 2-메톡시-4-모르폴리노아닐린(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00079
C25H24F3N5O4의 계산된 질량: 515.2, 발견: 516.7 (M+H+).
실시예 34
화합물 I-13 (N-(3-(2-(2-(디플루오로메톡시)-4-모르폴리노페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00080
중간체 5(16mg) 및 2-디플루오로메톡시-4-모르폴리노아닐린(22mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00081
C25H22F5N5O4의 계산된 질량: 551.2, 발견: 551.7 (M+H+).
실시예 35
화합물 I-14 (N-(3-(2-(2-(디플루오로메톡시)-4-모르폴리노페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00082
중간체 1(16mg) 및 2-디플루오로메톡시-4-모르폴리노아닐린(22mg)의 혼합물을 디옥산(1.0 mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00083
C25H23F5N6O3의 계산된 질량: 550.2, 발견: 550.9 (M+H+).
실시예 36
화합물 I-15 (N-(3-(5-클로로-2-(2-메톡시)-4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00084
중간체 2(16mg) 및 2-디플루오로메톡시-4-모르폴리노아닐린(20mg)의 혼합물을 n-부탄올(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 150℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00085
C24H25ClN6O3의 계산된 질량: 480.2, 발견: 481.4 (M+H+).
실시예 37
화합물 I-32 (N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(디플루오로메톡시)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00086
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-디플루오로메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(22mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 아세트산 무수물 (50uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00087
C27H26F5N7O3의 계산된 질량: 591.2, 발견: 591.8 (M+H+).
실시예 38
화합물 I-33 (N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00088
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(22mg)의 혼합물을 디옥산(1.0 mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 아세트산 무수물(30uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00089
C27H25F6N7O3의 계산된 질량: 609.2, 발견: 610.0 (M+H+).
실시예 39
화합물 I-34 (N-(3-(2-(2-메톡시-4-(4-피발로일피페라진-1-일)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00090
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 피발로일 클로라이드(20uL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C30H34F3N7O3의 계산된 질량: 597.3, 발견: 598.3 (M+H+).
실시예 40
화합물 I-35 (N-(3-(2-(2-메톡시-4-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00091
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 프로피오닐 클로라이드(10uL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C27H28F3N7O3의 계산된 질량: 555.2, 발견: 556.2 (M+H+).
실시예 41
화합물 I-36 (N-(3-(5-클로로-2-(2-(디플루오로메톡시)-4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00092
중간체 6(20mg) 및 2-디플루오로메톡시-4-모르폴리노아닐린(22mg)의 혼합물을 n-부탄올(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 150℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00093
C24H22ClF2N5O4의 계산된 질량: 517.1, 발견: 517.7 (M+H+).
실시예 42
화합물 I-37 (N-(3-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(1,4-옥사제판-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00094
중간체 6(20mg) 및 2-메톡시-4-(1,4-옥사제판-4-일)아닐린(21mg)의 혼합물을 n-부탄올(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 150℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C25H26ClN5O4의 계산된 질량: 495.2, 발견: 495.8 (M+H+).
실시예 43
화합물 I-38 (N-(3-(2-(2-메톡시-4-(1,4-옥사제판-4-일)페닐아미노)-5-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00095
중간체 1(16mg) 및 2-메톡시-4-(1,4-옥사제판-4-일)아닐린(21mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C26H27F3N6O3의 계산된 질량: 528.2, 발견: 528.8 (M+H+).
실시예 44
화합물 I-39 (3급-부틸 4-(4-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-카복시레이트)
Figure pct00096
중간체 5(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-카복시레이트(21mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C26H27F3N6O3의 계산된 질량: 528.2, 발견: 528.8 (M-Boc+H+).
실시예 45
화합물 I-40 (N-3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-브로모피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00097
중간체 4 및 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논(18mg)의 혼합물을 n-부탄올(1mL) 내에서 촉매성 HCl과 함께 150℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 정제하여 표제 물질을 얻었다.
Figure pct00098
C26H28BrN7O3의 계산된 질량: 565.1, 발견: 566.3 (M+H+).
실시예 46
화합물 I-41 (N-3-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-(메톡시설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)
Figure pct00099
중간체 2(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 n-부탄올(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 100℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(10uL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
C25H28ClN7O4S의 계산된 질량: 557.2, 발견: 558.4 (M+H+).
실시예 47
화합물 I-42 (3급-부틸 4-(4-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트)
Figure pct00101
중간체 5(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C30H33F3N6O5의 계산된 질량: 614.3, 발견: 615.2 (M+H+).
실시예 48
화합물 I-43 (3급-부틸 4-(4-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-카복시레이트)
Figure pct00102
중간체 6(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-카복시레이트(21mg)의 혼합물을 n-부탄올(1mL) 내에서 촉매성 HCl과 함께 100℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C30H35ClN6O5의 계산된 질량: 594.2, 발견: 594.8 (M+H+).
