CN105209460A - 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物 - Google Patents
作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105209460A CN105209460A CN201480028054.7A CN201480028054A CN105209460A CN 105209460 A CN105209460 A CN 105209460A CN 201480028054 A CN201480028054 A CN 201480028054A CN 105209460 A CN105209460 A CN 105209460A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- ethyl
- cyclopropyl
- replaced
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C)(C)c1nc(O*)n[o]1 Chemical compound CC(C)(C)c1nc(O*)n[o]1 0.000 description 5
- ULKZTFQDSPKNMV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1c[nH]cn1 Chemical compound CC(C)(C)c1c[nH]cn1 ULKZTFQDSPKNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSRLPJUERSLJKX-SAHAZLINSA-N C[C@@H](c(ccc(-c1c[n](C)nc1)c1)c1F)N[S@](C(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@@H](c(ccc(-c1c[n](C)nc1)c1)c1F)N[S@](C(C)(C)C)=O LSRLPJUERSLJKX-SAHAZLINSA-N 0.000 description 1
- WQWZZPUKBHHXNZ-MRVPVSSYSA-N Cc1cc(N([C@H](CO2)C3CC3)C2=O)nc(Cl)n1 Chemical compound Cc1cc(N([C@H](CO2)C3CC3)C2=O)nc(Cl)n1 WQWZZPUKBHHXNZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WVUHHPQQQLBMOE-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc(C)[s]1 Chemical compound Cc1cnc(C)[s]1 WVUHHPQQQLBMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Abstract
本发明涉及式(I)或其药学上可接受的盐,其中R1、R2a、R2b和R3-R7如文中所述。本发明还涉及含有式(I)化合物的组合物、所述化合物在抑制具有新变体活性的突变IDH蛋白质中的用途。本发明还涉及式(I)化合物在治疗与这类突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍、包括但不限于细胞增殖性障碍如癌症中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及新的3-嘧啶基-4-基-唑烷-2-酮化合物、含有所述化合物的组合物、所述化合物在抑制具有新变体活性(neomorphicactivity)的突变IDH蛋白质中的用途和在治疗与这类突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍、包括但不限于细胞增殖性障碍如癌症中的用途。
发明背景
异柠檬酸脱氢酶(IDH)是在细胞代谢中发现的关键酶家族。它们是酶类别EC1.1.1.42的NADP+/NAD+和金属依赖性氧化还原酶。野生型蛋白质催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸,在该过程中产生二氧化碳和NADPH/NADH。还已知它们将草酰琥珀酸盐转化为α-酮戊二酸。已经在多种癌症类型中鉴别出IDH1(胞质)和IDH2(线粒体)突变,所述癌症类型包括但不限于神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病(AML)、***癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管上皮癌、外周T细胞淋巴瘤和黑素瘤(参见L.Deng等人,TrendsMol.Med.,2010,16,387;T.Shibata等人,Am.J.Pathol.,2011,178(3),1395;Gaal等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.2010;Hayden等人,CellCycle,2009;Balss等人,ActaNeuropathol.,2008)。在活性位点的关键残基处或附近已经发现了突变:对IDH1而言的G97D、R100、R132、H133Q和A134D,对IDH2而言的R140和R172(参见L.Deng等人,Nature,2009,462,739;L.Sellner等人,Eur.J.Haematol.,2011,85,457)。
已经表明IDH的这些突变形式具有新变体活性(还称为功能获得活性),将α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸(2-HG)(参见P.S.Ward等人,CancerCell,2010,17,225)。通常,2-HG的产生是对映异构体特异性的,导致产生D-对映异构体(还称为R对映异构体或R-2-HG)。正常细胞具有低天然水平的2-HG,而包含这些IDH1或IDH2突变的细胞显示出显著升高水平的2-HG。已经在包含突变的肿瘤中检测到高水平的2-HG。例如,已经在患有含突变IDH的AML的患者的血浆中检测到高水平的2-HG(参见S.Gross等人,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。高水平的2-HG与肿瘤发生高度相关。
突变IDH2还与罕见的神经代谢障碍II型D-2-羟基戊二酸尿症(II型D-2-HGA)相关。在15名II型D-2-HGA患者中在IDH2中的R140处发现了种系突变。患有该障碍的患者在他们的尿液、血浆和脑脊髓液中还始终如一地具有升高水平的D-2-HG(参见Kranendijk,M.等人,Science,2010,330,336)。最后,患有奥利埃病(OllierDisease)和马富奇综合征(MafucciSyndrome)(两种容易罹患软骨肿瘤的罕见障碍)的患者已经被证明在身体上嵌入了IDH1和2突变并且呈现出高水平的D-2-HG(参见Amary等人,NatureGenetics,2011和Pansuriya等人,NatureGenetics,2011)。
因此,需要具有新变体活性的突变IDH蛋白质的小分子抑制剂,其用于治疗与这些蛋白质相关的疾病和障碍。
发明概述
在一个方面,本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐,
其中R1、R2a、R2b和R3-R7如下所定义。
在第二个方面,本发明提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在第三个方面,本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为具有新变体活性、例如将α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸的新变体活性(2-HG新变体活性)的突变IDH蛋白质的抑制剂的用途。适宜地,本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为具有新变体活性、例如2-HG新变体活性的突变IDH1和/或具有新变体活性、例如2-HG新变体活性的突变IDH2的抑制剂的用途。本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为在残基97、100或132处具有突变、例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V的IDH1的抑制剂的用途;和/或作为在残基140或172处具有突变、例如R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的IDH2的抑制剂的用途。
在第四个方面,本发明提供了治疗与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍的方法,该方法包括给需要其的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一项实施方案中,所述疾病或障碍是细胞增殖性障碍,例如癌症。在另一项实施方案中,癌症是脑癌,例如神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤(pNET);白血病,例如急性髓性白血病(AML)、骨髓发育不良综合征和慢性髓性白血病(CML);皮肤癌症,包括黑素瘤;***癌;甲状腺癌;结肠癌;肺癌;肉瘤,包括中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤;和纤维肉瘤。在另一项实施方案中,所述疾病或障碍是D-2-羟基戊二酸尿症。
在第五个方面,本发明提供了与其它治疗剂组合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在下面的发明详述中进一步描述了本发明的这些和其它方面。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物
其中:
R1是氢、甲基或乙基;
R2a和R2b连接在一起形成环丙基环;
R3和R4各自独立地是氢、甲基或乙基或者R3和R4连接在一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基;
R5和R6各自独立地是氢、氘、卤素、-C(O)OCH3、C1-3烷基或C1-3卤代烷基;
R7是
环A是具有1至3个氮原子的6元杂芳基环;
环B是具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基环;
X是N或CH;
各R8独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基;
n是1或2;
R9是氢、卤素、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的5或6元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR9a、-SO2R9a、-C(O)NHR9a、CH2R9b或CHCH3R9b,条件是当X是N时,R9是氢、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-SO2R9a或-C(O)NHR9a,其中:
所述C1-6烷基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自OH和苯氧基,并且所述C3-6环烷基、5或6元杂环、芳基和杂芳基各自任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRR、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基;
R9a是任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环,其中:
所述C1-6烷基任选被一个C3-6环烷基取代,
所述C3-6环烷基和杂环任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基,并且
所述苯基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRR、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基;
R9b是任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环,其中
所述C3-6环烷基和杂环任选被1至4个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、-NRC(O)CH3、4至6元杂环、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基,并且
所述苯基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基;并且
每个R独立地选自H、C1-3烷基和C3-6环烷基。
“烷基”指具有指定碳原子数的单价饱和烃链。例如,C1-6烷基指具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。烷基可以是直链或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个分支。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。
“烷氧基”指通过氧桥连接的任意烷基部分(即,-O-C1-3烷基,其中C1-3烷基如本文所定义)。这类基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“芳基”指具有芳族环的烃环***。芳基是单环***或双环***。单环芳基环指苯基。双环芳基环指萘基和其中苯基与本文定义的C5-7环烷基或C5-7环烯基环稠合的环。芳基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。
“环烷基”指具有指定碳原子数的饱和烃环***。环烷基是单环或双环***。例如,C3-6环烷基指具有3-6个碳原子的环烷基。环烷基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“环烯基”指具有指定碳原子数和在环中具有碳-碳双键的不饱和烃环***。例如,C5-7环烯基指具有5-7个碳原子的环烯基。在一些实施方案中,环烯基在环中具有一个碳-碳双键。在其它实施方案中,环烯基在环中具有多于一条的碳-碳双键。环烯基环不是芳香性的。环烯基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。
“卤素”或“卤代”指卤素基团氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”指其中至少一个与烷基内的碳原子连接的氢原子被卤素替换的烷基。卤素取代基的数目包括但不限于1、2、3、4、5或6个取代基。卤代烷基包括但不限于单氟甲基、二氟乙基和三氟甲基。
“卤代烷氧基”指通过氧桥连接的卤代烷基部分(即,-O-C1-3卤代烷基,其中C1-3卤代烷基如本文定义)。卤代烷氧基的实例有三氟甲氧基。
“杂芳基”指含有1-5个杂原子的芳族环***。含有多于一个杂原子的杂芳基可以含有不同的杂原子。杂芳基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。杂芳基可以是单环***或者是稠合双环***。单环杂芳基环具有5-6个环原子。双环杂芳基环具有8-10个成员原子。双环杂芳基环包括其中杂芳基环与苯基环稠合的那些环***。杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、二唑基(包括1,3,4-二唑基和1,2,4-二唑基)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基(furanzanyl)、噻吩基、***基、吡啶基(包括2-、3-和4-吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基(trazinyl)、四嗪基、四唑基(tetrzolyl)、吲哚基(indonyl)、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基等。
“杂原子”指氮、氧或硫原子。
“杂环”指含有1-4个杂原子的3-11元饱和或不饱和单环或双环。杂环***不是芳香性的。含有多于一个杂原子的杂环基可以含有不同的杂原子。杂环包括其中硫原子被氧化形成SO或SO2的环***。杂环基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。杂环基是单环、螺环或者稠合或桥连双环***。单环杂环基具有3-7个环原子。单环杂环基的实例包括氧杂环丁烷基(oxtanyl)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,4-二烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、氧杂硫杂环戊基、二硫杂环戊基、1,3-二烷基、1,3-二噻烷基、氧杂硫杂环己基、硫吗啉基、四氢-噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚基等。稠合杂环***具有8-11个环原子,包括其中杂环与苯基环、杂芳基环或另一个杂环稠合的基团。稠合杂环的实例包括2,3-二氢苯并[b][1,4]二烯基、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪基等。桥连杂环基的实例包括3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-二环[4.2.0]辛基等。螺杂环基的实例包括4,7-二氮杂-螺[2.5]辛基等。
“4-6元杂环”指具有4-6个环原子并且含有1-4个杂原子的如上文定义的杂环基团。
“5-6元杂环”指具有5或6个环原子并且含有1-4个杂原子的如上文定义的杂环基团。
“任选被取代”表示基团如烷基、环烷基、杂芳基、杂环、苯基和苄基可以是未取代的或者所述基团可以一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。
“氧代”指C=O基团。
“药学上可接受的”指适于药物用途的化合物。适用于药物的本发明的化合物的盐和溶剂合物(例如水合物和盐的水合物)是其中抗衡离子或缔合的溶剂是药学上可接受的那些。但是,具有非药学上可接受的抗衡离子或缔合溶剂的盐和溶剂合物也在本发明的范围内,例如作为制备本发明的其它化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物的中间体。
涉及基团如烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环的“取代”表示一个或多个与基团内的原子连接的氢原子被取代基所替换,所述取代基选自所定义的取代基集合。可以理解,术语“取代”包括如下隐含条件:这类取代符合被取代原子和取代基所允许的价键,并且所述取代产生稳定的化合物(即,不自发地进行转化、例如通过水解、重排、环化或消除进行转化并且足够稳健以从反应混合物分离出的化合物)。当声称基团可以含有一个或多个取代基时,基团内的一个或多个(当适当时)原子可以被取代。另外,基团内的单一原子可以被多于一个取代基所取代,只要该取代符合原子所允许的价键。对于各个取代或任选取代的基团定义了适宜的取代基。
本领域技术人员将理解,可以制备式(I)化合物的盐、包括药学上可接受的盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备,或者通过使游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与适宜的碱或酸反应来分别地制备。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐,例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生盐的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以由其衍生盐的无机碱例如包括铵盐和来自元素周期表的第I-XII族的金属。在一些实施方案中,盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜;特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生盐的有机碱例如包括伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以由碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。通常,这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备,或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水或有机溶剂或这二者的混合物中进行。通常,当可行时,非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是期望的。另外的适宜盐的目录可以例如在Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版,马克(Mack)出版公司,Easton,Pa.,(1985)和Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalsalts:Properties,Selection,andUse(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
还可以制备式(I)化合物的溶剂合物、包括药学上可接受的溶剂合物。“溶剂合物”指溶质和溶剂形成的具有不同化学计算量的复合物。用于本发明的目的的这类溶剂不能干扰溶质的生物活性。适宜溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常称为水合物。水合物包括含有化学计算量的水的组成以及含有可变量水的组成。
式(I)化合物、包括其盐和溶剂合物可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。化合物或其盐或溶剂合物还可以呈现出多晶现象,即,以不同的结晶形式存在的能力。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。多晶型物具有相同的化学组成,但是在结晶固体状态的堆积、几何安排和其它描述性性质方面不同。因此,多晶型物可以具有不同的物理性质如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出性质。通常,多晶型物呈现不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图,所有这些可以用于鉴定。本领域技术人员将理解,可以生产不同的多晶型物,例如通过改变或调整式(I)化合物结晶/重结晶所用的条件。
本发明还包括式(I)化合物的各种异构体。“异构体”指具有相同组成和分子量、但是物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可以是构造(几何异构体)或旋转偏振光的平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体,式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以作为外消旋物、外消旋混合物和作为单独的对映异构体或非对映异构体而存在。所有这些异构形式、包括其混合物都包括在本发明内。如果化合物含有双键,则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基,则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有的互变异构形式。
式(I)化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富含的形式、例如以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在一些实施方案中,就(R)-或(S)构型,各不对称原子具有至少50%对映异构过量、至少60%对映异构过量、至少70%对映异构过量、至少80%对映异构过量、至少90%对映异构过量、至少95%对映异构过量或至少99%对映异构过量。如果可能的话,在具有不饱和双键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此,如本文所用的式(I)化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式,例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体,例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体,例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分,所述的具有旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
本发明包括式(I)化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式子所描绘的结构,但是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替。可以掺入本发明的化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的如本文所定义的化合物,例如其中存在放射活性同位素如3H和14C的那些或者其中存在非放射活性同位素如2H和13C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布分析或用于患者的放射性治疗。具体而言,18F或标记的化合物可以是PET或SPECT研究所特别希望的。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例和制备例中所述那些的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前采用的未标记试剂来制备。
而且,用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供一些治疗优势,这是由于代谢稳定性较高所致,例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解,本文中的氘被视为是式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是氘,则该化合物对各指定的氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定的氘原子上52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)。
代表性实施方案
本文描述了本发明的各种实施方案。可以认识到,各实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合以提供其它实施方案。
在本发明的一项实施方案中,R1是氢或甲基。
在本发明的另一实施方案中,R3和R4都是氢。
在本发明的另一实施方案中,R5是氢或卤素。适宜地,R5是氢或氟。
在本发明的另一实施方案中,R6是氢、卤素或甲基。适宜地,R6是氢、氟、氯或甲基。
在本发明的另一实施方案中,R5是氢且R6是氢、卤素或甲基。适宜地,R6是氢、氟、氯或甲基。
在本发明的另一实施方案中,R6是氢且R5是氢或卤素。适宜地,R5是氢或氟。
在另一实施方案中,R5和R6都是氢。
在另一实施方案中,R7是:
在另一实施方案中,R7是:
在另一实施方案中,R8是氢、氟、氯或甲基且n是1。在另一实施方案中,R8各自是氟且n是2。
在另一实施方案中,R9是氢、-OCF3、卤素、C1-3卤代烷基、任选取代的5或6元杂环、任选取代的任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、CH2R9b或CHCH3R9b,其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在另一实施方案中,R9是氢、卤素、-OCF3或C1-3卤代烷基。适宜地,R9是氢、-OCF3、氟、CF2CH3或C(CH3)2F。
在另一实施方案中,R9是吗啉基。
在另一实施方案中,R9是任选被1或2个取代基取代的苯基,所述取代基各自独立地选自氟、氯、甲基、OCF3和C1-4卤代烷基。适宜地,R9是任选被1或2个取代基取代的苯基,所述取代基各自独立地选自氟、氯、甲基、OCF3和CF2H。适宜地,R9是在对位被氯、氟或CF2H取代的苯基。
在另一实施方案中,R9是任选取代的杂芳基。适宜地,R9是任选取代的吡唑基或吡啶基。适宜地,R9是任选被1或2个取代基取代的吡唑基或吡啶基,所述取代基各自独立地选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基,例如甲基和CF3。
在另一实施方案中,R9是CH2R9b或CHCH3R9b,其中R9b是任选取代的杂环。适宜地,R9b是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基或3-氮杂二环[3.1.0]己基,其各自任选被1至4个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、-NRC(O)CH3、4至6元杂环、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基。适宜地,R9b是哌啶基或哌嗪基,其各自任选被1至4个取代基取代,所述取代基各自独立地选自氟、羟基、CH2OH、氟、NH2、N(CH3)2、NHCH3、NHC(O)CH3、-NH-环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基、甲基和CF3。
在另一实施方案中,R各自独立地是氢、甲基、或环丙基。
本发明的另一项实施方案是式(II)化合物
本发明的另一项实施方案是式(III)化合物。
本发明的另一项实施方案是式(IV)化合物
其中R9b是任选取代的杂环。适宜地,R9b是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基或3-氮杂二环[3.1.0]己基,其各自任选被1至4个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、-NRC(O)CH3、4至6元杂环、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基。
本发明的另一项实施方案式(V)化合物
其中:
R1是氢或甲基;
R5和R6各自独立地是氢、卤素或甲基;
R7是 且
R9是任选被1或2个取代基取代的苯基或吡啶基,所述取代基各自独立地选自氟、氯、甲基、OCF3、CF2H和CF3。
本发明优选化合物包括:
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(3-氟-4-((4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-氟-4-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-氟-4-((4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(R)-4-环丙基-4-甲基-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮;和
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮。
通用合成方法
本发明的化合物可以通过多种方法、包括标准化学制得。下文给出的流程中描绘了适宜的合成路线。
式(I)化合物可以通过有机合成领域已知的方法、部分地如以下合成流程中所给出的那样进行制备。在以下流程中,充分理解的是:当有必要时,按照通用原则或化学应用敏感性或反应活性基团的保护基。按照有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第3版,Wiley,纽约1999)处理保护基。在化合物合成的方便阶段采用本领域技术人员容易清楚的方法除去这些基团。方法以及反应条件及其执行顺序的选择应当与式(I)化合物的制备相一致。
本领域技术人员将认识到式(I)化合物中是否存在立体中心。因此,本发明包括可能的立体异构体且不仅包括外消旋化合物、而且包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当希望化合物是单独的对映异构体或非对映异构体时,其可以通过立体特异性合成或通过拆分终产物或任意方便的中间体来获得。终产物、中间体或原料的拆分可以通过本领域已知的任意适宜方法来进行。参见例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander的“StereochemistryofOrganicCompounds”(Wiley-Interscience,1994)。
本文所述的化合物可以由可购买获得的原料制得或采用已知的有机、无机和/或酶方法进行合成。
流程1.
