KR20060127032A - Ｉｇｆ―ｉｒ 억제제로서의페닐-[4-(3-페닐-1ｈ-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민유도체 - Google Patents

Ｉｇｆ―ｉｒ 억제제로서의페닐-[4-(3-페닐-1ｈ-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민유도체 Download PDF

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KR20060127032A KR1020067013681A KR20067013681A KR20060127032A KR 20060127032 A KR20060127032 A KR 20060127032A KR 1020067013681 A KR1020067013681 A KR 1020067013681A KR 20067013681 A KR20067013681 A KR 20067013681A KR 20060127032 A KR20060127032 A KR 20060127032A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006048707174-PCT00029
게다가, 본 발명은 상기 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료에 유용한 의약 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
인슐린 성장 인자-I 수용체, 종양, 증식성 질환

Description

ＩＧＦ―ＩＲ 억제제로서의 페닐-[4-(3-페닐-1Ｈ-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 유도체{PHENYL-[4-(3-PHENYL-1H-PYRAZOL-4-YL)-PYRIMIDIN-2-YL]-AMINE DERIVATIVES AS IGF-IR INHIBITORS}
본 발명은 페닐-[4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 유도체 및 이 유도체를 포함하는 제약 조성물 및 이 유도체(단독으로 또는 1종 이상의 다른 제약 활성 화합물과 함께)의 특히 종양과 같은 증식성 질환 치료용 제약 조성물의 제조에 사용되는 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 염에 관한 것이다.
Figure 112006048707174-PCT00001
상기 식 중,
m은 1 내지 5이고;
R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
Z는 벤질옥시이고;
단, 화합물 {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4- (2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민은 제외된다.
지금까지 및 이후에 사용된 일반적인 용어들은 바람직하게는 달리 지시하지 않는 한 본 명세서의 문맥 내에서 하기하는 의미들을 갖는다.
화합물, 염 등에 복수형이 사용된 경우, 이것은 또한 단일의 화합물, 염 등 을 의미하기도 한다.
임의로 존재하는 화학식 I의 화합물의 비대칭 탄소 원자는 (R), (S) 또는 (R, S) 배위로, 바람직하게는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 고리에서의 치환체들은 시스-(= Z-) 또는 트란스(= E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서 화합물은 이성질체들의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 이성질체로서 존재할 수 있다.
바람직하게는 알킬은 최대 20개의 탄소 원자들을 함유하고, 가장 바람직하게는 저급 알킬이다.
접두사 "저급"은 최대 7개를 포함하여 7개 이하, 특히 최대 4개를 포함하여 4개 이하의 탄소 원자들을 갖는 라디칼을 말하며, 문제의 라디칼은 분지되지 않거나 또는 1개 또는 여러개의 곁가지를 갖게 분지된다.
저급 알킬은 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이다.
저급 알킬 R2는 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 가장 바람직하게는 메틸이다.
치환된 저급 알킬은 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, N,N-디-저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 헤테로시클릭 라디칼과 같은 1개 이상의 치환체들이 존재할 수 있는 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬이다.
치환된 저급 알킬 R2는 바람직하게는 N,N-디-저급 알킬아미노 또는 저급 알킬-피페리딜에 의해 치환된 저급 알킬이다.
일- 또는 이-치환된 아미노-술포닐은 아미노기가 예를 들면 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아미노-술포닐이다.
비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐 R1은 바람직하게는 비치환 아미노-술포닐이다.
일- 또는 이-치환 아미노는 예를 들면 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아미노이다.
일- 또는 이-치환 아미노 R1은 바람직하게는 각각 N-저급 알킬아미노 또는 N,N-디-저급 알킬아미노이다.
일- 또는 이-치환 아미노 R4는 바람직하게는 각각 N-저급 알킬아미노 또는 N,N-디-저급 알킬아미노이다.
R4-저급 알킬-X-(여기서 R4는 할로겐임)는 R4-저급 알킬-X-의 저급 알킬 성분이 1개 초과의 할로겐 원자로, 즉 최대 3개의 할로겐 원자들로 치환된 것을 포함하 고, 바람직하게는 트리플루오로-저급 알킬-X이다.
헤테로시클릭 라디칼은 본질적으로 가능한 치환체들을 포함하는 최대 20개의 탄소 원자들을 포함하고, 4 또는 8개의 고리 구성원 및 1 내지 4, 특히 1 내지 3, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 불포화, 부분 불포화 또는 바람직하게는 포화 모노시클릭 라디칼, 또는 예를 들면 1 또는 2개의 벤젠 라디칼이 언급된 모노시클릭 라디칼에 어닐링된(융합된) 비- 또는 트리-시클릭 라디칼이다. 헤테로시클릭 라디칼은 예를 들면 비치환 또는 치환 저급 알킬과 같은 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된다.
헤테로시클릴-NH- 및 헤테로시클릭-O-에서, 헤테로시클릴 성분은 선행 구절에서 헤테로시클릭 라디칼에 대해 정의된 바와 같지만, 단 이들은 탄소 원자를 통해 각각 NH 및 O에 결합되어 있고, 바람직하게는 저급 알킬, 예를 들면 특히 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일에 의해 치환된 피페리딜이다.
헤테로시클릭 라디칼 R1은 바람직하게는 저급 알킬-피페라지닐, 특히 4-저급 알킬-피페라진-1-일이다.
2개의 근접 R1 치환체들과 함께 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들에 의해 형성된 헤테로시클릭 고리는 본질적으로 가능한 치환체들을 포함하여 20개 이하의 탄소 원자들을 포함하고, 4 또는 8개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 불포화, 부분 불포화 또는 포 화 모노시클릭 라디칼이다. 헤테로시클릭 고리는 예를 들면 옥소(=O), 티옥소(=S), 또는 비치환 또는 치환 저급 알킬과 같은 1개 이상의 라디칼에 의해 임의 치환된다. 바람직하게는 이 고리는 티아졸, 1-옥소-티아졸 또는 디옥솔 고리이다.
헤테로시클릭 라디칼 R1에 의해 치환된 저급 알킬은 바람직하게는 저급 알킬-피페라지닐에 의해, 특히 4-저급 알킬-피페라진-1-일에 의해 치환된 저급 알킬이다.
헤테로시클릭 라디칼 R4는 바람직하게는 모르폴리닐, 특히 모르폴린-4-일, 또는 저급 알킬-피페리딜, 특히 1-저급 알킬-피페리딘-4-일이다.
헤테로시클릭 라디칼 R5는 바람직하게는 저급 알킬-피페라지닐, 특히 4-저급 알킬-피페라진-1-일이다.
헤테로시클릭 라디칼 R2는 바람직하게는 탄소 고리 원자를 통해 화학식 I의 나머지 분자에 결합되어 있고, 특히 피페리딜, 예를 들면 피페리딘-4-일, 저급 알킬-피페리딜, 예를 들면 1-저급 알킬-피페리딘-4-일, 또는 테트라히드로-피라닐, 예를 들면 테트라히드로-피란-4-일이다.
에테르화 히드록시는 예를 들면 알콕시, 특히 저급 알콕시, 예를 들면 메톡시, 에톡시 및 tert-부톡시이다.
에테르화 히드록시 R5는 바람직하게는 저급 알콕시, 특히 에톡시 또는 tert-부톡시이다.
에테르화 히드록시는 바람직하게는 유기 카르복실산, 예를 들면 알칸산에 의해 에스테르화된 히드록시이고, 예를 들면 저급 알카노일옥시이다.
할로겐은 주로 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드, 특히 플루오르, 염소 또는 브롬이다.
X는 바람직하게는 -0-이다.
m은 바람직하게는 1 내지 3이다.
R1은 바람직하게는 메타 및(또는) 파라 위치에서 페닐 고리에 부착된다.
Z은 바람직하게는 메타 및(또는) 파라 위치에서, 가장 바람직하게는 메타 위치에서 페닐 고리에 부착된다.
R4는 바람직하게는 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼이다.
염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
이러한 염은 예를 들면, 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염으로서, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다.
음으로 대전된 라디칼, 예를 들면 카르복시 또는 술포의 존재하에, 염은 또한 염기, 예를 들면 금속 또는 암모늄 염, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염과 함께 형성될 수 있거나 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예를 들면 3차 모노아민과의 암모늄 염일 수 있다.