실시예 49
화합물 I-44 (3급-부틸 4-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-카복시레이트)
Figure pct00103
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-카복시레이트(21mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C31H36F3N7O4의 계산된 질량: 627.3, 발견: 628.0 (M+H+).
실시예 50
화합물 I-45 (3급-부틸 4-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트)
Figure pct00104
중간체 1(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C30H34F3N7O4의 계산된 질량: 613.3, 발견: 614.1 (M+H+).
실시예 51
화합물 I-46 (3급-부틸 4-(4-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트)
Figure pct00105
중간체 6(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(20mg)의 혼합물을 n-부탄올(1mL) 내에서 촉매성 HCl과 함께 120℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C29H33ClN6O5의 계산된 질량: 580.2, 발견: 581.2 (M+H+).
실시예 52
화합물 I-47 (3급-부틸 4-(4-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카복시레이트)
Figure pct00106
중간체 6(16mg) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-카복시레이트(22mg)의 혼합물을 n-부탄올(1mL) 내에서 촉매성 HCl과 함께 120℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C29H30ClF3N6O5의 계산된 질량: 634.2, 발견: 635.4 (M+H+).
실시예 53
화합물 I-48 ((S)-메틸 1-아세틸-4-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-2-카복시레이트)
Figure pct00107
중간체 1(16mg) 및 (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1,2-디카복시레이트(23mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하였다. 중간체를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시켰고 TFA(0.3mL)와 함께 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 N,N-디에틸이소프로필아민(20uL), 디클로로메탄(1.0mL) 및 아세트산 무수물(20uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다. C29H30F3N7O5의 계산된 질량: 613.2, 발견: 614.2 (M+H+).
실시예 54
화합물 I-49 (N-3-(2-(2-메톡시-4,4-디옥소-4-티오모르폴리노페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pct00108
중간체 1(18mg) 및 2-메톡시-4-S,S-디옥소티오모르폴리노-아닐린(24mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00109
C25H25F3N6OsS의 계산된 질량: 562.2, 발견: 562.8 (M+H+).
실시예 55
화합물 I-50 ((S)-1-3급-부틸 2-메틸-4-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1,2-디카복시레이트)
Figure pct00110
중간체 1(20mg) 및 (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1,2-디카복시레이트(26mg)의 혼합물을 디옥산(1.0mL) 내에서 촉매성 트리플루오로아세트산과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시켰고 HPLC(TFA 조정제)를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 TFA의 염으로서 얻었다. C32H36F3N7O6의 계산된 질량: 671.3, 발견: 672.3 (M+H+).
생물학적 예
하기 기재된 것은 WT EGFR(및 기타 단백질 키나아제)과 비교하여 EGFR 변이의 선택적 억제제로서의, 제공된 화합물의 생물학적 활성을 측정하는 데 사용되는 분석이다.
실시예 56
EGFR ( WT ) 및 EGFR ( T790M / L858R ) 활성 효소에 대한 효능 평가를 위한 옴니아( Omnia ) 분석 프로토콜
EGFR-WT 및 EGFR-T790M/L858R을 사용한 생화학 분석 프로토콜이 하기에 기재된다.
분석 플랫폼의 역학은 하기 URL에서 판매자(Invitrogen, Carlsbad, CA)에 의해 이들의 웹사이트 상에 가장 잘 기재되어 있다: www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338 또는 www.invitrogen.com/site/us/en/home/Product-and-Services/Applications/Drug-Discovery/Target-and-Lead-Identification-and-Validation/KinaseBiology/KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Kinase-Assays.html.
간단하게, EGFR-WT(PV3872)(제조원: Invitrogen) 및 EGFR-T790M/L858R(40350)(제조원: BPS Bioscience, San Diego, CA)의 10X 스톡, 1.13X ATP(AS001A) 및 적절한 Tyr-Sox 복합된 펩티드 기질(KCZ1001)을 20mM 트리스, pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤(10X 스톡, KB002A) 및 0.2mM DTT(DS001A)를 포함하는 1X 키나아제 반응 완충액 중에 제조하였다. 각 효소 5μL를 코닝(Corning)(#3574) 384-웰, 백색, 비-결합 표면 마이크로티터 플레이트(제조원: Corning, NY)에서 50% DMSO 0.5μL 용적 및 50% DMSO 중에 제조된 일련의 희석된 화합물들과 함께 25℃에서 30분 동안 예비 배양하였다. ATP/Tyr-Sox 펩티드 기질 혼합물 45μL를 첨가하여 키나아제 반응들을 개시하고, 시너지(synergy4) 플레이트 판독기(제조원: BioTek, Winooski, VT)에서 λex360/λem485에서 60분 동안 매 71초마다 모니터링하였다. 각 분석의 마지막에, 각 웰로부터의 진행 곡선을 선형 반응 동력학 및 적합도 통계학에 대해 조사하였다(R2, 95% 신뢰구간, 제곱의 절대 합). 각 반응으로부터의 초기 속도(0분 내지 30분)를 상대 형광도 단위 대 시간(분)의 플롯 기울기로부터 결정한 후, 억제제 농도에 대해 플로팅하여 그래프패드 프리즘(제조원: GraphPad Software, San Diego, CA)에서 log[억제제] 대 반응, 가변성 기울기 모델로부터 IC50을 추정하였다.
