MXPA99006301A - Derivados ciclicos de sulfona - Google Patents
Derivados ciclicos de sulfonaInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I en la que n, X, Y y Ar son como se definen en la presente,útil en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA,sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de TNF;además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia de combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y analgésicos convencionales, junto con fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxótero y otros alcaloides, como vincristina, en el tratamiento de cáncer.
Description
DERIVADOS CÍCLICOS DE SULFONA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de sulfona cíclicos que son inhibidores de las metaloproteinasas matriciales o de la producción del factor de necrosis tumoral (TNT) y, como tales, son útiles en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de TNF. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia de combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroides (denominados en lo sucesivo AINE) y analgésicos para ei tratamiento de artritis, y junto con fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxótero y alcaloides, como vincristina, en el tratamiento de cáncer. Esta invención se refiere también a un procedimiento de uso de dichos compuestos en el tratamiento de las enfermedades anteriores en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas útiles para ello. Existen una serie de enzimas que llevan a cabo la descomposición de proteínas estructurales y que son metaloproteasas estructuralmente relacionadas. Las metaloproteinasas que degradan la matriz, tales como gelatinasa, estromelisina y colagenasa, están implicadas en ia degradación de la matriz de los tejidos (por ejemplo, colapso del colágeno) y se han visto implicadas en muchos trastornos patológicos que implican metabolismo anómalo del tejido conectivo y de la matriz de la membrana basal, tales como artritis (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), ulceración de tejidos (por ejemplo, ulceración corneal, epidérmica y gástrica), cicatrización anómala de las heridas, enfermedad periodontal, enfermedad ósea (por ejemplo, enfermedad de Paget y osteoporosis), metástasis o invasión de tumores, así como infección causada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (J. Leuk. Biol., 52 (2) : 244-248, 1992). Se ha reconocido que el factor de necrosis tumoral está implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunitarias (W. Fiers, FEBS Letters, 1991 , 285, 199). Además, se ha demostrado que el TNF es el mediador principal de la respuesta inflamatoria vista en sepsis y choque séptico (C: E: Spooner y otros., Clinical Inmunoloqy and Immunopatholoqy, 1992, 62, S11 ).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la línea de trazos representa un doble enlace opcional; n es O, 1 ó 2; X e Y son cada uno; independientemente, CR1, en el que R1 es hidrógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido por (alquilo Ci-Cßjamino, (alquilo C?-C6)tio, alcoxi C-?-C6, trifluorometilo, arilo C6-C?0, heteroarilo C5-C9, (arilo C6-C?o)am¡no, (arilo C6-C?0)tio, ariloxi C6-C?0, (heteroarilo Cs-Cgjamino, (heteroarilo C5-C9)tio, heteroariloxi C5-C9, (arilo C6-C?0) (arilo C9-C10), cicloalquilo C3-C6, hidroxi (alquilo C-?-C6), (alquilo C?-C6) (hidroximetileno), piperacinilo, (arilo C6-C10) (alcoxi C?-C6), (heteroarilo C5-Cg)(alcoxi C?-C6), (aciio C?-C6)amino, (acilo C?-C6)tio, aciloxi C?-C6, (alquilo C?-C6)sulfinilo, (arilo C6-C?0)sulfinilo, (alquilo C-r C6)sulfonilo, (arilo C6-C?o)sulfonilo, amino, (alquilo C?-C6)amino o ((alquilo C-i-C6)2)arnino; trifluorometilo, (alquilo C-?-C6) (difluorometileno), (alquilo C1-C3) (difluorometileno) (alquilo C1-C3), arilo C6-C?0, heteroarilo C5-C9, cicloalquilo C3-C6, (alquilo C?-C6)hidroximetileno, Realquilo C?-C6), en el que R3 es (acilo Cr C6)piperacino, (arilo C6-C?o)piperac¡no, (heteroarilo C5-C9)piperacino, (alquilo C1- Cßípiperacino, (arilo C6-C?o) (alquilo CrC6)piperacino, (heteroarilo C5-C9) (alquilo Ci-Cßjpiperacino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, (alquilo C?-C6)piperidilo, (arilo C6-C?o)piperidilo, (heteroarilo C5-Cg)piperid¡lo, (alquilo C-r C6)piperidilo(alquiIo C-i-Cß), (arilo C6-C?0)piperidilo(alquilo C?-C6), (heteroarilo C5-Cg)piperidilo(alquilo C-|-C6) o (acilo C?-C6)piperidilo, o un grupo de fórmula