其中R2是CH2R2aR2b
非商业的氨基酸可以通过下面流程1的方法来制备。将酮1转化为相应的咪唑烷-2,4-二酮2,随后水解,得到氨基酸3。
流程2.
当氨基醇(唑烷酮的前体)不是商业可获得的时,其可以由氨基酸3按照流程2的方法来制备。当R3=R4时,将保护的氨基酯5用适当的格氏(Grignard)试剂处理,得到保护的氨基醇6,使其经受碱性或酸性脱保护步骤。当R3=R4时,将保护的氨基酸8转化为Weinreb酰胺9,将其用不同的格氏试剂顺序处理,得到保护的氨基醇10。10的碱性或酸性脱保护得到11。采用数种试剂包括(但不限于)三光气、Et2CO3或N-N’-羰基二咪唑将CO单元***到7或11,得到唑烷酮12,如流程2所示。
流程3.
其中R2是CH2R2aR2b
如流程3所示,在NaH存在下使唑烷酮12与二卤素-嘧啶13偶联,在几种不同的反应条件下,将得到的14用伯胺15处理,得到16。
流程4.
其中R2是CH2R2aR2b
或者,可以如下制备中间体14:在碱例如二异丙基乙胺存在下使氨基醇11和二卤素-嘧啶13偶联,得到中间体17,在碱例如2,6-二甲基吡啶存在下将其用三光气处理,得到中间体14。
使用方法
本发明的化合物是具有新变体活性的突变IDH蛋白质的抑制剂,因此可用于治疗与这类蛋白质相关的疾病或障碍、包括但不限于细胞增殖性障碍如癌症。
具有新变体活性的突变IDH蛋白质的实例有突变IDH1和突变IDH2。与突变IDH1和突变IDH2相关的新变体活性是产生2-羟基戊二酸(2-HG新变体活性)、特别是R-2-HG(R-2-HG新变体活性)的能力。与2-HG新变体活性、特别是R-2-HG新变体活性相关的IDH1中的突变包括在残基97、100或132处的突变,例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V。与2-HG新活性、特别是R-2-HG新变体活性相关的IDH2中的突变包括在残基140或172处的突变,例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G和R172W。
与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的细胞增殖性障碍包括但不限于癌症。这类癌症的实例包括成人急性成淋巴细胞性白血病;儿童急性成淋巴细胞性白血病;成人急性髓性白血病;肾上腺皮质癌;儿童肾上腺皮质癌;AIDS-相关性淋巴瘤;AIDS-相关性恶性病;***癌;儿童小脑星形细胞瘤;儿童大脑星形细胞瘤;肝外胆管癌;膀胱癌;儿童膀胱癌;骨癌,骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤;儿童脑干神经胶质瘤;成人脑肿瘤;脑肿瘤,儿童脑干神经胶质瘤;脑肿瘤,儿童小脑星形细胞瘤;脑肿瘤,儿童大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤;脑肿瘤,儿童室管膜瘤;脑肿瘤,儿童成神经管细胞瘤;脑肿瘤,儿童幕上原始神经外胚层肿瘤;脑肿瘤,儿童视通路和下丘脑神经胶质瘤;脑肿瘤,儿童(其它);乳癌;乳癌和妊娠;儿童乳癌;男性乳癌;儿童支气管腺瘤/类癌;儿童类癌瘤;胃肠道类癌瘤;肾上腺皮质癌;胰岛细胞癌;原发灶未知的癌症(CarcinomaofUnknownPrimaiy);原发性中枢神经***淋巴瘤;儿童小脑星形细胞瘤;儿童大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤;***;儿童癌症;慢性淋巴细胞白血病;慢性髓性白血病;慢性骨髓增殖性疾病;腱鞘的明细胞肉瘤;结肠癌;儿童结肠直肠癌;皮肤T-细胞淋巴瘤;子宫内膜癌;儿童室管膜瘤;卵巢上皮癌;食管癌;儿童食管癌;肿瘤尤因家族;儿童颅外生殖细胞肿瘤;性腺外生殖细胞肿瘤;肝外胆管癌;眼癌,眼内黑素瘤;眼癌,视网膜母细胞瘤;胆囊癌;胃癌;儿童胃癌;胃肠道类癌瘤;儿童颅外生殖细胞肿瘤;性腺外生殖细胞肿瘤;卵巢生殖细胞肿瘤;妊娠滋养层肿瘤;儿童脑干神经胶质瘤;儿童视通路和下丘脑神经胶质瘤;多毛细胞白血病;头颈癌;成人(原发性)肝细胞(肝)癌;儿童(原发性)肝细胞(肝)癌;成人霍奇金淋巴瘤;儿童霍奇金淋巴瘤;妊娠霍奇金淋巴瘤;下咽癌;儿童下丘脑和视通路神经胶质瘤;眼内黑素瘤;胰岛细胞癌(内分泌胰腺);卡波西肉瘤;肾癌;喉癌;儿童喉癌;成人急性成淋巴细胞性白血病;儿童急性成淋巴细胞性白血病;成人急性髓性白血病;儿童急性髓性白血病;慢性淋巴细胞白血病;慢性髓性白血病;多毛细胞白血病;唇和口腔癌症;成人(原发性)肝癌;儿童(原发性)肝癌;非小细胞肺癌;小细胞肺癌;成人急性成淋巴细胞性白血病;儿童急性成淋巴细胞性白血病;慢性淋巴细胞白血病;AIDS-相关性淋巴瘤;中枢神经***(原发性)淋巴瘤;皮肤T-细胞淋巴瘤;成人霍奇金淋巴瘤;儿童霍奇金淋巴瘤;妊娠霍奇金淋巴瘤;成人非霍奇金淋巴瘤;儿童非霍奇金淋巴瘤;妊娠非霍奇金淋巴瘤;原发性中枢神经***淋巴瘤;瓦尔登斯特伦(Waldenstrom's)巨球蛋白血症;男性乳癌;成人恶性间皮瘤;儿童恶性间皮瘤;恶性胸腺瘤;儿童成神经管细胞瘤;黑素瘤;眼内黑素瘤;Merkel细胞癌;恶性间皮瘤;具有隐藏原发灶的转移性鳞状颈癌;儿童多发性内分泌肿瘤综合征;多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤;蕈样真菌病(MycosisFungoides);骨髓发育不良综合征;慢性髓性白血病;儿童急性髓性白血病;多发性骨髓瘤;慢性骨髓增殖性疾病;鼻腔和鼻旁窦癌症;鼻咽癌;儿童鼻咽癌;成神经细胞瘤;成人非霍奇金淋巴瘤;儿童非霍奇金淋巴瘤;妊娠非霍奇金淋巴瘤;非小细胞肺癌;儿童口癌;口腔和唇癌;口咽癌;骨肉瘤(steosarcoma)/骨的恶性纤维组织细胞瘤;儿童卵巢癌;卵巢上皮癌;卵巢生殖细胞肿瘤;卵巢低度恶性倾向肿瘤;胰腺癌;儿童胰腺癌;胰岛细胞胰腺癌;鼻旁窦和鼻腔癌症;甲状旁腺癌;***癌;嗜铬细胞瘤;儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤;垂体瘤;浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤;胸膜肺胚细胞瘤;妊娠和乳癌;妊娠和霍奇金淋巴瘤;妊娠和非霍奇金淋巴瘤;原发性中枢神经***淋巴瘤;成人原发性肝癌;儿童原发性肝癌;***癌;直肠癌;肾细胞(肾脏)癌;儿童肾细胞癌;肾盂和输尿管移行细胞癌症;视网膜母细胞瘤;儿童横纹肌肉瘤;唾液腺癌;儿童唾液腺癌;肉瘤,尤因家族肿瘤;卡波西肉瘤;肉瘤(骨肉瘤)/骨的恶性纤维组织细胞瘤;肉瘤,儿童横纹肌肉瘤;成人软组织肉瘤;儿童软组织肉瘤;塞泽里(Sezary)综合征;皮肤癌症;儿童皮肤癌症;皮肤癌症(黑素瘤);Merkel细胞皮肤癌;小细胞肺癌;小肠癌;成人软组织肉瘤;儿童软组织肉瘤;具有隐藏原发灶的转移性鳞状颈癌;胃癌;儿童胃癌;儿童幕上原始神经外胚层肿瘤;皮肤T-细胞淋巴瘤;睾丸癌;儿童胸腺癌;恶性胸腺癌;甲状腺癌;儿童甲状腺癌;肾盂和输尿管移行细胞癌;妊娠滋养层肿瘤;儿童的原发灶未知的癌症;儿童的罕见癌症;输尿管和肾盂移行细胞癌;尿道癌;子宫肉瘤;***癌;儿童视通路和下丘脑神经胶质瘤;外阴癌;瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症;和维尔姆斯肿瘤。
在另一项实施方案中,与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是脑癌,例如星形细胞肿瘤(例如纤维状细胞性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、星形细胞瘤、巨细胞成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、继发性成胶质细胞瘤、原发性成人成胶质细胞瘤和原发性儿科成胶质细胞瘤);少突胶质肿瘤(例如少突神经胶质瘤和间变性少突神经胶质瘤);少突星形细胞肿瘤(oligoastrocytictumor)(例如少突星形细胞瘤(oligoastrocytoma)和间变性少突星形细胞瘤);室管膜瘤(例如粘液***状室管膜瘤(myxopapillaryependymoma)和间变性室管膜瘤);成神经管细胞瘤;原始神经外胚层瘤、神经鞘瘤、脑脊膜瘤、meatypical脑脊膜瘤、间变性脑脊膜瘤;和垂体腺瘤。在另一项实施方案中,脑癌是神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤或幕上原始神经外胚层肿瘤(sPNET)。
在另一项实施方案中,与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是白血病,例如急性髓性白血病(AML)、骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)、MDS.MPN、包括慢性粒-单核细胞白血病、postMDSAML、postMPNAML、postMDS/MPNAML、del(5q)-相关性高风险MDS或AML、急变期(blast-phase)慢性髓性白血病、血管免疫母细胞性淋巴瘤和急性成淋巴细胞性白血病。
在另一项实施方案中,与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是皮肤癌症,包括黑素瘤。
在另一项实施方案中,与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是***癌、甲状腺癌、结肠癌或肺癌。
在另一项实施方案中,与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是肉瘤、包括中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤和纤维肉瘤。
在另一项实施方案中,与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是胆管上皮癌。
与具有R-2-HG新变体活性的突变IDH蛋白质相关的其它疾病或障碍是D-2-羟基戊二酸尿症。
与具有R-2-HG新变体活性的突变IDH蛋白质相关的其它疾病或障碍是Diller病和马富奇(Mafucci)综合征。
如本文所用的术语“新变体活性”指野生型蛋白质没有以显著程度具有或呈现的蛋白质的增加的新活性。例如,与IDH1和IDH2的突变形式相关的新变体活性是将α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸(即2-HG、特别是R-2-HG)的能力。野生型IDH1和IDH2不具有将α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸(即2-HG、特别是R-2-HG)的能力,或者,如果它确实具有该能力,则它不产生显著量(即有害的或引起疾病的)的2-HG。
如本文所用的术语“个体”指动物。通常,动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人,男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、禽等。在一些实施方案中,个体是灵长类动物。在另一项实施方案中,个体是人。
如本文所用的就本发明的化合物而言的术语“治疗有效量”指在合理医学判断的范围内足以治疗个体的疾病或病症、但是足够低以避免严重副反应(以合理的利弊比)的化合物量。化合物的治疗有效量将根据如下因素而变化:所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、功效和半衰期);所选择的施用途径;所治疗的病症;所治疗病症的严重性;所治疗个体的年龄、尺寸、体重和身体状况;所治疗个体的医疗史;治疗持续时间;现有治疗的性质;预期治疗效果;等;并且可以由本领域技术人员常规地确定。
在一项实施方案中,如本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”涉及改善疾病或障碍(即,减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一项实施方案中,“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另一项实施方案中,“治疗”指调节身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面的疾病或障碍。在另一项实施方案中,“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用,个体是“需要”治疗的,如果该个体在生物学上、医学上或生活质量上将得益于该治疗。
本发明的化合物可以通过任意适宜的途径、包括口服和胃肠外施用来进行施用。胃肠外施用通常通过注射或输注进行,并且包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。
本发明的化合物可以一次施用或者按照其中在不同的时间间隔施用多个剂量持续给定的时间段的给药方案进行施用。例如,剂量可以每天施用一次、两次、三次或四次。可以施用剂量直到获得预期的治疗作用或者不确定地维持预期治疗作用。适于本发明的化合物的给药方案取决于化合物的药物动力学性质,例如吸收、分布和半衰期,它们可以由本领域技术人员确定。另外,适于本发明的化合物的给药方案、包括该给药方案施用的持续时间取决于所治疗的疾病或病症、疾病或病症的严重性、所治疗个体的年龄和身体状况、所治疗个体的医疗史、现有治疗的性质、预期治疗效果和本领域技术人员知识和经验范围内的类似因素。本领域技术人员还将理解:鉴于个体患者对给药方案的响应或者随时间推移个体患者要求改变,可能要求调整适宜给药剂量。典型的日剂量可以根据所选择的特定途径而改变。给体重约70kg的人口服施用的典型日剂量将为约5mg至约500mg式(I)化合物。
本发明的一项实施方案提供了治疗与具有新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法,该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。在一项实施方案中,与具有新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍是细胞增殖性障碍。在另一项实施方案中,细胞增殖性障碍是癌症。在另一项实施方案中,癌症是与具有2-HG新变体活性的突变IDH1或具有2-HG新变体活性的突变IDH2相关的癌症。在另一项实施方案中,新变体活性是R-2-HG新变体活性。在另一项实施方案中,癌症与具有在残基97、100或132处具有突变、例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH1相关。在另一项实施方案中,癌症与具有在残基140或172处具有突变、例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH2相关。在另一项实施方案中,癌症是脑癌、白血病、皮肤癌症、***癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤。在另一项实施方案中,癌症是神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病、骨髓发育不良综合征、慢性髓性白血病、黑素瘤、***、甲状腺、结肠、肺、中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤肿瘤、纤维肉瘤和胆管上皮癌。
本发明的另一项实施方案提供了治疗与具有R-2-HG新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法,该方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的式(I)化合物,其中所述疾病或障碍是D-2-羟基戊二酸尿症、奥利埃病或马富奇综合征。
本发明的另一项实施方案提供了式(I)化合物在治疗中的用途。在另一项实施方案中,治疗是与具有新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍。在另一项实施方案中,治疗是与具有新变体活性的IDH突变形式相关的细胞增殖性障碍。在另一项实施方案中,治疗是癌症。在另一项实施方案中,治疗是与具有新变体活性的突变IDH蛋白质、例如具有2-HG新变体活性的突变IDH1或具有2-HG新变体活性的突变IDH2相关的癌症。在另一项实施方案中,新变体活性是R-2-HG新变体活性。在另一项实施方案中,癌症与具有在残基97、100或132处具有突变、例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH1相关。在另一项实施方案中,癌症与具有在残基R140或172处具有突变、例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH2相关。在另一项实施方案中,癌症是脑癌、白血病、皮肤癌症、***癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤。在另一项实施方案中,癌症是神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病、骨髓发育不良综合征、慢性髓性白血病、黑素瘤、***、甲状腺、结肠、肺、中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤肿瘤、纤维肉瘤和胆管上皮癌。
本发明的另一项实施方案提供了式(I)化合物在治疗中的用途,其中治疗是D-2-羟基戊二酸尿症、奥利埃病或马富奇综合征。
本发明的另一项实施方案提供了式(I)化合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗与具有新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍。在一项实施方案中,与具有新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍是细胞增殖性障碍。在另一项实施方案中,细胞增殖性障碍是癌症。在另一项实施方案中,癌症是与具有新变体活性的突变IDH蛋白质、例如具有2-HG新变体活性的突变IDH1或具有2-HG新变体活性的突变IDH2相关的癌症。在另一项实施方案中,新变体活性是R-2-HG新变体活性。在另一项实施方案中,癌症与具有在残基97、100或132处具有突变、例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH1相关。在另一项实施方案中,癌症与具有在残基140或172处具有突变、例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH2相关。在另一项实施方案中,癌症是脑癌、白血病、皮肤癌症、***癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤。在另一项实施方案中,癌症是神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病、骨髓发育不良综合征、慢性髓性白血病、黑素瘤、***、甲状腺、结肠、肺、中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤肿瘤、纤维肉瘤和胆管上皮癌。
本发明的另一项实施方案提供了式(I)化合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗与具有R-2-HG新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍,其中所述疾病或障碍是D-2-羟基戊二酸尿症、奥利埃病或马富奇综合征。
组合物
在另一方面,本发明提供了包含式(I)化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可以以散装形式进行制备和包装,其中可以取出治疗有效量的本发明的化合物、然后给予个体、例如给予个体粉末或糖浆。或者,本发明的药物组合物可以以单位剂型进行制备和包装,其中各个物理分散的单位含有治疗有效量的本发明的化合物。当制备成单位剂型时,本发明的药物组合物通常含有约5mg至500mg式(I)化合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体或赋形剂”指例如参与赋予药物组合物以形式或稠度的药学上可接受的材料、组合物或溶媒。当混合时,各种赋形剂必须与药物组合物的其它成分相配伍,从而避免当施用于个体时将显著降低本发明的化合物的功效的相互作用和将产生非药学上可接受的药物组合物的相互作用。另外,各种赋形剂当然必须具有足够的纯度以使得它是药学上可接受的。