[EGFR-WT] = 5 nM, [ATP] = 15 uM, [Y12-Sox] = 5 uM (ATP KMapp ~ 12 uM); 및 [EGFR-T790M/L858R] = 2.5 nM, [ATP] = 20 uM, [Y12-Sox] = 5 uM (ATP KMapp ~ 20 uM).
표 3은 상기 기재된 EGFR 억제 분석에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 표 3은 WT EGFR과 비교하여 변이 EGFR 데이터를 나타내고 각 시험 화합물의 변이에 대한 WT의 선택성 비율을 제공한다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 대응한다.
표 3. EGFR (변이 및 야생형) 생화학적 억제 데이터
Figure pct00111
Figure pct00112
실시예 57
세포 배양 및 항체
A431 사람 표피모양암종, H1975 사람 NSCLC 및 HCC827 사람 NSCLC 샘암종 세포를 미국형 배양 센터(American Type Culture Center)(Manassas, VA)로부터 입수하였다. 10% FBS(제조원: HyClone, South Logan, UT) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(P/S)(제조원: Lonza, Walkersville, MD)를 보충한 DMEM(제조원: Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 A431 세포를 증식시켰다. 10% FBS 및 1% P/S를 보충한 완전 RPMI 1640(Invitrogen)에서 H1975 및 HCC827 세포를 증식시켰다. 모든 세포를 37℃에서 습기 5% CO2 배양기에서 유지하고 단층 배양으로 증식시켰다.
모든 일차 항체는 세포 신호(Cell Signaling)(Danvers, MA)로부터 입수하였고 1:1000으로 사용하였다. 이차 항체는 1:10,000으로 사용하였다. 염소 항-쥐 IgG IRDye 800CW 항체를 리콜 바이오사이언스(LiCor Biosciences)(Lincoln, NE)로부터 입수하였고, 염소 항-토끼 IgG Alexa Fluor 680을 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 입수하였다.
면역블로팅법
세포를 12-웰 플레이트(제조원: Corning, Coring, NY)에서 90% 컨플루언스(Confluence)로 증식시킨 후 16 내지 18시간 동안 저-혈청(0.1% FBS) 배지에서 배양하였다. 그 후 세포를 5, 1.25, 0.31, 0.078, 0.020 또는 0.005μM 시험 화합물로 저-혈청(0.1% FBS) 배지에서 1시간 동안 처리하였다. 그 후 A431 세포를 50ng/ml EGF(제조원: Peprotech, Rocky Hill, NJ)로 15분 동안 자극시켰다. 처리 후에, 세포 단층을 차가운 PBS (제조원: Invitrogen)로 세척하고, 완전 프로테아제 억제제(제조원: Roche, Indianapolis, IN) 및 PhosphoSTOP(제조원: Roche) 포스파타아제 억제제를 보충한 차가운 세포 추출 완충액(Cell Extraction Buffer)(제조원: Invitrogen) 60uL에 스크랩하여 즉시 용해시켰다.
용해물 단백질 농도를 BCA 분석(Pierce, Rockford, IL)으로 결정하고 각 용해물 50ug를 4 내지 12% 구배 SDS-PAGE(Invitrogen)로 분리하고, 니트로셀룰로오스 막(제조원: Biorad, Hercules, CA)으로 전달하고 특정 항체로 검출하였다. 포스포-단백질 신호를 오디세이 적외선 영상(Odyssey Infrared Imaging)(제조원: Li-Cor Biosciences)을 사용하여 측량하였다.
포스포-EGFR 신호를 평가하기 위해, 토끼 항-포스포-EGFR(Y1068) 및 쥐 전체 항-EGFR 항체로 블롯을 검출하였다. 각 샘플에 대한 포스포-EGFR 신호를 전체 EGFR 발현에 대해 정규화하였다. 결과는 % DMSO 대조군으로 나타내었다. 정규화된 데이터를 EC50 수치를 결정하기 위해 가변 힐 기울기로 S자 곡선 분석 프로그램[그래프 패드 프리즘 버전 5(Graph Pad Prism version 5)]을 사용하여 피팅하였다.
표 4는 WT EGFR(A431 세포)과 비교하여 H1975(이중 변이 L858R/T790M) 및 HCC827(delE746-A750 결손 변이) 세포에서의 변이 EGFR 데이터를 나타낸다. 표 4에 인용된 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호에 상응한다.
