KR101584674B1 - 바제독시펜 아세테이트 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다형성 전환이 감소된 바제독시펜 아세테이트의 제형, 이를 포함하는 조성물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
바제독시펜 아세테이트, 다형성 전환

Description

바제독시펜 아세테이트 제형 및 이의 제조방법{Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof}
본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-하이드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 아세트산 (바제독시펜 아세테이트)의 제형 및 이의 조성물에 관한 것이다.
다음 화학식의 바제독시펜 아세테이트 (1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-하이드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 아세트산)은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)로서 통상적으로 언급되는 약물 부류에 속한다.
Figure 112008020796174-pct00001
이러한 분류에 일치하여, 바제독시펜은 에스트로겐 수용체 (ER)에 대한 친화도를 나타내지만, 조직 선택적 에스트로겐 효과를 나타낸다. 예를 들면, 바제독시펜 아세테이트는 자궁 자극의 예비 임상 모델에서 자궁 반응에서 자극을 거의 나타내지 않거나, 전혀 나타내지 않는다. 역으로, 바제독시펜 아세테이트는 골감소증의 난소 절제된 래트 모델에서 뼈 손실을 방지하고 콜레스테롤을 감소시키는 에스트로겐 작용제 유사 효과를 증명한다. MCF-7 세포주 (사람 유방암 세포주)에서, 바제독시펜 아세테이트는 에스트로겐 길항제로서 거동한다. 이들 데이타는 바제독시펜 아세테이트가 뼈 및 심혈관 지질 파라미터에서 에스트로겐성이고, 자궁 및 유방 조직에서 항에스트로겐성이고, 이에 따라, 에스트로겐 수용체가 관련된 다수의 상이한 질환 또는 질환 유사 상태를 치료할 가능성이 있다는 것을 증명한다.
미국 특허 제5,998,402호 및 제6,479,535호는 바제독시펜 아세테이트의 제조를 보고하고 있고, 174 내지 178℃의 융점을 갖는 염인 것을 특징으로 한다. 바제독시펜 아세테이트의 합성법은 또한 문헌에 언급되어 있고 [참조: Miller et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657], 이는 170.5-172.5℃의 융점을 갖는 결정성 고체로서 염인 것으로 보고된다. 약물의 생물학적 활성의 추가의 기재는 문헌에 기재되어 있다 [참조: Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121].
특정 약물의 결정성 다형체 형태는 종종 약물의 제조용이성, 안정성, 용해성, 보관 안정성, 제형화의 용이성 및 생체내 약리학을 결정하는데 중요한 것으로 널리 알려졌다. 다형체 형태는 당해 동일한 조성물의 물질이 상이한 격자 배열로 결정화되어 발생하여, 특정한 다형체 형태에 대해 특이적인 상이한 열역학적 특성 및 안정성을 초래한다. 2개 이상의 다형체 물질이 생성될 수 있는 경우, 순수한 형태로 다형체 둘 다를 제조하는 방법이 바람직하다. 어떤 다형체가 바람직한지 결정하는데 있어, 다형체의 다수의 특성이 비교되어야 하고, 바람직한 다형체는 다수의 물리적 특성 변수를 기준으로 하여 선택된다. 전적으로 가능하게는, 하나의 다형체 형태는 특정한 측면, 예를 들면, 제조 용이성, 안정성 등이 중요하게 생각되는 상황에서 바람직할 수 있다. 다른 상황에서, 다른 다형체가 보다 우수한 용해도 및/또는 우수한 약동학 측면에 있어서 바람직할 수 있다.
