ES2202206T3 - Derivados de arilamina y su aplicacion como agentes antitelomerasa. - Google Patents

Derivados de arilamina y su aplicacion como agentes antitelomerasa.

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ES2202206T3
ES2202206T3 ES00985339T ES00985339T ES2202206T3 ES 2202206 T3 ES2202206 T3 ES 2202206T3 ES 00985339 T ES00985339 T ES 00985339T ES 00985339 T ES00985339 T ES 00985339T ES 2202206 T3 ES2202206 T3 ES 2202206T3
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amino
carbon atoms
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methyl
triazine
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Patrick Mailliet
Jean-Francois Riou
Jean-Louis Mergny
Abdelazize Laoui
Francois Lavelle
Odile Petitgenet
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Aventis Pharma SA
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Abstract

Compuestos que fijan la estructura G-cuadruplexa de los telómeros, caracterizados porque responden a la fórmula general siguiente: cicloaromático nitrogenado -NR3- distribuidor -NR¿3- cicloaromático en la que el ciclo aromático nitrogenado, representa: una quinolina eventualmente substituida por al menos un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representa hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi de cadena cota con 1 a 4 átomos de carbono o una quinolina que tiene un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o una benzamidina o una piridina representando el cicloaromático una quinoleina eventualmente substituida por al menos un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radial alquilo y/o alcoxi de cadena corta con 1 a 4 átomos de carbono y/o una quinoleina que tiene un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o una benzamidina o una piridina o un núcleo fenilo eventualmente substituido por un agrupamiento halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbonilamino, eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, guanilo, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono en cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino con 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenamino con 2 a 4 átomos de carbono o un núcleo heterocíclico mono o bi o tricíclico que comprende 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o por grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono o alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono R3 y R¿3, idénticos o diferentes, representan, independientemente entre sí, hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

Description

Derivados de arilamina y su aplicación como agentes antitelomerasa.
La presente invención se refiere a la terapia del cáncer y se refiere a nuevos agentes anticancerosos, que tienen un mecanismo de acción muy particular. La invención se refiere también a nuevos compuestos químicos así como a su aplicación terapéutica en el caso de los seres humanos.
La presente invención se refiere a la utilización de nuevos compuestos químicos, no nucleotídicos, que interaccionar con estructuras específicas del ácido desoxirribonucleico (ADN). Estos nuevos compuestos están constituidos por un agente distribuidor enlazado con dos grupos aminoaromáticos. Estos nuevos compuestos son útiles en el tratamiento de los cánceres y actúan, en particular, como agente inhibidores de la telomerasa. Estos son particularmente útiles para estabilizar el ADN en estructura G-cuadruplexa (tetradas de guaninas). La aplicación terapéutica de la inhibición de la telomerasa a través de la estabilización de estos G-cuadruplexos consiste en la detención de la mitosis celular y en la muerte de las células de división rápida tales como las células cancerosas y, eventualmente, la introducción de la senectud de las células cancerosas.
Los compuestos de la presente invención presentan la ventaja, desde el punto de vista terapéutico, de bloquear la telomerasa. Desde el punto de vista biológico, la telomerasa permite la adición de secuencias de ADN repetidas del tipo T T A G G G, denominadas secuencias teloméricas, en la extremidad del telómero, durante la división celular. Mediante esta acción, la telomerasa hace que la célula sea inmortal. En efecto, en ausencia de esta actividad enzimática, la célula pierde en cada división de 100 a 150 bases, lo que la envejece rápidamente. Cuando se produce la aparición de células cancerosas de rápida división, se ha visto que estas células presentan telómeros mantenidos con una longitud estable en el transcurso de la división celular. En estas cancerosas se ha visto que la telomerasa está fuertemente activada y que permitía la adición de motivos repetidos de secuencias teloméricas al final del telómero y permitía, por lo tanto, la conservación de la longitud del telómero en las células cancerosas. Se ha visto, desde hace algunos años, que más del 85 % de las células cancerosas presenta ensayos positivos a la presencia de telomerasa, mientras que las células somáticas no presentan esta característica.
De este modo, la telomerasa es una diana muy conveniente para tratar las células cancerosas. El primer intento evidente para bloquear la telomerasa ha sido la utilización de estructuras nucleotídicas (Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(7), 2635-2639). Entre los compuestos no nucleotídicos, que han sido utilizados en el arte anterior, se pueden citar las diaminoantraquinonas (Sun et al. J. Med. Chem. 40(14), 2113-6) o las dietiloxadicarbocianinas (Wheelhouse R. T. Et al. J. Am. Chem. Soc. 1998(120) 3261-2).
La patente WO 99/40087 describe la utilización de compuestos que interactúan con las estructuras G-cuadruplexas, que son compuestos perilenos y carbocianinas que contienen al menos siete ciclos, dos de los cuales son heterociclos.
Se ha visto, de forma completamente sorprendente, que estructuras simples permitían obtener un resultado al menos equivalente con estructuras mucho menos complicadas desde el punto de vista químico.
Los compuestos de la presente invención, que responden al objetivo previsto, es decir que fijan la estructura
G-cuadruplexa y que, por este motivo, presenta en una activa inhibidora de las telomerasas, responden a la fórmula general siguiente:
cicloaromático nitrogenado -NR_{3}- distribuidor -NR'_{3}- cicloaromático en la que
\bullet el ciclo aromático nitrogenado, representa:
\vardiamondsuit
una quinolina eventualmente substituida por al menos
-
un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representa hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-
un grupo alcoxi de cadena cota con 1 a 4 átomos de carbono o
\vardiamondsuit
una quinolina que tiene un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o
\vardiamondsuit
una benzamidina o
\vardiamondsuit
una piridina
\bullet representando el cicloaromático
\vardiamondsuit
una quinoleina eventualmente substituida por al menos un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radial alquilo y/o alcoxi de cadena corta con 1 a 4 átomos de carbono y/o
\vardiamondsuit
una quinoleina que tiene un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o
\vardiamondsuit
una benzamidina o
\vardiamondsuit
una piridina o
\vardiamondsuit
un núcleo fenilo eventualmente substituido por un agrupamiento halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbonilamino, eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, guanilo, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono en cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino con 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenamino con 2 a 4 átomos de carbono o
\vardiamondsuit
un núcleo heterocíclico mono o bi o tricíclico que comprende 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o por grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono o alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono
\bullet R_{3} y R'_{3}, idénticos o diferentes, representan, independientemente entre sí, hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono
\bullet el distribuidor representa:
\vardiamondsuit
un grupo triazina eventualmente substituido por un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical tio, oxi o amino, substituidos así mismo, eventualmente, por una o varias cadenas alquilo de cadena corta que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno o
\vardiamondsuit
un grupo carbonilo o
\vardiamondsuit
un grupo C(=NH)-NH-C(=NH) o
\vardiamondsuit
un grupo alquiledilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono o
\vardiamondsuit
un grupo diazina eventualmente substituido por los mismos grupos que la triazina
o una de sus sales.
Se entiende, en el sentido de la fórmula anterior, por cicloaromático nitrogenado un heterociclo que comprenda al menos un átomo de nitrógeno o un grupo aromático que no comprenda heteroátomo en el ciclo pero que contenga al menos un átomo de nitrógeno en una cadena hidrocarbonada enlazada con el ciclo como, por ejemplo, una cadena guanidino o guanilo.
Es preferible incluso utilizar, entre el conjunto de los compuestos anteriores, aquellos que comprendan como distribuidor un grupo triazina o diazina. Entre los grupos diazinas es preferible utilizar las pirimidinas. Entre las triazinas se prefieren los compuestos que responden a la fórmula (I) siguiente:
1
en la que:
- A representa
\bullet
un grupo amino de fórmula NR1R2 en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o
\bullet
un grupo OR1 o SR1 en el que R1 tiene el mismo significado que precedentemente o
\bullet
un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo triflúormetilo o
\bullet
un átomo de hidrógeno o
\bullet
un átomo de halógeno elegido entre el flúor, el cloro, el bromo o el yodo
- R_{3} y R'_{3}, idénticos o diferentes, representan independientemente entre sí, hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
- Ar_{1} y Ar_{2}, idénticos o diferentes, representan
1.
cuando Ar_{1} y Ar_{2} sean idénticos:
\bullet
un motivo quinoleina eventualmente substituido por al menos
-
un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-
un grupo alcoxi de cadena corta que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o
\bullet
una quinoleina que tiene un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o
\bullet
una benzamidina o
\bullet
una piridina enlazada en la posición -4 o fusionada con un grupo arilo o heteroarilo eventualmente substituido por un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
2.
cuando Ar_{1} y Ar_{2} son diferentes
\bullet
Ar_{1} y Ar_{2} representan ambos una de las posibilidades evocadas anteriormente para Ar_{1} y Ar_{2} o
\bullet
Ar_{1} representa una de las posibilidades anteriores y Ar_{2} representa
\sqbullet
un núcleo fenilo eventualmente substituido por una agrupamiento halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbonilamino eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, guanilo, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino con 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenamino con 2 a 4 átomos de carbono
\sqbullet
un núcleo heterocíclico mono o bi o tricíclico que comprende de 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o por grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono o alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono,
o una de sus sales.
Es evidente que los motivos quinoleinas pueden estar substituidos por cualquier otro grupo que no intervenga en la aplicación considerada, quedando así incluidos en la definición de los grupos quinoleinas los grupos acridinas o isoquinoleinas o quinazolinas o quinoxalinas o ftalazinas o benzotiazinas o benzoxazinas o fenoxazinas o fenotiazinas.
Entre los compuestos de fórmula (I) anteriores se prefieren aquellos que comprenden dos heterociclos elegidos entre los grupos 4-aminoquinolilo, 4-aminoquinolinium o quinolinium cuyo núcleo quinolinium está substituido, eventualmente, por un grupo metilo.
En lo que se refiere a los grupos A, estos representan preferentemente el radical metiltio, amino, alquilamino o dialquilamino, radicales en los que los grupos alquilo tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Se pueden citar, a título de compuestos representativos de la fórmula (I) los compuestos siguientes:
-
el dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaldinio)amino]-triazina,
-
el dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-etil-4'-amino-6'-quinaldinio)amino]-triazina,
-
el dicloruro de 2-dimetilamino-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaidinio) amino]-triazina
-
el triclorhidrato de 2-metilamino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-quinaldinil)amino]-triazina,
-
el dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-6'-quinoleinio)amino]-triazina,
-
el triclorhidrato de la dicloruro de 2-metilamino-bis-4,6-[(4'metilamino-6'-quinaldinil)amino]-triazina,
-
el clorhidrato de la dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(9'-amino-10'-metil-2'-acridinio)amino]-triazina,
-
el triclorhidrato de 2-amino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-quinaldinil) amino]-triazina,
-
el triclorhidrato de 2-amino-bis-4,6-(p-amidinoanilino)-triazina,
-
el dicloruro de 2-metiltio-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaldinio)amino]-triazina,
-
el diclorhidrato dihidrato de 2-cloro-bis-4,6-[(4'-dimetilamino-6'-quinal-dinil) amino]-triazina,
-
el hidrato de 2-metiltio-bis-4,6-[(4'-dimetilamino-6'-quinaldinil)amino]-triazina,
-
el diclorhidrato de N,N'-(4-amino-6-quinaldinil)urea,
-
el diyoduro de N^{1},N^{5}-bis(7-cloro-1-metil-4-quinoleinio)pentano-1,5-diamina,
-
el triclorhidrato pentahidrato de bis-2,4-[(4'-amino-6'-quinaldinil) amino] pirimidina,
-
el triclorhidrato dihidrato de 1,5-(4'-amino-6'quinaldinil)biguanida,
-
el 6-[4-(4-amino-2-metil-quinolin-6-ilamino)-6-metilsulfanil-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metil-quinolin-4-ol,
-
la N6-[4-(4-dimetilamino-2-metil-quinolin-6-ilamino)-6-metil-sulfanil-[1,3,5] triazin-2-il]-2-metil-quinolin-4,6-diamina,
-
la N6-[4-(4-amino-2-metil-quinolin-6-i(amino)-6-metilsulfanil-[1,3,5]triazin-2-il]-2-metil-quinolin-4,6-diamina
-
la N6-[4-(4-metoxi-2-metil-quinolin-6-ilamino)-6-metilsulfanil-[1,3,5]triazin-2-il]-4-metoxi-2-metil-quinolin-6-amina,
-
la N6-[(6-(4-amino-quinaldin-6-il-amino)-4-metiltio-triazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina,
-
la N6-[(6-(4-dimetilamino-quinaldin-6-il-amino)-4-metiltiotriazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina,
-
la N6-[(6-(quinolil-6-il-amino)-4-dietilamino-triazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina.