표 4. EGFR (변이 및 야생형) 신호 (1시간)
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 58
세포 증식
세포를 5% FBS 및 1% P/S를 보충한 성장 배지에서 웰 당 3,000 세포의 밀도로 96 웰 조직 배양 플레이트(제조원: Corning)에 플레이팅시켰다. 세포를 4시간 동안 정착시키고 그 후 5, 1.25, 0.31, 0.078, 0.020 또는 0.005μM 시험 화합물로 72시간 동안 처리하였다. 세포 생존률은 셀티터 글로(CellTiter Glo)(제조원: Promega, Madison, WI)로 측정하였고 결과를 표준 곡선을 이용하여 세포 수로 변환하였다. 성장 억제 (GI50) 수치를 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)으로 결정하였다.
이 실험의 결과가 표 5에 기술되며, 이는 H1975(이중 변이 L858R/T790M) 및 HCC827(delE746-A750 결손 변이) 세포에서의 변이 선택적 억제를 보이나 WT-EGFR A431 세포에서는 그렇지 않다.
표 5. EGFR (변이 및 야생형) 세포 증식
Figure pct00115
Figure pct00116
실시예 59
EGFR 결손/ T790M 변이를 포함하는 H1975 세포에서의 워시아웃 실험
세포를 웰 당 2.0 x 10 5 세포의 밀도로 12 웰 조직 배양 플레이트에서 10% FBS 및 1% P/S를 보충한 성장 배지에 플레이팅시켰다. 세포를 4시간 동안 정착시키고 그 후 저-혈청 (0.1% FBS) 배지에서 밤새 유지시켰다.
다음날 아침에 배지를 제거하였고 세포를 1시간 동안 저-혈청 배지에서 500 nM 시험 화합물로 처리하였다. 세포는 PBS(제조원: Invitrogen)로 세척하여 화합물 2X를 제거하였다. 하나의 세포 세트를 상기 기재한 바와 같이 0시간 시점에서 곧바로 용해시켰다. 나머지 세포를 완전 RPMI-1640 성장 배지(10% FBS)에서 1, 3, 6 및 24시간 동안 배양시켰다. 처음 1시간 동안, 세포를 매 30분 마다 PBS로 2X를 세척하였다. DMSO(0.5%) 대조군이 0, 3, 6 및 24시간 시점에서 수집되었다.
화합물 I-2 및 I-4는 화합물 제거 후 연장된 작용 지속을 설명한다. 화합물 제거 1시간 후에 pEGFR 인산화가 80 내지 100% 억제되었다. pEGFR은 화합물 제거 후 적어도 8시간 동안 60 내지 90% 억제된 상태로 남아있었으나, 활성은 새로운 단백질 합성에 의해 24시간에 40 내지 60%까지 회복되었다.
실시예 60
변이 EGFR 의 질량 분석법
화합물 I-4는 전체 단백질 MS 분석에 의해 확인된 바와 같이, EGFR T790M/L858R을 단독으로 또한 완전히 조절한다. 온전한 EGFR T790M/L858R(BPS, 40350)을 60분 동안 10-배 과량의 화합물 I-4에서 단백질로 배양시켰다. 샘플의 5μL 부분 표본을 0.2%의 TFA 15μL로 희석시킨 다음, 시나핀산을 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 10mg/ml)로 사용하여 MALDI 표적 상에 직접 마이크로 C4 집티핑(ZipTipping)하였다. 패널 A는 온전한 EGFR T790M/L858R 단백질(m/z = 88,239 Da)의 질량 분석 추적을 나타낸다. 패널 B는 화합물 I-4(mw=555.56)와 30분 동안 배양된 EGFR T790M/L858R의 질량 분석 추적을 나타낸다. 중심 질량(m/z= 88,820 Da)은 431Da(78%)의 질량 이동을 나타내고, 이는 화합물 I-4에 의해 EGFR T790M/L858R의 완전한 변형을 설명한다.
화합물 I-1 및 I-3을 유사하게 테스트하였고 단백질을 공유 결합적으로 변형시킨다는 것을 발견하였다.
실시예 61
H1975 종양의 체내 연구
50% 매트리겔(Matrigel)에서 암컷 nu/nu 쥐에 1x107 H1975 종양 세포를 측면에서 피하에(0.2ml 투여 용적) 이식하였다. 종양 측정은 1주에 세 번 기록되었다. 종양은 100 내지 150mg의 평균 크기에 도달했을 때 쌍 일치되었다. 그룹 크기는 쥐 10마리였다. 시험 화합물은 복강 내, 일일 25mg/kg으로 21일간 투여되었다. 종양 억제 % 수치는 대조군이 최대 종양 용적에 도달했을 시점인 15일째에 결정되었다. 종양 용적은 종양이 1500mm3에 도달할 때까지 또는 60일째까지 추적되었다.
제공된 화합물의 종양 억제 수치는 하기 표 6에 나타나 있다.
표 6.
