CN102076690A - 蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明一方面提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供用于治疗由蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其包含投予治疗有效量的本发明化合物。

Description

蛋白激酶抑制剂
背景技术
本申请案主张2008年6月23日申请的美国专利第61/074,703号的优先权。上述申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。
近年来，对于与疾病相关的酶和其它生物分子的结构的更深入了解极大促进了对新颖治疗剂的研究。一类已得到深入研究的重要的酶为蛋白激酶。
蛋白激酶构成了一个负责控制多种细胞内信号转导过程的结构上相关的酶的大家族(参看例如G.哈迪(G.Hardie)等人，蛋白激酶大全I与II(The Protein Kinase Facts Book，I and II)，学术出版社(Academic Press)，加利福尼亚圣地亚哥(San Diego，CA)，1995)。认为蛋白激酶是由某一共同的祖先基因保留其结构和催化功能进化而来。几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化域。激酶可依据其磷酸化的底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)而归类到多个家族。已鉴别出大体上对应于这些激酶家族各自的序列基元(参看例如S.K.亨克(S.K.Hanks)等人，美国实验生物科学家联合会期刊(FASEB J.)，1995，9，576-596；奈顿(Knighton)等人，科学(Science)1991，253，407-414；希尔斯(Hiles)等人，细胞(Cell)，1992，70，419-429；库斯(Kunz)等人，细胞(Cell)，1993，73，585-596；加西亚-巴斯托斯(Garcia-Bustos)等人，欧洲分子生物学组织期刊(EMBO J.)，1994，13，2352-2361)。
蛋白激酶一般通过影响磷酰基从核苷三磷酸到信号传导路径中所涉及的蛋白质受体的转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可调节或调控目标蛋白质的生物功能的分子开/关的转换器。这些磷酸化事件最终回应于多种细胞外和其它刺激物而被触发。所述刺激物的实例包括环境和化学应激信号(例如休克、热休克、紫外线照射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-a))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激物可能会影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制、存活和细胞周期调节有关的一种或一种以上细胞反应。
许多疾病与由如上所述的蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关。这些疾病包括(但不限于)癌症、自体免疫性疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、神经性和神经退化性疾病、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)和激素相关性疾病。因此，在药物化学中进行了大量工作来寻找有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
Polo样激酶(PLK)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其在物种间(在酵母到人类的范围内)高度保守(评述于洛厄DM(Lowery DM)等人，致癌基因(Oncogene)，2005，24，248-259中)。PLK在细胞周期中具有多种作用，包括控制进入有丝***和有丝***过程的发展。
PLK1是PLK家族成员的最好代表。PLK1广泛表达且在具有较高有丝***指数的组织中最丰富。PLK1的蛋白质含量上升且在有丝***时达到峰值(参看例如R.滨仲(R.Hamanaka)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1995，270，21086-21091)。所报导的PLK1的底物是所有已知调节进入有丝***和有丝***过程发展的分子，且包括CDC25C、细胞周期素B(cyclin B)、p53、APC、BRCA2和蛋白酶体。PLK1在多种癌症类型中上调且表达量与疾病严重程度有关(参看例如J.C.麦克米伦(Macmillan，J.C.)等人，外科肿瘤学年报(Ann.Surg.Oncol.)，2001，8，729-740)。PLK1是致癌基因且可转化NIH-3T3细胞(参看例如M.R.史密斯(M.R.Smith)等人，生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，1997，234，397-405)。通过利用siRNA、反义分子、显微注射抗体或将PLK1显性负性构筑体转染到细胞中来缺失或抑制PLK1在活体外会使肿瘤细胞的增殖和活力降低(参看例如R.古安(R.Guan等人)，癌症研究(Cancer Res.)，2005，65，2698-2704；X.刘(X.Liu)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Nat′l.Acad.Sci.U.S.A.)，2003，100，5789-5794，Y.范(Y.Fan)等人，世界胃肠病学杂志(World J.Gastroenterol.)，2005，11，4596-4599；H.A.莱恩(H.A.Lane)等人，细胞生物学杂志(J.Cell Biol.)，1996，135，1701-1713)。PLK1已缺失的肿瘤细胞具有活化的纺锤体检查点并具有纺锤体形成、染色体排列和分离和细胞质***方面的缺陷。已报导活力降低是诱导细胞凋亡的结果。相反，已报导正常细胞在缺失PLK1时保持活力。通过利用siRNA或使用显性负性构筑体于活体内敲除PLK1在异种移植模型中引起肿瘤的生长抑制或退化。
PLK2主要在细胞周期的G1期中表达且在间期细胞中定位于中心体。PLK2基因敲除的小鼠正常发育，能繁殖且具有正常存活率，但比野生型小鼠低约20％。基因敲除动物的细胞经历整个细胞周期的时间比正常小鼠慢(参看例如S.马(S.Ma)等人，分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)，2003，23，6936-6943)。通过利用siRNA或将激酶的无活性突变体转染到细胞中来缺失PLK2可阻断中心粒复制。PLK2下调也部分通过抑制p53反应使肿瘤细胞对紫杉醇(taxol)敏感且促进有丝***失败(参看例如T.F.伯恩斯(T.F.Burns)等人，分子细胞生物学(Mol.Cell Biol.)，2003，23，5556-5571)。
PLK3在整个细胞周期中都有表达且从G1到有丝***表达增加。表达在高度增殖的卵巢肿瘤和乳癌中上调且与较差预后相关(参看例如W.维切特(W.Weichert)等人，英国癌症杂志(Br.J.Cancer)，2004，90，815-821；W.维切特(W.Weichert)等人，维尔荷文献(Virchows Arch)，2005，446，442-450)。除调控有丝***外，认为PLK3还与细胞周期和DNA损伤反应中的高尔基体(Golgi)***有关。通过显性负性表达对PLK3进行抑制据报导促进DNA损伤后的与p53无关的细胞凋亡，且抑制肿瘤细胞的群落形成(参看例如Z.李(Z.Li)等人，细胞化学杂志(J.Biol.Chem.)，2005，280，16843-16850)。
PLK4在结构上与其它PLK家族成员具有更多差异。缺失这一激酶在癌细胞中引起细胞凋亡(参看例如J.李(J.Li)等人，瘤形成(Neoplasia)，2005，7，312-323)。敲除了PLK4的小鼠停滞于E7.5，此时大部分细胞处于有丝***中并且染色体部分分离(参看例如J.W.哈德森(J.W.Hudson)等人，当代生物学(Current Biology)，2001，11，441-446)。
蛋白激酶家族的分子与肿瘤细胞生长、增殖和存活有关。因此，非常需要开发出适用作蛋白激酶抑制剂的化合物。有明显的证据表明PLK激酶对于细胞***为必需的。阻断细胞周期是一种在临床上得到验证的抑制肿瘤细胞增殖和活力的方法。因此，需要开发出适用作蛋白激酶PLK家族(例如PLK1、PLK2、PLK3和PLK4)的抑制剂的化合物，其将抑制肿瘤细胞增殖且降低其活力，这在很大程度上是因为在医学上对于开发癌症的新颖治疗，包括经口投予的治疗有强烈需要。
发明内容
一方面，本发明提供本文显示和描述的式I化合物，以及其医药学上可接受的盐。
一般来说，本发明的化合物是蛋白激酶的有效抑制剂，蛋白激酶诸如是PLK(polo样激酶)，例如PLK1、PLK2、PLK3或PLK4。因此，这些化合物和其医药学上可接受的盐和组合物适用于治疗或预防与蛋白激酶相关或由蛋白激酶介导的疾病、病症或医学病状，蛋白激酶诸如是PLK(polo样激酶)，例如PLK1、PLK2、PLK3或PLK4。这些疾病或病状的实例包括癌症，例如黑色素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、子***、肺癌、中枢神经***癌症、肾癌、***癌、膀胱癌或胰腺癌。
本发明提供的化合物也适用于对生物学和病理学现象中的激酶进行研究；研究由这些激酶介导的细胞内信号转导路径；和对新颖激酶抑制剂进行比较评估。
具体实施方式
一方面，本发明提供式I化合物，或其医药学上可接受的盐。
Figure BPA00001279634000041
在式I中，
Y是O或NR9；
R1是芳基或杂芳基；
R2是H、烷基或环烷基；
R3和R4各独立地为H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或R3和R4连同其所连接的碳原子一起形成环烷基；
R5和R6各独立地为H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R7是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8是烷基；
R9是H或烷基；或R2和R9连同其所连接的原子一起任选形成5元到8元单环，其另外含有0到2个各独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述单环任选经0到4个基团取代，所述基团各独立地为烷基、卤基、烷氧基或羟基；且
q是0或1。
在本发明化合物的一些实施例中，Y是O。
在一些实施例中，R2是烷基(例如甲基或乙基)。
在一些实施例中，R3和R4独立地为H或烷基(例如甲基或乙基)。
在一些实施例中，R3和R4连同其所连接的碳原子一起形成环烷基(例如C3-5环烷基)，从而产生螺环***。
在一些实施例中，R7是烷基或环烷基(例如环戊基)。
在一些实施例中，R5和R6各独立地为H或烷基(例如甲基、乙基或丙基)。
在一些实施例中，R8为任选经取代的烷基(例如甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羟甲基或羟乙基)。
在一些实施例中，当R8为甲基时，与R8连接的碳原子一般呈S构型；而当R8不为甲基(例如当其为羟甲基、甲氧基甲基或乙基时)，相同碳原子一般呈R构型。
在一些实施例中，当R8为甲基时，与R8连接的碳原子一般呈S构型。
在一些实施例中，R1为任选经取代的苯基、任选经取代的萘基、任选经取代的吡啶基、任选经取代的呋喃基或任选经取代的噻唑基。任选使用的取代基的数量范围可为1到3个，而且可独立地为烷基(例如甲基或乙基)、卤基(例如氟或氯)、氨基(例如氨基、二甲基氨基或(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)、烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基)、卤烷基(例如三氟甲基或氯乙基)、烷基磺酰基(例如叔丁基磺酰基)、硝基、苯基、1-哌嗪基或4-烷基哌嗪-1-基。
在一些其它实施例中，R1为任选经1到3个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：烷基、卤基、氨基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、硝基、苯基、1-哌嗪基和4-烷基哌嗪-1-基。
在一些其它实施例中，R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(哌嗪-1-基)苯基、4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基、4-硝基苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、联苯-4-基、萘基、3-吡啶基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、4-噻唑基或2-甲基噻唑-4-基。
本发明的一些化合物可以式Ia表示：
其中R1和R8已于本文中定义。
本发明化合物的一些具体实例包括：
Figure BPA00001279634000061
在本发明化合物的一些实施例中，q为0。
在一些其它实施例中，R3和R4各独立地为H或烷基(例如甲基或乙基)。
在一些其它实施例中，R3为乙基且R4为H。
在一些实施例中，当R3为乙基且R4为H时，与R3和R4连接的碳原子呈R构型。
在一些实施例中，R1为任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。任选使用的取代基的数量范围可为1到3个，而且可各独立地为烷基、卤基、氨基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、硝基、苯基、1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基。