동일한 분자 중에서의 염기성 기 및 산 기의 존재하에, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 공정 목적을 위하여, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들면 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것 또한 가능하다. 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물(이러한 경우가 발생한다면, 제약 조성물의 형태)만이 치료적 용도를 달성하고, 그러므로 이들이 바람직하다.
유리 형태 및 그들의 염 형태(예를 들면, 신규 화합물의 정제 또는 동정에 중간체로서 사용될 수 있는 염들을 포함) 사이의 매우 밀접한 관계에 면에서, 지금까지 및 이후 유리 화합물에 대한 어떠한 언급은 적절하고 가능한 경우, 대응하는 염도 또한 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체(IGF-IR)의 티로신 키나제 활성의 효능있는 억제제로서, IGF-IR-의존성 세포를 억제한다. 화학식 I의 화합물은 예를 들면 특히 치료 및 또한 예방을 위해서는 IGF-IR 티로신 키나제 및(또는) IGF-IR-의존성 세포 증식의 억제가 유리한 효과를 나타내는 질환에 대해, 예상치못한 새로운 치료 접근법을 가능하게 한다. 이러한 질환은 증식성 질환, 예를 들면 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경단위, 폐, 자궁 및 위-장관 종양과 같은 종양, 뿐만 아니라 골육종 및 흑색종을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 이식 혈관 질환, 예를 들면 동종- 또는 이종이식조직 혈관병증, 예를 들면 이식 혈관 죽상경화증 또는 만성 이식편 거부반응, 예를 들면 장기, 조직 또는 세포의 이식에서, 예를 들면 심장, 폐, 복합성 심폐, 간, 신장, 또는 췌장 이식조직(예를 들면, 이자섬 세포)에서 이식 혈관 질환의 예방 또는 투쟁에, 또는 정맥 이식편 협착, 재협착, 및(또는) 예를 들면 카테테르법 시술 또는 혈관 찰과 시술, 예를 들면 경피 경혈관 확장술, 레이저 처치, 또는 혈관 내막 또는 내피의 일체성을 파괴시키는 다른 침습 시술에 의해 야기되는 혈관 손상 후의 혈관 폐색의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 및 다른 제약상 활성 화합물과 함께, 예를 들면 폴리아민 합성 효소의 억제제, 단백질 키나제 C의 억제제, 다른 티로신 키나제의 억제제, 시토킨, 음성 성장 조절자, 예를 들면 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 항에스트로겐 및(또는) 세포증식억제 약물과 함께 사용될 수 있다.
이후 언급되는 바람직한 화학식 I의 화합물의 군에 관하여, 예를 들면 보다 일반적인 정의들을 보다 구체적인 정의로 대체하거나 또는 특히 바람직한 것으로 특성화되는 정의로 대체하기 위하여, 이전에 언급된 일반적인 정의로부터의 치환체 정의가 합리적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006048707174-PCT00002
상기 식 중,
m은 1 내지 5이고;
R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
Z는 벤질옥시이고;
단, 화합물 {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4- (2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민은 제외된다.
바람직하게는, 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이 화합물의 염에 관 한 것이다.
Figure 112006048707174-PCT00003
상기 식 중,
m은 1 내지 5이고;
R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이 고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
Z는 벤질옥시이고;
단, 화합물 {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민은 제외된다.
바람직하게는, R1은 헤테로시클릭 라디칼; 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 비치환 또는 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m은 1이고;
R2는 수소이거나;
또는 상기 화합물의 염이고,
단, 화합물 {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4- (2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민은 제외된다.
보다 바람직하게는, R1은 이-저급 알킬 치환 아미노, 알킬 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-NH-, 헤테로시클릴-NH-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-O-(여기서, R4는 비치환 또는 이-치환 아미노임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼)이고; m은 1이고;
R2는 수소이거나;
또는 상기 화합물의 염이고,
단, 화합물 {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4- (2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민은 제외된다.
더욱 더 바람직하게는, R1은 이-저급 알킬 치환 아미노 또는 저급 알킬-치환된 피페라지닐 또는 피롤리디닐에 의해 치환된 저급 알킬; 탄소 고리 원자를 통해 NH에 결합되어 있는 피페리디닐; 라디칼 R4-저급 알킬-O-(여기서, R4는 저급 알킬에 의해 이-치환된 아미노임); 또는 R5-C(=O)-(여기서, R5는 저급 알킬-치환된 피페라지닐)이고; m은 1이고;
R2는 수소이거나;
또는 상기 화합물의 염이고,
단, 화합물 {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4- (2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민은 제외된다.
더욱 더 바람직하게는, 화합물은
{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아민;
{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-아민;
(4-{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민; 및
4-{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1은 바람직하게는 아미노에 의해 치환된 저급 알킬, 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환된 저급 알킬 또는 R5-C(O)-이다.
보다 바람직하게는, R1은 아미노에 의해 치환된 저급 알킬이다.
더욱 더 바람직하게는, R1은 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환된 저급 알킬이다.
알킬 부분이 메틸렌이고 헤테로시클릭 라디칼이 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 5 또는 6원 고리이고 비치환되거나 또는 1개 이상의 탄소 원자 상에서 저급 알킬 기에 의해 치환된, 상기에 따른 화합물이 바람직하다.
R1은 바람직하게는 R5-C(O)-이다.
R5는 바람직하게는 치환된 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, 여기서 헤테로시클릭 라디칼은 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 5 또는 6원 고리이고 비치환되거나 또는 1개 이상의 탄소 원자 상에서 저급 알킬 기에 의해 치환된다.
R2는 바람직하게는 H이다.
m이 1인 화합물이 바람직하다.
의학적 용도를 위한 상기에 따른 화합물이 보다 바람직하다.
한 면에서, 본 발명은 의학적 용도를 위한 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이 화합물의 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006048707174-PCT00004
상기 식 중,
m은 1 내지 5이고;
R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
Z는 벤질옥시이다.
증식성 질환의 치료에 사용되는 의약의 제조에 사용하기 위한 상기에 따른 화합물의 용도가 보다 바람직하다.
질환이 종양, 예를 들면 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경단위, 폐, 자궁 및 위장관 종양, 뿐만 아니라 골육종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기에 따른 화합물의 용도가 더욱 더 바람직하다.
다른 면에서, 정맥 이식편 협착, 재협착 및(또는) 혈관 손상 후의 혈관 폐색 의 예방 또는 치료를 위해, 또는 이식 혈관 질환의 치료에 사용되는 의약의 제조에 사용되는 상기에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
다른 면에서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 효과적인 IGF-1R 억제량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 IGF-1R 억제에 반응하는 질환의 치료 방법이 제공된다.
Figure 112006048707174-PCT00005
상기 식 중,
m은 1 내지 5이고;
R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
Z는 벤질옥시이다.
바람직하게는, 상기에 따른 방법은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 효과적인 IGF-1R 억제량을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
<화학식 Ib>
Figure 112006048707174-PCT00006
상기 식 중,
m은 1 내지 5이고;
R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
Z는 벤질옥시이다.
보다 바람직하게는, IGF-1R의 억제에 반응하는 질환의 치료적 및(또는) 예방적 처치를 위한 제약 조성물의 제조에 사용되는 제1 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
또 다른 면에서, 제약적 유효량의 제1 내지 14항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
제약 조성물은 바람직하게는 제약적 유효량의 제1 내지 14항 중 어느 한 항의 화합물과 함께, 폴리아민 합성 효소의 억제제, 단백질 키나제 C의 억제제, 다른 티로신 키나제의 억제제, 시토킨, 음성 성장 조절자, 예를 들면 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 항에스트로겐 및(또는) 세포증식억제 약물; 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은, 비록 화학식 I의 화합물의 제조에 대하여 앞에서 기재하지 않았지만, 그 자체가 공지된 방법들에 따라 제조되며, 특히
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고
Figure 112006048707174-PCT00007
(상기 식 중, Y는 할로겐, -S(=O)-CH3 또는 -S(02)-CH3과 같은 이탈기이고, 및 R2, R3 및 R3'은 화학식 I에 대하여 정의된 의미를 가짐)
Figure 112006048707174-PCT00008
(상기 식 중, m 및 R1은 화학식 I에 대하여 정의된 의미를 가짐);
b) R1이 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 일- 또는 이-치환된 아미노 또는 질소 고리 원자를 통해 카르보닐 성분에 결합되어 있는 헤테로시클릭 라디칼임)인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 반응성 카르복실산 유도체를 일- 또는 이-치환된 아민 또는 수소가 결합되어 있는 1개 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 헤테로시클릭 라디칼과 각각 반응시키거나
Figure 112006048707174-PCT00009
(상기 식 중, R2, R3 및 R3'은 화학식 I에 대하여 정의된 의미를 가짐); 또는
c) R2가 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 R2-OH의 화합물(여기서, R2는 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, 이 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이 각각 저급 알킬 성분의 탄소 원자를 통해 또는 헤테로시클릭 라디칼의 탄소 고리 원자를 통해 R2-OH의 히드록시 기에 부착됨)과 반응시키고;
이에 의해 공정 a) 내지 c)의 출발 화합물들 중에 존재하고 반응에 참여하도록 의도되지 않는 관능성 기가 필요에 따라 보호된 형태로 존재하고, 존재하는 보호기들을 분해시켜 상기 출발 화합물들이 또한 염의 형태로 존재할 수 있고(단, 염-형성 기가 존재하여 염 형태의 반응이 가능해야 함); 및
경우에 따라, 이렇게 얻은 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키고, 얻은 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고 및(또는) 화학식 I의 이성질체 화합물들의 혼합물을 개별 이성질체로 분리시킴으로써 제조된다.