Figure pct00117
본 발명의 많은 양태가 본 명세서에 기재되어 있으나, 기본적인 실시예는 변경되어 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 또 다른 양태를 제공할 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예의 방식으로 표현되는 특정 양태에 의해 정해지기보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 정해진다는 것이 이해될 것이다.

Claims (62)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure pct00118

    상기 화학식 1에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고, 여기서 m 및 n은 동시에 0이 아니며;
    W는 -O- 또는 -NH-이고;
    R1은 -OR이고;
    각 R은 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 플루오로알킬이며;
    R2는 -CF3, Cl 또는 Br이고;
    G는 -O-, -NR3-, -S(O)2- 또는 -CH(OR4)-이고;
    R3은 -C(O)-R, -C(O)OR, -C(O)NHR, -SO2-R, -SO2NH2, -C(O)-C1 - 4알킬렌-OH 또는 -SO2-C1 - 4알킬렌-OH이고;
    R4는 수소, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 플루오로알킬이고;
    R5는 수소 또는 -C(O)OR이다.
  2. 화학식 1a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1a
    Figure pct00119

    상기 화학식 1a에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고, 여기서 m 및 n은 동시에 0이 아니며;
    W는 -O- 또는 -NH-이고;
    R1은 -OR이고;
    각 R은 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 플루오로알킬이며;
    R2는 -CF3, Cl 또는 Br이고;
    G는 -O-, -NR3- 또는 -CH(OR4)-이고;
    R3은 -C(O)-R, -C(O)OR, -C(O)NHR, -SO2-R, -SO2NH2, -C(O)-C1 - 4알킬렌-OH 또는 -SO2-C1 - 4알킬렌-OH이고;
    R4는 수소, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 플루오로알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 -NH-인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2가 -CF3인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 화합물.
    화학식 2
    Figure pct00120

  6. 제5항에 있어서, W가 -NH-인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 -CF3인, 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 정의 (a) 및 (b) 중의 하나 이상이 적용되는, 화합물.
    (a) W가 -O- 또는 -NH-이고;
    (b) R2가 -CF3 또는 Cl이다.
  9. 제8항에 있어서,
    (a) W가 -O- 또는 -NH-이고;
    (b) R2가 -CF3 또는 Cl인, 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 정의 (a) 및 (b) 중의 하나 이상이 적용되는, 화합물.
    (a) W가 -O-이고;
    (b) R2가 -CF3 또는 Cl이다.
  11. 제10항에 있어서,
    (a) W가 -O-이고;
    (b) R2가 -CF3 또는 Cl인, 화합물.
  12. 제5항에 있어서, 정의 (a) 및 (b) 중의 하나 이상이 적용되는, 화합물.
    (a) W가 -NH-이고;
    (b) R2가 -CF3 또는 Cl이다.
  13. 제5항에 있어서,
    (a) W가 -O-이고;
    (b) R2가 -CF3 또는 Cl인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 3의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 화합물.
    화학식 3
    Figure pct00121
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 3a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 화합물.
    화학식 3a
    Figure pct00122
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, W가 -NH-인, 화합물.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, R2가 -CF3인, 화합물.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c) 중의 하나 이상이 적용되는, 화합물.
    (a) W가 -O- 또는 -NH-이고;
    (b) R2가 -CF3 또는 Cl이고;
    (c) R3가 -C(O)CH3 또는 -SO2CH3이다.
  19. 제18항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c) 중의 둘 이상이 적용되는, 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c)의 세 가지 모두가 적용되는, 화합물.
  21. 제14항 또는 제15항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c) 중의 하나 이상이 적용되는, 화합물.
    (a) W가 -NH-이고;
    (b) R2가 -CF3 또는 Cl이고;
    (c) R3가 -C(O)CH3이다.
  22. 제21항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c) 중의 둘 이상이 적용되는, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c)의 세 가지 모두가 적용되는, 화합물.
  24. 제14항 또는 제15항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c) 중의 하나 이상이 적용되는, 화합물.
    (a) W가 -NH-이고;
    (b) R5가 -CF3 또는 Cl이고;
    (c) R6가 -SO2CH3이다.
  25. 제24항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c) 중의 둘 이상이 적용되는, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c)의 세 가지 모두가 적용되는, 화합물.
  27. 제14항 또는 제15항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c) 중의 하나 이상이 적용되는, 화합물.
    (a) W가 -O-이고;
    (b) R2가 -CF3 또는 Cl이고;
    (c) R3가 -C(O)CH3이다.
  28. 제27항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c) 중의 둘 이상이 적용되는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c)의 세 가지 모두가 적용되는, 화합물.
  30. 제14항 또는 제15항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c) 중의 하나 이상이 적용되는, 화합물.
    (a) W가 -O-이고;
    (b) R2가 -CF3 또는 Cl이고;
    (c) R3가 -SO2CH3이다.
