MXPA02007957A - Inhibidores de cinasas. - Google Patents

Inhibidores de cinasas.

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Abstract

La invencion se refiere a inhibidores de cinasas, composiciones que comprende los inhibidores, y metodo para utilizar los inhibidores y las composiciones de los inhibidores. Los inhibidores y las composiciones que los comprenden son utiles para tratar una enfermedad o sintomas de enfermedad. La invencion tambien proporciona metodos para elaborar los compuestos inhibidores de cinasas, metodos para inhibir la actividad de las cinasas y metodos para tratar una enfermedad o sintomas de enfermedad.

Description

INHIBIDORES DE CI ASAS Antecedentes de la Invención La invención se refiere a inhibidores de enzimas que catalizan la transferencia de fosforilo y/o que se unen a los nucleótidos ATP/GTP, composiciones que comprenden los inhibidores y métodos para utilizar los inhibidores y las composiciones de los inhibidores. Los inhibidores y las composiciones que los comprenden son útiles para tratar o modular una enfermedad en la cual pueden estar involucradas las fosforil transferasas, que incluyen las cinasas, síntomas de tal enfermedad, o el efecto de otros eventos fisiológicos mediados por las fosforil transferasas, que incluyen las cinasas. La invención también proporciona métodos para elaborar los compuestos inhibidores y métodos para tratar enfermedades en las cuales están involucradas una o más actividades de las fosforil transferasas, que incluyen las cinasas . Las fosforil transferasas son una gran familia de enzimas que transfieren los grupos que contienen fósforo de un substrato a otro. Por las convenciones expuestas por el Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology (Comité de Nomenclaturas de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular) (IUBMB) las enzimas de este tipo tienen los números de la REF : 141227 Enzyme Comisión (Comisión de Enzimas) (EC) que inician con 2.7.-.- (Ver, Bairoch A., The ENZYME datábase in Nucleic Acids Re . s 28:304-305(2000)). Las cinasas son una clase de enzimas que funcionan en la catálisis de la transferencia de 5 fosforilo. Las proteina cinasas constituyen la subfamilia más grande de las fosforil transferasas relacionadas estructuralmente y son responsables por el control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula. (Ver, Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The 10 Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA) . Se piensa que las proteina cinasas han evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y de su función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico 15 similar de 250-300 aminoácidos. Las proteina cinasas pueden ser categorizadas en familias por los substratos que éstas fosforilan (por ejemplo, proteina-tirosina, proteina- serina/treonina, histidina, etcétera) . Se ha identificado que las configuraciones de las secuencias de las proteina cinasas 20 corresponden generalmente a cada una de estas familias de cinasas (Ver, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. , 9:576-596 (1995); Knighton y colaboradores, Science, 253:407- 414 (1991); Hiles y colaboradores, Cell , 70:419-429 (1992); Kunz y colaboradores, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos 25 y colaboradores, EMBO J. , 13:2352-2361 (1994)). Las lipido ? '• <"•?*•.; '&&Á cinasas (por ejemplo PI3K) constituyen un grupo separado de cinasas can una similitud estructural a las proteina cinasas. Desde que fue aclarada la estructura de rayos X de la subunidad catalítica de la proteina cinasa dependiente de cAMP (cAPK) , han sido resueltas aproximadamente dos docenas de estructuras adicionales de proteina cinasas y una estructura de lipido cinasa ya sea como enzimas apo o complejos binarios o ternarios (con ATP, análogos de ATP, iones metálicos, ADP, inhibidores competitivos de ATP en la ausencia o presencia de inhibidores de péptidos o substratos peptidicos) . Estas proteinas comparten dominios catalíticos estructuralmente conservados (dominios de cinasas) que comprenden dos lóbulos que pueden ser subdivididos adicionalmente en doce subdominios. La porción N-terminal forma el lóbulo pequeño (que incluye los subdominios I-IV) cuya arquitectura está compuesta de una ß-capa de cinco cadenas antiparalela y una a-hélice, mientras que el dominio C-terminal inferior forma otro lóbulo (que incluye los subdominios VIA - XI) que contiene principalmente una arquitectura a-hélica. El subdominio V abarca los dos lóbulos. Se piensa que el dominio N-terminal participa en la orientación del nucleótido (u otra entidad de unión) , mientras que se piensa que el dominio C-terminal es responsable por la unión del substrato peptidico y la iniciación de la fosfotransferencia al grupo hidroxilo de un residuo de serina, treonina o tirosina. Los dominios N- y C-terminales están conectados a través de una cadena de péptidos individual, a la cual se une la porción adenina de ATP y/o GTP por medio de un ciclo de unión de hidrógeno de once miembros, que involucra el grupo amino NI y N6, y el carbonilo del esqueleto y las funciones NH de dos residuos no consecutivos. Este enlace actúa como una articulación alrededor de la cual los dominios pueden girar con respecto entre si sin la disrupción de la arquitectura secundaria de la cinasa. Varios cambios del ángulo de torsión en el esqueleto del enlace permiten que ocurra este movimiento. El grupo ribosa de ATP está asegurado a la enzima por medio de enlaces de hidrógeno con residuos dentro del receptáculo de unión de ribosa. El grupo trifosfato se mantiene en posición por medio de varias interacciones polares con varios residuos variables del ciclo rico en glicina, la configuración DFG conservada y el ciclo catalítico. El "dominio de cinasa" aparece en una variedad de polipéptidos los cuales sirven para una variedad de funciones. Estos polipéptidos incluyen, por ejemplo, receptores transmembrana, polipéptidos asociados con receptores intracelulares, polipéptidos ubicados en el citoplasma, polipéptidos ubicados en el núcleo y polipéptidos Í r )i liiiiini iriil -iiiii ip f n ÍÍ i un ü niiii n de ubicación subcelular. La actividad de las proteina cinasas se puede regular por una variedad de mecanismos. Sin embargo, se debe observar que una proteina cinasa individual puede ser regulada por más de un mecanismo. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, la autofosforilación, transfosforilación por .... otras cinasas, interacciones de proteinas-proteinas, interacciones de proteinas-lipidos, interacciones de proteinas-polinucleótidos, unión de ligandos y modificación pos-translacional . Las proteina y lipido cinasas regulan muchos procesos celulares diferentes que incluyen, pero no están limitados a, la proliferación, crecimiento, diferenciación, metabolismo, eventos de- ciclos celulares, apoptosis, otilidad, transcripción, traslación y otros procesos de señalización, al adicionar grupos fosfato a objetivos tales como proteinas o lipidos. Los eventos de fosforilación catalizados por cinasas actúan como interruptores moleculares que pueden modular o regular la función biológica de la proteina objetivo. La fosforilación de proteinas objetivo ocurren en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etcétera) , eventos de ciclos celulares, tensiones ambientales o nutricionales, etcétera. Las proteina y lipido cinasas pueden funcionar en las vias de señalización para activar o desactivar, o modular la actividad de los objetivos (ya sea directamente o indirectamente) . Estos objetivos pueden incluir, por ejemplo, enzimas metabólicas, proteinas regulatorias, receptores, proteínas citoesqueléticas, bombas o canales iónicos, o factores de transcripción. La señalización no controlada debido al control defectuoso de la fosforilación de proteinas ha sido implicada en una variedad de enfermedades y condiciones de enfermedad, que incluyen, por ejemplo, la inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedad y condiciones del sistema inmune, enfermedad y condiciones del sistema nervioso central (SNC) , enfermedad cardiovascular, dermatología y angiogénesis . El interés inicial en las proteina cinasas como objetivos farmacológicos se estimuló por los descubrimientos que muchos oncogenes virales codifican las proteina cinasas celulares estructuralmente modificadas con actividad enzimática constitutiva. Estos descubrimientos apuntaron al envolvimiento potencial de las proteina cinasas relacionadas con los oncogenes en los trastornos proliferativos en humanos. Subsecuentemente, la actividad desregulada de las proteina cinasas, resultante de una variedad de mecanismos más ingeniosos, ha sido implicada en la patofisiologia de una variedad de trastornos importantes en humanos que incluyen, por ejemplo, cáncer, condiciones del sistema nervioso central y enfermedades inmunológicamente relacionadas. Por lo tanto, ha generado mucho interés el desarrollo de inhibidores selectivos de las proteina cinasas que puedan bloquear las patologías y/o síntomas de las enfermedades resultantes de la actividad aberrante de las proteina cinasas.
Breve Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula: en donde, Cada R1 y R2 es independientemente R3; R8; NHR3; NHR5; NHR6, NR5R5; NR5R6; SR5, SR6, OR5; OR6; C(0)R3; heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4; Cada R3 es independientemente arilo; fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4; o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo; y las variables restantes son como se define en este documento. La invención también se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos, métodos para elaborar estos compuestos, métodos para inhibir la actividad enzimática, particularmente la actividad de la cinasa, a través del uso de estos compuestos, y métodos para tratar una enfermedad o síntomas de enfermedad en un mamífero, particularmente donde la modulación de la actividad enzimática, y más particularmente la actividad de las cinasas, puede afectar la consecuencia de la enfermedad.
Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona compuestos útiles en la inhibición de la actividad de las cinasas y la inhibición de cinasas u otros polipéptidos que tienen secuencias o subsecuencias homologas a las secuencias o subsecuencias de las cinasas. En una modalidad, el compuesto inhibidor tiene la fórmula: en donde, Cada R1 y R2 es independientemente R3; R8; NHR3; NHR5; NHR6; NR5R5; NR5R6; SR5; SR6, OR5; OR6; C(0)R3; heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4; Cada R3 es independientemente arilo; fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4; o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anille- Cada m es independientemente 0, 1, 2 o 3; Cada n es independientemente 1 o 2; Cada X es O o S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R8; halo; haloalquilo; CF3; SR5; OR5, OC(0)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; S(0)nR5 S(0)nNR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C(0)C(0)R5; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) nNR5R5; NR5S(0)nR5; NR5S(0)nR8; NR5C (O) C (O) NR5R5; NR5C (O) C (O) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes aplo, R7 o R8; Cada R5 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R9; haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R9; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 íi-f— -rf -ftfiMÍ?tiMnt A iP ^ ^^jjjjjj a 3 grupos independientes arilo, R7 o R9; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R9; Cada R6 es independientemente C(0)R5, COOR5, C(0)NR5R5, o S(0)nR5; Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR10Rn, NRnR , COOR10, N02, CN, C(0)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N (R10) C (O) R10, N (R10) (COOR10) , S(O)nNR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillos monocicliclo de 5 a 8 miembros, biciclico de 8 a 12 miembros o triciclico de 11 a 14 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos si es monociclico, 1 a 6 heteroátomos si es biciclico o 1 a 9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, N o S, los cuales pueden ser saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo; R9; halo, azufre; oxigeno, CF3; SR5; OR5; OC(0)R5; NR5R5; NR5R6; NR6R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; S(0)nNR5R5; NR5C (0) NR5R5; NR5C(0)R9; NR5S (O) nNR5R5; NR5S(0)nR9; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes R7, R9 o arilo; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes R7, R9 o arilo; Cada R9 es independientemente un sistema de anillos monociclico de 5 a 8 miembros, biciclico de 8 a 12 miembros o triciclico de 11 a 14 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos si es monociclico, 1 a 6 heteroátomos si es biciclico o 1 a 9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos se seleccionan independientemente de 0, N, o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente seleccionado dependientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; halo, azufre, oxigeno; CF3; SR10; OR10; NR10R10; NR10R ; NRURU; COOR10; N02; CN; S(0)nR10; S (O) nNR10R10; C(O)Ri0; o C(O)NR10R10; Cada R10 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientes alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 j?frt§ftnf?t?É--'^^-^^^^^-^^aa, -átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR12; SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, N (R12) (COOR12) , S(0)nNR12R12 u OC(0)R12; o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientes alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR12; SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NR >112Z,C(0)R12, N(R12) (COOR12) , S(0)nNR12R u OC(0)R12; Cada R11 es independientemente C(0)R10, COOR10, C(O)NR10R10 o S(0)nR10; Cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13; SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R 13 C(0)NR13R13, NR13C 0)R 13 u OC(0)R ,113J;, o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientes alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, c cloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13; SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NR13C(0)R13 u OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR14; SR14, NR1R14, COOR14, N02/ CN; o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF , OR14; SR14, NR14R14, COOR14, N02, CN; Cada R14 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada R15 es independientemente H; CF3; CN; COOR5; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes OR5, SR5, o NR5R5; Cada R16 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R8; halo; haloalquilo; CF3; COOR5; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; S(0)nR5; S(0)nNR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes ¡¡ ^ !^^^ arilo, R7 o R8; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8; Cada R17 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R8; halo; haloalquilo; CF3; SR5; OR18; OC(0)R5 NR5R5; NR5R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NReR5 S(0)nR5; S(0)nNR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O) C (O) R5; NR5C(0)R5 NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) nNR5R5; NR5S(0)nR5; NR5S(0)nR8 NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (O) C (O) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8 o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8; Cada R18 es independientemente arilo; R8; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, CF3, OC(0)R10; NHR19; NR10Rn, NRURU, COOR10, N02, CN, C(0)R10, OC (O) NR10R10, C(O)NR10R10, N (R10) C (O) R10, N(R10) (COOR10), S(O)nNR10R10, o R8; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, CF3, OC(0)R ,1l0u, NHR ,119*, C00R ,110U, N02; CN, C(0)R??; OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10; N(R10) (COOR10) , S(O)nNR10R10 o R8; Cada R ,19 es independientemente alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; sfíf"¥¡ li á.iyljitt^i^^ cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R9; haloalquillo; Cada R20 es independientemente NR5R16; OR5; SR5 o halo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno, seleccionados de F, Cl, Br, o I, en donde el número de átomos de halógeno no puede exceder el número que da por resultado un grupo perhaloalquilo; Cada arilo es independientemente un sistema de anillos aromático, monociclico de 6 átomos de carbono, biciclico de 10 átomos de carbono o triciclico de 14 átomos de carbono sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos independientes alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; R9; halo; haloalquilo; CF3; OR10; SR10; NR10R10; NR^R11; COOR10; N02; CN; C(0)R10; C(0)C(0)R10; C(O)NR10R10; N (R10) C (O) NR10R10; N(R10)C(O)R10; N (R10) S (O) nR10; N (R10) (COOR10) ; NR10C (O) C (0) R10; NR10C(O)R9; NR10S(O)nNR10R10; NR10S(O)nR9; NR12C (O) C (O) NR12R12; S(0)nR10; S(O)nNR10R10; OC(0)R10; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes R9, halo, CF3; OR10; SR10; OC(0)R10, NRnRn, NR10R10, NR10RU, COOR10, N02, CN, C(0)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N (R10) C (O) R10, N(R10) (COOR10), S(O)nNR10R10; R10; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes R9, halo, CF3, OR10, SR10, OC(0)R10, NRuRn, NR10R10, NR10RU, COOR10, N02, CN, C(0)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N (R10) C (O) R10, N(R1Q) (COOR10), S(O)nNR10R10; Cada heterociclilo es independientemente un sistema de anillos monociclico no aromático de 5 a 8 miembros, biciclico no aromático de 8 a 12 miembros o triciclico no aromático de 11 a 14 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos si es monociclico, 1 a 8 heteroátomos si es biciclico, o 1 a 10 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, N, o S; Cada heteroarilo es independientemente un sistema de anillos monociclico aromático de 5 a 8 miembros, biciclico aromático de 8 a 12 miembros o triciclico aromático de 11 a 14 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos si es monociclico, 1 a 8 heteroátomos si es biciclico, o 1 a 10 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, N o S. En modalidades alternativas, los compuestos son de la fórmula anterior, en donde cada R1 es independientemente NHR3, y cada R2 es independientemente NHR3; alternativamente en donde cada R1 es independientemente NHR3, y cada R2 es independientemente una de las fórmulas: .u? t?. ********* alternativamente en donde cada R1 es independientemente NHR3, en donde el grupo R3 en R1 es un heteroarilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo, (y alternativamente en donde al menos uno de los grupos R4 no es H) , y cada R2 es independientemente una de las fórmulas: en donde m es 0 a 3, alternativamente m es 1 o 2, alternativamente m es 1; alternativamente en donde cada R1 es independientemente NHR3, en donde el grupo R3 en R1 es pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirrolilo, indolilo o indazólilo, cada uno sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo (y en donde alternativamente al menos un grupo R4 no es H, y alternativamente en donde al menos un grupo R4 no es H y ningún R4 debe ser metilo) , y cada R2 es independientemente una de las fórmulas: en donde m es 0 a 3, alternativamente m es 1 o 2, alternativamente m es 1; alternativamente en donde cada R1 es independientemente R3, y cada R2 es independientemente NHR3; alternativamente en donde cada R1 es independientemente heterociclilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo (y alternativamente en donde al menos uno de los grupos R4 no es H) , y cada R2 es independientemente NHR3; en donde cada R1 no puede ser 1-alquil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo (en donde alquilo se define como metilo, etilo o propilo) ; alternativamente en donde cada R1 es independientemente heterociclilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo (y alternativamente en donde al menos uno de los grupos R4 no es H) , y cada R2 es independientemente uno de las fórmulas: i ¡ 11 ¡Í s »"i " '*• : IÍMÍÍiÁ-ki?.tMil ji lA jÜJÉÉi j ni iThHiial- t- .