本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂通常将配制成适于通过预期施用途径施用于个体的剂型。例如,剂型包括适于如下的那些:(1)口服施用,例如片剂、胶囊剂、胶囊形片剂、丸剂、糖锭剂(troches)、散剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、小药囊和扁囊剂;和(2)胃肠外施用,例如无菌溶液剂、混悬剂和用于重构的粉末。适宜的药学上可接受的赋形剂将根据所选择的具体剂型而改变。另外,为了它们可以在组合物中发挥的特定功能而可以选择适宜的药学上可接受的赋形剂。例如,可以为了它们有助于产生均匀剂型的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以为了它们有助于产生稳定剂型的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以为了它们有助于当本发明的一种或多种化合物施用于个体时将其从身体的一个器官或部分携带或转运至身体的另一个器官或部分的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以为了它们提高患者依从性的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。
适宜的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂:稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。
专业技术人员拥有本领域的知识和技巧以使他们能够选择适用于本发明的适当量的药学上可接受的载体和赋形剂。另外,专业技术人员可利用描述了药学上可接受的载体和赋形剂并且可用于选择适宜的药学上可接受的载体和赋形剂的若干资源。其实例包括Remington’sPharmaceutical Sciences(MackPublishingCompany)、TheHandbookofPharmaceutical Additives(GowerPublishingLimited)和TheHandbookofPharmaceutical Excipients(AmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。
采用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明的药物组合物。在Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)中描述了一些本领域常用的方法。
在一个方面,本发明涉及包含治疗有效量的本发明的化合物和稀释剂或填充剂的固体口服剂型如片剂或胶囊剂。适宜的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘合剂。适宜的粘合剂包括淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、***胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(如微晶纤维素)。口服固体剂型还可包含崩解剂。适宜的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含滑润剂。适宜的滑润剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。
在适当时,可将用于口服施用的剂量单位制剂进行微囊包封。例如还可以通过包衣或将微粒原料包埋在聚合物、蜡等中来制备组合物以延长释放或持续释放。
本发明的化合物也可以与作为可靶标药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸(被棕榈酰残基取代)。而且,本发明的化合物可以与可用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物类别偶联,所述聚合物例如是聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸盐和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
在另一方面,本发明涉及液体口服剂型。可以制备剂量单位形式的口服液体如溶液剂、糖浆剂和酏剂,以使给定的量含有预定量的本发明的化合物。可以通过将本发明的化合物溶于适当矫味的水溶液中来制备糖浆剂;而酏剂通过采用无毒的醇性溶媒来制备。通过将本发明的化合物分散在无毒溶媒中可以配制混悬剂。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、香味添加剂如薄荷油或其它天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
在另一方面,本发明涉及胃肠外施用。适于胃肠外施用的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液,其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质;和水性和非水性无菌混悬剂,其可以包含助悬剂和增稠剂。组合物可以呈现在单位剂量或多剂量容器如密封安瓿和小瓶中,并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件中,在临用前仅需要加入无菌液体载体如注射用水。可以由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备即用型注射溶液剂和混悬剂。
组合产品
本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时、在其之间或在其之后进行施用。本发明的化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者在与其它治疗剂相同的药物组合物中一起施用。
在一项实施方案中,本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗剂的产品作为组合制剂用于在治疗中同时、分别或依次使用。在一项实施方案中,治疗是与IDH突变形式相关的疾病或障碍的治疗。作为组合制剂提供的产品包括包含一起处于相同药物组合物中的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物或者包含单独形式(例如药盒形式中的)的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物。
在一项实施方案中,本发明提供了包含式(I)化合物和其它治疗剂的药物组合物。任选地,药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂,如上文所述。
在一项实施方案中,本发明提供了包含两种或更多种单独药物组合物的药盒,其中所述药物组合物中至少有一种含有式(I)化合物。在一项实施方案中,药盒包含用于单独容纳所述组合物的装置,例如容器、分隔瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例有如包装片剂、胶囊剂等所常用的泡罩包装。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型如口服或胃肠外、用于在不同的剂量间隔施用单独组合物或者用于相对于另一种组合物逐渐增加独立的组合物。为了帮助顺从性,本发明的药盒通常包含施用指导。
在本发明的组合治疗中,本发明的化合物和所述其它治疗剂可以通过相同或不同生产商来制备和/或配制。而且,本发明的化合物和所述其它治疗剂可以如下被一起带入组合治疗中:(i)在将组合产品发送给医生之前(例如就包含本发明的化合物和所述其它治疗剂的药盒而言);(ii)在临施用前由医生自己(或在医生的指导下);(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明的化合物和所述其它治疗剂期间。
因此,本发明提供了式(I)化合物用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的用途,其中药物被制备用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的用途,其中药物被制备用于与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了在用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法中使用的式(I)化合物,其中式(I)化合物被制备用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了在用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法中使用的其它治疗剂,其中所述其它治疗剂被制备用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了在用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法中使用的式(I)化合物,其中式(I)化合物与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了在用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法中使用的其它治疗剂,其中所述其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的用途,其中患者以前(例如24小时内)已经用其它治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的用途,其中患者以前(例如24小时内)已经用式(I)化合物进行了治疗。
在一项实施方案中,所述其它治疗剂选自:血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、平滑抑制剂(smootheninhibitors)、烷化剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢物、类视色素和其它细胞毒性剂。
血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂的实例包括但不限于贝伐单抗(以商标由Genentech/Roche出售)、阿昔替尼(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺,还已知为AG013736和在PCT公开WO01/002369中记载)、丙氨酸布立尼布(BrivanibAlaninate)((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯,还称为BMS-582664)、莫特塞尼(motesanib)(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺和在PCT公开WO02/066470中有记载)、帕瑞肽(pasireotide)(还称为SOM230和在PCT公开WO02/010192中有记载)和索拉非尼(以商标出售)。
拓扑异构酶II抑制剂的实例包括但不限于依托泊苷(还称为VP-16和磷酸依托泊苷,以商标和出售)和替尼泊苷(还称为VM-26,以商标出售)。
烷化剂的实例包括但不限于替莫唑胺(以商标和由Schering-Plough/Merck出售)、更生霉素(还称为放线菌素-D和以商标出售)、美法仑(还称为L-PAM、L-沙可来新和苯丙氨酸氮芥,以商标出售)、六甲三聚氰胺(还称为六甲蜜胺(HMM),以商标出售)、卡莫司汀(以商标出售)、苯达莫司汀(以商标出售)、白消安(以商标和出售)、卡铂(以商标出售)、洛莫司汀(还称为CCNU,以商标出售)、顺铂(还称为CDDP,以商标和-AQ出售)、苯丁酸氮芥(以商标出售)、环磷酰胺(以商标和出售)、达卡巴嗪(还称为DTIC、DIC和咪唑甲酰胺,以商标DTIC-出售)、六甲三聚氰胺(还称为六甲蜜胺(HMM),以商标出售)、异环磷酰胺(以商标出售)、丙卡巴肼(以商标出售)、氮芥(还称为盐酸氮芥,以商标出售)、链佐星(以商标出售)、塞替派(还称为硫代磷酰胺、TESPA和TSPA,以商标出售)。
抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于多柔比星(以商标和出售)、博来霉素(以商标出售)、柔红霉素(还称为盐酸柔红霉素、道诺霉素和盐酸红比霉素,以商标出售)、柔红霉素脂质体(柠檬酸柔红霉素脂质体,以商标出售)、米托蒽醌(还称为DHAD,以商标出售)、表柔比星(以商标EllenceTM出售)、依达比星(以商标Idamycin出售)和丝裂霉素C(以商标出售)。
抗代谢物的实例包括但不限于克拉屈滨(claribine)(2-氯脱氧腺苷,以商标出售)、5-氟尿嘧啶(以商标出售)、6-硫代鸟嘌呤(以商标出售)、培美曲塞(以商标出售)、阿糖胞苷(还称为阿糖胞嘧啶(ARa-C),以商标出售)、阿糖胞苷脂质体(还称为脂质体ARa-C,以商标DepoCytTM出售)、地西他滨(以商标出售)、羟基脲(以商标DroxiaTM和MylocelTM出售)、氟达拉滨(以商标出售)、氟尿苷(以商标出售)、克拉屈滨(还称为2-氯脱氧腺苷(2-CdA),以商标LeustatinTM出售)、甲氨蝶呤(还称为氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠(MTX),以商标和TrexallTM出售)和喷司他丁(以商标出售)。
类视色素的实例包括但不限于阿利维A酸(以商标出售)、维A酸(全反式视黄酸,还称为ATRA,以商标出售)、异维甲酸(13-顺式-视黄酸,以商标 和出售)和贝沙罗汀(以商标出售)。
其它细胞毒性剂的实例包括但不限于三氧化二砷(以商标出售)、天冬酰胺酶(还称为L-天冬酰胺酶和欧文氏菌属(Erwinia)L-天冬酰胺酶,以商标和出售)。
中间体和实施例
以下实施例仅用于阐述本发明,而不以任何方式限制本发明。除非另有指出,否则以下中间体和实施例采用来自TeledyneIsco,Inc的Rf柱、经由硅胶柱色谱法进行纯化。所用缩略语是本领域常规的那些或者是如下:
ACN乙腈
BSA牛血清白蛋白
C摄氏度
d二重峰
dd双二重峰
DAST二乙基氨基三氟化硫
DIPEANN-二异丙基乙胺
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
DTT二硫苏糖醇
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
g克
h小时
HATU2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HEPES4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC高压液相色谱法
IPA异丙醇
kg千克
L升
LAH氢化铝锂
LC液相色谱法
LCMS液相色谱法质谱法联用
MeOH甲醇
MS质谱法
m多重峰
min分钟
mL毫升
μM微摩尔的
m/z质荷比
nm纳米
nM纳摩尔的
N当量
NADPH烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NMPN-甲基吡咯烷酮
NMR核磁共振
PdCl2(dppf).CH2Cl21,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物
rac外消旋的
Rt保留时间
s单峰
sat.饱和的
SFC超临界流体色谱法
t三重峰
TCEP三(2-羧基乙基)膦
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
仪器
LCMS:
除非另外说明,采用WatersSystem(AcuityUPLC和MicromassZQ质谱仪;柱:AcuityHSSC181.8微米,2.1x50mm;梯度:含0.05%TFA的5-95%乙腈水溶液,历经1.8分钟;流速1.2mL/min;分子量范围200-1500;锥电压20V;柱温50℃或柱:InertsilC8柱,3.0μm,3.0x30mm,柱温50℃,洗脱剂=A:水(5mM甲酸铵,2%ACN);B:AC,流速=2mL/min。梯度=0min5%B;5%-95%B,历经1.70min;0.3min95%B;2.1min1%B或柱:XBridgeC183.5-微米,3x30mm;洗脱剂A:水+3.75mM乙酸铵+5%水,洗脱剂B:乙腈;梯度:5-95%B,历经1.8min;流速2mL/min)。记录了LCMS数据(在本文中还简单地作为MS报道)。所报道的所有质量是质子化母离子的质量,另有指示除外。
高分辨率质谱法(HRMS):
HRMS方法A:采用具有电喷射离子化源的SynaptG2HDMS(TOF质谱仪,Waters)记录了ESI-MS数据。MS***的分辨率为约15000。使用亮氨酸脑啡肽作为由lockspary探针输入的锁定质量(内标)。将化合物由样品探针通过UPLC(Acquity,Waters)输入质谱仪。在AcquityUPLCBEHC181x50mm柱上进行分离,流速为0.2mL/min,梯度为3分钟内由5%至95%。溶剂A为含0.1%甲酸的水,溶剂B为含0.1%甲酸的乙腈。用锁定质量发现***的质量准确度为<5ppm。
HRMS方法B:在AcquityG2XevoQTof上记录LC-MS/ESI-MS数据,-Rs(FWHM)>20000准确度<5ppm。在AcquityCSH1.7μm2.1x50mm-50℃柱上进行分离,洗脱剂A:水+3.75mM乙酸铵+0.0001%甲酸。洗脱剂B:乙腈。梯度:在4.4分钟2-98%B-流速1.0mL/min。
HRMS方法C:在AcquityLCTpTof上记录LC-MS/ESI-MS数据,-Rs(FWHM)>12000准确度<5ppm,在AcquityBEHC181.7μm2.1x50mm-50℃柱上进行分离,洗脱剂A:水+0.1%甲酸+3.75mM乙酸铵。洗脱剂B:乙腈+0.04%甲酸+3.75mM乙酸铵+5%水。梯度:在5.0分钟0.2-30%B-流速1.0mL/min。
在本文通篇中,HRMS方法A、B和C分别称为HRMS(A)、HRMS(B)和HRMS(C)。
中间体
中间体A:(S)-4-环丙基唑烷-2-酮
步骤1:(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基乙酸甲酯的制备
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基乙酸(5.01g,23.28mmol)的MeOH(50mL)溶液中分次加入三甲基硅烷基重氮甲烷(18.62ml,37.2mmol)直到没有气泡。将反应搅拌30分钟,并滴加HOAc(0.1mL)淬灭。然后将反应混合物在真空下浓缩得到粗产物,为淡黄褐色油状物(5.35g)。m/z230.2(M+H)+
步骤2:(S)-1-环丙基-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基乙酸甲酯(5.35g,23.33mmol)的Et2O(100ml)溶液中加入LiBH4(0.762g,35.0mmol),然后滴加甲醇(1.420ml,35.0mmol)。将反应在40℃下回流1个小时。然后将反应混合物冷却至0℃,并加入HCl(1M)淬灭,直到水层至pH=2。将各相分离并将水层用DCM(3x100mL)萃取。然后将有机物干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩,得到粗产物(4.16g)。)m/z224.1(M+Na)+
步骤3:(S)-4-环丙基唑烷-2-酮的制备
向(S)-1-环丙基-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(4.01g,19.92mmol)的THF(100ml)溶液中分次加入2-甲基丙-2-醇钾(2.91g,25.9mmol)。将反应搅拌5个小时并用HCl(1M,27mL)淬灭至pH=2。然后将反应混合物在真空下浓缩至约三分之一的体积,并用水(50mL)稀释。然后将水层用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物,为淡黄褐色油状物(2.35g)。m/z128.1(M+H)+
中间体B:4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮
向冷却的(0℃)2-氨基-2-环丙基丙-1-醇(6.86g,59.6mmol)的DCM(140ml)溶液中加入三乙胺(24.11g,238mmol),然后滴加三光气(6.27g,21.1mmol)的DCM(25ml)溶液。将溶液在室温下搅拌15min。除去冰-浴并将溶液在室温下搅拌1h。真空除去DCM并将残留物溶解在EtOAc(100ml)中,然后用sat.NH4Cl(100ml)水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮(7.78g,55.1mmol,93%)
1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.22(d,J=8.4Hz,1H),4.13(d,J=8.4Hz,1H),1.36(s,3H),1.05(tt,J=8.4,5.4Hz,1H),0.57–0.43(m,2H),0.43–0.30(m,2H).