  31. 제30항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c) 중의 둘 이상이 적용되는, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 정의 (a), (b) 및 (c)의 세 가지 모두가 적용되는, 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127
  34. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 추가의 치료제와 병용되는, 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 화학요법제인, 조성물.
  37. 생물학적 샘플 또는 환자에서, WT EGFR과 비교하여 하나 이상의 EGFR 변이를 선택적으로 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 조성물을, 상기 생물학적 샘플과 접촉시키거나 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 방법이 WT EGFR에 대해서 보존성(sparing)인, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 하나 이상의 변이가 T790M인, 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 하나 이상의 변이가 T790M인, 방법.
  41. 제37항에 있어서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이가 활성 변이인, 방법.
  42. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 EGFR 활성 변이가 결손 변이인, 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 하나 이상의 EGFR 활성 변이가 점 변이인, 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 변이가 delE746-A750인, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 변이가 L858R인, 방법.
  46. 제43항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 변이가 G719S인, 방법.
  47. 제37항에 있어서, 상기 화합물이 하나 이상의 활성 변이 및 T790M을 선택적으로 억제하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 하나 이상의 EGFR 활성 변이가 결손 변이인, 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 하나 이상의 EGFR 변이가 점 변이인, 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 변이가 delE746-A750인, 방법.
  51. 제49항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 변이가 L858R인, 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 변이가 G719S인, 방법.
  53. 제41항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 WT EGFR에 대해서 보존성인, 방법.
  54. 환자에서 변이 EGFR-매개된 장애 또는 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 제34항에 따른 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 장애 또는 상태가 암인, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 암이 비-소세포 폐암인, 방법.
  57. 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00128

    상기 화학식에서,
    W는 -O- 또는 -NH-이고;
    R2는 -CF3, Cl 또는 Br이다.
  58. 제57항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00129
  59. 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00130

    상기 화학식에서,
    W는 -O- 또는 -NH-이고;
    R2는 -CF3, Cl 또는 Br이다.
  60. 제59항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00131
  61. 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00132

    상기 화학식에서,
    W는 -O- 또는 -NH-이고;
    R2는 -CF3, Cl 또는 Br이다.
  62. 제61항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00133
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10710979B2 (en) 2015-09-25 2020-07-14 Zhejiang Bossan Pharmaceutical Co. Ltd. EGFR kinase inhibitor and preparation method and use thereof

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2723961C (en) 2008-05-21 2017-03-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
BRPI0914682B8 (pt) 2008-06-27 2021-05-25 Avila Therapeutics Inc compostos de heteroarila e composições compreendendo os referidos compostos
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN102482277B (zh) 2009-05-05 2017-09-19 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
BR112013010564B1 (pt) 2010-11-01 2021-09-21 Celgene Car Llc Compostos heterocíclicos e composições compreendendo os mesmos
ES2665013T3 (es) 2010-11-10 2018-04-24 Celgene Car Llc Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
US9364476B2 (en) 2011-10-28 2016-06-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
CA2861010A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Xiao Xu Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
WO2013125709A1 (ja) * 2012-02-23 2013-08-29 大鵬薬品工業株式会社 キノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩
EP2825042B1 (en) 2012-03-15 2018-08-01 Celgene CAR LLC Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
BR112014022789B1 (pt) * 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
AU2014219754B2 (en) 2013-02-22 2016-05-05 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing tricyclic compound, and tricyclic compound capable of being produced by said production method
US9346801B2 (en) 2013-03-01 2016-05-24 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US20160074399A1 (en) * 2013-05-06 2016-03-17 Clovis Oncology, Inc. Salts of an Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Inhibitor
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CN117486865A (zh) 2013-07-11 2024-02-02 艾森医药公司 嘧啶衍生物作为激酶抑制剂
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
NO2718543T3 (ko) * 2014-02-04 2018-01-06
US9879008B2 (en) 2014-04-14 2018-01-30 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 2,3,4,6-tetra-substituted benzene-1,5-diamine derivatives, preparation method therefor and medicinal use thereof
WO2015158310A1 (zh) * 2014-04-18 2015-10-22 山东轩竹医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN104130265B (zh) * 2014-04-29 2017-01-25 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
CN105315259B (zh) 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
CN105384694B (zh) * 2014-08-22 2020-09-04 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
CN105384695B (zh) * 2014-08-22 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
BR112017012136A2 (pt) * 2014-12-12 2018-01-02 Merck Patent Gmbh Combinação de um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro- piridazina tendo atividade anticâncer com um inibidor de egfr
CN104961688A (zh) * 2014-12-25 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的磷酸盐及其制备方法
CN105884695B (zh) * 2015-02-13 2019-02-26 山东轩竹医药科技有限公司 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
CN105985318A (zh) * 2015-02-15 2016-10-05 宁波文达医药科技有限公司 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物
CN104860890B (zh) * 2015-04-29 2018-03-13 上海泓博智源医药股份有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108012529A (zh) 2015-05-15 2018-05-08 诺华股份有限公司 治疗egfr突变的癌症的方法
MX2018004332A (es) 2015-10-09 2019-01-10 Acea Therapeutics Inc Sales farmaceuticas, formas fisicas y composiciones de inhibidores de pirrolopirimidina cinasa, y metodos para fabricar las mismas.