-^^^^^^^^^.•^^^jlt^l en donde cada R1 puede ser 1-alquilo-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-2-ilo (en donde alquilo se define como metilo, etilo o propilo) ; alternativamente en donde cada R1 es independientemente heterociclilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo, (y alternativamente en donde al menos uno de los grupos R4 no es H) , en donde el heterociclilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y el heterociclilo está unido al heteroátomo de nitrógeno; alternativamente en donde cada R1 es independientemente heterociclilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo, (y alternativamente en donde al menos uno de los grupos R4 no es H) , en donde el heterociclilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y el heterociclilo está unido al átomo al heteroátomo de nitrógeno, y cada R2 es independientemente NHR3, en donde cada R1 no puede ser 1- alquil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo (en donde alquilo se define como metilo, etilo o propilo) ; alternativamente en donde cada R1 es independientemente pirrolilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo (y alternativamente en donde al menos uno de los grupos R4 no es H) , y cada R2 es independientemente NHR3; alternativamente en donde cada R1 es independientemente pirazolilo sustituido con 1 a 4 a grupos independientes R4 en cada anillo (y alternativamente en donde al menos uno de los grupos R4 no es H) , y cada R2 es independientemente NHR3; alternativamente en donde cada R1 es independientemente bencimidazolilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo (y alternativamente en donde al menos uno de los grupos R4 no es H) , y cada R2 es independientemente NHR3; alternativamente en done cada R1 es independientemente heteroarilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo, (y alternativamente en donde al menos uno de los grupos R4 no es H) , en donde el heteroarilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y el heteroarilo esta unido al heteroátomo de nitrógeno, y el heteroarilo no es pirrolilo no sustituido; alternativamente en donde cada R1 es independientemente heteroarilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo (y alternativamente en donde al menos uno de los grupos R4 no es H) , en donde el heteroarilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y el heteroarilo está unido al heteroátomo de nitrógeno, y el heteroarilo no es pirrolilo no sustituido y cada R2 es independientemente NHR3; alternativamente en donde cada R1 es independientemente heteroarilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo, (y alternativamente en donde al menos uno de los grupos R4 no es H) , en donde el heteroarllo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y el heteroarilo está unid© al heteroátomo de nitrógeno y el heteroarilo no es pirrolilo no sustituido, y cada R2 es independientemente una de las fórmulas : alternativamente en donde cada R2 es independientemente NHR3, y cada R1 es independientemente de la fórmula: ¿¡te&¿j|¿í¡2 igj|i .i * alternativamente en donde cada R es independientemente NHR ; y cada R1 es independientemente de la fórmula: alternativamente en donde cada R2 es independientemente NHR3; y cada R1 es independientemente de la fórmula: alternativamente en donde cada R2 es independientemente NHR3, y cada R1 es independientemente de la fórmula: Í lá,4ii ?^»^.fe^ ..^ i^^^ alternativamente en donde R2 es independientemente NHR5; alternativamente en donde cada R1 es independientemente cualquiera de las siguientes fórmulas: y alternativamente en donde R1 es independientemente cualquiera de las fórmulas anteriores y R2 es independientemente NHR5. En una modalidad alternativa, el compuesto es de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde R1 es independientemente NHR3 y R2 es independientemente en donde R4 es como se define en este documento y m es 0, 1, 2 o 3. En una modalidad alternativa, el compuesto es de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde R1 es independientemente NHR3 y R2 es independientemente en donde R4 es como se define en este documento y m es 0, 1, 2 o 3. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento en donde cada R3 es independientemente fenilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4, en donde al menos uno de los grupos R4 no es H, y cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde cada R3 es independientemente heteroarilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4, en donde al menos uno de los grupos R4 no es H. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde cada R1 es independientemente fenilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4, en donde al menos un grupo R4 no es H; y aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento en donde cada R1 es independientemente heteroarilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4, en donde al menos un grupo R4 no es H; y aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento en donde cada R1 es independientemente heterociclilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4, en donde al menos uno de los grupos R4 no es H. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde cada grupo R4 es independientemente C(0)NR5R5; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes C(0)NR5R5. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde cada R4 es independientemente R8, alternativamente en donde cada R4 es independientemente un anillo saturado, monociclico de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos, los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, N, o S; o alternativamente en donde cada R4 es independientemente un anillo saturado, monociclico de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos, los heteroátomos se seleccionan independientemente de 0, N, o S, en donde 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden ser .... sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R9; hale-azufre; oxigeno; CF3; SR5; OR5; 0C(0)R5; NR5R5; NR5R6; NR6R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; S(0)nNR5R5; NR5C (0) NR5R5; NR5C(0)R9; NR5S(0)nNR5R5; NR5S(0)nR9; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes R7, R9 o arilo, o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes R7, R9 o arilo. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde cada R4 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes R7; alternativamente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes R8; o alternativamente OR5 en donde cada R5 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo independiente R7 o R8. .... ,, .^^¿.-.-y^^ai.JI^^ Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde R2 es independientemente NHR3. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento en donde cada heteroarilo es independientemente un anillo monociclico de 5 a 6 miembros, alternativamente un anillo biciclico de 9 a 10 miembros o alternativamente un anillo triciclico de 13 a 14 miembros. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde cada heteroarilo es independientemente un anillo monociclico de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos, alternativamente 1 a 2 heteroátomos, o alternativamente 1 heteroátomo; alternativamente un anillo biciclico de 9 a 10 miembros que comprende 1 a 6 heteroátomos, alternativamente 1 a 3 heteroátomos, alternativamente de 1 a 2 heteroátomos, o alternativamente 1 heteroátomo, o alternativamente un anillo triciclico de 13 a 14 miembros que comprende 1 a 6 heteroátomos, alternativamente 1 a 3 heteroátomos, alternativamente 1 a 2 heteroátomos, o alternativamente 1 heteroátomo. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde cada heterociclilo es independientemente un anillo monociclico de 5 a 6 miembros, alternativamente un anillo biciclico de 9 a 10 miembros; o alternativamente un anillo triciclico de 13 a 14 miembros. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde cada heterociclilo es independientemente un anillo monociclico de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos, alternativamente 1 a 2 heteroátomos, o alternativamente 1 heteroátomo; alternativamente un anillo biciclico de 9 a 10 miembros que comprende 1 a 6 heteroátomos, alternativamente 1 a 3 heteroátomos, alternativamente 1 a 2 heteroátomos, o alternativamente 1 heteroátomo; o alternativamente un anillo triciclico de 13 a 14 miembros que comprende 1 a 6 heteroátomos, alternativamente 1 a 3 heteroátomos, alternativamente 1 a 2 heteroátomos, o alternativamente 1 heteroátomo. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde cada R17 es independientemente alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R8; haloalquilo; CF3, SR5, OR18; OC(0)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; S(0)nR5; S(0)nNR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O) C (0) R5; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) nNR5R5; NR5S(0)nR5; Aat^Aitt^,...^^^ NR5S(0)nR8; NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (O) C (O) NR5R6; alquilo de 1* a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, en donde cada R18 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3, alternativamente 1 a 2, o alternativamente un grupo independiente arilo, CF3, OC(0)R10, NHR19, NR10RU, NRnRu, COOR10, N02, CN, C(0)R10, OC (O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10, N(R10) (COOR10), S (O) nNR10R10, o R8. Las modalidades alternativas son aquellas de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento en donde cada m es 0 a 3, alternativamente m es 1 a o 2, alternativamente m es 1. La invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de enzimas o polipéptidos, particularmente de una enzima o polipéptido descrito en este documento, tal como fosforil transferasa, o alternativamente una cmasa, en un mamífero que comprende el paso de administrar al mamífero un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento. En una modalidad, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de la fosforil transferasa, alternativamente una cinasa, en un mamífero que comprende el paso de administrar al mamífero un compuesto, o una composición que comprende un compuesto, de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento. Preferiblemente, el mamífero es un humano. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de enzimas en un mamífero que comprende el paso de administrar al mamífero un compuesto, o una composición que comprende un compuesto, de cualquiera de las fórmulas descritas en este documentó. Preferiblemente, el mamífero es un humano. La invención también se refiere a métodos para tratar una enfermedad y/o síntomas de enfermedad, particularmente aquellas mediadas por una enzima o polipéptido descrito en este documento, tal como una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por la fosforil transferasa, o mediados por la cinasa, en un mamífero que comprende el paso de administrar al mamífero un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento. Estas enfermedades o síntomas de enfermedades se describen en este documento. La enfermedad o síntomas de enfermedad "mediados por las cinasas" se refieren a una enfermedad o síntomas de enfermedad en la cual está involucrada la actividad de las cinasas. En una modalidad, esta invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o síntomas de enfermedad, particularmente una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados particularmente por las cinasas, en un mamífero que comprende el paso de administrar al mamífero un compuesto, o una composición que comprende un compuesto, de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento. Preferiblemente, el mamífero es un humano. En una modalidad alternativa, esta invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o síntomas de enfermedad en un mamífero que comprende el paso de administrar al mamífero un compuesto, o una composición que comprende un compuesto, de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento. Preferiblemente, el mamífero es un humano . En los compuestos descritos en este documento, el término "halo" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo y yodo. Los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cadenas de hidrocarburos que pueden ser cadenas rectas o cadenas ramificadas, que contienen el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-C10 indica que el grupo puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono en el mismo. El término "anillo" y "sistema de anillos" se refiere a un anillo que comprende el número descrito de átomos, los átomos son carbono o, donde4 se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxigeno o azifre. El anillo mismo, asi como también cualquiera de los sustituyentes en el mismo, puede estar unido a cualquier átomo que permita se forme un compuesto estable. El término anillo o sistema de anillos "no aromático" se refiere al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, de los anillos en un sistema de anillos biciclico o triciclico no es aromático. Los grupos salientes son especies que pueden ser desprendidas de una molécula durante una reacción y "s?n conocidas en la técnica. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, grupos halógeno (por ejemplo, I, Br, F, Cl), grupos sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato), grupos sulfido (por ejemplo, SCH3) , y similares. Los nucleótidos son especies que se pueden unir a una molécula durante la reacción y son conocidas en la técnica. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, aminas, reactivos de Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares. En los métodos descritos en este documento, el mamífero es preferiblemente un humano. Sin embargo, los inhibidores descritos en este documento son útiles en la inhibición de la actividad de las cinasas en células humanas y son útiles en roedores (por ejemplo, murino) y otras especies utilizadas como sustitutos para investigar la actividad in vitro e in vivo en humanos y contra las cinasas de humanos. Los inhibidores descritos en este documento también son útiles para investigar la inhibición y la actividad de las cinasas que se originan a partir de especies diferentes de humanos. Los compuestos y las composiciones descritas en este documento son útiles para la inhibición de la actividad de la cinasa de una o más enzimas. La cinasas incluyen, por ejemplo, proteina cinasas, (por ejemplo, tirosina, serona/treonina, histidina) , lipido cinasas (por ejemplo, fosfatidilinositol cinasas PI-3, PI-4) y carbohidrato cinasas. La información adicional con relación a la estructura de las cinasas, su función y su papel en una enfermedad o síntomas de enfermedad está disponible en el sitio de la red mundial de Recursos de Proteina Cinasas (http://www.sdsc.edu/kmases/pk home.html) . Las cinasas pueden ser de origen procariótico, eucariótico, bacteriano, viral, fungal o archaea. Específicamente, los compuestos descritos en este documento son útiles como inhibidores de las proteina cinasas tirosina, serina/treonina o histidina, (que incluyen combinaciones o aquellas de especificidad mezclada, esto es por ejemplo, aquellas que fosforilan tanto los residuos de tirosina como serina/treonina) o lipido cinasas. Ejemplos de cinasas que son inhibidas por los compuestos y las composiciones descritos en este documento y contra las cuales son útiles los métodos descritos en este documento incluyen, pero no están limitadas a, LCK, IRK (= INSR = receptor de insulina) , receptor de IGF-1, SYK, ZAP-70, IRAK1, BLK, BMX, BTK, FRK, FGR, FYN, HCK, ITK, LYN, TEC, TXK, YES, ABL, SRC, EGF-R (= ErbB-1), ErbB-2 (= NEU = HER2), ErbB-4, FAK, FGF1R (= FGR-1) , FGF2R (= FGR-2) , IKK-1 (= IKK-ALPHA = CHUK) , IKK-2 (= IKK-BETA) , MET (= c-MET) , NIK, receptor de PDGF ALPHA, receptor de PDGF BETA, TIE1, TIE2, (= TEK) , VEGFR1 (= FLT-1) , VEGFR2 (= KDR) , FLT-3, FLT-4, KIT, CSK, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, RIP, RIP-2, LOK, TAK1, RET, ALK, MLK3, COT, TRKA, PYK2, Cinasas similares a Activina (Alkl-7), EPHA(l-8), EPHB(l-ß), RON, .GSK3 (A y B) , Ilk, PDK1, SGK, Fes, Fer, MatK, Ark(l-3), Plk(l-3), LimK(l y 2), RhoK, Pak (1-3), Raf (A, B, y C) , PknB, CDK(l-lO), Chk(l y 2), CamK(I-IV), CamKK, CK1, CK2, PKR, Jnk(l-3), EPHB4, UL13, ORF47, ATM, PKA (a, ß, y ?) , P38 (a, ß, y ?) , Erk(l-3), PKB (que incluyen todos los subtipos de PKB) (=AKT-1, AKT-2, AKT-3) , y PKC (que incluyen todos los subtipos de PKC) , y todos los subtipos de estas cinasas. Por lo tanto, los compuestos y las composiciones de la invención también son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades y síntomas de enfermedad que involucran una o más de las proteina cinasas mencionadas anteriormente. En una modalidad, los compuestos, composiciones o métodos de esta invención son particularmente útiles para la inhibición o el tratamiento de una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por LCK, ZAP, LYN, EGFR, ERB-B2, KDR, c-MET o SYN. En otra modalidad, los compuestos, composiciones o métodos de esta invención son particularmente adecuados para la inhibición o el tratamiento de una .... enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por las cinasas de la familia src. En otra modalidad, los compuestos, composiciones o métodos de esta invención son particularmente adecuados para la inhibición o el tratamiento de una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por las cinasas involucradas en la angiogénesis. En otra modalidad, los compuestos, composiciones o métodos de esta invención son particularmente adecuados para la inhibición o el tratamiento de una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por las cinasas en una de las familias de las cinasas definidas por Hardie & Hanks, ed, supra . , como en la familia Src (PTK-I), familia Syk/Zap (PTK-VI), familia EGFR (PTK-X) , familia HGF (PTK-XXI), familia de receptores de insulina (PTK-XVI) , familia Tie/Tek (PTK-XIII), familia de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PTK-XIV), o familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (PTK-XV) . Los compuestos y las composiciones también son adecuados para regular o modular la transducción de señales en una via de transducción de señales que involucra una o más cinasas, que afectan de esta manera los eventos en una célula, y por lo tanto son útiles en métodos para regular o modular la transducción de señales. Los inhibidores descritos en este documento también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que comprenda más de 90%, alternativamente más de 85% o alternativamente más de 70% de homología de secuencia con una secuencia de las fosforil transferasas, o alternativamente una secuencia de cinasa, que incluye las cinasas mencionadas en este documento. Los inhibidores descritos en este documento también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que comprenda una subsecuencia, o una variante de la misma, de cualquier enzima que comprenda más de 90%,. alternativamente más de 85%, o alternativamente más de 70% de homología de secuencia con una subsecuencia de fosforil transferasas, o alternativamente una subsecuencia de cinasas, que incluye las subsecuencias de las cinasas mencionadas en este documento. Esta subsecuencia comprende preferiblemente más de 90%, alternativamente más de 85%, o alternativamente más de 70% de homología de secuencia con la secuencia de un sitio activo o subdominio de una enzima fosforil transferasa, o alternativamente una cinasa. Las subsecuencias, o variantes de las mismas, comprenden al menos aproximadamente 300, o alternativamente al menos aproximadamente 200, aminoácidos.