在一些其它实施例中，R1为苯基，其任选经1到3个取代基取代，所述取代基各独立地为烷基(例如甲基或乙基)、卤基(例如氟或氯)、氨基(例如氨基、二甲基氨基或(二甲基氨基)乙基(甲基氨基))、烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基)、卤烷基(例如三氟甲基或氯乙基)、烷基磺酰基(例如叔丁基磺酰基)、硝基、苯基、1-哌嗪基或4-烷基哌嗪-1-基。
在一些实施例中，R8为任选经取代的烷基(例如甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羟甲基或羟乙基)，或任选经取代的环烷基(例如环丙基或环丁基)。
本发明的一些化合物可以式Ib表示：
Figure BPA00001279634000081
其中R1和R8如本文所定义。
本发明化合物的另一具体实例为：
Figure BPA00001279634000082
在本发明化合物的一些其它实施例中，Y为NR9。
在一些其它实施例中，R2和R9连同其所连接的原子一起形成5元到8元单环，其另外含有0到2个各独立地为O、N或S的杂原子，且所述单环任选经0到4个取代基取代，所述取代基各独立地为卤基或烷基(例如甲基、氯甲基或乙基)。
在一些实施例中，Y为NR9且q为0。
在一些实施例中，R3和R4各独立地为H或烷基(例如甲基或乙基)。
在一些其它实施例中，R3为乙基且R4为H。
在一些实施例中，R7为环烷基(例如环戊基)或芳基(例如苯基)。
在一些实施例中，R1为任选经取代的芳基(例如对溴苯基)或任选经取代的杂芳基(例如4-甲基哌嗪-1-基)。
在一些实施例中，R8为烷基(例如甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羟甲基或羟乙基)。
本发明的一些化合物可以式Ic表示：
Figure BPA00001279634000091
本发明化合物的其它实例包括：
Figure BPA00001279634000092
本发明化合物的其它实例包括以下各物：
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-苯基乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-苯基丙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R)-9-环戊基-2-(2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R)-9-环戊基-2-(2-羟基-1-苯基乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-2-(1-(4-溴苯基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-对甲苯基乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-2-(1-(4-氯苯基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-2-(1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-2-(1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-2-(1-(2-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-硝基苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-2-(1-(联苯-4-基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(吡啶-4-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-2-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R)-N-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-5-环戊基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；
(R)-5-环戊基-4-乙基-N-((S)-1-苯基乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；
(R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-((S)-1-苯基乙基氨基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；
(S)-9-环戊基-2-(1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R，S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(2-甲基噻唑-4-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R，S)-9-环戊基-2-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R，S)-9-环戊基-2-(1-(3，5-二氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-2-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R)-4-乙基-5-苯基-N-((S)-1-苯基乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-fJ蝶啶-7-胺；
(R)-N-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-5-环戊基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；
(R)-5-环戊基-4-乙基-N-((S)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；和
(R)-5-环戊基-4-乙基-N-((S)-1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺。
除非另作说明，否则本文描绘或描述的结构也意欲包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构、几何或构形)形式，例如各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，和(Z)和(E)构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构、几何或构形混合物在本发明的范围内。同样，除非另作说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。
如本文所用，术语“S构型”或“R构型”与由R.S.卡恩(R.S.Cahn)、C.K.英戈尔德(C.K.Ingold)和V.佩罗(V.Prelog)提出的通常可接受的CIP***一致。关于***的详细描述，请参看例如有机化学命名法的IUPAC规则，章节E，立体化学(IUPAC Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry，Section E，Stereochemistry)(1974年建议案)，纯粹和应用化学(Pure & Appl.Chem.)，第45卷，第11-30页，培格曼出版社(Pergamon Press)，1976(大不列颠(Great Britain))，其内容以全文引用的方式并入本文中。
除非另作说明，否则本发明的化合物包括其医药学上可接受的盐、前药或衍生物。
如本文所用，术语本发明化合物的“医药学上可接受的盐”是指在正确医学判断范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏性反应等，而且与合理收益/风险比相称的盐。
所属领域中众所周知医药学上可接受的盐。举例来说，S.M.贝格(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)1977，66，1-19(以引用的方式并入本文中)中详述医药学上可接受的盐。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自适合无机和有机酸和碱的盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化期间当场制备。酸加成盐可例如通过以下制备：首先使经纯化的呈自由碱形式的化合物与适合有机酸或无机酸反应，接着分离由此形成的盐。
医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸等无机酸或与诸如乙酸、乙二酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸，或通过使用所属领域中所用的其它方法(诸如离子交换)所形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、棕榈甲酸盐、果胶酸盐、过氧硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬酯酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适合碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预想本文所揭示化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化。可通过所述季铵化获得可溶解或分散于水或油中的产物。
碱加成盐可例如通过以下制备：首先使经纯化的呈酸形式的化合物与适合有机碱或无机碱反应，接着分离由此形成的盐。碱加成盐包括碱或碱土金属盐。代表性碱或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它医药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根或芳基磺酸根等相对离子形成的胺阳离子。其它酸和碱尽管自身在医药学上不可接受，但可用于制备适用作获得本发明化合物和其医药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐中的中间物的盐。
“医药学上可接受的衍生物”是加合物或衍生物，其在投予有需要的患者后能够直接或间接提供本文中另外描述的化合物，或其代谢物或残余物。医药学上可接受的衍生物的实例包括(但不限于)酯和这些酯的盐。
“医药学上可接受的衍生物或前药”意谓本发明化合物的任何医药学上可接受的酯、酯的盐或其它衍生物，其在投予接受者后能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性的代谢物或残余物。尤其有利的衍生物或前药是当将本发明化合物投予患者(例如通过使经口投予的化合物可更易于吸收到血液中)时提高本发明化合物的生物利用率，或相对于母体物质增强母体化合物向生物代谢区(例如脑或淋巴***)传递的衍生物或前药。
本发明化合物的医药学上可接受的前药包括(但不限于)酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
本发明的化合物一般在抑制蛋白激酶(例如PLK(诸如PLK1))方面显示出乎意料的高活性，且因此可用于治疗由这些蛋白激酶介导的疾病、病症或医学病状。
因此，本发明也提供医药组合物，其各自含有一种或一种以上上文描述或具体命名的化合物，和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
在某些实施例中，这些组合物任选进一步包含一种或一种以上其它治疗剂。举例来说，化疗剂或其它抗增生剂可与本发明化合物组合以治疗增生性疾病和癌症。
已知化疗剂的实例包括(但不限于)GleevecTM、阿霉素(adriamycin)、***(dexamethasone)、长春新碱(vincristine)、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓朴替康(topotecan)、紫杉醇(taxol)、干扰素和铂衍生物。
也可与本发明化合物组合的药剂的其它实例包括(但不限于)治疗阿兹海默氏症的药剂，诸如Aricept
Figure BPA00001279634000131
和Excelon
Figure BPA00001279634000132
；帕金森氏症(Parkinson′s Disease)治疗剂，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己苯迪(trihexephendyl)和三环癸胺(amantadine)；治疗多发性硬化症(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如Avonex
Figure BPA00001279634000141
和Rebif
Figure BPA00001279634000142
)、Copaxone
Figure BPA00001279634000143
和米托蒽醌(mitoxantrone)；哮喘治疗剂，诸如沙丁胺醇(albuterol)和Singulair
Figure BPA00001279634000144