De una manera más partícula es preferible el hidrato de 2-metiltio-bis-4,6-[(4'-dimetilamino-6'-quiraaldinil)amino]-triazina.
Otro objeto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como productos químicos nuevos. La invención se refiere, por lo tanto, a los nuevos productos, que responden a la fórmula (I) siguiente:
2
en la que:
- A representa
\bullet
un grupo amino de fórmula NR1R2 en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o 0
\bullet
un grupo OR1 o SR1 en el que R1 tiene el mismo significado que precedentemente o
\bullet
un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo triflúormetilo o
\bullet
un átomo de hidrógeno o
\bullet
un átomo de halógeno elegido entre el flúor, el cloro, el bromo o el yodo
\newpage
- R_{3} y R'_{3}, idénticos o diferentes, representan independientemente entre sí, hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
- Ar_{1} y Ar_{2}, idénticos o diferentes, representan
1.
cuando Ar_{1} y Ar_{2} sean idénticos:
\bullet
un motivo quinoleina eventualmente substituido por al menos
-
un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-
un grupo alcoxi de cadena corta que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o
\bullet
una quinoleina que tiene un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o
\bullet
una benzamidina o
\bullet
2. cuando Ar_{1} y Ar_{2} son diferentes
\bullet
Ar_{1} y Ar_{2} representan ambos una de las posibilidades evocadas anteriormente para Ar_{1} y Ar_{2} o
\bullet
Ar_{1} representa una de las posibilidades anteriores y Ar_{2} representa
\sqbullet
un núcleo fenilo eventualmente substituido por una agrupamiento halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbonilamino eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, guanilo, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino con 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenamino con 2 a 4 átomos de carbono
\sqbullet
un núcleo heterocíclico mono o bi o tricíclico que comprende de 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o por grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono o alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono,
o una de sus sales con exclusión del diclorhidrato de la 2-amino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-quinaldinil)amino]-triazina y de la 2-amino-bis-4,6-(p-amidino-anilino)-triazina.
En efecto, el primero de estos dos compuestos está descrito en una publicación aparecida bajo la referencia Indian Journal of Animal Sciences 43(4), páginas 226-29 como agente antiotripanosoma para los animales y en ningún caso como agente antitelomerasa, y el segundo está descrito también como agente antitripanosoma en J. Chem. Soc., 1960, 4525.
Los compuestos de fórmula (I) que son preferidos, son aquellos en los cuales Ar_{1} y Ar_{2} representan un grupo elegido entre los motivos siguientes: 4-amino- o 4-metilamino- o 4-dimetilamino -quinolilo o quinolinium cuyo núcleo quinolinium está substituido, eventualmente, por un grupo metilo.
Los compuestos de fórmula general (I) que son preferidos son aquellos en los cuales A representa un grupo amino o dimetilamino o, de una manera más preferente, metiltio.
De una manera más particular son preferentes los compuestos de la fórmula (I), en los cuales, cuando Ar_{1} y Ar_{2} sean diferentes:
1.
Ar_{1} representa:
\bullet
un motivo quinoleina substituido por al menos
-
un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-
un grupo alcoxi de cadena corta que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o
\bullet
una quinoleina que tenga un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o
\bullet
una benzamidina, salvo en el caso de que A represente la dietilamina, hidrógeno o un grupo amina o
\bullet
una piridina enlazada en posición -4 o fusionada con un grupo arilo o heteroarilo.
2.
Ar_{2} representa:
\bullet
un núcleo tal como se ha definido anteriormente pero diferente o
\bullet
un núcleo fenilo eventualmente substituido por un agrupamiento halógeno, metoxi, ciano, carbonilamino, guanilo, metiltio, amino, metilamino, dimetilamino, morfolino, alquilenamino con 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenamino con 2 a 4 átomos de carbono
\bullet
un núcleo quinolina, benzimidazol, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, benzoxazol, carbazol, quinazolina, quinoxalina, eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o por grupos alquenilo con 1 a 4 átomos de carbono o alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono,
o una de sus sales con exclusión del diclorhidrato de la 2-amino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-quinaldinil)amino]-triazina y la 2-amino-bis-4,6-(p-amidino-anilino)-triazina.
Otro objeto de la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula (I) como producto farmacéutico de uso humano.
Los procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I)
3
están descritos a continuación.
Método general 1
Según un primer procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), en la que Ar_{1} y Ar_{2}, por una parte R_{3} y R'_{3}, por otra parte son idénticos y tales como los que se han definido precedentemente y R representa un átomo de halógeno, tal como cloro o flúor, una función amino, alquilamino o dialquilamino, cuyas partes alquilo lineales o ramificadas contienen 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi o alquiltio, cuyas partes alquilo lineales o ramificadas tienen de 1 a 4 átomos de carbono, pueden obtenerse por aminación de una dihalógenotriazina, de una manera muy general una dicloro-s-triazina, de fórmula general (B) en la que A se define como anteriormente con una amina aromática o heteroaromática de fórmula general (C) en la que Ar se define como preferentemente, operándose según el esquema 1:
Esquema 1
4
En el caso en que A represente un átomo de halógeno, es útil hacer reaccionar la 2,4,6-trihalógeno-s-triazina correspondiente de fórmula general (B) con la amina aromática o heteroaromática ArNHR_{3} de fórmula general (C).
Generalmente se opera por condensación de un mol de dihalógeno-s-triazina, o de trihalógeno-s-triazina, con 2 moles de amina aromática o heteroaromática. La reacción tiene lugar en medio inerte en las condiciones de la reacción. Se pueden citar, entre los disolventes inertes, la acetona eventualmente acuosa o un alcohol eventualmente acuoso, como el etanol, o un disolvente halogenado tal como el diclorometano, o un éter tal como el óxido de dietilo o el dioxano, o un disolvente aprótico polar tal como el DMF el DMSO o la NMP. Preferentemente se opera una temperatura comprendida entre 20ºC y el reflujo, principalmente en presencia de una base orgánica, tal como la trietilamina, o mineral, tal como la sosa o el carbonato de sodio o de potasio. Igualmente es posible no utilizar una base durante la reacción de aminación, y aislar un clorhidrato del producto de fórmula general (A), cuya base puede ser liberada a continuación.
Las dihalógeno o trihalógeno-s-triazinas de fórmula general (B) son comercializadas o bien son conocidas, y pueden obtenerse en las condiciones descritas en la literatura.
Las aminas aromáticas o heteroaromáticas de fórmula general (C) son conocidas, o bien pueden prepararse fácilmente por los métodos conocidos de síntesis de aminas aromáticas o heteroaromáticas.
En el caso en que Ar_{1} y Ar_{2} son diferentes, la triazina de fórmula general (A) puede obtenerse por desplazamiento secuencial de los átomos de halógeno, de una manera muy general de los átomos de cloro, de los productos de fórmula general (B) con las aminas Ar_{1}NHR_{3} y a continuación Ar_{2}NHR'_{3} de fórmula general (C) según el esquema 2:
Esquema 2
5
En general se opera con 1 mol de dihalógeno-s-triazina, o de trihalógeno-s-triazina, y 1 mol de amina Ar_{1}NHR_{3}. Preferentemente se opera en un disolvente inerte tal como la acetona, eventualmente acuosa o un alcohol, eventualmente acuoso, como el etanol, o un disolvente halogenado, tal como el diclorometano, o un éter tal como el óxido de dietilo o el dioxano, o un disolvente aprótico polar tal como el DMF, el DMSO o la NMP. Según una manera mejor de llevar a cabo la invención se opera a una temperatura comprendida entre 20ºC y 50ºC. A continuación se añade 1 mol de amina Ar_{2}NHR'_{3} al producto de fórmula general (D), que se puede aislar habitualmente. Principalmente se opera a una temperatura comprendida entre 50ºC y el reflujo.
Ventajosamente, puede operarse en las condiciones descritas en J. Fluor. Chem., 1988, 39(1), 117-123.
Método general 2
Según un segundo método, los productos de fórmula general (A) en los cuales AR_{1} NHR_{3} y Ar_{2}NHR'_{3} se definen como preferentemente y R representa un grupo NR1R2 o OR1 o SR1, puede igualmente ser preparados por desplazamiento nucleófilo de un átomo de halógeno, generalmente un átomo de cloro, de un producto de fórmula general (A), en el que R representa un átomo de halógeno según el esquema 3:
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Esquema 3
6
Generalmente se opera por condensación 1 mol de producto de fórmula general (A), en la que R representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de cloro, con 1 mol de amina R1R2NH o de alcoholato R1O o de tioalcoholato R1S. La reacción tiene lugar en medio inerte en las condiciones de la reacción. Entre los disolventes inertes pueden citarse la acetona, eventualmente acuosa, o un alcohol, eventualmente acuoso, tal como etanol, o un disolvente halogenado tal como el diclorometano, o un éter, tal como el óxido de dietilo o el dioxano, o un disolvente aprótico polar tal como el DMF, el DMSO o la NMP. Cuando el grupo entrante represente un grupo R1R2NH, se opera, preferentemente, a una temperatura comprendida entre 20ºC y el reflujo, en presencia, principalmente, de una base orgánica, tal como la trietilamina, o mineral tal como la sosa o el carbonato de sodio o de potasio. Igualmente es posible no utilizar una base durante la reacción de amilación y aislarse un clorhidrato del producto de fórmula general (A), cuya base puede ser liberada a continuación. Cuando el grupo entrante represente un grupo R1O o R1S, se opera, preferentemente, con un alcoholato o con un tioalcoholato alcalino o alcalinotérreo, tal como la sal de sodio o de potasio o de litio o de amonio o de cesio o de bario, en un disolvente aprótico polar tal como el DMF o el DMSO o la NMP, a una temperatura comprendida entre 50ºC y el reflujo.
Método general 3
Según un tercer procedimiento de preparación, los compuestos en los cuales R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, pueden prepararse, igualmente, por condensación de una bisguanidina de fórmula general (E), en la que Ar_{1} y Ar_{2}, por una parte, y R_{3} y R'_{3}, por otra parte, son idénticos o diferentes, con un derivado de ácido, preferentemente un cloruro de ácido o un éster de metilo de fórmula general (F) según el esquema 4:
Esquema 4
7
La condensación entre la bisguanida de fórmula general (E) y el derivado de ácido de fórmula general (F) se efectúa, generalmente, en un alcohol como el metanol o el etanol. Es preferible operar a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo.
Las bisguanidas de fórmula general (E) simétricas o disimétricas pueden obtenerse operando en las condiciones descritas en la literatura, y en particular, según la patente J.P. 94-4993.
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Método general 4
Los productos de fórmula general (A), en los cuales Ar_{1} y Ar_{2} son idénticos, definidos como preferentemente y representados por Ar, y donde R representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, pueden prepararse igualmente por condensación de una cianoguanidina de fórmula general (G), en la que Ar se define como preferente, con un nitrilo de fórmula general (H) según el esquema 5:
Esquema 5
8
La condensación de la cianoguanidina de fórmula general (G) con el nitrilo de fórmula general (H) se efectúa, principalmente, operándose al reflujo de un disolvente polar de elevado punto de ebullición tal como el 2-metoxi-etanol o el 1,2-dimetoxietano.