Los inhibidores descritos en este documento son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que se una ATP y/o GTP y de esta manera para tratar una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por cualquier enzima que se une a ATP y/o GTP. Los inhibidores descritos en este documento también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que se une a los nucleótidos adenina o guanina. Los inhibidores descritos en este documento también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que está involucrada en la fosfotransferencia y de esta manera para tratar una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por cualquier enzima que este involucrada en la fosfotransferencia. Los inhibidores descritos en este documento también son útiles para inhibir la actividad biológica de un polipéptido o una enzima que tiene una homología de secuencia con una secuencia de fosforil transferasa, o alternativamente una cinasa, y de esta manera para tratar una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por tal polipéptido o enzima. Los polipéptidos o enzimas pueden ser identificados por comparación de su secuencia con las secuencias de fosforil transferasa, alternativamente cinasa, y las secuencias de dominios catalíticos de fosforil transferasa, alternativamente cinasa. Estas secuencias se pueden encontrar, por ejemplo, en bases de datos tales como r? , ?M GENEBANK, EMBO, u otras bases de datos similares conocidas en la técnica. Por ejemplo, un método de comparación involucra la base de datos PROSITE (http: //expasy. hcuge . ch) (Ver, Hofmann, K., Bucher P., Falquet L., Bairoch A., The PROSITE datábase, its status in 1999, Nucleic Acids Res. 27:215-219(1999)), que contiene "información de identificación" o patrones de secuencia (o configuraciones) o perfiles de las familias o dominios de las proteinas. De esta manera, los inhibidores descritos en este documento son útiles para inhibir la actividad biológica de un polipéptido o una enzima que comprende una secuencia de comprende una "información de identificación" o patrón de secuencia o un perfil derivado de, identificado en PROSITE como que se relaciona a las cinasas, y para tratar una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por este polipéptido o enzima. Ejemplos de tales configuraciones o patrones consensúales de PROSITE, identificados como se relacionan a las cinasas, incluyen PS00107, PS00108, PS00109, PS00112, PS00583, PS00584, PS50011, PS50290, PS00915, y PS00916. Los inhibidores descritos en este documento también son útiles para inhibir la actividad biológica de las proteinas de unión ATP/GTP. Muchas proteinas de unión ATP/GTP tienen configuraciones consensúales que se pueden utilizar para identificarlas. Por ejemplo, las entrada de PROSITE PDOC00017 titulada "configuración A del sitio de unión a lá?Á^? ,j^Mk,^^.^^.^^.?? ^?,..i^^,.tí^^?^ ATP/GTP (ciclo-P)" describe un patrón consensual (llamado la secuencia consensual A o el ciclo-P) para una gran grupo de proteinas de unión a nucleótidos que incluyen las ATP sintasas y helicasas de ADN y ARN, transportadores de ABC, cinesina y proteinas similares a la cinesina, entre muchas otras. Otras proteinas de unión a nucleótidos tienen configuraciones similares al ciclo-P, pero toman formas ligeramente diferentes. Ejemplos de estas incluyen tubulinas, lipido cinasas, y proteina cinasas. La configuración de unión a ATP de las proteina cinasas también ha sido definida dentro de la entrada de PROSITE PS00107. Aun otras AGBPs no tienen similitud con la configuración del ciclo-P. Ejemplos de estas incluyen las ATPasas E1-E2 y las cinasas glicoliticas. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en este documento son útiles en la inhibición de la actividad de las cinasas. En si, los compuestos, composiciones y métodos de esta invención son útiles en el tratamiento de una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por cinasas en una mamífero, particularmente un humano. Las enfermedades mediadas por cinasas son aquellas en donde una proteina cinasa está involucrada en la señalización, mediación, modulación o regulación del proceso o síntomas de la enfermedad. Las enfermedades mediadas por cinasas son ejemplificadas por las siguientes clases de enfermedad: cáncer, autoinmunológica, metabólica, inflamatoria, infección (bacteriana, viral, levadura, fungal, etcétera), enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad neural degenerativa, alergia/asma, dermatología, angiogénesis, neovascularización, vasculogénesis, cardiovascular y similares. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en este documento son útiles en el tratamiento o previsión de enfermedades o sus síntomas, que incluyen rechazo de transplante (por ejemplo, riñon, higado, corazón, pulmón, páncreas, (células insulares) , médula ósea, cornea, intestino delgado, aloinjertos o xenoinjertos de la piel) , enfermedad de injerto contra hospedante, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, retinopatia diabética, asma, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Cronh, colitis ulcerativa) , enfermedad renal, caquexia, choque séptico, lupus, diabetes mellitus, miastenia grave, psoriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad del Alzheimer, enfermedad de Parkinson, protección de células madres durante la quimioterapia, selección ex vivo o purgamiento ex vivo para el transplante de médula ósea autólogo o alogénico, leucemia (mieloide aguda, mieloide crónica, linfoblástica aguda, etc.), cáncer (de pecho, pulmón, colorectal, ovario, próstata, renal, célula escamosa, próstata, glioblastoma, melanoma, pancreático, sarcoma de Kaposi, etcétera) , enfermedad ocular, retinopatias (por ejemplo, degeneración macular, retinopatia diabética) , enfermedad corneal, glaucoma, infecciones bacterianas, infecciones virales, infecciones fúngales y enfermedad del corazón, que incluyen pero no está limitada a, la restenosis. En una modalidad, las composiciones y métodos descritos en este documento son útiles en el tratamiento o prevención del cáncer, enfermedad ocular o retinopatias . En otra modalidad, las composiciones y métodos descritos en este documento son útiles en el tratamiento o prevención de la artritis reumatoide, rechazo de transplante, asma o alergia, o sus síntomas. En otras modalidades, las composiciones y los métodos descritos en este documento son útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad o síntomas de enfermedad que involucran trastornos hiperproliferativos, o alternativamente que involucran la angiogénesis. Otra modalidad prevista por esta invención se refiere al uso de los compuestos inhibidores de cinasas descritos en este documento para el uso como reactivos que se unen de manera efectiva a las cinasas. Como reactivos, los compuestos de esta invención, y sus derivados, se pueden derivar para unirse a una resina estable como un substrato fijado para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Estos derivados se pueden utilizar en la purificación de enzimas, que incluyen las fosforil transferasas y las cinasas. Los compuestos de esta invención, y sus derivados, también se pueden modificar (por ejemplo, radioetiquetar o etiquetar por f»'( l" afinidad, etcétera) , a fin de utilizarlos en la investigación de la caracterización, estructura y/o función de enzimas o polipéptidos. Adicionalmente, los compuestos descritos en este documento son útiles como reactivos para la validación química de objetivos de fármacos. Estos y otros usos que caracterizan los inhibidores de las cinasas serán evidentes para aquellas personas expertas ordinarias en la técnica. En otra modalidad, los inhibidores descritos en este documento son útiles para cristalizarse o co-cristalizarse con una proteina cinasa. Estos cristales o complejos de cristales pueden comprender adicionalmente polipéptidos y/o iones metálicos adicionales. Los cristales o complejos de cristales se pueden utilizar para la investigación y la determinación de las características de las enzimas que incluyen, por ejemplo, estructura de la enzima cinasa, dominios de los sitios activos de la enzima e interacciones inhibidor-enzima. Esta información es útil en el desarrollo de compuestos inhibidores con características modificadas y para entender las relaciones estructura-función de las enzimas y sus interacciones de enzima-inhibidor. En una modalidad alternativa, los compuestos inhibidores descritos en este documento se pueden utilizar como plataformas o cadalsos los cuales se pueden utilizar en técnicas químicas combinatorias para la preparación de derivados y/o bibliotecas químicas de los compuestos. Estos derivados y bibliotecas de los compuestos tienen actividad inhibitoria de las cinasas y son útiles para identificar y designar compuestos que poseen actividad inhibitoria de cinasas. Las técnicas combinatorias adecuadas para utilizar los compuestos descritos en este documento se conocen en la ,.. técnica ejemplificada por Obrecht, D. y Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial an Parallel Synthesis of Small - Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998), e incluyen aquellas tales como las técnicas de síntesis de "dividir y acumular" o "paralela", técnicas de fase sólida y fase de solución, y técnicas de codificación (ver, por ejemplo, Czarnik, A. ., Curr. Opin . Chem . Bio . , (1997) 1, 60. De esta manera, una modalidad se refiere a un método para utilizar los compuestos descritos en las fórmulas descritas en este documento para generar derivados o bibliotecas químicas que comprende: 1) proporcionar un cuerpo que comprende una pluralidad de pocilios; 2) proporcionar uno o más compuestos de las fórmulas descritas en este documento en cada pocilio; 3) proporcionar uno o más productos químicos adicionales en cada pocilio; 4) aislar uno o más productos resultantes de cada pocilio. Una modalidad alternativa se refiere a un método para utilizar los compuestos descritos en las fórmulas descritas en este documento para generar derivados o bibliotecas químicas que comprende: 1) proporcionar uno o más compuestos de las fórmulas descritas en este documento unidos a un soporte sólido; 2) tratar uno o más compuestos de las fórmulas descritas en este documento unidos a un soporte sólido con uno o más productos químicos adicionales; 3) aislar uno o más productos resultantes del soporte sólido. En los métodos descritos anteriormente, las "marcas" o porciones identificadoras o de etiquetado se pueden unir y/o separar de los compuestos de las fórmulas descritas en este documento o sus derivados para facilitar el rastreo, identificación o aislamiento de los productos deseados o sus compuestos intermedios. Estas porciones son conocidas en la técnica. Los productos químicos utilizados en los métodos mencionados anteriormente pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, reactivos de grupos protectores y grupos no protectores y similares. Ejemplos de tales productos químicos son aquellos que aparecen en los diversos textos y tratados de química sintética y de grupos protectores referidos en este documento. Los compuestos de las fórmulas descritas en este documento se pueden utilizar para estudiar el mecanismo y el papel de las enzimas en las vias biológicas y procesos que involucran las cinasas. Los compuestos de las fórmulas descritas en este documento también se pueden utilizar como sondas para identificar nuevas enzimas cinasas o polipéptidos con una homología de secuencia a las cinasas. Los compuestos inhibidores se pueden fijar a un soporte o se pueden modificar (por ejemplo etiquetar, radioetiquetar u otro método de detención identificable) tal que el compuesto pueda ser detectado y aislado en la presencia de la enzima cinasa o el polipéptido. De esta manera, otra modalidad se refiere a un método para identificar y/o aislar una enzima cinasa o polipéptido con una homología de secuencia a una secuencia o subsecuenc a de enzima cinasa, que comprende, poner en contacto un compuesto fijado o modificado de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento con uno o más polipéptidos, aislar un complejo de polipéptido/inhibidor, e identificar o aislar la secuencia del polipéptido en el complejo de polipéptido/inhibidor . La identificación de la secuencia de polipéptidos se puede realizar mientras que se forma el complejo de polipéptido/inhibidor o después de que se deshace el complejo del polipéptido y el compuesto fijado o modificado de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento. Los compuestos también son útiles en la inhibición de enzimas, inclusive las cinasas, que juegan un papel en la regulación del metabolismo de plantas, el crecimiento de plantas o la inhibición del crecimiento. En si, los compuestos y las composiciones de la invención son útiles como reguladores del crecimiento de las plantas y como herbicidas. Estas composiciones comprenden los compuestos de ^L^^^^^.^ ^^ÉM la invención, asi como también cualquier portador agrícola u otro portador aceptable para la dispersión del compuesto activo, estos portadores y su uso son conocido en la técnica. La tabla 1 enlista los compuestos individuales, representativos de la invención y los compuestos empleados en las composiciones y los métodos de esta invención.