CN106608868A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 复旦大学 5-(硫醚基)嘧啶类化合物及其药用组合物和应用
CN105198821B (zh) 2015-10-26 2017-12-05 苏州明锐医药科技有限公司 洛昔替尼的制备方法
CN105461640B (zh) * 2015-12-02 2017-11-21 芷威（上海）化学科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN105481779B (zh) * 2015-12-24 2019-01-25 南京华威医药科技集团有限公司 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
CN106146406A (zh) * 2016-02-23 2016-11-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN107540661A (zh) * 2016-06-24 2018-01-05 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶
CN106243044A (zh) * 2016-06-30 2016-12-21 浙江大学 含卤代丙烯酰胺侧链的嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106565612B (zh) * 2016-10-25 2018-10-16 大连医科大学 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途
AU2017382406A1 (en) 2016-12-23 2019-04-18 Arvinas Operations, Inc. EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
CN106916112B (zh) * 2017-03-02 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2018170203A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 Celgene Car Llc Mk2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto
BR112019020840A2 (pt) 2017-04-07 2020-04-28 Acea Therapeutics Inc sais farmacêuticos, formas físicas e composições de inibidores da pirrolopirimidina quinase e métodos de produção dos mesmos
KR101936054B1 (ko) 2017-06-23 2019-01-11 한국과학기술연구원 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물
EP3704101A1 (en) * 2017-11-02 2020-09-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Cocrystals, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment involving same
CN108530450B (zh) * 2018-05-03 2021-03-30 赖建智 具有egfr抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用
WO2020023391A1 (en) 2018-07-21 2020-01-30 Linnaeus Therapeutics, Inc. Enantiomerically purified gper agonist for use in treating disease states and conditions
US20210355088A1 (en) * 2018-09-07 2021-11-18 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Brd4-jak2 inhibitors
US20220119370A1 (en) * 2018-09-07 2022-04-21 H. Lee Moffitt Cancer Center And Reseach Institute, Inc. Brd4-jak2 inhibitors
MX2022009009A (es) * 2020-01-22 2022-08-15 Principia Biopharma Inc Formas cristalinas de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)-1h -pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carbonil]-4-metil-4-[4 -(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrilo.
MX2023005086A (es) * 2020-10-30 2023-06-06 Blueprint Medicines Corp Compuestos de pirimidina, composiciones y aplicaciones medicas de esta.
EP4355330A1 (en) 2021-06-15 2024-04-24 Genentech, Inc. Egfr inhibitor and perk activator in combination therapy and their use for treating cancer
CN114213339B (zh) * 2021-12-20 2023-10-31 苏州康纯医药科技有限公司 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
KR20120047208A (ko) * 2009-05-05 2012-05-11 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법

Family Cites Families (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032637A (en) 1972-09-26 1977-06-28 Sandoz Ltd. Method of promoting sleep
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5453510A (en) 1990-07-13 1995-09-26 Burroughs Wellcome Co. Neuromuscular blocking agents
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
ATE251141T1 (de) 1995-03-10 2003-10-15 Berlex Lab Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1507199A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
OA11674A (en) 1998-11-10 2005-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv HIV Replication inhibiting pyrimidines.