Las cianoguanidinas de fórmula general (G) pueden prepararse en las condiciones descritas en la literatura.
Es evidente que las s-triazinas de fórmula general pueden obtenerse en forma de librerías, aplicándose los métodos descritos en los esquemas 1, 2, 3, 4 ó 5 en química paralela y/o combinatoria en fase líquida o en fase sólida, entendiéndose que cuando se trabaje en fase sólida, cualquiera de los reactivos se fijará previamente sobre un soporte sólido, elegido en función de la reacción química puesta en juego, y que la citada reacción química va seguida de una operación de restricción del producto de la reacción del soporte sólido.
La presente invención se refiere también a las composiciones terapéuticas que contienen un compuesto según la invención en asociación con un soporte farmaceúticamente aceptable según el modo de administración elegido. La composición farmacéutica puede presentarse en forma sólida, líquida o de liposomas.
Entre las composiciones sólidas se pueden citar los polvos, las grageas, los comprimidos. Entre las formas orales se pueden incluir también las formas sólidas protegidas frente al medio ácido del estómago. Los soportes utilizados para las formas sólidas están constituidos, principalmente, por soportes minerales como los fosfatos, los carbonatos o los soportes orgánicos como la lactosa, las celulosas, el almidón o los polímeros. Las formas líquidas están constituidas por soluciones, por suspensiones o por dispersiones. Estas contienen, a modo de soporte dispersivo, bien agua, o bien un disolvente orgánico (etanol, NMP u otros) o mezclas de agentes tensioactivos y de disolventes o agentes formadores de complejos y de disolventes.
La dosis administrada de los compuestos de la invención se adaptará por el médico en función de la vía de administración, del paciente, y del estado de este último.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o en mezclas con otros anticancerosos. Entre las asociaciones posibles se puede citar
\bullet
los agentes alquilantes y, principalmente, las ciclofosfamidas, el melfalano, la ifofosfamida, el clorambucil, el busulfan, el tiotepa, la prednimustina, la carmustina, la lomustina, la semustina, la esteptozotocina, la decarbazina, la temozolomida, la procarbazina y la hexametilmelamina
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los derivados del platino tales como, principalmente, el cisplatino, el carboplatino o el oxaliplatino
\bullet
los agentes antibióticos tales como principalmente la bleomicina, la mitomicina, la dactinomicina,
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los agentes antimicrotúbulos tales como principalmente la vinblastina, la vincristina, la vindesina, la vinorelbina, los taxoides (paclitaxel y docetaxel)
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las antraciclinas como principalmente la doxorrubicina, la daunorrubicina, la idarrubicina, la epirrubicina, la mitoxantrona, la losoxantrona
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las topoisomerasas de los grupos I y II tales como el etopósido, el tenipósido, la ansacrina, el irinotecano, el topotecano y el tumudex,
\bullet
las flúorpirimidinas tales como el 5-flúoruracilo, el UFT, la fluxoridina,
\bullet
los análogos de histidina tales como la 5-azacitidina, la citarabina, la gemcitabina, la 6-mercaptomurina, la 6-tioguanina
\bullet
los análogos de adenosina, tales como la pentostatina, la citarrabina o el fosfato de fludarrabina
\bullet
el metotrexato y el ácido folínico
\bullet
los enzimas y compuestos derivados tales como la L-asparaginasa, la hidroxiurea, el ácido trans-retinoico, la suramina, la dexrazoxana, la amifostina, el herceptin así como las hormonas destrogénicas, androgénicas
\bullet
los agentes antivasculares tales como los derivados de la combretastatina o de la colchicina y su pro droga.
Igualmente es posible asociar con los compuestos de la presente invención un tratamiento por irradiaciones. Estos tratamientos pueden administrarse simultáneamente, separadamente, secuencialmente. El tratamiento se adaptará a la enfermedad así tratada por el médico.
La actividad de la estabilización de los G-cuadruplexos puede determinarse por un método que utiliza la formación de un complejo con la fluoresceína, cuyo protocolo experimental está descrito a continuación.
Oligonucleótidos
Todos los oligonucleótidos, modificados o no, han sido sintetizados por Eurogentec SA, Seraing, Bélgica. El oligonucleótido FAM + DABCYL porta la referencia de catálogo, OL-0371-0802. Este tiene la secuencia: GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG, que corresponde a 3,5 repeticiones del motivo telomérico humano (hebra rica en G). La fluoresceína está enlazada en la extremida 5', el DABCYL en la extremidad 3', a través de los brazos químicos descritos por la firma Eurogentec. La concentración de las muestras se ha verificado por espectrofotometría, registrándose el espectro de absorbancia entre 220 y 700 nm y utilizándose el coeficiente de extinción molar proporcionado por el suministrador.
Tampones
Todos los experimentos se han realizado en un tampón cacodilato de sodio 10 mM, pH 7,6, que contiene 0,1 M de cloruro de litio (o de cloruro de sodio). La ausencia de contaminación fluorescente en el tampón ha sido verificada previamente. El oligonucleótido fluorescente ha sido añadido a la concentración final de 0,2 \muM.
Estudio de fluorescencia
Todas las medidas de fluorescencia han sido efectuadas en un aparato Spex Fluorolog DM1B, utilizándose una anchura de raya de excitación de 1,8 nm y una anchura de raya de emisión de 4,5 nm. Las muestras han sido colocadas en una cubeta de cuarzo micro de 0,2 x 1 cm. La temperatura de la muestra ha sido controlada mediante un baño-maría externo. El oligonucleótido sólo ha sido analizado a 20, 30, 40, 50, 60, 70 y 80ºC. Los espectros de emisión han sido registrados utilizándose en una longitud de onda de excitación de 470 nm. Los espectros de excitación han sido registrados utilizándose bien 515 nm o bien 588 nm como longitud de onda de emisión. Los espectros están corregidos en la respuesta del instrumento mediante curvas de referencia. Una extinción importante, 80-90%) de la fluorescencia de la fluoresceína, a temperatura ambiente, se ha observado, de acuerdo con un repliegue intramolecular del oligonucleótido a 20ºC en forma de un G-cuadruplexo, lo que induce una yuxtaposición de sus extremidades 5' y 3', unidas respectivamente con la fluoresceína y con el DABCYL. Esta yuxtaposición entraña un fenómeno ya descrito de extinción de fluorescencia, utilizado por los "Molecular Beacons".
Tm en fluorescencia
Se ha preparado previamente una solución patrón de oligonucleótido con una concentración en hebra de 0,2 \muM en un tampón 0,1 M LiCl 10 mM cacodilato pH 7,6, se ha calentado brevemente a 90ºC y se ha refrigerado lentamente hasta 20ºC, a continuación se ha distribuido en alícuotas de 600 \mul en las cubas de fluorescencia. A continuación se han añadido y mezclado 3 \mul de agua (para el control) o 3 \mul del producto a ser ensayado (patrón con 200 \muM, concentración final 1 \muM). A continuación se dejan incubar las muestras durante al menos 1 hora a 20ºC antes de cada medida. La utilización de tiempos de incubación más prolongados (hasta 24 horas) no tiene influencia sobre el resultado obtenido.
Cada experiencia permite únicamente la medida de una sola muestra. Esta ha sido incubada en primer lugar a una temperatura inicial de 20ºC, se ha llevado a 80ºC durante 38 minutos, se ha dejado durante 5 minutos a 80ºC, a continuación se ha refrigerado a 20ºC en el transcurso de 62 minutos. Durante este tiempo, la fluorescencia ha sido medida simultáneamente con dos longitudes de onda de emisión (515 nm y 588 nm) utilizándose 470 nm como longitud de onda de excitación. Se ha efectuado una medida cada 30 segundos. La temperatura del baño-maría ha sido registrada en paralelo, y el perfil de fluorescencia ha sido reconstituido, en función de la temperatura, a partir de estos valores. Los perfiles de fluorescencia se han normalizado a continuación entre 20ºC y 80ºC, y la temperatura a la cual la intensidad de emisión a 515 nm es la media entre las temperaturas alta y baja, se ha denominado Tm. En estas condiciones, la Tm de la muestra de referencia, sin adición de producto, es de 44ºC en un tampón cloruro de litio. Esta temperatura se lleva por encima de 55ºC en un tampón cloruro de sodio. La adición de un compuestos estabilizante del G-cuadruplexo, induce un aumento de la Tm. Este aumento se juzga significativo si es mayor que 3º.
La actividad biológica antitelomerasa ha sido determinado por el protocolo experimental siguiente:
Preparación del extracto enriquecido en actividad telomerasa humana
Se ha obtenido la línea de leucemia HL60 según la ATCC (Americam Type Culture Collection, Rockville USA). Las células se cultivan en suspensión en medio RPMI 1640 que contiene L-glutamina con 2 mM, penicilina con 200 U/ml, estreptomicina con 200 \mug/ml, gentamicina con 50 \mug/ml y a la que se ha añadido un 10% de suero fetal de vaca inactivado por calor.
Una alícuota de 10^{5} células ha sido centrifugada a 3000xG y se ha retirado el sobrenadante. El culote de las células se suspende de nuevo mediante varios pipeteados sucesivos en 200 \mul de tampón de lisis que contienen CHAPS 0,5%, Tris-HCl pH 7,5 10 mM, MgCl_{2} 1mM, EGTA 1 mM, \beta-mercaptoetanol 5 mM, PMSF 0,1 mM y glicerol 10% y se conserva en hielo durante 30 minutos. El lisato se centrifuga a 160.000xG durante 20 minutos a 4ºC y se recuperan 160 \mul del sobrenadante. La dosificación de las proteínas de extracto se efectúa por el método de Bradford. El extracto se conserva a -80ºC.
Valoración de la actividad telomerasa
La inhibición de la actividad telomerasa ha sido determinada según un protocolo de extensión del oligonucleótido TS (^{5'}AATCGTTCGAGCAGAGTT^{2}), en presencia de un extracto celular enriquecido en actividad telomerasa y de los compuestos que se añaden a diferentes concentraciones (10, 1, 0,1 y 0,01 \muM). La reacción va seguida por una amplificación PCR de los productos de extensión por medio de los oligonucleótidos TS et CXext (^{5'}GTGCCCTTACCCTTACCCTTA CCCTAA^{3'}).
El medio de la reacción se prepara según la composición siguiente:
Tris HCI pH 8,3 20 mM
MgCl2 1,5 mM
Tween 20 0,005% (P/V)
EGTA 1 mM
dATP 50 \muM
dGTP 50 \muM
dCTP 50 \muM
dTTP 50 \muM
Oligonucleótido TS 2 \mug/ml
Oligonucleótido CXext 2 \mug/ml
Suero albumina bovina 0,1 mg/ml
Taq DNA polimerasa 1 U/ml
Alfa 32P dCTP (3000 Ci/mmol) 0.5 \mul
Extracto telomerasa 200 ng bajo un volumen de 10 \mul
Producto a ser ensayado o solvato bajo un volumen de 5 \mul
Agua bidestilada QS 50 \mul.
Los oligonucleótidos se obtienen según Eurogentec (Belgique) y se conservan a -20ºC a una concentración patrón de 1 mg/ml en agua destilada.
Las muestras de la reacción se reúnen en tubos de PCR de 0,2 ml y se deposita una gota de aceite de parafina sobre cada una de las reacciones de la experiencia antes de cerrar los tubos.
Las muestras de la reacción se incuban a continuación en un aparato de PCR de tipo Cetus 4800 según las condiciones de temperatura siguientes:
15 minutos a 30ºC,
1 minuto a 90ºC,
seguido de 30 ciclos de,
30 segundos a 94ºC,
30 segundos a 50ºC,
y 1 minuto 30 segundos a 72ºC,
seguidos de un ciclo final de 2 minutos a 72ºC.