Tabla 1 10 .A^^^^ Í 22 24 30 .....«,. -J-Í«^^.Afe...^^..ttA, M **~¿*áu¿—-... _ ,^.£d toeÍÍltétiiÍ J 31 33 34 4ß 7 48 XJC ?N 9 50 Las combinaciones de sustituyentes y variables previstos por esta invención son únicamente aquellas que dan por resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", utilizado en este documento, se refiere a los compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la preparación y los cuales mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en este documento (por ejemplo, la administración terapéutica o profiláctica a un mamífero o para el uso en las aplicaciones de cromatografía de afinidad) . Típicamente, estos compuestos son estables a una temperatura de 40 °C o menos, en la ausencia de humedad excesiva, durante al menos una semana. Como se utiliza en este documento, los compuestos de esta invención, que incluyen los compuestos de las fórmulas descritas en este documento, se define que incluyen derivados o profarmacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención el cual, con la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención. Los derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre) o el cual aumente el suministro del compuesto precursor a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a las especies precursoras. Los profármacos preferidos incluyen derivados donde un grupo el cual aumenta la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana del intestino es unido a la estructura de las fórmulas descritas en este documento. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos y bases farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, hetanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-h?drox?etanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como ácido oxálico, mientras que por si mismos son farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio) , amonio y N- (alquilo)4+. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en este documento. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se pueden obtener mediante tal cuaternización. Los compuestos de esta invención se pueden sintetizar utilizando técnicas convencionales. De manera ventajosa, estos compuestos son sintetizados convenientemente a partir de materiales iniciales fácilmente disponibles. En general, los compuestos de las fórmulas descritas en este documento se obtienen convenientemente por medio de métodos ilustrados en los Esquemas de Reacción Generales I-VIII y los Ejemplos descritos en este documento. Estos esquemas de reacción generales también son ejemplificados por los métodos específicos descritos en la sección de ejemplos posterior. Los esquemas de reacción generales I-VIII y los ejemplos utilizan descriptores de grupos químicos generales (por ejemplo, X, R3, R5) que significa que son representativos de cualquier grupo adecuado para la síntesis de los compuestos descritos en este documento. Estos grupos se simplifican e incluyen, pero no están limitados a, aquellos definidos en las definiciones de los grupos designados R1, R2, R3, R4, R5, R8, R12, R16, R17, y R20, por ejemplo, en las fórmulas descritas en este documento. Las referencias citadas se incorporan para referencia en su totalidad. De esta manera, una modalidad se refiere a un método para hacer un compuesto de las fórmulas descritas en este documento, que comprende sintetizar cualquiera de uno o más compuestos intermedios ilustrados en los esquemas de reacción en este documento y luego convertir ese (esos) compuesto (s) intermedio (s) a un compuesto de las fórmulas descritas en este documento. Otra modalidad se refiere a un método para hacer un compuesto de las fórmulas descritas en este documento, que comprende sintetizar cualquiera de uno o más compuestos intermedios ilustrados en los ejemplos en este documento, y luego convertir ese (esos) compuesto (s) intermedio (s) a un compuesto de las fórmulas descritas en este documento. Otra modalidad se refiere a un método para hacer un compuesto de las fórmulas descritas en este documento, que comprende sintetizar cualquiera de uno o más compuestos intermedios ilustrados en los esquemas de reacción son descritos en este documento y luego convertir ese (esos) compuesto (s) intermedio (s) a un compuesto de las fórmulas descritas en este documento utilizando una o más de las reacciones químicas descritas en los esquemas de reacción o los ejemplos descritos en este documento. Los agentes nucleófilos son conocidos en la técnica y se describen en los textos químicos y tratados en este documento. Los productos químicos utilizados en los métodos mencionados anteriormente pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, reactivos de grupos protectores y grupos desprotectores y similares. Los métodos descritos anteriormente también pueden comprender adicionalmente pasos, ya sea antes o después de los pasos descritos específicamente en este documento, para adicionar o remover grupos protectores adecuados a fin de permitir finalmente la síntesis del compuesto de las fórmulas descritas en este documento.
Esquema de Reacción General I Esquema de Reacción General II Cl ?Á á íMfii^^., Esquema de Reacción General ! Esquema de Reacción General IV •1..¡ £|Ü * ¿~k («ti ¿cxá^l ^¿¿¡i Esquema de Reacción General V ver: Tetrahßdron, 45 (4), 1989, 993*1006 Esauema de Reacción General VI ver: Tetrahedron. 56 (23), 2000.3709-3716 Esquema de Reacción General Vil ver: WO 97/19065 Esquema de Reacción General VIII ver: Hßtßrocydßß, 53 (7), 2000, 1489-1498 En el esquema de reacción general I, *la dicloropirimidina comercialmente disponible es tratada secuencialmente, en la presencia de una base, con formas nucleofilicas de R1 y luego R2 para proporcionar los compuestos de la invención. Los nucleófilos apropiados (por ejemplo HNRR, HSR, HOR, o sus equivalentes aniónicos, aniones de carbono, etcétera) son conocidos en la técnica. En una forma similar, este concepto se ilustra en el esquema de reacción general II, en donde un derivado de bencimidazolilo es representativo de R1 y un derivado de amina es representativo de R2. El esquema de reacción general III ilustra varias vías para la síntesis de diversos compuestos de la invención en donde uno de R1 o R2 es un nitrógeno unido a un grupo heterociclilo o heteroarilo (representado como un grupo Rd opcionalmente sustituido) . El esquema de reacción general IV ilustra un método alternativo para convertir un compuesto intermedio de pirimidilo sustituido de un grupo saliente (por ejemplo, una cloropirimidina) a un compuesto de aminopirimidina correspondiente utilizando condiciones acidas. Esta alternativa puede ser apropiada para colocar cualquier paso en un procedimiento representado en este documento utilizando condiciones básicas, como se determina por un experto ordinario.
El esquema de reacción general V ilustra un método para la interconversión de un grupo saliente en un núcleo de* pirimidina a un grupo saliente alterno. Tales compuestos son compuestos intermedios útiles para la síntesis de compuestos de las fórmulas descritas en este documento. El esquema de reacción general VI ilustra métodos para la conversión de las pirimidinas sustituidas de un grupo saliente a pirimidinas sustituidas con acilo y alquilo descritas en este documento. El esquema de reacción general VII ilustra un método general para la síntesis de pirimidinas sustituidas con arilo descritas en este documento. El esquema de reacción general VIII ilustra una metodología alternativa para la síntesis de pirimidinas sustituidas con arilo descritas en este documento. Alternativamente, un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento se puede sintetizar de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en este documento. En los procedimientos descritos en este documento, los pasos se pueden realizar en un orden alterno y pueden ser precedidos, o seguidos, por pasos adicionales de protección/desprotección como sea necesario. Los procedimientos pueden comprender además el uso de solventes inertes de reacción apropiados, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo LDA, diisopropiletilamina, piridina, K2C03, y similares) , catalizadores y formas salinas de los anteriores. Los compuestos intermedios se pueden aislar o' llevar in si tu, con o sin purificación. Los métodos de purificación son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (de fase liquida y gaseosa, lecho móvil simulado ("SMB") ) , extracción, destilación, trituración, HPLC (cromatografía liquida de alto rendimiento) de fase inversa y similares. Las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) , son conocidas en la técnica y se pueden ajustar como sea apropiado para la reacción. De esta manera, una modalidad se refiere a un método para elaborar un compuesto de las fórmulas descritas en este documento, que comprende el paso de hacer reaccionar una 1, 3-pirimidina sustituida con un grupo mono o di-saliente por ejemplo, una 1, 3-pirimidina 2, 4-dihalosustituida, con agentes nucleófilos (por ejemplo, una anilina o amina) en 1 o 2 pasos para formar el compuesto de las fórmulas descritas en este documento. Los agentes nucleófilos son conocidos en la técnica y se describen en los textos químicos y tratados referidos en este documento. Tales agentes pueden tener carbono o un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S) como el átomo nucleófilo. Los productos químicos utilizados en los métodos anteriormente mencionados pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, reactivos de grupos protectores y grupos desprotectores y similares. Los métodos descritos anteriormente también pueden comprender adicionalmente los pasos, ya sea antes o después de los pasos 1 o 2 descritos anteriormente, para adicionar o remover los grupos protectores adecuados a fin de permitir finalmente la síntesis del compuesto de las fórmulas descritas en este documento. En una modalidad, la invención se refiere a un procedimiento para elaborar un compuesto de cualquiera de las fórmulas descrita en este documento, que comprende hacer reaccionar una pirimidina de una o más de las fórmulas: con un agente o agentes nucleófilos apropiados, en donde los grupos en las fórmulas son como se definiera en este documento. En una modalidad, la invención se refiere a un procedimiento para elaborar un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, que comprende hacer reaccionar una pirimidina de una o más de las fórmulas: ti í con un agente o agentes nucleofilicos apropiados, en donde L es como se definiera como un grupo saliente y los grupos en las fórmulas son como se definiera anteriormente. En una modalidad, la invención se refiere a un procedimiento para elaborar un compuesto de la formula: en donde Cada R1 y R2 es independientemente R3, R8, NHR3; NHR5; NHR6; NR5R5; NR5R6; SR5, SR6, OR5; OR6; C(0)R3; heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4; Cada R3 es independientemente arilo; fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4; o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo; y todos los otros sustituyentes son como se definiera en este documento, o alternativamente un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento; que comprende los pasos de: X II lll fl i r t-H tt~ i£¿^" ^M^^^^M t tortr f út ß r — ^^ ^ -X M Id a) hacer reaccionar un compuesto de la formula (II) en donde cada L es independientemente un grupo saliente como se definiera en este documento, con un nucleófilo de la fórmula H-R1 (o una sal del mismo) para dar un compuesto de .... la formula (III) ; y b) hacer reaccionar el compuesto de la formula (III) con un nucleófilo de la formula H-R2 (o una sal del mismo) para dar un compuesto de la formula (I) . En otra modalidad, el procedimiento anterior se lleva a cabo al utilizar un nucleófilo H-R2 en el paso (a) , luego utilizar un nucleófilo H-R1 en el paso (b) , como se muestra: L se define como un grupo saliente, y R1 y R2 son como se definiera en este documento. En una modalidad alternativa, los procedimientos descritos anteriormente se utilizan para sintetizar un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento.
Como se puede apreciar por los artesanos expertos, los esquemas de reacción anteriores no se proponen para comprender una lista comprensiva de todos los medios por los cuales se pueden sintetizar los compuestos descritos y reclamados en esta solicitud. Los métodos adicionales serán ... evidentes para aquellas personas expertas ordinarias en la técnica. Adicionalmente, los diversos pasos sintéticos descritos anteriormente se pueden realizar en una secuencia alterna o a fin de dar los compuestos deseados. Las transformaciones por la química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos inhibidores descritos en este documento son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en R. Laroc , Comprehensive Organic Trans forma tions , VCH Publishers (1989) ; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Edición, John Wiley and Sons (1991) ; L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Los compuestos de esta invención se pueden modificar al anexar las funcionalidades apropiadas para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica dentro del ^ i "* í íiii.i i? I Éilriili i - IÜHIHIII i ii- fliÉÉ rí iff • i ^é.^~a {* ?-»¿i? *k*L. compartimiento biológico fdacio (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración mediante la inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. Los compuestos novedosos de la presente invención son excelentes ligandos para las proteina cinasas, subsecuencias de las mismas, y polipéptidos homólogos. Por consiguiente, estos compuestos son capaces de fijar como objetivo e inhibir la enzima cinasa y subsecuencias de la misma. La inhibición se puede medir por diversos métodos, que incluyen, por ejemplo, aquellos métodos ilustrados en los ejemplos posteriores. Los- compuestos descritos en este documento se pueden utilizar en ensayos, que incluyen radioetiquetado, detención de anticuerpos, colorimétrico y flurométrico, para el aislamiento, identificación, o caracterización estructural o funcional de enzimas, péptidos o polipéptidos. Otros ensayos adecuados incluyen los ensayos directos de desplazamiento de competencia de ATP donde no es necesaria la transferencia de fosforilo. Estos ensayos incluyen cualquier ensayo en donde un nucleósido o nucleótido son co-factores o substratos polipeptidicos de interés, y particularmente cualquier ensayo que involucra la fosfotransferencia en la cual los substratos y los cofactores son ATP, GTP, Mg, Mn, péptidos, polipéptidos, lipidos o amino ácidos poliméricos. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un agente adicional seleccionado de un agente inhibidor de cinasas (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etcétera) , inmunosupresor, agente anticancerigeno, agente antiviral, agente antiinflamatorio, agente antifungal, antibiótico, o compuesto de hiperproliferación anti-vascular; y cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden comprender opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, que incluyen, por ejemplo, agentes inhibidores de cinasas (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etcétera), inmunosupresores, agentes anticancerigenos, agentes antivirales, agentes anti-inflamatorios, agentes antif ngales, antibióticos o compuestos anti-hiperproliferación vascular. El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede ser 4 '? Í 'kM -fot JÉIÜI Iti im **** —**** ^^^j^ jfc?^^t? administrado a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto. Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármaco auto-emulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, surfactantes utilizados en las formas de dosificación farmacéutica tales como T eens u otras matrices de suministro poliméricas similares, sero-proteinas, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales y electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, silice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias en base a celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilen-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina anhidra. Las ciclodextrinas tales , ii.l?A? Aik <t *****.. tto,-Mtoi£>» .?M ^.J Mi.A?¿**É* ü*et? *J?má*k*¿£^^ como a-, ß, y ?-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-ß-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también se pueden utilizar de manera conveniente para aumentar el suministro de los compuestos de las fórmulas descritas en este documento. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante la inhalación de roció, por via tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un recipiente implantado, preferiblemente mediante la administración oral o la administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, no tóxico, convencional. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o amortiguadores farmacéuticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral utilizado en este documento incluye la inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o por técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, -s * como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con las técnicas conocidas en el campo utilizando agentes adecuados para la dispersión o humectación (tal como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable, estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y los solventes aceptables que se pueden emplear están el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos o no volátiles, estériles son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se pueden emplear cualquier aceite fijo, suave que incluye ono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de composiciones inyectables, como son los aceites farmacéuticamente aceptables, naturales, tales como aceite de oliva, aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietilados . Estas soluciones o suspensiones oleaginosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena recta o carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que son comúnmente utilizados en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros surfactantes comúnmente utilizados tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes similares o aumentadores de la biodisponibilidad los cuales son comúnmente utilizados en la preparación de formas de dosificación sólidas, liquidas u otras farmacéuticamente aceptables también se pueden utilizar para propósitos de formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por via oral en cualquier forma de dosificación aceptable oralmente que incluyen, pero no están limitadas a, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de tabletas para el uso oral, los portadores que son comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maiz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también son adicionados típicamente. Para la administración oral en una forma de cápsula, o diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maiz anhidro. Cuando se administran oralmente las suspensiones y/o emulsiones acuosas, el ingrediente activo que puede ser suspendido o disuelto en una fase aceitosa es combinado con agentes de emulsificación y/o suspensión. Si se desea, se pueden adicionar ciertos agentes edulcorantes y/o saborisantes y/o colorantes. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender formulaciones que utilizan liposomas o técnicas de microencapsulamiento. Estas técnicas son conocidas en el campo. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante, adecuado el cual es sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Estos materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica. Para la aplicación por via tópica a la piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con un ungüento adecuado que contiene los componente activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, petróleo liquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsionantes adecuados. Los portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser aplicadas tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópicamente transdérmicos también están incluidos en esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar mediante el aerosol nasal o la inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en sustancia salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, los promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Los niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, de manera alternativa entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 75 mg/kg su peso corporal por dia de los compuestos inhibidores de las cinasas descritos en este documento son útiles en una monoterapia y/o en una terapia de combinación para la prevención y el tratamiento de una enfermedad mediada por las cinasas. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces ..,. por día o alternativamente, como una infusión continua. Esta administración se puede utilizar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del hospedante tratado y el modo de administración particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p) . Alternativamente, estas preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un inhibidor de cinasas de las fórmulas descritas en este documento y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el inhibidor de cinasas como el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosificación entre aproximadamente 10 a 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 10 a 80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, a partir de los compuestos de esta invención. Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación individual, pueden ser mezclados conjuntamente con los compuestos de esta invención en una composiciones individual. De acuerdo con una modalidad, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender un agente inhibidor de cinasas adicionales. Tales agentes inhibidores de cinasas adicionales son aquellos que pueden modular, regular o de otro modo afectar la actividad de la enzima cmasa. Estos efectos pueden conducir a la modulación de la patología y/o síntomas de la enfermedad. Los agentes inhibidores de cinasas incluyen, por ejemplo, moléculas, pequeñas, polipéptidos, anticuerpos (que incluyen por ejemplo, monoclonales, quiméricos, humanizados, de cadena individual, inmunocinas, etcétera) y similares. Ejemplos de agentes de moléculas pequeñas adicionales que son inhibidores de cinasas incluyen, pero no están limitados a, SÜ-6668, Sü-5416, ZD-4190, ZD-1839, STI-571, CP-358774, LY-333531 y similares . De acuerdo con una modalidad, las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un agente inmunosupresor adicional. Ejemplos de agentes inmunosupresores adicionales incluyen, pero no están . í * t limitados a, ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, deoxispergualina, prednisona, azatioprina, micofenolato, mofetil, 0KT3, ATAG, interfon y mizoribina. De acuerdo con una modalidad alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender adicionalmente anticuerpos (que incluyen, por ejemplo, monoclonales, quiméricos, humanizados, de cadena individual, inmunocinas, etcétera) , agentes anticancerígenos citotóxicos u hormonales o combinaciones de los mismos. Ejemplos de agentes anticancerigenos incluyen, pero no están limitados a, cis-platina, actinomicina D, doxorrubicina, vincristina, vinblastina, etopósido, amsacrina, mitoxantrona, tenipasida, taxol, taxotero, colicina, fenotiazinas, interferonas, tioxanteres, anti-estrógenos, (por ejemplo tamoxifeno) , inhibidores de aromatasa, anti-andrógenos, antagonistas de LHRH, progetmas y antagonistas de GnRH. De acuerdo con otra modalidad alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender adicionalmente un agente antiviral. Ejemplos de agentes antivirales incluyen, pero no están limitados a, Citovene, Ganciclovir, fosfonoformiato trisódico, Ribavirin, d4T, ddl, AZT, amprenavir y aciclovir. Con el mejoramiento de una condición del paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Subsecuentemente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden ser reducidas, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual la condición mejorada es retenida cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente en una base a largo plazo con cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad. Como apreciará el experto artesano, se pueden requerir dosis más altas o más bajas que aquellas citadas anteriormente. Los regímenes específicos de dosificación y tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, gravedad y curso de la enfermedad, condición o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas y el juicio del médico que trata la enfermedad. En una modalidad alternativa, esta invención proporciona métodos para tratar, prevenir o aliviar los síntomas de una enfermedad en un mamífero que comprenden el paso de administrar al mamífero cualquiera de las composiciones y combinaciones farmacéuticas descritas anteriormente. Preferiblemente, el mamífero es un humano. Si la composición farmacéutica únicamente comprende el inhibidor de esta invención como el componente activo, estos métodos pueden comprender adicionalmente el paso de administrar al mamífero un agente terapéutico adicional, tal como un agente antiinflamatorio, un agente inmunosupresor, un agente anticancerígenos, un agente antiviral o un compuesto anti-hiperproliferación vascular. Este agente adicional puede ser administrado al mamífero antes de, concurrentemente con, o después de la administración de la composición del inhibidor. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden ocurrir como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas y enantiómeros individuales,- diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de esos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden ser representados en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo, como se ilustra a continuación: ?ni?lüitfiiíittr??T? ffÉrtifr???t en tales casos, la invención incluye expresamente todas las-formas tautoméricas de los compuestos descritos en este documento. Los compuestos también pueden ocurrir en formas isoméricas de enlaces dobles cis- o trans- o E- o Z-. Todas las formas isoméricas de tales compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en este documento están incluidas expresamente en la presente invención. Los sustituyentes en las porciones de anillos (por ejemplo, fenilo, tienilo, etcétera) se pueden unir a átomos específicos, con lo cual se propone que están fijados a ese átomo, o se pueden dibujar unidos a un átomo especifico (ver posteriormente) , con lo cual se propone que están unidos a cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido por un átomo diferente de H (hidrógeno) . Por ejemplo, una estructura dibujada como: se propone que incluye todas las siguientes estructuras: R' Los compuestos ^de esta invención pueden contener sistemas de anillos heterociclicos unidos a otro sistema de anillos (por ejemplo, un anillo de núcleo de pirimidinilo, un sustituyente R8 como se definiera en este documento, o un grupo heteroarilo) . Estos sistemas de anillos heterociclicos pueden estar unidos a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de anillos. En los ejemplos en donde se establece que un sistema de anillos heterocíclico o heteroarilo está unido a un heteroátomo (por ejemplo, átomo de nitrógeno) , esto se refiere al sistema de anillos heterociclico o heteroarilo que está unido al grupo funcional designado en el heteroátomo de nitrógeno. Para ilustrar, por ejemplo, cuando un sustituyente R1 o R2 en un núcleo de pirimidinilo es un heteroarilo definido como que esa unido a un átomo de nitrógeno, esta definición incluye, pero no está limitada a, estructuras tales como aquellas ejemplificadas a continuación: Todas las referencias citadas en este documento, ya sea impresas, electrónicas, medios de almacenamiento leíbles por computadora u otra forma, están incorporadas expresamente para referencia en su totalidad, que incluyen, pero no están limitadas a, resúmenes, artículos, diarios, publicaciones, textos, tratados, sitios de la red internacional, bases de datos, patentes y publicaciones de patentes. A fin de que la invención descrita en este documento pueda ser entendida mas fácilmente, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos únicamente y no se deben interpretar como limitantes de esta invención de ninguna manera. Los espectros de la RMN (resonancia magnética nuclear) y MS (espectroscopia de masas) obtenidos para los compuestos descritos en los ejemplos posteriores y aquellos descritos en este documento fueron consistentes con aquellos de los compuestos de las fórmulas descritas en este documento. Métodos analíticos : A menos que se indique de otra manera todos los análisis mediante la HPLC se llevaron a cabo en un sistema HP-1050 con una columna de fase inversa HP Zorbax SB-C18 (5 µ) { 4 . 6 x 150 mm) conducido a 30 grados C con una velocidad de flujo de 1.00 ml/minuto. La fase móvil utilizó el solvente A (agua/ácido trifluoroacético 0.1%) y el solvente B (acetonitrilo/ácido trifluoroacético 0.1%) con un gradiente de 20 minutos de 10% a 90% de acetonitrilo. El gradiente es seguido por un regreso de 2 minutos a acetonitrilo 10% y un anegamiento de 3 minutos . Los picos de interés se eluyeron en los perfiles de CL en los tiempos indicados.
Método de LC-MS 1. Las muestras se condujeron en un sistema HP-1100 MSD con una columna de fase inversa HP Zorbax SB-C8 (5 µ) (4.6 x 50 mm) conducida a 30 grados C con una velocidad de flujo de 0.75 ml/minuto. 2. La fase móvil utilizó el solvente A (agua/ácido acético 0.1%) y el solvente B (acetonitrilo/ácido acético 0.1%) con un gradiente de 10 minutos de 10% a 90% de acetonitrilo. El gradiente es seguido por un regreso de 1 minuto a acetonitrilo 10% y un anegamiento de 2 minutos.
Espectros de RMN de Protones A menos de que se indique de otra manera, todos los espectros de RMN 1H se condujeron en un instrumento Mercury 300 MHz serie Varian. Todos los protones observados se reportaron como partes por millón (ppm) hacia abajo de Tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el solvente apropiado indicado. é- * Ejemplo 1 El indol (10 mmol) se disuelve en DMF (20 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética y un septo de caucho. Esta solución se enfria a 0°C con un baño de agua helada. Luego se adiciona NaH (10 mmol, como la suspensión de 60% en aceite mineral) . Una vez que termina la emisión de gas, se adiciona 2, 4-dicloropirimidina (10 mmol) como el sólido. La reacción luego se deja agitar durante toda la noche con calentamiento gradual a temperatura ambiente. El análisis espectral de masas de la mezcla de reacción cruda muestra una reacción completa. La reacción se extingue con NH4Cl(ac) saturado. Esta mezcla luego se diluye con agua y se extrae con EtOAc (100 mL) . Los extractos de EtOAc luego se lavan con agua y salmuera, se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El sólido ceroso recuperado luego se purifica mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (gradiente de pasos de 5% y 10% de EtOAc:hexano) para dar aproximadamente 35% de rendimiento.
Ejemplo 2 El substrato de pirimidina-indol (0.5 mmol) se suspende en isopropanol (6 mL) bajo aire a temperatura ambiente en un tubo abierto. Se adiciona diisopropiletilamina (0.5 mmol) seguido por la adición de la 3,4,5- trimetoxianilina (0.5 mmol). El tubo luego se sella y se calienta a 100 °C durante toda la noche. La temperatura de la reacción se incrementa gradualmente a 130 °C durante 48 horas. La reacción se extingue mediante el enfriamiento a temperatura ambiente. El solvente se elimina bajo presión reducida y el sólido recuperado se purifica parcialmente mediante la cromatografía de gel de silice con evaporación instantánea (gradiente de pasos de 20%, 40%, 60%, 80% de EtOAc: hexano) para dar el substrato de pirimidina-indol sin reaccionar, recuperado (60%) y el producto deseado, impuro. El producto se purifica adicionalmente mediante la aplicación a placas preparativas de 500µ, y el desarrollo un vez con un eluyente de MtBE:CH2Cl2: Hexano: eOH 7:7:7:1, seguido por una trituración en metanol del sólido recuperado, para dar un rendimiento de aproximadamente 25% de un sólido blanquecino.
Ejemplo 3 Preparación de 3 : Una solución de 0.36 g (2.0 mmol) de 3-t-butilacetato (preparado como en JOC, 1995, 60, 1565-1582) en 10 mL de DMF se enfria a 0°C, y a ésta se adicionan 0.075 g (2.2 mmol) de NaH (dispersión de 60% en aceite). La reacción se agita durante 30 minutos, y luego se adicionan 0.3 g (2.0 mmol) de 2, 4-dicloropirimidina como un sólido. El baño con hielo se remueve y la reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se extingue con agua y el producto acuoso se extrae con 3 x 25 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre MgS04. El producto crudo se purifica mediante la cromatografía en silice (hexano/acetato de etilo, 4:1) para dar 0.06 g de 70: MS m/z = 369 (M + Na) .
A una solución de 0.032 g (2.0 mmol) de 3,4,5-trimetoxianilina en 5 mL de acetona se adicionan 0.06 g (0.2 mmol) de 70, 5 gotas de HCl concentrado y 0.5 mL de agua. La reacción se calienta a reflujo y se agita durante 12 horas. La reacción luego se enfría. El producto precipitado color blanco, resultante se filtra, se lava con Et20 y agua y se seca para dar 0.19 g de 3: MS m/z = 394 (M + H) ; tiempo de retención de la HPLC = 11.62 minutos.
Ejemplo 4 Preparación de 11: A una solución de 1.738 g (11.665 mmol) de 2,4-dicloropirimidina en 30 ml DMF a 0°C se adicionan 2.03 ml (11.665 mmol) de diisopropiletilamina y 1.553 g (11.665 mmol) de 2-aminobencimidazol. La mezcla de reacción se agita a 40°C durante 4 días. La reacción luego se enfria a temperatura ambiente y se diluye en agua y acetato de etilo. Las capas se separan y la capa orgánica luego se lava tres veces con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 1.837 g de 71.
El compuesto intermedio 71 (264 mg = 1.077 mmol) se combina con 197 mg (1.077 mmol) de 3, 4, 5-trimetoxianilina y 15 0.188 ml (1.077 mmol) de diisopropiletilamina en 2 mL de alcohol isopropilico. La mezcla se calienta a aproximadamente 120°C durante toda la noche. La mezcla cruda se concentra bajo presión reducida y se purifica en placas preparativas de gel de silice de 2 x 1.0 mm con metanol 5%/diclorometano como 20 eluyente para producir 81.7 mg (19%) de 11; MS m/z = 393 (M + H) ; tiempo de retención de la HPLC: 10.37 minutos, RMN 1H (DMSO- 6/> d d 9.8 (s, 1H) , 8.3 (m, 2H) , 7.7 (s, 2H) , 7.0 (m, 3H), 6.7 (m, 2H), 6.6 (m, 1H) , 3.7 (s, 6H) , 3.5 (s, 3H) . "23*^áSEMGrfe Ejemplo 5 Preparación de 25 : a?iAa 72 A una solución de 0.2 g (1.5 mmol) de 2-benzoxazolinona en 5 L de DMF se adicionan 0.050 g de NaH (dispersión de 60% en aceite) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se adiciona una solución de 0.22 g de 2, 4-dicloropirimidina en 1 mL de DMF. La reacción se agita durante toda la noche y luego se extingue con agua. La capa acuosa se extrae con 3 x 25 mL de EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre MgS04. El producto crudo se purifica mediante la cromatografía de gel de silice (hexano/EtOAc 4:1) para dar 0.046 g de 72 como un sólido color anaranjado; MS m/z = 248 (M + H) . & » £> A una solución de 0.030 g (0.16 mmol) de 3,4,5-trimetoxianilina en 10 mL de acetona se adicionan 0.04 g (0.16 mmol) de 72, 3 gotas de HCl concentrado y 0.5 L de agua. La reacción se calienta a reflujo y se agita durante 14 horas. La reacción luego se enfria y se evapora. El residuo color anaranjado se tritura con EtOAc y MeOH, y el producto precipitado color blanco resultante se filtra, se lava con MeOH y se seca para dar 0.026 g de 25; MS m/z = 395 (M + H).
Ejemplo 6 Preparación de 31 : El indol (1.15 g, 9.9 mmol) se disuelve en DMF (20 mL) bajo N2 y se enfria a 0°C. Se adiciona NaH (404 mg de una dispersión de 60% en aceite mineral, 10.1 mmol), lo cual produce una emisión de gas vigorosa. Una vez que desciende la emisión de gas, se adiciona 2, 4-dicloro?irimidina (1.5 g, 10.1 mmol) y la reacción se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción luego se extingue con NH4C1 (ac) saturado, se diluye con agua, y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo luego se lavan con salmuera, se combinan, sé secan sobre NaS04 anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El material recuperado luego se purifica mediante la elución a través de una columna de 17 x 2.5 cm de gel de sílice (gradiente de pasos 5% y 10% de acetato de etilo: hexano) para dar 793 mg (34%) de 73 como un sólido color blanco: MS m/z = 230 [M+H]+; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6 d 8.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J « 3.7 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) , 7.68 (dd, J -7.7, 1.0 Hz, 1 H) , 7.39 (m, 1 H) , 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) .
