ES2266553T3 - Utilizacion de derivados de la n-fenil-2-pirimidina-amina para tratar las enfermedades inflamatorias. - Google Patents

Utilizacion de derivados de la n-fenil-2-pirimidina-amina para tratar las enfermedades inflamatorias. Download PDF

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Abstract

Utilización de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por los derivados de la N-fenil-2-pirimidin- amina de fórmula II: en la que R1, R2 y R3 son seleccionados independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, un grupo C1-C5 alquilo o uno cíclico o heterocíclico, especialmente un grupo piridilo; R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, un grupo C1-C5 alquilo, especialmente un grupo metilo; y R7 es un grupo fenilo que transporta por lo menos un sustituyente, que posee a su vez por lo menos un sitio básico, para la preparación de un medicamento destinado a impedir o retrasar el comienzo de y/o tratar las enfermedades inflamatorias seleccionadas de entre el grupo constituido por la artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y poliartritis.

Description

Utilización de derivados de la N-fenil-2-pirimidina-amina para tratar las enfermedades inflamatorias.
La presente invención se refiere a la utilización de derivados de la N-fenil-2-pirimidina-amina de fórmula (II) para la preparación de un medicamento destinado a impedir o retrasar el comienzo de y/o tratar las enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide.
Millones de individuos están afectados con la artritis reumatoide sólo en los Estados Unidos, que representa aproximadamente el 1% de la población adulta total (Mitchell, D. 1985. Rheumatoid Arthritis, editores, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, págs 133-150). Esta enfermedad inflamatoria progresiva es muy importante tanto social como económicamente, porque conduce a una amplia discapacidad de los afectados. La distribución de las articulaciones afectadas y deformes afecta típicamente a las pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, aunque las articulaciones apendiculares más grandes como los hombros y las caderas están a menudo afectados con la enfermedad
establecida.
Los procedimientos habituales para tratar la artritis reumatoide incluyen la administración de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos tales como el ácido acetilsalicílico (aspirina), ibuprofeno, naproxeno, inhibidores cox2 y otros agentes tales como penicilamina, metotrexato, agentes citotóxicos (por ejemplo, azotriopina), agentes 4-aminoquinolínicos, e inmunomoduladores. Sin embargo, no existe actualmente disponible ningún tratamiento satisfactorio. Además, muchos de los agentes terapéuticos que se administran para aliviar el dolor y la inflamación asociada con la enfermedad, tales como los medicamentos antireumáticos que modifican la enfermedad (DMARD) y los agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) producen efectos secundarios intolerables. Se ha propuesto asimismo la utilización de medicamentos inmunosupresores no específicos que suprimen el sistema inmune entero, pero aumenta el riesgo de infección. Además, la utilización prolongada de dichos medicamentos puede suponer efectos secundarios tóxicos graves y es sólo parcialmente efectiva para mitigar los síntomas de la artritis reumatoide.
Por tanto, son necesarios tratamientos mejorados de la artritis reumatoide, que puedan suprimir los síntomas tales como la inflamación, hinchamiento, neovascularización anormal, erosión ósea o erosión del cartílago.
La causa de la artritis reumatoide permanece esquiva, pero hoy se acepta generalmente que los agentes infecciosos o las toxinas, la susceptibilidad genética, y las respuestas inmunes o autoinmunes juegan directamente un papel directo o indirecto. Después de la iniciación del proceso patológico, se cree que las células T activadas y sus productos son responsables de la destrucción progresiva del cartílago articular y del hueso subcondral que es característica de la artritis reumatoide.