Para cada una de las muestras, se ha pipetado una alícuota de 10 \mul sobre la capa de aceite y se ha mezclado con 5 \mul de un tampón de depósito que contiene:
TBE 3X
Glicerol 32% (P/V)
Azul de bromofenol 0,03%
Xileno cianol 0,03%.
Las muestras se analizan a continuación por electrofóresis en gel de acrilamida al 12% en un tampón TBE 1X durante 1 hora bajo una tensión de 200 voltios, por medio de un sistema de electrofóresis Novex.
Los geles de acrilamidas se secan a continuación sobre una hoja de papel Whatmann 3 mm a 80ºC durante 1 hora.
El análisis y la cuantificación de los productos de la reacción se han efectuado por medio de un aparato Instantlmager (Pacard).
Para cada concentración de compuesto ensayado, los resultados han sido expresados en porcentaje de inhibición de la reacción y se han calculado a partir del control enzimático no tratado y de la muestra sin enzima (blanco) según la fórmula siguiente:
(Valor compuesto-valor blanco / valor control enzimático-valor blanco) x 100.
La concentración de compuesto que induce una inhibición del 50% de la reacción telomerasa (IC50) se determina por medio de una representación gráfica semi logarítmica de los valores de inhibición obtenidos en función de cada una de las concentraciones de compuesto ensayado.
Se considera que un compuesto es activo como agente antitelomerasa cuando la cantidad que inhiba el 50% de la reacción telomerasa sea claramente menor que 5 \muM.
La actividad biológica citotóxica sobre líneas de tumores humanos ha sido determinada según el protocolo experimental siguiente
Las líneas de células humanas A549 son originarias de la ATCC (American Type Culture Collection, Rockville USA). Las células A549 han sido cultivadas en capa en frasco de cultivo en medio RPMI 1640, L-glutamina con 2 mM, penicilina con 200 U/ml, estreptomicina con 200 \mug/ml y combinado con un 10% de suero fetal de vaca inactivado por calor. Las células KB han sido cultivadas en capa en frasco de cultivo en medio de Dulbelco que contiene L-glutamina con 2 mM, penicilina con 200 U/ml, estreptomicina con 200 \mug/ml y que se ha combinado con un 10% de suero fetal de vaca inactivado por calor.
Las células en fase exponencial de crecimiento han sido tratadas con tripsina, lavadas con PBS 1X y se han sembrado en microplacas con 96 pocillos (Costar) a razón de 4x10^{4} células/ml con A549 y a razón de 1,5x10^{4} células/ml (0,2 ml/pocillo) y a continuación se han incubado durante 96 horas en presencia de concentraciones variables del producto a ser estudiado (10, 1, 0,1 y 0,01 \muM, cada punto por cuadruplicado). Se han añadido a cada pocillo, 16 horas antes del final de la incubación, 0,02% final de rojo neutro. Al final de la incubación, las células se han lavado con pBS 1X y se han lisado con un 1% de laurilsulfato de sodio. La incorporación celular del colorante, que refleja el crecimiento celular, ha sido evaluada por espectrofotometría con una longitud de onda de 540 nm para cada muestra con ayuda de un aparato de lectura Dynatech MR5000.
Para cada concentración de compuestos ensayado, los resultados han sido expresados en porcentaje de inhibición de crecimiento celular y se han calculado a partir del control no tratada y el medio de cultivo sin células (blanco) según la fórmula siguiente:
(Valor compuesto - valor blanco / valor control células - valor blanco) x 100.
La concentración de compuesto que induce una inhibición del 50% del crecimiento (IC50) ha sido determinada con ayuda de una representación gráfica semi logarítmica de los valores de inhibición obtenidos en función de cada una de las concentraciones de compuesto ensayado.
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Se considera que un compuesto es activo como agente citotóxico si la concentración que inhibe el 50% del crecimiento de las células tumorales ensayadas es sensiblemente menor que 10 \muM.
Los ejemplos siguientes y no limitativos están dados para ilustrar la invención.
Ejemplo 1 Preparación del dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinal-dinio)amino]-triazina
Se introducen en un matraz de tres cuellos de 2 dm^{3}, 200 cm^{3} de agua destilada y se cargan, bajo agitación, 41,6 g (0,16 moles) de clorhidrato de cloruro de 1-metil-4,6-diaminoquinaldinium, que puede obtenerse según J. Chem. Soc., 1953, 50. Se obtiene una solución límpida amarillo oscuro en la que se cuelan 800 cm^{3} de etanol, provocando un precipitado abundante. Se lleva a 45ºC para disolver, a continuación se añaden 13,2 g (0,08 moles) de 2-amino-4,6-dicloro-triazina, que puede prepararse según J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 662. Al cabo de algunos minutos, aparece un precipitado amarillo, y se calienta a reflujo q hora. Se refrigera y se deja una noche en la nevera. El precipitado anterior se filtra y se lava con cuatro veces 100 cm^{3} de etanol acuoso al 80% y a continuación se seca a 45ºC. De este modo se obtienen 47 g (100%) de monoclorhidrato del dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaldinio)amino]-triazina.
Liberación y purificación de la forma base
Se añaden a un matraz de tres cuellos, de 2 dm^{3}, 1,2 dm^{3} de agua destilada y a continuación 47 g del monoclorhidrato obtenido anteriormente, se lleva a 55ºC y se cuelan 30 cm^{3} de amoniaco concentrado (d = 0,925), a continuación se calienta a 85ºC para favorecer la solubilización. Se filtra un insoluble en caliente sobre 40 g de Supercel y se lava con tres veces 50 cm^{3} de agua a ebullición. Tras concentración del filtrado a la mitad, y nueva filtración sobre 10 g de Supercel, se añaden 1,2 dm^{3} de etanol y se agita durante 5 minutos, a continuación se deja en reposo una noche en la nevera. A la mañana siguiente, se filtra, se lava con tres veces 50 cm^{3} de etanol al 66% y con dos veces 50 cm^{3} de etanol, se seca sobre vacío a 45ºC y se obtienen 34,2 g (79%) de dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaldinio)amino]-triazina bruta. Se introducen en un matraz de tres cuellos, de 2 dm^{3}, 600 cm^{3} de agua destilada y los 34,2 g de la base bruta, bajo agitación se lleva a 50ºC hasta disolución casi total, y se filtra el insoluble. El filtrado resultante se carga en un matraz de tres cuellos de 3 dm^{3}, bajo agitación se cuelan rápidamente 1,4 dm^{3} de etanol. El precipitado blancuzco gelatinoso, obtenido, se filtra, se lava con tres veces 100 cm^{3} de etanol, se seca bajo vacío a 45ºC, y se obtienen 30,7 g (71%) de dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaldionio)amino]-triazina, en forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 334ºC.
-
Espectro RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm) : 2,72 (s : 6H); 4,01 (s : 6H); 6,79 (s : 2H); 7,09 (mf : 2H); 8,11 (d, J = 10 Hz : 2H); 8,21 (dd, J = 10 y 2 Hz : 2H); de 8,40 a 8,75 (mf extendido : 4H); 9,01 (s ancho : 2H); 9,83 (mf : 2H).
Ejemplo 2 Preparación del dicloruro de la 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinal-dinio)amino]-triazina
Se introducen en un matraz de tres cuellos, de 1 dm^{3}, 75 cm^{3} de agua destilada y se cargan, bajo agitación, 16,45 g (0,06 moles) de clorhidrato del cloruro de 1-etil-4,6-diamino-quinaldinium, que puede obtenerse según la patente norteamericana U.S. 2 585 905, y a continuación se cuelan 300 cm^{3} de etanol. Se lleva a 55ºC, a continuación se añaden 4,95 g (0,03 moles) de 2-amino-4,6-dicloro-triazina y se calienta a reflujo durante 2 horas y media. Se refrigera y se deja una noche en la nevera. El precipitado obtenido se filtra, se lava con 100 cm^{3} de etanol al 80% y a continuación se seca a 45ºC. De este modo se obtienen 16,47 g (91%) de monoclorhidrato del dicloruro de la 2-amino-bis-4,6-[(1'-etil-4'-amino-6'-quinaldinio)amino]-triazina.
Liberación y purificación de la forma base
Se cargan en un matraz de 250ºC, que contiene 200 cm^{3} de agua destilada, bajo agitación, los 16,47 g de monoclorhidrato obtenido precedentemente y se cuelan 8 cm^{3} de amoniaco concentrado (d = 0,925), se lleva a reflujo para favorecer la solubilización. Se filtra en caliente sobre Supercel un ligero insoluble que se lava con dos veces 10 cm^{3} de agua a ebullición. Tras concentración del filtrado a la mitad, se añaden, bajo agitación, 350 cm^{3} de etanol, provocando un precipitado blanco abundante, se deja una noche en la nevera. El precipitado se filtra, se lava con cinco veces 10 cm^{3} de etanol al 80%, se seca bajo vacío a 55ºC, y se obtienen 12,87 g (76%) del cloruro de la 2-amino-bis-4,6-[(1'-etil-4'-amino-6'-quinaldinio)amino]-triazina, en forma de un polvo blanco higroscópico cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 302ºC.
\newpage
-
Espectro RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm) : 1,42 (t, J = 7 Hz : 6H); 2,74 (s : 6H); 4,57 
\hbox{(q, J = 7 Hz :}
4H); 6,80 (s : 2H); 7,09 (mf : 2H); 8,13 (d, J = 10 Hz : 2H); 8,21 (dd, J = 10 y 2 Hz : 2H); de 8,40 a 8,75 (mf extendido : 4H); 9,01 (s ancho : 2H); 9,83 (mf : 2H).
Ejemplo 3 Preparación del dicloruro de la 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinal-dinio)amino]-triazina
Se introducen en un matraz de tres cuellos, de 1 dm^{3}, 60 cm^{3} de agua destilada y se cargan, bajo agitación, 13,01 g (0,05 moles) de clorhidrato del cloruro de 1-metil-4,6-diamino-quinaldinium, que puede obtenerse según J. Chem. Soc., 1953, 50. Se obtiene una solución amarilla en la que se cuelan 240 cm^{3} de etanol, provocando un precipitado amarillo abundante. Tras disolución por calentamiento a 50ºC, se añaden, 4,83 g (0,025 moles) de 2-dimetilamino-4,6-dicloro-triazina, que puede prepararse según J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3726. Al cabo de algunos minutos, aparece un precipitado que se lleva a reflujo durante 1 hora y media. Se refrigera 1 hora en un baño de hielo, a continuación se filtra el precipitado obtenido que se lava con cuatro veces 30 cm^{3} de etanol y se seca. Se obtienen 12,92 g (86%) de dicloruro de 2-dimetilamino-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaldinio)amino]-triazina, en forma de un polvo crema higroscópico, cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 345ºC.
-
Espectro RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm) : 2,72 (s : 6H); 3,18 (s : 6H); 4,00 (s : 6H); 6,75 (s : 2H); 8,12 (d, J = 9,5 Hz : 2H); 8,22 (mt : 2H); de 8,40 a 8,65 (mf extendido : 4H); 8,79 (s ancho : 2H); 9,83 (mf : 2H).