中间体C:3-(2-氯嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮
向2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-环丙基丙-1-醇(55mg,0.242mmol)的2mLTHF溶液中加入三乙胺(109mg,1.08mmol),然后滴加三光气(35mg,0.121mmol)的1mLTHF溶液。加入完成后,将混合物加热至50℃持续2h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化(0-50%EtOAc/hept),得到标题化合物(25mg,0.099mmol)。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.52(d,J=5.9Hz,1H),8.08(d,J=6.0Hz,1H),4.12–3.94(m,2H),1.90–1.73(m,1H),1.69(s,3H),(m,2H),0.59–0.31(m,2H).MS254.1m/z(M+H).
中间体D:4-环丙基-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮
将冷却的(0℃)4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮(3.40g,24.1mmol)的DMF(50ml)溶液用氢化钠(1.45g,36.1mmol,60%在油状物中)处理并搅拌10min。加入2,4-二氟嘧啶(2.80g,24.1mmol)并将得到的混合物搅拌1h。除去冰-浴并将黄色溶液在室温下另外搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(100ml)稀释并用4%NaCl水溶液(2x150ml和2x50ml)洗涤。将合并的水层用EtOAc(100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(Redi80g,0–40%EtOAc/庚烷)纯化,得到4-环丙基-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮(3.50g,14.7mmol,61.3%)
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.54(dd,J=5.8,2.5Hz,1H),8.06(dd,J=5.8,3.9Hz,1H),4.03(d,J=0.8Hz,2H),1.86(tt,J=8.5,5.6Hz,1H),1.72(s,3H),0.76–0.58(m,2H),0.58–0.37(m,2H).MSm/z238.0(M+H).
中间体E:(S)-4-环丙基-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮
通过SFC(IC20x250mm,5%IPA在CO2中,85g/min.,263UV)分离中间体D(3.5g),得到(S)-4-环丙基-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮(1.4g)和(R)-4-环丙基-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮(1.3g)。
第一个被洗脱的产物:(S)-4-环丙基-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J=5.8,2.3Hz,1H),8.05(dd,J=5.8,3.8Hz,1H),3.90(s,2H),1.85(tt,J=8.4,5.6Hz,1H),1.76–1.67(m,3H),0.75–0.61(m,1H),0.61–0.46(m,2H),0.46–0.32(m,1H)。根据我们的知识,通过将几中最终化合物的NMR与具有已知立体化学的化合物的NMR进行比较归属立体化学。
中间体F:(S)-4-环丙基-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮
将(S)-4-环丙基唑烷-2-酮(0.200g,1.57mmol)和2,4,6-三氯嘧啶(0.317g,1.73mmol,1.10当量)的DMF(6mL)溶液用NaH(60%,0.075g,1.89mmol,1.20当量)处理,然后将得到的混合物(黄色)在室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释,用饱和的NaCl水溶液洗涤(2x20mL),用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-40%),得到(S)-4-环丙基-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.267g,白色固体),62%产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),4.50(t,J=8.7Hz,1H),4.39(td,J=8.7,2.6Hz,1H),4.31(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),1.24–1.17(m,1H),0.91–0.84(m,1H),0.77–0.70(m,1H),0.64–0.57(m,1H),0.36–0.30(m,1H);MSm/z274.0(M+H)+;Rt-0.93min.
中间体G:(S)-3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮
步骤1:(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐的制备
在室温下,将氯化氢的1,4-二烷溶液(4.0M,11.2mL,44.7mmol,3当量)滴加到搅拌的(S)-(1-环丙基-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g,14.9mmol)的1,4-二烷(20mL)溶液中。形成白色沉淀并将浆体在室温下搅拌1小时。然后将混合物在真空下浓缩,得到(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(2.7g,白色固体)。对于下一步骤不需要纯化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.84(dd,J=11.6,3.7Hz,1H),3.72–3.60(m,1H),2.45(ddd,J=10.3,7.0,3.6Hz,1H),1.00(dtt,J=10.1,8.1,8.1,4.9,4.9Hz,1H),0.70(m,2H),0.52–0.37(m,2H);MSm/z102.0(M+H)+;Rt-0.15min.
步骤2:(S)-2-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基乙醇的制备
将(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(1.5g,10.9mmol)、2,4-二氯-6-甲基嘧啶(2.1g,13.1mmol,1.2当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(5.7mL,33mmol,3当量)的1,4-二烷(55mL)溶液在75℃下加热15h。将反应冷却至室温并在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷),得到(S)-2-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基乙醇,为淡黄色固体,18%产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)6.14(s,1H),5.24(brs,1H),3.90(m,1H),3.76(m,1H),3.32(brm,1H),2.32(s,3H),1.00(m,1H),0.59(m,2H),0.40(m,2H);MSm/z228.1(M+H)+;Rt-0.42min.
步骤3:(S)-3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮的制备
在–78℃下,将三光气(235mg,0.791mmol,0.4当量)加入到(S)-2-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基乙醇(450mg,1.98mmol)的DCM(20mL)溶液,然后滴加2,6-二甲基吡啶(0.92mL,7.9mmol,4当量)。将溶液升温至室温,然后在35℃下加热5小时。然后将反应冷却至室温并用DCM(30mL)和饱和的氯化钠水溶液(30mL)稀释。将层分离并将有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷),以84%产率得到(S)-3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮(0.279g,淡黄色油状物)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),4.51–4.39(m,2H),4.28(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),2.53(s,3H),1.21(tdd,J=8.2,8.2,4.9,3.1Hz,1H),0.86(m,1H),0.70(m,1H),0.56(m,1H),0.32(dq,J=10.7,5.0Hz,1H).MSm/z254.0(M+H)+;Rt-0.81min.
中间体H:(S)-4-环丙基-3-(2-氟-6-甲基嘧啶-4-基)唑烷-2-酮
将氟化钾(1.26g,21.7mmol,20当量)加入到(S)-3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮(275mg,1.08mmol)的DMSO(11mL)溶液。将混悬液在110℃下加热5小时,然后冷却至室温。将反应用乙酸乙酯(50mL)和稀氯化钠水溶液(100mL)稀释。将层分离并将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液(30mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,以89%产率得到(S)-4-环丙基-3-(2-氟-6-甲基嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(230mg,无色油状物)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=3.8Hz,1H),4.50–4.40(m,2H),4.25(m,1H),2.54(s,3H),1.24(m,1H),0.82(m,1H),0.59(m,1H),0.57(m,1H),0.33(m,1H).MSm/z238.1(M+H)+;Rt-0.75min.
中间体1:4-氯-N'-羟基苯甲脒
将4-氯苄腈(1.00g,7.27mmol)、盐酸羟胺(0.758g,10.9mmol、1.5当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.0mL,11.6mmol,1.6当量)的无水乙醇(7.3mL)溶液在回流下加热2小时。然后将反应冷却至室温并在真空下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并连续用水(2x75mL)、饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并在真空中浓缩,以97%产率得到4-氯-N'-羟基苯甲脒(1.2g,白色固体)。该物质不需要进一步纯化即使用。MSm/z171.0(M+H)+;Rt-0.35min.
中间体2:(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将4-氯-N'-羟基苯甲脒(1.24g,7.27mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.38g,7.27mmol,1.0当量)和DCC(1.65g,8.00mmol,1.1当量)的1,4-二烷(73mL)溶液在100℃下加热18小时。然后将反应冷却至室温并在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷,0-35%)以48%产率得到(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.13g,白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=8.8Hz,2H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),5.18(m,1H),1.64(d,J=6.8Hz,3H),1.47(s,9H).
中间体3:(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙胺
在室温下,将2,2,2-三氟乙酸(4mL,52mmol)加入到(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.613g,1.89mmol)的DCM(10mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌1小时,然后在真空下浓缩。将残留物溶解在氯仿(100mL)中并用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。将层分离并将水层用氯仿(3x30mL)萃取,并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩,得到(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙胺(500mg,黄色油状物)。该物质不需要进一步纯化即使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),4.37(q,J=6.9Hz,1H),1.62(d,J=6.9Hz,3H).MSm/z224.0(M+H)+;Rt-0.56min.
中间体4:(S)-(1-肼基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在密闭管中,将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(1.00g,4.92mmol)和肼(0.23mL,1.5当量)的THF(8mL)溶液在72℃下加热15小时。再加入肼(0.23mL,1.5当量)并持续加热另外21小时。然后将反应冷却至室温并在真空下浓缩,得到粗品(S)-(1-肼基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1g,白色固体),其不需要纯化即使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(m,1H),1.44(s,9H),1.36(d,J=7.1Hz,3H).
中间体5:(S)-(1-(2-(4-氯苯甲酰基)肼基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下,将4-氯苯甲酰氯(0.63mL,4.92mmol,1.0当量)加入到(S)-(1-肼基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,4.92mmol)的DCM(25mL)溶液中。形成白色沉淀。将混合物在0℃下搅拌1小时,然后将反应混合物在真空下浓缩,得到粗品(S)-(1-(2-(4-氯苯甲酰基)肼基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.55g),其不需要纯化即使用。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),4.21(q,J=7.0Hz,1H),1.45(s,9H),1.41(d,J=7.2Hz,3H).MSm/z342.1(M+H)+;Rt-0.69min.
中间体6:(S)-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(1-(2-(4-氯苯甲酰基)肼基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.93mmol)和2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷2,4-二硫化物(1.18g,2.93mmol,1.0当量)的THF(29mL)溶液在回流下加热2小时。然后将反应冷却至室温并通过硅藻土塞过滤,使用THF洗涤。将滤液在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷,0-30%),得到(S)-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.600g,淡绿色固体),60%产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=8.5Hz,2H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),5.23(m,1H),1.72(d,J=6.5Hz,3H),1.48(s,9H).MSm/z340.1(M+H)+;Rt-0.99min.
中间体7:(S)-1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙胺
在室温下将氯化氢溶液(4.0M在1,4-二烷中,4mL,16mmol,9当量)加入到(S)-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.77mmol)的1,4-二烷(5mL)溶液中。将溶液搅拌3小时,此时已经产生白色沉淀。将反应在真空下浓缩,得到(S)-1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙胺的盐酸盐(480mg,白色固体),97%产率。该物质不需要纯化即使用。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),5.10(q,J=6.9Hz,1H),1.82(d,J=6.9Hz,3H).MSm/z240.0(M+H)+;Rt-0.54min.
中间体8:(S)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温下将(S)-(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.89mmol)、二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯(610mg,3.18mmol,1.1当量)和碳酸钾(638mg,4.62mmol,1.6当量)的甲醇(14.4mL)溶液搅拌18小时。然后将反应用乙酸乙酯(30mL)和饱和的氯化钠水溶液(40mL)稀释。将层分离并将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取,并将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(20%EtOAc的庚烷溶液)得到(S)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.258g,白色固体),53%产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.49(m,1H),2.26(d,J=2.2Hz,1H),1.46(s,9H),1.41(d,J=6.8Hz,3H).
中间体9:(S)-(1-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(250mg,1.48mmol)、1-叠氮基-4-氯苯(227mg,1.48mmol,1.0当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.77mL,4.43mmol,3.0当量)的无水乙腈(14.8mL)溶液在室温下搅拌10min。然后分次加入碘化亚铜(I)(563mg,2.95mmol,2.0当量)。将混合物在室温下搅拌30min。将反应用饱和的氯化铵水溶液(50mL)淬灭,并用水(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取,并将合并的有机萃取物用水(30mL)、饱和的氯化钠水溶液(30mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到(S)-(1-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.428g,白色固体),90%产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),5.02(m,1H),1.63(d,J=6.8Hz,3H),1.46(s,9H).MSm/z323.1(M+H)+;Rt-0.92min.
中间体10:(S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙胺
在室温下将氯化氢溶液(4.0M在1,4-二烷中,3.3mL,13.2mmol,10当量)加入到(S)-(1-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(425mg,1.32mmol)的1,4-二烷(5mL)溶液中。将溶液搅拌1小时,此时已经产生白色沉淀。将反应在真空下浓缩,得到(S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙胺的盐酸盐(338mg,白色固体),99%产率。该物质不需要纯化即可使用。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,2H),7.63(d,J=9.0Hz,2H),4.77(q,J=6.9Hz,1H),1.78(d,J=6.9Hz,3H).MSm/z223.1(M+H)+;Rt-0.50min.
中间体11:2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-甲醛
将2-溴噻唑-5-甲醛(400mg,2.08mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(428mg,3.12mmol,1.5当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(170mg,0.21mmol,0.1当量)和2.0M碳酸钠水溶液(5.2mL,10.4mmol,5当量)的1,2-二甲氧基乙烷(6.9mL)混合物在微波反应器中在110℃下加热20分钟。然后将反应用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。将层分离并将水层用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(30mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc)得到2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-甲醛(0.176g,棕色固体),41%产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),9.15(d,J=2.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.19(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),2.66(s,3H).MSm/z205.0(M+H)+;Rt-0.36min.
采用与制备中间体11所述的类似的方法制得表1的中间体
表1.
表2.表1中列出的各中间体的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。
中间体14:1-(4-氯苯基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑
采用Dean-Stark装置,将乙烷-1,2-二醇(0.081mL,1.45mmol,1.5当量)、1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(200mg,0.968mmol)和樟脑磺酸(45mg,0.19mmol,0.2当量)的甲苯(10mL)溶液在回流下加热1小时。将反应冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取并将有机层干燥(Na2SO4),过滤,并在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(具有7%甲醇的EtOAc)得到1-(4-氯苯基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑(0.100g,黄褐色固体),41%产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.36(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),5.96(s,1H),4.20(m,2H),4.05(m,2H).MSm/z251.0(M+H)+;Rt-0.53min.