공정 변형에 대한 설명:
공정 a)에 관하여:
Y가 할로겐인 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 적합한 불활성 용매, 예를 들면 디옥산 중에서, 산, 예를 들면 HCl의 존재하에, 승온에서, 바람직하게는 100 ℃ 부근에서 일어난다. Y가 할로겐인 화학식 II의 화합물에서, 할로겐은 바람직하게는 클로로 또는 브로모, 특히 클로로이다.
Y가 -S(02)-CH3인 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 문헌[Klutchko et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 17, 3276-3292]에서의 유사한 방법에 대해 기재된 조건들 하에서 일어난다.
Y가 -S(=0)-CH3인 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 적합한 불활성 용매, 예를 들면 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란 중에서, BF3·Et2O의 존재하에, 승온에서, 바람직하게는 100 ℃ 부근에서 일어난다.
공정 b)에 관하여:
반응 b), 즉 아미드 결합의 형성은 바람직하게는 펩티드 결합의 형성(축합 반응)을 위한 표준 조건 하에서 일어난다. 화학식 IV의 화합물의 반응성 카르복실산 유도체에서, 카르복실기는 활성화된 에스테르(반응성 형태)로 관능화된다. 그러나, 반응성 카르복실기는 바람직하게는 동일반응기 내에서(예를 들면, 펩티드 화학에서 관례적인 시약들을 사용하여, 예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸의 제조를 위해서는 숙신이미드- 또는 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 사용하여, 또는 축합제를 이용한, 예를 들면 카르보디이미드, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드를 이용한, 카르보닐이미다졸을 이용한, N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트-N-옥시드(HATU)를 이용한; 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(HBTU)를 이용한, 2-(피리돈-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TPTU); 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), 또는 유사한 시약을 이용한 동일반응기내 유도체화로) 합성 된다. 축합 반응은 바람직하게는 축합제, 특히 BOP의 존재하에, 비양성자성 극성 용매, 바람직하게는 N,N-디-(저급 알킬)-저급 알카노일아미드, 예를 들면 디메틸포름아미드 중에서, 0 내지 50 ℃ 범위에서의 바람직한 온도에서, 예를 들면 실온에서 일어난다.
공정 c)에 관하여:
R2가 수소인 화학식 I의 화합물과 화학식 R2-OH의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 문헌[Mitsunobu, Oyo; Synthesis 1981, p. 1-27]에 기재된 것과 같은 미쯔노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에서 일어난다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 상이한 화합물들로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 실시예 32에서와 같은 카르보닐기의 메틸렌기로의 환원; 실시예 39에서와 같이 에테르 분해; 실시예 45에서와 같은 술파이드의 술폭시드로의 산화; 실시예 104에서와 같은 탈-염소화; 실시예 117에서와 같은 알킬화를 포함한다.
추가적인 공정 단계:
경우에 따라 수행되는 추가적인 공정 단계들에서, 반응에 참여하지 않아야 하는 출발 화합물의 관능기는 보호되지 않은 형태로 제공될 수 있거나 또는 예를 들면 1개 이상의 보호기들에 의해 보호될 수 있다. 그런 다음 보호기들은 공지된 방법들 중 하나에 따라 전적으로 또는 부분적으로 제거된다. 보호기들 및 이들이 도입되고 제거되는 방식은 예를 들면 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973; 및 "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974; 및 Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981]에 기재되어 있다. 보호기들의 특성은 이들이 쉽게, 즉 바람직하지 못한 2차적인 반응의 발생없이, 예를 들면 가용매분해, 환원, 광분해 또는 다르게는 생리학적 조건 하에서 제거될 수 있다는 것이다.
그러나, 화학식 I의 최종 생성물은 또한 화학식 I의 다른 최종 생성물의 제조를 위한 출발 물질에서 보호기들로서 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 문맥상의 범위 내에서, 문맥이 다르게 지시하지 않는 한 화학식 I의 특정 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌 쉽게 제거가능한 기만이 "보호기"로 명명된다.
일반적인 공정 조건:
본원에서 설명된 모든 공정 단계들은 공지된 반응 조건 하에서, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건들 하에서, 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용된 시약에 불활성이고 이들을 용해시킬 수 있는 것들의 부재하에 또는 일반적으로 존재하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들면 이온 교환제, 예를 들면 H+ 형태의 대표적으로는 양이온 교환제의 부재 또는 존재 하에, 반응의 유형 및(또는) 반응물에 따라, 저온, 상온, 또는 승온에서, 예를 들면 -100 ℃ 내지 약 190 ℃, 바람직하게는 약 -80 ℃ 내지 약 150 ℃, 예를 들면 -80 내지 -60 ℃의 범위에서, RT에서, -20 내지 40 ℃에서, 0 내지 100 ℃에서, 또는 사용된 용매의 비점에서, 대기압 하에서 또는 가압하에 있을 필요가 있는 경우 밀폐된 용기 중에서, 및(또는) 불활성, 예를 들면 아르곤 또는 질소 대기 중에서 수행될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 실시예에서 정의된 방법 및 공정 단계들에 따라 제조된다.
그들의 염을 비롯하여 화학식 I의 화합물은 또한 수화물의 형태로 얻을 수 있거나, 또는 그들의 결정은 예를 들면 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다(용매화물로서 제공).
출발 물질:
상기한 공정 a) 내지 c)에 사용된 출발 물질은 공지되어 있으며, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하고; 특히, 이들은 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
출발 물질의 제조시, 반응에 참여하지 않는 기존의 관능기들은 필요할 경우, 보호되어야 한다. 바람직한 보호기, 이들의 도입 및 이들의 제거는 위에 또는 실시예에 기재되어 있다. 각각의 출발 물질 및 일시적인 물질들 대신에, 그들의 염이 또한 반응에 사용될 수 있으나, 단 염-형성 기가 존재하고 염과의 반응 역시 가능해야 한다. 지금까지 및 이후에서 용어 출발 물질이 사용되는 경우, 합리적이고 가능한 한 그들의 염은 항상 포함된다.
Y가 할로겐이고, R2가 수소 또는 저급 알킬이고, R3 및 R3'이 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 II의 화합물은 예를 들면 하기 화학식 V의 화합물을 각각 히드라진(H2N-NH2) 또는 N-저급 알킬-히드라진(저급 알킬-NH-NH2)과 적합한 용매, 예를 들면 저급 알콜, 예를 들면 에탄올 중에서, 바람직하게는 실온 부근에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006048707174-PCT00010
상기 식 중, R6은 할로겐이다.