Ejemplo 4 Preparación del triclorhidrato 2-metilamino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-quinaldinil)amino]-triazina
Se introducen en un matraz de tres cuellos, de 2 dm^{3}, 34 cm^{3} de agua destilada y 126 cm^{3} de ácido clorhídrico normal y se cargan bajo agitación 21,82 g (0,1 mol) de 4,6-diaminoquinaldina, que se puede obtenerse según J. Chem. Soc., 1953, 50. A la solución anaranjada obtenida, se le cuelan 600 cm^{3} de etanol, se lleva a 65ºC y a continuación se añaden 10,74 g (0,06 moles) de 2-metilamino-4,6-diclorotriazina, que puede prepararse según Chem. Berichte, 1899, 32,700, y se cuelan 40 cm^{3} de etanol. Aparece un precipitado amarillo que se espesa rápidamente y que se calienta a reflujo durante 2 horas. Tras refrigeración durante 1 noche en la nevera, el precipitado obtenido se filtra, se lava con tres veces 120 cm^{3} de etanol al 80%, se seca y se obtienen 27,3 g (81%) de triclorhidrato de 2-metilamino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-quinaldinil)amino]-triazina, en forma de un polvo blanco higroscópico, cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 340ºC.
-
Espectro RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm) : 2,62 (s ancho : 6H); 2,94 (s ancho : 3H); 6,64 
\hbox{(s ancho
:}
2H); de 7,60 a 7,80 (mf extendido : 1H); 7,89 (d ancho, J = 9,5 Hz : 2H); 8,10 (d ancho, J = 9,5 Hz : 2H); de 8,35 a 8,65 (mf extendido : 4H); de 8,70 a 8,95 (mf extendido : 2H); de 9,80 a 10,00 mf extendido : 2H); 13,76 (mf : 2H).
Ejemplo 5 Preparación del dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-6'-quinoleino)amino]-triazina
Se introducen en un matraz de tres cuellos, de 2 dm^{3}, 225 cm^{3} de agua destilada y se cargan, bajo agitación, 41,5 g (0,18 moles) de clorhidrato de cloruro de 1-metil-6-aminoquinoleinium, que puede obtenerse según Zh. Org. Khim.; 1993, 29(10), 2018.
Se obtiene una solución amarilla, en la que se cuelan 900 cm^{3} de etanol, provocando un precipitado abundante. Tras disolución por calentamiento a 50ºC, se añaden 14,8 g (0,09 moles) de 2-amino-4,6-dicloro-triazina, y se calienta a reflujo 1 hora, apareciendo rápidamente un precipitado amarillo. Se refrigera una noche en la nevera, a continuación se filtra el precipitado obtenido, que se lava con dos veces 50 cm^{3} de etano, se seca y se obtienen 36,6 g (79%) de monoclorhidrato del dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-6'-quinoleinio)amino]-triazina.
Liberación y purificación de la forma base
Se añaden en un matraz de tres cuellos de 1 dm^{3}, 200 cm^{3} de agua destilada, a continuación se cargan bajo agitación los 36,6 g del monoclorhidrato obtenido preferentemente, se lleva a 80ºC y se cuelan 10 cm^{3} de amoniaco concentrado (d = 0,925), y se filtra un insoluble sobre Supercel. En un matraz de tres cuellos de 6 dm^{3}, que contiene 3 dm^{3} de etanol, se cuela el filtrado preferente, en el transcurso de 5 minutos, apareciendo fino precipitado amarillo vivo, que se deja 2 días en la nevera, a continuación se filtra, se lava con dos veces 50 cm^{3} de etanol, se seca y se obtienen 19,1 g (44%) de dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[1'-metil-6'-quinoleinio)amino]-triazina, en forma de un polvo amarillo higroscópico, cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 296ºC.
-
Espectro RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm) : 4,64 (s : 6H); 7,11 (mf : 2H); 8,10 (dd, J = 8,5 y 6 Hz : 2H); 8,46 (d, J = 10 Hz : 2H); 8,56 (dd, J = 10 et 2 Hz : 2H); 9,17 (d ancho, J = 8,5 Hz : 2H); 9,30 (mt : 4H); 10,26 (mf : 2H).
Ejemplo 6 Preparación del triclorhidrato de 2-metilamino-bis-4,6-[(4'-metilamino-6'-quinaldinil)amino]-triazina Etapa A : Preparación de la 4-metilamino-6-amino-quinaldina
Se introducen en un matraz de tres cuellos de 2 dm^{3}, 240 cm^{3} de ácido acético y se cargan, bajo agitación, 57,4 g (0,25 moles) de 6-acetamido-4-metoxiquinaldina preparada según J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 4065. Se hace borbotear, bajo agitación, metilamina hasta saturación, a continuación se lleva a reflujo durante 2 horas. Se refrigeran, y se repite de nuevo la operación precedente, se refrigera, y se cuela bajo agitación la solución obtenida en un matraz de tres cuellos de 2 dm^{3}, que contiene 300 cm^{3} de agua destilada y 470 cm^{3} de ácido clorhídrico normal. Se calienta entonces a 100ºC durante 11 horas y a continuación se deja una noche en la nevera. El producto cristalizado se filtra, dando 25 g de clorhidrato, las lejías madre se concentran, se dejan una noche en la nevera y a continuación se filtra para dar de nuevo 150 g de clorhidrato. Los 175 g de clorhidrato se recogen con 300 cm^{3} de agua destilada y se disuelven por calentamiento 50ºC, se tratan con 1 g de negro y se filtran sobre Supercel. El filtrado se lleva a 90ºC y se alcaliniza por adición de 54 cm^{3} de sosa concentrada. El precipitado obtenido por refrigeración durante la noche en la nevera, se lava con cuatro veces 100 cm^{3} de agua destilada, se seca y se obtienen 33 g (70%) de la 4-metilamino-6-amino-quinaldina.
Etapa B
Se introducen en un matraz de tres cuellos de 2 dm^{3}, 25 cm^{3} de agua destilada y 101 cm^{3} de ácido clorhídrico normal, y se cargan 18,9 g (0,101 moles) de 4-metilamino-6-amino quinaldina, la solución anaranjada, obtenida, se lleva a 75ºC, a continuación se cuelan, en el transcurso de 2 minutos, 500 cm^{3} de etanol y se añaden, de una sola vez, 8,59 g (0,048 moles) de 2-metilamino-4,6-dicloro-triazina, preparada según el ejemplo 4. Al cabo de 5 minutos, aparece un precipitado y se lleva a reflujo durante 2 horas, se deja refrigerar bajo agitación durante 3 horas y se abandona 8 días en la nevera. El precipitado obtenido se filtra, se lava con dos veces 100 cm^{3} de etanol al 80% y con tres veces 100 cm^{3} de etanol, se seca y se obtienen 21,7 g (77%) del triclorhidrato de 2-metilamino-bis-4,6-[(4'-metilamino-6'-quinaldinil)amino]-triazina, en forma de un polvo crema higroscópico cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 355ºC.
-
Espectro RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm) : 2,68 (s : 6H); 2,93 (s : 3H); 3,04 (mf : 6H); 6,59 (s : 2H); de 7,40 a 7,70 (mf extendido : 1H); 7,88 (d, J = 9 Hz : 2H); 8,08 (d ancho, J = 9 Hz : 2H); de 8,50 a 8,95 (mf extendido : 2H); de 8,75 a 8,95 (mf : 2H); de 9,70 a 10,10 (mf extendido : 2H); 13,79 (mf : 2H).
Ejemplo 7 Preparación del clorhidrato de dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(9'-amino-10'-metil-2'-acridinio)amino]-triazina Etapa A : Preparación de la 2-acetamido-9-amino-acridina
Se introducen en un matraz de tres cuellos de 250 cm^{3}, 72 cm^{3} de ácido acético y se cargan, bajo agitación, 12 g (0,0575 moles) de 2,9-diaminoacridina, preparada según J. Chem. Soc., 1949, 1148, y a continuación se cuelan 4,1 cm^{3} (0,0575 moles) de cloruro de acetilo. La temperatura asciende a 50ºC y la solución solidifica. Se mantiene a 60ºC durante 1 hora, se refrigera y se diluye con 200 cm^{3} de óxido de dietilo. Se obtienen, por filtración, 15,2 g de clorhidrato. En un matraz de 4 dm^{3} se introducen 2 dm^{3} de agua destilada y se cargan, bajo agitación, los 15,2 g de clorhidrato. Se lleva a reflujo, se filtra y se alcaliniza con amoniaco. La base cristaliza, se filtra y se seca. Se obtienen 11,2 g (78%) de 2-acetamido-9-amino-acridina.
Etapa B : Preparación del sulfato de 2-acetamido-9-amino-10-metil-acridinium
Se introducen en un matraz de tres cuellos de 1 dm^{3}, 300 cm^{3} de nitrobenceno y a continuación, sucesivamente, bajo agitación, 11,2 g (0,0446 moles) de 2-acetamido-9-aminoacridina y 11 cm^{3} (0,116 moles) de sulfato de dimetilo. A continuación se lleva a 140ºC durante 20 minutos. Tras refrigeración, se filtra el precipitado obtenido, que se lava con 20 cm^{3} de nitrobenceno y seis veces 20 cm^{3} de óxido de dietilo, se seca al aire y se obtienen 14,35 g (85%) de sulfato de 2-acetamido-9-amino-10-metil-acridinium.
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Etapa C : Preparación del clorhidrato del cloruro de 2-acetamido-9-amino-10-metil-acridinium
Se introducen en un matraz de 2 dm^{3}, 600 cm^{3} de agua destilada y se cargan, bajo agitación, 13 g de sulfato de 2-acetamido-9-amino-10-metil-acridinium (0,0344 moles), se lleva a reflujo a disolución casi completa y se filtra el insoluble. Tras refrigeración, se cuelan 900 cm^{3} de una solución acuosa al 35% de cloruro de sodio, se deja precipitar y se filtra. Se introducen en un matraz de 100 cm^{3}, 20 cm^{3} de ácido clorhídrico concentrado (d = 1,18) y se carga el compuesto precedente que se lleva durante 5 minutos a reflujo, se diluye con 67 cm^{3} de etanol y se deja cristalizar en hielo. Los cristales formados se filtran, se lavan con dos veces 5 cm^{3} de etanol y con tres veces 10 cm^{3} de óxido de dietilo, se secan y se obtienen 5,1 g (50%) de clorhidrato del cloruro de 2-acetamido-9-amino-10-metil-acridinium.
Etapa D
Se introducen en un matraz de tres cuellos de 100 cm^{3}, 5 cm^{3} de agua destilada y 37 cm^{3} de etanol y se carga, bajo agitación, 1 g (0,00338 moles) del clorhidrato del cloruro de 2-acetamido-9-amino-10-metil-acridinium, se lleva a 80ºC y se añade 0,28 g (0,0017 moles) de 2-amino-4,6-dicloro-triazina. Al cabo de 5 minutos aparece un precipitado y se lleva a reflujo durante 2 horas, a continuación se deja refrigerar, se filtra, se lava con tres veces 3 cm^{3} de etanol y con 5 cm^{3} de éter, se seca bajo vacío y se obtienen 0,8 g (73%) del clorhidrato de dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(9'-amino-10'-metil-2'-acridinio)amino]-triazina, en forma de un polvo ocre amarillo, higroscópico, cuya característica es la siguiente:
-
Punto de fusión = 310ºC.
Ejemplo 8 Preparación del triclorhidrato de 2-amino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-quinaldinil)amino]-triazina (la base correspondiente se denomina también SURFENE C)
Se introducen en un matraz de tres cuellos de 10 dm^{3}, 5,25 dm^{3} de agua destilada y se cargan, bajo agitación, 368,4 g (2,127 moles) de 4,6-diaminoquinaldina, preparada según el ejemplo 4, y a continuación se añaden 117 g (0,709 moles) de 2-amino-4,6-dicloro-triazina. Inmediatamente se forma un precipitado amarillo, se lleva a reflujo durante 2 horas. Tras refrigeración y acidificación a pH = 3,4 por adición de 1,3 dm^{3} de ácido clorhídrico normal, se lleva a reflujo durante 15 minutos, se añaden 20 g de negro y se mantiene el reflujo durante 10 minutos, y a continuación se filtra. Se introduce en un matraz de tres cuellos, de 10 dm^{3}, la solución precedente, que se ha llevado a 80ºC, a continuación se cuelan en la misma durante 30 minutos 852 cm^{3} de ácido clorhídrico (d = 1,19). Al final de la colada aparece un precipitado amarillo pálido que, tras refrigeración en el baño de hielo, se filtra, se lava con cuatro veces 250 cm^{3} de una solución de ácido clorhídrico, compuesta por 250 cm^{3} de ácido clorhídrico (d = 1,19) y por 2 dm^{3} de agua destilada, a continuación se seca bajo vacío a 60ºC y se obtienen 385,4 g (99%) de triclorhidrato. Se introducen en un matraz de tres cuellos de 4 dm^{3}, 1,9 dm^{3} de etanol y se cargan los 385,4 g precedente y se agitan durante 5 horas a temperatura ambiente al abrigo de la luz, se filtra y a continuación se lava con dos veces 250 cm^{3} de etanol y se seca; se obtienen 346 g (89%) de triclorhidrato de 2-amino-bis-4, 6-[(4'-amino-6'-quinaldinil)amino]-triazina, en forma de un polvo crema higroscópico, cuya característica es la siguiente:
-
Punto de fusión = 345ºC.