；治疗精神***症的药剂，诸如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、喹硫平(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂和免疫抑制剂，诸如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗震颤麻痹药；治疗心血管疾病的药剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂和士他汀(statin)；治疗肝病的药剂，诸如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病症的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和治疗免疫缺陷病症的药剂，诸如γ球蛋白。
如本文所述，本文所用的“医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指如适于所需特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第16版，E.W.马丁(E.W.Martin)(马克出版公司(Mack Publishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.)，1980)揭示用于调配医药学上可接受的组合物的各种载剂和其已知的制备技术。除非任何常规载剂介质与本发明化合物诸如因产生任何不合需要的生物作用或另外以有害方式与医药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用而不相容，否则将其用途涵盖于本发明的范围内。
可用作医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，诸如人类血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶状二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇或聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等渗生理盐水、林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒相容润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；并且根据调配者的判断，所述组合物中还可存在着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
可将本发明化合物或其医药盐调配成医药学上可接受的组合物以供投予动物或人类。
本发明的医药学上可接受的组合物可视所治疗感染的严重程度而定，以经口、经直肠、不经肠、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、经颊(以经口或经鼻喷雾形式)等方式投予人类和其它动物。在某些实施例中，本发明化合物可经口或不经肠以每天每公斤个体体重约0.01毫克到约50毫克，且优选每天每公斤个体体重约1毫克到约25毫克的剂量浓度，一天投予一次或一次以上以获得所需治疗作用。在一个优选实施例中，本发明化合物是经口投予。
用于经口投予的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可以是无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1，3-丁二醇溶液。可以使用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯在内的任何温和的不挥发性油。另外，在可注射剂的制备中还可使用脂肪酸，例如油酸。
举例来说，可通过经细菌截留过滤器过滤，或通过将灭菌剂并入可于使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式中来将可注射调配物灭菌。
为延长本发明化合物的作用，可能需要减缓化合物从皮下或肌肉内注射的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则视其溶解速率而定，而其溶解速率又可视晶体尺寸和晶形而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油性媒剂中来实现不经肠投予的化合物形式的延缓吸收。通过以生物可降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)形成化合物的微胶囊基质来制得可注射储积器形式。可视化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质来控制化合物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物包封于可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储积器式可注射调配物。
经直肠或***投予的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或***腔中熔融并释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口投予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种医药学上可接受的惰性赋形剂或载剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，也可将类似类型的固体组合物用作软质和硬质填充明胶胶囊的填充剂。可制备具有包衣和外壳(诸如肠衣和医药调配技术中众所周知的其它包衣)的片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。其可任选含有乳浊剂且也可具有使其只在或优先在肠道的某一部分中任选以延缓方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，也可将类似类型的固体组合物用作软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可呈具有一种或一种以上如上指出的赋形剂的微囊封形式。可制备具有包衣和外壳(例如肠衣、释放控制包衣和医药调配技术中众所周知的其它包衣)的片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。在这些固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在正常实施时，这些剂型也可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。其可任选含有乳浊剂且也可具有使其只在或优先在肠道的某一部分中任选以延缓方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
供局部或透皮投予本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与医药学上可接受的载剂和(需要时)任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳液和滴眼液也涵盖于本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用透皮贴片，其具有使化合物受控传递到身体的附加优势。可通过将化合物溶解或分散于适当介质中制备这些剂型。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
可用于这些医药组合物中的医药学上可接受的载剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的组合物可经口、不经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经***或经由植入的储积器投予。本文使用的术语“不经肠”包括(但不限于)皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选经口、腹膜内或静脉内投予所述组合物。
本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂也可为于无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。可用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯在内的任何温和的不挥发性油。脂肪酸(诸如油酸和其甘油酯衍生物)以及天然的医药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油)，尤其是其聚氧乙基化型式都适用于制备可注射剂。这些油性溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素，或常被用于调配医药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于调配的目的，也可使用常用于制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它常用表面活性剂，诸如Tween系列、Span系列和其它乳化剂或生物利用率增强剂。
本发明的医药组合物可以任何经口可接受的剂型经口投予，包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括(但不限于)乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投予，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要经口使用水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，可以供直肠投药的栓剂形式投予本发明的医药组合物。其可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合制备而成，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，并因此将在直肠中熔融而释放药物。这些物质包括(但不限于)可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的医药组合物也可局部投予，尤其当治疗目标包括易于通过局部施用接近的区域或器官，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。易于制备适于每一所述区域或器官的局部调配物。
可以直肠栓剂调配物(参看上文)或适合的灌肠剂调配物实现对下肠道的局部施用。也可以使用局部经皮贴片。
对于局部施用，可将医药组合物调配成含有活性组分悬浮或溶解于一种或一种以上载剂中的适合软膏剂。供局部投予本发明化合物的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将医药组合物调配成含有活性组分悬浮或溶解于一种或一种以上医药学上可接受的载剂中的适合洗剂或乳膏剂。适合的载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼用，可于等渗、pH值经调节的无菌生理盐水中将医药组合物调配为微米尺寸化悬浮液，或优选在含有或不含防腐剂(例如氯苯甲烷铵)的等渗、pH值经调节的无菌生理盐水中调配为溶液。或者，对于眼用，可将医药组合物调配于软膏剂(例如矿脂)中。
本发明的医药组合物也可通过经鼻喷雾剂或吸入来投予。这些组合物是根据医药调配物技术中众所周知的技术来制备的，且可在生理盐水中，使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、用于增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，将其制备成溶液。
可与载剂物质组合产生单一剂型的蛋白激酶抑制剂的量将视治疗主体、特定投药模式而变化。优选地，组合物应调配成能对接收这些组合物的患者投予介于每天每公斤体重0.01-100mg之间剂量的抑制剂。
如上所述，本发明的化合物对通常与增生性病症、神经退化性病症、自体免疫性病症、发炎性病症和免疫介导性病症有关的蛋白激酶一般具有出乎意料的高抑制作用，所述蛋白激酶诸如是PLK(例如PLK1、PLK2、PLK3或PLK4)。
另外，本发明提供一种通过使蛋白激酶与一种或一种以上本发明化合物或本发明的医药学上可接受的组合物接触来抑制蛋白激酶(诸如PLK(例如PLK1))的方法。可如此抑制的蛋白激酶的实例包括PLK(例如PLK1或PLK2)。
另一方面，本发明提供一种抑制患者的蛋白激酶的方法，其包括投予需要这种治疗的患者医药学上有效量的一种或一种以上本发明化合物(上述)，或本发明的医药组合物。患者的蛋白激酶可以是PLK(例如PLK1或PLK2)。
本发明也提供治疗或预防蛋白激酶介导的病状(在一些实施例中是PLK介导的病状)的方法，其包含投予患者一种上述医药组合物的步骤。如本文所用的术语“患者”意谓动物，优选是人类。
在一些实施例中，使用所述方法来治疗或预防选自以下的疾病、病症或医学病状：增生性病症、神经退化性病症、自体免疫性病症、发炎性病症或免疫介导性病症。
增生性病症的实例包括癌症，其可例如为***、结肠、***、皮肤、胰腺、脑、泌尿生殖道、淋巴***、胃、喉和肺的癌症，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风、糖尿病、骨髓瘤、肝肿大、心脏肥大、阿兹海默氏病、囊性纤维化和病毒性疾病，或上述任何特定疾病。
在一些实施例中，本发明的方法可进一步包括除一种或一种以上本发明的化合物或医药组合物外，还对患者投予化疗剂、抗增生剂、消炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗破坏性骨骼病症的药剂、治疗肝病的药剂、抗病毒剂、治疗血液病症的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷病症的药剂。
另一方面，本发明提供一种用于治疗患者的癌症(例如黑色素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、子***、肺癌、中枢神经***癌症、肾癌、***癌、膀胱癌或胰腺癌)的方法，其包括对有需要的患者投予医药学上有效量的一种或一种以上本发明化合物或本发明的医药组合物。