Y가 할로겐이고, R2가 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, R3 및 R3'이 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 II의 화합물은 예를 들면 Y가 할로겐이고, R2가 수소이고, R3 및 R3'이 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 II의 화합물을 예를 들면 문헌[Mitsunobu, Oyo; Synthesis 1981, p. 1-27]에 기재된 것과 같은 미쯔노부 반응 조건 하에서 화학식 R2-OH의 화합물(여기서, R2는 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, 여기서 치환된 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼은 각각 저급 알킬 성분의 탄소 원자를 통해 또는 헤테로시클릭 라디칼의 탄소 고리 원자를 통해 R2-OH의 히드록시기에 부착됨)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Y가 -S(O2)-CH3이고, R2, R3 및 R3'이 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 예를 들면 문헌[Klutchko et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 17, 3276-3292]에서의 유사한 방법에 대해 기재된 조건들 하에서, CHCl3 중의 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112006048707174-PCT00011
상기 식 중, R2, R3 및 R3'은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
Y가 -S(=O)-CH3이고, R2, R3 및 R3'이 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 II의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 문헌[M. P. Zawistoski, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1991, Volume 28, p. 657- 665]에 기재된 것과 같은 조건 하에서 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R2, R3 및 R3'이 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 가지 는 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 반응성 카르복실산 유도체는 예를 들면 Y가 이탈기, 예를 들면 수소, -S(=O)-CH3 또는 -S(O2)-CH3이고, R2, R3 및 R3'이 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 II의 화합물을 예를 들면 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에 대하여 기재된 조건 하에서 아미노-벤조산과 반응시키고 그 후에 벤조산의 카르복시기를 활성화시킴으로써 제조될 수 있다.
R2가 수소 또는 저급 알킬이고, R3 및 R3'이 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 VI의 화합물은 예를 들면 R6이 -S-CH3이고, Z가 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 V의 화합물을 각각 히드라진(H2N-NH2) 또는 N-저급 알킬-히드라진(저급 알킬-NH-NH2)과 적합한 용매, 예를 들면 저급 알콜, 예를 들면 에탄올 중에서, 바람직하게는 실온 부근에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R2가 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, R3 및 R3'이 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 VI의 화합물은 예를 들면 R2가 수소이고, R3 및 R3'이 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 VI의 화합물을 화학식 R2-OH의 화합물(여기서, R2는 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, 여기서 치환된 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼은 각각 저급 알킬 성분의 탄소 원자를 통해 또는 헤테로시클릭 라디칼의 탄소 고리 원자를 통해 R2-OH의 히드록시기에 부착됨)과 예를 들면 문헌[Mitsunobu, Oyo; Synthesis 1981, p. 1-27]에 기재된 것과 같은 미쯔노부 반응 조건 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
R6이 할로겐 또는 -S-CH3이고 Z가 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 V의 화합물은 예를 들면 하기 화학식 VII의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드-디메틸아세탈과 승온에서, 바람직하게는 100 ℃ 부근에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006048707174-PCT00012
상기 식 중, R6은 각각 할로겐 또는 -S-CH3이고, Z는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
R6이 할로겐이고 Z가 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 VII의 화합물은 예를 들면 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 리튬디이소프로필아미드의 존재하에 적합한 유기 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서, 바람직하게는 저온, 바람직하게는 -75 ℃ 부근에서 시작하여 실 온에 이르도록 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006048707174-PCT00013
(상기 식 중, Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)
Figure 112006048707174-PCT00014
(상기 식 중, R6은 할로겐이다)
R6이 -S-CH3이고 Z가 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 VII의 화합물은 예를 들면 하기 화학식 X의 화합물을 R6이 -S-CH3인 화학식 IX의 화합물과 리튬디이소프로필아미드의 존재하에 적합한 유기 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서, 바람직하게는 저온, 바람직하게는 -75 ℃ 부근에서 시작하여 실온에 이르도록 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006048707174-PCT00015
상기 식 중, Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 X의 화합물은 예를 들면 하기 화학식 XI의 화합물을 예를 들면 문헌[Nahm, Steven; Weinreb, Steven M.; Tetrahedron Lett.; 1981; 22(39); 3815-3818]에서의 유사한 방법에 대해 설명된 조건 하에서, CH2Cl2 중의 N-O-디메틸히드록실아민 HCl과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006048707174-PCT00016
상기 식 중, Hal은 할로겐, 예를 들면 클로로이고, Z는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
나머지 출발 물질들은 공지되고 있거나, 공지된 방법들에 따라 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 특히 이들은 실시예에 기재된 바와 같은 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
제약 조성물, 방법 및 용도
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 특히 서두에서 언급된 질환의 치료에 사용될 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다. 온혈동물, 특히 사람에 대한 비강, 협측, 직장 또는, 특히 경구 투여와 같은 소화관내 투여용 및 정맥내, 근육내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여용 조성물이 바람직하다. 조성물은 활성 성분을 단독으로 또는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 치료하고자 하는 질환에, 및 종, 체중 및 개별 상태, 개별 약력학적 데이타 및 투여 방식에 의존한다.
본 발명은 또한 그 자체로 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 그러므로, 화학식 I의 화합물에 대한 인용은 적절하고 유리한 경우, 화학식 I의 화합물의 대응하는 전구약물도 또한 인용하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 사람 또는 동물체의 예방적 또는 특히 치료적 처치를 위한 방법에 사용하기 위한, 그 자체 또는 제약 조성물 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 이의(특히 종양의 치료를 위한 조성물 형태) 제조 방법에 및 증식성 질환, 주로 종양 질환, 특히 상기에서 언급된 것들의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 바람직하게는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 활성 요소(활성 성분)으로 포함하는 제약 조성물의 제조를 위한 방법 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 특히 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
경우에 따라, 상기 제약 조성물은 또한 추가의 활성 성분, 예를 들면 세포증식억제제를 포함할 수 있고(있거나) 공지된 치료적 과정, 예를 들면 호르몬 또는 방사선의 투여와 함께 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, IGF-1R 억제에 반응하는 질환을 앓는 온혈동물, 특히 사람 또는 상업적으로 유용한 포유동물에 투여하기 적합한 제약 조성물이 바람직하다.
활성 성분으로서 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 신생물 및 다른 증식성 질환에 대하여 예방적으로 또는 특히 치료적으로 활성인 양으로 포함하는, 상기 질환의 예방적 또는 특히 치료적 처치를 필요로 하는, 특히 상기 질환을 앓는 온혈동물, 특히 사람 또는 상업적으로 유용한 포유동물의 상기 질환의 상기 처치를 위한 제약 조성물이 마찬가지로 바람직하다.
제약 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%의 활성 성분을 포함하고, 바람직한 실시태양에서는 대략 20% 내지 대략 90% 활성 성분을 포함하는 단일 투여용 투여형태 및 바람직한 실시태양에서는 대략 5% 내지 대략 20% 활성 성분을 포함하는 단일 투여용 유형이 아닌 형태를 포함한다. 단위 투여형은 예를 들면 코팅된 및 코팅되지 않은 정제, 앰풀, 바이알, 좌약 또는 캡슐이다. 예는 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 물질을 함유하는 캡슐이다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 종래의 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정을 사용하여 제조된다.
본 발명은 마찬가지로 상기에서 언급된 병리학적 상태들 중 하나, 특히 IGF-1R의 억제에 반응하는 질환, 특히 대응하는 신생물 질환의 치료 과정 또는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 효과적인 IGF-1R 억제량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 IGF-1R의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure 112006048707174-PCT00017
상기 식 중,
m은 1 내지 5이고;
R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
Z는 벤질옥시이다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 효과적인 IGF-1R 억제량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 IGF-1R의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure 112006048707174-PCT00018
상기 식 중,
m은 1 내지 5이고;
R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
Z는 벤질옥시이다.
상기 화합물들에 대해 위에서 언급된 바람직한 경우가 또한 이들 화합물을 사용하는 방법에도 적용된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 또는 제약 조성물의 형태로 예방적으로 또는 치료적으로, 바람직하게는 상기 질환에 대하여 효과적인 양으로, 상기 처치를 필요로하는 온혈동물, 예를 들면 사람에 투여될 수 있으며, 화합물은 특히 제약 조성물의 형태로 사용된다. 약 70 kg의 체중을 갖는 개체의 경우, 투여되는 1일 투여량은 본 발명의 화합물 대략 0.1 g 내지 대략 5 g, 바람직하게는 대략 0.5 g 내지 대략 2 g이다.