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
CA2362401A1 (en) 1999-02-04 2000-08-10 Paul Fleming G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SK285670B6 (sk) 1999-06-29 2007-06-07 Egis Gy�Gyszergy�R Rt. Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DK1282607T3 (en) 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7427689B2 (en) 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1448556A1 (en) 2001-11-01 2004-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003209077A1 (en) 2002-02-08 2003-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003081210A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
US20040002395A1 (en) 2002-06-27 2004-01-01 Poynor Raymond L. Bridge weight for metal wood golf club
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
AU2002951853A0 (en) 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1597237B1 (en) 2003-02-07 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
DE602004032446D1 (de) 2003-08-07 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
PL1660458T3 (pl) 2003-08-15 2012-07-31 Novartis Ag 2,4-pirymidynodwuaminy stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, chorób zapalnych i zaburzeń układu immunologicznego
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2538413A1 (en) 2003-09-18 2005-03-24 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
EP1694652A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
CA2545427C (en) 2004-01-12 2012-08-21 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors
SG149817A1 (en) 2004-01-16 2009-02-27 Wyeth Corp Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
US7378448B2 (en) 2004-03-15 2008-05-27 Eli Lilly And Company Diphenylether amide derivatives as opioid receptor antagonists
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
CA2566531A1 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
EP2592155B2 (en) 2004-06-04 2019-09-11 Genentech, Inc. EGFR mutations
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2005286593A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
BRPI0515935B8 (pt) 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
AU2005295788A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
EP2100899A3 (en) 2004-10-20 2009-09-30 Proteolix, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
EP1841760B1 (en) 2004-12-30 2011-08-10 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2006076706A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
CA2597673C (en) 2005-02-11 2014-07-08 Harold Varmus Methods and compositions for detecting a drug resistant egfr mutant
EP1863794A2 (en) 2005-03-16 2007-12-12 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
DE102005016634A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
CA2604551A1 (en) 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
KR100950737B1 (ko) * 2005-08-24 2010-03-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(3)
US8372851B2 (en) 2005-10-21 2013-02-12 Exelixis, Inc. Pyrazolo pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators
DK1951684T3 (en) 2005-11-01 2016-10-24 Targegen Inc BIARYLMETAPYRIMIDIN kinase inhibitors
CN101300234A (zh) 2005-11-03 2008-11-05 Irm责任有限公司 蛋白激酶抑制剂
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
EP1968950A4 (en) 2005-12-19 2010-04-28 Genentech Inc PYRIMIDINKINASEINHIBITOREN
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
KR20080110998A (ko) 2006-01-30 2008-12-22 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｊａｋ­２ 조절자로서 ４­아릴­２­아미노­피리미딘 또는 4­아릴­２­아미노알킬­피리미딘 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물
PT1984357E (pt) 2006-02-17 2013-12-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Compostos de 2,4-pirimidinadiamina para tratamento ou prevenção de doenças autoimunes
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP2004641B1 (en) 2006-03-30 2010-09-29 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
CA2861601A1 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Intezyne Technologies, Inc. Poly (ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
CA2858520A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Pharmacyclics Inc. Intracellular kinase inhibitors
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
EP2046759A1 (en) 2006-07-21 2009-04-15 Novartis AG 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
EP2081435B1 (en) 2006-09-22 2016-05-04 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2008049123A2 (en) 2006-10-19 2008-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases
CA2668286C (en) 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
EP2420505A1 (en) 2006-11-21 2012-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2007333394C1 (en) 2006-12-08 2011-08-18 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008079719A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
CA2674178C (en) 2006-12-29 2015-11-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 6-substituted pyrimidines
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
ES2702362T3 (es) 2007-01-31 2019-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Compuestos a base de tiopirimidina y usos de los mismos
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
AU2008229151A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
MX2009010045A (es) 2007-03-20 2009-12-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos quimicos.
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
WO2008118823A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA2689989A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20100049068A (ko) 2007-07-17 2010-05-11 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｐｋｃ 억제제로서의 시클릭 아민 치환된 피리미딘디아민
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009029682A1 (en) 2007-08-28 2009-03-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009032668A2 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
EP2214486A4 (en) * 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2009080638A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
JP5586482B2 (ja) 2008-02-22 2014-09-10 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アテローム性動脈硬化症の治療のための２，４−ピリミジンジアミンの使用
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8205348B2 (en) 2008-03-19 2012-06-26 Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. Tile spacer and holder therefor
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
KR20170051521A (ko) 2008-04-16 2017-05-11 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CA2723961C (en) 2008-05-21 2017-03-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP3311818A3 (en) 2008-07-16 2018-07-18 Pharmacyclics, LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
EP2331512A1 (de) 2008-09-03 2011-06-15 Bayer CropScience AG Alkoxy- und alkylthio-substituierte anilinopyrimidine
US20110245156A1 (en) 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
CN102282174B (zh) 2009-01-15 2014-02-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗人epo受体的抗体
US20120270237A9 (en) 2009-04-03 2012-10-25 Cellzone AG Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
PL2428508T3 (pl) 2009-05-08 2016-05-31 Astellas Pharma Inc Diaminoheterocykliczny związek karboksyamidowy
WO2010146132A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011153514A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
BR112013010564B1 (pt) 2010-11-01 2021-09-21 Celgene Car Llc Compostos heterocíclicos e composições compreendendo os mesmos
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
ES2665013T3 (es) 2010-11-10 2018-04-24 Celgene Car Llc Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos
CN102558149A (zh) 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
DK2710007T3 (da) 2011-05-17 2020-01-27 Principia Biopharma Inc Kinasehæmmere
KR20230109775A (ko) 2011-10-19 2023-07-20 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 인산화효소(btk)의 억제제의 용도
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
EP2825042B1 (en) * 2012-03-15 2018-08-01 Celgene CAR LLC Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
CN111329989A (zh) 2012-11-02 2020-06-26 药品循环有限责任公司 Tec家族激酶抑制剂辅助疗法
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
KR20120047208A (ko) * 2009-05-05 2012-05-11 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nature., 2009.12., Vol.462, No.7276., pp 1070 - 1074* *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10710979B2 (en) 2015-09-25 2020-07-14 Zhejiang Bossan Pharmaceutical Co. Ltd. EGFR kinase inhibitor and preparation method and use thereof

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Publication number Publication date
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