本发明的方法还提供一种通过抑制PLK来中断癌细胞的有丝***的方法，其包括使用任何上述实施例所述的一种或一种以上本发明化合物。
本发明一方面提供适用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病、病症和病状的化合物，所述治疗是通过对有需要的个体投予有效量的本发明化合物，或包含本发明化合物的医药学上可接受的组合物来实现的。所述疾病包括(但不限于)增生性或过度增生性疾病(例如癌症)或神经退化性疾病(例如阿兹海默氏病)。
如本文所使用，所述化合物或医药学上可接受的组合物的“有效量”是有效治疗目标疾病的量。根据本发明的方法，可使用有效治疗目标疾病或减轻目标疾病的严重程度的任何投药量和任何投药途径来投予所述化合物和组合物。
治疗所需的化合物的确切量将视个体的物种、年龄和一般情况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等随个体而变化。为了便利投药和剂量的均一性，优选将本发明化合物调配成单位剂型。本文使用的表述“单位剂型”是指适于待治疗的患者的药剂的物理离散单元。然而，应了解，本发明化合物和组合物的总每日剂量将由主治医师在合理医学判断的范围内确定。任何特定患者或生物体的特定有效剂量将视多种因素而定，包括所治疗的病症和所述病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药时间；投药途径；和所用特定化合物的***速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素。本文使用的术语“患者”是指动物，优选为哺乳动物，最优选为人类。
还应了解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药时间、***速率、药物组合和治疗医师的判断，以及所治疗的特定疾病的严重程度。抑制剂的量还将视组合物中的特定化合物而定。
在一些实施例中，本发明化合物适用于治疗癌症(例如结肠直肠癌、甲状腺癌、乳癌和肺癌)和骨髓增生性病症(例如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、嗜酸粒细胞增多综合症、幼年型粒-单核细胞白血病和***性肥大细胞病)。
本文使用的术语“癌症”包括(但不限于)以下癌症：乳癌；卵巢癌；子***；***癌；睾丸癌；泌尿生殖道癌症；食管癌；喉癌；成胶质细胞瘤；成神经细胞瘤；胃癌；皮肤癌；角化棘皮瘤；肺癌，表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨癌；结肠癌；结肠直肠癌；腺瘤；胰腺癌；腺癌；甲状腺癌；滤泡癌；未分化癌；***状癌；***瘤；黑色素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆管癌；肾癌；粒细胞病症；淋巴病症；霍奇金氏癌(Hodgkin′s)，毛细胞癌；口前腔和咽(口)、唇、舌、嘴、咽癌；小肠癌；结肠-直肠、大肠、直肠癌；脑癌和中枢神经***癌症；慢性骨髓性白血病(CML)；白血病；骨髓瘤；淋巴瘤；胃癌；肾癌；头颈癌；口咽癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；子宫内膜癌；肝癌；非霍奇金氏淋巴瘤；和肺癌。
为避免产生疑问，术语“癌症”也包括(但不限于)以下癌症：表皮样，口：口前腔、唇、舌、口、咽癌；心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样癌、未分化小细胞癌，未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波氏肉瘤(Karposi′s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠癌、结肠-直肠癌，结直肠癌；直肠癌，泌尿生殖道：肾(腺癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm′s tumor)[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆管癌；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨肿瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经***：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤)、脑癌(星形细胞瘤、成髓细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果腺瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子***、肿瘤前子宫颈细胞病变)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、颗粒泡膜细胞肿瘤、塞莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮癌、腺癌、肉瘤、黑色素瘤)、***(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)、乳癌；血液：血液(髓系白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症)、霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛细胞癌；淋巴病症，皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波氏肉瘤、角化棘皮瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病，甲状腺：甲状腺***状癌瘤、甲状腺滤泡状癌、甲状腺髓样癌、未分化甲状腺癌、2A型多发性内分泌腺瘤、2B型多发性内分泌腺瘤、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺：成神经细胞瘤。本文使用的术语“癌细胞”包括受上文标识的任一病状影响的细胞。
在一些实施例中，本发明化合物适用于治疗造血功能障碍。所述造血功能障碍的实例包括(但不限于)急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
在一些实施例中，可用本发明方法治疗的疾病是蛋白激酶介导的疾病、病症或医学病状。介导所述疾病、病症或医学病状的蛋白激酶的实例包括(但不限于)PLK(例如PLK1、PLK2、PLK3和PLK4)。
本文使用的术语“蛋白激酶介导的病状”是指蛋白激酶起作用的任何疾病、病症或其它有害病状。这些病状包括(但不限于)自体免疫性疾病、发炎性疾病、增生性和过度增生性疾病、免疫介导性疾病、骨病、代谢性疾病、神经性和神经退化性疾病、心血管疾病、激素相关性疾病、过敏症、哮喘和阿兹海默氏病。
本文使用的术语“PLK介导的病状”是指PLK起作用的任何疾病或其它有害病状。此类疾病或病状的实例包括(但不限于)增生性或过度增生性疾病，或神经退化性疾病。
本发明化合物包括本文描述的化合物，并且将借助本文所揭示的类别、亚类和种类进一步说明。除非另作指示，否则本文中使用的以下定义应适用。为本发明的目的，化学元素是根据化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)第75版的元素周期表(CAS版)标识。此外，有机化学的一般原理描述于有机化学(Organic Chemistry)，托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍出版社(University Science Books)，沙萨利托(Sausalito)(1999)；和马氏高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)，第5版(编辑：M.B.史密斯(M.B.Smith)和J.马奇(J.March))，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，纽约(New York)(2001)中，所述文献的完整内容都以引用的方式并入本文中。
如本文所描述，指定的数字范围包括其中的任何整数，以及其上限和下限。例如，具有1-4(即，从1到4)个原子的基团可具有1、2、3或4个原子。
如本文所描述，本发明化合物可任选经一个或一个以上取代基取代，所述取代基为例如上文大体上所说明，或如本发明的特定类别、亚类和种类中所例示。应了解，短语“任选经取代”可与“经取代或未经取代”互换使用。一般来说，无论前面是否加有术语“任选”，术语“经取代”都是指用指定取代基置换给定结构中的氢基。除非另作指示，否则任选经取代的基团可在所述基团的各可取代位置具有适当取代基，并且当任何指定结构中的多于一个位置可经多于一个选自指定群组的取代基取代时，每一位置的取代基可相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选为导致形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。
本文使用的术语“稳定”是指当出于本文所揭示的一个或一个以上目的而使化合物经历允许其制备、检测、回收、纯化和使用的条件时，所述化合物实质上不改变。在一些实施例中，稳定化合物或化学上可行的化合物是当在40℃或40℃以下温度下，在不存在水分或其它化学反应性条件的情况下保持至少一周时实质上不发生改变的化合物。
本文使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”是指直链(即未分支)、分支或环状的经取代或未经取代的烃链，其完全饱和或是含有一个或一个以上不饱和单元，而且其与分子的剩余部分具有单一连接点。除非另作说明，否则脂肪族基团含有1到20(例如1到10、1到8、1到6或1到4)个脂肪族碳原子。应了解，如果脂肪族基团是烯基或炔基，那么其具有至少2个碳原子。
适合的脂肪族基团涵盖线性或分支、经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包括(但不限于)甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
本文使用的“烷基”是指含有1到12(例如1到10、1到8、1到6或1到4)个碳原子的饱和脂肪族烃基。烷基可以直链或分支链的。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可经一个或一个以上取代基取代(即，任选经取代)，所述取代基为例如卤基、磷酸基、环脂肪族基(例如环烷基或环烯基)、杂环脂肪族基(例如杂环烷基或杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基(例如(脂肪族基)羰基、(环脂肪族基)羰基或(杂环脂肪族基)羰基)、硝基、氰基、酰胺基(例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、氨基(例如脂肪族基氨基、环脂肪族基氨基或杂环脂肪族基氨基)、磺酰基(例如脂肪族基-SO2-)、亚磺酰基、硫基、砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基、羧基、氨甲酰基、环脂肪族基氧基、杂环脂肪族基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羟基。经取代烷基的一些实例包括(但不限于)羧基烷基(例如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰氧基烷基)、氰基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰氨基)烷基(例如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰胺基烷基、(环脂肪族基)烷基或卤烷基。
本文使用的术语“烯基”是指含有2到12(例如2到8、2到6或2到4)个碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基。与烷基类似，烯基可以是直链或分支链的。烯基的实例包括(但不限于)烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可任选经一个或一个以上取代基取代，所述取代基为例如卤基、磷酸基、环脂肪族基(例如环烷基或环烯基)、杂环脂肪族基(例如杂环烷基或杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基(例如(脂肪族基)羰基、(环脂肪族基)羰基或(杂环脂肪族基)羰基)、硝基、氰基、酰胺基(例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、氨基(例如脂肪族基氨基、环脂肪族基氨基、杂环脂肪族基氨基或脂肪族基磺酰氨基)、磺酰基(例如烷基-SO2-、环脂肪族基-SO2-或芳基-SO2-)、亚磺酰基、硫基、砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基、羧基、氨甲酰基、环脂肪族基氧基、杂环脂肪族基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羟基。经取代烯基的一些实例包括(不限于)环烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰氨基)烯基(例如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰胺基烯基、(环脂肪族基)烯基或卤烯基。