본 발명은 특히 또한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 특히 바람직하다고 말해지는 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 그 자체 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와의 제약 조성물 형태의, 상기에서 언급된 질환들 중 하나 이상의 치료적 및 또한 예방적 처치를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 특히 바람직하다고 말해지는 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되 는 염의, 상기에서 언급된 질환들 중 하나 이상, 특히 신생물 질환, 구체적으로 IGF-1R의 억제에 반응하는 질환의 치료적 및 또한 예방적 처치를 위한 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식제와 함께 이익을 가져오기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 항증식제는 아로마타제 억제제, 항에스트로센, 토포이소머라제 I 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항신생물 항대사물질, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관형성 화합물, 고나도렐린 작용제, 항-안드로겐, 벤가미드, 비스포스포네이트, 항증식성 항체 및 테모졸로미드[테모달(TEMODAL)(등록상표)]를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산, 즉 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 이 용어는 스테로이드, 특히 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 구체적으로, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 매우 구체적으로는, 레트로졸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 엑세메스탄은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 아로마신(AROMASIN)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 렌타론(LENTARON)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 아페마(AFEMA)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 페마라(FEMARA)TM 또는 페마르(FEMAR)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 오리메텐(ORIMETEN)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 항신생물제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 이 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 타목시펜은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 에비스타(EVISTA)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 미국 특허 제4,659,516호에 개시되어 있는 바와 같이 배합되거나 또는 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)TM 하에 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 콘쥬게이트 PNU-166148(WO99/17804에서의 화합물 A1)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)TM 하에 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)TM 하에 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린 독소루비신(리포좀 제제, 예를 들면 카엘릭스(CAELYX)TM 포함), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 에토포시드는 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 VM 26-브리스톨(BRISTOL)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 자베도스(ZAVEDOS)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 노반트론(NOVANTRON)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세관 활성제"는 탁산 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들면 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코더몰리드 및 에포틸론, 예를 들면 에포틸론 B 및 D를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 미세관 안정화 및 미세관 불안정화제에 관한 것이다. 도세탁셀은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 탁소테레(TAXOTERE)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 빈블라스틴 알.피.(VINBLASTIN R.P.)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 디스코더몰리드는 예를 들면 미국 특허 제5,010,099호에 개시된 바와 같이 얻을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 멜팔란을 포함하지만 이들로 제한되는 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 홀록산(HOLOXAN)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
용어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제"는 파르네실 트랜스퍼라제를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
용어 "COX-2 억제제"는 시클로옥시게나제 타입 2 효소(COX-2)를 억제하고 항증식 활성을 갖는, 예를 들면 셀레콕십(셀레브렉스(Celebrex)(등록상표), 로페콕십(비옥스(Vioxx)(등록상표) 및 루미라콕십(COX 189)과 같은 화합물에 관한 것이다.
용어 "MMP 억제제"는 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 표유동물 표적(mTOR)을 억제하고 항증식 활성을 갖는, 예를 들면 시롤리무스(라파문(Rapamune)(등록상표)), 에버롤리무스(서티칸(Certican)TM), CCl-779 및 ABT578과 같은 화합물에 관한 것이다.
용어 "항신생물 항대사물질"은 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우리딘, 겜시타빈, 6-머캅토푸린, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트 및 상기 화합물의 염, 및 추가로 ZD 1694(랄티트렉세드(RALTITREXED)TM), LY231514(알림타(ALIMTA)TM), LY264618(로모트렉솔(LOMOTREXOL)TM) 및 OGT719를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살 리플라틴을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관형성 화합물"은 예를 들면 혈관 내피 성장 인자((VEGF), 표피 성장 인자(EGF), c-Src, 단백질 키나제 C, 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), Bcr-Abl 티로신 키나제, c-kit, Flt-3 및 사이클린-의존성 키나제(CDK), 및 단백질 키나제 활성을 감소시키는 것 외의 다른 작용 메카니즘을 갖는 항-혈관형성 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
VEGF의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 VEGF 수용체, 특히 VEGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물, 및 VEGF와 결합하는 화합물이고, 구체적으로는 WO 98/35958(화학식 I의 화합물을 설명), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 및 EP 0 769 947에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 및 모노클론 항체; 문헌[M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], 문헌[F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996], 문헌[Z. Zhu et al in Cancer Res. 58,1998, 3209-3214], 및 문헌[J. Mordent et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999]에 기재되어 있는 것과 같 은 것; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 개시되어 있는 것; 안지오스타틴(Angiostatin)TM(M.S.O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328); 및 엔도스타틴(Endostatin)TM(M.S.O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285)이고;
EGF의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 EGF 수용체, 특히 EGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물, 및 EGF와 결합하는 화합물이고, 구체적으로는 WO 97/02266 (화학식 IV의 화합물 설명), EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및 특히 WO 96/33980에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물이고;
c-Src의 활성을 감소시키는 화합물은 하기 정의되는 바와 같이 c-Src 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물 및 W0 97/07131 및 W0 97/08193에 개시된 것과 같은 SH2 상호작용 억제제를 포함하지만 이들로 제한되지는 않고;
c-Src 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물은 피롤로피리미딘의 구조적 분류에 속하는 화합물, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘, 푸린, 피라조피리미딘, 특히 피라졸[3,4-d]피리미딘, 피라조피리미딘, 특히 피라조[3,4-d]피리미딘 및 피리도피리미딘, 특히 피리도[2,3-d]피리미딘을 포함하지만 이들로 제한되지는 않으며, 바람직하게는 이 용어는 WO 96/10028, WO 97/28161, W0 97/32879 및 W0 97/49706에 개시된 화합물에 관한 것이고;
단백질 키나제 C의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 단백질 키나제 C 억제 제인 EP 0 296 110(WO 00/48571에 설명된 제약 제제)에 개시된 스타우로스포린 유도체이고;
단백질 키나제 활성을 감소시키고 또한 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 추가의 특정 화합물은 이마티닙(글레에벡(Gleevec)(등록상표)/글리벡(등록상표), PKC412, 아이레사(Iressa)TM(ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 및 KRN-633이고;
단백질 키나제 활성을 감소시키는 것 외의 다른 작용 메카니즘을 갖는 항-혈관생성 화합물은 예를 들면 탈리도미드(탈로미드(THALOMID)), 셀렉코십(셀레브렉스(Celebrex)), SU5416 및 ZD6126을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 고세렐린은 미국 특허 제4,100,274호에 개시되고, 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들면 미국 특허 제5,843,901호에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 예를 들면 미국 특허 제4,636,505호에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 비칼루타미드(카소덱스(CASODEX)TM)를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "벤가미드"는 항증식 특성을 갖는 벤가미드 및 그의 유도체에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 디드로넬(DIDRONEL)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 보네포스(BONEFOS)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 스켈리드(SKELID)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 아레디아(AREDIA)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 포사맥스(FOSAMAX)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 본드라냇(BONDRANAT)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 악토넬(ACTONEL)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들면 시판되는, 예를 들면 상표명 조메타(ZOMETA)TM 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙(허셉핀(Herceptin)TM), 트라스투주맙-DM1, 얼로티닙(타르세바(Tarceva)TM), 베바시주맙(아 바스틴(Avastin)TM), 리툭시맙(리툭산(Rituxan)(등록상표)), PR064553(항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성제의 구조는 표준 일람표 "The Merck Index"의 현행판으로부터 또는 데이타베이스, 예를 들면 국제 특허(예를 들면, IMS 세계 공보)로부터 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 상기한 화합물은 상기에서 인용한 서류와 같이 당 업계에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 IGF-IR 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 효능은 세포의 "캡쳐(CApture) ELISA"를 사용하여 입증될 수 있다. 이 검정법에서는, 본 발명의 화합물의 IGF-IR의 인슐린-유사 성장 인자 I(IGF-I) 유도된 자가인산화에 대한 활성이 측정된다. 이 검정법은 다음과 같이 수행된다: 검정을 위해 문헌[Kato et al., J. Biol. Chem. 268, 2655-61, 1993]에 기재된 바와 같이 제조된, 사람 IGF-IR cDNA(완전한 인간 IGF-IR cDNA: GenBank Acc. No. NM 000875)로 트랜스팩션된 NIH-3T3 생쥐 섬유아세포가 사용된다. 인간 IGF-IR을 과발현하는 세포를 10% 태 송아지 혈청(FCS)을 함유하는 둘베코 최소 필수(DMEM) 배지 중에서 배양한다. 검정을 위해, 5,000 세포/웰을 정상 성장 배지 중에서 96-웰 플레이트(코스타르(Costar) #3595) 상에서 1일에 평판배양하고 표준 CO2 세포 인큐베이터 중에서 37 ℃에서 2일 동안 인큐베이션시켰다. 3일에 세포의 밀도는 70-80%를 초과하지 않는다. 3일째에 배지를 버리고 세포를 최소 배지(0.5% FCS를 함유하는 DMEM) 중에서 24h 동안 인큐베이션시킨다. 화학식 I의 화합물을 [10 mM 디메틸 술폭시드(DMSO) 원액으로부터 시작하여] 첨가하여 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 및 10 μM의 최종 농도를 만들어 IC50 값을 측정한다. 세포를 화학식 I의 화합물 존재하에 90분 동안 인큐베이션시킨다. 그 후 세포를 50 ㎕ IGF-I(웰 중의 IGF-1의 최종 농도 = 10 ng/ml; IGF-1은 시그마(Sigma)로부터 얻는다: 제품 코드: I 3769)로 자극하고 37 ℃에서 10분 동안 인큐베이션시킨다.