Ejemplo 9 Triclorhidrato de 2-amino-bis-4,6-(p-amidinoanilino)-triazina
Este producto puede ser obtenido según J. Chem. Soc., 1960, 4525 en forma de un polvo crema, higroscópico.
Ejemplo 10 Preparación del dicloruro de 2-metiltio-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaldi-nio)amino]-triazina.
Se introducen en un matraz de tres cuellos de 1 dm^{3}, 60 cm^{3} de agua destilada y se cargan, bajo agitación, 13,01 g (0,05 moles) del clorhidrato del cloruro de 1-metil-4,6-diaminoquinaldinium, que puede ser obtenido según J. Chem. Soc., 1953, 50. Se obtiene una solución amarilla en la que se cuelan 240 cm^{3} de etanol, provocando un precipitado amarillo abundante. Tras disolución por el calentamiento a 50ºC, se añaden, 4,90 g (0,025 moles) de 2-metiltio-4,6-dicloro-triazina, que puede prepararse según Ang. Chem. Int Ed., 1966, 5, 960. Al cabo de algunos minutos, aparece un precipitado que se lleva a reflujo 1 hora y media. Se refrigera una noche en la nevera, a continuación se filtra el precipitado obtenido que se lava con cuatro veces 30 cm^{3} de etanol y se seca. Se obtienen 10,70 g(75%) de dicloruro de 2-metiltio-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaldinio)amino]-tria-zina, en forma de un polvo crema higroscópico, cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 320ºC.
Ejemplo 11 Preparación del diclorhidrato de 2-cloro-bis-4,6-[(4'-dimetilamino-6'-quinaldi-nil)amino]-triazina Etapa A : Preparación de la 4-dimetilamino-6-amino-quinaldina
Se opera como en la etapa A del ejemplo 6, pero a partir de 57,4 g (0,25 moles) de 6-acetamido-4-metoxi-quinaldina, preparada según J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 4065, y de 100 cm^{3} de una solución acuosa al 40% de dimetilamina en 250 cm^{3} de ácido acético, calentados a 100ºC, durante 2 horas en un autoclave de 1 dm^{3}. Se obtienen entonces, tras purificación ácido-base, operándose como en la etapa A del ejemplo 6, 38,71 g (77%) de 4-dimetilamino-6-amino-quinaldina.
Etapa B.
Se disuelven en un matraz de tres cuellos de 25 cm^{3}, 402 mg (2 mmoles) de 4-dimetilamino-6-amino-quinaldina en 7 cm^{3} de ácido acético, a continuación se añaden en el transcurso de 2 minutos, 184 mg (1 mmol) de cloruro de cianurilo y a continuación se calienta a 90ºC durante 3 horas. Tras refrigeración, los cristales formados se escurren, se lavan con 2,5 cm^{3} de ácido acético y se secan bajo vacío a 100ºC. De este modo se obtienen 588 mg (94%) de diclorhidrato dihidrato de 2-cloro-bis-4,6-[(4'-dimetilamino-6'-quinaldinil)amino]-triazina, en forma de cristales amarillo pálido, cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 350ºC.
-
Análisis elemental: %C = 51,75 (calc = 52,06); %H = 5,67 (calc = 5,50); %N = 19,98 (calc = 20,23).
Ejemplo 12 Preparación del hidrato de 2-metiltio-bis-4,6-[(4'-dimetilamino-6'-quinaldinil) amino]-triazina
Se introducen en un matraz de tres cuellos de 250 cm^{3}, 100 cm^{3} de etanol acuoso al 90% y se cargan, bajo agitación, 4,02 g (0,02 moles) de 4-dimetilamino-6-amino-quinaldina preparada en la etapa A del ejemplo 11 y 1,96 g (0,01 mol) de 2-metiltio-4,6-dicloro-triazina, que puede prepararse según Ang. Chem. Int. Ed., 1966, 5, 960. Al cabo de algunos minutos, aparece un precipitado que se lleva a reflujo 1 hora y media. Se refrigera una noche en la nevera, a continuación se filtra el precipitado obtenido, que ha sido lavado con cuatro veces 30 cm^{3} de etanol, y se seca. Se obtienen 5,26 g (88%) de clorhidrato bruto.
Se añaden a un matraz de tres cuellos de 250 cm^{3}, 75 cm^{3} de etanol acuoso al 90%, a continuación se cargan, bajo agitación, los 5,26 de clorhidrato obtenido precedentemente, se lleva a 80ºC y se cuelan 5 cm^{3} de amoniaco concentrado (d = 0,925), y se deja cristalizar durante 2 días en la nevera. Se filtra, se lava con dos veces 5 cm^{3} de etanol acuoso al 90%, se seca y se obtienen 3,20 g (59,5%) de hidrato de 2-metiltio-bis-4,6-[(4'-dimetilamino-6'-quinaldinil)amino]-triazina, en forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 280-3ºC
-
Análisis elemental: %C = 62,06 (calc = 62,48); %H = 5,81 (calc = 62,48); %N = 23,80 (calc = 23,42).
Ejemplo 13 Preparación del diclorhidrato de N,N'-(4-amino-6-quinaldinil)urea. (La base correspondiente, denominada también SURFENE puede ser preparada según Ang. Chem 1939, 891)
Se introducen en un matraz de tres cuellos de 500 cm^{3}, 400 cm^{3} de agua destilada y se cargan, bajo agitación, 30 g (0,2 moles) de 4,6-diaminoquinaldina, que puede prepararse según J. Chem. Soc., 1953, 50, a continuación se añaden 8,4 g (0,06 moles) de acetato de sodio trihidratado y se calienta a 95-96ºC. Se hace pasar entonces una corriente de fosgeno hasta saturación (5 a 10 minutos), a continuación se mantiene a 95-96ºC durante 1 hora. Tras refrigeración y acidificación para adición de 200 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N, el precipitado formado se escurre, se lava con 200 cm^{3} de ácido clorhídrico N y se seca bajo vacío a 60ºC, obteniéndose así 30 g de clorhidrato bruto, que se recristaliza en 300 cm^{3} de agua destilada y 30 cm^{3} de ácido clorhídrico concentrado en presencia de negro. Tras refrigeración, los cristales formados se escurren, se lavan con ácido clorhídrico N, y a continuación con acetona y se secan bajo vacío a 40ºC. De este modo se obtienen 27 g (60,5%) del diclorhidrato de N,N'-(4-amino-6-quinaldinil) urea, en forma de un polvo crema higroscópico, cuya característica es la siguiente:
-
Punto de fusión = 329-40ºC.
Ejemplo 14 Preparación del diyoduro de N^{1},N^{5}-bis(7-cloro-1-metil-4-quinoleinio)pentano-1,5-diamina
Se disuelven, por calentamiento a 50ºC, 3 g (7 mmoles) de N^{1},N^{5}-bis (7-cloroquinolein-4-il)pentano-1,5-diamina, que puede prepararse según J. Med. Chem. 1992, 35, 2129, en 60 cm^{3} de butan-2-ona. Se añaden 3 g(21 mmoles) de yoduro de metilo y se lleva a reflujo durante 5 horas. Los cristales formados se escurren, se lavan con la butano-2-ona y a continuación con óxido de dietilo y se secan bajo vacío. De este modo se obtienen 3 g (60%) del diyoduro de N^{1},N^{5}-bis(7-cloro-1-metil-4-quinoleinio)pentano-1,5-diamina, en forma de cristales de color beige, cuya característica es la siguiente:
-
Punto de fusión = 277-78ºC.
Ejemplo 15 Preparación del triclorhidrato pentahidrato de bis-2,4-[(4'-amino-6'-quinal-dinil)amino]pirimidina
Se llevan a reflujo, en un matraz de tres cuellos de 250 cm^{3}, 1,73 g (10 mmoles) de 4,6-diamino-1-metil-quinoleina, que puede obtenerse según J. Chem. Soc., 1953, 50, y 0,74 g de 2,4-dicloropirimidina en 75 cm^{3} de etanol y 5 cm^{3} de agua, durante 5 horas. El medio de la reacción se concentra a la mitad, a continuación se deja cristalizar en la nevera durante una noche. El precipitado formado se escurre, se lava con etanol y a continuación con óxido de dietilo y se seca bajo vacío. El precipitado obtenido se agita durante 6 horas en 10 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,2 N, a continuación se escurre, se lava con agua y se seca bajo vacío a 80ºC. De este modo se obtienen 0,98 g (46,5%) de triclorhidrato pentahidrato de bis-2, 4-[(4'-amino-6'-quinaldinil)amino]pirimidina, en forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 310-20ºC.
-
Análisis elemental: %C = 47,37 (calc = 47,46); %H = 5,51 (calc = 5,67); %N = 18,41 (calc = 18,45); %Cl = 15,84 (calc = 15,76).
Ejemplo 16 Preparación del triclorhidrato dihidrato de 1,5-(4'-amino-6'-quinaldinil) biguanida
Se añaden a un matraz de tres cuellos de 25 cm^{3}, 5 cm^{3} de agua, 3 cm^{3} de ácido clorhídrico 5N, 1,3 g (7,5 mmoles) de 4,6-diamino-quinaldina, que puede obtenerse según J. Chem. Soc., 1953, 50 y 0,34 g (3,75 mmoles) de dicianamida de sodio y se lleva a 50-55ºC durante una noche. Tras refrigeración, el precipitado formado se escurre, se lava con agua helada y se seca bajo vacío a 70ºC. De este modo se obtienen 0,47 g (22,5%) de triclorhidrato dihidrato de 1,5-(4'-amino-6'-quinaldinil)biguanida, en forma de cristales amarillos, cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 262-66ºC.
-
Análisis elemental: %C = 47,85 (calc = 47,56); %H = 5,67 (calc = 5,38); %N = 22,96 (calc = 22,69); %Cl = 18.79 (calc = 19, 14).
Ejemplo 17 Síntesis en paralelo de derivados substituidos simétricos de 2,4-diamino-6-metiltio-traizina
9
Síntesis en paralelo de N6-[(6-(4-amino-quinaldin-6-il-amino)-4-metiltio-triazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina (Ejemplo 17-1)
Se introducen en un reactor magnético, calentado con condensador Zymark, de tipo STEM RS2050, que contiene 25 pocillos en paralelo, respectivamente dotados con un tubo de vidrio de 50 ml, 50 mg (0,25 mmoles) de 2,6-dicloro-6-metiltio-triazina, que puede prepararse según J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 662. En el primer tubo 
\hbox{(ejemplo 17-1),}
se añaden, sucesivamente, 5 ml de tolueno, 0,5 ml de una solución N de sosa acuosa y 88 mg (0,5 mmoles) de 4,6-diamino-quinaldina. El medio de la reacción se calienta a reflujo bajo argón durante 24 horas. Tras refrigeración, el contenido del tubo se diluye con 5 ml de agua y 5 ml de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca y se concentra bajo presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica entonces por LC/MS utilizando una columna de sílice C18 Waters Xterra 3,5 \muM, de 3 mm de diámetro y de 50 mm de longitud, eluyéndose con un gradiente lineal de elusión constituido en el momento inicial (t_{0} = 0 mn) por agua que contiene 0,05% de ácido triflúoracetico y en el momento final (t_{f} = 4 mn) por acetonitrilo que contiene 0,05% de ácido triflúoracetico. De este modo se obtienen, tras purificación, 28 mg de N6-[(6-(4-amino-quinaldin-6-il-amino)-4-metiltio-triazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina, cuyas características son las siguientes:
-
Espectro de masa (DAD-TIC) = 459 (M^{+})
-
Tiempo de retención = 2,95 mn (en las condiciones descritas anteriormente para la purificación).
Los ejemplos 17-1 a 17-3 han sido obtenidos superando como anteriormente en un reactor Zymark STEM RS2050. El ejemplo 17-1 ha sido aislado en forma de base y en forma de clorhidrato, los ejemplos 17-2 y 17-3 han sido aislados únicamente en forma de clorhidrato tras purificación LC/MS por recogida en una solución 1M de ácido clorhídrico en óxido de dietilo. Las estructuras, las diversas condiciones de operación utilizadas y las características de los ejemplos 17-1 a 17-3 están resumidas en la tabla de resultados.
Ejemplo 18 Síntesis en paralelo de derivados asimétricamente substituidos de N6-(6-amino-4-metiltio-triazin-2-il)-quinaldina-4,6-diamina
10
Preparación de la N6-(6-amino-4-metiltio-triazin-2-il)-quinaldina-4,6-diamina
Se añaden sucesivamente, en un matraz de tres cuellos de 1 litro, a una solución de 5 g (25 mmoles) de 2,6-dicloro-6-metiltio-triazina, que pueden prepararse según J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 662, en 400 ml de tetrahidrofurano, 4,4 g (25 mmoles) de 4,6-diamino-quinaldina y 2,8 g (25 mmoles) de carbonato de sodio. La mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 16 horas. Tras evaporación del tetrahidrofurano, se recoge el residuo con 400 ml de una mezcla de agua y de diclorometano (50-50 en volúmenes). La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se obtienen entonces 7,5 g (88%) de N6-(6-amino-4-metiltio-triazin-2-il)-quinaldina-4,6-diamina, en forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 294ºC.
-
Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm) : 2,43 (s : 3H); 2,52 (s : 3H); 6,47 (s : 1H); 6,61 (mf : 2H); 7,62 (d ancho, J = 9 Hz : 1H); 7,69 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,32 (mf : 1H) 10,80 (mf : 1H).
Síntesis en paralelo de N6-[(6-(metil-quinolin-6-il-amino)-4-metiltio-triazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina (Ejemplo 18-1)
Se introducen en un reactor magnético, calentado con condensador Zymark, de tipo STEM RS2050, que contiene 25 pocillos, en paralelo, dotados respectivamente con un tubo de vidrio de 50 ml, 50 mg (0,15 mmoles) de N6-(6-amino-4-metiltio-triazin-2-il)-quinaldina-4,6-diamina. Se añaden en el primer tubo (ejemplo 18-1), sucesivamente, 5 ml de dioxano, 16 mg (0,15 mmoles) de carbonato de sodio, 23 mg (0,15 mmoles) de yoduro de sodio y 49 mg (0,3 mmoles) de metil-quinolin-6-il-amina. El medio de la reacción se calienta al reflujo bajo argón durante 24 horas. Tras refrigeración, el contenido del tubo se evapora bajo presión reducida, se recoge con 5 ml de agua y 5 ml de acetato de etilo y se filtra. La fase orgánica se decanta, se seca y se concentra bajo presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica entonces por LC/MS utilizando una columna de sílice C18 Waters Xterra 3,5 \muM, de 3 mm de diámetro y 50 mm de longitud, eluyéndose con un gradiente lineal de elución constituido en el instante inicial (t_{0} = 0 mn) por agua que contiene 0,05% de ácido triflúoracetico y en el instante final (t_{f} = 4 mn) por acetonitrilo que contiene 0,05% de ácido triflúoracetico. De este modo se obtienen, tras purificación, 58 mg de triflúoracetato de N6-[(6-(metil-quinolin-6-il-amino)-4-metiltio-triazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina, cuyas características son las siguientes:
-
Especto de masa (DAD-TIC) = 454 (M+)
-
Tiempo de retención = 2,51 mn (en las condiciones descritas anteriormente para la purificación).
Los ejemplos 18-1 hasta 18-13 se han obtenido operando como anteriormente en un reactor Zymark STEM RS2050, El ejemplo 17-1 puede obtenerse igualmente operando, anteriormente. Los ejemplos 18-2 hasta 18-13 han sido aislados en forma de base. Las estructuras, las diversas condiciones de operación utilizadas y las características de los ejemplos 18-1 hasta 18-13 se han resumido en la tabla de resultados.
Ejemplo 19 Síntesis en paralelo de derivados asimétricamente substituidos de 2-metil-N6-(6-amino-4-dietilamino-triazin-2-il)-quinolina-4,6-diamina
11
Preparación de la N6-(6-amino-4-dietilamino-triazin-2-il)-quinaldina-4,6-diamina
Se añaden, sucesivamente, en un matraz de tres cuellos de 1 litro, a una solución de 5 g (22,5 mmoles) de 2,6-dicloro-4-dietilamina-triazina comercial, en 300 ml de tetrahidrofurano, 3,91 g (22,5 mmoles) de 4,6-diamino-quinaldina y 2,4 g (22,5 mmoles) de carbonato de sodio. La mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 20 horas. Tras evaporación del tetrahidrofurano, se recoge el residuo con 400 ml de una mezcla de agua y de diclorometano (50-50 en volúmenes). La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se obtienen entonces 7,4 g (92%) de N6-(6-amino-4-dietilamino-triazin-2-il)-quinaldina-4,6-diamina en forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes:
-
Punto de fusión = 120ºC.
-
Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm) : 1,14 (mt : 6H); 2,42 (s : 3H); de 3,50 a 3,70 (mt : 4H); 6,47 (s y mf : 3H en total); 7,54 (d ancho, J = 9 Hz : 1H); 7,67(dd, J = 9 et 2 Hz : 1H); 8,27 (mf : 1H); 10,09 (mf : 1H).
Síntesis en paralelo de N6-[(6-(pirid-4-il-amino)-4-dietilamino-triazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina (Ejemplo 19-2)
Se introducen en un reactor magnético calentado con condensador Zymark, de tipo STEM RS2050, que contiene 25 pocillos en paralelo, dotados respectivamente con un tubo de vidrio de 50 ml, 50 mg (0,13 mmoles) de N6-(6-amino-4-dietilamino-triazin-2-il)-quinaldina-4,6-diamina. En el primer tubo (ejemplo 19-2), se añaden, sucesivamente, 5 ml de DMF, 19 mg (0,14 mmoles) de carbonato de potasio, 21 mg (0,14 mmoles) de yoduro de sodio y 13 mg (0,14 mmoles) de piridin-4-il-amina. El medio de la reacción se calienta a 120ºC bajo argón durante 16 horas. Tras refrigeración, el contenido del tubo se evapora bajo presión reducida, se recoge con 5 ml de agua, se filtra y se lava con óxido de dietilo. El producto bruto obtenido se purifica entonces por LC/MS utilizando una columna de sílice C18 Waters Xterra 3,5 \muM, con un diámetro de 3 mm y con una longitud de 50 mm, eluyéndose con un gradiente lineal de elusión constituido en el instante inicial (t_{0} = 0 mn) por agua que contiene 0,05% de ácido triflúoracetico y en el instante final t_{f} = 4 mn) por acetonitrilo que contiene 0,05% de ácido triflúoracetico. De este modo se obtienen, tras purificación, 44 mg de N6-[(6-(piridin-4-il-amino)-4-dietilamino-triazin-2-il]-quinaldina-4, 6-diamina, cuyas características son las siguientes:
-
Espectro de masa (DAD-TIC) = 415 (M^{+}).
-
Tiempo de retención = 0,82 (en las condiciones descritas anteriormente para la purificación).
Los ejemplos 19-1 hasta 19-2 han sido obtenidos operando, anteriormente en un reactor Zymark STEM RS2050, El ejemplo 19-1 ha sido aislado en forma de clorhidrato tras purificación de LC/MS por recogida en una solución 1M de ácido clorhídrico en óxido de dietilo. Las estructuras, las diversas condiciones de operación utilizada y las características de los ejemplos 19-1 y 19-2 se han resumido en la tabla de resultados.
Ejemplo 20
La actividad G-cuarteto, antitelomerasa y citotóxica de los diferentes compuestos ejemplificados se han determinado según los protocolos de operación descritos anteriormente.
Ejemplo Fluorescencia Telomerasa Citotoxicidad A549
Tm(ºC) IC50 (\muM) IC50 (\muM)
1 - 0,25 0,59/1,9^{*}
2 48º 0,056 4,7
3 52º 0,22 -
4 48º 0,51 3,1
5 57º 0,13 0,56/1,8^{*}
6 44º 0,3 1,9
7 55º 0,89 4,9
8 - 0,051 9,1
9 - 0,74 0,53
10 - 0,24 3,6
11 57º 3 5,14
12 70º 0,041 0,44/1,1^{*}
13 - 0,72 -
14 - 1,4/4,9^{*} 6,5
15 53º 0,49 8,7
16 52º 2/4,5^{*} 5,8
17-1 57º 0,049 1,6
17-2 - 0,95 6,1
17-3 6 3,9 3,2
18-1 47 3,5 -
18-2 49 2,3 -
18-3 57 0,34 10
18-5 47 3,4 -
18-6 50 2,6 10
18-7 51 3,3 8
18-8 49 3,4 -
(Continuación)
Ejemplo Fluorescencia Telomerasa Citotoxicidad A549
Tm(ºC) IC50 (\muM) IC50 (\muM)
18-9 51 3,4 9,5
18-10 49 3,3 10
18-11 48 3,3 1,3
18-12 - 2,8 -
18-13 - 3,4 -
19-1 58 1,0 1,5
19-2 53 2,5 -
* : Resultados de dos experiencias independientes.
(Tabla pasa a página siguiente)
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Claims (24)

1. Compuestos que fijan la estructura G-cuadruplexa de los telómeros, caracterizados porque responden a la fórmula general siguiente:
cicloaromático nitrogenado -NR_{3}- distribuidor -NR'_{3}- cicloaromático en la que
\bullet
el ciclo aromático nitrogenado, representa:
\vardiamondsuit
una quinolina eventualmente substituida por al menos
-
un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representa hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-
un grupo alcoxi de cadena cota con 1 a 4 átomos de carbono o
\vardiamondsuit
una quinolina que tiene un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o
\vardiamondsuit
una benzamidina o
\vardiamondsuit
una piridina
\bullet representando el cicloaromático
\vardiamondsuit
una quinoleina eventualmente substituida por al menos un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radial alquilo y/o alcoxi de cadena corta con 1 a 4 átomos de carbono y/o
\vardiamondsuit
una quinoleina que tiene un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o
\vardiamondsuit
una benzamidina o
\vardiamondsuit
una piridina o
\vardiamondsuit
un núcleo fenilo eventualmente substituido por un agrupamiento halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbonilamino, eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, guanilo, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono en cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino con 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenamino con 2 a 4 átomos de carbono o
\vardiamondsuit
un núcleo heterocíclico mono o bi o tricíclico que comprende 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o por grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono o alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono
\bullet
R_{3} y R'_{3}, idénticos o diferentes, representan, independientemente entre sí, hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono
\bullet
el distribuidor representa:
\vardiamondsuit
un grupo triazina eventualmente substituido por un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical tio, oxi o amino, substituidos así mismo, eventualmente, por una o varias cadenas alquilo de cadena corta que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno o
\vardiamondsuit
un grupo carbonilo o
\vardiamondsuit
un grupo C(=NH)-NH-C(=NH) o
\vardiamondsuit
un grupo alquiledilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono o
\vardiamondsuit
un grupo diazina eventualmente substituido por los mismos grupos que la triazina
o una de sus sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque el distribuidor se elige entre los grupos triazina o diazina.
3. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque los grupos diazinas son pirimidinas.
4. Compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque responden a la fórmula (I) siguiente:
16
en la que:
- A representa
\bullet
un grupo amino de fórmula NR1R2 en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o
\bullet
un grupo OR1 o SR1 en el que R1 tiene el mismo significado que precedentemente o
\bullet
un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo triflúormetilo o
\bullet
un átomo de hidrógeno o
\bullet
un átomo de halógeno elegido entre el flúor, el cloro, el bromo o el yodo
- R_{3} y R'_{3}, idénticos o diferentes, representan independientemente entre sí, hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
- Ar_{1} y Ar_{2}, idénticos o diferentes, representan
1.
cuando Ar_{1} y Ar_{2} sean idénticos:
\bullet
un motivo quinoleina eventualmente substituido por al menos
-
un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-
un grupo alcoxi de cadena corta que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o
\bullet
una quinoleina que tiene un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o
\bullet
una benzamidina o
\bullet
una piridina enlazada en la posición -4 o fusionada con un grupo arilo o heteroarilo eventualmente substituido por un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
2.
cuando Ar_{1} y Ar_{2} son diferentes
\bullet
Ar_{1} y Ar_{2} representan ambos una de las posibilidades evocadas anteriormente para Ar_{1} y Ar_{2} o
\bullet
Ar_{1} representa una de las posibilidades anteriores y Ar_{2} representa
\sqbullet
un núcleo fenilo eventualmente substituido por una agrupamiento halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbonilamino eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, guanilo, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino con 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenamino con 2 a 4 átomos de carbono
\sqbullet
un núcleo heterocíclico mono o bi o tricíclico que comprende de 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o por grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono o alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono,
o una de sus sales.
5. Compuestos según la reivindicación 3 caracterizados porque Ar_{1} y Ar_{2} representan un grupo elegido entre los grupos siguientes: 4-amino- o 4-metilamino- o 4-dimetilamino-quinolilo o quinolinium cuyo núcleo quinolinium está substituido, eventualmente, por un grupo metilo.
6. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque el grupo A representa el radical tiometilo, amino, alquilamino o dialquilamino, radicales en los cuales el grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
7. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque A representa un grupo metiltio.
8. Compuestos de la reivindicación 1 caracterizados porque tienen una actividad inhibidora de las telomerasas.
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizados porque tienen una actividad anticancerosa.
10. Nuevos compuestos que responden a la fórmula (I) siguiente:
17
en la que:
- A representa
\bullet
un grupo amino de fórmula NR1R2 en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o
\bullet
un grupo OR1 o SR1 en el que R1 tiene el mismo significado que precedentemente o
\bullet
un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo triflúormetilo o
\bullet
un átomo de hidrógeno o
\bullet
un átomo de halógeno elegido entre el flúor, el cloro, el bromo o el yodo
- R_{3} y R'_{3}, idénticos o diferentes, representan independientemente entre sí, hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
- Ar_{1} y Ar_{2}, idénticos o diferentes, representan
1.
cuando Ar_{1} y Ar_{2} sean idénticos:
\bullet
un motivo quinoleina eventualmente substituido por al menos
-
un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-
un grupo alcoxi de cadena corta que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o
\bullet
una quinoleina que tiene un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o
\bullet
una benzamidina o
\bullet
una piridina enlazada en la posición -4 o fusionada con un grupo arilo o heteroarilo eventualmente substituido por un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
2.
cuando Ar_{1} y Ar_{2} son diferentes
\bullet
Ar_{1} y Ar_{2} representan ambos una de las posibilidades evocadas anteriormente para Ar_{1} y Ar_{2} o
\bullet
Ar_{1} representa una de las posibilidades anteriores y Ar_{2} representa
\sqbullet
un núcleo fenilo eventualmente substituido por una agrupamiento halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbonilamino eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, guanilo, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino con 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenamino con 2 a 4 átomos de carbono
\sqbullet
un núcleo heterocíclico mono o bi o tricíclico que comprende de 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o por grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono o alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono,
o una de sus sales con exclusión del diclorhidrato de la 2-amino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-quinaldinil)amino]-triazina y de la 2-amino-bis-4,6-(p-amidino-anilino)-triazina.
11. Compuestos según la reivindicación 10 caracterizados porque cuando Ar_{1} y Ar_{2} son idénticos, Ar_{1} y Ar_{2} representan un grupo elegido entre grupos 4-amino- o 4-metilamino o 4-dimetilamino-quinolilo o quinolinium, cuyo núcleo quinolinium está substituido, eventualmente, por un grupo metilo.
12. Compuestos según la reivindicación 10 caracterizados porque R1 y R2 representan hidrógeno.
13. Compuestos según la reivindicación 10 caracterizados porque A representa un grupo metiltio.
14. Compuestos según la reivindicación 10 caracterizados porque cuando Ar_{1} y Ar_{2} son diferentes
1.
Ar_{1} representa:
\bullet
un motivo quinoleina substituido por al menos
-
un grupo N(Ra)(Rb) en el que Ra y Rb idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-
un grupo alcoxi de cadena corta que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o
\bullet
una quinoleina que tenga un átomo de nitrógeno en forma cuaternaria o
\bullet
una benzamidina, salvo en el caso de que A represente la dietilamina, hidrógeno o un grupo amina o
\bullet
una piridina enlazada en posición -4 o fusionada con un grupo arilo o heteroarilo.
2.
Ar_{2} representa:
\bullet
un núcleo tal como se ha definido anteriormente pero diferente o
\bullet
un núcleo fenilo eventualmente substituido por un agrupamiento halógeno, metoxi, ciano, carbonilamino, guanilo, metiltio, amino, metilamino, dimetilamino, morfolino, alquilenamino con 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenamino con 2 a 4 átomos de carbono
\bullet
un núcleo quinolina, benzimidazol, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, benzoxazol, carbazol, quinazolina, quinoxalina, eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o por grupos alquenilo con 1 a 4 átomos de carbono o alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono,
o una de sus sales con exclusión del diclorhidrato de la 2-amino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-quinaldinil)amino]-triazina y la 2-amino-bis-4,6-(p-amidino-anilino)-triazina.
15. Compuestos según la reivindicación 10 elegidos entre:
- el dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaldinio) amino]-triazina,
- el dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-etil-4'-amino-6'-quinaldinio) amino]-triazina,
- el dicloruro de 2-dimetilamino-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaldinio) amino]-triazina,
- el triclorhidrato de 2-metilamino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-quinaldinil) amino]-triazina,
- el dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(1'-metil-6'-quinoleinio)amino]-triazina,
- el triclorhidrato de la dicloruro de 2-metilamino-bis-4,6-[(4'-metilamino-6'-quinaldinil)amino]-triazina,
- el clorhidrato de dicloruro de 2-amino-bis-4,6-[(9'-amino-10'-metil-2'-acridinio)amino]-triazina,
- el dicloruro de 2-metiltio-bis-4,6-[(1'-metil-4'-amino-6'-quinaldinio)amino]-triazina,
- el diclorhidrato dihidrato de 2-cloro-bis-4,6-[(4'-dimetilamino-6'-quinal-dinil) amino]-triazina,
- el hidrato de 2-metiltio-bis-4,6-[(4'-dimetilamino-6'-quinaldinil) amino]-triazina,
- el diclorhidrato de N,N'-(4-amino-6-quinaldinil)urea,
- el diyoduro de N^{1},N-bis(7-cloro-1-metil-4-quinoleinio)pentano-1,5-diamina,
- el triclorhidrato pentahidrato de bis-2,4-[(4'-amino-6'-quinaldinil) amino] pirimidina,
- el triclorhidrato dihidrato de 1,5-(4'-amino-6'-quinaldinil)biguanida,
- el 6-[4-(4-amino-2-metil-quinolin-6-ilamino)-6-metilsulfanil-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metil-quinolin-4-ol
- la N6-[4-(4-dimetilamino-2-metil-quinolin-6-ilamino)-6-metil-sulfanil-[1,3,5] triazin-2-il]-2-metil-quinolin-4,6-diamina,
- la N6-[4-(4-amino-2-metil-quinolin-6-ilamino)-6-metilsulfanil-[1,3,5]triazin-2-il]-2-metil-quinolin-4,6-diamina,
- la N6-[4-(4-metoxi-2-metil-quinolin-6-ilamino)-6-metilsulfanil-[1,3,5]triazin-2-il]-4-metoxi-2-metilquinolin-6-amina,
- la N6-[(6-(4-amino-quinaldin-6-il-amino)-4-metiltio-triazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina,
- la N6-[(6-(4-dimetilamino-quinaldin-6-il-amino)-4-metiltiotriazin-2-il]-qui-naldina-4,6-diamina,
- la N6-[(6-(quinolil-6-il-amino)-4-dietilamino-triazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina.
16. Compuestos según la reivindicación 15 elegidos entre:
- el hidrato de 2-metiltio-bis-4,6-[(4'-dimetilamino-6'-quinaldinil)amino]-triazina,
- el diclorhidrato dihidrato de 2-cloro-bis-4,6-[(4'-dimetilamino-6'-quinal-dinil)amino]-triazina,
- el 6-[4-(4-amino-2-metil-quinolin-6-ilamino)-6-metilsulfanil-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metil-quinolin-4-ol,
- la N6-[4-(4-dimetilamino-2-metil-quinolin-6-ilamino)-6-metil-sulfanil-[1,3,5] triazin-2-il]-2-metil-quinolin-4,6-diamina,
- la N6-[4-(4-amino-2-metil-quinolin-6-ilamino)-6-metilsulfanil[1,3,5]triazin-2-il]-2-metil-quinolin-4,6-diamina,
- la N6-[4-(4-metoxi-2-metil-quinolin-6-ilamino)-6-metilsulfanil-[1,3,5]triazin-2-il]-4-metoxi-2-metilquinolin-6-amina,
- la N6-[(6-(4-amino-quinaldin-6-il-amino)-4-metiltio-triazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina,
- la N6-[(6-(4-dimetilamino-quinaldin-6-il-amino)-4-metiltiotriazin-2-il]-qui-naldina-4,6-diamina,
- la N6-[(6-(quinolil-6-il-amino)-4-dietilamino-triazin-2-il]-quinaldina-4,6-diamina.
17. Utilización de los compuestos de la reivindicación 10 como producto farmacéutico de uso humano.
18. Asociaciones terapéuticas constituidas por un compuesto según la reivindicación 1 y por otro compuesto anticanceroso.
19. Asociaciones según la reivindicación 18 caracterizadas porque el compuesto anticanceroso se elige entre los agentes alquilantes, los derivados del platino, los agentes antibióticos, los agentes antimicrotúbulos, las antraciclinas, las topoisomerasas de los grupos I y II, las flúorpirimidinas, los análogos de histidina, los análogos de adenosina, los enzimas y compuestos diversos tales como la L-asparaginasa, la hidroxiurea, el ácido trans-retinoico, la suramina, el irinotecano, el topotecano, la dexrazoxana, la amifostina, el herceptin, así como las hormonas estrogénicas, androgénicas, los agentes antivasculares.
20. Asociación terapéutica constituido por un compuesto según la reivindicación 1 y radiaciones.
21. Asociaciones según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 caracterizadas porque cada uno de los compuestos o de los tratamientos se administran simultáneamente, por separado o de manera secuencial.
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