中间体15:1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲醛
将1H-吡唑-3-甲醛(0.700g,7.29mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(2.31g,10.2mmol,1.4当量)、碳酸铯(4.75g,14.6mmol,2.0当量)、碘化亚铜(I)(0.069g,0.36mmol,0.05当量)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.23mL,1.46mmol,0.2当量)的DMF(9.5mL)混合物在密闭反应器中在110℃下加热16小时。然后将反应冷却至室温,加入饱和的氯化铵水溶液(100mL)。将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,并在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.470g,棕色固体),27%产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),9.18(d,J=2.1Hz,1H),8.34(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),8.12(m,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.10(d,J=1.8Hz,1H).MSm/z241.9(M+H)+;Rt-0.78min.
中间体16:(R,E)-N-((5-(4-氯苯基)异唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将5-(4-氯苯基)异唑-3-甲醛(2.00g,9.63mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.28g,10.6mmol,1.1当量)和无水硫酸铜(II)(2.31g,14.5mmol,1.5当量)的1,2-二氯乙烷(19mL)混悬液在55℃下加热2–18小时。然后将反应冷却至室温并通过硅藻土塞过滤,采用1,2-二氯乙烷洗涤。将滤液在真空下浓缩,得到粗(R,E)-N-((5-(4-氯苯基)异唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺,为绿色固体,其不需要进一步纯化即使用。MSm/z311.0(M+H)+;Rt-1.11min.
采用与制备中间体16所述的类似的方法制得表3的中间体
表3.
表4.表3中列出的各中间体的化学名称和分析数据。
中间体24:(R)-N-((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下,将甲基溴化镁的溶液(3.0M在***中,12.8mL,38.4mmol,4当量)加入到(R,E)-N-((5-(4-氯苯基)异唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.98g,9.6mmol)的DCM(96mL)溶液中。溶液变为橙色,然后褪为黄色。将反应在0℃下搅拌30min,然后小心地用饱和的氯化铵水溶液(100mL)淬灭。将层分离并将水层用DCM(40mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到(R)-N-((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g,白色固体),32%产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.6Hz,2H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),6.50(s,1H),4.75(m,1H),3.47(m,1H),1.70(d,J=6.8Hz,3H),1.25(s,9H).MSm/z327.0(M+H)+;Rt-0.94min.
采用与制备中间体24所述的类似的方法制得表5的中间体。
表5.
表6.表5列出的各中间体的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。
中间体32:(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向有搅拌棒的两个微波管中加入(R)-N-((S)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,4.65mmol)、1-甲基-4-1H-吡唑硼酸频哪醇酯(2.91g,13.9mmol)、DME(20mL)、碳酸钠(11.6mL,23.3mmol,2.0Maq)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(190mg,0.23mmol),分在两个管中。将管加盖并分别通过微波辐射在100℃加热20min。将反应混合物合并,用饱和NH4Cl溶液和EtOAc稀释。将相分配并将水相用EtOAc萃取。将有机相合并,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷40-100%)得到橙色晶体(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.07g,3.31mmol,71%产率。1HNMR(400MHz,CDCL3)δppm1.21(s,9H)1.60(d,J=6.80Hz,3H)3.36(d,J=4.25Hz,1H)3.96(s,3H)4.79-4.91(m,1H)7.13(dd,J=11.69,1.61Hz,1H)7.23(dd,J=8.00,1.64Hz,1H)7.30-7.37(m,1H)7.60(s,1H)7.74(s,1H).LCMSm/z324.0(M+H)+,Rt0.74min.
采用与对中间体32的制备所述的类似的方法制备表7中的中间体。
表7.
表8.表7列出的各中间体的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。
中间体35:(R)-N-((S)-1-(2,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1
向有搅拌棒的圆底烧瓶中加入4-溴-2,5-二氟苯甲醛(5.3g,24.0mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.2g,26.4mmol)和DCE(80mL)。然后向该混合物中加入硫酸铜(II)(5.74g,36.0mmol)。将反应混合物在预热的油浴中在60℃下加热18小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤,用DCE洗涤固体。将滤液浓缩,获得粘稠的绿色油状物(R,E)-N-(4-溴-2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.2g,22.2mmol,93%产率)。该物质不需要进一步纯化即用于下一步骤。LCMSm/z326.0(M+H)+,Rt1.04min.
步骤2
在氮气下向冷却至0℃(水/冰浴)的(R,E)-N-(4-溴-2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.2g,22.2mmol的CH2Cl2(200mL)溶液中加入3M甲基溴化镁的Et2O溶液(29.6mL,89mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5小时,然后通过缓慢加入饱和的NH4Cl溶液淬灭。将含水混合物用HCl(1N)调节至pH8并用DCM萃取。将有机相合并,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷30-100%)得到(R)-N-((S)-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.86g,20.2mmol,91%产率)LCMSm/z342.1(M+H)+,Rt0.96min.
步骤3
向有搅拌棒的两个微波管中加入(R)-N-((S)-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,1.47mmol)、1-甲基-4-1H-吡唑硼酸频哪醇酯(917mg,4.41mmol)、DME(6ml)、Na2CO3(3.67ml,7.35mmol)(2.0Maq)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(60.0mg,0.07mmol),均分在所述两容器中。将容器加盖并通过微波辐射在100℃加热20min。将反应混合物合并,用饱和NH4Cl溶液和EtOAc稀释。分配各相。将水相用EtOAc萃取并将有机相合并,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷60-100%),得到(R)-N-((S)-1-(2,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(370mg,1.08mmol,73.7%产率)。1HNMR(400MHz,CDCL3)δppm1.23(s,9H)1.57-1.60(m,3H)3.33(d,J=4.06Hz,1H)3.97(s,3H)4.79-4.88(m,1H)7.10(dd,J=11.20,6.06Hz,1H)7.20(dd,J=10.78,6.19Hz,1H)7.76(d,J=2.20Hz,1H)7.82(s,1H).LCMSm/z342.1(M+H)+,Rt0.77min.
中间体36:(S)-N-((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1
向1H-咪唑-4-甲醛(3.71g,38.6mmol)、1-氯-4-碘苯(13.81g,57.9mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.10g,7.72mmol)、碘化亚铜(I)(0.368g,1.93mmol)和碳酸铯(25.2g,77mmol)的混合物中加入DMF(50mL)。将反应密封并加热至110℃反应18小时。然后将反应混合物冷却至RT并用饱和NH4Cl溶液稀释。生成棕色固体。收集固体,用水洗涤并空气干燥。然后将固体物质溶解在10%MeOH:90%DCM溶液中并干燥(Na2SO4),过滤并浓缩,获得深棕色固体1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(8.55g,41.4mmol,107%产率)。该物质不需要进一步纯化即使用。LCMSm/z207.1(M+H)+,Rt0.58min.
步骤2
向(S)-(-)叔丁烷亚磺酰胺(2.35g,19.4mmol)和1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(4g,19.4mmol)的DCE(39mL)混悬液中加入CuSO4(4.63g,29.0mmol)。将反应混合物在油浴中在60℃下加热18小时。得到深棕色混悬液。然后将反应混合物冷却至室温,通过硅藻土塞过滤,用DCM冲洗。然后将溶液浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100%),得到(S,E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.69g,5.45mmol,28.2%产率),为浅棕色固体。LCMSm/z310.0(M+H)+,Rt0.75min.
步骤3
在N2下,向冷却至-40℃(丙酮/干冰)的(S,E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.69g,5.45mmol)的DCM(27mL)溶液中加入3MMeMgBr的***溶液(7.27ml,21.8mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌1hr。将反应混合物通过缓慢加入饱和的NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc稀释。分配各相,将水相用EtOAc萃取并将有机层合并,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH:EtOAc0-5%),得到(S)-N-((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.11g,3.41mmol,62%产率)。1HNMR(400MHz,CDCL3)δ1.25(s,9H)1.58(d,J=6.65Hz,3H)3.80(d,J=5.48Hz,1H)4.59(quin,J=6.36Hz,1H)7.26(s,1H)7.33(d,J=8.61Hz,2H)7.41-7.47(m,2H)7.76(d,J=1.17Hz,1H).LCMSm/z326.1(M+H)+,Rt0.59min.
中间体37:(S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙胺
在室温下将氯化氢溶液(4.0M在1,4-二烷中,2.1mL,8.2mmol,2当量)加入到(R)-N-((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.34g,4.1mmol)的1,4-二烷溶液中。生成沉淀。将混悬液搅拌1小时,然后在真空下浓缩得到(S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙胺的盐酸盐(1.1g,浅黄色固体),其不需要纯化即使用。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),6.98(s,1H),4.72(q,J=6.9Hz,1H),1.72(d,J=7.0Hz,3H).MSm/z223.1(M+H)+;Rt-0.59min.
采用与制备中间体37所述的类似的方法制得表9的中间体。
表9.
表10.表9中列出的各中间体的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。
中间体48:(S)-1-(2-氟-4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙胺
步骤1
向含有(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.02g,3.60mmol)的圆底烧瓶中加入二烷(7mL)。然后向该同质溶液中加入HCl的二烷溶液(1.80mL,7.20mmol,4M)。将得到的反应混合物在RT搅拌10min。除去挥发物。加入Et2O,并将混合物简单地超声。再次除去挥发物。加入Et2O,收集固体并用Et2O洗涤,获得白色的(S)-1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙胺的HCl盐(742mg,3.44mmol,96%产率)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.65(d,J=6.94Hz,3H)2.12(s,3H)5.23(s,1H)5.50(s,1H)7.37(d,J=13.06Hz,1H)7.43(m,2H).LCMSm/z163.2(去氨基碎片)(M+H)+,Rt0.56min.
步骤2
向含有(S)-1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙胺(742mg,3.44mmol)的RBF中加入NMP(7mL)。然后向该溶液中加入TEA(959μl,6.88mmol),然后加入二碳酸二叔丁酯(976mg,4.47mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌2hr。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100%),得到(S)-(1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.28g,4.58mmol,133%产率),为白色晶体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.40-1.48(m,12H)2.12(d,J=0.44Hz,3H)4.98(br.s.,2H)5.10-5.12(m,1H)5.37(s,1H)7.11-7.16(m,1H)7.19-7.24(m,2H).LCMSm/z163.0(去氨基碎片)(M+H)+,Rt1.13min.
步骤3
向含有(S)-(1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.28g,4.58mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(23mL)。将同质溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-70℃。然后将臭氧(g)温和地鼓泡通入溶液中持续25min,此时溶液变为淡蓝色。然后将二甲基硫(1.02mL,13.8mmol)加至该***液中,使混合物逐渐升温至室温并搅拌30min。将反应混合物用水稀释。分配各相。将水相用DCM萃取。将有机相合并,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-60%)得到(S)-(1-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(296mg,1.05mmol,23%产率),为无色油状物,其静置结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.38-1.49(m,12H)2.59(s,3H)5.01(br.s.,1H)7.40(t,J=7.65Hz,1H)7.62(dd,J=11.20,1.57Hz,1H)7.71(dd,J=7.95,1.54Hz,1H).LCMSm/z267.1(羧酸碎片+CH3CN)(M+H)+,Rt0.89min.
步骤4
向在N2下冷却至0℃(水/冰浴)的(S)-(1-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(296mg,1.05mmol)的DCM(5.2mL)溶液中,加入在***中的3MMeMgBr(1.4mL,4.21mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5min。然后逐渐升温至RT并在RT搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃然后通过缓慢加入饱和的NH4Cl溶液淬灭并用DCM稀释。分配各相,将水相用DCM萃取并将有机层合并,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩,得到(S)-(1-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(288mg,0.97mmol,92%产率),为无色油状物,其静置后缓慢结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.48(m,12H)1.57(s,6H)7.15-7.25(m,2H)7.31-7.36(m,1H).
步骤5
向含有(S)-(1-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(288mg,0.97mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(5mL),将得到的无色溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-70℃。然后在N2下向该***液中加入DAST(0.26mL,1.94mmol),将得到的反应混合物在-70℃搅拌1hr。向该***液中加入冰并将得到的混合物升温至室温。将混合物用DCM稀释,分配各相并将水相用DCM萃取。将有机层合并,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-50%)得到(S)-(1-(2-氟-4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(126mg,0.42mmol,44%产率),为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.49(m,12H)1.66(d,J=21.52Hz,6H)4.97(br.s.,1H)7.04-7.12(m,2H)7.22-7.26(m,1H).LCMSm/z285.1(羧酸碎片+CH3CN)(M+H)+,Rt1.06min.
步骤6
向含有(S)-(1-(2-氟-4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(126mg,0.42mmol)的圆底烧瓶中加入HCl的二烷溶液(2.1mL,8.42mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1hr。除去挥发物。然后加入Et2O并将混合物简单地超声。再次除去挥发物,得到(S)-1-(2-氟-4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙胺的HCl盐(104mg,0.44mmol,105%产率),为白色固体。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.59-1.80(m,9H)7.24-7.37(m,2H)7.43-7.56(m,1H).LCMSm/z200.1(M+H)+,Rt0.54min.
中间体49:(R,E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向1H-吡唑-3-甲醛(1.52g,15.82mmol)、1-氯-4-碘苯(5.66g,23.73mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.450g,3.16mmol)、碘化亚铜(I)(0.151g,0.791mmol)和K2CO3(4.37g,31.6mmol)的混合物中加入甲苯(20mL)。将反应密封并加热至110℃反应18小时。然后将反应混合物冷却至室温并用水稀释(50mL),并用EtOAc萃取(3x30mL)。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩,得到粗1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.86g,9.0mmol),向其中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.20g,9.90mmol)、CuSO4(2.155g,13.50mmol)和DCE(30ml)。将反应密闭,在60℃下加热18小时。得到暗绿色混悬液。然后将反应混合物冷却至20℃,通过硅藻土塞过滤,用DCM冲洗。然后将溶液浓缩得到最终粗产物,为淡绿色油状物。将残留物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/庚烷).m/z310.3(M+H)+
中间体50:(R)-N-((R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-40℃下向(R,E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.12g,6.84mmol)的DCM(40ml)溶液中加入甲基溴化镁(9.12ml,27.4mmol)。将反应在下-40℃搅拌3小时。然后将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(20mL)淬灭。将水层用HCl(1M)调节至pH8并用DCM萃取(2x200mL)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。然后将残留物通过硅胶色谱法纯化(EtOAC/庚烷),得到(R)-N-((R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.11g).m/z326.3(M+H)+
中间体51:(R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙胺
向(R)-N-((R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.98g,3.01mmol)的二烷(10ml)溶液中滴加HCl(1.504ml,6.01mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。LCMS表明完全转化为产物。将反应混合物浓缩,并将DCM(20mL)和饱和的NaHCO3溶液(10mL)加入到残留物中。将混合物搅拌10分钟并将相分离。然后将水层用DCM(2x10mL)萃取,并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩,得到产物(0.556g).m/z222.2(M+H)+
中间体52:(R)-N-((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-40℃下向(R,E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.12g,6.84mmol)的DCM(40ml)溶液中加入甲基溴化镁(9.12ml,27.4mmol)。将反应在-40℃下搅拌3小时。然后将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(20mL)淬灭。将水层用HCl(1M)调节至pH=8并用DCM萃取(2x200mL)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。然后将残留物通过硅胶色谱法纯化(EtOAC/庚烷),得到(R)-N-((R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.01g).m/z326.3(M+H)+
中间体53:(S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙胺
向(R)-N-((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.98g,3.01mmol)的二烷(10ml)溶液中滴加HCl(1.504ml,6.01mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。LCMS表明完全转化为产物。将反应混合物浓缩,并将DCM(20mL)和饱和的NaHCO3溶液(10mL)加入到残留物中。将混合物搅拌10分钟并将相分离。然后将水层用DCM萃取(2x10mL),并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩,得到粗产物(0.501g).m/z222.2(M+H)+
中间体54:(S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐
步骤1:4-甲酰基-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯的制备
向二碳酸二叔丁酯(23.25g,107mmol)和1H-咪唑-4-甲醛(9.75g,101mmol)的THF(200mL)溶液中加入DMAP(100mg,0.819mmol)。将反应搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液/EtOAc(100mL/100mL)稀释。将水相用EtOAc萃取(2x100mL),并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩,得到粗产物(19.9g).m/z197.2(M+H)+
步骤2:(S,E)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯的制备
向CuSO4(24.28g,152mmol)和4-甲酰基-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(19.9g,101mmol)的DCE(100mL)溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.52g,112mmol)。将反应加热至65℃反应18小时。然后将反应混合物冷却至室温,并通过硅藻土塞过滤。并将塞用DCM冲洗(200mL),将滤液浓缩。然后用庚烷/EtOAc(3:1)作为洗脱剂使残留物通过硅藻土塞。将滤液浓缩,得到粗(S,E)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(22g).m/z300.2(M+H)+
步骤3:(S,E)-N-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
在-70℃向(S,E)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(18.61g,62.2mmol)的DCM(250mL)溶液中滴加在Et2O中的甲基溴化镁(83mL,249mmol)。将反应在-70℃下搅拌4小时。然后将反应混合物升温至-40℃并搅拌1小时。然后通过小心加入HCl(1N)将反应淬灭。除去冰浴并同时搅拌将水层调节pH=8。将水层分离并用DCM萃取(3x100mL)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩,得到为4-((S)-1-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯和(S,E)-N-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物的粗产物,在0℃下向其中加入DCM(300mL)和甲酸(100mL,2651mmol)。然后除去冰浴并将该反应搅拌2小时。然后将反应混合物在减压下浓缩除去DCM和甲酸。将残留物用DCM(400mL)稀释并用饱和的Na2CO3水溶液(2x200mL)洗涤。将合并的水相用DCM萃取(2x200mL)。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩,得到(S,E)-N-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.5g).m/z216.1(M+H)+
步骤4:(S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐的制备
向200mL圆底烧瓶加入甲苯/二烷(80ml/20mL)。将烧瓶冷却至0℃并将溶剂混合物在高真空下抽真空2分钟,然后用氩气再装载。将该过程重再重复三次,然后将该溶剂用于反应。
将含有二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(55.8mg,0.116mmol)和Pd2(dba)3(42mg,0.046mmol)的小瓶在高真空下抽真空1分钟,然后用氩气再装载。将该过程重再重复三次,加入如上所制备的甲苯/二烷溶剂(10mL),然后将如上所制备的钯/配体复合物加入到含有其他起始原料的反应瓶中。将反应混合物密封并加热至120℃并搅拌5分钟。将反应冷却至室温。
在独立的反应瓶中装载(S,E)-N-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,2.322mmol)、1-溴-4-氟苯(447mg,2.55mmol)和K3PO4(986mg,4.64mmol)。将小瓶在高真空下抽真空1分钟,然后用氩气再装载。将该过程重再重复三次,然后将如上所制备的钯/配体复合物加入到含有其他起始原料的反应瓶中。将反应密封并加热至120℃反应18小时。LCMS显示完全转化。然后将反应混合物冷却至室温,并通过硅藻土塞过滤。将固体用EtOAc(30mL)冲洗。然后将滤液用水(2x20mL)洗涤。然后将水层用EtOAc(20mL)萃取。然后将合并的有机物浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/庚烷70%-100%,含有5%MeOH),得到(S)-N-((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。m/z310.2(M+H)+
向上述中间体产物中加入MeOH(5mL)和HCl(4M在二烷中,1mL)。将反应混合物搅拌1小时,LCMS显示完全转化,然后将混合物浓缩,得到(S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(300mg).m/z206.0(M+H)+
中间体55:5-氯-6-(1,1-二氟乙基)烟醛
步骤1:5,6-二氯烟酸乙酯的制备
在20℃向5,6-二氯烟酸(20.01g,104mmol)的EtOH(500mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(132mL,1042mmol)。将反应搅拌72小时。然后将反应混合物浓缩并用EtOAc(500mL)稀释,并用饱和的NaHCO3(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。然后将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩,得到最终粗产物(21.25g).LCMSm/z220.1(M+H)+,Rt0.94min.