本文使用的术语“炔基”是指含有2到12(例如2到8、2到6或2到4)个碳原子并具有至少一个三键的脂肪族碳基。炔基可以直链或分支链的。炔基的实例包括(但不限于)丙炔基和丁炔基。炔基可任选经一个或一个以上取代基取代，所述取代基为例如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、硝基、羧基、氰基、卤基、羟基、磺基、巯基、硫基(例如脂肪族基硫基或环脂肪族基硫基)、亚磺酰基(例如脂肪族基亚磺酰基或环脂肪族基亚磺酰基)、磺酰基(例如脂肪族基-SO2-、脂肪族基氨基-SO2-或环脂肪族基-SO2-)、酰胺基(例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰氧基、环脂肪族基、杂环脂肪族基、芳基、杂芳基、酰基(例如(环脂肪族基)羰基或(杂环脂肪族基)羰基)、氨基(例如脂肪族基氨基)、砜基、氧代基、羧基、氨磺酰基、(环脂肪族基)氧基、(杂环脂肪族基)氧基或(杂芳基)烷氧基。
本文使用的术语“保护基”表示用于在合成程序期间保护官能团(例如醇、胺、羧基、羰基等)免于发生不合需要的反应的基团。常用保护基揭示于格林里(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版(约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，纽约(New York)，1999)，其以引用的方式并入本文中。氮保护基的实例包括酰基、芳酰基或氨甲酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、间硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，和手性助剂，例如经保护或未经保护的D、L或D，L-氨基酸，例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺酰基，例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯基，例如苯甲氧基羰基、对氯苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基、对溴苯甲氧基羰基、3，4-二甲氧基苯甲氧基羰基、3，5-二甲氧基苯甲氧基羰基、2，4-二甲氧基苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苯甲氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苯甲氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苯甲氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2，2，2，-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等，芳基烷基，例如苯甲基、三苯基甲基、苯甲氧基甲基等，以及硅烷基，例如三甲基硅烷基等。优选N-保护基为叔丁氧基羰基(Boc)。
适用于酸的保护基的实例为经取代烷基酯，例如9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苯甲氧基甲基、特戊酰基氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三异丙基硅烷基甲基、氰基甲基、丙酮醇、苯甲酰甲基、经取代苯甲酰甲基酯、2，2，2-三氯乙基、2-卤乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、叔丁基、3-甲基-3-戊基、二环丙基甲基、环戊基、环己基、烯丙基、甲代烯丙基、肉桂基(cynnamyl)、苯基、硅烷基酯、苯甲基和经取代苯甲基酯、2，6-二烷基苯基酯(例如五氟苯基、2，6-二烷基苯基)。用于酸的优选保护基为甲基或乙基酯。
此项技术中众所周知添加(一般称为“保护”法)和去除(一般称为“脱除保护基”法)所述胺和酸保护基的方法，并且其例如可见于P.J.柯塞斯基(P.J.Kocienski)，保护基(Protecting Groups)，蒂姆出版社(Thieme)，1994，以全文引用的方式并入本文中；以及格林里(Greene)和伍兹(Wuts)，有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版(约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，纽约(New York)，1999)中。
本文使用的术语“离去基团”是指在指定反应中与被视为基质的残余部分或主要部分的原子脱离的原子或基团(带电荷或不带电荷)。例如，苯甲基溴在乙酸中发生异裂溶剂解反应：
Figure BPA00001279634000261
离去基团为Br-；此术语的含义只与指定反应有关。一般说来，离去基团与基质中存在的取代基不同(例如在上文前两个实例的基质中的溴或三甲基氨基)。所述术语的略微不同的用法在转化的(非机械性)命名中占优势，其中基质(以及产物)中存在的实际取代基被称为是离去基团(IUPAC.化学术语总目录(Compendium of Chemical Terminology)，第2版(“金书(Gold Book)”).A.D.迈克诺特(A.D.McNaught)和A.维尔金森(A.Wilkinson)编辑.布莱克韦尔科技出版社(Blackwell Scientific Publications)，牛津(Oxford)(1997).XML在线校正版本：http://goldbook.iupac.org(2006-)，由M.尼克(M.Nic)，J.基纳特(J.Jirat)，B.克斯塔(B.Kosata)创建；A.杰金斯(A.Jenkins)编辑更新)。
术语“环脂肪族基”是指单环C3-8烃或双环C7-12烃，其完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族基团，并且与分子的剩余部分具有单一连接点，其中所述双环***中的任一个别环具有3到7个成员。适合的环脂肪族基团包括(但不限于)环烷基和环烯基。特定实例包括(但不限于)环己基、环戊基、环丙烯基和环丁基。本文使用的术语“杂脂肪族基”是指一个或一个以上链碳原子独立地经氧、硫、氮、磷或硅置换的脂肪族基团。杂脂肪族基团可以是经取代或未经取代、分支或未分支、环状或无环的，并且包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族基”或“杂环的”基团。本文使用的术语“杂环”、“杂环基”和“杂环的”可互换，并且是指一个或一个以上环成员为独立选择的杂原子的非芳香族单环、双环或三环***。在一些实施例中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有3到14个环成员，其中一个或一个以上环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，而且所述***中的每一环都含有3到7个环成员。
适合的杂环的实例包括(但不限于)3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-(N-吗啉基)、3-(N-吗啉基)、4-(N-吗啉基)、2-(N-硫代吗啉基)、3-(N-硫代吗啉基)、4-(N-硫代吗啉基)、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-t四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
环状基团(例如环脂肪族基和杂环)可为线性稠合环、桥环或螺环。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮或磷原子，包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可经取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR(如在N-经取代的吡咯烷基中)。
本文使用的术语“不饱和”是指部分具有一个或一个以上不饱和单元。
本文使用的术语“非芳香族基”描述的是饱和或部分不饱和的环。
本文使用的术语“芳香族基”描述的是完全饱和的环。
本文使用的术语“烷氧基”或“硫烷基”是指如先前所定义的烷基经由氧原子(“烷氧基”)或硫原子(“硫烷基”)与主要碳链连接。
术语“卤烷基”、“卤烯基”、“卤脂肪族基”和“卤烷氧基”是指烷基、烯基或烷氧基经一个或一个以上卤素原子取代的情形。术语“卤素”、“卤基”和“hal”是指F、Cl、Br或I。
术语“芳基”可单独使用，或在如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用，是指总共具有5到14个环成员的单环、双环和三环***，其中所述***中的至少一个环是芳香族环，而且其中所述***中的各环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。
芳基的实例为苯基。除非另作说明，否则芳基任选经取代，而且任选使用的取代基(例如2或3个任选使用的取代基)各自可独立地为烷基、卤基、氨基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、硝基、苯基、哌嗪基(例如哌嗪-1-基或哌嗪-4-基)和4-烷基哌嗪-1-基。
术语“杂芳基”可单独使用，或在如“杂芳烷基”、“杂芳烷氧基”或“杂芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用，是指总共具有5到14个环成员的单环、双环或三环***，其中所述***中的至少一个环是芳香族环，所述***中的至少一个环含有一个或一个以上杂原子，而且其中各环含有3到7个环成员。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或“杂芳香族基”互换使用。适合的杂芳基的实例包括(但不限于)2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、2-甲基噻唑-4-基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、***基(例如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-***基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
本文使用的术语“保护基”与“保护性基团”可互换，并且指用于临时阻断多官能团化合物中一个或一个以上所需反应性位点的试剂。在某些实施例中，保护基具有以下一个或一个以上或者优选全部特征：a)其选择性地添加到官能团上，以良好产率得到经保护的基质；b)其对在一个或一个以上其它反应性位点发生的反应稳定；和c)可被不攻击再生的脱除保护基的官能团的试剂以良好的产率选择性去除。例示性保护基详细描述于T.W.格林里(T.W.Greene)等人，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，纽约(New York)(1999)(和此书的其它版本)中，其完整内容以引用的方式并入本文中。
本文使用的术语“氮保护基”是指用于临时阻断多官能团化合物中的一个或一个以上所需的氮反应性位点的试剂。适合的氮保护基也具有上述特征，而且一些例示性氮保护基提供于T.W.格林里(T.W.Greene)等人的有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)(同上文)第7章中。
在一些实施例中，烷基或脂肪族链可任选间杂有另一原子或基团。这意味着烷基或脂肪族链的亚甲基单元任选经另一原子或基团置换。所述另一原子或基团的实例包括(但不限于)-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)-、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R如本文中所定义。除非另作说明，否则任选置换将形成化学上稳定的化合物。任选间杂可在链内或链的任一端(即，在连接点以及末端处)发生。两次任选的置换也可在链内彼此相邻，只要其产生化学上稳定的化合物。任选间杂或置换也可完全置换链内的所有碳原子。例如C3脂肪族基可任选间杂有-NR-、-C(O)-和-NR-或经-NR-、-C(O)-和-NR-置换，以形成-NRC(O)NR-(脲)。除非另作说明，否则当在末端发生置换或间杂时，置换原子将结合于末端的H。例如，如果-CH2CH2CH3任选间杂有-O-，那么所得化合物可为-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
除非另作说明，否则取代基可绕任何可旋转的键自由旋转。例如，所示的取代基也表示
Figure BPA00001279634000291
此外，除非另作说明，否则本文描绘或描述的结构也打算包括只有在一个或一个以上富集同位素的原子存在下才不同的化合物。例如，具有本发明的结构但氢经氘或氚置换或碳经富集13C或14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。这些化合物例如适用作生物分析中的分析工具或探针。
本文中使用以下缩写：
PG     保护基
LG     离去基团
DCM    二氯甲烷
Ac     乙酰基
DMF    甲基甲酰胺
EtOAc  乙酸乙酯
DMSO   二甲亚砜
MeCN   乙腈
TCA    三氯乙酸
ATP    三磷酸腺苷
EtOH   乙醇
Ph     苯基
Me     甲基
Et     乙基
Bu     丁基
DEAD   氮杂二甲酸二乙酯
HEPES  4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
BSA    牛血清白蛋白
DTT    二硫苏糖醇
MOPS   4-吗啉丙烷磺酸
NMR    核磁共振法
HPLC   高效液相色谱法
LCMS   液相色谱-质谱法
TLC    薄层色谱法
一般合成方法
一般来说，可借助所属领域技术人员已知的方法，例如下文的一般方案中描述的方法，来制备本发明的化合物。除非另作指示，否则以下方案中的所有变量都如本文中所定义。这些化合物可借助例如MS(质谱法)、LCMS(液相色谱-质谱法)和NMR(核磁共振法)等已知方法进行分析。
在一种方法中，可如方案1中所述制备本发明化合物，其中Y为O。
方案1
Figure BPA00001279634000301
参看方案1，硝基嘧啶1(其中LG1和LG2为例如氯)与α-或β-氨基酯2(当n为0或1时)反应，得到加合物3。在已知条件下还原硝基，随后环化，得到双环化合物4。通过在强碱(例如氢化钠)存在下，使酰胺与例如烷基卤化物反应，来使酰胺的N-H官能化，得到化合物5。任选在钯催化剂存在下，使化合物5与R1C(R8)NH2反应，得到式I化合物。
用于制备式I化合物的替代性方法显示于方案2中。
方案2
Figure BPA00001279634000302
参看方案2，使中间物3(其中LG2为例如氯)与R1C(R8)NH2任选在钯催化剂存在下反应，得到6。如先前所述还原硝基，随后环化，得到双环化合物7。如先前所述使酰胺的N-H官能化，得到式I化合物。
Y为NR9且R9和R2连同其所连接的原子一起形成***环的本发明化合物的制备显示于方案3中。
方案3
Figure BPA00001279634000311
参看方案3，使化合物4中的内酰胺官能团活化得到中间物8(其中LG3为例如氯)，随后用肼置换，得到第二中间物9。使中间物9与原甲酸酯(例如原甲酸甲酯)反应，得到***中间物10。如先前所述，使中间物10与R1C(R8)NH2反应，得到式I-B化合物。
一般说来，本发明化合物是蛋白激酶(例如PLK，例如PLK1、pLK2、PLK3或PLK4)的有效抑制剂。在一些情况下，本发明化合物在低于10nM的浓度下显示出PLK1抑制作用。在其它情况下，本发明化合物在低于1nM的浓度下显示出PLK1抑制作用。此外，本发明化合物还显示出有益的药物动力学特性。
作为蛋白激酶(例如PLK，例如PLK1或PLK2)的有效抑制剂，本发明化合物和含有所述化合物的组合物适用于治疗涉及到蛋白激酶(例如PLK，例如PLK1或PLK2)的疾病、病症或病状，或者减轻其严重程度或指征。因此，本发明包括利用本发明化合物或组合物治疗所述疾病、病症或病状，或减轻其严重程度或指征，或预防所述疾病、病症或病状的方法。
这些疾病、病症或病状的实例包括(但不限于)自体免疫性疾病、发炎性疾病、增生性疾病、过度增生性疾病、免疫介导性疾病、骨病、代谢性疾病、神经性和神经退化性疾病、心血管疾病、激素相关性疾病、过敏症、哮喘和阿兹海默氏病。
视待治疗或预防的特定蛋白激酶介导的疾病、病症或病状而定，可将一种或一种以上常投药治疗或预防所述疾病、病症或病状的其它药物与本发明的抑制剂一起投予。例如，化疗剂或其它抗增生剂可与本发明化合物组合以治疗增生性疾病。
这些其它药剂可作为多剂量方案的一部分与本发明化合物或含有本发明化合物的组合物分开投予。或者，一种或一种以上所述药剂可作为单一剂型的一部分与本发明化合物一起混合于单一组合物中。
作为蛋白激酶抑制剂，本发明化合物和组合物也适用于生物样品中。本发明一方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性，其包括使所述生物样品与式I化合物或者含有所述化合物的组合物接触。本文使用的术语“生物样品”是指活体外或离体样品。生物样品的实例包括(但不限于)细胞培养物、从哺乳动物得到的活组织检查材料、血液、唾液、尿液、粪便、***、泪液或其它体液，或者其提取物。
抑制生物样品中蛋白激酶的活性适用于所属领域技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植和生物试样储存。
因此，本发明另一方面涉及对生物学和病理学现象中的激酶进行研究；研究由这些蛋白激酶介导的细胞内信号转导路径；和对新颖蛋白激酶抑制剂进行比较评估。所述用途的实例包括(但不限于)生物分析，例如酶分析和基于细胞的分析。
所述化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性可在活体外、活体内或在细胞系中进行分析。活体外分析包括用于确定激酶活性或活化的激酶的ATP酶活性的抑制的分析。其它活体外分析将定量所述抑制剂结合于蛋白激酶的能力，而且可通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记，分离出抑制剂/激酶复合物并测定所结合的放射性标记的量，或者执行竞争实验，通过将新的抑制剂与结合于已知的放射性配体的激酶一起培育，来进行测量。下文的实例中将陈述用于分析作为PLK1、PLK2、PLK3和PLK4的抑制剂的本发明中所用化合物的详细条件。
下文将陈述本发明化合物以及其制备和活性分析的一些具体实例。应了解，下文说明和描述的这些实例和具体条件只是出于描述的目的，而且不应将其解释为限制本发明的范围。
实例1：(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-苯基乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮
将2-氯-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮(100mg，0.3238mmol，如WO 2007/095188中所述制备)溶解于正丁醇(1mL)中。随后向由此得到的丁醇溶液中添加(1S)-1-苯基乙胺(750μL，5.830mmol)和DIPEA(167.4mg，225.6μL，1.295mmol)。在微波中于140℃下加热得到的溶液90分钟。再添加(1S)-1-苯基乙胺(500μL，3.887mmol)，并在微波中于140℃下加热反应混合物90分钟。在真空中去除溶剂，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并依次用0.5M HCl(3次，每次5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3次，每次5mL)和盐水(1次，5mL)洗涤。用MgSO4干燥经过洗涤的溶液，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。借助质量指导的HPLC纯化油状物，并使产物部分通过碳酸氢盐滤筒，并冻干，得到白色固体状标题化合物(33.5mg，产率26％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.01(d，6H)，1.38(d，3H)，1.38-1.48(m，2H)，1.52-1.68(m，4H)，1.77-1.97(m，1H)，3.08(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，4.84(br s，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.31-7.34(m，2H)，7.37(s，1H)。MS(ES+)394，(ES-)392。
下表中显示了通过与制备实例1所用方法类似的方法制备的其它化合物。
Figure BPA00001279634000331
Figure BPA00001279634000341
Figure BPA00001279634000351
Figure BPA00001279634000361
Figure BPA00001279634000371
实例6：(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮
将(S)-2-(1-(4-溴苯基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮(100mg，0.2117mmol)、1-甲基哌嗪(84.82mg，93.93μL，0.8468mmol)、二叔丁基-(2-苯基苯基)膦(6.317mg，0.02117mmol)和K3PO4(89.87mg，0.4234mmol)溶解于DME(2mL)中，并使用真空和氮气的循环脱气。添加Pd2DBA3(19.39mg，0.02117mmol)，并使反应混合物进一步脱气，随后在密封管中于100℃加热4小时，接着使其冷却到环境温度。随后用乙酸乙酯(5mL)稀释反应混合物，并过滤。真空浓缩滤液，并借助质量指导的HPLC纯化残余物，且使合并的产物部分通过碳酸氢盐滤筒，并冻干，得到白色固体状标题化合物(9.9mg，产率10％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.02(d，6H)，1.35(d，3H)，1.36-1.56(m，4H)，1.57-1.70(m，3H)，1.79-1.88(m，1H)，2.20(s，3H)，2.40-2.43(m，4H)，3.04-3.06(m，4H)，3.09(s，3H)，3.24-3.29(m，2H)，4.78-4.99(br m，2H)，6.83(d，2H)，7.03(br s，1H)，7.16(d，2H)，7.73(s，1H)。
MS(ES+)492，(ES-)490。
实例26：(S)-9-环戊基-2-(1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)乙基氨 基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮
向在氩气下干燥的经烘箱干燥的史兰克管(Schlenk tube)中添加(S)-2-(1-(4-溴苯基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮(100mg，0.2096mmol)、CuI(1.996mg，0.01048mmol)、N，N-二乙基-2-羟基-苯甲酰胺(8.101mg，0.04192mmol)和K3PO4(88.98mg，0.4192mmol)。抽空所述管，并且再填充氩气(3次)，并添加含N，N′，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺(32.12mg，40.87μL，0.3144mmol)的DMF(1mL)，并将反应混合物加热到90℃，保持96小时。再向管中添加CuI(1.996mg，0.01048mmol)、N，N-二乙基-2-羟基-苯甲酰胺(8.101mg，0.04192mmol)和N，N′，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺(214.2mg，272.5μL，2.096mmol)，并向管中再装入氩气，并加热到90℃过夜。随后将反应混合物冷却到环境温度，并用乙酸乙酯(5mL)、水(5mL)和氢氧化铵(0.2mL)稀释。用乙酸乙酯(4次，每次5mL)萃取水层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。借助质量指导的HPLC纯化粗产物，并使产物部分通过碳酸氢盐滤筒，并冻干，得到白色固体状标题化合物(18.5mg，产率17％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.04(d，6H)，1.34(d，3H)，1.37-1.72(m，7H)，1.79-1.95(m，1H)，2.21(s，6H)，2.30-2.34(m，2H)，2.84(s，3H)，3.09(s，3H)，3.24-3.28(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，4.75(br s，1H)，5.04(br s，1H)，6.58(d，2H)，6.94(br s，1H)，7.13(d，2H)，7.73(s，1H)。
MS(ES+)494。
实例12：PLK分析
使用以下分析来评估作为人PLK激酶抑制剂的本发明化合物。
PLK1抑制分析I：
使用放射性磷酸并入分析，针对化合物抑制PLK1的能力来对化合物进行筛选。在25mM HEPES(pH 7.5)、10 MgCl2和1mM DTT的混合物中进行分析。最终底物浓度是350μM[γ-33P]ATP(136 mCi 33P ATP/mmol ATP，阿姆森医药生物技术有限公司(Amersham Pharmacia Biotech)/西格玛化学品公司(Sigma Chemicals)和450μM肽(KKKISDELMDATFADQEAK)[SEQ.ID：1]。分析是在25℃下于2nM PLK1存在下进行。所制备的分析储备缓冲液含有上文所列的所有试剂，但ATP和相关测试化合物除外。一式两份，将30μL储备液放入96孔培养板中，随后添加含有测试化合物的连续稀释液(通常由10μM的最终浓度开始，经历2倍连续稀释)的2μL DMSO储备液(最终DMSO浓度为5％)。在25℃下预培育板10分钟，并通过添加8μL[γ-33P]ATP(最终浓度350μM)起始反应。
240分钟后，通过添加100μL 0.14M磷酸来停止反应。用100μL 0.1M磷酸预处理multiscreen 96孔磷酸纤维素过滤板(密理博公司(Millipore)，目录号MAPHN0B50)，随后添加125μL经停止的分析混合物。以0.1M磷酸洗涤板4次，每次200μL。干燥后，将100μL Optiphase′SuperMix′液体闪烁混合液(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))添加到孔中，随后进行闪烁计数(1450型Microbeta液体闪烁计数器(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter)，瓦雷克公司(Wallac))。
在去除所有数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(针对麦金塔电脑(Macintosh)的GraphPad Prism 3.0cx版，格拉夫帕德软件公司(GraphPad Software)，美国加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego California，USA))，由初始速率数据的非线性回归分析来计算Ki(表观)数据。
PLK1抑制分析II：
使用放射性磷酸并入分析，针对化合物抑制PLK1的能力来对化合物进行筛选。在25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％ BSA和2mM DTT的混合物中进行分析。最终底物浓度是150μM[γ-33P]ATP(115mCi 33P ATP/mmol ATP，阿姆森医药生物技术有限公司/西格玛化学品公司)和300μM肽(KKKISDELMDATFADQEAK)[SEQ.ID：2]。分析是在25℃下于4nM PLK1存在下进行。所制备的分析储备缓冲液含有上文所列的所有试剂，但ATP和相关测试化合物除外。一式两份，将30μL储备液放入96孔培养板中，随后添加含有测试化合物的连续稀释液(通常由10μM的最终浓度开始，经历2倍连续稀释)的2μL DMSO储备液(最终DMSO浓度为5％)。在25℃下预培育板10分钟，并通过添加8μL[γ-33P]ATP(最终浓度150μM)起始反应。