Los síntomas de la enfermedad provienen de un aumento masivo del número de células que tapizan la membrana sinovial de la articulación. Los diversos tipos celulares que se encuentran, incluyen sinoviocitos de tipo A, que poseen las características de los monocitos o de macrófagos diferenciados terminalmente, y los sinoviocitos de tipo B que son de tipo fibroblástico. Como aumenta el número de estas células, la inflamación continua produce los síntomas iniciales. Eventualmente, la liberación local de enzimas por el recubrimiento sinovial interno degrada la matriz extracelular y provoca deformidad. Panayi et al, 1992, Arth. Rheum, 35, pág 729-735 mencionaron que los factores reumatoides son causados por un proceso mediado celularmente que implica a las células T, células presentadoras de antígenos (APC), macrófagos, sinoviocitos, y citoquinas. Las células T (Panayi et al, 1992, Arthritis Rheum. 35, pág 729-735), las células B (Zvaifler 1973, Adv. Immunol. 265, 265-336) y otros leucocitos, como las células dendríticas, macrófagos y neutrófilos (Thomas y Lipsky, 1996, Arthritis Rheum, 39, 183-190), han mostrado que juegan un papel en la patogénesis de esta enfermedad inflamatoria. La artritis reumatoide se considera generalmente, asimismo, como una enfermedad autoinmune que se cree está asociada con la actividad de las células T autoreactivas (Harris E., 1990, The New England Journal of Medicine, 322:1277-1289).
Se ha indicado asimismo que las citoquinas están implicadas en la patofisiología de la artritis reumatoide. El factor de necrosis tumoral (TNF-a) ha recibido atención, porque se encuentra de modo consistente en la membrana sinovial de pacientes que sufren la artritis reumatoide. Además, se demostró que el TNF antihumano impedía el desarrollo de la artritis en un modelo de ratón transgénico del TNF-a humano. Elliott et al (Arthritis Rheum. 1993, 36, 1681-1690) utilizó anticuerpos quiméricos (ratón-hombre) para TNF-a, para tratar pacientes con artritis reumatoide activa. Sin embargo, TNF-a podría no ser el único factor responsable de esta enfermedad inflamatoria.
Por tanto, existe la necesidad de tratamientos alternativos de estas enfermedades que serían más efectivos a largo plazo, teniendo en cuenta las observaciones mencionadas anteriormente y de que serían bien tolerados, con respecto, especialmente, a la administración repetida.
En relación con la invención, examinamos la distribución de subconjuntos de células cebadas y su densidad en la membrana sinovial, en individuos normales y en pacientes con artritis reumatoide (RA). En la membrana sinovial normal, la mayoría de las células cebadas pertenecen al subconjunto MCTC, superando en número a las células MCT en una proporción de 5:1. La densidad media de las células cebadas aumentó significativamente en las membranas sinoviales de RA, comparada con la membrana sinovial normal. En RA, ambos subconjuntos aumentaron y se asociaron con células inflamatorias de infiltración o con regiones de tejido fibroso muy celularizado (principalmente MCTC). Además, se observó una correlación entre los parámetros clínicos de actividad o de progresión de la enfermedad reumatoide y la densidad de las células MCTC, especialmente la densidad en la capa superficial de la membrana sinovial.
Como resultado, las células cebadas MCTC se extienden en RA, asociadas con regiones de fibrosis "activa", y se correlacionan con parámetros de actividad patológica o de progresión de RA. Estos hallazgos implican al subconjunto MCTC de células cebadas en los mecanismos patológicos que median el daño tisular en la RA.
Las células cebadas (MC) son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular de células troncales hematopoyéticas que expresan CD34, y los antígenos CD13 y c-kit (Kirshenbaum et al, Blood, 94: 2333-2342, 1999 e Ishizaka et al, Curr Opin Inmunol. 5: 937-43, 1993). Progenitores inmaduros de MC circulan en la corriente sanguínea y se diferencian en los tejidos. Estos procesos de diferenciación y proliferación están bajo la influencia de citoquinas, siendo una de las más importantes el Factor de Células Troncales (SCF), denominado asimismo ligando Kit (KL), factor Steel (SL) o Factor de crecimiento de las células cebadas (MCGF). El receptor de SCF está codificado por el protooncogén c-kit, que pertenece al receptor de tipo III de la subfamilia de la tirosina quinasa (Boissan y Arock, J Leukoc Biol, 67:135-48, 2000). Este receptor se expresa también en otras células hematopoyéticas o no hematopoyéticas. La unión del receptor c-kit por SCF induce su dimerización, seguido por su transfosforilación, conduciendo a una incorporación y activación de varios sustratos intracitoplásmicos. Estos sustratos activados inducen múltiples vías intracelulares de señalización, responsables de la proliferación celular y de la activación (Boissan y Arock, 2000). Heinrich M. et al, Blood, vol 96, nº 3, 2000, se refiere a la inhibición de c-kit por STI 571 e indica que mostró un efecto inhibitorio más potente del receptor mutante. La patente WO01/45689 se refiere a la utilización de derivados indolinona para inhibir c-kit. La patente WO 02/080925 se refiere a varios usos terapéuticos secundarios de STI 571 que no son para enfermedades inflamatorias. Las células cebadas se caracterizan por su heterogeneidad, no sólo respecto a la localización tisular y estructura, sino también a los niveles funcionales e histoquímicos (Aldenborg y Enerback, Histochem. J. 26:587-96, 1994; Bradding et al. J. Immunol. 155:297-307, 1995; Irani et al, J Immunol, 147:247-53, 1991; Miller et al, Curr Opin Immunol. 1:637-42, 1989 y Welle et al, J. Leukoc Biol. 61:233-45, 1997).
En relación con la invención, Se propone que las células cebadas juegan un papel crucial en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias asociadas con las células cebadas, tales como la artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras situaciones artríticas, porque producen una amplia variedad de mediadores que se dividen en la presente memoria en tres grupos:
-
mediadores preformados asociados a gránulos (histamina, proteoglicanos, y proteasas neutras).
-
mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos),
-
y varias citoquinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b e IFN-\gamma).
Entonces, la liberación mediante las células cebadas activadas de los mediadores (TNF-a, leucotrienos, prostaglandinas, etc.), puede inducir estas enfermedades inflamatorias. Además, las células cebadas activan las células T y los macrófagos, que contribuyen posteriormente a los procesos de inflamación y destrucción que se observan, por ejemplo, en la artritis reumatoide.
Por tanto, la invención proporciona una nueva estrategia terapéutica destinada a bloquear la activación de las células cebadas que están implicadas en la RA.
En la patente US nº 6.211.228 se proponen los inhibidores de la triptasa para la prevención y el tratamiento de los trastornos inflamatorios mediados por las células cebadas y en la patente US 5.861.264 la detección antitriptasa se utiliza como un diagnóstico para las enfermedades inflamatorias. Sin embargo, la disminución de la actividad de la triptasa libre que se libera por las células cebadas activadas, no es suficiente para bloquear las reacciones en cadena causadas por los otros factores liberados por las otras células cebadas que se han mencionado anteriormente.
Al contrario, la presente invención propone la utilización de inhibidores de la quinasa específicos de c-kit para inhibir la proliferación de las células cebadas, la supervivencia y la activación. Se proporciona una nueva vía para tratar las enfermedades inflamatorias, que consiste en la destrucción de las células cebadas que juegan un papel en la patogénesis de estos trastornos. Se ha encontrado que los inhibidores de la tirosina quinasa y más particularmente, los inhibidores de c-kit, según la fórmula (II), están especialmente dotados para alcanzar este objetivo.
Descripción
La invención se refiere a la utilización de un compuesto seleccionado de entre el grupo de los derivados de la N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula II para preparar un medicamento destinado a impedir o retrasar el comienzo de y/o tratar las enfermedades inflamatorias. El inhibidor puede seleccionarse de entre los derivados N-fenil-2-pirimidin-amina de fórmula II:
1
en la que los grupos R1, R2, R3, R13 a R17 significan lo que se describe en el documento de patente EP 564 409 B1, que se incorpora a la descripción de la presente memoria.
Preferentemente, el derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina es seleccionada de entre los compuestos que corresponden a la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que R1, R2 y R3 son seleccionados independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, un grupo C1-C5 alquilo o uno cíclico o heterocíclico, especialmente un grupo piridilo;
R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, un grupo C1-C5 alquilo, especialmente un grupo metilo; y
R7 es un grupo fenilo que transporta por lo menos un sustituyente, que posee a su vez, por lo menos, un sitio básico, tal como una función amino.
Preferentemente, R7 es el grupo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
3
Entre estos compuestos, los preferidos se definen de la siguiente forma:
R1 es un grupo heterocíclico, especialmente un grupo piridilo,
R2 y R3 son H,
R4 es un grupo alquilo C1-C3, especialmente un grupo metilo,
R5 y R6 son H, y
R7 es un grupo fenilo que transporta por lo menos un sustituyente, que posee a su vez, por lo menos, un sitio básico, tal como una función amino, por ejemplo, el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
4
Por tanto, en una forma de realización preferida, la invención se refiere a la utilización del compuesto que se conoce en la técnica como CGP57148B: 4-(4-metilpiperazina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida, que corresponde a la fórmula siguiente:
5
La preparación de este compuesto se describe en el ejemplo 21 del documento de patente EP 564 409 y en la forma \beta, que es particularmente útil y se describe en WO 99/03854.
En un aspecto preferido, la invención ha considerado la utilización mencionada anteriormente, en la que dicho compuesto es un inhibidor de c-kit incapaz de promover la muerte de las células que dependen de IL-3 cultivadas en presencia de IL-3.
La expresión "enfermedades inflamatorias" se refiere en la presente memoria a enfermedades inflamatorias que se asocian con células cebadas, tales como artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis, osteoartritis, artritis gotosa y poliartritis.
En una forma de realización posterior, los inhibidores de c-kit tal como se mencionan anteriormente, son inhibidores del c-kit activado. En el marco de la invención, la expresión "c-kit activado" significa un c-kit mutante activado constitutivamente, que incluye, por lo menos, una mutación seleccionada de entre mutaciones puntuales, deleciones, inserciones, pero también modificaciones y alteraciones de la secuencia natural de c-kit (SEC ID nº 1). Dichas mutaciones, deleciones, inserciones, modificaciones y alteraciones pueden tener lugar en el dominio transfosforilásico, en el dominio yuxtamembranoso, así como en cualquier dominio directa o indirectamente responsable de la actividad de c-kit. La expresión "c-kit activado" significa asimismo en la presente memoria c-kit activado por SCF. Las Concentraciones preferidas y óptimas de SCF para activar c-kit están comprendidas entre 5·10^{-7} M y 5·10^{-6} M, preferentemente alrededor de 2.10^{-6} M. En una forma de realización preferida, el mutante c-kit activado en la etapa a) posee por lo menos una mutación próxima a Y823, más particularmente entre los aminoácidos 800 a 850 de SEC ID nº 1 implicada en la autofosforilación de c-kit, particularmente los mutantes D816V, D816Y, D816F y D820G. En otra forma de realización preferida, el c-kit mutante activado en la etapa a) posee una deleción en el dominio yuxtamembranoso de c-kit. Dicha deleción está, por ejemplo, entre el codón 573 y el 579 denominándose c-kit d(573-579). La mutación puntual V559G próxima al dominio yuxtamembranoso de c-kit, es asimismo de interés.
La utilización según la invención incluye impedir, retrasar el comienzo y/o el tratamiento de las enfermedades inflamatorias en el hombre.
Por tanto, la invención adopta la utilización de los compuestos definidos anteriormente para preparar un medicamento destinado a tratar las enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y poliartritis.
Las composiciones farmacéuticas que se utilizan en esta invención pueden administrarse por cualquier número de vías que incluyen, pero no se limitan a, medios orales, intravenosos, intramusculares, intraarteriales, intramedulares, intratecales, intraventriculares, transdérmicos, subcutáneos, intraperitoneales, intranasales, intestinales, tópicos, sublinguales o rectales.
Además de los principios activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener transportadores apropiados farmacéuticamente aceptables, que comprenden excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el tratamiento de los principios activos en las preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Más detalles sobre las técnicas para formulación y administración pueden encontrarse en la última edición del Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa).
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden formularse utilizando transportadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica, en dosis apropiadas para la administración oral. Dichos transportadores permiten que las composiciones farmacéuticas se formulen como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones, y similares, para que el paciente las ingiera.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para el uso en la invención incluyen composiciones en las que se contienen los inhibidores de c-kit en una cantidad efectiva para obtener el fin que se desea. La determinación de una dosis efectiva se lleva a cabo gracias a la capacidad de los expertos en la técnica. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad de principio activo, que mejora los síntomas o la situación. La eficacia terapéutica y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, la ED50 (dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) y la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población). La proporción de la dosis de efectos tóxicos a terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación LD50/ED50. Las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes, son las preferidas. Tal como se ha mencionado anteriormente, un inhibidor de la tirosina quinasa y más particularmente un inhibidor de c-kit según la invención, no puede promover la muerte de las células dependientes de IL-3 cultivadas en presencia de IL-3.
La invención se refiere asimismo a un producto que comprende un inhibidor de la tirosina quinasa tal como se define anteriormente y por lo menos, un compuesto antiinflamatorio seleccionado de entre el grupo constituido por ácido acetilsalicílico (aspirina), ibuprofeno, naproxeno e inhibidores cox2.
La utilidad de la invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la descripción detallada siguiente.
Ejemplo 1 Utilización de la 4-(4-metilpiperazina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida para el tratamiento de la artritis Protocolo de tratamiento
Los ratones se pretrataron con el compuesto a distintas concentraciones durante dos días (día-2, día-1) antes de la inducción de la artritis. Ésta se indujo mediante una inyección intraperitoneal de 150 \mul de suero en los días 0 y 2. El tratamiento con el compuesto a distintas concentraciones se continuó durante el curso de la enfermedad. A los ratones de control se les inyectó PBS ácido antes de la inducción de la artritis y durante el curso de la enfermedad. El grosor de los tobillos y el índice de la artritis se evaluaron durante 12 días. El índice de la artritis: suma de los índices de cada extremidad (0, sin enfermedad; 0,5, hinchamiento leve de la pata o de justamente algunos dedos; 1, desaparición de la inflamación de la articulación; índice máximo = 4). Los resultados se presentan en las Figuras 1 y 2. La Tabla 1 muestra el número de ratones utilizados en este estudio.
TABLA 1
Concentración del compuesto BalbC/cj C57BI/6
0,5 mg 2
1 mg 2
1,5 mg 2
2 mg
3 mg 2
Controles de ratones tratados BalbC/cj C57BI/6
0,5 mg 3
1 mg 2
1,5 mg 2
2 mg
*3 mg 2
* La dosis de 3 mg fue letal
El compuesto se disolvió en solución ácida de PBS, pH 3. Para descartar cualquier efecto tóxico de este bajo pH, se controlaron estudios sobre la activación natural de las células B y T. Se inyectaron 3 ratones con PBS ácido durante 4 días y se compararon a 3 ratones de control a los que se inyectó con PBS.
Histología
Al final del experimento, se recuperaron las patas traseras. Se eliminó la piel de la pata y las patas se fijaron a continuación en paraformaldehído al 2%.
<110> AB Science
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\vskip0.400000\baselineskip
<120> Utilización de los inhibidores de la tirosina quinasa para tratar las enfermedades inflamatorias
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> D19697
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\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/301.410
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 2001-06-29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 976
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> c-kit humano
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
6
7
8
9 
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<210> 2
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<211> 30
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens 
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<220>
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<223> Iniciador
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<400> 2
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aagaagagat ggtacctcga ggggtgaccc 
\hfill
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210>3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Iniciador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctgcttcgcg gccgcgttaa ctcttctcaa cca 
\hfill
33 
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Homo sapiens 
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<220>
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Iniciador
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
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\hskip-.1em\dddseqskip
agctcgtta gtgaaccgtc 
\hfill
20 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens 
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<220>
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<223> Iniciador
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<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
gtcagacaaa atgatgcaac 
\hfill
20 
\vskip1.000000\baselineskip

Claims (9)

1. Utilización de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por los derivados de la N-fenil-2-pirimidin-amina de fórmula II:
10
en la que R1, R2 y R3 son seleccionados independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, un grupo C1-C5 alquilo o uno cíclico o heterocíclico, especialmente un grupo piridilo;
R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, un grupo C1-C5 alquilo, especialmente un grupo metilo; y
R7 es un grupo fenilo que transporta por lo menos un sustituyente, que posee a su vez por lo menos un sitio básico, para la preparación de un medicamento destinado a impedir o retrasar el comienzo de y/o tratar las enfermedades inflamatorias seleccionadas de entre el grupo constituido por la artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y poliartritis.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que R7 es grupo fenilo que transporta por lo menos un sustituyente que posee una función amino.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la que R7 es
11
4. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es la 4-(4-metilpiperazina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida.
5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para tratar la artritis reumatoide.
6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para tratar la poliartritis.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho medicamento comprende además transportadores farmacéuticamente aceptables apropiados para la administración oral.
8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho medicamento comprende comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas o suspensiones.
9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho medicamento comprende además transportadores farmacéuticamente aceptables, apropiados para la administración tópica.
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