La 2-cloro-4- (1-indolil) pirimidina 73, (121 mg, 0.53 mmol) se suspende en isopropanol (6 mL) , bajo aire a temperatura ambiente en un tubo. Se adiciona N,N-diisopropiletilamina (68 mg, 0.53 mmol), seguido por la adición de 3, 4, 5-trimetoxianilina (97 mg, 0.53 mmol). Luego se sella el tubo y la reacción se calienta a 120°C durante 3 días. La reacción luego se enfria a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El material recuperado luego se purifica mediante la elusión a través de una columna de 17 x 2.5 cm de gel de silice (gradiente de pasos de 20%, 40%, 60% y 80% de EtOAc: hexano) para dar un sólido color café impuro que luego se aplica a dos placas de TLC preparativa de 500 µ y se desarrolla una vez con MtBE: CH2C12 : hexano : MeOH 7:7:7:1. El material recuperado luego se tritura con metanol para dar 50 mg (25%) de 31: MS m/z = 377 = [M+H]+; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6 d 9.60 (s, 1 H) , 8.76 (d amplio, J = 8.1 Hz, 1H); 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 8.14 (d, J = 3.4 Hz, 1 H) ; 7.64 (d, J= 7.4 Hz, 1 H) , 7.24 (m, 2 H) ; 7.17 (s, 2 H) , 6.82 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 1.0 Hz, 1 H) , 3.74 (s, 6 H) , 3.65 (s, 3 H) ; temperatura de retención de la HPLC = 11.54 minutos.
Ejemplo 7 Preparación de 32 : 74 A una solución de 2.0 g (13.4 mmol) de 2,4- dicloropirimidina en 25 mL de DMF se adiciona 2.4 g (13.4 mmol) de 3, , 5-trimetoxianilina y 2.6 mL (14.7 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se calienta a 50°C y se agita durante toda la noche. La reacción se extingue con agua, NHC1 saturado y EtOAc, ,y el producto precipitado resultante se filtra y se seca para dar 2.5 g de 74; MS m/z = 296 (M + H) ; tiempo de retención de la HPLC: 8.5 minutos, RMN XH (DMSO-d^ d 10.0 (s, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 6.9 (s, 2H) , 6.7 (d, 1H) , 3.7 (s, 6H) , 3.5 (s, 3H) .
El indol (88 mg, 0.75 mmol) se disuelve en una mezcla 1:1 de DMF:THF (5 mL) . Se adiciona NaH (60 mg de una dispersión de 60% en aceite mineral, 1.5 mmol), lo cual produce una emisión de gas vigorosa. Una vez que desciende la emisión de gas, se adiciona 2-cloro-4- (3' , 4' , 5' -trimetoxianilino) pirimidina 74 (150 mg, 0.5 mmol), el tubo se tapa y se calienta a 100°C durante dos semanas. La reacción luego se enfria a temperatura ambiente y se extingue con NH4Cl(ac) saturado. Esta mezcla luego se diluye con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo luego se lavan con salmuera, se combinan, se secan sobre Na2S0 anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El material recuperado luego se purifica tÉif ItíiiiÉiliÉ Üf- ' - - -^^^^¿— ^^ mediante la elución a través de una columna de 17 x 2.5 cna de gel de silice (gradiente de pasos de 20%, 40%, 60%, y 80% de EtOAc: hexano) para dar un sólido impuro color café que luego se aplicó a dos placas de TLC preparativa de 500 µ y se desarrolló una vez con MtBE:CH2Cl2: hexano:MeOH 7:7:7:1 para dar 20 mg (10%) de 32: MS m/z = 377 [M+H]+; RMN *H (300 MHz, so-dß) d 9.78 (s, 1 H) , 8.70 (d amplio, J « 7.7 Hz, 1 H) , 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 8.23 (d, J = 3.4 Hz, 1 H) , 7.62 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 1 H) , 7.19 (m, 2 H) , 6.97 (s, 2 H) , 6.74 (d, J * 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 3.79 (s, 6 H) , 3.68 (s, 3 H) , tiempo de retención de la HPLC = 13.72 minutos.
Ejemplo 8 Preparación de 33 : 75 A una mezcla de 0.20 g (1.1 mmol) de 3- (4-clorofenil) pirazol en 5 mL de DMF se adiciona 0.042 g de NaH (dispersión de 60% en aceite) . La reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se adiciona una solución de 0.17 g (1.1 mmol) de 2, 4-dicloropirimidina en 1 mL de DMF. La reacción se agita durante toda la noche y luego se extingue con agua. La capa acuosa se extrae con una columna de 3 x 15 mL de EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre MgS04. El producto precipitado resultante se filtra y se seca para dar 0.075 g de 75; RMN X { DMSO-d6) d 8.7 (d, 1H) , 8.5 (d, 1H) , 7.8 ( , 3H) , 7.3 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) .
CI I?N G 75 33 A una solución de 0.037 g (0.25 mmol) de 3,4,5-trimetoxianilina en 7 mL de acetona se adicionan 0.073 g (0.25 mmol) de 75, 3 gotas de HCl concentrado y 2.0 mL de agua. La reacción se calienta a reflujo y se agita durante 24 horas. Se adicionan 0.025 g adicionales de 3,4,5-tri etoxianilina, junto con 2 gotas de HCl concentrado. La reacción se transfiere a un tubo sellado y se calienta a 80°C durante 5 dias. La reacciona luego se enfria y el producto precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca para dar 0.011 g de 33; MS m/z = 438 (M + H) ; tiempo de retención de la HPLC: 17.2 minutos, RMN ? { DMSO-d6) d 9.6 (s, 1H), 8.4 (m, 2H) , 7.8 (m, 2H) , 7.4 (m, 2H) , 7.2 (t, 1H) , 7.05 (m, 1H), 7.0 (d, 2H) , 3.7 (s, 6H) , 3.5 (s, 1H) .
Ejemplo 9 Preparación de 34 : 7ß A una mezcla de 0.20 g (1.1 mmol) de 3-(4- metoxifenil) pirazol en 5 ml de DMF se adicionan 0.042 g de NaH (dispersión de 60% en aceite) . La reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se adiciona una solución de 0.17 g (1.1 mmol) de 2, 4-dicloropirimidina en 1 mL de DMF. La reacción se agita durante toda la noche y luego se extingue con agua. La capa acusa se extrae con 3 x 15 mL de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre MgS04. El producto precipitado resultante se filtra y se seca para dar 0.13 g de 76; RMN 1H (DMSO-d6j d 8.6 (t, 1H) , 8.5 (m, 1H) , 7.7 (m, 3H) , 7.0 (t, 1H), 6.9 (m, 2H), 3.6 (s, 3H) . 76 34 A una solución de 0.097 g (0.65 mmol) de 3,4 5- trimetoxianilina en 15 mL de acetona se adicionan 0.124 g (0.4 mmol) de 76, 5 gotas de HCl concentrado y 2.0 mL de agua. La reacción se calienta a 120°C en un tubo sellado durante 18 horas. La reacción luego se enfria y el producto precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca para dar 0.031 g de 34; MS m/z = 434 (M + H) ; tiempo de retención de la HPLC: 14.9 minutos, RMN XH (DMS0-d6 d 9.5 (s, 1H), 8.4 (d, 2H), 7.7 (m, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 7.0 (d, 2H) , 6.9" (s, 1H) , 6.8 (m, 2H) , 3.5 (s amplio, 12H) .
Ejemplo 10 Preparación de 35 : Cl AA C C.lA TMX NA H-pG. CCCMHH.Í H 77 A una solución de 0.20 g (1.3 mmol) de 2,4- dicloropirimidina en 5 mL de iPrOH se adicionan 0.19 g (1.3 mmol) de 3-amino-5-t-butilpirazol y 0.25 mL (1.5 mmol) de diisopropiletilamina. La reacción se calienta a reflujo y se agita durante 10 horas. La reacción se enfria y se evapora. El residuo crudo se purifica mediante la cromatografía de gel de silice (MeOH 5%/CH2Cl2) para dar 0.25 g de 77. 77 35 A una solución de 0.25 g (1.0 mmol) de 77 en 15 mL de acetona se adicionan 0.182 g (1.0 mmol) de 3,4,5-trimetoxianilina, 3 gotas de HCl concentrado y 2.0 mL de agua. La reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. La reacción luego se enfria y la acetona se evapora in vacuo. El residuo acuoso se extrae con EtOAc, y la capa orgánica se lava con salmuera y se seca con MgS04. El producto crudo se purifica mediante la cromatografía de gel de sílice (MeOH 5%/CH2Cl2) para dar 0.29 g de 35; MS m/z = 399 (M + H) ; tiempo de retención de la HPLC: 9.3 minutos, RMN 1H ( DMSO-d6) d 11.8 (s, 1H) , 9.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 6.9 (s, 2H) , 6.3 (s, 1H), 6.1 (s, 1H), 3.6 (s, 6H) , 3.4 (s, 3H) .
Ejemplo 11 Preparación de 36: A una solución de 10 g (61.3 mmol) de 5- nitroindazol en 100 mL de DMF se adicionan 12.7 g (91.9 mmol) de K2C03 y 7.29 mL (61.3 mmol) de PhCH2Br. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3.5 días y luego se vierte en 400 mL de agua. La suspensión espesa resultante se filtra, se enjuaga una vez con agua y se seca in vacuo para dar un sólido color beige. Una porción de 2.5 g de este material crudo se purifica mediante la cromatografía (S?02, elución con EtOAc-hexanos 1:2) para dar 906.4 mg de 78.
A 906.4 mg (3.58 mmol) de 78 en 20 mL de MeOH y 5 L de EtOAc a temperatura ambiente se adiciona una suspensión espesa de 150 mg de Pd 10%-C en 5 mL en MeOH. La suspensión espesa resultante luego se agita bajo un balón de H2 durante 1.2 horas, y se filtra a través de CeliteMR, se enjuaga con MeOH y EtOAc. La concentración del producto filtrado da 790.3 mg (98.9%) de 79 como un sólido color rosáceo: MS m/z = 224 [M+H]+.
A una solución de 0.056 g (0.37 mmol) de 2,4-dicloropirimidina en 10 mL de isopropanol se adicionan 0.084 g (0.37 mmol) de 79 y 0.07 mL de diisopropiletilamina (0.41 mmol) . La reacción se calienta a reflujo y se agita durante toda la noche. Los extractos orgánicos luego se remueven ín vacuo y el producto crudo se purifica mediante la cromatografía en silice (MeOH 5%/CH2Cl2) para dar 0.12 g de 80.
A una solución de 0.12 g (0.36 mmol) de 80 en 10 mL de acetona se adicionan 0.066 g (0.036 mmol) de 3,4,5-trimetoxianilma, 3 gotas de HCl concentrado y 1 mL de H20. La mezcla se lleva a reflujo y se agita durante toda la noche. La reacción se enfria y la acetona se evapora. El aceite resultante se divide entre EtOAc y agua. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera y NaHC03 saturado y se secan ¿ f y -tf-^^e^É^t^^^ iiAfi.-^^ sobre MgS04. El producto crudo se purifica mediante la cromatografía de silice (MeOH 5%/CH2Cl2) para dar 0.086 g de 36: MS m/z = 483 (M + H) ; tiempo de retención de la HPLC = 11.03 minutos, RMN XH (DMSO-d6 d 9.1 (s, 1H) , 8.7 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H), 7.7 (m, 2H) , 7.4 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.0 ( , 4H), 6.9 (s, 1H) , 6.7 (d, 1H) , 5.95 (d, 1H) , 5.4 (s, 2H) , 3.4 (s amplio, 9H) .
Ejemplo 12 Preparación de 37 : 74 37 A una solución de 0.071 g (0.24 mmol) de 74 en 10 mL de acetona se adicionan 0.054 g (0.24 mmol) de 79, 3 gotas de HCl y 2 mL de H20. La reacción se calienta a reflujo y se agita durante 30 horas. La reacción luego se evapora y el aceite resultante se divide entre EtOAc y NaHC03 saturado. Los extractos orgánicos luego se lavan con agua, salmuera y se secan sobre MgS0. El producto crudo se purifica mediante la cromatografía en sílice (MeOH 5%/CH2Cl2) para dar 0.053 g de 37: MS m/z = 483 (M + H) ; tiempo de retención de la HPLC -11.4 minutos; RMN XH (DMSO-d6 d 9.05 (s, 1H) , 8.9 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H), 7.79 (m, 1H) , 7.7 (d, 1H) , 7.3 (d, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 7.0 (d, 3H), 6.7 (s, 2H) , 5.95 (d, 1H) , 5.4 (s, 2H) , 3.4 (s amplio, 9H) .
Ejemplo 13 Preparación de 54 : El compuesto 54 se preparó esencialmente por el método descrito en la patente WO 97/19065 utilizando los reactivos de anilina apropiados. tiempo de retención de la HPLC = 12.48 minutos; RMN XH (DMSO-d6) d 9.31 (s, 1H), 9.0 (s, 1H) , 7.9 (m, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H), 7.32 (s, 2H) , 7.07 (m, 1H) , 7.0 (d, 2H) , 6. 6 (d, 1H), 6.0 (d, 1H) , 2.07 (s, 3H) .
Ejemplo 14 Preparación de 56: El compuesto 56 se preparó esencialmente por el método descrito en la patente WO 97/19065 utilizando los reactivos de anilina apropiados. MS m/z = 383 (M + H) ; RMN XH (DMSO-d6; d 9.05 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H) , 7.9 (d, 1H), 7.5 (s, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H), 6.05 (d, 1H) , 3.7 (2, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) .
JjM*m ~«e?.<méhia¡F*. i.*±?**?&?iá*-..-**Ji&a Ejemplo 15 Preparación de 57 : El compuesto 57 se preparó esencialmente por el método descrito en la patente WO 97/19065 utilizando los reactivos de anilina apropiados. MS m/z * 331 (M + H) ; RMN XH (DMS0-d5j d 10.9 (s, 1H) , 10.53 (s, 1H) , 8.0 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.39 (m, 3H) , 7.19 (m, 2H) , 6.48 (d, 1H) .
Ejemplo 16 Preparación de 58 : El compuesto 58 se preparó esencialmente por el método descrito en la patente WO 97/19065 utilizando los reactivos de anilina apropiados. tiempo de retención de la HPLC = 12.70 minutos; RMN XH (DMSO-d6) d 9.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.37 (m, 5H), 7.85 (m, 3H) , 7.81 (s, 1H) , 6.1 (d, 1H) , 5.0 (s, 2H) , 3.65 (s, 6H) , 3.58 (s, 3H) .
Ejemplo 17 Preparación de 59 : El compuesto 59 se preparó esencialmente por el método descrito en la patente WO 97/19065 utilizando los reactivos de anilina apropiados. j.J fcá.¿*ia&¿Étoa.t.u^^ RMN XH (DMSO-d6 d 9.2 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 6.68 (d, 2H), 7.3 (t, 2H) , 7.04 (t, 1H) , 6.9 (m, 6H) , 6.14 (d, 1H) , 3.65 (s, 6H) , 3.56 (s, 3H) .