步骤2:6-乙酰基-5-氯烟酸乙酯的制备
向5,6-二氯烟酸乙酯(5.26g,23.90mmol)和四乙基氯化铵(11.88g,71.7mmol)的MeCN(50mL)混悬液中,加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(9.50g,26.3mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.671g,0.956mmol)。将反应密闭,在80℃下加热5小时。得到暗色澄清的溶液。然后将反应混合物冷却至20℃,浓缩并用EtOAc(200mL)稀释,并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。然后将有机物干燥(Na2SO4)并浓缩,得到粗5-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)烟酸乙酯。然后将残留物溶解在THF(100mL)中,加入HCl(20mL,3M在H2O中)。将反应混合物在20℃下搅拌5小时,加入饱和的NaHCO3溶液直到pH=8。然后将混合物用EtOAc(200mL)和水(50mL)稀释。将各相分离并将水层用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩,获得预期产物(3.56g).LCMSm/z228.5(M+H)+,Rt0.83min.
步骤3:5-氯-6-(1,1-二氟乙基)烟酸乙酯的制备
向6-乙酰基-5-氯烟酸乙酯(3.01g,13.22mmol)的CHCl3(7mL)溶液中加入DAST(5.20mL,39.7mmol)和乙醇(0.061g,1.32mmol)。将反应密闭,在60℃下加热24小时。得到暗色澄清的溶液。然后将反应混合物冷却至20℃,并小心地加入冷的浓NaHCO3水溶液(50mL)。将水层用DCM萃取(2x100mL)。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱法纯化(0-20%EtOAc-己烷),获得为黄色油状物的预期产物(2.88g).LCMSm/z250.1(M+H)+,Rt0.99min.
步骤4:(5-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲醇的制备
向5-氯-6-(1,1-二氟乙基)烟酸乙酯(2.68g,10.74mmol)的Et2O(40mL)溶液中加入LiBH4(0.351g,16.10mmol),然后滴加甲醇(0.653mL,16.10mmol)。将反应在下40℃回流1小时。然后将反应混合物冷却至0℃,并用HCl(1M)淬灭,直到水层pH=2。将各相分离并将水层用DCM萃取(3x50mL)。然后将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩,得到最终粗产物(2.12g).LCMSm/z208.0(M+H)+,Rt0.63min.
步骤5:5-氯-6-(1,1-二氟乙基)烟醛的制备
向(5-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲醇(2.12g,10.21mmol)的DCM(100ml)溶液中加入PCC(3.30g,15.32mmol)。将反应在20℃下搅拌3小时。得到暗色混悬液。LCMS显示干净地转化为产物。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤,并用DCM(200mL)洗涤。然后将滤液浓缩,得到粗产物(1.78g).LCMSm/z224.0(M+H2O+H)+,Rt0.72min.
中间体56:5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟醛
步骤1:5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸乙酯的制备
在-73℃向5,6-二氯烟酸乙酯(6.28g,28.5mmol)和2,2,2-三氟乙醇(2.71ml,37.1mmol)的THF(90ml)溶液中加入NaHMDS(37.1ml,37.1mmol)。将反应在-73℃下搅拌30分钟,然后在0℃下搅拌5小时。将反应用30mL饱和的NH4Cl溶液淬灭。然后将反应混合物倾入50mL盐水,并将各相分离。将水层用DCM萃取(2x100mL)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。采用100%庚烷至30%EtOAc的庚烷溶液的硅胶色谱法给出最终产物(7.51g).LCMSm/z284.1(M+H)+,Rt1.07min.
步骤2:(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
向5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸乙酯(7.51g,26.5mmol)的Et2O(200mL)溶液中加入LiBH4(0.865g,39.7mmol),然后滴加甲醇(1.611ml,39.7mmol)。将反应在40℃下回流1小时。然后将反应混合物冷却至0℃,并用HCl(1M)淬灭直到水层pH=2。将各相分离并将水层用DCM萃取(3x200mL)。然后将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩,得到最终粗产物(6.31g).LCMSm/z242.1(M+H)+,Rt0.77min.
步骤3:5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟醛的制备
向(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(4.00g,16.56mmol)的EtOAc(15mL)溶液中加入氧化锰(IV)(16.93g,166mmol)。将反应用微波在120℃加热30分钟。然后将混合物通过硅藻土塞过滤,并用EtOAc冲洗。将滤液浓缩得到粗产物(3.38g)。
采用与制备中间体52所述那些类似的方法制得表17中的中间体。
表17.
采用与制备中间体53所述那些类似的方法制得表18中的中间体。
表18.
中间体61:(S)-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙胺(300mg,1.49mmol)的DCM(7.5mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(358mg,1.64mmol)和三乙胺(0.31mL,2.24mmol)。将溶液在室温下搅拌16h,然后用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-80%)得到白色固体(308mg,68.5%产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=2.2Hz,1H),7.76(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),5.57-5.42(m,1H),4.86-4.73(m,1H),1.43(t,J=3.4Hz,12H);MSm/z303.4(M+H).
采用与制备中间体61所述的类似的方法制得表27的中间体。
表27.
表28.表27中列出的各中间体的化学名称和分析数据。
中间体67:(S)-(1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在5mL微波管形瓶中,向(S)-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.2mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(37mg,0.24mmol)、碳酸氢钠(0.2mL,0.4mmol,2M水溶液)的二烷(2mL)溶液中鼓入N2持续3min,然后加入Cl2Pd(dppf)CH2Cl2(16mg,0.02mmol)。将封盖的管加热至100℃反应16h。冷却后将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用水(10mL)洗涤。分离后,将水相用EtOAc萃取(3x10mL)。将合并的有机物用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(EtOAc的庚烷溶液12-100%)纯化,得到白色固体(66mg,80%产率)。LCMStR=1.43min;MSm/z331.1(M+H).
采用与制备中间体67所述的类似的方法制得表29的中间体。
表29.
表30.表29中列出的各中间体的化学名称和分析数据。
中间体73:(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-2-氟苯甲酸
向(S)-4-(1-氨基乙基)-2-氟苯甲酸(5g,22.76mmol)的水(66mL)和THF(66mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(6.95g,31.9mmol)和碳酸钠(5.74g,68.3mmol)。将溶液在室温下搅拌16h,然后在减压下除去THF。将水溶液用1NHCl酸化至pH3-4并用EtOAc萃取(3x60mL)。将合并的有机物用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到白色固体(1.94g,30.1%产率)。粗产物不需要进一步纯化用于下一步骤。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.20(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.13(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),4.70(d,J=7.1Hz,1H),1.47–1.35(m,12H);MSm/z282.0(M-H).
中间体74:(S)-1-(3-氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-2-氟苯甲酸(1.416g,5mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(732mg,7.5mmol)、HATU(2.85g,7.5mmol)和DIPEA(3.49mL,20mmol)的DMF(25mL)溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。分离后,将水相用EtOAc(2x75mL)洗涤。将合并的有机物用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷12-100%),得到(S)-1-(3-氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯,为白色固体(1.5g,92%产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.13(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.04(dd,J=10.7,1.6Hz,1H),4.80(brs,1H),3.56(s,3H),3.34(s,3H),1.50–1.29(m,12H);MSm/z327.1(M+H).
中间体75:(S)-1-(3-氟-4-甲酰基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向冷却的(0℃)(S)-1-(3-氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.175g,3.6mmol)的THF(36mL)溶液中加入LAH的THF溶液(1.0M,18mL,18mmol),并将得到的混合物在0℃下搅拌20min。通过加入饱和的Na2SO4溶液将反应混合物淬灭,直到停止产生气体。将反应混合物用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机物用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷12-100%),得到(S)-1-(3-氟-4-甲酰基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯,为白色固体(760mg,79%产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),7.87–7.80(m,1H),7.20(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),7.11(dd,J=11.5,1.4Hz,1H),4.80(brs,1H),1.45(brs,12H);MSm/z212.1(M-56+H).
中间体76:(S)-1-(3-氟-4-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-1-(3-氟-4-甲酰基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(267mg,1mmol)和1,2,2-三甲基哌嗪二盐酸盐(402mg,2mmol)的THF(5mL)溶液在室温下搅拌1h,并用三乙酰氧基硼氢化钠(848mg,4mmol)处理。将得到的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)淬灭并用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机物用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl20-10%)得到(S)-1-(3-氟-4-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯,为白色固体(186mg,49%产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(t,J=7.7Hz,1H),7.03(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),6.95(dd,J=11.1,1.8Hz,1H),4.77(s,1H),3.49(s,2H),2.56(brs,4H),2.24(brs,5H),1.42(brs,12H),1.04(s,6H);MSm/z380.4(M+H).
中间体77:(S)-1-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯
按照描述中间体230的方法,由(S)-1-(3-氟-4-甲酰基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯和4,4-二氟哌啶盐酸盐制备标题化合物,为白色固体。LCMStR=1.63min;MSm/z371.5(M-H).
中间体78:(S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)乙胺
在-78℃下,向(S)-(1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(66mg,0.47mmol)的DCM(2mL)溶液中缓慢加入TFA(2mL,26mmol)。将反应在室温下搅拌1h然后浓缩并用DCM(10mL)稀释。将溶液在室温下用3eq.MP-碳酸酯树脂(3.28mmol/g,Biotage)搅拌1hr。通过过滤除去树脂并用DCM(2x5mL)洗涤。将滤液浓缩,并没有进一步纯化即将粗残留物用于下面的步骤。
LCMStR=0.97min;MSm/z231.1(M+H).
采用与制备中间体78所述的类似的方法制得表37的中间体。
表37.
表38.表37中列出的各中间体的化学名称和分析数据。
实施例
实施例1:(S)-4-环丙基-3-(6-氟-2-((S)-1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮
将(S)-4-环丙基唑烷-2-酮(0.054g,0.425mmol)和(S)-4,6-二氟-N-(1-苯基乙基)嘧啶-2-胺(0.100g,0.425mmol,1.0当量)的DMF(2mL)溶液用NaH(60%,0.034g,0.850mmol,2.0当量)处理,然后将得到的混合物(黄色)在室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释,用饱和的NaCl水溶液洗涤(2x20mL),用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化,得到(S)-4-环丙基-3-(6-氟-2-((S)-1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(0.017g,白色固体),8%产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.31(m,4H),7.26–7.21(m,1H),7.07(s,1H),5.03(brm,1H),4.59(brm,1H),4.30(t,J=8.3Hz,1H),3.97(brm,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),0.85(brm,1H),0.30–0.09(brm,4H);HRMSm/z343.1566(M+H)+;Rt-2.41min.
实施例2:(S)-3-(6-氯-2-((S)-1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮
将(S)-4-环丙基-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(70.0mg,0.255mmol)、(S)-(-)-1-苯基乙胺(0.033mL,0.255mmol,1.0当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.067mL,0.383mmol,1.5当量)的DMSO(1.5mL)溶液在85℃下加热3h。通过反相HPLC纯化,得到(S)-3-(6-氯-2-((S)-1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(24.0mg,白色固体),20%产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.31–7.30(m,4H),7.25–7.19(m,1H),4.99(brm,1H),4.66(brm,1H),4.30(t,J=8.6Hz,1H),3.94–3.92(m,1H),1.56(d,J=7.0Hz,3H),0.77(brm,1H),0.20(brm,2H),0.08(brm,2H);LCMSm/z359.3(M+H)+;Rt-1.07min.
采用与对制备实施例2描述的方法类似的方法制备表39中的化合物。
表39.
表40.表39中列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和MS信号。
实施例30:(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮
步骤1:(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮的制备
向(S)-4-环丙基-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮(280mg,1.18mmol)和(S)-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)甲醇(220mg,1.30mmol)的DMSO(6ml)溶液中加入DIPEA(1480mg,11.45mmol),并将得到的溶液在110℃下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(100mL)洗涤。分离后,将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机物用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化(Redi80g,40–100%EtOAc/庚烷),得到(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮(350mg,0.91mmol,77%).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=5.8Hz,1H),7.39–7.27(m,2H),7.10(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.01(dd,J=11.0,1.7Hz,1H),5.39(s,1H),5.06–4.90(m,1H),4.69(d,J=5.1Hz,2H),1.56–1.46(m,3H),3.67(d,J=8.9Hz,1H),3.54(d,J=9.0Hz,1H),1.86–1.74(m,1H),1.71(s,3H),1.59(s,1H),1.26(t,J=7.1Hz,2H),0.20(s,2H).MSm/z387.2(M+H).