배지를 버리고 세포를 PBS/O(= CaC12가 없는 포스페이트-완충된 식염수)로 2회 세척하고 얼음 상에서 15분 동안 50 ㎕/웰 RIPA-완충제[50 mM 트리스·HCI, pH=7.2, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 6 mM EGTA, 1% NP-40, 20 mM NaF, 1 mM 벤자미딘, 15 mM 피로인산나트륨, 1 mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드(PMSF) 및 0.5 mM Na3VO4]로 용해시키고, 96-웰 플레이트 진탕기를 사용하여 10분 동안 진탕시켰다(= 세포 추출물).
팩커드(Packard) HTRF-96 블랙 플레이트를 4 ℃에서 밤동안 5 ㎕/ml의 농도로 50 ㎕ IGF-IR 모노클론 항체(mAB)(산타 크루즈(Santa Cruz); Cat. No.: SC-462)로 코팅시킨다. 플레이트를 포스페이트-완충된 식염수(PBS) 중의 0.05% (v/v) 트윈(Tween)-20으로 2회 및 나노푸어(nanopure) H2O로 1회 세척하였다. TBS-T 완충제(20 mM 트리스·HCI, pH=7.6, 137 mM NaCl, 0.05 % 트윈-20) 중의 3% 소 혈청 알부민(BSA)으로 실온(RT)에서 2h 동안 블로킹을 행하였다. 블로킹 후, 플레이트를 나 노푸어 H2O로 1회 세척하였다. 세포 추출물(40 ㎕/웰)을 사전코팅된 팩커드 플레이트 상에, 알칼리성 포스파타제(AP) (RIPA 완충제 중에서 1:1000 희석됨; 항체는 트랜스덕션 랩스(Transduction Labs)로부터 얻음; Cat. No.: P11120)로 접합된 항-포스포티로신 생쥐 PY-20 40 ㎕와 함께 피펫팅하였다. 추출물 및 2차적인 항체를 4 ℃에서 2h 동안 인큐베이팅 후, 추출물을 버리고, 플레이트를 PBS 중의 0.05% (v/v) 트윈-20으로 2회 및 나노푸어 물로 1회 세척하였다. 이어서 90 ㎕/웰 AP 기질(CDP-스타(Star); 트로픽스(Tropix)로부터 얻음; Cat. No.: MS100RY)을 첨가하고 플레이트를 RT에서 45분 동안 암실에서 인큐베이션시킨 후, 팩커드 탑 카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(Packard Top Count Microplate Scintillation Counter) 중에서 AP 활성을 측정한다. 화학식 I의 화합물에 대한 IC50 값을 그래프패드 인스태트(GraphPad Instat) 프로그램(그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 미국)을 사용하여 선형 회귀 분석을 통해 계산한다. 5 nM 내지 1 μM 범위, 특히 5 nM 내지 300 nM 범위의 IC50 값이 발견된다.
누드 생쥐 이종조직이식 모델 중에서의 생체내 활성: 암컷 BALB/c 누드 생쥐(8-12주령, 노바티스 애니멀 팜(Novartis Animal Farm), 스위스 시셀른)를 물과 사료를 자유로이 섭취할 수 있게 하여 멸균 조건 하에 둔다. 종양 세포(인간 내피 세포주 A-431; 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection) (ATCC), 미국 메릴랜드주 록빌, 카탈로그 번호(Catalogue Number) ATCC CRL 1555; 85세 여성으로부터 얻은 세포주; 유표피암 세포주)를 캐리어 생쥐 내로 피하 주사 하여 종양을 유도한다. 생성되는 종양은 치료 시작 전에 적어도 3회 연속적인 조직이식을 거친다. 종양 단편(약 25 mg)을 13-게이지 트로카 침을 사용하여 포렌(Forene)(등록상표) 마취(애보트(Abbott), 스위스) 하에 동물의 왼쪽 옆구리에 피하 이식한다. 종양이 100 ㎣의 평균 부피에 도달하자 마자 시험 화합물을 이용한 치료를 시작한다. 한 주에 2 내지 3회 및 최종 치료 후 24 시간에 2개의 수직 축들의 길이를 측정함으로써 종양 성장을 측정한다. 종양 부피를 공개된 방법(문헌[Evans et al., Brit. J. Cancer 45,466-8, 1982]참조)에 따라 계산한다. 항-종양 효능을 치료된 동물의 종양 부피의 평균 증가를 치료되지 않은 동물(대조군)의 종양 부피의 평균 증가로 나눈 후 100을 곱한 것으로 측정하여 T/C%로 나타낸다. 종양 감퇴(%로 제공)를 치료 시작시의 평균 종양 부피에 대하여 가장 작은 평균 종양 부피로서 보고한다. 시험 화합물은 매일 섭식으로 투여된다.
세포주 A-431에 대한 대안으로, 예를 들면 하기와 같은 다른 세포주들도 또한 동일한 방식으로 사용될 수 있다:
- MCF-7 유방 선암 세포주(ATCC No. HTB 22; 또한 문헌[J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16, 1973] 참조); 및
- DU145 전립선암 세포주 DU 145 (ATCC No. HTB 81; 또한 문헌[Cancer Res. 37, 4049-58, 1978] 참조).
이들 연구에 기초하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 IGF-IR 티로신 키나제의 억제에 반응하는 증식성 질환에 대하여 치료 효능을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고서 본 발명을 예시하도록 제공된다.
약어
anh., 무수
DCM, 디클로로메탄
DMF, N,N-디메틸포름아미드
ES-MS, 전자 분무-질량 분광분석법
min, 분/s
m.p., 융점
NMP, N-메틸-2-피롤리돈
h, 시
HPLC, 고압 액체 크로마토그래피
r.t., 실온
TFA, 트리플루오로아세트산
THF, 테트라히드로푸란
TPTU, 2-(2-피리돈-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tR, 체류 시간
분석 HPLC용 완충제: A = 물/0.1% TFA 및 B = 아세토니트릴/0.09% TFA.
Grad 1: 7분 동안에 2 % B로부터 100 % B까지의 선형 구배 및 100 % B에서 3 분; 컬럼: 뉴클레오실(Nucleosil) C18 역상, 250 mm x 4.6 mm, 입자 크기 5 ㎛, 100 Å. 유량: 2.0 ml/분. 210 nm에서 검출.
Grad 2: 1.75분 동안에 2 % B로부터 100 % B까지의 선형 구배 및 100 % B에서의 0.75분; 컬럼: 크로몰리쓰(Chromolith) 속도ROD, 50 x 4.6 mm. 유량: 3 ml/분. 215 nm에서 검출.
Grad 3: 7분 동안에 20 % B로부터 100 % B까지의 선형 구배 및 100 % B에서의 0.75분; 컬럼: 뉴클레오실 100-3 C18-HD 역상, 125 x 4 mm, 입자 크기 5 ㎛, 100 Å. 유량: 1.0 ml/분. 215 nm에서 검출.
실시예 1. {4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-(4-피롤리딘-l-일메틸-페닐)-아민
Figure 112006048707174-PCT00019
2 ml의 THFanh. 중의 42 mg(0.08 mmol)의 (4-{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-피롤리딘-l-일-메타논(실시예 1.9)의 용액을 0 ℃에서 및 N2 대기 하에서 5 ml의 THFanh. 중의 48 mg(1.2 mmol)의 LiAlH4의 용액에 적가하였다. 얼음욕을 제거하고 혼합물을 r.t.에서 18h 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 급냉시키고 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다: 분석 HPLC: tR = 6.52 분(Grad 1); ES+-MS: m/eo = 503.7.
실시예 1.1. 3-벤질옥시-벤조산메틸 에스테르
54 g(0.39 mol)의 K2C03를 120 ml의 DMFanh. 중의 20 g(0.13 mol)의 3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(스위스 플루카(Fluka))의 용액에 첨가하였다, 혼합물을 r.t.에서 45분 동안 교반하고 17.2 ml(0.14 mmol)의 벤질 브로마이드(스위스 디에티콘의 머크(Merck))를 첨가하였다. r.t.에서 50분 동안 교반 후, 물을 첨가하고 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고 증발 건조시켜 표제 화합물을 얻었다: 분석 HPLC: tR = 1.82 분(Grad 2); ES+-MS: m/eo = 243.1.