Ejemplo 18 Preparación de 60 : El compuesto 60 se preparó esencialmente por el método descrito en la patente WO 97/19065 utilizando los reactivos de anilina apropiados. tiempo de retención de la HPLC = 12.63 minutos; RMN XH (DMSO- dß) d 9.14 (s, 2H), 7.85 (m, 2H) , 7.5 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H), 7.0 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 6.09 (d, 1H) , 2.1 (s, 3H) .
Ejemplo 19 Los compuestos inhibidores descritos en este documento se seleccionaron de la siguiente manera. Las cinasas adecuadas para el uso en el siguiente protocolo para determinar la actividad de las cinasas de los compuestos descritos en este documento incluyen, pero no están limitados a: Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, Flt-1, Flt-3, Tek, c-Met, InsR, y AKT. Las cinasas se expresaron ya sea como dominios de cinasas o construcciones de longitud completa fusionadas a glutationa S-transferasa (GST) o proteinas de fusión marcadas con polihistidina en ya sea E. coli o sistemas de expresión Baculovirus-High Five. Estos se purifican a casi la homogeneidad por la cromatografía de afinidad esencialmente como se describe previamente (Lehr y colaboradores, 1996, Gish y colaboradores, 1995) . En algunos ejemplos, las cinasas son co-expresadas o mezcladas con polipéptidos regulatorios purificados o parcialmente purificados antes de la medición de la actividad. La actividad e inhibición de las cinasas de mide esencialmente por lo protocolos establecidos (Braunwalder y colaboradores, 1996) . En resumen, la transferencia de 33P0 de ATP a los substratos sintéticos poli (Glu, Tyr) 4:1 o poli (Arg, Ser) 3:1 unidos -a la superficie bioactiva de las placas del microtitulo sirve como la base para evaluar la actividad de las enzimas. Después de un periodo de incubación, la cantidad de fosfato transferido se mide primero al lavar la placa con ácido fosfórico 0.5%, adicionar centelleo liquido y luego contar en un detector de centelleo líquido. El valor IC50 se determina por la concentración del compuesto que causa una reducción de 50% en la cantidad de 33P incorporado en el substrato unido a la placa. Otros métodos similares con los cuales se transfiere el fosfato al substrato peptidico o polipeptidico que contiene tirosina, serina, treonina o histidina, ya sea solos, en combinación o en combinación con otros aminoácidos, ,^.. ^?^^ ,* ^^?,.?^?^?,^^. .^^.?? en solución o inmovilizados (es decir, fase sólida) también son útiles. Por ejemplo, la transferencia de fosfato a un péptido o polipéptido también se puede detectar utilizando la proximidad de centelleo (Wu y colaboradores, 2000) , ELISA (Cleaveland y colaboradores, 1990), Polarización Fluorescente (Seethala y Menzel, 1998), y fluorescencia homogénea resuelta en función del tiempo (HTRF, Kolb y colaboradores, 1998) . Alternativamente, la actividad de las cinasas se puede medir utilizando métodos en base a anticuerpos, con lo cual un anticuerpo o polipéptido se utiliza como un reactivo para detectar el polipéptido objetivo fosforilado. Los compuestos de la invención descritos en este documento son inhibidores de cinasas potentes y selectivos como se demuestra por los compuestos representativos descritos en este documento que inhiben las cinasas con valores IC50 entre aproximadamente 10 nM y 5 µM o más. Los resultados representativos se resumen en tablas posteriores.
Referencias : Braunwalder AF. Yarwood DR. Hall T, Missbach M, Lipson KE, Sills MA. (1996) . A solid-phase assay for the determination of protein tyrosine kinase activity of c-src using scintillating microtitration plates. Anal . Biochem . 234(1): 23-26. í r,~í -f .* ,.,..*.^* ,..fe.««, ¿ .tÉte Cleaveland JS, Kiener PA. Hammond DJ, Schacter BZ. (1990). A microtiter-based assay for the detection of protein tyrosine kinase activity. Anal Biochem . 190 (2) : 249-53.
Gish G, McGlone ML, Pawson T, Adams, JA. (1995) . Bacterial expression, purification and preliminary kinetic description of the kinase domain of v-fps. Protein Eng. 8(6): 609-614.
Kolb, A.J., Kaplita, P.V., Hayes, D.J. Park, Y.-W., Pernell, C, Major, J.S., Mathis, G. (1998). Tyrosine kinase assays adapted to homogeneous time-resolved fluorescence. Drug Discov. Today. 3:333-342.
Lehr RV, Ma YG, Kratz D, Brake PG, Wang S, Faltynek CR, Wang XM, Stevis PE (1996) . Production, purification and characterization of non-myristylated human T-cell protein tyrosine kinase in a baculovirus expression system. Gene 169(2) :27527-9.
Seethala R, Menzel R. (1998) . A fluorescence polarization co petition immunoassay for tyrosine kinases. Anal Biochem . 255(2) :257-62 Wu JJ, Yarwoood DR, Sills MA, Chaudhuri B, Muller L, Zurini M, Sills MA. (2000) . Measurement of cdk4 kinase activity using an affinity peptide-tagging technology. Comb Chem High Throughput Screen . 3(l):27-36.
Ejemplo 20 Las actividades celulares de los compuestos inhibidores descritos en este documento se pueden valorar en una variedad de ensayos conocidos por aquellas personas 5 expertas en la técnica, algunos de los cuales son ejemplificados como se describe posteriormente. Las fuentes típicas para las células incluyen, pero no están limitados a, linfocitos de la médula ósea o sangre periférica de humanos, fibroblastos, tumores, lineas celulares inmortalizadas, 0 lineas celulares transformadas in-vitro, células del bazo de roedores o sus equivalentes. Las células de tumores y las lineas de células transformadas que han sido reportadas como células dependientes de citocinas y de factores de crecimiento son disponibles de bancos de células estándar, 5 tales como The American Type Culture Collection (Bethesda, MD) . Las células genéticamente manipuladas para expresar una cinasa o cmasas particulares también son adecuadas para el uso en el ensayo de la actividad celular y se pueden hacer utilizando métodos de biología molecular estándar. Esas 0 células son cultivadas en diversos medios de cultivo de tejidos estándar disponibles de proveedores tales como GIBCO/BRL (Grand Island, NY) complementados con suero de bovino fetal. La actividad celular también se puede medir utilizando células bacterianas, de levadura o de mamífero 5 infectadas viralmente. Los inhibidores estándar (o compuestos de referencia) de actividades celulares medidas en los ensayos celulares, incluyen ácido micofenólico (SIGMA, San Luis, MO) , estaurosporina (Calbiochem, San Diego, CA) , ortmannin (Calbiochem) , ciclosporina, FK-506 y esteroides (por ejemplo, corticosteroides) . El (los) compuesto (s) es (son) sometido (s) a prueba por la actividad en los ensayos celulares de la activación de células T o B. Por ejemplo, la producción inducida por receptores de citocinas y/o la proliferación de células es una medida útil. Este ensayo se realiza de manera similar a las técnicas descritas en la bibliografía (1,2) e involucra la reticulación mediada por anticuerpos, antigenos, mitógenos, o células que presentan antigenos del receptor de células T o células B con o sin el acoplamiento de los receptores co-estimuladores. El (los) compuesto (s) es (son) sometido (s) a prueba por la actividad en los ensayos celulares de liberación de mediadores alérgicos. Por ejemplo, la desgranulación inducida por el receptor en células cebadas o Mastzelle o basófilos que conduce a la liberación de histamina y la producción de citosinas es una medida útil. Este ensayo se realiza de manera similar a las técnicas descritas en la bibliografía (3) e involucra la señalización por medio de receptores específicos de la superficie celular para I, E, u otra inmunoglobulina (por ejemplo IgG) después de la reticulación I í 1 ^ ? Í * * ~ ¿tj ...^AÉ^^^^^^^^^^^^.r^¿..ffl.^ de la IgE específica del antigeno en células o la unión de complejos inmunes que conducen a la desgranulación y/o la producción de citocinas. El (los) compuesto (s) es (son) sometido (s) a prueba por la actividad en ensayos celulares de los efectos de factores de crecimiento. Por ejemplo, la señalización inducida por receptores de factores de crecimiento en una célula que conduce a los eventos de señalización intracelular tales como la autofosforilación de cinasas, fosforilación de substratos de cimasas relevantes, fosforilación de MAP cinasas, inducción de la expresión de genes o la expresión de proteínas. También, por ejemplo, los eventos funcionales inducidos por el factor de crecimiento en células tales como la síntesis de ADN, proliferación, migración, o apoptosis. Estos ensayos se realizan de manera similar a las técnicas descritas en la bibliografía (4-7), e involucran la adición del factor de crecimiento a las células responsivas seguido por el monitoreo de la señalización o los eventos funcionales. El (los) compuesto (s) es (son) sometido (s) a prueba por la actividad en ensayos celulares de la activación de linfocina, quimiocina, citocina, factor de crecimiento u hormonas. Por ejemplo, los eventos de señalización intracelular inducida por citocinas y/o la síntesis de ADN y/o la proliferación de células y/o la producción de ^y ^.aa»1a-AA^ M^-*J^*Müa?a**>«a-fe .: citocinas o quimiocinas son una medida útil. Estos ensayos se realizan de manera similar a las técnicas descritas en la bibliografía (8), e involucran la adición de una citocina a células responsivas seguido por el monitoreo de los eventos de señalización intracelular y/o proliferación de células y/o producción de citocinas.
Referencias : 1. Shuji, K., y colaboradores Activation of p21-CDC42/Rac- activated kinases by CD28 signaling: p21-activated kinase (PAK) and MEK kinase 1 (MEKK1) may mediate the interplay between CD3 and CD28 signáis. J. Immunol . 160: 4182-4189 (1998) . 2. Satterthwaite, A.B., y colaboradores, Independent and opposing roles for Btk and Lyn in B cell and myeloid signaling pathways. J. Exp. Med: 188: 833-844 (1998). 3. Stephan, V., y colaboradores FceRl-induced protein tyrosine phosphorylation of pp72 in rat basophilic leukemia cells (RBL-2H3) . J. Biol . Chem . 261 (8) : 5434-5441 (1992). 4. Olayioye, M.A. y colaboradores ErbB-1 y ErbB-2 acquire distinct signaling properties dependent upon their dimerization partner. Molecular and Cellular Biology. 18(9) : 5042-5051 (1998). 5. Buchdunger, E., y colaboradores, Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vi tro and in vivo by a 2- phenylaminopyirimidine derivative. Cáncer Res . 56; 101-104 (1996) . 6. Yoshida, A y colaboradores, Differential endothelial migration and proliferation to basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor. Growth Factors . 13:57-64 (1996). 7. Brunet A. y colaboradores., Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a forkhead transcription factor. Cell . 96:857-868(1999). 8. Liu, K.D., y colaboradores, Janus kinases in interleukin-2-mediated signaling: JAK1 and JAK3 are differentially regulated by tyrosine phosphorylation. Current Biology. 7 (11): 817-826 (1997).
Los compuestos representativos sometidos a prueba bajo los siguientes protocolos de ejemplo exhiben actividades celulares consistentes con sus actividades de inhibición de enzimas observadas.
Ejemplo 21 Autofosforilación de la proteína Kdr inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Las células endoteliales del cordón umbilical de humano (HUVEC) se transfieren a placas de pocilios planos en medios completos y se dejan adherir durante toda la noche. Las células luego se recolectan en un medio que contiene suero bovino fetal 0.1% (FCS), pre-mcubado con o sin diluciones del compuesto, luego se activan durante 15 minutos con 50 ng/ml de VEGF. Las células son lisadas y la proteína Kdr es inmunoprecipitada utilizando un anticuerpo anti-Kdr. La proteína Kdr inmunoprecipitada se separa mediante la electroforesis de gel de dodecil sulfato de sodío- poliacplamida (SDS-PAGE) y el nivel de fosfotirosma se determina mediante la técnica de mmunotrandferencia Western con un anticuerpo específico anti-fosforitosina . Los valores IC5c se determinan al comparar el nivel de fosfotirosina encontrado en la presencia del compuesto comparado con los controles .
Ejemplo 22 Fosforilación de la cinasa (Ekr) 1/2 regulada por señales extracelulares inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) Las células endoteliales del cordón umbilical de humano (HUVEC) se transfieren a placas de pocilios planos en medios completos y se dejan adherir durante toda la noche. Las células luego se recolectan en un medio que contiene suero bovino fetal 0.1% (FCS), pre-incubado con o sin diluciones del compuesto, luego se activan durante 15 minutos con 50 ng/ml de VEGF. Las células son Usadas y las proteínas son separadas mediante el gel de SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en la Erkl/2 se determina mediante la técnica de inmunotransferencia Western con un anticuerpo específico anti-fosfo-Erkl/2. Los valores IC50 son determinados para comparar el nivel de fosfotirosina encontrado en la presencia del compuesto comparado con los controles.
Ejemplo 23 Proliferación inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Las células endoteliales del cordón umbilical de humano (HUVEC) se transfieren a placas de pocilios planos en medios completos y se dejan adherir durante toda la noche. Las células luego se recolectan en un medio que contiene suero bovino fetal 0.1% (FCS), pre-incubado con o sin diluciones del compuesto, luego son activadas durante 72 horas con 50 ng/ml de VEGF. La proliferación de determina por el nivel de incorporación de 3H-timidina en ADN. Los valores IC50 se determinan mediante la comparación del nivel de incorporación de timidina encontrado en la presencia de un compuesto con los controles.
Ejemplo 24 Síntesis de ADN inducida por el factor de crecimiento Una línea de células de fibroblastos de rata se transfiere en placas de pocilios planos en un medio completo y se dejan adherir durante toda la noche. Las células luego se recolectan en un medio que contiene albúmina de suero bovino 0.1% (BSA), pre-incubado con o sin diluciones del compuesto, luego son activadas durante toda la noche con 50 ng/ml del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), 1 ng/ml del factor de crecimiento epidérmico (EGF) , 3 ng/ml del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) o 10 ng/ml del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) . La proliferación se determina por el nivel de incorporación de 3H-timidina en ADN. Los valores IC50 se determinan mediante la comparación del nivel de incorporación de timidina encontrado en la presencia de un compuesto comparado con los controles.
Ejemplo 25 Autofosforilación del receptor del PDGF (PDGF-R) inducida por el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) .
Una linea células de fibroblastos de ratón se transfiere a placas de pocilios planos en un medio completo y se deja adherir toda la noche. Las células luego se recolectan en un medio que contiene albúmina de suero bovino 0.1% (BSA), pre-incubado con o sin diluciones del compuesto, luego son activadas con 50 ng/ml del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) por 5 minutos. Las células son lisadas y las proteinas son separadas mediante el gel de SDS- PAGE. El nivel de fosfotirosina en el PDGF-R se determina mediante la técnica de inmunotransferencia Western con un anticuerpo especifico anti-fosfotirosina. Los valores IC50 se determinan al comparar el nivel de fosfotirosina encontrado en la presencia del compuesto comparado con los controles.