步骤2:4-((S)-1-((4-((S)-4-环丙基-4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-2-氟苯甲醛的制备
向(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮(140mg,0.360mmol)的DCM(15mL)溶液中加入氧化锰(IV)(1260mg,14.49mmol)。将得到溶液在室温下搅拌2h,通过尼龙膜(Whatman0.45um)过滤并用充足的DCM和MeOH洗涤。将滤液浓缩,以定量产率得到4-((S)-1-((4-((S)-4-环丙基-4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-2-氟苯甲醛,没有进一步纯化即将其用于下一反应。
步骤3:(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮的制备
向4-((S)-1-((4-((S)-4-环丙基-4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-2-氟苯甲醛(160mg,0.42mmol)和N,N-二甲基哌啶-4-胺(99mg,0.77mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入乙酸(37.5mg,0.62mmol)和5-乙基-2-甲基吡啶硼烷络合物(79mg,0.58mmol,sigmaaldrich)。将溶液在50℃下搅拌2h,然后在室温下搅拌16h。加入5滴水,并将溶液在室温下搅拌1h。通过浓缩除去溶剂,并将粗物质通过硅胶柱色谱法(InterChim12g,0–20%2NNH3在MeOH/EtOAc中)纯化,得到(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮,为白色固体(126mg,0.25mmol,60.3%产率)。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.16(d,J=5.9Hz,1H),7.32(t,J=7.7Hz,1H),7.21(d,J=5.8Hz,1H),7.15(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.07(dd,J=11.0,1.7Hz,1H),5.04(q,J=7.0Hz,1H),3.79(d,J=9.1Hz,1H),3.68(d,J=8.9Hz,1H),3.52(d,J=1.5Hz,2H),2.95(dt,J=11.3,3.3Hz,2H),2.28(s,6H),2.19(tt,J=11.4,3.7Hz,1H),2.06(t,J=11.9Hz,2H),1.84(dd,J=9.2,6.3Hz,2H),1.77(s,3H),1.61–1.43(m,5H),1.33(s,1H),0.23(s,3H),0.11–-0.23(m,1H).
HRMS(B)m/z497.3018(M+H)+.
采用与对实施例30的制备所述的相似的方法制备表41中的实施例。
表41.
表42.表41中列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和MS信号。
实施例40:(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(3-氟-4-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮
步骤1:(1-(4-((S)-1-((4-((S)-4-环丙基-4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-2-氟苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
按照实施例32的方法,由4-((S)-1-((4-((S)-4-环丙基-4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-2-氟苯甲醛和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物,为白色固体(52mg,57%产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=5.8Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=10.8Hz,1H),5.76(brs,1H),5.05-4.93(m,1H),3.99(brs,1H),3.70(d,J=8.7Hz,1H),3.56(d,J=8.8Hz,1H),3.49(s,2H),2.92(d,J=11.0Hz,2H),2.73(s,3H),2.12-2.06(m,2H),1.77-1.67(m,5H),1.63-1.52(m,5H),1.47(s,9H),1.28(t,J=7.2Hz,1H),0.20(brs,2H),0.10(brs,1H),-0.05(brs,1H);MSm/z583.3(M+H).
步骤2:(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(3-氟-4-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮的制备
在-78℃下,向(1-(4-((S)-1-((4-((S)-4-环丙基-4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-2-氟苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52mg,0.09mmol)的DCM(1mL)溶液中缓慢加入TFA(1mL,12mmol)。将反应在室温下搅拌1h,然后浓缩并用DCM(10mL)稀释。将溶液在室温下与3eq.MP-碳酸酯树脂(3.28mmol/g,Biotage)一起搅拌1hr。通过过滤除去树脂,并用DCM(2x5mL)洗涤。将滤液浓缩并通过HPLC纯化,得到(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(3-氟-4-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮,为白色固体(31mg,72%产率)。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.14(d,J=5.8Hz,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),7.20(d,J=5.8Hz,1H),7.13(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.05(dd,J=11.2,1.8Hz,1H),5.02(q,J=7.0Hz,1H),3.77(d,J=9.0Hz,1H),3.73-3.61(m,1H),3.51(s,2H),2.88(d,J=11.2Hz,2H),2.40-2.34(m,4H),2.14-2.03(m,2H),1.89(dd,J=11.0,2.2Hz,2H),1.76(s,3H),1.52(d,J=7.0Hz,3H),1.38(qd,J=11.9,3.4Hz,2H),1.26(brs,1H),0.20(brs,3H),-0.16(brs,1H);HRMS(B)m/z483.2881(M+H)+.
采用与制备实施例40所述的相似的方法制备表43中的实施例。
表43.
表44.表43中列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和MS信号。
实施例45和46:
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮(25mg,0.10mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(69mg,0.49mmol)的DMSO溶液在110℃下加热16h。将反应混合物用水(30mL)稀释,并用EtOAc(3x8mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残留物通过柱色谱法(InterChim4g,10%-50%EtOAc/庚烷)纯化,得到(S)-4-环丙基-3-(2-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮和(R)-4-环丙基-3-(2-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮。
实施例45:第一个被洗脱的产物(7mg)1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.17–8.08(m,1H),7.38–7.25(m,2H),7.20–7.13(m,1H),7.02–6.89(m,2H),5.09–4.94(m,1H),3.81–3.72(m,1H),3.72–3.62(m,1H),1.72(s,3H),1.51(d,J=6.9Hz,3H),1.27(brs,1H),0.29–0.16(brs,3H),0(brs1H).HRMS(B)m/z357.1731(M+H)+.
实施例46:第二个被洗脱的产物(9mg)1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.19–8.07(m,1H),7.41–7.28(m,2H),7.19–7.12(m,1H),7.07–6.94(m,2H),5.12–4.99(m,1H),3.88–3.71(m,2H),2.01–1.87(m,1H),1.52(d,J=7.0Hz,3H),1.33(s,3H),0.68-0.55(m,1H),0.55–0.37(m,3H).HRMS(B)m/z357.1736(M+H)+.
采用与对实施例45和46的制备所述的相似的方法制备表45中的实施例。
表45.
表46.表45中列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和MS信号。
采用与对实施例1-69所述那些类似的方法和在通用合成方法中列出的方法制备表47中列出的化合物。
表47.
生物学数据
突变IDH1生物化学分析:2-HG的LC-MS检测
采用2-HG(NADPH-依赖性α-KG还原反应的产物)的定量液相色谱法/质谱法(LC-MS)检测对突变IDH1R132H催化活性进行了监测。
更具体而言,采用30μL的最终反应体积和以下分析缓冲液条件在384-孔Greiner平底板(Costar,目录号781201)中于室温进行了生物化学反应:50mMHEPESpH7.4,10mMMgCl2,50mMKCl,1mMDTT,0.02%BSA,5uMNADPH和100uMα-KG。
最终反应混合物含有3.3%DMSO和浓度为0.02-50μM的抑制剂。以0.25nM的终浓度使用IDH1酶。孵育45分钟后,将反应混合物通过加入10μL16%甲酸(含800nM5-碳标记的13C-2-HG)进行淬灭。然后加入2.5体积的乙腈、然后进行离心(3000xg,20分钟)使蛋白质沉淀。通过LC-MS(见下文)测定所述上清液中的2-HG浓度。
LC-MS方法。将反应混合物上清液在BiobasicAX柱(2.1mmx20mm,5μm粒度,ThermoScientificInc.)上进行色谱分离。色谱流动相为A)25mM碳酸氢铵和B)乙腈(0.1%氢氧化铵)。烟酰胺以1ml/min、采用历经0.9分钟的85-5%B梯度进行洗脱(Agilent1200SLLC洗脱,ThermofisherLX-4自动采样器),在API4000QTrap质谱仪(ABSciex,Framingham,MA)上以正性电喷雾离子化(ESI+)模式通过多反应检测(MRM)进行分析。2-HG和13C-2-HG的质量迁移分别为147→129和152→134。在不同抑制剂浓度测定相对响应(2-HG/13C-2-HG),用于计算IC50抑制数值(标准化IC50回归曲线)。
R132蛋白质表达和纯化
采用限制位点XmaI/XhoI(其产生可用Prescission蛋白酶裂解的读框内N-末端His6位点)将IDH1R132H克隆入pET47b载体中。该质粒转化入RosettaTM2(DE3)(Novagen)细胞中。在摇瓶中,将8L细胞在TerrificBroth(Teknova)(加有卡那霉素50μg/mL和氯霉素34μg/mL)中于37℃生长至OD600为0.8,通过加入IPTG至0.20mM的浓度诱导蛋白质表达。随后将细胞于18℃生长18小时。
His6-IDH1(R132H)未切割蛋白质
MAHHHHHHSAALEVLFQGPGMSKKISGGSVVEMQGDEMTRIIWELIKEKLIFPYVELDLHSYDLGIENRDATNDQVTKDAAEAIKKHNVGVKCATITPDEKRVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGVWKPIIIGHHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGMYNQDKSIEDFAHSSFQMALSKGWPLYLSTKNTILKKYDGRFKDIFQEIYDKQYKSQFEAQKIWYEHRLIDDMVAQAMKSEGGFIWACKNYDGDVQSDSVAQGYGSLGMMTSVLVCPDGKTVEAEAAHGTVTRHYRMYQKGQETSTNPIASIFAWTRGLAHRAKLDNNKELAFFANALEEVSIETIEAGFMTKDLAACIKGLPNVQRSDYLNTFEFMDKLGENLKIKLAQAKL(终止)(SEQIDNO:1)
IDH1(R132H)Prescission切割蛋白质(N-末端gpg是克隆人工制品)
GPGMSKKISGGSVVEMQGDEMTRIIWELIKEKLIFPYVELDLHSYDLGIENRDATNDQVTKDAAEAIKKHNVGVKCATITPDEKRVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPlIIGHHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGMYNQDKSIEDFAHSSFQMALSKGWPLYLSTKNTILKKYDGRFKDIFQEIYDKQYKSQFEAQKIWYEHRLIDDMVAQAMKSEGGFIWACKNYDGDVQSDSVAQGYGSLGMMTSVLVCPDGKTVEAEAAHGTVTRHYRMYQKGQETSTNPIASIFAWTRGLAHRAKLDNNKELAFFANALEEVSIETIEAGFMTKDLAACIKGLPNVQRSDYLNTFEFMDKLGENLKIKLAQAKL(终止)(SEQIDNO:2)
纯化
将细胞在含有蛋白酶抑制剂(cOmpleteEDTA-free蛋白酶抑制剂片(Roche),每50mL缓冲液1片)、DNAse和200μmPMSF的裂解缓冲液中匀化,并在Microfluidizer中裂解。裂解后,加入TritonX-100至0.1%,于4℃搅拌30分钟。
将澄清裂解物装载到2x5mLHisTrapFF粗柱(GE)上,用裂解缓冲液充分洗涤直至A280稳定,用Ni洗脱缓冲液洗脱。峰洗脱流分浓缩至30mL,加入EDTA至1mM,加入GST-Prescission蛋白酶至3U/100μg的蛋白质。将样品于4℃用2L透析缓冲液I(MWCO50kDa)透析6小时,然后用2L透析缓冲液II透析至少6小时以上。将GST-Prescission切割样品与谷胱甘肽琼脂糖小球(GlutathioneAgaroseBeads)一起振摇,旋下,然后将上清液装载并通过5mLHisTrapHP柱,收集流过物。
然后将流过物用冰冷的20mMTrispH7.4和1mMTCEP稀释直至导电率降低至低于5mS/cm(大约3倍稀释)。然后将该样品流过HiTrapQ柱,将流过物浓缩至10mL,装载到平衡的26/60Superdex200柱上,采用SEC缓冲液作为流动相。收集峰流分,将其浓缩并等分。
裂解缓冲液:50mMTrispH=7.4,500mMNaCl,20mM咪唑和1mMTCEP
Ni洗脱缓冲液:50mMTrispH=7.4,150mMNaCl,200mM咪唑和1mMTCEP
透析缓冲液I:20mMTrispH=7.4,150mMNaCl,1mMTCEP和50mM咪唑
透析缓冲液II:20mMTrispH=7.4,150mMNaCl和1mMTCEP
SEC缓冲液:20mMTrispH=7.4,150mMNaCl和1mMTCEP
表48给出了突变IDH1生物化学分析(mIDHR132H)的结果。一些实施例在分析中多次测试,因此IC50值以活性的范围表示。
荧光生物化学分析
IDH1(R132H)突变体催化还原形式的NADP+(NADPH)和α-酮戊二酸(α-KG)形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)和R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)。通过跟踪NADPH至NADP+的氧化来动态地监测反应,所述氧化采用在355nm激发和530nm发射的荧光进行测定。采用Perkin-ElmerEnvision,Model2101监测反应。更具体而言,采用20μL的最终反应体积和以下分析缓冲液条件在384-孔Greiner平底板(目录号781076)中于室温进行生物化学反应:50mMHEPESpH7.5,10mMMgCl2,1mMDTT,0.02%BSA,0.02%Tween-20,10μMNADPH和100μMα-KG。最终反应混合物含有2.5%DMSO和浓度范围为0.0000008-25μM的测试化合物。IDH1(R132H)酶以10nM的最终浓度进行使用。在软件包DAVID的Helios模块中进行用于剂量响应IC50测定的曲线拟合。使用4-参数逻辑模型:y=min+((max–min)/1+(x/IC50)斜率)。
荧光生物化学分析(mIDHR132H)的结果列在表48中。一些实施例在分析中多次测试,因此IC50值以活性范围表示。
表48.LC-MS和荧光生物化学分析的结果
列举的实施方案
实施方案1.式(I)化合物:
其中:
R1是氢、甲基或乙基;
R2a和R2b连接在一起形成环丙基环;
R3和R4各自独立地是氢、甲基或乙基,或R3和R4连接在一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基;
R5和R6各自独立地是氢、氘、卤素、-C(O)OCH3、C1-3烷基或C1-3卤代烷基;
R7是
环A是具有1至3个氮原子的6元杂芳基环;
环B是具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基环;
X是N或CH;
各R8独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基;
n是1或2;
R9是氢、卤素、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的5或6元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR9a、-SO2R9a、-C(O)NHR9a、CH2R9b或CHCH3R9b,条件是当X是N时,R9是氢、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-SO2R9a或-C(O)NHR9a,其中:
所述C1-6烷基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自OH和苯氧基,并且
所述C3-6环烷基、5或6元杂环、芳基和杂芳基各自任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRR、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基;
R9a是任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环,其中:
所述C1-6烷基任选被1个C3-6环烷基取代,
所述C3-6环烷基和杂环任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基且
所述苯基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRR、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基;
R9b是任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环,
其中
所述C3-6环烷基和杂环任选被1至4个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、-NRC(O)CH3、4至6元杂环、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基,且
所述苯基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基;且
每个R独立地选自H、C1-3烷基和C3-6环烷基;或其药学上可接受的盐。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物,其中R3和R4都是氢;或其药学上可接受的盐。
实施方案3.根据实施方案1或2所述的化合物,其中R1是氢或甲基;或其药学上可接受的盐。
实施方案4.式(II)的根据实施方案1-3中任何一项所述的化合物:
或其药学上可接受的盐。
实施方案5.式(III)的根据实施方案1-4中任何一项所述的化合物:
或其药学上可接受的盐。
实施方案6.根据实施方案1-5中任何一项所述的化合物,其中R5是氢且R6是氢、氟、氯或甲基;或其药学上可接受的盐。
实施方案7.根据实施方案1-6中任何一项所述的化合物,其中R6是氢且R5是氢或氟。
实施方案8.根据实施方案1-7中任何一项所述的化合物,其中R5和R6都是氢;或其药学上可接受的盐。
实施方案9.根据实施方案1-8中任何一项所述的化合物,其中R7是
或其药学上可接受的盐。
实施方案10.根据实施方案1-9中任何一项所述的化合物,其中R7是
或其药学上可接受的盐。
实施方案11.根据实施方案1-10中任何一项所述的化合物,其中R9是氢、-OCF3、卤素、C1-3卤代烷基、任选取代的5或6元杂环、任选取代的任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、CH2R9b或CHCH3R9b,其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;或其药学上可接受的盐。
实施方案12.根据实施方案1-11中任何一项所述的化合物,其中R9是氢、卤素、-OCF3或C1-3卤代烷基;或其药学上可接受的盐。
实施方案13.根据实施方案1-11中任何一项所述的化合物,其中R9是任选被1或2个取代基取代的苯基,所述取代基各自独立地选自氟、氯、甲基、OCF3和C1-4卤代烷基;或其药学上可接受的盐。
实施方案14.根据实施方案1-11中任何一项所述的化合物,其中R9是任选被1或2个取代基取代的吡唑基或吡啶基,所述取代基各自独立地选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基;或其药学上可接受的盐。
实施方案15.根据实施方案1-11中任何一项所述的化合物,其中R9是CH2R9b或CHCH3R9b,其中R9b是任选取代的杂环;或其药学上可接受的盐。
实施方案16.根据实施方案15所述的化合物,其中R9b是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基或3-氮杂二环[3.1.0]己基,其各自任选被1至4个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、-NRC(O)CH3、4至6元杂环、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基;或其药学上可接受的盐。
实施方案17.根据实施方案1所述的化合物,其具有下式
其中R9b是任选取代的杂环;或其药学上可接受的盐。
实施方案18.根据实施方案17所述的化合物,其中R9b是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基或3-氮杂二环[3.1.0]己基,其各自任选被1至4个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、-NRC(O)CH3、4至6元杂环、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基;或其药学上可接受的盐。
实施方案19.根据实施方案1所述的化合物,其具有下式
其中:
R1是氢或甲基;
R5和R6各自独立地是氢、卤素或甲基;
R7是 且
R9是苯基或吡啶基,其任选被1或2个取代基取代,所述取代基各自独立地选自氟、氯、甲基、OCF3、CF2H和CF3;或其药学上可接受的盐。
实施方案20.根据实施方案1所述的化合物,其选自:(S)-3-(2-(((S)-1(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(3-氟-4-((4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-氟-4-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-氟-4-((4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(R)-4-环丙基-4-甲基-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮;和
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;或其药学上可接受的盐。
实施方案21.药物组合物,其包含根据实施方案1-20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体或赋形剂。
实施方案22.用于治疗与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍的方法,其包括将治疗有效量的根据实施方案1-20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的个体。
实施方案23.用于治疗与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍的方法,其包括将治疗有效量的根据实施方案1-20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和其它治疗剂施用至需要其治疗的个体。
Claims (23)
1.式(I)化合物:
其中:
R1是氢、甲基或乙基;
R2a和R2b连接在一起形成环丙基环;
R3和R4各自独立地是氢、甲基或乙基,或R3和R4连接在一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基;
R5和R6各自独立地是氢、氘、卤素、-C(O)OCH3、C1-3烷基或C1-3卤代烷基;
R7是
环A是具有1至3个氮原子的6元杂芳基环;
环B是具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基环;
X是N或CH;
各R8独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基;
n是1或2;
R9是氢、卤素、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的5或6元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR9a、-SO2R9a、-C(O)NHR9a、CH2R9b或CHCH3R9b,条件是当X是N时,R9是氢、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-SO2R9a或-C(O)NHR9a,其中:
所述C1-6烷基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自OH和苯氧基,且
所述C3-6环烷基、5或6元杂环、芳基和杂芳基各自任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRR、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基;
R9a是任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环,其中:
所述C1-6烷基任选被1个C3-6环烷基取代,
所述C3-6环烷基和杂环任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基,且
所述苯基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRR、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基;
R9b是任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环,
其中