실시예 1.2. 3-벤질옥시-벤조산
170 ml의 물 중의 12.5 g(283 mmol)의 LiOH·H20를 200 ml의 THF 중의 23.0 g(94.9 mmol)의 3-벤질옥시-벤조산 메틸 에스테르(실시예 1.1)의 용액에 첨가하였다, 혼합물을 45 ℃에서 22h 동안 교반하였다. 이 시간 후, 4N HCl을 첨가하여 pH 1에 이르게 한 다음 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고 증발 건조시켜 표제 화합물을 얻었다: 분석 HPLC: tR = 1.87 분(Grad 2); ES+-MS: m/eo = 227.3.
실시예 1.3. 3-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
5.36 ml(31.3 mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 2.73 g(9.20 mmol)의 TPTU를 18 ml의 NMP 중의 2.0 g(8.76 mmol)의 3-벤질옥시-벤조산(실시예 1.2)의 용액에 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 15분 동안 교반한 후, 0.94 g(9.64 mmol)의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(스위스 부휘스 플루카)를 첨가하고 용액을 18h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 5% NaHCO3, 10% 아스코르브산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고 증발 건조시켜 표제 화합물을 얻었다: 분석 HPLC: tR = 1.75 분(Grad 2); ES+-MS: m/eo = 272.3.
실시예 1.4. 2-클로로-4-메틸-피리미딘
200 g(227 mol)의 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘(스위스 부휘스 알드리치(Aldrich))를 2 l의 물/에탄올(1:1, v/v) 중에 현탁시키고, 교반 하에 50 ℃에서 가열하였다. 용해시, 331.3 g(5.07 ml)의 아연 분진(스위스 부휘스 플루카)를 첨가한 후 10결정의 요오드를 첨가하였다. 50 ℃에서 20h 동안 교반한 후, 현탁액을 하이플로(HYFLO)(하이플로 수퍼 셀(Hyflo Super Cel)(등록상표)) 상에서 여과시켰 다. 물을 여액에 첨가하고 혼합물을 tert-부틸메틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고 증발 건조시켜 표제 화합물을 얻었다: 분석 HPLC: tR = 2.92 분(Grad 3); m.p.; 44-47 ℃.
실시예 1.5. 1-(3-벤질옥시-페닐)-2-(2-클로로-피리미딘-4-일)-에타논/1-(3-벤질옥시-페닐)-2-(2-클로로-피리미딘-4-일)-에탄올
4.72 ml의 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6 M 용액을 -10 ℃에서 및 N2 대기 하에서 4.8 ml의 THFanh. 중의 1.08 ml의 디이소프로필에틸아민(7.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -70 ℃로 냉각시킨 다음 3 ml의 THFanh. 중에 용해된 900 mg(6.93 mmol)의 2-클로로-4-메틸-피리미딘(실시예 1.4)을 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 2h 동안 교반한 후, 3 ml의 THFanh. 중의 1.71 g(6.3 mmol)의 3-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸 벤즈아미드(실시예 1.3)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 서서히 r.t.에 도달하게 18h 동안 교반하였다. 반응을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 5% NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM을 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다: ES+-MS: m/eo = 339.4, 341.4.
실시예 1.6. 1-(3-벤질옥시-페닐)-2-(2-클로로-피리미딘-4-일)-3-디메틸아미노-프로페논.
15 g(15.2 mmol)의 1-(3-벤질옥시-페닐)-2-(2-클로로-피리미딘-4-일)-에타논(실시예 1.5.)를 51 ml의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(스위스 부휘스 플루카)에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 30분 동안 및 r.t.에서 40분 동안 가열하였다. 이어서 용액을 증발 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다: 분석 HPLC: tR = 1.78 분(Grad 2); ES+-MS: m/eo = 394. 5.
실시예 1.7. 4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로-피리미딘
0.5 ml(11.1 mmol)의 히드라진 일수화물, 98 %를 44 ml의 에탄올 중의 4.38 g(11.1 mmol)의 1-(3-벤질옥시-페닐)-2-(2-클로로-피리미딘-4-일)-3-디메틸아미노-프로페논(실시예 1.6)의 용액에 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 15분 동안 교반한 다음 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 용액을 5% NaHCO3, 물, 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다: 분석 HPLC: tR= 1.79 분(Grad 2); ES+-MS: m/eo = 363.1.
실시예 1.8. 4-{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤조산
800 mg(2.2 mmol)의 4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로-피리미딘(실시예 1.7.) 및 370 mg(2.64 mmol)의 4-아미노-벤조산(스위스 부휘스 플루카)을 6 ml의 디옥산/이소프로판올(1:1, v/v) 중에 용해시켰다. 용액을 전자레인 지(엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer), 스웨덴 업살라 퍼스날케미스트리(Personalchemistry)) 중에서 180 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조시키고, 여과시켜 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH를 이용하는 실라카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다: 분석 HPLC: tR = 7.02 분(Grad 1); ES+-MS: m/eo = 464.6.
실시예 1.9. (4-{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논
66 mg(0.22 mmol)의 2-(2-피리돈-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 및 72 ㎕(0.42 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 2 ml의 N,N-디메틸-아세트아미드 중의 93 mg(0.2 mmol)의 4-{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤조산의 용액에 첨가하였다. r.t.에서 5분 동안 교반 후, 33 ㎕(0.4 mmol)의 피롤리딘을 첨가하고 용액을 r.t.에서 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다: 분석 HPLC: tR = 7.24 분(Grad 1); ES+-MS: m/eo = 517.1.
실시예 2. {4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-(4-디메틸 아미노메틸-페닐)-아민
Figure 112006048707174-PCT00020
표제 화합물을 단계 1.&에 디메틸아민을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: 분석 HPLC: tR= 6.38 분(Grad 1); ES+-MS: m/eo = 477.5.
실시예 3. (4-{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112006048707174-PCT00021
표제 화합물을 단계 1.9에 1-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: 분석 HPLC: tR= 6.17 분(Grad 1); ES+-MS: m/eo = 546.4.
실시예 4. {4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure 112006048707174-PCT00022
표제 화합물을 단계 1.9에 1-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: 분석 HPLC: tR= 5.98 분(Grad 1); ES+-MS: m/eo = 532.7.
실시예 5. 4-{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드.
Figure 112006048707174-PCT00023
표제 화합물을 단계 1.9에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아민을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물: 분석 HPLC: tR= 6.46 분(Grad 1); ES+-MS: m/eo = 602.5.
실시예 1-5의 화합물 각각은 10 마이크로M의 농도에서 70 내지 96% 범위의 IGF-1R 억제를 나타낸다.
실시예 6. {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4- (2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민
p-니트로페놀로부터 3단계로 제조된 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민 및 에틸-4-(벤질옥시)벤조에이트(메이브리지(MAYBRIDGE) 03-1741)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계 A: 420 mL의 아세톤 중의 27.83 g(0.2 Mol)의 4-니트로-페놀(플루카 73560)의 용액에 55.28g(0.4 Mol)의 탄산칼륨, 143.42g(1 Mol)의 1-브로모-2-클로로-에탄, 0.55 g(0.0033 Mol)의 요오드화칼륨 및 0.28 g(0.00087 Mol)의 테트라부틸-암모늄 브로마이드(플루카 86860)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 67h 동안 환류시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하고 물로 세척하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 및 감압 하에 농축시켰다. 리그로인을 이용한 잔류물의 배산 후에, 결정을 여과시켜내어 1-(2-클로로-에톡시)-4-니트로-벤젠을 얻었다.
단계 B: 36 g(0.178 Mol)의 1-(2-클로로-에톡시)-4-니트로-벤젠을 360 mL의 에탄올 중에 용해시키고 r.t.에서 촉매로서 Pt02(1.5 g)를 사용하여 촉매적 수소화를 행하였다. 생성되는 현탁액을 CH2Cl2로 희석시키고, 여과시키고 대략 150 mL로 농축시켰다. 0 ℃로 냉각 후, 결정을 여과해내고, 세척하고 진공 하에 60 ℃에서 건조시켜 4-(2-클로로-에톡시)-페닐아민을 얻었다. 표제 화합물: m.p.: 87-91 ℃; ES-MS: 172[M+H]+; tR= 2.73 분에서의 단일 피크(시스템 1).