Ejemplo 26 Autofosforilación del receptor del EGF (EGF-R) inducida por el factor de crecimiento epidérmico (EGF) . Las células de carcinoma epidermoide de humano (A431) se transfieren a placas de pocilios planos en medios completos y se dejan adherir durante toda la noche. Las células luego son recolectadas en un medio que contiene suero bovino fetal 0.5% (FCS), pre-incubado con o sin diluciones del compuesto, luego son activadas durante 3 minutos con 50 ng/ml de EGF. Las células son usadas y las proteinas son preparadas por la SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en EGF- R se determina mediante la técnica de inmunotransferencia Western con un anticuerpo especifico anti-fosfo-EGF-R. Los valores IC50 se determinan mediante la comparación del nivel de fosfotirosina encontrado en la presencia del compuesto comparado con los controles.
Ejemplo 27 Autofosforilacion de ErbB2 inducida por la heregulina-ßl (HRG) Las células de carcinoma de pecho humano (ZR-75) se transfieren a placas de pocilios planos en medios completos y se dejan adherir durante toda la noche. Las células luego son recolectadas en un medio qu-e contiene suero bovino fetal 0.5% (FCS) , pre-incubado con o sin diluciones del compuesto, luego son activadas durante 5 minutos con 50 ng/ml de HRG. Las células son Usadas y las proteinas son separadas mediante el gel de SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en la ErbB2 se determina mediante la técnica de inmunotrasferencia Western con un anticuerpo especifico de anti-fosfo-ErbB2. Los valores IC50 se determinan al comparar el nivel de fosfotirosina encontrado en la presencia del compuesto comparado con los controles .
Ejemplo 28 Autofosforilación del receptor (Met) del factor de crecimiento de Hepatocitos (HGF) . Las células de carcinoma gástrico de humano (MKN- 45) , las cuales sobreexpresan y auto-fosforilan constitutivamente Met, se transfieren en placas de pocilios planos en medios completos y se dejan adherir durante toda la noche. Las células luego son incubadas con o sin diluciones del compuesto durante 1 hora. Las células son Usadas y las proteinas son separadas mediante el gel de SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en Met se determina mediante la técnica de ínmunotrasferencia Western con un anticuerpo especifico anti- fosfo-tirosina. Los valores- IC50 se determinan al comparar el nivel de fosfotirosina encontrado en la presencia del compuesto comparado con los controles.
Ejemplo 29 Secreción y proliferación de IL-2 inducida por Anti-CD3/CD28 Las células T purificadas se obtienen de linfocitos de sangre periférica de humano. Las células T son pre- incubadas con o sin diluciones del compuesto durante 30 minutos. Las células y los compuestos luego son transferidos a una placa que contiene un anticuerpo específico anti-CD3 capturado. El anticuerpo especifico anti-CD28 luego se adiciona y las células son incubadas durante 20 horas. Los sobrenadantes de células T son medidos por la presencia de interlucina-2 mediante ELISA comercialmente disponible. Los valores IC50 se determinan al comparar el nivel de secreción de IL-2 encontrado en la presencia del compuesto comparado con los controles. Las células luego se pulsan con 3H-timidina y se incuban durante 24 horas adicionales para determinar la proliferación celular. Los valores IC50 se determinan al comparar el nivel de incorporación de timidina encontrado en la presencia del compuesto comparado con los controles.
Ejemplo 30 Fosforilación de la cadena-? (TCR?) del receptor de células T inducida por anti-CD3 La linea de células T de humano, Jurkat, es pre-incubada con o sin los compuestos, luego incubada con el anticuerpo especifico anti-CD3 a 4°C. Las células son lavadas, luego incubadas 4°C con un anticuerpo anti-inmunoglobulina secundaria para la reticulación. Las células son activadas mediante la transferencia a un baño de agua a 37 °C durante 1 minuto. Las células son usadas y las proteinas son separadas mediante el gel de SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en TCR? se determina mediante la técnica de inmunotrasferencia Western con un anticuerpo especifico de" anti-fosfo-tirosina. Los valores IC50 se determinan al ,*<b?i.*n* &?»¿*LaZ.M»aif¡ comparar el nivel de fosfotirosina encontrado en la presencia de un compuesto comparado con los controles. Las siguientes tablas resumen los resultados (IC$o) de los compuestos representativos de las fórmulas descritas en este documento en los protocolos de ensayo descritos en el ejemplo 19.
Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Las tablas en este documento utilizan las siguientes designaciones: A < 1.5 µM B > 1.5 y < 5.0 µM C > 5.0 y < 10.0 µM D > 10.0 µM ND = No determinado Mientras que se ha descrito una variedad de modalidades de esta invención, es aparente que los ejemplos básicos pueden ser alterados para proporcionar otras modalidades que utilizan los productos y los procedimientos en esta invención. Por lo tanto, será apreciado que el alcance de esta invención debe ser definido por las reivindicaciones, preferiblemente por las modalidades específicas se han sido representadas a manera de ejemplo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque, cada R1 y R2 es independientemente R3; R8; NHR3; NHR5; NHR6; NR5R5; NR5R6; SR5; SR6, OR5; OR6; C(0)R3; heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4; cada R3 es independientemente arilo; fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4; o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo; cada m es independientemente 0, 1, 2 o 3; cada n es independientemente 1 o 2; cada X es O o S; cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 ^ AáÍA ?A^.^,^^^^i ^? í ^1 ¿^^^*A^tó?fc2i?|M a 10 átomos de carbono; arilo; R ; halo; haloalquilo; CF3; SR5; OR5, OC(0)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; S(0)nR5 S(0)nNR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C(0)C(0)R5; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) nNR5R5; NR5S(0)nR5; NR5S(0)nR8; NR5C (O) C (O) NR5R5; NR5C (O) C (O) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8; cada R5 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R9; haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R9; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R9; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R9; cada R6 es independientemente C(0)R5, COOR5, C(0)NR5R5, o S(0)nR5; cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR10Rn, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N (R10) C (O) R10, N (R10) (COOR10) , S(O)nNR10R10; cada R es independientemente un sistema de anillos monocícliclo de 5 a 8 miembros, bicíclico de 8 a 12 miembros 0 triciclico de 11 a 14 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 6 heteroátomos si es biciclico o 1 a 9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos se seleccionan independientemente de 0, N o S, los cuales pueden ser saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R9; halo, azufre; oxigeno, CF3; SR5; OR5; OC(0)R5; NR5R5; NR5R6; NR6R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; S(0)nNR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C(0)R9; NR5S (0) nNR5R5; NR5S(0)nR9; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con
1 a 3 grupos independientes R7, R9 o arilo; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes R7, R9 o arilo; cada R9 es independientemente un sistema de anillos monociclico de 5 a 8 miembros, biciclico de 8 a 12 miembros o triciclico de 11 a 14 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos si es monociclico, 1 a 6 heteroátomos si es biciclico o 1 a 9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, N, o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente seleccionado dependientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; halo, azufre, oxígeno; CF3; SR10; OR10; NR10R10; NR10RU; NRUR ; COOR10; N02; CN; S(0)nR10; S (O) nNR10R10; C(0)Rl°; o C(O)NR10R10; cada R10 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientes alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR12; SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, N (R12) (COOR12) , S(0)nNR12R12 u OC(0)R12; o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientes alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, » B » * i CF3 , OR12 ; SR12 , NR12R12 , COOR12 , N02 , CN , C (0) R12 , C (0) NR12R12, NR12C (0) R12 , N ( R12 ) ( COOR12 ) , S (O) nNR12R12 u OC (O) R12 ; cada R11 es independientemente C(0)R10, COOR10, C(O)NR10R10 o S(0)nR10; cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13; SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NR13C(0)R13 u OC(0)R13; o fenilo opcionalraente sustituido con 1 a 3 grupos independientes alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13; SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NR13C(0)R13 u OC(0)R13; cada R13 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionaliaente sustituido con halo, CF3, OR14; SR14, NR1R14, COOR14, N02, CN; o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR14; SR14, NR14R14, COOR14, N02, CN; cada R14 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; cada R15 es independientemente H; CF3; CN; COOR5; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes OR5, SR5, o NR5R5; cada R16 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R8; halo; haloalquilo; CF3; COOR5; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; S(0)nR5; S(0)nNR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8; cada R17 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R8; halo; haloalquilo; CF3; SR5; OR18; 0C(0)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; S(0)nR3; S(0)nNRDR3 NR3C(0)C(0)R- NR°C(0)R° NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) „NR5R5; NR5S(0)nR5; NRsS(0)nR8; NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (O) C (O) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8; cada R18 es independientemente arilo; R8; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, CF3, OC(0)R10; NHR19; NR10RU, NRURU, COOR10, N02, CN, C(0)R , 1i0U, OC (0) NR ) 1i0?rR> 1i0U, C(0)NR ? lx?urR.1i0U, N (R > 110U>) C (O) R >10u, N(R10) (COOR10), S(0)nNR10R10, o R8; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, CF3, 0C(0)R10, NHR19, NR10Rn, NRuRn, COOR10, N02; CN, C(0)R10; OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N (R10) C (O) R10; N (R10) (COOR10) , S(O)nNR10R10 o R8; cada R19 es independientemente alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R9; haloalquillo; cada R20 es independientemente NR5R16; OR5; SR5 o hale- cada haloalquilo es independientemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno, seleccionados de F, Cl, Br, o í, en donde el número de átomos de halógeno no puede exceder el número que da por resultado un grupo perhaloalquilo; cada arilo es independientemente un sistema de anillos aromático, monociclico de 6 átomos de carbono, biciclico de 10 átomos de carbono o triciclico de 14 atoraos de carbono sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos independientes alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; R9; halo; haloalquilo; CF3; OR10; SR10; NR10R10; NR10RX1; COOR10; N02; CN; C(0)R >?ioU; , C(0)C(0)R >?io?;, C(O)NR10R10; N (R10) C (O) NR10R10; N(R10)C(O)R10; N(R10)S(O)nR10; N (R10) (COOR10) ; NR10C (O) C (O) R10; NR ,110UC(0)R%- NR ,1i0?S(0)nNR ,1l0unR1l0u; NR 110USc (O) nR3; NR ,112¿C, (0) C (O) NR >112¿0R112¿;. S(0)nR10; S(O)nNR10R10; 0C(0)R10; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes R9, halo, CF3; OR10; SR10; OC(0)R10, NRURU, NR10R10, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R ,110U, OC(0)NR ,1l0utR,10u, C(0)NR 10UpR,110U, N (R ,110U,) C (O) N(R ,10, (COOR10), S(O)nNR10R10; R10; o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes R9, halo, CF3, OR10, SR10, OC(0)R10, NRnRn, NR10R10, NR10RU, COOR10, N02, CN, C(0)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N (R10) C (O) R10, N(R10) (COOR10), S(O)nNR10R10; cada heterociclilo es independientemente un sistema de anillos monociclico no aromático de 5 a 8 miembros, biciclico no aromático de 8 a 12 miembros o triciclico no aromático de 11 a 14 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 8 heteroátomos si es bicíclico, o 1 a 10 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, N, o S; cada heteroarilo es independientemente un sistema de anillos monocíclico aromático de 5 a 8 miembros, biciclico aromático de 8 a 12 miembros o triciclico aromático de 11 a 14 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos si es monociclico, 1 a 8 heteroátomos si es biciclico, o 1 a 10 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos se seleccionan independientemente de 0, N o S.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente NHR3; y cada R2 es independientemente NHR3.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente NHR3; y cada R2 es independientemente una de las fórmulas: en donde m es l o 2, l o 2 grupos R4 no son H y en donde R17 es independientemente alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R8; haloalquilo; CF3; SR5; OR18; OC(0)R5; NR5R5; NR ,5°rR>6°; COOR0; N02; CN; C(0)R3; C(0)C(0)RD; C(0)NR 5°nR5°;. S(0)nR S(0)nNR >53nR53; , NR°C (O) NR ,5DDR5°; NRDC (O) C (O) R3; NRDC(0)R°; NR°(C00R3); NR5C(0)RB NR5S(0)nNR5R5; NR5S(0)nR5; NR5S(0)nRB NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (O) C (O) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8 o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientes arilo, R7 o R8.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente NHR3; en donde el grupo R3 en heteroarilo está sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4, en donde al menos un grupo R4 no es H, en cada anillo; y cada R2 es independientemente una de las fórmulas:
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente NHR3; en donde el grupo R3 en R1 es pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirrolilo, indolilo o indazolilo, cada uno sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo, en donde al menos un grupo R4 no es H; y cada R2 es independientemente una de las fórmulas:
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente R3; cada R2 es independientemente NHR3.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente heterociclilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo; y cada R2 es independientemente NHR3; en donde cada R1 no puede ser 1-alquil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo (en donde alquilo se define como metilo, etilo o propilo) .
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente heterociclilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo; y cada R2 es independientemente una de las fórmulas: en donde cada R no puede ser 1-alquil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo- (en donde alquilo se define como metilo, etilo o propilo) .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente heterociclilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo, en donde el heterociclilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y el heterociclilo está unido al heteroátomo de nitrógeno; cada R2 es independientemente NHR3; en donde cada R1 no puede ser 1-alquil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-2-ilo (en donde alquilo se define como metilo, etilo o propilo) . r 1 Í
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente pirrolilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo, en donde al menos uno de R4 no es H; y cada R^ es independientemente NHR3.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R~ es independientemente pirazolilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo, en donde al menos uno de R4 no es H; y cada R2 es independientemente NHR3.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente bencimidazolilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R" en cada anillo, en donde al menos uno de los grupos R4 no es H; y cada R2 es independientemente NHR3.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente heteroarilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo, en donde el heteroarilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y el heteroarilo está unido al heteroátomo de nitrógeno, y el heteroarilo es pirrolilo no sustituido; y cada R2 es independientemente NHR3.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R1 es independientemente heteroarilo sustituido con 1 a 4 grupos independientes R4 en cada anillo, en donde el heteroarilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y el heteroarilo está unido al heteroátomo de nitrógeno, y el heteroarilo es pirrolilo no sustituido; y cada R2 es independientemente una de las fórmulas:
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R2 es independientemente NHR"; y cada R^ es independientemente de la fórmula .»dl^ t th ???ÍíM^??¿? f^í
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R2 es independientemente NHR3; y cada R1 es independientemente de la fórmula:
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R2 es independientemente NHR3; y cada R1 es independientemente de la fórmula
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cada R2 es independientemente NHR3; y cada R1 es independientemente de la fórmula:
19. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y un portador farmacéutícar?ente aceptable.
20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque además comprende un agente terapéutico adicional.
21. Un método para tratar una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por las cinasas en un mamífero, caracterizado porque comprende la administración al mamífero de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el mamífero es un humano.
23. Un método para inhibir la actividad de las cinasas en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de administrar al mamífero un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el mamífero es un humano.
25. Un método para tratar una enfermedad o sintomas de enfermedad en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de administrar al mamífero un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el mamífero es un humano.
27. Un método para elaborar una composición farmacéuticamente útil, caracterizado porque comprende combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque además comprende combinar un agente terapéutico adicional.
29. Un método para elaborar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar una pirimidina de cualquiera de las fórmulas: ,UJ^¿iL ? ^^^ 8^ con uno o más agentes nucleófilos apropiados, en donde los grupos en la fórmula son como se definiera en la reivindicación 1. ?táítafe? ,;- - _»,aujßi_-f lii
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