所述C3-6环烷基和杂环任选被1至4个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、-NRC(O)CH3、4至6元杂环、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基,且
所述苯基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基;且
每个R独立地选自H、C1-3烷基和C3-6环烷基;或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R3和R4都是氢;或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中R1是氢或甲基;或其药学上可接受的盐。
4.式(II)的根据权利要求1-3中任何一项所述的化合物:
或其药学上可接受的盐。
5.式(III)的根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物:
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5中任何一项所述的化合物,其中R5是氢且R6是氢、氟、氯或甲基;或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中任何一项所述的化合物,其中R6是氢且R5是氢或氟。
8.根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物,其中R5和R6都是氢;或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-8中任何一项所述的化合物,其中R7是
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-9中任何一项所述的化合物,其中R7是
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物,其中R9是氢、-OCF3、卤素、C1-3卤代烷基、任选取代的5或6元杂环、任选取代的任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、CH2R9b或CHCH3R9b,其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-11中任何一项所述的化合物,其中R9是氢、卤素、-OCF3或C1-3卤代烷基;或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1-11中任何一项所述的化合物,其中R9是任选被1或2个取代基取代的苯基,所述取代基各自独立地选自氟、氯、甲基、OCF3和C1-4卤代烷基;或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1-11中任何一项所述的化合物,其中R9是任选被1或2个取代基取代的吡唑基或吡啶基,所述取代基各自独立地选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基;或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1-11中任何一项所述的化合物,其中R9是CH2R9b或CHCH3R9b,其中R9b是任选取代的杂环;或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的化合物,其中R9b是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基或3-氮杂二环[3.1.0]己基,其各自任选被1至4个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、-NRC(O)CH3、4至6元杂环、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基;或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的化合物,其具有下式
其中R9b是任选取代的杂环;或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的化合物,其中R9b是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基或3-氮杂二环[3.1.0]己基,其各自任选被1至4个取代基取代,所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、-NRC(O)CH3、4至6元杂环、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基;或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的化合物,其具有下式
其中:
R1是氢或甲基;
R5和R6各自独立地是氢、卤素或甲基;
R7是 且
R9是苯基或吡啶基,其任选被1或2个取代基取代,所述取代基各自独立地选自氟、氯、甲基、OCF3、CF2H和CF3;或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1所述的化合物,其选自:
(S)-3-(2-(((S)-1(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-环丙基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(3-氟-4-((4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-氟-4-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(2-氟-4-((4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;
(S)-4-环丙基-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基唑烷-2-酮;
(R)-4-环丙基-4-甲基-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮;和
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-环丙基-4-甲基唑烷-2-酮;或其药学上可接受的盐。
21.药物组合物,其包含根据权利要求1-20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
22.用于治疗与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍的方法,其包括将治疗有效量的根据权利要求1-20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的个体。
23.用于治疗与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍的方法,其包括将治疗有效量的根据权利要求1-20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和其它治疗剂施用至需要其治疗的个体。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361782211P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/782,211 | 2013-03-14 | ||
PCT/IB2014/059758 WO2014141153A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105209460A true CN105209460A (zh) | 2015-12-30 |
Family
ID=50478895
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480028054.7A Pending CN105209460A (zh) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160039802A1 (zh) |
EP (1) | EP2970242B1 (zh) |
JP (1) | JP2016514124A (zh) |
KR (1) | KR20150127197A (zh) |
CN (1) | CN105209460A (zh) |
AU (1) | AU2014229283B2 (zh) |
BR (1) | BR112015022483A2 (zh) |
CA (1) | CA2903176A1 (zh) |
EA (1) | EA028122B1 (zh) |
ES (1) | ES2651132T3 (zh) |
MX (1) | MX2015012822A (zh) |
WO (1) | WO2014141153A1 (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017162133A1 (zh) * | 2016-03-22 | 2017-09-28 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一种具有突变型idh抑制活性的化合物、其制备方法及用途 |
CN109641887A (zh) * | 2016-06-22 | 2019-04-16 | 美国政府健康及人类服务部 | 可用作用于治疗癌症的突变idh1抑制剂的噻唑衍生物 |
CN110603258A (zh) * | 2017-05-11 | 2019-12-20 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 抑制g12c突变型ras蛋白的杂芳基化合物 |
WO2020216071A1 (zh) * | 2019-04-23 | 2020-10-29 | 上海仕谱生物科技有限公司 | 二聚或多聚体形式的突变型idh抑制剂 |
CN114008041A (zh) * | 2019-04-23 | 2022-02-01 | 埃沃特克国际有限责任公司 | 整合应激反应路径的调节剂 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9296733B2 (en) | 2012-11-12 | 2016-03-29 | Novartis Ag | Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases |
CU24345B1 (es) | 2013-09-06 | 2018-05-08 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Derivados de 1,3,4-oxadiazol y 1,3,4-tiadiazol como inmunomoduladores |
CN117695280A (zh) * | 2014-09-19 | 2024-03-15 | 福马治疗股份有限公司 | 作为突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物 |
ES2768694T3 (es) | 2014-09-19 | 2020-06-23 | Forma Therapeutics Inc | Composiciones de quinolinona pirimidinas como inhibidores de isocitrato dehidrogenasa mutante |
JP6751081B2 (ja) * | 2014-09-19 | 2020-09-02 | フォーマ セラピューティクス,インコーポレイテッド | 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピリジニルキノリノン誘導体 |
WO2016044782A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Forma Therapeutics, Inc. | Phenyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors |
EP3226689B1 (en) * | 2014-12-05 | 2020-01-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes |
US9624216B2 (en) | 2015-04-21 | 2017-04-18 | Forma Therapeutics, Inc. | Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors |
WO2016171755A1 (en) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Forma Therapeutics, Inc. | Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors |
ES2764523T3 (es) | 2015-07-27 | 2020-06-03 | Lilly Co Eli | Compuestos de 7-feniletilamino-4H-pirimido[4,5-D][1,3]oxazin-2-ona y su uso como inhibidores de IDH1 mutantes |
EP3371191B1 (en) * | 2015-10-29 | 2020-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes |
WO2017140758A1 (en) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | Debiopharm International S.A. | Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers |
JPWO2017195894A1 (ja) * | 2016-05-13 | 2019-03-14 | 日産化学株式会社 | 2−アセチルピリジン化合物の製造方法 |
JP6682043B2 (ja) * | 2016-06-06 | 2020-04-15 | イーライ リリー アンド カンパニー | 変異体idh1阻害剤 |
CN110407855A (zh) * | 2018-04-26 | 2019-11-05 | 上海嗣新生物科技有限公司 | 2-氨基嘧啶啶衍生物及其制备方法和用途 |
HUE061331T2 (hu) | 2018-05-16 | 2023-06-28 | Forma Therapeutics Inc | Mutáns IDH-1 gátlása |
US11311527B2 (en) | 2018-05-16 | 2022-04-26 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1) |
US10532047B2 (en) | 2018-05-16 | 2020-01-14 | Forma Therapeutics, Inc. | Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile |
US11013733B2 (en) | 2018-05-16 | 2021-05-25 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1) |
US11013734B2 (en) | 2018-05-16 | 2021-05-25 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation |
US20200206233A1 (en) * | 2018-12-31 | 2020-07-02 | Integral Biosciences Private Limited | Heterocyclic compounds as mutant idh inhibitors |
EP3976194A2 (en) | 2019-05-31 | 2022-04-06 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
SG11202113154YA (en) | 2019-05-31 | 2021-12-30 | Ikena Oncology Inc | Tead inhibitors and uses thereof |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1429222A (zh) * | 2000-02-17 | 2003-07-09 | 安姆根有限公司 | 激酶抑制剂 |
WO2008080937A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Basf Se | 2-substituted pyrimidines i in therapy |
WO2011029027A1 (en) * | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS |
EP2394999A1 (en) * | 2009-02-06 | 2011-12-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Aminopyrazine derivative and medicine |
WO2013046136A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Novartis Ag | 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10031585A1 (de) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
-
2014
- 2014-03-13 WO PCT/IB2014/059758 patent/WO2014141153A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 MX MX2015012822A patent/MX2015012822A/es unknown
- 2014-03-13 BR BR112015022483A patent/BR112015022483A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 CN CN201480028054.7A patent/CN105209460A/zh active Pending
- 2014-03-13 US US14/774,741 patent/US20160039802A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-13 KR KR1020157028121A patent/KR20150127197A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 CA CA2903176A patent/CA2903176A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-13 JP JP2015562516A patent/JP2016514124A/ja not_active Withdrawn
- 2014-03-13 EP EP14716934.6A patent/EP2970242B1/en not_active Not-in-force
- 2014-03-13 ES ES14716934.6T patent/ES2651132T3/es active Active
- 2014-03-13 EA EA201591753A patent/EA028122B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 AU AU2014229283A patent/AU2014229283B2/en not_active Ceased
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1429222A (zh) * | 2000-02-17 | 2003-07-09 | 安姆根有限公司 | 激酶抑制剂 |
WO2008080937A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Basf Se | 2-substituted pyrimidines i in therapy |
EP2394999A1 (en) * | 2009-02-06 | 2011-12-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Aminopyrazine derivative and medicine |
WO2011029027A1 (en) * | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS |
WO2013046136A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Novartis Ag | 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHOLAS A. MEANWELL: ""Synopsis of Some Recent Tactical Application of Bioisosteres in Drug Design"", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017162133A1 (zh) * | 2016-03-22 | 2017-09-28 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一种具有突变型idh抑制活性的化合物、其制备方法及用途 |
CN107216312A (zh) * | 2016-03-22 | 2017-09-29 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一种具有突变型idh抑制活性的化合物、其制备方法及用途 |
US10682352B2 (en) | 2016-03-22 | 2020-06-16 | Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having mutant IDH inhibitory activity, preparation method and use thereof |
EA037974B1 (ru) * | 2016-03-22 | 2021-06-18 | Шанхай Хайхэ Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение, имеющее мутантную idh ингибирующую активность, способ его получения и применения |
CN107216312B (zh) * | 2016-03-22 | 2023-08-01 | 上海海和药物研究开发股份有限公司 | 一种具有突变型idh抑制活性的化合物、其制备方法及用途 |
CN109641887A (zh) * | 2016-06-22 | 2019-04-16 | 美国政府健康及人类服务部 | 可用作用于治疗癌症的突变idh1抑制剂的噻唑衍生物 |
CN109641887B (zh) * | 2016-06-22 | 2022-09-20 | 美国政府健康及人类服务部 | 可用作用于治疗癌症的突变idh1抑制剂的噻唑衍生物 |
CN110603258A (zh) * | 2017-05-11 | 2019-12-20 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 抑制g12c突变型ras蛋白的杂芳基化合物 |
WO2020216071A1 (zh) * | 2019-04-23 | 2020-10-29 | 上海仕谱生物科技有限公司 | 二聚或多聚体形式的突变型idh抑制剂 |
CN114008041A (zh) * | 2019-04-23 | 2022-02-01 | 埃沃特克国际有限责任公司 | 整合应激反应路径的调节剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2651132T3 (es) | 2018-01-24 |
EP2970242B1 (en) | 2017-09-06 |
EP2970242A1 (en) | 2016-01-20 |
BR112015022483A2 (pt) | 2017-07-18 |
EA201591753A1 (ru) | 2016-02-29 |
MX2015012822A (es) | 2016-05-31 |
CA2903176A1 (en) | 2014-09-18 |
US20160039802A1 (en) | 2016-02-11 |
WO2014141153A1 (en) | 2014-09-18 |
KR20150127197A (ko) | 2015-11-16 |
AU2014229283B2 (en) | 2016-07-28 |
JP2016514124A (ja) | 2016-05-19 |
AU2014229283A1 (en) | 2015-10-08 |
EA028122B1 (ru) | 2017-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105209460A (zh) | 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物 | |
TWI694076B (zh) | ***并嘧啶化合物及其用途 | |
CN105263929B (zh) | 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物 | |
CN103958506B (zh) | 用作突变idh抑制剂的3‑嘧啶‑4‑基‑噁唑烷‑2‑酮化合物 | |
US8003662B2 (en) | Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use | |
CN103261167B (zh) | 取代的6,6-稠合含氮杂环化合物及其用途 | |
CN103261198B (zh) | 2-芳基咪唑并[1, 2-b]哒嗪、2-苯基咪唑并[1, 2-a]吡啶、和2-苯基咪唑并[1, 2-a]吡嗪衍生物 | |
CN103476777B (zh) | 新杂环衍生物 | |
WO2017221100A1 (en) | Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer | |
US20110130406A1 (en) | Pyrazolo-pyridines as tyrosine kinase inhibitors | |
JP6695353B2 (ja) | Fgfr4阻害剤としてのホルミル化n−複素環式誘導体 | |
CN105732637B (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
ES2769181T3 (es) | Compuestos de piridina y de pirazina sustituidos como inhibidores de PDE4 | |
CN104520290A (zh) | 酰氨基螺环酰胺和磺酰胺衍生物 | |
CN104918934A (zh) | 3-取代的吡唑及其作为dlk抑制剂的用途 | |
CN104507936A (zh) | 吡啶基和嘧啶基亚砜和砜衍生物 | |
CN104603134A (zh) | 酰氨基-苄基砜和亚砜衍生物 | |
JP2019522049A (ja) | トリアゾロピリジン化合物及びその使用 | |
EA031201B1 (ru) | Соединения имидазопиридазина | |
CN105566321A (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
JP2022539208A (ja) | チロシンキナーゼ非受容体1(tnk1)阻害剤およびその使用 | |
JP2023545396A (ja) | Heliosのピペリジニル低分子分解剤および使用方法 | |
JP2022552496A (ja) | ビアリールジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤 | |
WO2023078267A1 (zh) | 作为蛋白激酶调节剂的含氨基大环化合物 | |
WO2023116779A1 (zh) | 一种联炔类化合物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151230 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |