KR20030024659A - 키나제 억제제 - Google Patents

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데이빗 엠. 아미스테드
진 이. 베미스
루시안 브이. 디피에트로
스테파니 디. 지언스-메이어
그레고리 제이. 해브굿
조셉 엘. 김
조셉 제이. 넌스
비노드 에프. 파텔
레티시아 엠. 톨레도-쉐만
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암겐 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 키나제 억제제, 억제제를 포함하는 조성물, 및 억제제 및 억제제 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 억제제 및 이를 포함하는 조성물은 질환 또는 질환 증상을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 키나제 억제제 화합물을 제조하는 방법, 키나제 활성을 억제하는 방법, 및 질환 또는 질환 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

키나제 억제제 {Kinase Inhibitors}
본 출원은 전문이 본원에서 참고로 포함되는 2000년 2월 17일 출원된 "키나제 억제제" 제목의 미국 가출원 제60/183,256호의 35 USC §119(e)하의 우선권을 청구한다.
본 발명은 포스포릴 전달을 촉매화하고(하거나) ATP/GTP 뉴클레오티드에 결합하는 효소의 억제제, 이 억제제를 포함하는 조성물, 및 억제제 및 억제제 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 억제제 및 이를 포함하는 조성물은 키나제를 포함하는 포스포릴 트랜스퍼라제가 관여할 수 있는 질환, 이러한 질환의 증상, 또는 키나제를 포함하는 포스포릴 트랜스퍼라제에 의해 매개되는 다른 생리적 현상의 영향을 치료하거나 조절하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 억제제 화합물을 제조하는 방법 및 키나제를 포함하는 한가지 이상의 포스포릴 트랜스퍼라제 활성이 관여하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
포스포릴 트랜스퍼라제는 인 함유 기를 한 기질에서 다른 기질로 전달시키는 효소의 큰 군이다. 국제 생화학 및 분자 생물학 조직의 명명 위원회 (IUBMB)에 의해 발표된 조약에 의하면 이러한 종류의 효소는 2.7.-.-로 시작하는 효소 번호(EC)를 갖는다 (문헌[Bairoch A., The ENZYME database in Nucleic Acids Re.s 28:304-305 (2000)] 참조). 키나제는 포스포릴 전달의 촉매작용에서 기능하는 효소류이다. 단백질 키나제는 구조적으로 연관된 포스포릴 트랜스퍼라제의 가장 큰 서브군을 이루고, 세포내에서 광범위한 신호 전달 과정을 조절한다 (문헌[Hardie, G. 및 Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA] 참조). 단백질 키나제는 그의 구조 보존 및 촉매 기능으로 인해 일반적인 원형 유전자로부터 진화한 것으로 여겨진다. 대부분의 키나제는 250 내지 300 아미노산 촉매 도메인을 포함한다. 단백질 키나제는 포스포릴화 기질 (예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 히스티딘 등)에 따른 군으로 분류할 수 있다. 단백질 키나제 서열 모티프는 이들 각각의 키나제 군에 일반적으로 상응하는 것으로 확인되었다 (예를 들어, 문헌[Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton 외, Science, 253:407-414 (1991); Hiles 외, Cell, 70:419-429 (1992); Kunz 외, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos 외, EMBO J., 13:2352-2361 (1994)] 참조). 지질 키나제 (예를 들어, PI3K)는 단백질 키나제와 구조적으로 유사한 키나제의 별개의 군을 이룬다.
cAMP-의존성 단백질 키나제 (cAPK)의 촉매적 서브유닛의 X-선 구조가 밝혀짐으로써, 약 24개의 추가의 단백질 키나제 구조 및 하나의 지질 키나제 구조가 아포효소 또는 (ATP, ATP 유사체, 금속 이온, ADP, 펩티드 기질 또는 펩티드 억제제의 존재 또는 부재하의 ATP 경쟁 억제제와의) 2원 및 3원 복합체로서 밝혀졌다. 이들 단백질은 12개의 서브도메인으로 더욱 분류될 수 있는 2개의 로브를 포함하는 구조적으로 보존되는 촉매적 도메인 (키나제 도메인)을 공유한다. N-말단 부분은 그형태가 역평형의 5개의 스트랜드 β시트 및 α-나선으로 구성된 작은 로브 (서브도메인 I-IV 포함)를 형성하나, 더 말단의 C-말단 도메인은 대부분 α-나선 구조를 포함하는 다른 로브 (서브도메인 VIA-XI 포함)를 형성한다. 서브도메인 V는 2개의 로브에 걸쳐진다. N-말단 도메인은 뉴클레오티드 (또는 다른 결합체)의 배향에 참여하는 것으로 생각되나, C-말단 도메인은 펩티드 기질과 결합하고, 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 히드록실기로의 포스포전달을 개시하는 것으로 생각된다.
N-말단 및 C-말단 도메인은 N1 및 N6 아미노기가 관여하는, 11원 수소 결합 사이클을 통해 ATP 및(또는) GTP의 아데닌 잔기가 결합된 단일 펩티드 스트랜드, 및 2개의 비연속 잔기의 주사슬 카르보닐 및 NH 관능기를 통해 결합된다. 이러한 링커는 키나제의 2차 형태의 분열없이 서로에 대해 도메인이 회전할 수 있는 경첩으로서 작용한다. 링커 주사슬에서 다양한 비틀림 각의 변화가 이러한 움직임을 일으킨다. ATP의 리보스기가 리보스 결합 포켓내에서 잔기와의 수소 결합을 통해 효소에 고정된다. 트리포스페이트기가 글리신 풍부 루프, 보존 DFG 모티프 및 촉매적 루프로부터 각종 여러가지 잔기와의 다양한 극성 상호작용을 통해 위치에 고정된다.
"키나제 도메인"은 다양한 기능을 제공하는 다수의 폴리펩티드에서 나타난다. 이러한 폴리펩티드로는 예를 들어, 막전이 수용체, 세포내 수용체 관련 폴리펩티드, 세포질에 위치한 폴리펩티드, 핵에 위치한 폴리펩티드 및 세포이하에 위치한 폴리펩티드가 포함된다. 단백질 키나제의 활성은 다양한 메카니즘으로 조절될 수 있다. 그러나, 각각의 단백질 키나제가 한가지 이상의 메카니즘으로 조절될 수있다는 것을 알아야 한다. 이러한 메카니즘에는 예를 들어, 오토포스포릴화, 다른 키나제와의 트랜스포스포릴화, 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용, 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용, 리간드 결합 및 전달후 개질이 포함된다.
단백질 및 지질 키나제는 단백질 또는 지질과 같은 목표물에 포스페이트기를 첨가함으로써 비제한적 예로 증식, 성장, 분화, 메카니즘, 세포주기 이벤트, 세포사멸, 운동, 전사, 번역 및 다른 신호전달 과정을 포함하는 많은 상이한 세포 과정을 조절한다. 목표 단백질의 생물학적 기능을 조정하거나 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서의 키나제 작용에 의해 포스포릴화 이벤트가 촉매화된다. 목표 단백질의 포스포릴화는 각종 세포외 신호 (호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포주기 이벤트, 환경적 또는 영양적 스트레스 등에 대한 반응으로 일어난다. 단백질 및 지질 키나제는 목표물의 활성을 (직접적으로 또는 간접적으로) 활성화하거나 불활성화하거나, 조절하는 신호전달 경로에서 기능할 수 있다. 이들 목표에는 예를 들면, 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자가 포함될 수 있다. 단백질 포스포릴화의 불완전한 조절로 인해 비조절된 신호전달은 염증, 암, 알레르기/천식을 포함하는 각종 질환 및 질환 상태, 면역계 질환 및 상태, 중추 신경계(CNS) 질환 및 상태, 심혈관 질환, 피부병 및 혈관생성과 관련된다.
약리적 목표로서의 단백질 키나제에 대한 초기의 관심은 많은 바이러스성 종양 유전자가 구조적인 효소 활성에 의해 구조적으로 개질된 세포 단백질 키나제를 코딩한다는 사실에 의해 자극되었다. 이러한 발견은 인간의 증식성 장애에서 종양유전자 관련 단백질 키나제의 가능한 사용을 나타낸다. 후속적으로, 좀더 민감한 메카니즘으로 인한 비조절된 단백질 키나제 활성은 암, CNS 상태 및 면역적으로 관련된 질환을 포함하는 다수의 중요한 인간 장애의 병태생리와 관련된다. 따라서, 단백질 키나제의 이상 활성으로 인한 질환 병리 및(또는) 증상을 차단할 수 있는 선택적 단백질 키나제 억제제의 향상에 많은 관심이 생기고 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
식 중,
R1및 R2는 각각 독립적으로 R3; R8; NHR3; NHR5; NHR6; NR5R5; NR5R6; SR5; SR6; OR5; OR6; C(O)R3; 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 임의 치환된 헤테로시클릴; 또는 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 C1-C10 알킬이고;
R3은 각각 독립적으로 아릴; 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 페닐; 또는 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 임의 치환된 헤테로아릴이고;
나머지 변수들은 본원에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 조성물, 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 사용하여 효소 활성, 특히 키나제 활성을 억제하는 방법, 및포유동물의 질환 또는 질환의 증상의 치료 방법, 특히 효소 활성, 더욱 구체적으로는 키나제 활성을 조절함으로써 질환 결과에 영향을 줄 수 있는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 키나제 활성을 억제하고, 키나제, 또는 키나제 서열 또는 하위서열과 유사한 서열 또는 하위서열을 갖는 다른 폴리펩티드를 억제하는데 유용한 화합물을 제공한다. 한 실시태양에서, 억제 화합물은 하기의 화학식을 갖는다.
식 중,
R1및 R2는 각각 독립적으로 R3; R8; NHR3; NHR5; NHR6; NR5R5; NR5R6; SR5; SR6; OR5; OR6; C(O)R3; 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 임의 치환된 헤테로시클릴; 또는 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 C1-C10 알킬이고;
R3은 각각 독립적으로 아릴; 1 내지 4개의 독립적인 R4로 임의 치환된 페닐; 또는 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 임의 치환된 헤테로아릴이고;
m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
X는 각각 O 또는 S이고;
R4는 H, C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R8; 할로; 할로알킬; CF3; SR5; OR5; OC(O)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)nR5; S(O)nNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5; NR5(COOR5); NR5C(O)R8; NR5S(O)nNR5R5; NR5S(O)nR5; NR5S(O)nR8; NR5C(O)C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)NR5R6; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C2-C10 알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R9; 할로알킬; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R9기로 치환된 C1-C10 알킬; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R9기로 치환된 C3-C10 시클로알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R9로 치환된 C2-C10 알케닐이고;
R6은 각각 독립적으로 C(O)R5, COOR5, C(O)NR5R5또는 S(O)nR5이고;
R7은 각각 독립적으로 할로, CF3, SR10, OR10, OC(O)R10, NR10R10, NR10R11, NR11R11, COOR10, NO2, CN, C(O)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10, N(R10)(CCOR10), S(O)nNR10R10이고;
R8은 각각 독립적으로, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화될 수 있는 5원 내지 8원 모노시클릭, 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화될 수 있는 8원 내지 12원 비시클릭, 또는 1 내지 9개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화될 수 있는 11원 내지 14원 트리시클릭 고리계로서, 여기서, 각 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R9; 할로; 황; 산소; CF3; SR5; OR5; OC(0)R5; NR5R5; NR5R6; NR6R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; S(O)nNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)R9; NR5S(O)nNR5R5; NR5S(O)nR9; 1 내지 3개의 독립적인 R7, R9또는 아릴로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 R7, R9또는 아릴로 치환된 C2-C10 알케닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환될 수 있고;
R9는 각각 독립적으로, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화될 수 있는 5원 내지 8원 모노시클릭, 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화될 수 있는 8원 내지 12원 비시클릭, 또는 1 내지 9개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화될 수 있는 11원 내지 14원 트리시클릭 고리계로서, 여기서, 각 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자는 C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 할로; 황; 산소; CF3; SR10; OR10; NR10R10; NR10R11; NR11R11; COOR10; NO2; CN; S(O)nR10; S(O)nNR10R10; C(O)R10; 또는 C(O)NR10R10으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환될 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 할로알킬; 1 내지 3개의 독립적인 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 할로, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, NO2, CN, C(O)R12, C(O)NR12R12, NR12C(O)R12, N (R12)(COOR12), S(O)nNR12R12또는 OC(O)R12로 임의 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 할로, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, NO2, CN, C(O)R12,C(O)NR12R12, NR12C(O)R12, N(R12)(COOR12), S(O)nNR12R12또는 OC(O)R12로 임의 치환된 페닐이고;
R11은 각각 독립적으로 C(O)R10, COOR10, C(O)NR10R10또는 S(O)nR10이고;
R12는 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 1 내지 3개의 독립적인 C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 할로, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(O)R13, C(O)NR13R13, NR13C(O)R13또는 OC(O)Rl3으로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 할로, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(O)R13, C(O)NR13R13, NR13C(O)R13또는 OC(O)R13으로 임의 치환된 페닐이고;
R13은 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 할로, CF3, OR14, SR14, NR14R14, COOR14, NO2, CN으로 임의 치환된 C1-C10 알킬; 또는 할로, CF3, OR14, SR14, NR14R14, COOR14, NO2,CN으로 임의 치환된 페닐이고;
R14는 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C3-C10 시클로알킬 또는 페닐이고;
R15는 각각 독립적으로 H; CF3; CN; COOR5; 또는 1 내지 3개의 독립적인 OR5, SR5또는 NR5R5로 치환된 C1-C10 알킬이고;
R16은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R8; 할로; 할로알킬; CF3; COOR5; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)nR5; S(O)nNR5R5; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C2-C10 알케닐이고;
R17은 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R8; 할로; 할로알킬; CF3; SR5; OR18; OC(O)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)nR5; S(O)nNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5; NR5(COOR5); NR5C(O)R8;NR5S(O)nNR5R5; NR5S(O)nR5; NR5S(O)nR8; NR5C(O)C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)NR5R6; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알케닐이고;
R18은 각각 독립적으로 아릴; R8; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, CF3, OC(O)R10, NHR19, NR10R11, NR11R11, COOR10, NO2, CN, C(O)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10, N(R10)(COOR10), S(O)nNR10R10또는 R8로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, CF3, OC(O)R10, NHR19, NR10R11, NR11R11, COOR10, NO2, CN, C(O)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10, N(R10)(COOR10), S(O)nNR10R10또는 R8로 치환된 C2-C10 알케닐이고;
R19는 각각 독립적으로 C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R9; 할로알킬이고;
R20은 각각 독립적으로 NR5R16; OR5; SR5; 또는 할로이고;
할로알킬은 각각 독립적으로, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C10 알킬이며, 여기서 할로겐 원자의 수는 퍼할로알킬기가얻어지는 수를 초과할 수 없고;
아릴은 각각 독립적으로, 탄소원자수 6의 모노시클릭, 탄소원자수 10의 비시클릭 또는 탄소원자수 14의 트리시클릭 방향족 고리계로서, 이들은 1 내지 3개의 독립적인 C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; R9; 할로; 할로알킬; CF3; OR10; SR10; NR10R10; NR10R11; COOR10; NO2; CN; C(O)R10; C(O)C(O)R10; C(O)NR10R10; N(R10)C(O)NR10R10; N(R10)C(O)R10; N(R10)S(O)nR10; N(R10)(COOR10); NR10C(O)C(O)R10; NR10C(O)R9; NR10S(O)nNR10R10; NR10S(O)nR9; NR12C(O)C(O)NR12R12; S(O)nR10; S(O)nNR10R10; OC(O)R10; 1 내지 3개의 독립적인 R9, 할로, CF3, OR10, SR10, OC(O)R10, NR11R11, NR10R10, NR10R11, COOR10, N02, CN, C(O)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10, N(R10)(COOR10), S(O)nNR10R10으로 치환된 C1-C10 알킬; R10; 또는 1 내지 3개의 독립적인 R9, 할로, CF3, OR10, SR10, OC(O)R10, NR11R11, NR10R10, NR10R11, COOR10, N02, CN, C(O)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10, N(R10)(COOR10), S(O)nNR10R10으로 치환된 C2-C10 알케닐로 임의 치환되며;
헤테로시클릴은 각각 독립적으로 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 비방향족 모노시클릭, 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 8원 내지 12원 비방향족 비시클릭, 또는 1 내지 10개의 헤테로원자를 포함하는 11원 내지 14원 비방향족 트리시클릭 고리계이고;
헤테로아릴은 각각 독립적으로 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 방향족 모노시클릭, 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 8원 내지 12원 방향족 비시클릭, 또는 1 내지 10개의 헤테로원자를 포함하는 11원 내지 14원 방향족 트리시클릭 고리계이다.
또다른 실시태양에서, 상기 화학식의 화합물은 다음과 같다:
R1은 각각 독립적으로 NHR3이고, R2는 각각 독립적으로 NHR3이고;
달리, R1은 각각 독립적으로 NHR3이고, R2는 각각 독립적으로 화학식또는중 하나이고;
달리, R1은 각각 독립적으로 NHR3(여기서, R1에서의 R3기는 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로아릴임 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님))이고, R2는 각각 독립적으로 화학식또는(여기서, m은 0 내지 3이고, 달리 m은 1 또는 2이고, 달리 m은 1임) 중 하나이고;
달리, 상기 R1은 독립적으로 NHR3(여기서, R1에서의 R3기는 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 인돌릴 또는 인다졸릴로서, 이들 각각은 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환됨 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아니고, 달리 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아니며 어떠한 R4도 메틸이 아님))이고, R2는 각각 독립적으로 화학식또는(여기서, m은 0 내지 3이고, 달리 m은 1 또는 2이고, 달리 m은 1임) 중 하나이고;
달리, R1은 각각 독립적으로 R3이고, R2는 각각 독립적으로 NHR3이고; 달리, R1은 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로시클릴이고 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님), R2는 각각 독립적으로 NHR3으로, 여기서 R1은 각각 1-알킬-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일이 아니고 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필로 정의됨);
달리, R1은 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로시클릴이고 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님), R2는 각각 독립적으로 화학식또는중 하나로서, 여기서 R1은 각각 1-알킬-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일이 아니고 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필로 정의됨);
달리, R1은 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로시클릴이고 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님), 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함하고, 이 질소 헤테로원자를 통해 결합되며;
달리, R1은 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로시클릴이고 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님), 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함하고, 이 질소 헤테로원자를 통해 결합되며, R2는 각각 독립적으로 NHR3으로, 여기서 R1은 각각 1-알킬-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일이 아니고 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필로 정의됨);
달리, R1은 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 피롤릴이고 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님), R2는 각각 독립적으로 NHR3이고;
달리, R1은 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 피라졸릴이고 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님), R2는 각각 독립적으로 NHR3이고;
달리, R1은 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 벤즈이미다졸릴이고 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님), R2는 각각 독립적으로 NHR3이고;
달리, R1은 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로아릴이고 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님), 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함하고, 이 질소 헤테로원자를 통해 결합되고, 상기 헤테로아릴은 비치환된 피롤릴이 아니고;
달리, R1은 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로아릴이고 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님), 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함하고, 이 질소 헤테로원자를 통해 결합되고, 상기 헤테로아릴은 비치환된 피롤릴이 아니고, R2는 각각 독립적으로 NHR3이고;
달리, R1은 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로아릴이고 (달리, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님), 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함하고, 이 질소 헤테로원자를 통해 결합되고, 상기 헤테로아릴은 비치환된 피롤릴이 아니고, R2는 각각 독립적으로 화학식또는중 하나이고;
달리, R2는 각각 독립적으로 NHR3이고, R1은 각각 독립적으로 하기 화학식의 기이고;
달리, R2는 각각 독립적으로 NHR3이고, R1은 각각 독립적으로 하기 화학식의 기이고;
달리, R2는 각각 독립적으로 NHR3이고, R1은 각각 독립적으로 하기 화학식의 기이고;
달리, R2는 각각 독립적으로 NHR3이고, R1은 각각 독립적으로 하기 화학식의 기이고;
달리, R2는 각각 독립적으로 NHR5이고, R1은 각각 독립적으로 하기 화학식의 기 중 임의의 하나이고;
또는.
달리, R1은 독립적으로 임의의 상기 화학식의 기이고, R2는 독립적으로 NHR5이다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 R1이 독립적으로 NHR3이고 R2가 독립적으로(여기서, R4는 본원에서 정의한 바와 같고, m은 0, 1, 2 또는 3임)인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 R1이 독립적으로 NHR3이고, R2가 독립적으로(여기서, R4는 본원에서 정의한 바와 같고, m은 0, 1, 2 또는 3임)인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 R3이 각각 독립적으로, 1 내지 4개의 독립적인 R4(여기서, 하나 이상의 R4는 H가 아님)로 치환된 페닐인 본원의 임의의 화학식; 및 R3이 각각 독립적으로, 1 내지 4개의 독립적인 R4(여기서, 하나 이상의 R4는 H가 아님)로 치환된 헤테로아릴인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 R1이 각각 독립적으로, 1 내지 4개의 독립적인 R4(여기서, 하나 이상의 R4는 H가 아님)로 치환된 페닐인 본원의 임의의 화학식; 및 R1이 각각 독립적으로, 1 내지 4개의 독립적인 R4(여기서, 하나 이상의 R4는 H가 아님)로 치환된 헤테로아릴인 본원의 임의의 화학식; 및 R1이 각각 독립적으로, 1 내지 4개의 독립적인 R4(여기서, 하나 이상의 R4는 H가 아님)로 치환된 헤테로시클릴인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 R4가 각각 독립적으로 C(O)NR5R5; 또는 1 내지 3개의 독립적인 C(O)NR5R5로 치환된 C1-C10 알킬인 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 R4가 각각 독립적으로 R8이고; 달리, R4가 각각 독립적으로, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 모노시클릭 포화고리거나; 달리, R4가 각각 독립적으로, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 모노시클릭 포화고리로서, 여기서 각 고리의 1, 2 또는 3개의 원자는 Cl-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R9; 할로; 황; 산소; CF3; SR5; OR5; OC(O)R5; NR5R5; NR5R6; NR6R6; COOR5; NO2; CN; C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)nNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)R9; NR5S(O)nNR5R5; NR5S(O)nR9; 1 내지 3개의 독립적인 R7, R9또는 아릴로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 R7, R9또는 아릴로 치환된 C2-C10 알케닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환될 수 있는 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 R4가 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 독립적인 R7로 치환된 C1-C10 알킬이거나; 달리, 1 내지 3개의 R8로 치환된 C1-C10 알킬이거나; 또는 달리, OR5(여기서, R5는 각각 독립적으로, 1개의 독립적인 R7또는 R8로 치환된 C1-C6 알킬임)인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 R2가 각각 독립적으로 NHR3인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 헤테로아릴이 각각 독립적으로 5원 내지 6원 모노시클릭 고리이거나; 달리, 9원 내지 10원 비시클릭 고리이거나; 달리, 13원 내지 14원 트리시클릭 고리인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 헤테로아릴이 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 헤테로원자, 달리 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 달리 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 모노시클릭 고리이거나; 달리, 1 내지 6개의 헤테로원자, 달리 1 내지 3개의 헤테로원자, 달리 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 달리 1개의 헤테로원자를 포함하는 9원 내지 10원 비시클릭 고리이거나; 또는 1 내지 6개의 헤테로원자, 달리 1 내지 3개의 헤테로원자, 달리 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 달리 1개의 헤테로원자를 포함하는 13원 내지 14원 트리시클릭 고리인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 헤테로시클릴이 각각 독립적으로 5원 내지 6원 모노시클릭 고리; 달리 9원 내지 10원 비시클릭 고리; 또는 달리 13원 내지 14원 트리시클릭 고리인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 헤테로시클릴이 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 헤테로원자, 달리 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 달리 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 모노시클릭 고리이거나; 달리, 1 내지 6개의 헤테로원자, 달리 1 내지 3개의 헤테로원자, 달리 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 달리 1개의 헤테로원자를 포함하는 9원 내지 10원 비시클릭 고리이거나; 또는 1 내지 6개의 헤테로원자, 달리 1 내지 3개의 헤테로원자, 달리 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 달리 1개의 헤테로원자를 포함하는 13원 내지 14원 트리시클릭 고리인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 R17이 각각 독립적으로 C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R8; 할로알킬; CF3;SR5; OR18; OC(O)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)nR5; S(O)nNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5; NR5(COOR5); NR5C(O)R8; NR5S(O)nNR5R5; NR5S(O)nR5; NR5S(O)nR8; NR5C(O)C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)NR5R6; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알케닐인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 R18이 각각 독립적으로, 1 내지 3개 , 달리 1 내지 2개, 또는 달리 1개의 독립적인 아릴, CF3, OC(O)R10, NHR19, NR10R11, NR11R11, COOR10, NO2, CN, C(O)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10, N(R10)(COOR10), S(O)nNR10R10또는 R8로 치환된 C1-C6 알킬인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또다른 실시태양에서, 화합물은 m이 각각 0 내지 3, 달리 m이 1 또는 2, 또는 달리, m이 1인 본원의 임의의 화학식을 갖는다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 효소 또는 폴리펩티드 활성, 특히 포스포릴 트랜스퍼라제 또는 달리 키나제와 같은 본원에 기재된 효소 또는 폴리펩티드 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 한 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 포스포릴 트랜스퍼라제, 달리 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 포유동물은 인간이 바람직하다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 포유동물에서 효소 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 포유동물은 인간이 바람직하다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물의 질환 및(또는) 질환 증상, 특히 포스포릴 트랜스퍼라제 또는 키나제와 같은 본원에 기재된 효소 또는 폴리펩티드에 의해 매개되는 질환 또는 질환 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환 또는 질환 증상은 본원에 기재되어 있다. "키나제 매개된" 질환 또는 질환 증상은 키나제 활성이 관여하는 질환 또는 질환 증상을 의미한다. 한 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물의 질환 또는 질환 증상, 특히 키나제 매개 질환 또는 질환 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 포유동물은 인간이 바람직하다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기포유동물의 질환 또는 질환 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 화합물에서, 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중 임의의 기를 의미한다. 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 언급한 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소쇄를 의미한다. 예를 들면, C1-C10은 이 기에 1 내지 10 (포괄적)개의 탄소 원자가 포함될 수 있음을 나타낸다. 용어 "고리" 및 "고리계"는 윤곽을 나타내는 수의 탄소 원자, 또는 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함하는 고리를 의미한다. 고리 자체 뿐 아니라 그안의 임의의 치환기는 안정한 화합물을 가능하게 하는 임의의 원자에 결합할 수 있다. 용어 "비방향족" 고리 또는 고리계는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계에서 하나 이상 (모두일 필요는 없음)의 고리가 비방향족임을 의미한다.
이탈기는 반응동안 분자로부터 분리될 수 있는 종으로 당업계에 공지되어 있다. 이러한 기의 예로는, 할로겐기 (예를 들면, I, Br, F, Cl), 술포네이트기 (예를 들면, 메실레이트, 토실레이트), 술피드기 (예를 들면, SCH3) 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 친핵체는 반응동안 분자에 결합할 수 있는 종으로 당업계에 공지되어 있다. 이러한 기의 예로는, 아민, 그리냐드 시약, 음이온성 종 (예를 들면, 알콕시드, 아미드, 카르보음이온) 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
본원에 기재된 방법에서, 상기 포유동물은 인간이 바람직하다. 그러나, 본원에 기재된 억제제는 인간 세포에서 키나제 활성을 억제하는데 유용하고, 인간 키나제에 대해 시험관내 및 인간 생체내 활성을 조사하는데 있어서 대용품으로 사용되는 설치류 (예를 들면, 마우스) 및 다른 종에서 유용하다. 또한, 본원에 기재된 억제제는 인간과 다른 종으로부터 기원하는 키나제의 억제 및 활성을 조사하는데 유용하다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 1종 이상의 효소의 키나제 활성을 억제하는데 유용하다. 예를 들어, 키나제에는 단백질 키나제 (예를 들면, 티로신, 세린/트레오닌, 히스티딘), 지질 키나제 (예를 들면, 포스파티딜이노시톨 키나제 PI-3, PI-4) 및 카르보히드레이트 키나제가 포함된다. 키나제 구조, 기능 및 질환 또는 질환 증상에서 이들의 역할에 관한 또다른 정보는 프로테인 키나제 리소스 웹 사이트(http://www.sdsc.edu/Kinases/pk_home.html)에서 얻을 수 있다. 키나제는 원핵생물, 진핵생물, 박테리아, 바이러스, 진균 또는 원시물질에서 기원할 수 있다. 구체적으로, 본원에 기재된 화합물은 티로신, 세린/트레오닌 또는 히스티딘 단백질 키나제 (특이성의 혼합 또는 조합 포함, 예를 들어 티로신과 세린/트레오닌 잔기 모두를 포스포릴화함) 또는 지질 키나제의 억제제로서 유용하다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고, 본원에 기재된 방법에 유용하게 사용되는 키나제의 예로는 LCK, IRK (=INSR=인슐린 수용체), IGF-1 수용체, SYK, ZAP-70, IRAK1, BLK, BMX, BTK, FRK, FGR, FYN, HCK, ITK, LYN, TEC, TXK, YES, ABL, SRC, EGF-R (=ErbB-1), ErbB-2 (=NEU=HER2), ErbB4, FAK, FGF1R (=FGR-1), FGF2R (=FGR-2), IKK-1 (=IKK-ALPHA=CHUK), IKK2 (=IKK-BETA), MET (=c-MET), NIK, PDGF 수용체 ALPHA, PDGF 수용체, BETA, TIE1, TIE2 (=TEK), VEGFR1 (=FLT-1), VEGFR2 (=KDR), FLT-3, FLT-4, KIT, CSK, JAKI, JAK2, JAK3, TYK2, RIP, RIP-2, LOK, TAK1, RET,ALK, MLK3, COT, TRKA, PYK2, 액티빈 유사 키나제 (Alk1-7), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, GSK3 (A 및 B), Ilk, PDK1, SGK, Fes, Fer, MatK, Ark (1-3), Plk (1-3), LimK (1 및 2), RhoK, Pak (1-3), Raf (A, B 및 C), PknB, CDK (1-10), Chk (1 및 2), CamK (I-IV), CamKK, CK1, CK2, PKR, Jnk (1-3), EPHB4, UL13, ORF47, ATM, PKA (α, β및 γ), P38 (α, β및 γ), Erk (1-3), PKB (모든 PKB 서브타입 포함) (=AKT-1, AKT-2, AKT-3), 및 PKC (모든 PKC 서브타입 포함), 및 이들 키나제의 모든 서브타입이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 1가지 이상의 상기 단백질 키나제가 관여하는 질환 및 질환 증상을 치료하는데 특히 적합하다. 한 실시태양에서, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 방법은 LCK, ZAP, LYN, EGFR, ERB-B2, KDR, c-MET 또는 SYK에 의해 매개되는 질환 또는 질환 증상을 억제하거나 치료하는데 특히 적합하다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 방법은 Src-군 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 질환 증상을 억제하거나 치료하는데 특히 적합하다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 방법은 혈관생성에서 관여하는 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 질환 증상을 억제하거나 치료하는데 특히 적합하다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 방법은 Src군 (PTK-I), Syk/Zap군 (PTK-VI), EGFR군 (PTK-X), HGF군 (PTK-XXI), 인슐린 수용체군 (PTK-XVI), Tie/Tek군 (PTK-XIII), 혈소판 유도된 성장 인자 수용체군 (PTK-XIV), 또는 섬유아세포 성장 인자 수용체군 (PTK-XV)에서와 같이 상기 Hardie & Hanks, ed.에서 정의된 키나제군 중 하나에 의해 매개되는 질환 또는 질환 증상을 억제하거나 치료하는데 특히 적합하다. 상기 화합물및 조성물은 하나 이상의 키나제가 관여하는 신호 전달 경로에서 신호 전달을 조절 또는 조정함으로써 세포에서의 이벤트에 영향을 미치는데도 적합하여, 그 결과 신호 전달을 조절하거나 조정하는 방법에서 유용하다.
또한, 본원에 기재된 억제제는 포스포릴 트랜스퍼라제 서열, 또는 달리 본원에서 언급한 키나제를 비롯한 키나제 서열과의 서열 상동성이 90 %보다 크거나, 달리 85 %보다 크거나, 또는 달리 70 %보다 큰 임의의 효소의 생물학적 활성을 억제하는데 유용하다. 또한, 본원에 기재된 억제제는 포스포릴 트랜스퍼라제 하부서열, 또는 달리 본원에서 언급한 키나제를 비롯한 키나제 하부서열과의 하부서열 상동성이 90 %보다 크거나, 달리 85 %보다 크거나, 또는 달리 70 %보다 큰 임의의 효소 또는 이의 변이체의 생물학적 활성을 억제하는데 유용하다. 이러한 하부서열은 포스포릴 트랜스퍼라제 또는 달리 키나제 효소의 활성 자리 또는 서브도메인의 서열과의 서열 상동성이 90 % 보다 큰 거나, 달리 85 %보다 크거나, 달리 70 %보다 큰 것이 바람직하다. 하부서열 또는 이의 변이체는 약 300 이상, 또는 달리 약 200 이상의 아미노산을 포함한다.
본언에 기재된 억제제는 ATP 및(또는) GTP에 결합하는 임의의 효소의 생물학적 활성을 억제하여 ATP 및(또는) GTP에 결합하는 임의의 효소에 의해 매개되는 질환 또는 질환 증상을 치료하는데 유용하다. 본원에 기재된 억제제는 또한 아데닌 또는 구아닌 뉴클레오티드에 결합하는 임의의 효소의 생물학적 활성을 억제하는데 유용하다. 또한, 본원에 기재된 억제제는 포스포전달에 관여하는 임의의 효소의 생물학적 활성을 억제하여 포스포전달에서 관여되는 임의의 효소에 의해 매개되는질환 또는 질환 증상을 치료하는데 유용하다. 또한, 본원에 기재된 억제제는 포스포릴 트랜스퍼라제, 또는 달리 키나제와 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 효소의 생물학적 활성을 억제하여 이러한 폴리펩티드 또는 효소에 의해 매개되는 질환 또는 질환 증상을 치료하는데 유용하다. 이러한 폴리펩티드 또는 효소는 이들의 서열을 포스포릴 트랜스퍼라제, 달리 키나제의 서열 및 포스포릴 트랜스퍼라제, 달리 키나제의 촉매적 도메인 서열과 비교함으로써 확인할 수 있다. 이러한 서열은 예를 들어, 젠뱅크(GENEBANK), 또는 엠보(EMBO) 또는 당업계에 공지된 다른 유사 데이타베이스에서 찾을 수 있다. 예를 들면, 한가지 비교 방법은 단백질군 또는 도메인의 "신호서열(signature)" 또는 서열 패턴 (또는 모티프) 또는 프로파일을 포함하는 데이타베이스 PROSITE (http://expasy.hcuge.ch) (문헌[Hofmann K., Bucher P., Falquet L., Bairoch A., The PROSITE database, its status in 1999, Nucleic Acids Res. 27:215-219 (1999)] 참조)를 이용한다. 따라서, 본원에 기재된 억제제는 키나제와 관련된 PROSITE에서 유도되고 확인된 "신호서열" 또는 서열 패턴 또는 프로파일을 포함하는 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 효소의 생물학적 활성을 억제하는데 유용하고, 이러한 폴리펩티드 또는 효소에 의해 매개되는 질환 또는 질환 증상을 치료하는데 유용하다. 키나제와 관련하여 확인된 이러한 PROSITE 모티프 또는 컨센서스 패턴의 예에는 PS00107, PS00108, PS00109, PS00112, PS00583, PS00584, PS50011, PS50290, PS00915 및 PS00916이 포함된다.
또한, 본원에 기재된 억제제는 ATP/GTP 결합 단백질의 생물학적 활성을 억제하는데 유용하다. 많은 ATP/GTP 결합 단백질이 이를 확인하는데 사용될 수 있는컨센서스 모티프를 갖는다. 예를 들면, "ATP/GTP-결합 부위 모티프 A (P-루프)"로 불리는 PROSITE 엔트리 PDOC00017에서는 많은 다른 것 중에서 ATP 결합효소, DNA 및 RNA 헬리케이즈, ABC 전달체, 키네신 및 키네신 유사 단백질을 포함하는 뉴클레오티드 결합 단백질의 큰 군에 대한 컨센서스 패턴 (A 컨센서스 서열 또는 P-루프로 불림)을 기재하고 있다. 다른 뉴클레오티드 결합 단백질은 이러한 P-루프와 유사한 모티프를 갖지만, 형태는 조금 상이하다. 예로는 튜블린, 지질 키나제 및 단백질 키나제가 포함된다. 또한, 단백질 키나제의 ATP 결합 모티프는 PROSITE 엔트리 PS00107 내에서 정의되었다. 그러나, 다른 AGBP는 P-루프 모티프와 전혀 유사하지 않다. 예로는 E1-E2 ATPases 및 해당 키나제가 포함된다.
본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 키나제 활성을 억제하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 포유동물, 특히 인간의 키나제-매개 질환 또는 질환 증상을 치료하는데 유용하다. 키나제 매개 질환은 단백질 키나제가 질환 과정 또는 증상의 신호전달, 매개, 조정 또는 조절에 관여하는 것이다. 키나제 매개 질환으로는 다음과 같은 예가 있다: 암, 자가면역질환, 대사질환, 염증성 질환, 감염 (박테리아, 바이러스, 효모, 진균 등) 질환, 중추신경계 질환, 퇴행성 신경 질환, 알레르기/천식, 피부병, 혈관생성, 혈관신생, 맥관생성, 심혈관질환 등.
본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 이식거부 (예를 들면, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장 (소도 세포), 골수이식, 각막, 소장, 피부 동종이식 또는 이종이식), 이식편대숙주병, 골관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식, 염증성 장질환 (크론병, 궤양성 대장염), 신질환, 악액질, 패혈성 쇼크, 루프스, 진성 당뇨병, 중증 근무력증, 건선, 피부염, 습진, 지루, 알츠하이머, 파킨슨병, 화학요법중의 간세포 보호, 자가 또는 동종이형의 골수이식 동안의 생체밖 분비 또는 생체밖 퍼징, 백혈병 (급성 골수성, 만성 골수성, 급성 림프모세포성 등), 암 (유방, 폐, 직장, 난소, 전립선, 신장, 편평세포, 교모세포, 흑색종, 췌장, 카포시 육종 등), 시각 질환, 망막병증 (예를 들면, 황반 변성, 당뇨병성 망막병증), 각막질환, 녹내장, 박테리아성 감염, 바이러스성 감염, 진균성 감염 및 심장 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환 또는 이들의 증상을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 한 실시태양에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 암, 시각 질환 또는 망막병증의 치료 또는 예방에 유용하다. 다른 실시태양에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 류마티스성 관절염, 이식 거부, 천식 또는 알레르기 또는 이들의 증상을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시태양에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 초증식성 장애, 또는 달리 혈관생성에 관여하는 질환 또는 질환 증상을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명에 의해 계획된 다른 실시태양은 본원에 기재된 키나제 억제 화합물의 키나제에 효과적으로 결합하는 시약으로서의 용도에 관한 것이다. 시약으로서, 본 발명의 화합물 및 그의 유도체는 친화성 크로마토그래피에서 사용하기 위한 고정된 기질로서 안정한 수지에 결합하도록 유도될 수 있다. 이러한 유도체는 포스포릴 트랜스퍼라제 및 키나제를 포함하는 효소를 정제하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 유도체는 효소 또는 폴리펩티드의 특성화, 구조 및(또는) 기능을 조사하는데 있어서 이를 사용하기 위해서 개질될 수도 있다 (예를 들면, 방사능표지 또는 친화성 표지 등). 또한, 본언에 기재된 화합물은 약물 목표의 화학적 확인을 위한 시약으로 유용하다. 키나제 억제제를 특성화하는 이들 및 다른 용도가 당업자에게 명백할 것이다.
다른 실시태양에서, 본원에 기재된 억제제는 결정화하거나 단백질 키나제와 공동결정화하는데 유용하다. 이러한 결정 또는 결정 복합체는 추가의 펩티드 및(또는) 금속 이온을 포함할 수도 있다. 결정 또는 결정 복합체는 예를 들어, 키나제 효소의 구조, 효소 활성 부위 도메인, 및 억제제-효소 상효작용을 비롯한 효소의 특성을 조사하고 측정하는데 사용될 수 있다. 이러한 정보는 개질된 특성을 갖는 억제제 화합물을 발전시키고 효소의 구조-기능간의 관계 및 이들 효소-억제제간의 상호작용을 이해하는데 유용하다.
다른 실시태양에서, 본원에 기재된 억제 화합물은 화합물의 유도체 및(또는) 화학적 라이브러리를 제조하기 위한 화학적 조합 기술에서 사용될 수 있는 플랫폼 또는 뼈대로서 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 유도체 및 라이브러리는 키나제 억제 활성을 갖고 키나제 억제 활성을 갖는 화합물을 확인하고 설계하는데 유용하다. 본원에 기재된 화합물을 사용하는데 적합한 조합 기술은 예를 들어 문헌[Obrecht, D. 및 Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (998)]에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있으며, "스플리트 및 풀(split and pool)" 또는 "평행(parallel)" 합성 기술, 고상 및 액상 기술, 및 코딩 기술과 같은 것들이 포함된다 (예를 들어, 문헌[Czarnik, A.W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1, 60] 참조). 따라서, 유도체 또는 화학적 라이브러리를 생성하기 위해 본원의 화학식으로 기재된 화합물을 사용하는 방법과 관련된 한가지 실시태양은 다음과 같은 단계를 포함한다: 1) 다수의 웰을 포함하는 바디(body)를 제공하는 단계; 2) 본원에 기재된 화학식의 화합물 하나 이상을 각 웰에 제공하는 단계; 3) 각 웰에 또다른 한가지 이상의 화학물질을 제공하는 단계; 4) 각 웰로부터 하나 이상의 생성물을 단리시키는 단계. 유도체 또는 화학적 라이브러리를 생성하기 위해 본원의 화학식으로 기재된 화합물을 사용하는 방법과 관련된 또다른 실시태양은 다음과 같은 단계를 포함한다: 1) 고체 지지체에 부착된 본원에 기재된 화학식의 화합물 하나 이상을 제공하는 단계; 2) 고체 지지체에 부착된 본원에 기재된 화학식의 화합물 하나 이상을 하나 이상의 또다른 화학물질로 처리하는 단계; 3) 고체 지지체로부터 생성된 하나 이상의 생성물을 단리하는 단계. 본원에 기재된 방법에서, "태그(tag)" 또는 확인체 또는 표지화 부분은 본원의 화학식의 화합물 또는 이들의 유도체에 부착 및(또는) 탈착되어, 목적 생성물 또는 이들의 중간체를 추적, 확인 또는 단리할 수 있다. 이러한 부분은 당업계에 공지되어 있다. 상기 방법에서 사용되는 화학물질로는 예를 들어, 용매, 시약, 촉매, 보호기 및 탈보호기 시약 등이 포함된다. 이러한 화학물질의 예는 각종 합성 및 보호기 화학 문헌 및 본원에서 참고로 하는 논문에서 나타난 것들이다.
본원의 화학식의 화합물은 키나제가 관여하는 생체 경로 및 과정에서 효소의 메카니즘 및 역할을 연구하는데 사용될 수 있다. 또한, 본원의 화학식의 화합물은키나제와 서열 상동성을 갖는 신규 키나제 효소 또는 폴리펩티드를 확인하는데 있어서 프로브로서 사용할 수 있다. 억제제 화합물은 지지체에 결합되거나 개질되어 (예를 들면, 태그, 방사선표지 또는 다른 확인가능한 검출 방법) 화합물이 키나제 효소 또는 폴리펩티드 존재하에 검출되고 단리될 수 있도록 할 수 있다. 따라서, 키나제 효소 서열 또는 하부서열과 서열 상동성을 갖는 키나제 효소 또는 폴리펩티드를 확인하고(하거나) 단리하는 방법과 관련된 다른 실시태양은 결합되거나 개질된 본원의 임의의 화학식의 화합물을 하나 이상의 폴리펩티드와 접촉시키고, 폴리펩티드/억제제 복합체를 단리하고, 폴리펩티드/억제제 복합체에서 폴리펩티드의 서열을 확인하거나 단리하는 것을 포함한다. 폴리펩티드 서열의 확인은 폴리펩티드/억제제의 복합체화 동안에 또는 본원의 임의의 화학식의 결합되거나 개질된 화합물로부터 폴리펩티드가 탈복합체된 후에 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 식물 대사 조절, 식물 성장 또는 성장 억제에서 역할을 하는 키나제를 비롯한 효소를 억제하는데 또한 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 식물 성장 조절제 및 제초제로서 유용하다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물 뿐 아니라 활성 화합물의 분산을 위한 임의의 농업용 또는 다른 허용가능한 담체를 포함하며, 이러한 담체 및 이들의 용도는 당업계에 공지되어 있다.
하기 표 1은 본 발명의 대표적인 화합물, 및 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물을 나타낸다.
본 발명에서 나타나는 치환기 및 변수의 조합은 단지 안정한 화합물을 형성하도록 하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 제조가 가능하도록 충분히 안정하고, 충분한 시간동안 화합물의 완전성이 본원의 구체적인 목적 (예를 들면, 포유동물에게 치료 또는 예방 투여, 또는 친화성 크로마토그래피에서 사용)에유용하도록 유지되는 화합물을 의미한다. 전형적으로, 이러한 화합물은 1주일 이상동안 과량의 수분없이 40 ℃ 이하의 온도에서 안정하다.
본원에 기재된 화학식의 화합물을 포함하여 본원에서 사용되는 본 발명의 화합물은 이들의 제약상 허용되는 유도체 또는 전구약물을 포함하는 것으로 정의된다. "제약상 허용되는 유도체 또는 전구약물"은 수여자에게 투여되는 경우 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 본 발명의 화합물의 다른 유도체가 본 발명의 화합물을 제공 (직접적 또는 간접적) 할 수 있는 것을 의미한다. 유도체 및 전구약물은 본 발명의 화합물이 포유동물에게 투여되는 경우 (예를 들면, 화합물을 경구 투여하여 혈액에 더 쉽게 흡수되도록함) 이러한 화합물의 생체이용율이 증가하거나, 모종에 대해 생물학적 부분 (예를 들면, 뇌 또는 림프계)으로 모화합물의 전달이 향상되는 것이 특히 바람직하다. 전구약물은 수성 용해도 또는 소화관 막을 통한 활성 수송을 향상시키는 기가 본원에 기재된 화학식의 구조에 부착되어 있는 유도체를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염에는 제약상 허용되는 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도되는 것이 포함된다. 적합한 산염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 옥살산과 같은 다른 산은 그자체가 제약상으로 허용되지는 않지만, 염제조에서 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 산부가염을 얻기위한 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)4 +염이 포함된다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성의 질소 함유기의 쿼터화(quaternization)를 포함한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 이러한 쿼터화로 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 기술을 이용하여 합성될 수 있다. 이롭게는, 이들 화합물을 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 편리하게 합성한다. 일반적으로, 본원에 기재된 화학식의 화합물은 본원의 반응식 I 내지 VIII 및 실시예에 기재된 방법으로 편리하게 얻을 수 있다. 이러한 반응식은 하기 실시예에 기재된 구체적인 방법으로 예시할 수도 있다. 반응식 I 내지 VIII 및 실시예는 본원에서 묘사된 화합물의 합성에 적합한 임의의 대표적인 기를 의미하는 일반적인 화학기 (예를 들면, X, R3, R5)를 사용한다. 이러한 기로는 예를 들어 본원의 화학식에서 R1, R2,R3, R4, R5, R8, R12, R16, R17및 R20으로 명명된 기에서 정의된 것으로 예시할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
따라서, 본원에 기재된 화학식의 화합물을 제조하는 방법과 관련된 한 실시태양은 본원의 합성 반응식에 설명된 임의의 한가지 이상의 중간체를 합성한 다음 이 중간체(들)를 본원에 기재된 화학식의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다. 본원에 기재된 화학식의 화합물을 제조하는 방법과 관련된 다른 실시태양은 본원의 실시예에서 설명하는 임의의 한가지 이상의 중간체를 합성한 다음 이 중간체(들)를 본원에 기재된 화학식의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다. 본원에 기재된 화학식의 화합물을 제조하는 방법과 관련된 다른 실시태양은 본원의 합성 반응식에서 설명하는 임의의 한가지 이상의 중간체를 합성한 다음, 본원의 합성 반응식 또는 실시예에 기재된 한가지 이상의 화학 반응을 이용하여 이 중간체(들)를 본원에 기재된 화학식의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다. 친핵성 제제는 당업계에 공지되어 있으며 화학 서적 및 본원에서 참고로 하는 논문에 기재되어 있다. 상기 방법에서 사용되는 화학물질은 예를 들어, 용매, 시약, 촉매, 보호기 및 탈보호기 시약 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 방법은 궁극적으로 본원에 기재된 화학식의 화합물을 합성하기 위해서, 본원에서 구체적으로 기재된 단계 전에 또는 후에 적합한 보호기를 첨가하거나 제거하는 단계를 추가로 포함할 수도 있다.
반응식 I에서, 염기 존재하에서 시판되는 디클로로피리딘을 친핵성 형태의 R1에서 R2로 연속적으로 처리하여 본 발명의 화합물을 얻었다. 적합한 친핵체 (예를 들면, HNRR, HSR, HOR 또는 이들의 음이온 동등물, 탄소 음이온 등)는 당업계에 공지되어 있다.
유사한 방식으로, 이는 반응식 II에서도 설명되며, 여기서, 벤즈이미다졸릴유도체는 R1을 나타내고, 아민 유도체는 R2를 나타낸다.
반응식 III은 R1또는 R2중 하나가 질소 결합된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기 (임의 치환된 R8로 나타냄)인 본 발명의 다양한 화합물을 합성하는 여러가지 경로를 설명한다.
반응식 IV는 산성 조건을 이용하여 이탈기 치환된 피리미디닐 중간체 (예를 들면, 클로로피리미딘)를 상응하는 아미노피리미딘 화합물로 전환시키는 또다른 방법을 설명한다. 이러한 별법은 통상의 기술 중 하나로 측정되는 염기 조건을 이용하는 본원에서 설명된 방법 중 임의의 방법을 대신해 적합할 수 있다.
반응식 V는 피리미딘 중심에서 이탈기를 또다른 이탈기로 내부전환시키는 한가지 방법을 설명한다. 이러한 화합물은 본원의 화학식의 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 유용하다.
반응식 VI는 이탈기 치환된 피리미딘을 본원에 기재된 아실- 및 알킬-치환된 피리미딘으로 전환시키는 방법을 설명한다.
반응식 VII은 본원에 기재된 아릴-치환된 피리미딘을 합성하는 일반적인 방법을 설명한다.
반응식 VIII은 본원에 기재된 아릴-치환된 피리미딘을 합성하는 대안 방법을 설명한다.
별법으로, 본원에서 설명된 임의의 화학식의 화합물은 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 합성할 수 있다. 본원에 기재된 방법에서, 단계들은 교대식으로 수행할 수 있고, 필요에 따라 추가의 보호/탈보호 단계를 우선하거나 이후에 수행할 수 있다. 상기 방법은 적합한 반응 불활성 용매, 추가의 시약, 예컨대 염기 (예를 들면, LDA, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, K2CO3등), 촉매 및 상기 염형태의 사용을 더 포함할 수 있다. 중간체는 정제하거나 정제하지 않고 동일계에서 단리하거나 이용할 수 있다. 정제 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면 결정화, 크로마토그래피 (액상 및 고상, 자극된 이동층 ("SMB")), 추출, 증류, 분쇄, 역상 HPLC 등이 포함된다. 온도, 지속시간, 압력 및 기압 (불활성 기체, 주변)과 같은 반응 조건은 당업계에 공지되어 있고 반응에 적합하게 조절할 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 화학식의 화합물을 제조하는 방법에 관련된 한 실시태양은 모노- 또는 디-이탈기 치환된 1,3-피리디민, 예를 들면 2-,4-디할로 치환된 1,3-피리미딘을 1 또는 2 단계로 친핵성 제제 (예를 들면, 아닐린 또는 아민)와 반응시켜 본원에 기재된 화학식의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 친핵성 제제는 당업계에 공지되어 있고, 화학 문헌 및 본원에서 참고로 하는 논문에 기재되어 있다. 이러한 제제는 친핵성 원자로서 탄소 또는 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S)일 수 있다. 상기 방법에 사용되는 화학물질에는 예를 들어, 용매, 시약, 촉매, 보호기 및 탈보호기 시약 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기 방법은 궁극적으로 본원에 기재된 화학식의 화합물을 합성하기 위해서 적합한 보호기를 첨가하거나 제거하는 단계를 상기 단계 1 및 2 전에 또는 이후에 추가로 포함할 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명은 화학식,또는(여기서, 상기 치환기는 본원에서 정의한 바와 같음) 중 하나 이상의 피리미딘을 적합한 친핵성 제제(들)와 반응시키는 것을 포함하는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 화학식,또는(여기서, L은 이탈기로 정의되고, 치환기는 본원에서 정의한 바와 같음) 중 하나 이상의 피리미딘을 적합한 친핵성 제제(들)와 반응시키는 것을 포함하는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식의 화합물 {식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 R3; R8; NHR3; NHR5; NHR6; NR5R5; NR5R6; SR5; SR6; OR5; OR6; C(O)R3; 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 임의 치환된 헤테로시클릴; 또는 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 C1-C10 알킬이고; R3은 각각 독립적으로 아릴; 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 페닐; 또는 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 임의 치환된 헤테로아릴이고; 다른 모든 치환기들은 본원에서 정의한 바와 같음}, 또는 달리 본원에 기재된 화학식 중 임의의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 II의 화합물 (여기서, L은 각각 본원에서 정의된 바와 같은 이탈기임)을 화학식 H-R1의 친핵체 (또는 그의 염)와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는 단계; 및
b) 화학식 III의 화합물을 화학식 H-R2의 친핵체 (또는 그의 염)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 단계.
다른 실시태양에서, 상기 방법에서는 하기와 같이 단계 (a)에서 친핵체 H-R2를 사용한 다음 단계 (b)에서 친핵체 H-R1을 사용한다.
(여기서, L은 이탈기이고, R1및 R2는 본원에서 정의된 바와 같음)
또다른 실시태양에서, 상기 기재된 방법은 본원에서 설명된 임의의 화학식의 화합물을 합성하는데 사용된다.
당업자에 의해 인식될 수 있는 것처럼, 상기 합성 반응식은 본 출원에서 기재되고 청구되는 화합물을 합성할 수 있는 모든 방법의 포괄적인 목록을 포함하도록 의도된 것은 아니다. 다른 방법이 당업자에게 명백할 수 있다. 또한, 상기한 각종 합성 단계는 목적하는 화합물을 얻기 위하여 교대로 수행할 수 있다. 본원에 기재된 억제제 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학의 변형 및 보호기 방법 (보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser 및 M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 결합된 적합한 관능기를 개질시켜 선택적인 생물학적 특성을 향상시킬 수 있다. 이러한 개질은 당업계에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 부분 (예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용율을 증가시키고, 용해도를 증가시켜 주사 투여하고, 대사을 변형시키고, 배설 속도를 변형시키는 것이 포함된다.
본 발명의 신규 화합물은 단백질 키나제, 그의 후속물, 및 동등한 폴리펩티드를 위한 뛰어난 리간드이다. 따라서, 이들 화합물은 키나제 효소 및 그의 후속물을 목표화하고 억제할 수 있다. 억제는 예를 들어 하기 실시예에 기재된 방법을 비롯한 여러가지 방법으로 측정될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 효소, 펩티드 또는 폴리펩티드의 단리, 확인, 또는 구조적 또는 기능적 특성화를 위해 방사선 표지법, 항체 검출법, 열량 측정법 및 형광 측정법을 비롯한 분석법에 사용될 수 있다. 다른 적합한 분석법에는 포스포릴전달이 전혀 필요하지 않은 직접적은 ATP 경쟁 치환 분석법이 포함된다. 이러한 분석법에는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드가 관심있는 폴리펩티드의 보조인자 또는 기질인 임의의 분석법, 및 특히 기질 또는 보조인자가 ATP, GTP, Mg, Mn, 펩티드, 폴리펩티드, 지질 또는 중합체성 아미노산인 포스포전달이 관여하는 임의의 분석법이 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 담체; 키나제 억제제 (소분자, 폴리펩티드, 항체 등), 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 항염증성제제, 항진균제, 항생제 또는 항혈관성 초증식 화합물에서 선택된 추가의 제제; 및 임의의 제약상 허용되는 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함한다. 본 발명의 또다른 조성물은 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염; 및 제약상 허용되는 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함한다. 이러한 조성물은 예를 들어, 키나제 억제제 (소분자, 폴리펩티드, 항체 등), 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 항염증성제제, 항진균제, 항생제 또는 항혈관성 초증식 화합물을 포함하는 한가지 이상의 추가의 치료제를 임의로 포함할 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 담체 또는 아쥬반트"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고, 그의 제약적 활성을 파괴하지 않으며, 화합물의 치료량을 전달하기에 충분한 투여량으로 투여하는 경우 무독성인 담체 또는 아쥬반트를 의미한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용되는 제약상 허용되는 담체, 아쥬반트 및 비히클에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌클리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여형에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈스(Tweens) 또는 다른 유사 중합체성 전달 매트리스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 단백질, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산칼륨, 이나트륨 히드로겐 포스페이트, 칼륨 히드로겐 포스페이트, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 시클로덱스트린, 예컨대 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 용해된 유도체가 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 향상시키는데 이롭게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 경구투여, 비경구투여, 흡입 분사, 국소투여, 직장투여, 비강내 투여, 구강투여, 질내 투여 또는 이식 저장고를 통해 투여할 수 있으며, 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다. 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 제약상 허용되는 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 제약상 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 제제의 pH를 조절함으로써 제제화된 화합물 또는 이의 운반 형태의 안정성을 향상시킬 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구에는 피하맥, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.
제약 조성물은 무균질의 주사가능한 제제, 예를 들면 무균질의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 (예컨대, 트윈 80) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다. 또한, 무균질의 주사가능한 제제는 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 중 무균질의 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 무균질의 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디클리세리드를 포함하는 임의의 무자극 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사가능한 제제에서 제약상 허용되는 천연오일, 예컨대 올리브유 또는 캐스터유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태로서 유용하다. 또한, 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄의 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 에멀젼 및(또는) 현탁액과 같이 제약상 허용되는 투여형의 제제화에 통상적으로 사용되는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 통상적으로 사용되는 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈스 또는 스판(Spans) 및(또는) 다른 유사한 에멀젼화제 또는 생체이용율 증강제가 제제화의 목적에 이용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산제 및 용액을 포함하나, 이에 한정되지는 않는 임의의 경구적으로 허용가능한 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트도 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐형의 경구 투여에 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및(또는) 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및(또는) 현탁제와 혼합된 오일상으로 현탁되거나 용해될 수 있다. 바람직한 경우, 특정 감미제 및(또는) 향미제 및(또는) 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 리포솜 또는 마이크로캡슐화 기술을 이용한 제제화를 포함할 수 있다. 이러한 기술은 당업계에 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 직장내 투여를 위해 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 혼합물을 실온에서는 고체이나 직장내 온도에서는 액체임으로써 직장에서 용융되어 활성 성분이 방출되는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물의 국소 투여는 목적하는 치료가 국소 투여에 의해 쉽게 접근가능한 부위 또는 기관에서 이루어지는 경우 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 도포하기 위해서, 제약 조성물이 담체내에서 현탁되거나 용해되는 활성 성분을 포함하는 적합한 연고와 함께 제제화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체에는 광유, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 별도로, 제약 조성물은 담체내에서 적합한 에멀젼화제와 함께 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 포함하는 적합한 로숀 또는 크림과 함께 제제화될 수 있다. 적합한 담체에는, 예를 들어 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물에 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 직장 좌약 제제 또는 적합한 관장제로 더 하부의 소화관에 국소적으로 도포될 수 있다. 또한, 국소 경피성 패치가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 비강내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체 이용율을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및(또는) 당업계에 공지된 다른 용해제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로 제조할 수 있다.
본원에 기재된 키나제 억제 화합물을 일일 약 0.01 내지 약 100 ㎎/체중 ㎏, 달리 약 0.5 내지 약 75 ㎎/체중 ㎏의 투여 수준으로 투여하는 것이 키나제 매개 질환의 예방 또는 치료를 위한 단일요법 및(또는) 병용요법에 유용하다. 통상적으로, 본 발명의 제약 조성물은 하루에 약 1 내지 약 6회, 달리 연속 주입으로 투여된다. 이러한 투여가 만성 또는 급성 요법에 사용될 수 있다. 담체 물질과 혼합되어 단일 투여형을 형성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받을 환자 및 구체적인 투여 방법에 따라 변할 것이다. 통상적인 제제는 약 5 % 내지 약 95 % (w/w)의 활성 화합물을 포함할 것이다. 별도로, 이러한 제제는 약 20 % 내지 약 80 %의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 조성물이 본원에 기재된 화학식의 키나제 억제제와 하나 이상의 추가의 치료 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 키나제 억제제와 추가의 제제 모두 단일 치료요법에서 일반적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100 %, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 80 %의 투여 수준으로 존재해야 한다. 추가의 제제는 다중 투여의 부분으로서 본 발명의 화합물과 별도로 투여될 수 있다. 별도로, 이러한 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여형의 부분일 수 있다.
한 실시태양에 따라, 본 발명의 제약 조성물은 추가의 키나제 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 키나제 억제제는 키나제 효소 활성을 조절하거나, 조정하거나 또는 달리 영향을 줄 수 있는 것이다. 이러한 작용은 질환 병변 및(또는) 증상을 조절할 수 있도록 한다. 키나제 억제제에는 예를 들어, 소분자, 폴리펩티드, 항체 (예를 들면, 모노클로날, 키메라, 인간화, 단쇄, 이뮤노킨(immunokine) 등) 등이 포함된다. 또다른 키나제 억제 소분자 제제에는 SU-6668, SU-5416, ZD-4190, ZD-1839, STI-571, CP-358774, LY-333531 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
한 실시태양에 따라, 본 발명의 제약 조성물은 추가의 면역억제제를 포함한다. 추가의 면역억제제의 예로는 시클로스포린 A, FK506, 라파미신, 레플루노미드, 데옥시스페르구아닌, 프레드니손, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, OKT3, ATAG, 인터페론 및 미조리빈이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
또다른 실시태양에 따라, 본 발명의 제약 조성물은 추가로 항체 (예를 들면, 모노클로날, 키메라, 인간화, 단쇄, 이뮤노킨 등), 세포독성 또는 호르몬의 항암제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 항암제의 예로는 시스-플라틴, 악티노마이신 D, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 암사크린, 미톡산트론, 테니파시드, 탁솔, 탁소테르, 콜키신, 페노티아진, 인터페론, 티오잔트렌, 항에스트로겐 (예를 들면, 타모시펜), 아로마타제 억제제, 항안드로겐, LHRH 길항제, 프로제틴 및 GnRH 길항제가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
또다른 실시태양에 따라, 본 발명의 제약 조성물은 추가로 항바이러스제를 포함할 수 있다. 항바이러스제의 예로는 시토벤, 간시클로비르, 삼나트륨 포스포노포르메이트, 리바비린, d4T, ddl, AZT, 암프렌아비르 및 아시클로비르가 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
환자의 상태를 개선하기 위해, 바람직한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 이들의 조합의 투여량을 유지하면서 투여할 수 있다. 후속적으로, 증상에 따라, 치료를 중지해야 하는 목적 수치로 증상이 경감된 경우 향상된 상태가 유지되는 수치로 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 모두를 감소시킬 수 있다. 그러나, 임의로 질환 증상이 재발하는 경우 장기간의 치료를 기준으로 환자에게 간헐적인 치료가 필요할 수 있다.
당업자는 상기한 투여량보다 더 적거나 더 많은 양이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 치료법은 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여 시간, 배설 속도, 약물 배합, 질환의 심각성 및 진행상태, 상태 또는 증상, 질환에 대한 환자의 성향 및 치료 의사의 판단에 따라 달리질 것이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 임의의 제약 조성물 및 상기한 배합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물의 질환의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 제약 조성물이 본 발명의 억제제만을 활성 성분으로 포함하는 경우, 이러한 방법은 추가의 치료제, 예컨대 항염증성제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제 또는 항혈관성 초증식 화합물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가의 제제는 억제제 조성을 투여하기 전에, 동시에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하여 라세미체 및 라세미 혼합물, 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 단일 에난티오머, 각각의 디아스테레오머 및 디아스테레오머 혼합물로 생성될 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 명백하게 본 발명에서 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 형태의 다중 호변이성질체 형태로 나타낼 수 있으며, 본 발명은 본원에 기재된화합물의 모든 호변이성질체 형태를 명백하게 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z- 이중 결합 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태가 명백하게 본 발명에 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태가 명백하게 본 발명에 명백하게 포함된다.
고리 부분 (예를 들면, 페닐, 티에닐 등)상의 치환기는 특정 원자에 결합시켜 치환기가 이 원자에 고정되도록 하거나, 구체적인 원자에 결합되지 않은 것으로 나타내어 (하기 참조), H (수소)외 다른 원자로 이미 치환되지 않은 임의의 가능한 원자에 결합되어 있는 것으로 나타낼 수 있다. 예를 들어,과 같이 나타내는 구조는 하기의 모든 구조를 포함하는 것이다:
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본 발명의 화합물은 다른 고리계 (예를 들면, 피리미디닐 중심 고리, 본원에정의된 바와 같은 R8치환기 또는 헤테로아릴기)에 결합된 헤테로시클릭 고리계를 포함할 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 고리계는 고리계에서 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리계가 헤테로원자 (예를 들면, 질소 원자)를 통해 결합된 것으로 나타낸 경우에는, 이는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리계가 상기 질소 헤테로원자를 통해 명시된 관능기에 결합된 것을 의미한다. 예를 들면, 피리미디닐 중심의 R1또는 R2치환기가 질소 원자를 통해 결합된 것으로 정의된 헤테로아릴인 경우, 이 정의에는 다음과 같이 예시하는 구조가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다:
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문서형태, 전자형태, 컴퓨터로 해독가능한 저장 매체 또는 다른 형태에 상관없이, 본원에서 참고하는 모든 참고문헌은 요약문, 기사, 저널, 공개문헌, 책, 논문, 인터넷 웹 사이트, 데이타베이스, 특허 및 특허 공개를 포함하나 이에 한정되지는 않으며, 이 참고문헌에는 그 전문이 포함된다.
본원에 기재된 발명이 더욱 쉽게 이해되도록 하기 실시예를 기재하였다. 이들 실시예는 단지 설명을 목적으로 하는 것으로, 어떠한 방법으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 하기 실시예에 기재된 화합물 및 본원에 기재된 화합물에 대해 얻어진 NMR 및 MS 스펙트럼은 본원의 화학식의 화합물의 것과 일치하는 것이다.
분석 방법:
다른 언급이 없는 한, 모든 HPLC 분석은 30 ℃에서 1.00 ㎖/분의 유속으로 작동하는 HP Zorbax SB-C18 (5 μ) 역상 컬럼 (4.6 ×150 ㎜)으로 HP-1050 시스템에서 수행하였다.
이동상은 아세토니트릴 10 %에서 90 %로의 20분 구배를 사용하는 용매 A (물/0.1 % 트리플루오로아세트산) 및 용매 B (아세토니트릴/0.1 % 트리플루오로아세트산)을 사용하였다. 구배는 2분간 아세토니트릴로 10 %로 되돌아오고 3분간 플러싱하였다.
용출된 관심 피크는 LC 프로파일에서 시간으로 나타내었다.
LC-MS 방법:
1. 샘플은 30 ℃에서 0.75 ㎖/분의 유속으로 작동하는 HP Zorbax SB-C18 (5 μ) 역상 컬럼 (4.6 ×50 ㎜)으로 HP-1100 MSD 시스템에서 분석하였다.
2. 이동상은 아세토니트릴 10 %에서 90 %로의 10분 구배를 사용하는 용매 A (물/0.1 % 아세트산) 및 용매 B (아세토니트릴/0.1 % 아세트산)을 사용하였다. 구배는 1분간 아세토니트릴로 10 %로 되돌아오고 2분간 플러싱하였다.
양성자 NMR 스펙트럼:
다른 언급이 없는 한, 모든1H NMR 스펙트럼은 배리안 시리즈 머큐리(Varian series Mercury) 300 ㎒ 장치에서 분석하였다. 모든 관찰된 양성자를 테트라메틸실란(TMS) 또는 언급한 적합한 용매에서 다른 내부 기준물질로부터 100만분의 1 (ppm) 다운필드된 것으로 기록하였다.
실시예 1
자성 교반 막대 및 고무 격막이 장착된 둥근 바닥 플라스크 중에서 실온의 질소 대기하에 인돌 (10 mmol)을 DMF (20 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 빙수조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 그다음 NaH (10 mmol, 광유중 60 % 현탁액으로서)를 가하였다. 일단 기체 생성이 중지되면, 2,4-디클로로피리미딘 (10 mmol)을 고형분으로 가하였다. 그다음 이 반응은 점차 실온으로 가온하면서 밤새도록 방치하였다. 질량 스펙트럼 분석으로 조질 반응 혼합물에서 반응이 완결된 것으로 나타났다. 포화 NH4Cl (aq.)을 사용하여 반응을 켄칭시켰다. 그다음 이 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (100 ㎖)로 추출하였다. 그다음 EtOAc 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 그다음 회수된 왁스성분의 고형분을 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (5 % 및 10 % EtOAc:헥산 단계 구배)로 정제하여 약 35 %의 수율을 얻었다.
실시예 2
개방 튜브 중에서 실온의 공기하에 피리미딘-인돌 기질 (0.5 mmol)을 이소프로판올 (6 ㎖) 중에 현탁시켰다. 디이소프로필에틸아민 (0.5 mmol)을 가한 다음 3,4,5-트리메톡시아닐린 (0.5 mmol)을 가하였다. 그다음 튜브를 봉하고 100 ℃로 밤새도록 가열하였다. 반응물의 온도를 48 시간에 걸쳐 점차 130 ℃로 상승시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 반응을 켄칭하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 다음 회수된 고형분을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (20 %, 40 %, 60 %, 80 % EtOAc:헥산 단계 구배)로 부분적으로 정제하여 반응하지 않은 피리미딘-인돌 기질 (60 %) 및 불순한 목적 생성물을 회수하였다. 이를 500 μ예비 플레이트에 가하고 1시간에 7:7:7:1 MtBE:CH2Cl2:헥산:MeOH 구배로 증가시킨 다음 회수된 고형분을 메탄올로 분쇄함으로써 생성물을 더 정제하여 약 25 %의 수율로 회백색 고형분을 얻었다.
실시예 3
화합물 3의 제조:
DMF 10 ㎖ 중 3-t-부틸아세테이트 (문헌[JOC, 1995, 60, 1565-1582]에 따라 제조함) 0.36 g (2.0 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음 여기에 NaH (60 % 오일 현탁액) 0.075 g (2.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음 2,4-디클로로피리미딘 0.3 g (2.0 mmol)을 고형분으로 가하였다. 빙조를 치우고 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 수상을 EtOAc 3 ×25 ㎖로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, MaSO4로 건조시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 화합물700.06 g을 얻었다: MS m/z=369 (M+Na).
아세톤 5 ㎖ 중 3,4,5-트리메톡시아닐린 0.032 g (0.2 mmol)의 용액에 화합물700.06 g (0.2 mmol), 진한 HCl 5 방울 및 물 0.5 ㎖를 가하였다. 이 반응물을 환류 가열하고, 12 시간 동안 교반하였다. 그다음 반응물을 냉각시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, Et2O 및 물로 세척하고 건조시켜 화합물30.19 g을 얻었다: MS m/z=394 (M+H); HPLC 체류 시간=11.62분.
실시예 4
화합물 11의 제조:
0 ℃에서 DMF 30 ㎖ 중 2,4-디클로로피리미딘 1.738 g (11.665 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 2.03 ㎖ (11.665 mmol) 및 2-아미노벤즈이미다졸 1.553 g (11.665 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 4일 동안 40 ℃에서 교반하였다. 그다음 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층이 분리된 다음 유기층을 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 화합물711.837 g을 얻었다.
중간체71(264 ㎎=1.077 mmol)을 이소프로필 알코올 2 ㎖ 중에서 3,4,5-트리메톡시아닐린 197 ㎎ (1.077 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.188 ㎖ (1.077 mmol)와 합하였다. 이 혼합물을 약 120 ℃에서 밤새도록 가열하였다. 조질 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 용출액으로 5 % 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 2 ×1.0 ㎜ 실리카겔 예비 플레이트상에서 정제하여 화합물1181.7 ㎎ (19 %)을 얻었다: MS m/z=393 (M+H); HPLC 체류 시간=10.37분.
실시예 5
화합물 25의 제조:
DMF 5 ㎖ 중 2-벤족사졸리논 0.2 g (1.5 mmol) 용액에 NaH 0.050 g (60 % 현탁유)을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 DMF 1 ㎖ 중 2,4-디클로로피리미딘 0.22 g 용액을 가하였다. 반응물을 밤새도록 교반한 다음 물로 켄칭하였다. 수상을 EtOAc 3 ×25 ㎖로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 화합물720.046 g을 오렌지색 고형분으로 얻었다: MS m/z=248 (M+H).
아세톤 10 ㎖ 중 3,4,5-트리메톡시아닐린 0.030 g (0.16 mmol) 용액에 화합물720.04 g (0.16 mmol), 진한 HCl 3 방울 및 물 0.5 ㎖를 가하였다. 반응물을 환류 가열하고, 14 시간 동안 교반하였다. 그다음 반응물을 냉각시키고, 증발시켰다. 오렌지색 잔류물을 EtOAc 및 MeOH와 함께 분쇄하고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하고 건조시켜 화합물250.026 g을 얻었다; MS m/z=395 (M+H).
실시예 6
화합물 31의 제조:
N2하에서 인돌 (1.15 g, 9.9 mmol)을 DMF (20 ㎖) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. NaH (광유중 60 % 현탁액 404 ㎎, 10.1 mmol)를 가하였더니 격렬하게 기체가 발생하였다. 일단 기체 발생이 멈추면, 2,4-디클로로피리미딘 (1.5 g, 10.1 mmol)을 가하고, 이 반응물을 밤새도록 점차 실온으로 가온시켰다. 그다음 반응물을 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 그다음 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 그다음 회수된 물질을 17 ×2.5 ㎝ 실리카겔 컬럼 (5 % 및 10 % 에틸 아세테이트:헥산 단계 구배)으로 용출시켜 정제함으로써 화합물73793 ㎎을 백색 고형분으로 얻었다: MS m/z 230 =[M+H]+.
튜브 내에서 실온의 공기하에 2-클로로-4-(1-인돌릴)피리미딘,73, (121 ㎎, 0.53 mmol)을 이소프로판올 (6 ㎖) 중에 현탁시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (68 ㎎, 0.53 mmol)을 가한 다음, 3,4,5-트리메톡시아닐린 (97 ㎎, 0.53 mmol)을 가하였다. 그다음 튜브를 봉하고, 반응물을 3일 동안 120 ℃로 가열하였다. 그다음 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 그다음 회수된 물질을 17 ×2.5 ㎝ 실리카겔 컬럼 (20 %, 40 %, 60 % 및 80 % EtOAc:헥산 단계 구배)으로 용출시켜 정제함으로써 불순한 갈색 고형분을 얻고, 이를 2개의 500 μ예비 TLC 플레이트에 가하고, 1시간에 7:7:7:1 MtBE:CH2Cl2:헥산:MeOH로 증가시켰다. 그다음 회수된 물질을 메탄올과 함께 분쇄하여 화합물3150 ㎎ (25 %)을 얻었다: MSm/z 377 = [M+H]+;
실시예 7
화합물 32의 제조:
DMF 25 ㎖ 중 2,4-디클로로피리미딘 2.0 g (13.4 mmol)의 용액에 3,4,5-트리메톡시아닐린 2.4 g (13.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 2.6 ㎖ (14.7 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물, 포화 NH4Cl 및 EtOAc로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물742.5 g을 얻었다; MS m/z=296 (M+H); HPLC 체류 시간= 8.5분;
인돌 (88 ㎎, 0.75 mmol)을 DMF:THF 1:1 혼합물 (5 ㎖)에 용해시켰다. NaH (광유중 60 % 현탁액 60 ㎎, 1.5 mmol)를 가하였더니 격렬하게 기체가 발생하였다. 일단 기체 발생이 멈추면, 2-클로로-4-(3',4',5'-트리메톡시아닐리노)피리미딘74(150 ㎎, 0.5 mmol)을 가한 다음 튜브를 씌우고 2주일 동안 100 ℃로 가열하였다. 그다음 반응물을 실온으로 냉각하고, 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭하였다. 그다음 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 그다음 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 그다음 회수된 물질을 17 ×2.5 ㎝ 실리카겔 컬럼 (20 %, 40 %, 60 % 및 80 % EtOAc:헥산 단계 구배)으로 용출시켜 정제함으로써 불순한 갈색 고형분을 얻고, 이를 2개의 500 μ예비 TLC 플레이트에 가하고, 1시간에 7:7:7:1 MtBE:CH2Cl2:헥산:MeOH로 증가시켜 화합물3220 ㎎ (10 %)을 얻었다: MSm/z 377 = [M+H]+;
실시예 8
화합물 33의 제조:
DMF 5 ㎖ 중 3-(4-클로로페닐)피라졸 0.20 g (1.1 mmol)의 혼합물에 NaH 0.042 g (60 % 현탁유)을 가하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, DMF 1 ㎖ 중 2,4-디클로로피리미딘 0.17 g (1.1 mmol) 용액을 가하였다. 이 반응물을 밤새도록 교반한 다음 물로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc 3 ×15 ㎖로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물750.075 g을 얻었다;
아세톤 7 ㎖ 중 3,4,5-트리메톡시아닐린 0.037 g (0.25 mmol)의 용액에 화합물750.073 g (0.25 mmol), 진한 HCl 3 방울 및 물 2.0 ㎖를 가하였다. 반응물을 환류 가열하고 24 시간 동안 교반하였다. 진한 HCl 2 방울과 함께 3,4,5-트리메톡시아닐린 0.025 g을 더 첨가하였다. 이 반응물을 밀봉된 튜브로 옮기고 5일 동안 80 ℃로 가열하였다. 그다음 반응물을 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 화합물330.011 g을 얻었다; MS m/z=438 (M+H); HPLC 체류 시간= 17.2분;
실시예 9
화합물 34의 제조:
DMF 5 ㎖ 중 3-(4-메톡시페닐)피라졸 0.20 g (1.1 mmol)의 혼합물에 NaH (60 % 현탁유) 0.042 g을 가하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 DMF1 ㎖ 중 2,4-디클로로피리미딘 0.17 g (1.1 mmol) 용액을 가하였다. 반응물을밤새도록 교반한 다음 물로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc 3 ×15 ㎖로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물760.13 g을 얻었다;
아세톤 15 ㎖ 중 3,4,5-트리메톡시아닐린 0.097 g (0.65 mmol)의 용액에 화합물760.124 g (0.4 mmol), 진한 HCl 5 방울 및 물 2.0 ㎖를 가하였다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 18 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 그다음 반응물을 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 화합물340.031 g을 얻었다; MS m/z=434 (M+H); HPLC 체류 시간= 14.9분;
실시예 10
화합물 35의 제조:
iPrOH 5 ㎖ 중 2,4-디클로로피리미딘 0.20 g (1.3 mmol)의 용액에 3-아미노-5-t-부틸피라졸 0.19 g (1.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.25 ㎖ (1.5 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 환류 가열하고, 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물770.25 g을 얻었다.
아세톤 15 ㎖ 중 화합물770.25 g (1.0 mmol)의 용액에 3,4,5-트리메톡시아닐린 0.182 g (1.0 mmol), 진한 HCl 3 방울 및 물 2.0 ㎖를 가하였다. 반응물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 그다음 반응물을 냉각시키고 아세톤을 진공에서 증발시켰다. 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, MaSO4로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물350.29 g을 얻었다: MS m/z=399 (M+H); HPLC 체류 시간= 9.3분;
실시예 11
화합물 36의 제조:
DMF 100 ㎖ 중 5-니트로인다졸 10 g (61.3 mmol)의 용액에 K2CO312.7 g (91.9 mmol) 및 PhCH2Br 7.29 ㎖ (61.3 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5일 동안 교반한 다음 물 400 ㎖에 부었다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 한번 린스하고, 진공에서 건조시켜 베이지색 고형분을 얻었다. 이러한 조물질의 2.5 g 부분을 크로마토그래피 (SiO2, 1:2 EtOAc-헥산으로 용출)로 정제하여 화합물78906.4 ㎎을 얻었다.
MeOH 20 ㎖ 및 EtOAc 5 ㎖ 중 화합물78906.4 ㎎ (3.58 mmol)에 MeOH 5 ㎖ 중 10 % Pd/C 150 ㎎의 슬러리를 가하였다. 그다음 생성된 슬러리를 H2풍선 하에서 1.2 시간 동안 교반하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, MeOH 및 EtOAc로 린스하였다. 여액을 농축시켜 화합물79790.3 ㎎ (98.9 %)을 핑크색 고형분으로 얻었다: MS m/z=224 [M+H]+.
이소프로판올 10 ㎖ 중 2,4-디클로로피리미딘 0.056 g (0.37 mmol)의 용액에 화합물790.084 g (0.37 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.07 ㎖ (0.41 mmol)를 가하였다. 생성물을 환류 가열하고 밤새도록 교반하였다. 그다음 유기물을 진공에서 제거하고 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물800.12 g을 얻었다.
아세톤 10 ㎖ 중 화합물800.12 g (0.36 mmol)의 용액에 3,4,5-트리메톡시아닐린 0.066 g (0.036 mmol), 진한 HCl 3 방울 및 H2O 1 ㎖를 가하였다. 이 혼합물을 환류시키고, 밤새도록 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 아세톤을 증발시켰다. 생성된 오일이 EtOAc 및 물로 분리되었다. 유기 추출물을 염수 및 진한 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물360.086 g을 얻었다: MS m/z=483 (M+H); HPLC체류 시간= 11.03분;
실시예 12
화합물 37의 제조:
아세톤 10 ㎖ 중 화합물740.071 g (0.24 mmol)의 용액에 화합물790.054 g (0.24 mmol), HCl 3 방울 및 H2O 2 ㎖를 가하였다. 이 반응물을 환류 가열하고, 30 시간 동안 교반하였다. 그다음 반응물을 증발시키고 생성된 오일은 EtOAc 및 포화 NaHCO3로 분리되었다. 그다음 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물370.053 g을 얻었다: MS m/z=483 (M+H); HPLC 체류 시간= 11.4분;
실시예 13
화합물 54의 제조:
화합물54를 WO 97/19065에 기재된 방법으로 적합한 아닐린 시약을 사용하여 제조하였다.
HPLC 체류 시간=12.48분;
실시예 14
화합물 56의 제조:
화합물56을 WO 97/19065에 기재된 방법으로 적합한 아닐린 시약을 사용하여 제조하였다.
MS m/z=383 (M+H);
실시예 15
화합물 57의 제조:
화합물57을 WO 97/19065에 기재된 방법으로 적합한 아닐린 시약을 사용하여 제조하였다.
MS m/z=331 (M+H);
실시예 16
화합물 58의 제조:
화합물58을 WO 97/19065에 기재된 방법으로 적합한 아닐린 시약을 사용하여 제조하였다.
HPLC 체류 시간=12.70분;
실시예 17
화합물 59의 제조:
화합물59를 WO 97/19065에 기재된 방법으로 적합한 아닐린 시약을 사용하여 제조하였다.
실시예 18
화합물 60의 제조:
화합물60을 WO 97/19065에 기재된 방법으로 적합한 아닐린 시약을 사용하여 제조하였다.
HPLC 체류 시간=12.63분;
실시예 19
본원에 기재된 억제제 화합물을 다음과 같은 방법으로 스크리닝하였다. 본원에 기재된 화합물의 키나제 활성을 측정하기 위해 다음과 같은 프로토콜에서 사용하기 적합한 키나제로는 Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, Flt-1, Flt-3, Tek, c-Met, InsR 및 AKT가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
키나제는 대장균(E. coli) 또는 바쿨로바이러스-하이 파이브 발현 시스템에서 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST) 또는 폴리히스티딘 태그된 융합 단백질에 융합된 키나제 도메인 또는 전장 구조로서 발현된다. 키나제를 상기한 바와 같이 친화성 크로마토그래피로 거의 균일하게 정제하였다 (Lehr 외, 1996; Gish 외, 1995). 일부 경우에서, 키나제는 활성 측정전에 정제되거나 부분적으로 정제된 조절 폴리펩티드와 공동발현되거나 혼합되었다.
키나제 활성 및 억제는 확립된 프로토콜로 측정하였다 (Braunwalder 외, 1996). 간단하게, ATP로부터 미량적정 플레이트의 생활성 표면에 부착된 합성 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1 또는 폴리(Arg, Ser) 3:1로의33PO4의 전달을 효소 활성을 평가하는 기준으로 이용하였다. 배양후에, 먼저 플레이트를 0.5 % 인산으로 세척하고, 액체 신틸레이터를 가한 다음 액체 신틸레이션 검출기에서 계수하여 전달된 포스페이트의 양을 측정하였다. IC50은 플레이트에 결합된 기질로 혼입된33P의 양을 50 % 감소시킨 화합물의 농도로 측정하였다.
또한, 포스페이트가 티로신, 세린, 트레오닌 또는 히스티딘을 단독으로, 조합으로 또는 다른 아미노산과의 조합으로 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드 기질로 액상 또는 고정상태로(즉, 고상) 전달되는 다른 유사한 방법이 유용하였다. 예를 들면, 포스페이트에서 펩티드 또는 폴리펩티드로의 전달은 신틸레이션 근접법 (Wu 외, 2000), ELISA (Cleaveland 외, 1990), 형광 편광법 (Seethala 및 Menzel, 1998) 및 균질 시간차 형광법 (HTRF, Kolb 외, 1998)를 이용하여 검출할 수도 있다. 별법으로, 키나제 활성은 항체 또는 폴리펩티드가 포스포릴화된 목표 폴리펩티드를 검출하는 시약으로 사용되는 항체 기초법을 이용하여 측정할 수 있다. 본원에 기재된 대표적인 화합물로 측정한 결과, 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 키나제를 약 10 nM 내지 약 5 nM 또는 그 이상의 IC50값으로 억제하는 강력하고 선택적인 키나제 억제제였다. 대표적인 결과를 하기 표에 요약하였다.
참고문헌:
Braunwalder AF, Yarwood DR, Hall T, Missbach M, Lipson KE, Sills MA. (1996). A solid-phase assay for the determination of protein tyrosine kinase activity of c-src using scintillating microtitration plates.Anal. Biochem.234(1):23-26.
Cleaveland JS, Kiener PA, Hammond DJ, Schacter BZ. (1990). A microtiter-based assay for the detection of protein tyrosine kinase activity.Anal Biochem.190(2):249-53.
Gish G, McGlone ML, Pawson T, Adams JA. (1995). Bacterial expression, purification and preliminary kinetic description of the kinase domain of v-fps.Protein Eng.8(6):609-614.
Kolb, A.J., Kaplita, P.V., Hayes, D.J., Park, Y.-W., Pernell, C., Major, J.S., Mathis, G. (1998). Tyrosine kinase assays adapted to homogeneous time-resolved fluorescence.DrugDiscov. Today.3:333-342.
Lehr RV, Ma YG, Kratz D, Brake PG, Wang S, Faltynek CR, Wang XM, Stevis PE (1996). Production, purification and characterization of non-myristylated human T-cell protein tyrosine kinase in a baculovirus expression system.Gene169(2):27527-9.
Seethala R, Menzel R. (1998). A fluorescence polarization competition immunoassay for tyrosine kinases.Anal Biochem.255(2):257-62.
Wu JJ, Yarwood DR, Sills MA, Chaudhuri B, Muller L, Zurini M, Sills MA. (2000). Measurement of cdk4 kinase activity using an affinity peptide-tagging technology.Comb Chem High Throughput Screen.3(1):27-36.
실시예 20
본원에 기재된 억제제 화합물의 세포 활성은 당업계에 공지된 다수의 분석법으로 평가할 수 있으며, 이들 중 일부를 하기에 예시하였다. 전형적인 세포원에는 인간 골수 또는 말초 혈액 림프구, 섬유아세포, 종양, 무한증식 세포주, 생체밖 형질변형된 세포주, 설치류의 지라 세포 또는 이들의 동등물이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 시토킨- 및 성장 인자 의존성 세포로 보고된 종양 세포 및 형질변형된 세포주은 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(Bethesda, MD)과 같은 표준 세포 뱅크로부터 입수가능하였다. 또한, 특정 키나제를 발현하도록 유전적으로 조작된 세포가 세포 활성 분석에 사용하기 적합하였으며, 표준 분자 생물학법을 이용하여 제조할 수 있다. 이들 세포를 GIBCO/BRL (Grand Island, NY)과 같은 공급업체로부터 구입한 소태아혈청으로 보충된 각종 표준 조직 배양 배지에서 성장시켰다. 또한, 세포 활성은 박테리아, 효모 또는 바이러스로 감염된 포유동물 세포를 사용하여 측정할 수 있다. 세포 분석에서 측정된 세포 활성의 표준 억제제 (또는 기준 화합물)에는 미코페놀산 (SIGMA, St. Louis, MO), 스타우로스포린 (Calbiochem, San Diego, CA), 워트만닌(wortmannin; Calbiochem), 시클로스포린, FK-506 및 스테로이드 (예를 들어, 코르티코스테로이드)가 포함된다.
T 또는 B 세포 활성의 세포 분석에서 화합물(들)의 활성을 시험하였다. 예를 들면, 수용체 유도된 시토킨 생성 및(또는) 세포 증식이 유용한 측정 기준이었다. 문헌 (1,2)에 기재된 기술과 유사하게 분석하였으며, 동시자극 수용체 존재 또는 부재하에 T 세포 또는 B 세포 수용체의 항체-, 항원-, 미토겐- 또는 항원 제시 세포 매개된 가교결합이 수반되었다.
알레르기 매개체 방출의 세포 분석에서 화합물(들)의 활성을 시험하였다. 예를 들면, 히스타민을 방출시키고 시토킨이 생성되는 비만 세포 또는 호염기구에서의 수용체 매개된 과립해체가 유용한 측정 기준이었다. 문헌(3)에 기재된 기술과 유사하게 분석하였으며, 과립해체 및(또는) 시토킨 생성을 일으키는, 세포에서항원 특이적 IgE의 가교결합 또는 면역 복합체 결합후 I, E 또는 다른 면역글로블린 (예를 들면, IgG)에 대한 특이적 세포 표면 수용체를 통한 신호전달이 수반되었다.
성장 인자 영향의 세포 분석에서 화합물(들)의 활성을 시험하였다. 예를 들면, 성장 인자 수용체는 키나제 오토포스포릴화, 관련된 키나제 기질의 포스포릴화, MAP 키나제의 포스포릴화, 유전자 발현의 유도, 또는 단백질 발현과 같은 세포내 신호전달 이벤트를 일으키는 세포에서의 신호전달을 유도한다. 또한, 예를 들면, 성장 인자는 DNA 합성, 증식, 이동 또는 세포사멸과 같은 세포내 기능적 이벤트를 유도한다. 문헌 (4 내지 7)에 기재된 기술과 유사하게 분석하였으며, 반응하는 세포에 성장 인자를 가한 다음 신호전달 또는 기능적 이벤트를 모니터하였다.
림포킨, 케모킨, 시토킨, 성장 인자 또는 호르몬 활성의 세포 분석에서 화합물(들)의 활성을 시험하였다. 예를 들면, 시토킨 유도된 세포내 신호전달 이벤트 및(또는) DNA 합성 및(또는) 세포 증식 및(또는) 시토킨 또는 케모킨 생성이 유용한 측정 기준이었다. 문헌 (8)에 기재된 것과 유사하게 분석하였으며, 반응하는 세포에 시토킨을 가한 다음 세포내 신호전달 이벤트 및(또는) 세포 증식 및(또는) 시토킨 생성을 모니터하였다.
참고문헌:
1. Shuji, K.외, Activation of p21-CDC42/Rac-activated kinases by CD28 signaling: p21-activated kinase (PAK) and MEK kinase 1 (MEKK1) may mediate the interplay between CD3 and CD28 signals.J. Immunol.160:4182-4189 (1998).
2. Satterthwaite, A.B.외, Independent and opposing roles for Btk and Lyn in B cell and myeloid signaling pathways.J. Exp. Med.188:833-844 (1998).
3. Stephan, V.외, FceRI-induced protein tyrosine phosphorylation of pp72 in rat basophilic leukemia cells (RBL-2H3).J. Biol. Chem.267(8):5434-5441 (1992).
4. Olayioye, M.A.외, ErbB-1 and ErbB-2 acquire distinct signaling properties dependent upon their dimerization partner.Molecular and Cellular Biology.18(9):5042-5051 (1998).
5. Buchdunger, E.외, Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative.Cancer Res.56;101-104 (1996).
6. Yoshida, A.외, Differential endothelial migration and proliferation to basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor.Growth Factors.13:57-64 (1996).
7. Brunet, A.외, Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a forkhead transcription factor.Cell. 96:857-868 (1999).
8. Liu, K.D.외, Janus kinases in interleukin-2-mediated signaling: JAK1 and JAK3 are differentially regulated by tyrosine phosphorylation.Current Biology. 7(11):817-826 (1997).
하기 실시예 프로토콜하에서 시험한 대표적인 화합물들은 이들의 관찰된 효소 억제 활성과 일치하는 세포내 활성을 나타내었다.
실시예 21
혈관 내피세포 성장인자 (VEGF) 유도된 Kdr 오토포스포릴화.
인간 제정맥 내피세포 (HUVEC)를 완전 배지 중의 평평한 웰 플레이트상에 두고 밤새도록 부착되도록 하였다. 그다음 0.1 % 우태아혈청(FCS)을 함유하는 배지 중에서 영양 공급을 차단시켜 세포를 사멸시키고, 화합물 희석액의 존재 또는 부재하에 예비배양한 다음 15분 동안 VEGF 50 ng/㎖로 활성화시켰다. 세포를 용해시키고, 항-Kdr 항체를 사용하여 Kdr을 면역침전시켰다. 면역침전된 Kdr 단백질을 나트륨 도데실 술페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)으로 분리하고, 포스포티로신의 수치를 항포스포티로신 특이적 항체를 사용하는 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 화합물 존재하에 관찰된 포스포티로신의 수치를 대조구와 비교하여 IC50을 측정하였다.
실시예 22
혈관 내피세포 성장인자 (VEGF) 유도된 세포외 신호로 조절되는 키나제 (Erk) 1/2-포스포릴화.
인간 제정맥 내피세포 (HUVEC)를 완전 배지 중의 평평한 웰 플레이트상에 두고 밤새도록 부착되도록 하였다. 그다음 0.1 % 우태아혈청(FCS)을 함유하는 배지 중에서 영양 공급을 차단시켜 세포를 사멸시키고, 화합물 희석액의 존재 또는 부재하에 예비배양한 다음 15분 동안 VEGF 50 ng/㎖로 활성화시켰다. 세포를 용해시키고, SDS-PAGE로 단백질을 분리시켰다. Erk 1/2에서 포스포티로신의 수치는 항-포스포-Erk 1/2 특이적 항체를 사용하는 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 화합물 존재하에 관찰된 포스포티로신의 수치를 대조구와 비교하여 IC50을 측정하였다.
실시예 23
혈관 내피세포 성장인자 (VEGF) 유도된 증식.
인간 제정맥 내피세포 (HUVEC)를 완전 배지 중의 평평한 웰 플레이트상에 두고 밤새도록 부착되도록 하였다. 그다음 0.1 % 우태아혈청(FCS)을 함유하는 배지 중에서 영양 공급을 차단시켜 세포를 사멸시키고, 화합물 희석액의 존재 또는 부재하에 예비배양한 다음 72 시간 동안 VEGF 50 ng/㎖로 활성화시켰다. 증식은 DNA에 혼입된3H-티미딘의 수치로 측정하였다. 화합물 존재하에 관찰된 티미딘 혼입의 수치를 대조구와 비교하여 IC50을 측정하였다.
실시예 24
성장 인자 유도된 DNA 합성.
래트 섬유아세포 세포주을 완전 배지 중의 평평한 웰 플레이트상에 두고 밤새도록 부착되도록 하였다. 그다음 0.1 % 소태아혈청(BSA)을 함유하는 배지 중에서 영양 공급을 차단시켜 세포를 사멸시키고, 화합물 희석액의 존재 또는 부재하에 예비배양한 다음 밤새도록 혈소판 유도 성장인자(PDGF) 50 ng/㎖, 표피 성장인자(EGF) 1 ng/㎖, 섬유아세포 성장인자(FGF) 3 ng/㎖, 또는 인슐린 유사 성장인자-1(IGF-1) 10 ng/㎖로 활성화시켰다. 증식은 DNA에 혼입된3H-티미딘의 수치로 측정하였다. 화합물 존재하에 관찰된 티미딘 혼입의 수치를 대조구와 비교하여 IC50을 측정하였다.
실시예 25
혈소판 유도 성장인자(PDGF) 유도된 PDGF 수용체 (PDGF-R) 오토포스포릴화.
마우스 섬유아세포 세포주을 완전 배지 중의 평평한 웰 플레이트상에 두고 밤새도록 부착되도록 하였다. 그다음 0.1 % 소태아혈청(BSA)을 함유하는 배지 중에서 영양 공급을 차단시켜 세포를 사멸시키고, 화합물 희석액의 존재 또는 부재하에 예비배양한 다음 5분 동안 혈소판 유도 성장인자(PDGF) 50 ng/㎖로 활성화시켰다. 세포를 용해시키고, SDS-PAGE로 단백질을 분리시켰다. PDGF-R에서 포스포티로신의 수치는 항-포스포-티로신 특이적 항체를 사용하는 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 화합물 존재하에 관찰된 포스포티로신의 수치를 대조구와 비교하여 IC50을 측정하였다.
실시예 26
표피 성장인자(EGF) 유도된 EGF 수용체(EGF-R) 오토포스포릴화.
인간 표피암 세포(A431)를 완전 배지 중의 평평한 웰 플레이트상에 두고 밤새도록 부착되도록 하였다. 그다음 0.5 % 우태아혈청(FCS)을 함유하는 배지 중에서 영양 공급을 차단시켜 세포를 사멸시키고, 화합물 희석액의 존재 또는 부재하에예비배양한 다음 3분 동안 EGF 50 ng/㎖로 활성화시켰다. 세포를 용해시키고, SDS-PAGE로 단백질을 분리시켰다. EGF-R에서 포스포티로신의 수치는 항-포스포-EGF-R 특이적 항체를 사용하는 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 화합물 존재하에 관찰된 포스포티로신의 수치를 대조구와 비교하여 IC50을 측정하였다.
실시예 27
헤레글린-β1(HRG) 유도된 ErbB2 오토포스포릴화.
인간 유방암 세포(ZR-75)를 완전 배지 중의 평평한 웰 플레이트상에 두고 밤새도록 부착되도록 하였다. 그다음 0.5 % 우태아혈청(FCS)을 함유하는 배지 중에서 영양 공급을 차단시켜 세포를 사멸시키고, 화합물 희석액의 존재 또는 부재하에 예비배양한 다음 3분 동안 HRG 50 ng/㎖로 활성화시켰다. 세포를 용해시키고, SDS-PAGE로 단백질을 분리시켰다. ErbB2에서 포스포티로신의 수치는 항-포스포-ErbB2 특이적 항체를 사용하는 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 화합물 존재하에 관찰된 포스포티로신의 수치를 대조구와 비교하여 IC50을 측정하였다.
실시예 28
간세포 성장인자(HGF) 수용체 (Met) 오토포스포릴화.
과다발현되고 Met를 구조적으로 오토포스포릴화하는 인간 위암 세포(MKN-45)를 완전 배지 중의 평평한 웰 플레이트상에 두고 밤새도록 부착되도록 하였다. 그다음 1 시간 동안 화합물 희석액의 존재 또는 부재하에 세포를 배양하였다. 세포를 용해시키고, SDS-PAGE로 단백질을 분리시켰다. Met에서 포스포티로신의 수치는항-포스포-티로신 특이적 항체를 사용하는 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 화합물 존재하에 관찰된 포스포티로신의 수치를 대조구와 비교하여 IC50을 측정하였다.
실시예 29
항-CD3/CD28 유도된 IL-2 분비 및 증식.
인간 말초 혈액 림프구로부터 정제된 T 세포를 얻었다. T 세포를 30분 동안 화합물의 존재 또는 부재하에 예비배양하였다. 그다음 T 세포 및 화합물을 포획된 항-CD3 특이적 항체를 함유하는 플레이트로 옮겼다. 그다음 항-CD28 특이적 항체를 가하고, 이 세포를 20 시간 동안 배양하였다. T 세포 상청액을 시판되는 ELISA로 인터루킨-2 존재에 대해 측정하였다. 화합물 존재하에 관찰된 IL-2 분비 수치를 대조구와 비교하여 IC50을 측정하였다. 그다음 세포에3H-티미딘으로 펄스를 가하고 24 시간 더 배양하여 세포 증식을 측정하였다. 화합물 존재하에 관찰된 티미딘 혼입 수치를 대조구와 비교하여 IC50을 측정하였다.
실시예 30
항-CD3 유도된 T 세포 수용체 ζ-쇄 (TCRζ) 포스포릴화.
인간 T 세포주인 저캣(Jurkat)을 화합물 존재 또는 부재하에 예비배양한 다음 4 ℃에서 CD3 특이적 항체와 함께 배양하였다. 세포를 세척한 다음 가교 결합을 위해 제2의 항면역글로블린 항체로 4 ℃에서 배양하였다. 1분 동안 37 ℃의 수조로 옮겨 세포를 활성화시켰다. 세포를 용해하고 SDS-PAGE로 단백질으 분리하였다. TCRζ에서 포스포티로신의 수치는 항-포스포-티로신 특이적 항체를 사용하는웨스턴 블롯으로 측정하였다. 화합물 존재하에 관찰된 포스포티로신의 수치를 대조구와 비교하여 IC50을 측정하였다.
하기 표들은 실시예 19에 기재된 분석 프로토콜을 사용한 본원에 기재된 화학식의 대표적인 화합물의 결과(IC50)을 요약한 것이다.
본원의 표에서는 다음과 같은 정의를 사용하였다:
A < 1.5 μM
B ≥1.5이고 < 0.5 μM
C ≥5.0이고 < 10.0 μM
D ≥10.0 μM
ND = 측정되지 않음.
본 발명에서는 다수의 실시태양을 기재하였으나, 본 발명의 기본적인 실시예를 변형하여 본 발명의 생성물 및 방법을 사용하는 다른 실시태양을 제공할 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범주는 예시의 방법으로 나타낸 특정 실시태양이 아닌 청구범위에 의해 정의된다는 것이 인식될 것이다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식의 화합물.
    식 중,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 R3; R8; NHR3; NHR5; NHR6; NR5R5; NR5R6; SR5; SR6; OR5; OR6; C(O)R3; 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 임의 치환된 헤테로시클릴; 또는 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 C1-C10 알킬이고;
    R3은 각각 독립적으로 아릴; 1 내지 4개의 독립적인 R4로 임의 치환된 페닐; 또는 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    X는 각각 O 또는 S이고;
    R4는 H, C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R8; 할로; 할로알킬; CF3; SR5; OR5; OC(O)R5; NR5R5;NR5R6; COOR5; N02; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)nR5; S(O)nNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5; NR5(COOR5); NR5C(O)R8; NR5S(O)nNR5R5; NR5S(O)nR5; NR5S(O)nR8; NR5C(O)C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)NR5R6; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C2-C10 알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5는 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R9; 할로알킬; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R9기로 치환된 C1-C10 알킬; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R9기로 치환된 C3-C10 시클로알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R9로 치환된 C2-C10 알케닐이고;
    R6은 각각 독립적으로 C(O)R5, COOR5, C(O)NR5R5또는 S(O)nR5이고;
    R7은 각각 독립적으로 할로, CF3, SR10, OR10, OC(O)R10, NR10R10, NR10R11, NR11R11, COOR10, NO2, CN, C(O)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10,N(R10)(CCOR10), S(O)nNR10R10이고;
    R8은 각각 독립적으로, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화될 수 있는 5원 내지 8원 모노시클릭, 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화될 수 있는 8원 내지 12원 비시클릭, 또는 1 내지 9개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화될 수 있는 11원 내지 14원 트리시클릭 고리계로서, 여기서, 각 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R9; 할로; 황; 산소; CF3; SR5; OR5; OC(0)R5; NR5R5; NR5R6; NR6R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; S(O)nNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)R9; NR5S(O)nNR5R5; NR5S(O)nR9; 1 내지 3개의 독립적인 R7, R9또는 아릴로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 R7, R9또는 아릴로 치환된 C2-C10 알케닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환될 수 있고;
    R9는 각각 독립적으로, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화될 수 있는 5원 내지 8원 모노시클릭, 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화될 수 있는 8원 내지 12원 비시클릭, 또는 1 내지 9개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화될 수 있는11원 내지 14원 트리시클릭 고리계로서, 여기서, 각 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자는 C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 할로; 황; 산소; CF3; SR10; OR10; NR10R10; NR10R11; NR11R11; COOR10; NO2; CN; S(O)nR10; S(O)nNR10R10; C(O)R10; 또는 C(O)NR10R10으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환될 수 있고;
    R10은 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 할로알킬; 1 내지 3개의 독립적인 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 할로, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, NO2, CN, C(O)R12, C(O)NR12R12, NR12C(O)R12, N (R12)(COOR12), S(O)nNR12R12또는 OC(O)R12로 임의 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 할로, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, NO2, CN, C(O)R12, C(O)NR12R12, NR12C(O)R12, N(R12)(COOR12), S(O)nNR12R12또는 OC(O)R12로 임의 치환된 페닐이고;
    R11은 각각 독립적으로 C(O)R10, COOR10, C(O)NR10R10또는 S(O)nR10이고;
    R12는 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 1 내지 3개의 독립적인 C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 할로, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(O)R13, C(O)NR13R13, NR13C(O)R13또는 OC(O)Rl3으로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 할로, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(O)R13, C(O)NR13R13, NR13C(O)R13또는 OC(O)R13으로 임의 치환된 페닐이고;
    R13은 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 할로, CF3, OR14, SR14, NR14R14, COOR14, NO2, CN으로 임의 치환된 C1-C10 알킬; 또는 할로, CF3, OR14, SR14, NR14R14, COOR14, NO2, CN으로 임의 치환된 페닐이고;
    R14는 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C3-C10 시클로알킬 또는 페닐이고;
    R15는 각각 독립적으로 H; CF3; CN; COOR5; 또는 1 내지 3개의 독립적인 OR5,SR5또는 NR5R5로 치환된 C1-C10 알킬이고;
    R16은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R8; 할로; 할로알킬; CF3; COOR5; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)nR5; S(O)nNR5R5; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C2-C10 알케닐이고;
    R17은 각각 독립적으로 H; C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R8; 할로; 할로알킬; CF3; SR5; OR18; OC(O)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)nR5; S(O)nNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5; NR5(COOR5); NR5C(O)R8; NR5S(O)nNR5R5; NR5S(O)nR5; NR5S(O)nR8; NR5C(O)C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)NR5R6; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알케닐이고;
    R18은 각각 독립적으로 아릴; R8; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, CF3, OC(O)R10, NHR19, NR10R11, NR11R11, COOR10, NO2, CN, C(O)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10, N(R10)(COOR10), S(O)nNR10R10또는 R8로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, CF3, OC(O)R10, NHR19, NR10R11, NR11R11, COOR10, NO2, CN, C(O)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10, N(R10)(COOR10), S(O)nNR10R10또는 R8로 치환된 C2-C10 알케닐이고;
    R19는 각각 독립적으로 C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R9; 할로알킬이고;
    R20은 각각 독립적으로 NR5R16; OR5; SR5; 또는 할로이고;
    할로알킬은 각각 독립적으로, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C10 알킬이며, 여기서 할로겐 원자의 수는 퍼할로알킬기가 얻어지는 수를 초과할 수 없고;
    아릴은 각각 독립적으로, 탄소원자수 6의 모노시클릭, 탄소원자수 10의 비시클릭 또는 탄소원자수 14의 트리시클릭 방향족 고리계로서, 이들은 1 내지 3개의 독립적인 C1-C10 알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10시클로알케닐; R9; 할로; 할로알킬; CF3; OR10; SR10; NR10R10; NR10R11; COOR10; NO2; CN; C(O)R10; C(O)C(O)R10; C(O)NR10R10; N(R10)C(O)NR10R10; N(R10)C(O)R10; N(R10)S(O)nR10; N(R10)(COOR10); NR10C(O)C(O)R10; NR10C(O)R9; NR10S(O)nNR10R10; NR10S(O)nR9; NR12C(O)C(O)NR12R12; S(O)nR10; S(O)nNR10R10; OC(O)R10; 1 내지 3개의 독립적인 R9, 할로, CF3, OR10, SR10, OC(O)R10, NR11R11, NR10R10, NR10R11, COOR10, N02, CN, C(O)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10, N(R10)(COOR10), S(O)nNR10R10으로 치환된 C1-C10 알킬; R10; 또는 1 내지 3개의 독립적인 R9, 할로, CF3, OR10, SR10, OC(O)R10, NR11R11, NR10R10, NR10R11, COOR10, N02, CN, C(O)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N(R10)C(O)R10, N(R10)(COOR10), S(O)nNR10R10으로 치환된 C2-C10 알케닐로 임의 치환되며;
    헤테로시클릴은 각각 독립적으로 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 비방향족 모노시클릭, 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 8원 내지 12원 비방향족 비시클릭, 또는 1 내지 10개의 헤테로원자를 포함하는 11원 내지 14원 비방향족 트리시클릭 고리계이고;
    헤테로아릴은 각각 독립적으로 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 방향족 모노시클릭, 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 8원 내지 12원 방향족 비시클릭, 또는 1 내지 10개의 헤테로원자를 포함하는 11원 내지 14원 방향족 트리시클릭 고리계이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 NHR3이고; R2가 각각 독립적으로 NHR3인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 NHR3이고; R2가 각각 독립적으로 화학식또는(여기서, m은 1 또는 2이고, 상기 1 또는 2개의 R4는 H가 아니고, R17은 각각 독립적으로 C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C4-C10 시클로알케닐; 아릴; R8; 할로알킬; CF3; SR5; OR18; OC(O)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)nR5; S(O)nNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5; NR5(COOR5); NR5C(O)R8;NR5S(O)nNR5R5; NR5S(O)nR5; NR5S(O)nR8; NR5C(O)C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)NR5R6; 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알킬; 또는 1 내지 3개의 독립적인 아릴, R7또는 R8로 치환된 C1-C10 알케닐임) 중 하나인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 NHR3(여기서, R1에서의 R3기는 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로아릴이고, 각 고리에서 R4중 적어도 하나는 H가 아님)이고; R2가 각각 독립적으로 화학식또는중 하나인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 NHR3(여기서, R1에서의 R3기는 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 인돌릴 또는 인다졸릴이고, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아님)이고; R2가각각 독립적으로 화학식또는중 하나인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 R3이고; R2는 각각 독립적으로 NHR3인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로시클릴이고; R2가 각각 독립적으로 NHR3이며; R1은 각각 1-알킬-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필로 정의됨)이 아닌 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로시클릴이고; R2가 각각 독립적으로 화학식또는중 하나이며; R1은 각각 1-알킬-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필로 정의됨)이 아닌 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로시클릴이며, 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릴이 질소 헤테로원자를 통해 결합되어 있고; R2는 각각 독립적으로 NHR3이며; R1은 각각 1-알킬-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필로 정의됨)이 아닌 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 피롤릴이고, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아니며; R2가 각각 독립적으로 NHR3인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 피라졸릴이고, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아니며; R2가 각각 독립적으로 NHR3인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 벤즈이미다졸릴이고, 상기 R4중 적어도 하나는 H가 아니며; R2가 각각 독립적으로 NHR3인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로아릴이 질소 헤테로원자를 통해 결합되어 있고, 상기 헤테로아릴은 비치환된 피롤릴이 아니며; R2는 각각 독립적으로 NHR3인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로, 각 고리에서 1 내지 4개의 독립적인 R4로 치환된 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로아릴이 이 질소 헤테로원자를 통해 결합되어 있고, 상기 헤테로아릴은 비치환된 피롤릴이 아니며; R2는 각각 독립적으로 화학식또는중 하나인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R2가 각각 독립적으로 NHR3이고; R1이 각각 독립적으로 화학식인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R2가 각각 독립적으로 NHR3이고; R1이 각각 독립적으로 화학식인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R2가 각각 독립적으로 NHR3이고; R1이 각각 독립적으로 화학식인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R2가 각각 독립적으로 NHR3이고; R1이 각각 독립적으로 화학식인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 추가의 치료제를 더 포함하는 조성물.
  21. 포유동물에게 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 키나제 매개 질환 또는 질환 증상을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  23. 포유동물에게 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 포유동물에서 키나제 활성을 억제하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  25. 포유동물에게 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 포유동물의 질환 또는 질환 증상을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  27. 제1항의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 배합하는 것을 포함하는 치료적으로 유용한 조성물의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 추가의 치료제를 배합하는 것을 더 포함하는 방법.
  29. 화학식,또는(여기서, 치환기는 제1항에서 정의한 바와 같음)로 표시되는 임의의 피리미딘을 1종 이상의 적합한 친핵성 제제와 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 화합물의 제조 방법.
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