90分钟后，通过添加100μL 0.14M磷酸来停止反应。用100μL 0.1M磷酸预处理multiscreen 96孔磷酸纤维素过滤板(密理博公司，目录号MAPHN0B50)，随后添加125μL经停止的分析混合物。以0.1M磷酸洗涤板4次，每次200μL。干燥后，将100μLOptiphase′SuperMix′液体闪烁混合液(珀金埃尔默公司)添加到孔中，随后进行闪烁计数(1450型Microbeta液体闪烁计数器，瓦雷克公司)。
在去除所有数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(针对麦金塔电脑的GraphPad Prism 3.0cx版，格拉夫帕德软件公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥)，由初始速率数据的非线性回归分析来计算Ki(表观)数据。
本发明的化合物显示对PLK1不同程度的抑制作用。在一些情况下，本发明的化合物在小于100nM的浓度下显示出PLK1抑制作用。在其它一些情况下，本发明的化合物在介于1nM与10nM之间的浓度下显示出PLK1抑制作用。
PLK2抑制分析：
使用放射性磷酸并入分析，针对化合物抑制PLK2的能力来对化合物进行筛选。在25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％ BSA和2mM DTT的混合物中进行分析。最终底物浓度是200μM[γ-33P]ATP(57mCi 33P ATP/mmol ATP，阿姆森医药生物技术有限公司/西格玛化学品公司)和300μM肽(KKKISDELMDATFADQEAK)[SEQ ID：3]。分析是在25℃下于25nM PLK2存在下进行。所制备的分析储备缓冲液含有上文所列的所有试剂，但ATP和相关测试化合物除外。一式两份，将30μL储备液放入96孔培养板中，随后添加含有测试化合物的连续稀释液(通常由10μM的最终浓度开始，经历2倍连续稀释)的2μL DMSO储备液(最终DMSO浓度为5％)。在25℃下预培育板10分钟，并通过添加8μL[γ-33P]ATP(最终浓度200μM)起始反应。
90分钟后，通过添加100μL 0.14M磷酸来停止反应。用100μL 0.2M磷酸预处理multiscreen 96孔磷酸纤维素过滤板(密理博公司，目录号MAPHN0B50)，随后添加125μL经停止的分析混合物。以0.2M磷酸洗涤板4次，每次200μL。干燥后，将100μLOptiphase′SuperMix′液体闪烁混合液(珀金埃尔默公司)添加到孔中，随后进行闪烁计数(1450型Microbeta液体闪烁计数器，瓦雷克公司)。
在去除所有数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(针对麦金塔电脑的GraphPad Prism 3.0cx版，格拉夫帕德软件公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥)，由初始速率数据的非线性回归分析来计算Ki(表观)数据。
PLK3抑制分析：
使用放射性磷酸并入分析，针对化合物抑制PLK3的能力来对化合物进行筛选。在25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2和1mM DTT的混合物中进行分析。最终的底物浓度为75μM[γ-33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmol ATP，阿姆森医药生物技术有限公司/西格玛化学品公司)和10μM肽(SAM68蛋白质Δ332-443)。分析是在25℃下于5nM PLK3(S38-A340)存在下进行。所制备的分析储备缓冲液含有上文所列的所有试剂，但ATP和相关测试化合物除外。一式两份，将30μL储备液放入96孔培养板中，随后添加含有测试化合物的连续稀释液(通常由10μM的最终浓度开始，经历2倍连续稀释)的2μL DMSO储备液(最终DMSO浓度为5％)。在25℃下预培育板10分钟，并通过添加8μL[γ-33P]ATP(最终浓度75μM)起始反应。
60分钟后，通过添加100μL 0.14M磷酸来停止反应。用100μL 0.2M磷酸预处理multiscreen 96孔磷酸纤维素过滤板(密理博公司，目录号MAPHN0B50)，随后添加125μL经停止的分析混合物。用0.2M磷酸洗涤板4次，每次200μL。干燥后，将100μLOptiphase′SuperMix′液体闪烁混合液(珀金埃尔默公司)添加到孔中，随后进行闪烁计数(1450型Microbeta液体闪烁计数器，瓦雷克公司)。
在去除所有数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(针对麦金塔电脑的GraphPad Prism 3.0cx版，格拉夫帕德软件公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥)，由初始速率数据的非线性回归分析来计算Ki(表观)数据。
PLK4抑制分析：
使用放射性磷酸并入分析，针对化合物抑制PLK4的能力来对化合物进行筛选。在8mM MOPS(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％ BSA与2mM DTT的混合物中进行分析。最终的底物浓度为15μM[γ-33P]ATP(227mCi 33P ATP/mmol ATP，阿姆森医药生物技术有限公司/西格玛化学品公司)和300μM肽(KKKMDATFADQ)[SEQ ID：4]。分析是在25℃下于25nM PLK4存在下进行。所制备的分析储备缓冲液含有上文所列的所有试剂，但ATP和相关测试化合物除外。一式两份，将30μL储备液放入96孔培养板中，随后添加含有测试化合物的连续稀释液(通常由10μM的最终浓度开始，经历2倍连续稀释)的2μL DMSO储备液(最终DMSO浓度为5％)。在25℃下预培育板10分钟，并通过添加8μL[γ-33P]ATP(最终浓度15μM)起始反应。
180分钟后，通过添加100μL 0.14M磷酸来停止反应。用100μL 0.2M磷酸预处理multiscreen 96孔磷酸纤维素过滤板(密理博公司，目录号MAPHN0B50)，随后添加125μL经停止的分析混合物。用0.2M磷酸洗涤板4次，每次200μL。干燥后，将100μLOptiphase′SuperMix′液体闪烁混合液(珀金埃尔默公司)添加到孔中，随后进行闪烁计数(1450型Microbeta液体闪烁计数器，瓦雷克公司)。
在去除所有数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(针对麦金塔电脑的GraphPad Prism 3.0cx版，格拉夫帕德软件公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥)，由初始速率数据的非线性回归分析来计算Ki(表观)数据。
本发明化合物对PLK2、PLK3或PLK4显示出不同程度的抑制作用。
其它实施例
应了解，尽管已经结合本发明的详细描述对本发明进行了描述，但前述描述拟说明而非限制本发明的范围，本发明的范围将由所附权利要求书的范围界定。其它方面、益处和修改都在以下权利要求书的范围内。

Claims (68)

1.一种式I化合物
Figure FPA00001279633900011
或其医药学上可接受的盐，其中
Y为O或NR9；
R1为芳基或杂芳基；
R2为H、烷基或环烷基；
R3和R4各独立地为H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R4连同其所连接的碳原子一起形成环烷基；
R5和R6各独立地为H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R7为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8为烷基；
R9为H或烷基；或者
R2和R9连同其所连接的原子一起任选形成5元到8元单环，其另外含有0到2个各独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述单环任选经0到4个基团取代，所述基团各独立地为烷基、卤基、烷氧基或羟基；且
q为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R2为甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为O。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4各独立地为H或烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3和R4各独立地为H、甲基或乙基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为烷基或环烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R7为环烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R7为环戊基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中q为1。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5和R6各独立地为H或烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R5和R6各自为H。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R8为任选经取代的烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R8为甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羟甲基或羟乙基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R8为甲基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中与R8连接的碳原子是呈S构型。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选经取代的苯基、任选经取代的萘基、任选经取代的吡啶基、任选经取代的呋喃基或任选经取代的噻唑基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1为任选经1到3个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：烷基、卤基、氨基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、硝基、苯基、1-哌嗪基和4-烷基哌嗪-1-基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(哌嗪-1-基)苯基、4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基、4-硝基苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、联苯-4-基、萘基、3-吡啶基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、4-噻唑基或2-甲基噻唑-4-基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以式Ia表示。
Figure FPA00001279633900021
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-苯基乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-苯基丙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(2-羟基-1-苯基乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
2-(1-(4-溴苯基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-对甲苯基乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
2-(1-(4-氯苯基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(1-(3，5-二氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(1-(2-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
2-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-硝基苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
2-(1-(联苯-4-基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(吡啶-2-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(吡啶-4-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；或
9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(2-甲基噻唑-4-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中q为0。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R3和R4各独立地为H或烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R3和R4各独立地为H、甲基或乙基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R3为乙基，且R4为H。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中与R3和R4连接的碳原子是呈R构型。
27.根据权利要求22所述的化合物，其中R1为任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R1为任选经烷基、卤基、氨基、烷氧基、卤烷基、烷基磺酰基、硝基、苯基、1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基中的1个到3个取代的苯基。
29.根据权利要求22所述的化合物，其中R8为任选经取代的烷基或任选经取代的环烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R8为任选经取代的烷基。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R8为甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羟甲基或羟乙基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R8为甲基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中与R8连接的碳是呈S构型。
34.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是以式Ib表示。
Figure FPA00001279633900051
35.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-(1-苯基乙基氨基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为NR9。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R2和R9连同其所连接的原子一起形成5元到8元单环，其另外含有0到2个各独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述单环任选经0到4个基团取代，所述基团各独立地为卤基或烷基。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中q为0。
39.根据权利要求36所述的化合物，其中R3和R4各独立地为H或烷基。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R3为乙基，且R4为H。
41.根据权利要求36所述的化合物，其中R7为环烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中R7为环戊基。
43.根据权利要求36所述的化合物，其中R7为芳基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R7为苯基。
45.根据权利要求36所述的化合物，其中R1为任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中R1是任选经取代的芳基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R1为苯基、对溴苯基或4-甲基哌嗪-1-基。
48.根据权利要求36所述的化合物，其中R8为烷基。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中R8为甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羟甲基或羟乙基。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中R8为甲基。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中与R8连接的碳是呈S构型。
52.根据权利要求36所述的化合物，其中所述化合物是以式Ic表示：
Figure FPA00001279633900061
53.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
5-环戊基-4-乙基-N-(1-苯基乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-5-环戊基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；
5-环戊基-4-乙基-N-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；
5-环戊基-4-乙基-N-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；或
4-乙基-5-苯基-N-(1-苯基乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺。
54.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
5-环戊基-4-乙基-N-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺，或
5-环戊基-4-乙基-N-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺。
55.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
(R)-5-环戊基-4-乙基-N-((S)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；或
(R)-5-环戊基-4-乙基-N-((S)-1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺。
56.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-苯基乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-苯基丙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R)-9-环戊基-2-(2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R)-9-环戊基-2-(2-羟基-1-苯基乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-2-(1-(4-溴苯基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-对甲苯基乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-2-(1-(4-氯苯基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-2-(1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-2-(1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-2-(1-(2-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-硝基苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-2-(1-(联苯-4-基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(吡啶-4-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-2-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(RS)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R)-N-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-5-环戊基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；
(R)-5-环戊基-4-乙基-N-((S)-1-苯基乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；
(R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-((S)-1-苯基乙基氨基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；
(S)-9-环戊基-2-(1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R，S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(2-甲基噻唑-4-基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R，S)-9-环戊基-2-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R，S)-9-环戊基-2-(1-(3，5-二氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(S)-2-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6(7H)-酮；
(R)-4-乙基-5-苯基-N-((S)-1-苯基乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；
(R)-N-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-5-环戊基-4-乙基-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；
(R)-5-环戊基-4-乙基-N-((S)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺；或
(R)-5-环戊基-4-乙基-N-((S)-1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氢-[1，2，4]***并[4，3-f]蝶啶-7-胺。
57.一种组合物，其包含根据权利要求1至56中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
58.一种抑制患者的蛋白激酶的方法，其包含对有需要的所述患者投予医药学上有效量的根据权利要求1至56中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述蛋白激酶为PLK。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述蛋白激酶为PLK1。
61.一种抑制生物样品中的蛋白激酶的方法，其包含使所述生物样品与医药学上有效量的根据权利要求1至56中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物接触。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述蛋白激酶为PLK。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述蛋白激酶为PLK1。
64.一种治疗患者的增生性病症、神经退化性病症、自体免疫性病症、发炎性病症或免疫介导性病症的方法，其包含对有需要的患者投予医药学上有效量的根据权利要求1至56中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物的步骤。
65.根据权利要求64所述的方法，其进一步包含对所述患者投予化疗剂、抗增生剂、消炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗破坏性骨骼病症的药剂、治疗肝病的药剂、抗病毒剂、治疗血液病症的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷病症的药剂。
66.一种治疗患者的黑色素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、子***、肺癌、中枢神经***癌症、肾癌、***癌、膀胱癌或胰腺癌的方法，其包含对有需要的所述患者投予医药学上有效量的根据权利要求1至56中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物。
67.一种治疗患者的癌症的方法，其包含对有需要的所述患者投予医药学上有效量的根据权利要求1至56中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述方法包含通过用根据权利要求1至56中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物抑制PLK来中断所述癌细胞的有丝***。
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