en la que r es 0 a 6; D es hidroxi, alcoxi C?-C6, piperidilo, (alquilo C?-C6)piperidilo, (arilo C6-C?o)piperidilo, (heteroarilo C5-Cg)piperidilo, (acilo Ci-C?jpiperidilo o NR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido por (alquilo C-r C6)piperidilo, (arilo C6-C?0)piperidilo, (heteroarilo Cs-Cgjpiperidilo, arilo C6-C-?o, heteroarilo C5-C9, (arilo Cß-C-io) (arilo Cß-C-to) o cicloalquilo C3-C6; arilo CT-C-IO, heteroarilo C5-Cg; (arilo C6-C?0) (arilo C6-C?0), cicloalquilo C3-C6, Realquilo C2-C6), (alquilo C^Cs) (CHR6) (alquilo Ct-Ce), en el que R6 es hidroxi, aciloxi d-C6, alcoxi C-?-C6, piperacino, (acilo C?-C6)amino, (alquilo C?-C6)tio, (arilo C6-C-?o)tio, (alquilo C?-C6)sulfinilo, (arilo aciloxi C?6-C?0)sulfinilo, (alquilo C?-C6)sulfoxilo, (arilo C6-C?o)sulfox¡lo, amino, (alquilo C-i-C^amino, ((alquilo C?-C6)2)amino, (acilo C-i-C6)piperacino, (alquilo C?-C6)piperacino, (arilo C6-C-?0) (alquilo C?-C6)piperacino, (heteroarilo C5-C9) (alquilo C?-C6)piperacino, morfolino, tiomorfolino, piperidino o pirrolidino; Realquilo C?-C6), (alquilo C1-C5) (CHR7) (alquilo C?-C6), en el que R7 es piperidilo o (alquilo C?-C6)piperidilo; y CH(R8)COR9, en el que R8 es hidrógeno, alquilo C?-C6, (arilo Ce-Cío) (alquilo Ci-Cß), (heteroarilo C5-Cg) (alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)tio(alquilo Ci-Cß), (arilo C6-C?0)tio(alquilo C?-C6), (alquilo CrC6)sulfinilo(alquilo C?-C6), (arilo C6-C?0)sulfinilo(alquiio Ci-Cß), (alquilo C C6)sulfonilo(alquilo C?-C6), (arilo C6-C?o)sulfonilo(alquilo C?-C6), hidroxi(alquilo C?-C6), amino(alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)amino (alquilo Ci-Cd), ((alquilo Ci-C6)am¡no)2 (alquilo C Cß), R10R11NCO(alquilo C?-C6) o R10OCO(alquilo C?-C6), en el que R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo CrCß, (arilo C6-C 0) (alquilo Ci-Cß) y (heteroarilo C5-C9) (alquilo C?-C6); y R9 es R12O o R12R13N, en el que R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-Cß, (arilo C6-C?o) (alquilo Ci-Cß) y (heteroarilo C5-C9) (alquilo C?-C6); y Ar es alquilo C?-C6>- arilo C6-C10, (ariloxi C6-C?0) (arilo C6-C?0), (arilo C6-C?o) (arilo C6-C?0), (arilo C6-C?0) (arilo C6-C?o) (alquilo C?-C6), (ariloxi C6-C?0) (heteroarilo Cs-Cg), heteroarilo C5-C9, (alquilo C?-C6) (arilo C6-C?0), (alcoxi C?-C6) (arilo C6-C?o), (arilo Ce-Cío) (alcoxi Ci-Cß) (arilo C6-C?o), (alcoxi CrC6) (alquilo C Cß), (heteroariloxi C5-C9) (arilo C6-C?o), (alquilo C?-C6) (heteroarilo C5-C9), (alcoxi C?-C6) (heteroarilo C5-Cg), (arilo C6-C?0) (alcoxi C?-C6) (heteroarilo C5-C9), (heteroariloxi C5-Cg) (heteroarilo Cs-Cg), (ariloxi Ce-Cío) (alquilo Ci-Cß), (heteroariloxi C5-Cg) (alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6) (ariloxi C6-C?0) (arilo Ce-Cío), (alquilo Ci-Cß) (heteroariloxi C5-Cg) (arilo C6-C?0), (alquilo C C6) (ariloxi Ce-Cío) (heteroarilo C5-C9), (alcoxi C Cß) (ariloxi C6-C?o) (ariio C6-C?0), (alcoxi Ci-Cß) (heteroariloxi C5-C9) (ariio C6-C?0) o (alcoxi C?-C6) (ariloxi C6-C?0) (heteroarilo Cs-Cg), en el que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con fluoro, cloro, bromo, alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß o perfluoro (alquilo C1-C3). El término "alquilo", tal como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarburo monovalente saturados que tienen radicales lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos. El término "alcoxi", tal como se usa en la presente, incluye grupos O-alquiio en los que "alquilo" es como se ha definido anteriormente. El término "arilo", tal como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático eliminando un hidrógeno, tal que como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo formado por fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi Ci-Cß, ariloxi Ce-Cío, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo C?-C6. El término "heteroarilo", tal como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático eliminando un hidrógeno, tal como piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, piracinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, ¡soindoliio, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre ei grupo formado por fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi C?-C6, ariloxi C6-C?0, trifiuorometoxi, difluorometoxi y alquilo C -Cß. El término "acilo", tal como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical de fórmula general RCO, en el que R es alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo o arilalquiloxi y los términos "alquilo" o "arilo" son como se han definido anteriormente. El término "aciloxi", tal como se usa en la presente, incluye grupos O-acilo en los que acilo es como se ha definido anteriormente. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que n es 2. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que X e ? son ambos CR1, siendo R1 hidrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que Ar es (alcoxi CI-CT) (ariio Ce-Cío), (arilo Ce-Cío) (alcoxi C -C6) (arilo Ce-Cío), 4-fluorofenoxi(arilo C6-C?o), 4-fluorobenciloxi(ariio C6-?o) o (alquilo C?-C6) (ariloxi Ce-Cío) (arilo C6-C?0). Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que n es 2, X e Y son ambos CR1, en los que R1 es hidrógeno y Ar es (alcoxi C?-C6) (arilo C6-C?0), (arilo C6-C?0) (alcoxi C?-C6) (arilo C6-C?0), 4-fluorofenoxi(arilo C6-C?o), 4-fluorobenciloxi(arilo C6-C10) o (alquilo C?-C6) (ariloxi
C6-C?o) (arilo C6-C?0).
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para, (a) el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, sinergia con agentes anticancerígenos citotóxicos, ulceración de tejidos, degeneración macular, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, junto con AINE y analgésicos convencionales, y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaoproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) o,
(b) la inhibición de metaloproteinasas matriciales o de la producción de factor de necrosis tumoral en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en dichos tratamientos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la inhibición de, (a) metaloproteinasas matriciales o, (b) la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, pudiéndose usar los compuestos de fórmula I junto con AINE y analgésicos convencionales, y junto con agentes anticancerígenos citotóxios, y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, en los esquemas de reacción y descripción siguientes X, Y y Ar son como se han definido anteriormente.
ESQUEMA 1 Vil VI V IV
En la reacción 1 del esquema 1 , el compuesto cloruro de aril sulfonilo de fórmula Vil se convierte en el compuesto correspondiente aril sulfonato de sodio de fórmula VI haciendo reaccionar Vil con yoduro sódico en presencia de un disolvente aprótico polar, como acetona, en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 18 horas, preferiblemente de aproximadamente 15 horas. En la reacción 2 del esquema 1 , el compuesto de fórmula VI se convierte en el compuesto ácido 2-yodo-3-(arii)sulfonil propiónico ccorrespond ¡ente de fórmula V haciendo reaccionar VI con ácido acrílico y yodo en presencia de un disolvente aprótico polar, como cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita en una atmósfera inerte, a temperatura ambiente y durante un período de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 3.5 días, preferiblemente de aproximadamente 3 días. En la reacción 3 del esquema 1 , el compuesto de fórmula V se convierte en el compuesto ácido (E)-3-(aril)sulfonil-prop-2-enoico correspondiente de fórmula IV tratando V con una base, como trietilamina, en un disolvente aprótico polar, como cloruro de metileno, en una atmósfera inerte. La reacción se agita a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas.
En la reacción 4 del esquema 1 , el compuesto de fórmula IV se convierte en el compuesto ácido carboxílico correspondiente de fórmula lll calentando IV con una cantidad en exceso de un compuesto de fórmula
hasta reflujo en presencia de un disolvente aprótico polar, como tolueno, durante un período de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 56 horas, preferiblemente aproximadamente 48 horas. En la reacción 5 del esquema 1 , el compuesto de fórmula lll se convierte en el compuesto N-(R14)-carboxamida correspondiente de fórmula II, en el que R14 es oxi O-sustituido, como O-bencilhidroxi o trimetilsilil etilhidroxi haciendo reaccionar lll con un agente de activación, como dimetilaminopiridina/diciclohexil carbodiimida, e hidroxilamina O-sustituida como clorhidrato de bencilhidroxilamina u o-trimetil-sililetilhidroxilamina, en presencia de un disolvente aprótico polar, como cloruro de metileno en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agita, a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 15 horas a aproximadamente 25 horas, preferiblemente de aproximadamente 20 horas. En la reacción 6 del esquema 1 , el compuesto de fórmula ll se convierte en el compuesto ácido hidroxámico correspondiente de fórmula I, (I) tratando II con hidrógeno en presencia de un catalizador, como paladio al 5% sobre sulfato de bario y un disolvente aprótico polar, como metanol, (2) tratando
II con ácido trifluoroacético o dietileterato-trifluoruro de boro en un disolvente aprótico polar, como cloruro de metileno, o (3) tratando II con fluoruro de tetrabutil amonio en una solución aprótica polar, como tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante un periodo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, a saber, sales catiónicas como sales de metales alcalinos y alcalinotérreros, como sodio, litio, potasio, calcio y magnesio, así como sales amónicas como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio y tris(hidroximetil)metilamonio. De igual forma, también son posibles sales de adición de ácidos, como ácidos minerales, ácidos orgánicos carboxílicos y ácidos orgánicos sulfónicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico, a condición de que un grupo básico, como piridilo, forme parte de la estructura. La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables (denominados en lo sucesivo compuestos de la presente invención) para inhibir metaioproteinasas matriciales o la producción de factor de nerosis tumoral (TNF) y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por metaloproteinasas matriciales o por la producción de factor de necrosis tumoral, se muestra por los siguientes ensayos in vitro.
ENSAYO BIOLÓGICO Inhibición de colagenasa humana (MMP-1)
La colagenasa recombinante humana se activa con tripsina usando la siguiente relación: 10µg de tripsina por 100µg de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añade un exceso de cinco veces (50 µg/10 µg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después usando el siguiente esquema: 10 mM ^ 120 µM ^ 12 µM ^ 1.2 µM ^ 0.12 µM Después se añaden por triplicado veinticinco microlitros de cada concentración a pocilios apropiados de una placa de microflúor de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor será una dilución 1 :4 después de la adición de enzima y substrato. Se preparan controles positivos (con enzima y sin inhibidor) en los pocilios D1-D6, y ensayos en blanco (sin enzima y sin inhibidor) en los pocilios DJ-D12. La colagenasa se diluye hasta 00400 mg/ml y se añaden después 25 µl a los pocilios apropiados de la placa de microflúor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es 100 ng/ml. Se prepara substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) en forma de solución madre 5 mM en dimetil sulfóxido y se diluye después hasta 20 µM en tampón de ensayo. El ensayo se inicia mediante la adición de 50 µl de substrato por pocilio de la placa de microflúor para dar una concentración final de 10 µM. Se tomaron lecturas de la fluorescencia (excitación a 360 nm; emisión a 460 nm) en el tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un tiempo típico de ensayo de 3 horas. Después se representa la fluorescencia en función del tiempo, tanto para las muestras en blanco como para las que contiene colagenasa (se hace la media de los datos de determinaciones realizadas por triplicado). Se elige un punto del tiempo que proporciona una buena señal (el blanco) y que está en la parte lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos) para determinar valores de la CI50. El tiempo cero se usa como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de los datos del minuto 120. Se representan los datos como concentración de inhibidor en función del % de control, (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia de la colagenasa sola y multiplicado por 100). Se determinan los valores de la CI50 a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es el 50%de la del control. Se comprueba que la Cl50 es <0.03 µM cuando los inhibidores se ensayan a concentraciones de 0.3 µM, 0.03 µM, 0.03 µM y 0.003 µM.
INHIBICIÓN DE GELATINASA (MMP-2)
Se ensaya la inhibición de gelatinasa usando el substrato Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10 µM) en las mismas condiciones que la inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ). Se activa gelatinasa de J2 kD con acetato p-aminofenilmercúrico (APMA) 1 mM durante 15 horas a 4°C y se diluye para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Los inhibidores se diluyen igual que en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ) proporcionando concentraciones finales en el ensayo de 30 µM, 3.0 µM, 0.3 µM y 0.03 µM. Cada concentración se hace por triplicado. Se toman lecturas de la fluorescencia (exciltación a 360 nm; emisión a 460 nm) en el tiempo cero y después a intervalos de 20 minutos durante 4 horas. Se determinan los valores de la Cl50 como en la inhibibición de colagenasa humana (MMP-1 ). Si los valores de la CI50 son inferiores a 0.03 µM, entonces los inhibidores se ensayan a concentraciones finales de 0.3 µM, 0.03 µM, 0.003 µM y 0.003 µM.
INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ESTROMELISINA (MMP-3)
La inhibición de la actividad de la estromelisina se basa en un ensayo esplectrofotométrico modificado, descrito por Weingarten y Feder (Weingarten, H. y Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertébrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437-440, (1985)). La hidrólisis del substrato tiopeptólido [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] da un fragmento de mercaptano que puede ser controlado en presencia de reactivo de Ellman. Se activa proestromelisina recombinante humana con tripsina usando una relación de 1 µl de una solución madre de tripsina de 10 mg/ml por 26 µg de estromelisina. La tripsina y la estromelisina se incuban a 37°C durante 15 minutos, seguido de 10 µl de inhibidor de tripsina de soja de 10 mg/ml durante 10 minutos a 37°C para extinguir la actividad de la tripsina. Los ensayos se realizan en un volumen total de 250 µl de tampón de ensayo (cloruro sódico 200 mM, MES 50 mM y cloruro calcico 10 mM; pH 6.0) en placas de microvaloración de 96 pocilios. Se diluye estromelisina activada en tampón de ensayo a 25 µg/ml. Se prepara reactivo de Ellman (disulfuro de 3-carboxi-4-nitrofenilo) en forma de solución madre 1 M en dimetilformamida y se diluye hasta 5 mM en tampón de ensayo con 50 µl por pocilio, dando una concentración final de 1 mM. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen en serie en tampón de ensayo, de modo que la adición de 50 µl a los pocilios apropiados proporcione concentraciones finales de 3 µM, 0.3 µM, 0.003 µM y 0.0003 µM. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Una solución madre 300 mM del substrato peptídico en dimetil sulfóxido se diluye hasta 15 mM en tampón de ensayo y se inicia el ensayo por adición de 50 µl a cada pocilio, proporcionando una concentración final de substrato de 3 mM. Los ensayos en blanco están compuestos por substrato peptídico y reactivo de Ellman, sin la enzima. La formación de producto se controló a 405 nm con un lector de placas Molecular Devices UVmax. Se determinaron los valores de la CI50 de la misma manera que para la colagenasa.
INHIBICIÓN DE MMP-13
Se activa MMP-13 recombinante humana con acetato p-aminofenil mercúrico (APMA) 2 mM durante 1.5 horas a 37°C y se diluye hasta 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM; pH 7.5; cloruro sódico 200 mM, cloruro calcico 5 mM, cloruro de zinc 20 µM y brij al 0.02%). Se añaden veinticinco microlitros de enzima diluida por pocilio de una placa de microflúor de 96 pocilios. La enzima se diluye después en una relación 1 :4 en el ensayo por adición de inhibidor y substrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después en tampón de ensayo como en el esquema de dilución de inhibidores de colagenasa humana (MMP-1 ): Se añaden veinticinco microlitros de cada concentración, por triplicado, a la placa de microflúor. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 µM, 3 µM, 0.3 µM y 0.03 µM. Se prepara el substrato (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) igual que en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ) y se añaden 50 µl a cada pocilio para dar una concentración final en el ensayo de 10 µM. Se toman lecturas de la fluorescencia (excitación a 360 nm; emisión a 450 nm) en el tiempo 0 y cada 5 minutos durante 1 hora. Los controles positivos están compuestos por enzima y substrato, sin inhibidor, y los ensayos en blanco están compuestos únicamente por substrato. Los valores de la Cl50 se determinan igual que en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ). Si los valores de la CI50 son inferiores a 0.03 µM, entonces se ensayan los inhibidores a concentraciones finales de 0.3 µM, 0.03 µM, 0.003 µM y 0.0003 µM.
INHIBICIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE TNF
La capacidad de los compuestos o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la producción de TNF y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades que implican la producción de TNF se muestra por el siguiente ensayo in vitro:
Se aislaron células mononucleares humanas a partir de sangre humana anticoagulada, usando una técnica de separación Ficoll-hypaque en una etapa. (2) Las células mononucleares se lavaron tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBBS) con cationes divalentes y se volvieron a suspender hasta alcanzar una densidad de 2 x 106 células/ml en HBSS que contenía 1 % de
BSA. Los recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott Cell
Dyn 3500 indicaron que los monocitos variaron del 17 al 24% de las células totales en estas preparaciones. Se tomaron partes alícuotas de 180 µl de la suspensión de células en placas de 96 pocilios de fondo plano (Cos-tar). Las adiciones de compuestos y de LPS (concentración final de 100 ng/ml) proporcionaron un volumen final de 200 µl. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Después de incubar durante cuatro horas a 37°C en un incubador de CO2 humidificado, las placas se retiraron y centrifugaron (durante 10 minutos aproximadamente 250 x g), se separaron los líquidos sobrenadantes y se ensayó en estos TNFa usando el equipo de ensayo ELISA R&D. Para la administración a seres humanos, para la inhibición de metaloproteinasas matriciales o de la producción de factor de necrosis tumoral, se pueden usar diversas vías convencionales, incluidas la administración oral, parenterai y tópica. En general, el compuesto activo se administrará por vía oral o parenteral, a una dosis diaria que varía de aproximadamente 0.1 a 25 mg/kg de peso corporal del paciente a tratar, preferiblemente de aproximadamente 0.3 a 5 mg/kg. Sin embargo, puede producirse necesariamente alguna variación de la dosis, dependiendo del trastorno del paciente a tratar. En cualquier caso, la persona responsable de la administración determinará la dosis apropiada para cada paciente individual. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una gran variedad de formas diferentes de dosificación, en general, los compuestos de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato bicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes, como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, para la fabricación de comprimidos a veces resultan muy útiles los agentes lubricantes, como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; incluyendo los materiales preferidos al respecto también la lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, se puede combinar el ingrediente activo con diversos agentes edulcorantes y aromatizantes, colorantes o tintes, así como con agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones similares de los mismos. En el caso de animales, éstos pueden estar contenidos ventajosamente en el alimento o agua de bebida del animal en una concentración de 5-5.000 ppm, preferiblemente de 25 a 500 ppm. Para la administración parenteral, (para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), se prepara normalmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ser ajustadas y tamponadas adecuadamente, preferiblemente a un pH superior a 8, si fuera necesario, y el líquido diluyente se deberá hacer primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyecciones intravenosas. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyecciones intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. En el caso de animales, los compuestos se pueden administrar intramuscular o subcutáneamente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0.2 a 10 mg/kg/día en una dosis única hasta en tres dosis divididas. Además resulta posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente, por ejemplo, cuando se traten trastornos inflamatorios de la piel, y esto puede realizarse por medio de cremas, gelatinas, geles, pomadas y ungüentos, conforme a la práctica farmacéutica convencional. La presente invención se ¡lustra mediante los siguientes ejemplos, pero no está limitada a los detalles de los mismos.
EJEMPLO 1 Hidroxiamida del ácido 3-(4-metox¡fenilsuifonil-7-oxabicicloí2.2.1lheptano- 2 -carboxílico
(a) Se combinaronyoduro sódico (21.76 gramos (g), 145.2 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (10.0 g, 48.39 mmoles) en acetona seca (secada sobre MgS0 y filtrada) (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos blancos finos se recogieron por filtración con succión. Se secaron a alto vacío proporcionando 9.1 1 g de 4-metoxibencenosulfinato sódico como un polvo fino amarillo pálido (97% de rendimiento). (b) Se añadió agua (0.85 g, 0.85 mi), seguido por ácido acrílico (3.42 g, 3.25 ml), luego l2 (12.04 g, 47.41 mmoles) a una suspensión de 4-metoxibencenosulfinato sódico (9.11 g, 46.94 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml). Se añadió más cloruro de metileno (100 ml) para poder agitar la suspensión. Se agitó a temperatura ambiente durante todo el fin de semana. La solución de reacción se lavó con Na2S2O3 1 N (acuoso) (3 x 150 ml) hasta que la capa orgánica fue incolora. Se lavó la capa orgánica con salmuera. Se secó (MgSO4), filtró y concentró al vacío, proporcionando 4.23 g (25%) de ácido 2-yodo-3-(4-metoxifenilsulfonil)propiónico bruto. (c) Se combinó ácido 2-yodo-3-(4-metoxifenilsulfonil)-propiónico (4.23 g, 11.43 mmoles) y Et3N (3.22 ml, 2.34 g, 23.09 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 N (acuoso) (100 ml). La capa acuosa separada se extrajo con Ét2O (2 veces). Los extractos orgánicos combinados secados (MgSO4) se filtraron a continuación y se concentraron al vacío, proporcionando 2.58 g de producto bruto. Este se filtró, se concentró el filtrado y se suspendió el residuo en metanol, se filtró y se concentró el filtrado proporcionando 1.87 g de producto bruto. Este se suspendió en cloruro de metileno caliente. Aparecieron finos cristales. Se decantó el filtrado. Se lavaron los cristales con cloruro de metileno (2 x 1 ml) (se decantaron las aguas de lavado). Los cristales se secaron con un vacío elevado proporcionando 0.396 g de ácido 3-(4-metoxifenilsuifonil)-propenoico como un sólido amarillo pálido (p.f. 123°C-128.5°C). El filtrado se concentró proporcionando 1 .42 g de sólido amarillo que se sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 60%/hexano/HOAc al 2%/metanol al 0.5%) proporcionando 1 .42 g de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)propenoico. Una segunda cromatografía (EtOAc al 40%/hexano/HOAc al 2%/metanol al 0.5%) proporcionó 0.588 g de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-propenoico puro. (d) Se combinaron y calentaron hasta alcanzar 55°C (momento en el que el material de partida pasó a solución) durante la noche ácido 3-(4- metoxifenilsulfonil)propenoico (200 mg), furano en exceso (5.0 ml) y tolueno seco (5.0 ml). La reacción enfriada se concentró al vacío hasta proporcionar un sólido castaño que era una mezcla de material de partida y producto. El material se suspendió en tolueno (5 ml) y furano (10 ml) y se calentó hasta alcanzar 69°C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío proporcionando 251 mg de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo [2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico bruto como un sólido castaño obscuro. (e) Se añadió O-bencilhidroxilamina-ácido clorhídrico (0.387 g, 2.43 mmoles) a una solución agitada de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico en cloruro de metileno (5 ml). Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0.306 g, 2.51 mmoles) y se agitó aproximadamente media hora (hasta que se disolvieron los sólidos), luego se añadió 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (0.250 g, 1.21 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró el filtrado al vacío proporcionando 1.06 g de benciloxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. Se suspendió ésta en metanol y se decantó el filtrado en finos cristales aciculares. La concentración del filtrado proporcionó 0.82 g de benciloxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxíl¡co. (f) Se añadió paladio al 5%/sulfato de bario (0.80 mg) a benciloxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico (0.82 g) en 30 ml de metanol y se sometió a hidrogenación a 3.10 x 105 Pa a temperatura ambiente en un agitador de Parr durante 4 horas. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró el filtrado al vacío. La RMN de protón del residuo mostró solamente que el doble enlace se había eliminado. El residuo se sometió a cromatografía de resolución rápida
(EtOAc al 50%/hexano) proporcionando 0.126 g de intermedio. Se añadió a éste paladio al 5%/sulfato de bario (0.126 g) en metanol (30 ml) y se prolongó la hidrogenación en un agitador de Parr a 3.10 x 105 Pa a temperatura ambiente durante una hora y tres cuartos. La reacción se filtró a través de un lecho de
Celite® y se concentró el filtrado proporcionando 0.101 g de hidroxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxíiico. Se sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano/metanol/HOAc) (70/30/8/1 ) proporcionando 77.1 mg de hidroxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxíl¡co. RMN de protón (CD3OD) d 1.6 (2H, m), 1.8 (2H, m), 3.1 1 (1 H, t), 3.82 (1 H, d), 3.88 (3H, s), 4.63 (1 H, t), 4.91 (1 H, d), 7.12 (2H, d), 7.80 (2H, d); HRMS M++H+, calculado: 328.0855, encontrado: 328.0872.
EJEMPLO 2 Hidroxiamida del ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclor2.2.1lheptano- 2 -carboxílico
Cs- Se sometió ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)propenoico preparado a partir de cloruro de fenoxifenilsulfonilo y ácido acrílico como se describe en el ejemplo 1 , etapas A y B, a cromatografía de resolución rápida (60/40/1.5/0.5- EtOAc/hexano/HOAc/metanol) proporcionando 1.12 g de producto como un sólido blanquecino. Este cristalizó en EtOAc/hexano (3:1 ) proporcionando 0.61 g de producto puro como finos cristales blancos. (b)Se añadió a ácido 3-(4-fenoxilfenilsulfonil)-propenoico (250 mg, 0.82 mmoles) en tolueno (5.0 ml) (material de partida insoluble en tolueno a temperatura ambiente), furano (10 ml) y se calentó la mezcla a reflujo suave aproximadamente a 70°C. Después de aproximadamente media hora, la mezcla de reacción era una solución. Después de 18 horas de reflujo, la TLC de la solución blanca lechosa mostró que se había consumido el material de partida. La mezcla de reacción se enfrío y se recogió el precipitado blanco mediante filtración con succión y se lavó con tolueno (2 x 1 ml). Los sólidos se disolvieron en metanol caliente y se concentraron al vacío proporcionando 0.267 g de ácido 2-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico como un sólido blanco cristalino. (c) Se sometió ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept- 5-eno-2-carboxílico (0.243 g, 0.65 mmoles) a hidrogenación en un agitador de Parr sobre paladio al 5%/sulfato de bario (0.125 g) en metanol (30 ml) a temperatura ambiente y 3.10 x 105 Pa durante 3 horas. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentro el filtrado al vacío proporcionando 0.216 g de ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. (d) Se añadió O-bencilhidroxilamina-acido clorhídrico (0.28 g, 1.73 mmoles) a ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0.216 g, 0.58 mmoles), disuelto en CHCI3 con calentamiento para disolverlo. A continuación se añadió 4-dimetilaminopiridina (0.22 g, 1.79 mmoles) y se agitó la mezcla hasta que se produjo la disolución completa en aproximadamente 5 minutos. Luego se añadió 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (0.18 g, 0.87 mmoles). Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentró la reacción al vacío proporcionando 1.05 g de producto bruto. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 40%/hexano/HOAc al 2%/metanol al 0.5%) proporcionó 0.32 g de producto impuro. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 40%/hexano) proporciono 0.212 g (75%) de benciloxiamida del ácido 3-(4-fenoxifeniisulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico como un sólido espumoso color blanco nieve. (e) Se combinó ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0.21 g, 0.438 mmoles), paladio al 5%/sulfato de bario (0.11 g) en metanol (20 ml) y se hidrogenó en un agitador de Parr a temperatura ambiente y 3.10 x 105 Pa durante una hora y tres cuartos. La mezcla de reacción se filtró y concentró al vacío, proporcionando 0.175 g de hidroxiamida del ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico como un sólido espumoso color blanco nieve, p.f. 88.9-92.9°C. RMN de protón (CD3OD) d 2.5-2.7 (2H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.11 (1 H, t), 3.84 (1 H, d), 4.64 (1 H, t), 4.94 (1 H, d), 7.10 (4H, d), 7.23 (1 H, t), 7.44 (2H, t), 7.82 (2H, d); espectro de masas M++NH4+ 407. HRMS M+H+, calculado: 390.1011 , encontrado 390.1022.
Claims (8)
1.- Un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la línea de trazos representa un doble enlace opcional; n es 0, 1 ó 2; X e Y son cada uno, independientemente, CR1, en el que R1 es hidrógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por (alquilo C?-C6) amino, (alquilo C?-C6)tio, alcoxi C C6, trifluorometilo, arilo C6-C?o, heteroarilo C5-C9, (arilo C6-C?0)amino, (arilo C6-C?o)tio, ariloxi C6-C?o, (heteroarilo Cs-Cgjamino, heteroariloxi C5-C9, (arilo C6-C?0) (arilo Ce-Cío), cicloalquilo C3-C6, hidroxi (alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6) (hidroximetileno), piperacinilo, (arilo C6-C?0) (alcoxi C -C6), (heteroarilo C5-C9) (alcoxi C?-C6), (acilo C?-C6)amino, (acilo C?-Ce)tio, aciloxi Ci-Cß, (alquilo C1-C6)sulfinilo, (arilo C6-C?0)sulfinilo, (alquilo C?-C6)sulfonilo, (arilo C6-C?0)sulfonilo, amino, (alquilo CrC6)amino o ((alquilo C?-C6)2)amino; trifluorometilo, (alquilo d- C6) (difluorometileno), (alquilo C1-C3) (difluorometileno)-(alquilo C1-C3), arilo C6- C10, heteroarilo C5-C9, cicloalquilo C3-C6, (alquilo C?-C6)hidrox¡metileno, R3(alquilo C?-C6), en el que R3 es (acilo d-C6)piperac¡no, (arilo C6-C?0) piperacino, (heteroarilo C5-Cg)piperacino, (alquilo C?-C6)piperacino, (arilo C6-C?0) (alquilo C?-C6)piperacino, (heteroarilo C5-C9) (alquilo C?-C6)piperac¡no, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, (alquilo C?-C6)piperid¡lo, (arilo CQ- C?o)piperidilo, (heteroarilo C5-Cg)piperidilo, (alquilo C?-C6) piperidilo (alquilo C C6), (arilo C6-C?o)piperidilo (alquilo C?-C6), (heteroarilo C5-Cg)piperidilo (alquilo C?-C6) o (acilo C?-C6)piperidilo, o un grupo de fórmula en la que r es 0 a 6; D es hidroxi, alcoxi C?-C6, piperidilo, (alquilo C?-Ce)piperidilo, (arilo C6-C?o)piperidilo, (heteroarilo Cs-Cgjpiperidilo, (acilo C?-C6)piperidilo o NR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por (alquilo Ci-Cßípiperidilo, (arilo C6-C?0)piperid¡lo, (heteroarilo C5-Cg)piperidilo, arilo C6-C?o, heteroarilo C5-Cg, (arilo C6-C?0) (arilo C6-C?0) o cicloalquilo C3-C6; arilo C6-C10, heteroarilo C5-C9, (arilo CT-CIO) (arilo C6-C?o), cicloalquilo C3-C6, R6 (alquilo C2-C6), (alquilo C1-C5) (CHR6) (alquilo C?-C6), en el que R6 es hidroxi, aciloxi Ci-Cß, alcoxi C?-C6, piperacino, (acilo C?-C6)amino, (alquilo C?-Ce)tio, (arilo C6-C?o)tio, (alquilo C?-C6)sulfinilo, (arilo C6-C?o)sulfinilo, (alquilo d- C6)sulfoxilo, (arilo C6-C o)sulfoxilo, amino, (alquilo C?-C6)amino, ((alquilo C1-Ce)2)amino, (acilo C?-Ce)piperacino, (alquilo C?-C6)piperacino, (arilo C6-C?0) (alquilo C?-C6)piperacino, (heteroarilo C5-Cg) (alquilo C?-Ce)piperacino, morfolino, tiomorfolino, piperidino o pirrolidino; R7 (alquilo C -Cß), (alquilo C1-C5) (CHR7) (alquilo C?-C6), en el que R7 es piperidilo o (alquilo C?-Ce)piperidilo; y CH (R8)COR9, en el que R8 es hidrógeno, alquilo C?-C6, (arilo C6-C?0) (alquilo C -C6), (heteroarilo C5-Cg) (alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)tio (alquilo C?-C6), (arilo C6-C?o)tio (alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)sulfinilo (alquilo C?-C6), (arilo C6-C?o)sulfinilo (alquilo Ci-Cß), (alquilo C?-C6)suIfonilo (alquilo Ci-Cß), (arilo C6-C?o)sulfonilo (alquilo C?-C6), hidroxi (alquilo C?-C6), amino (alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)amino (alquilo C?-C6), ((alquilo C?-C6)amino)2(alquilo C?-C6), R10R11NCO(alquilo C?-C6) o R10OCO(alquilo C Cß), en el que R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo CI-CT, (arilo C6-C?o) (alquilo C?-C6) y (heteroarilo C5-C9) (alquilo C?-C6); y R9 es R12O o R12R13N, en el que R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-Cß, (ariio C6-C?0) (alquilo C -Cß) y (heteroarilo C5-Cg) (alquilo C -C6); y Ar es alquilo C?-C6, arilo Ce-Cío, (ariloxi C6-C10) (arilo C6-C?o), (arilo C6-C?0) (arilo C6-C?0), (arilo C6-C 0) (arilo C6-C?0) (alquilo C?-C6), (ariloxi C6-C?0) (heteroarilo C5-Cg), heteroarilo C5-Cg, (alquilo C?-C6), (arilo C6-C?o), (alcoxi C?-C6) (arilo C6-C 0), (arilo C6-C?0) (alcoxi C C6) (arilo C6-C 0), (arilo C6-C?o) (alcoxi CrC6) (alquilo C?-C6), (heteroariloxi C5-C9) (arilo C6-C?0), (alquilo CrC6) (heteroarilo C5-Cg), (alcoxi C?-C6) (heteroarilo C5-Cg), (arilo C6- C10) (alcoxi C?-C6) (heteroarilo C5-C9), (heteroariloxi C5-C9) (heteroarilo C5-Cg), (ariloxi Ce-Cío) (alquilo C?-C6), (heteroariloxi C5-C9) (alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6) 5 (ariloxi C6-C?0) (arilo C6-C?o), (alquilo C?-C6) (heteroariloxi C5-C9) (arilo C6-C?0), (alquilo C?-C6) (ariloxi C6-C?0) (heteroarilo C5-C9), (alcoxi C -C6) (ariloxi C6-C?0) (arilo C6-C?o), (alcoxi C?-C6) (heteroariloxi C5-C9) (arilo C6-C?0) o (alcoxi C?-C6) (ariloxi C6-C?o)(heteroarilo C5-Cg), en el que cada grupo arilo está opcionalmente substituido con fluoro, cloro, bromo, alquilo Ci-Ce, alcoxi C?-C6 o perfluoro 10 (alquilo C1-C3).
2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que n es 2.
3.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que X e Y son ambos CR1 siendo R1 hidrógeno.
4.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que Ar es (alcoxi 15 C?-C6) (arilo C6-C?0), (arilo C6-C 0) (alcoxi C?-C6) (arilo C6-C o), 4-fluorofenoxi (arilo C6-C?o), 4-fluorobenciloxi (arilo C6-C?0) o (alquilo C?-C6) (ariloxi Ce-Cío) (arilo C6-C?o).
5.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que n es 2, X e Y son ambos CR1, en el que R1 es hidrógeno y Ar es (alcoxi Ci-Cß) (arilo C6-C?o), 20 (arilo C6-C?0) (alcoxi C?-C6) (arilo C6-C?0), 4-fluorofenox¡ (arilo C6-C?o), 4- fluorobenciloxi (arilo C6-C?0) o (alquilo C?-C6) (ariloxi C6-C?0) (arilo C6-C?0).
6.- Una composición farmacéutica para, (a) el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de , / tejidos, degeneración macular, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, junto con AINE y analgésicos convencionales, y junto con agentes anticancerígenos citotóxicos, y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales, 5 SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) o, (b) la inhibición de metaloproteinasas matriciales o de la producción de factor de necrosis tumoral en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 , eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente 10 aceptable.
7.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la eleboración de un medicamento para la inhibición de, (a) metaloproteinasas matriciales o, (b) la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido un ser humano. 15
8.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la combinación de dicho compuesto de la reivindicación 1 con NSAID's y analgésicos estándar y en combinación con agentes citotóxicos anti-cancerosos, para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, reestenosis, 20 enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasa matricial, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que involucran la producción del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) en un mamífero, incluyendo un humano.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/034,535 | 1997-01-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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