단계 C: 11.15 g(0.065 Mol)의 4-(2-클로로-에톡시)-페닐아민을 150 mL(1.18 Mol)의 디메틸아민(물 중에서 40%; 플루카 38940) 중에 현탁시키고, 강 가압 반응기 중에서 4 바아에서 21h 동안 교반 하에 가열시켰다. 냉각 후 반응 혼합물을 150 mL의 2N NaOH로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층들을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 증발시켜 4-(2- 디메틸아미노-에톡시)-페닐아민을 얻었다. 표제 화합물: ES-MS: 181[M+H]+; tR= 1.10 분에서의 단일 피크(시스템 1).
실시예 6의 화합물은 상기한 방법에 의해 IGF-1R 억제를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 정제 1
하기 조성을 갖는 선행 실시예 1-6에 언급된 화학식 (I)의 화합물들 중 어느 하나 50 mg을 활성 성분으로서 포함하는 정제들을 통상적인 방법들을 사용하여 제조하였다:
조성
활성 성분 50 mg
밀 전분 60 mg
락토스 50 mg
콜로이드성 실리카 5 mg
활석 9 mg
스테아르산마그네슘 1 mg
175 mg
제조: 활성 성분을 밀 전분 일부분, 락토스 및 콜로이드성 실리카와 합하고, 혼합물을 체를 통과시켰다. 추가 부분의 밀 전분을 수욕 상에서 5배 양의 물과 혼합하여 페이스트를 형성시키고, 처음 제조된 혼합물을 약하게 가소성인 덩어리가 형성될 때까지 이 페이스트와 혼련시켰다.
건식 과립을 3 mm의 메시 크기를 갖는 체를 통과시키고, 나머지 옥수수 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석의 사전체질된 혼합물(1 mm 체)와 혼합하고 압착시켜 약간 양쪽이 볼록한 정제를 형성시켰다.
실시예 8
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 정제 2
하기 조성으로, 표준 방법에 따라 실시예 1-6에 언급된 화학식 (I)의 화합물들 중 어느 하나 100 mg을 활성 성분으로서 포함하는 정제들을 제조하였다:
조성
활성 성분 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실 2 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
447 mg
제조: 활성 성분을 담체 물질과 혼합하고 정제화기(코쉬(Korsch) EKO, 스템펠두르크메세르(Stempeldurchmesser) 10 mm)를 사용하여 압착하였다.
실시예 9
캡슐
하기 조성을 갖는 실시예 1-6에 주어진 화학식 (I)의 화합물들 중 어느 하나 100 mg을 활성 성분으로서 포함하는 캡슐을 표준 방법에 따라 제조하였다:
조성
활성 성분 100 mg
아비셀 200 mg
PVPPXL 15 mg
에어로실 2 mg
스테아르산마그네슘 1.5 mg
318.5 mg
성분들을 혼합하고 이들을 경질 젤라틴 캡슐 사이즈 1에 충진시켜 제조를 하였다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006048707174-PCT00024
    상기 식 중,
    m은 1 내지 5이고;
    R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테 르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
    2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고;
    Z는 벤질옥시이고;
    단, 화합물 {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4- (2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이 화합물의 염.
    <화학식 Ib>
    Figure 112006048707174-PCT00025
    상기 식 중,
    m은 1 내지 5이고;
    R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
    2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
    Z는 벤질옥시이고;
    단, 화합물 {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민은 제외된다.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 상기 R1이 헤테로시클릭 라디칼; 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 비치환 또는 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m이 1이고;
    R2가 수소이고;
    단, 화합물 {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4- (2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민은 제외되는 화합물 또는 이 화합물의 염.
  4. 제1, 2 또는 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 이-저급 알킬 치환 아미노, 알킬 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-NH-, 헤테로시클릴-NH-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-O-(여기서, R4는 이-치환 아미노임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m이 1이고;
    R2가 수소이고;
    단, 화합물 {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4- (2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민은 제외되는 화합물 또는 이 화합물의 염.
  5. 제1, 2, 3 또는 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 이-저급 알킬 치환 아미노 또는 C1-C4 알킬-치환된 피페라지닐 또는 피롤리디닐에 의해 치환된 저급 알킬; 탄소 고리 원자를 통해 NH에 결합되어 있는 피페리디닐; 라디칼 R4-저급 알킬-O-(여기서, R4는 저급 알킬에 의해 이-치환된 아미노임); 또는 R5-C(=O)-(여기서, R5는 C1-C4 알킬-치환된 피페라지닐임)이고; m이 1이고;
    R2가 수소이고;
    단, 화합물 {4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4- (2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아민은 제외되는 화합물 또는 이 화합물의 염.
  6. {4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아민;
    {4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-아민;
    (4-{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
    {4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(4-메틸-피페 라진-1-일메틸)-페닐]-아민; 및
    4-{4-[3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 R1이 아미노에 의해 치환된 저급 알킬, 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환된 저급 알킬 또는 R5-C(O)-인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 R1이 아미노에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 R1이 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 알킬 부분이 메틸렌이고 헤테로시클릭 라디칼이 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 5 또는 6원 고리이고 비치환되거나 또는 1개 이상의 탄소 원자 상에서 저급 알킬 기에 의해 치환된 것인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 R1이 R5-C(O)-인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R5가 치환된 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, 여기서 헤테로시클릭 라디칼은 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 5 또는 6원 고리이고 비치환되거나 또는 1개 이상의 탄소 원자 상에서 저급 알킬 기에 의해 치환된 것인 화합물.
  13. 제7 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 H인 화합물.
  14. 제7 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 m이 1인 화합물.
  15. 의학적 용도를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006048707174-PCT00026
    상기 식 중,
    m은 1 내지 5이고;
    R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
    2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
    Z는 벤질옥시이다.
  16. 제1 내지 14항 또는 15항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 용도를 위한 화합물.
  17. 증식성 질환의 치료에 사용되는 의약의 제조를 위한 제1 내지 14항 또는 15항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환이 종양, 예를 들면 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경, 폐, 자궁 및 위장관 종양, 및 골육종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  19. 정맥 이식편 협착, 재협착 및(또는) 혈관 손상 후의 혈관 폐색의 예방 또는 치료를 위해, 또는 이식 혈관 질환의 치료에 사용되는 의약의 제조를 위한 제1 내지 14항 또는 15항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.
  20. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 IGF-1R 억제 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 IGF-1R 억제에 반응하는 질환의 치료 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112006048707174-PCT00027
    상기 식 중,
    m은 1 내지 5이고;
    R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
    2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고;
    Z는 벤질옥시이다.
  21. 제20항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 IGF-1R 억제 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
    <화학식 Ib>
    Figure 112006048707174-PCT00028
    상기 식 중,
    m은 1 내지 5이고;
    R1은 저급 알킬-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노-술포닐; 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노; 헤테로시클릭 라디칼; 아미노, 일- 또는 이-저급 알킬 치환 아미노, 헤테로시클릭 라디칼, 헤테로시클릴-NH- 또는 헤테로시클릴-O-(여기서, 헤테로시클릴은 탄소 고리 원자를 통해 NH 또는 O에 결합되어 있음)에 의해 치환된 저급 알킬; 라디칼 R4-저급 알킬-X-(여기서, R4는 수소, 할로겐, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노, 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, X는 -S- 또는 -0-임); 또는 라디칼 R5-C(=O)-(여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 유리 또는 에테르화 히드록시, 비치환, 일- 또는 이-치환 아미노 또는 헤테로시클릭 라디칼임)이 고; m>1인 경우 R1 치환체들은 서로 독립적으로 선택되고; 또는
    2개의 근접 R1 치환체들이 이들이 부착된 페닐 탄소 원자들과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬 또는 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
    Z는 벤질옥시이다.
  22. IGF-1R의 억제에 반응하는 질환의 치료적 및(또는) 예방적 처치를 위한 제약 조성물의 제조에 사용되는 제1 내지 14항 또는 15항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.
  23. 제약적 유효량의 제1 내지 14항 또는 15항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  24. 제약적 유효량의 제1 내지 14항 또는 15항 중 어느 한 항의 화합물과 함께, 폴리아민 합성 효소의 억제제, 단백질 키나제 C의 억제제, 다른 티로신 키나제의 억제제, 시토킨, 음성 성장 조절자, 예를 들면 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 항에스트로겐 및(또는) 세포증식억제 약물; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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