하나의 순수한 다형체 형태와 관련된 잠재적 이점으로 인해, 한 물질의 2개 이상의 다형체 형태가 존재할 수 있는 경우 다형성 전환 (즉, 하나의 형태에서 다른 형태로의 전환)을 방지하거나 최소로 하는 것이 바람직하다. 이러한 다형성 전환은 다형체를 함유하는 제형의 제조 동안 및 다형체를 함유하는 약제학적 투여형의 저장 동안 둘 다에서 일어날 수 있다. 무수 바제독시펜 아세테이트의 2개의 상이한 결정성 다형체, A형 및 B형는 2005년 4월 6일에 출원된 미국 특허원 제11/100,983호 및 제11,100,998호에 기재되어 있고, 이들은 각각 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다. A형은 하기 표에 기재된 바와 같이 B형과 여러가지 물리적 특성면에서 구분된다. 표에서 데이타로부터 볼 수 있는 바와 같이, B형은 A형보다 열역학적으로 안정한 것으로 나타나고, 이에 따라 다양한 이점을 나타낸다. 예를 들면, B형의 증가된 안정성은 제조 및 정제 공정을 용이하게 한다. B형은 또한, 예를 들면, 고온 및/또는 습도에 대한 노출에 의해 야기되는 분해에 대한 보다 우수한 저항성을 갖는 것으로 예상되고, A형 또는 무정형 물질보다 긴 보관 수명을 갖는다. 대조적으로, A형은 B형 보다 수성 및 유기 용매 시스템에서 보다 높은 용해도를 갖는 것으로 나타나고, 이는 특정 조성물의 용해도에 관련된 특정한 제형 또는 용량에 이점을 나타낸다. 예를 들면, 보다 높은 용해도는 약물에서 보다 우수한 생물학적 흡수성 및 분산성을 나타낼 수 있고, 액체 담체 중 제형화를 용이하게 한다.
표
측정치 A형 B형
융점 176℃ 181℃
융해열 94.6J/G 108.4 J/G
수용해도 0.49mg/mL 0.23mg/mL
유기 용해도 24.5mg/mL 12.4mg/mL
(EtOH/EtOAc/Tol)
고유 용해속도 0.125mg/㎠-min 0.09mg/㎠-min
DSC 단일 용융 발열 단일 용융 발열
176.1℃ 181.10℃
TGA 유사함 유사함
X-선 분말 12.7°, 16.0°, 18.5°, 13.3°, 20.8°, 21.6°,
20.7°, 22.3°(2Θ) 25.0°(2Θ)
라만(Raman)/IR 1511, 1467cm-1 1513, 1449, 1406cm-1
단일 다형체 형태의 잠재적 이점 때문에, 다형성 전환이 감소된 제형은 상당한 이익을 제공할 수 있다는 것을 알 수 있다. 바제독시펜 아세테이트 제형 및 본원에 기재된 조성물은 이러한 요구 조건 및 다른 요구 조건을 만족시킬 수 있다.
발명의 요약
몇몇의 양태에서, 본 발명은 바제독시펜 아세테이트 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 시스템을 포함하는 약제학적 조성물, 예를 들면, 정제를 제공한다. 몇몇의 양태에서, 담체 또는 부형제 시스템은 a) 약제학적 제형의 약 5 내지 약 85중량%로 포함되는 제1 충전제/희석제 성분; b) 약제학적 제형의 약 5 내지 약 85중량%로 포함되는 임의의 제2 충전제/희석제 성분; c) 약제학적 제형의 약 15중량% 이하로 포함되는 임의의 항산화제 성분; d) 약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 10중량%로 포함되는 활주제/붕해제 성분; 및 e) 약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 10중량%로 포함되는 윤활제 성분을 포함한다.
몇몇의 양태에서, 조성물은 비-수성 방법, 예를 들면, 건식 과립화, 롤러 압착, 또는 직접 블렌딩 공정에 의해 제조된다.
몇몇의 양태에서, 본 발명의 조성물은 직접 블렌딩 공정에 의해 제조된 정제이다.
몇몇의 양태에서, 바제독시펜 아세테이트는 약제학적 제형의 약 0.1 내지 약 30중량%; 또는 약 10 내지 약 30중량%로 포함된다.
몇몇의 양태에서, 바제독시펜 아세테이트은 실질적으로 결정성 다형체 형태; 바람직하게는 실질적으로 A형 다형체로 존재한다. 추가의 양태에서, 약 90% 이상의 바제독시펜 아세테이트는 A형 다형체로 존재한다. 몇몇의 추가의 양태에서, 약 80% 이상의 바제독시펜 아세테이트는 A형 다형체로 존재한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물의 제조방법 및 당해 방법의 생성물을 제공한다.
도 1은 바제독시펜 아세테이트 A형 다형체의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 KBr 펠릿에서 바제독시펜 아세테이트 A형 다형체의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 바제독시펜 아세테이트 A형 다형체의 시차주사열량계 (DSC) 트레이스 (trace)를 도시한다.
도 4는 바제독시펜 아세테이트 B형 다형체의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 KBr 펠릿에서 바제독시펜 아세테이트 B형 다형체의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 바제독시펜 아세테이트 B형 다형체의 시차주사열량계 (DSC) 트레이스를 도시한다.
도 7는 실시예 7에 기재된 바와 같이 10mg 바제독시펜을 직접 블렌딩 정제, 및 습식 과립화 정제로서 단일 경구 용량 투여 후 암컷 개에서 평균 (SD) 혈장 바제독시펜 수준을 나타낸다.
도 8은 10mg 바제독시펜 직접 블렌딩 정제의 단일 경구 용량 투여후 개별적 인 개 혈장 바제독시펜 수준을 나타낸다.
도 9은 10mg 바제독시펜 습식 과립화된 정제의 단일 경구 용량 투여후 개별적인 개 혈장 바제독시펜 수준을 나타낸다.
본 발명은 특히, 바제독시펜 아세테이트의 다형성 전환의 감소, 제거 또는 방지에 관련된 개선된 특성을 갖는 바제독시펜 아세테이트 제형 및 이의 조성물을 제공한다. 몇몇의 양태에서, 조성물을 비-수성 방법, 예를 들면, 건식 과립화, 롤러 압착 또는 직접 블렌딩 공정에 의해 제조한다. 몇몇의 양태에서, 본 발명은 다른 보다 복잡한 제형과 비교하여, 바제독시펜 아세테이트, 예를 들면, A형에서 B형으로의 다형성 전환의 가능성이 감소될 수 있는 바제독시펜 아세테이트의 직접 블렌드 제형을 제공한다.
롤러 압착 공정이 본 발명의 몇몇의 양태에서 사용될 수 있으나, 직접 블렌드 제형의 사용은 보다 많은 시간이 소비되는 다른 공정, 예를 들면, 습식 과립화 또는 롤러-압축과 비교하여 단순하고, 비용-효율적이다. 다수의 복잡한 제형화, 예를 들면, 롤러 압착은 혼합, 분쇄 및 압축 동안 대규모 동력 투입이 요구된다. 또한, 연장된 기간동안 동력 투입되는 방법은 또한 가능한 다형성 전환을 증가시킬 수 있다. 따라서, 직접 블렌드 제형과 관련된 또다른 이점은 당해 방법에서 낮은 동력을 사용하는 것이다.
특정한 이론에 결부시키지 않더라도, 습식 과립화에서 물의 사용은 바제독시펜 아세테이트의 용해 가능성 때문에 가공 및 저장 동안 다형성 전환이 증가할 가능성이 있다고 사료된다. 건조시, 바제독시펜 아세테이트의 재결정화는 다형성 전환, 예를 들면, A형에서 B형으로의 전환을 일으킬 수 있다. 따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 약제학적 조성물을 제조하기 위한 비-수성 방법 (즉, 물을 이용하지 않는 공정)을 제공한다. 이러한 비-수성 방법의 예는 당해 기술분야에 공지된 건식 과립화 및 롤러 압착 공정을 포함한다. 하나의 특정한 양태에서, 비-수성 방법은 직접 블렌딩 공정이고, 이는 바제독시펜 아세테이트의 직접 블렌드 제형을 제조하는데 사용되고, 바제독시펜 아세테이트를 물과 접촉하는 것이 요구되지 않는다. 이러한 비-수성 방법은 바제독시펜 아세테이트의 하나의 다형체 형태에서 다른 형태로의 전환을 최소로 하는 것, 예를 들면, A형 다형체에서 B형 다형체로의 전환을 최소로 하는 것이 바람직한 경우 유리할 수 있다.
본 발명의 조성물의 추가의 이점은 계면활성제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트를 사용할 필요가 없다는데 있다. 특정한 이론에 결부시키지 않고, 계면활성제의 사용은 습윤성, 용해도 및 분해를 증가시킬 수 있고, 증가된 용해도는 다른 다형체 형태 간의 가능한 다형성 전환을 촉진시킬 수 있게 한다고 사료된다.
몇몇의 양태에서, 본 발명은 약제학적 유효량의 바제독시펜 아세테이트, 및 담체 또는 부형제 시스템을 포함하는 약제학적 조성물를 제공하고, 당해 담체 또는 부형제 시스템은
a) 약제학적 제형의 약 5 내지 약 85중량%로 포함되는 제1 충전제/희석제 성분;
b) 약제학적 제형의 약 5 내지 약 85중량%로 포함되는 임의의 제2 충전제/희석제 성분;
c) 약제학적 제형의 약 15중량% 이하로 포함되는 임의의 항산화제 성분;
d) 약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 10중량%로 포함되는 활주제/붕해제 성분; 및
e) 약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 10중량%로 포함되는 윤활제 성분을 포함한다. 몇몇의 양태에서, 조성물은 비-수성 방법, 예를 들면, 건식 과립화, 롤러 압착 또는 직접 블렌딩 공정에 의해 제조된다.
몇몇의 양태에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 하나의 순수한 결정성 다형체, 바람직하게는 실질적으로 A형 다형체의 바제독시펜 아세테이트를 포함한다. 추가의 양태에서, 약 90% 이상의 바제독시펜 아세테이트는 A형 다형체로 존재한다. 몇몇의 추가의 양태에서, 약 80% 이상의 바제독시펜 아세테이트는 A형 다형체로 존재한다. 본 발명의 직접 블렌드 제형은 조성물의 제조 동안 및 이후의 보관 동안 바제독시펜 아세테이트의 다형성 전환, 예를 들면, A형에서 B형으로의 전환의 감소, 제거 또는 방지에 관련된 증가된 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 제형은 단일 다형체 형태에 관련된 이점을 보다 효율적으로 유지한다.
당해 기술분야의 숙련가들은 약제학적 유효량의 바제독시펜 아세테이트를 용이하게 확인할 수 있다. 일반적으로, 백분율을 기준으로 하여, 바제독시펜 아세테이트는 본 발명의 약제학적 조성물의 약 0.1 내지 약 30중량%의 양으로 존재한다. 몇몇의 양태에서, 바제독시펜 아세테이트는 본 발명의 조성물의 약 10 내지 약 30중량%의 양으로 존재한다. 몇몇의 양태에서, 바제독시펜 아세테이트는 본 발명의 조성물의 약 10 내지 약 25중량%의 양으로 존재한다.
인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 다양한 투여형, 예를 들면, 정제 및 캡슐로 제조되거나 혼입될 수 있다. 몇몇의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하거나 이루어진 정제를 제공한다. 일반적으로, 본 발명의 정제 투여형은 바제독시펜 아세테이트를 약 0.1mg 내지 약 300mg의 양으로 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 투여형은 바제독시펜 아세테이트를 약 0.5 내지 약 230mg, 약 1 내지 약 170mg, 약 5 내지 약 115mg, 또는 약 1 내지 약 30mg의 양으로 포함할 수 있다. 몇몇의 양태에서, 본 발명은 바제독시펜 아세테이트를 약 15mg 내지 약 25mg의 양으로 포함하는 본 발명의 조성물을 포함하는 투여형, 예를 들면, 정제를 제공한다.
일반적으로, 제1 충전제/희석제 성분, 및 임의의 제2 충전제/희석제 성분은, 존재하는 경우, 약제학적 제형의 약 5 내지 약 85중량%, 또는 약 25 내지 약 50중량%의 양으로 존재할 수 있다. 하나의 양태에서, 제1 충전제/희석제 성분, 및 임의의 제2 충전제/희석제 성분은 약제학적 제형의 중량 당 약 25 내지 약 40% 또는 그 이상, 예를 들면, 약 42%까지 존재한다.
제1 충전제/희석제 성분 및 임의의 제2 충전제/희석제 성분 둘 다는 당해 기술분야에 유용한 것으로 공지된 충전제 및 희석제로부터 선택될 수 있고, 예를 들면, 하나 이상의 당 (sugar), 예를 들면, 수크로스, 만니톨, 락토스, 등 및/또는 다른 충전제, 예를 들면, 분말 셀룰로스, 말로덱스트린 (malodextrin), 소르비톨, 자일리톨, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 인산칼슘, 예를 들면, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 금속 알루미노실리케이트, 예를 들면, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (Neusilin), 및 이의 혼합물을 포함한다. 몇몇의 양태에서, 제1 충전제/희석제 성분은 미세결정성 셀룰로스, 예를 들면, Avicel PH101을 포함하거나 이루어지고, 제2 충전제/희석제는 락토스, 예를 들면, 락토스 NF를 포함하거나 이루어진다.
본원에 사용된 용어 "당"은 천연에서 수득되거나 천연 공급원에서 정제되거나, 인공적으로 제조된 단순한 탄수화물 형태, 예를 들면, 모노 또는 디삭카라이드이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수크로스, 덱스트로스, 말토스, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 만노스, 락토스, 트레할로스, 락툴로스, 레불로스, 라피노스, 리보스, 및 자일로스를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "당"은 또한 고체 투여형을 제조하는데 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 다양한 "당 대용물"을 포함하고, 예를 들면, 다가 알콜 (때때로 "당 알콜" 또는 수소화 삭카라이드로 언급됨), 예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 및 에리트리톨, 및 다가 알콜의 당 유도체, 예를 들면, 말티톨, 락티톨, 이소말트, 및 폴리알디톨을 포함한다. 따라서, 용어 "당"은 일반적으로 이러한 특정한 화합물 뿐만 아니라 언급되지 않은 것도 포함하는 것으로 해석된다. 특정한 양태에서, 당은 모노 또는 디삭카라이드, 예를 들면, 수크로스, 덱스트로스, 말토스, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 만노스, 또는 락토스이다. 몇몇의 양태에서, 본 발명의 조성물의 제2 충전제/희석제 성분은 락토스를 포함하거나 이루어진다.
일반적으로, 활주제/붕해제 성분은 약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 10중량%, 약 1 내지 약 10중량%, 또는 약 3 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다. 활주제/붕해제는 약제학적 제형으로 유용한 것으로 공지된 활주제 및 붕해제로부터 선택될 수 있다. 적합한 활주제/붕해제의 예는 크로스카멜로스 나트륨, 개질된 셀룰로스, 전젤라틴화 (pregelatinized) 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 전분, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 점토, 셀룰로스 플록 (floc), 이온교환수지, 식품산계 발포성 시스템 (effervescent systems based on food acids), 에어로실 200 (Aerosil 200: 친수성 훈증 실리카), 탈크, 락토스, 스테아레이트, 2염기성 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 칼슘 실리케이트, 실리카, 이산화규소, 이산화규소 에어로겔 및 이의 혼합물을 포함한다. 몇몇의 양태에서, 활주제/희석제는 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하거나 이들로 이루어진다.
윤활제 성분은 일반적으로 약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 10중량%, 약 0.01 내지 약 3중량%, 또는 약 0.01 내지 약 2중량%의 양으로 존재한다. 몇몇의 양태에서, 윤활제 성분은 약제학적 제형의 약 1 중량%의 양으로 존재한다. 윤활제 성분은 약제 기술분야에서 유용한 다수의 윤활제로부터 선택된다. 적합한 윤활제의 예는 금속 스테아레이트, 지방산 에스테르, 지방산, 지방 알콜, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 파라핀, 수소화 식물성 오일, 류신, 폴리에틸렌 글리콜, 에어로실 200 (Aerosil 200), 염화나트륨 및 이의 혼합물을 포함한다. 몇몇의 바람직한 양태에서, 윤활제는 금속 스테아레이트, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트이다.
몇몇의 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형 및 부형제 시스템은 또한 항산화제 성분을 포함하고, 이는 단독 화합물, 예를 들면, 아스코르브산, 또는 항산화제의 혼합물일 수 있다. 다양한 항산화제 화합물은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 사용될 수 있는 이러한 항산화제의 예는 나트륨 아스코르베이트, 아스코르빌 팔미테이트, BHT (부틸화 하이드록시톨루엔) 및 BHA (부틸화 하이드록시아니솔)을 각각 임의로 아스코르브산과 결합하여 포함한다. 일반적으로, 항산화제 성분은, 존재하는 경우, 약제학적 제형의 약 15중량% 이하, 예를 들면, 약 1 내지 약 10중량%, 또는 약 2 내지 약 8중량%의 양으로 사용된다.
추가의 적합한 충전제/희석제, 항산화제, 활주제/붕해제 및 윤활제는, 예를 들면, 본원에 전문이 참조로서 인용된 문헌에서 발견될 수 있다 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985].
몇몇의 양태에서, 제1 충전제/희석제 성분은 하나 이상의 당, 만니톨, 락토스, 수크로스, 분말 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 말로덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 또는 금속 알루미노실리케이트를 포함하고; 임의의 제2 충전제/희석제 성분은 하나 이상의 당, 만니톨, 락토스, 수크로스, 분말 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 말로덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 또는 금속 알루미노실리케이트를 포함하고; 임의의 항산화제 성분은, 존재하는 경우, 하나 이상의 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트 또는 아스코르빌 팔미테이트를 포함하고; 활주제/붕해제 성분은 하나 이상의 크로스카멜로스 나트륨, 개질된 셀룰로스, 전젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 전분, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 점토, 셀룰로스 플록 (floc), 이온교환수지, 식품산 발포성 시스템, 에어로실 200 (Aerosil 200), 탈크, 락토스, 금속 스테아레이트, 2염기성 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 칼슘 실리케이트, 실리카, 이산화규소 및 이산화규소 에어로겔을 포함하고; 윤활제 성분은 하나 이상의 금속 스테아레이트, 지방산 에스테르, 지방산, 지방 알콜, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 파라핀, 수소화 식물성 오일, 류신, 폴리에틸렌 글리콜, 에어로실 200 (Aerosil 200), 및 염화나트륨을 포함한다.
몇몇의 바람직한 양태에서, 제1 충전제/희석제 성분은 미세결정성 셀룰로스, 예를 들면, Avicel PH 101를 포함하거나 이로써 이루어지고; 임의의 제2 충전제/희석제 성분이 존재하고, 이는 당, 예를 들면, 락토스 NF를 포함하거나 이들로 이루어지고; 임의의 항산화제 성분이 존재하고, 이는 아스코르브산을 포함하거나 이들로 이루어지고; 활주제/붕해제 성분은 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하거나 이들로 이루어지고; 윤활제 성분은 금속 스테아레이트, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 포함하거나 이들로 이루어진다.
몇몇의 양태에서, 본 발명은 추가로 약제학적 유효량의 바제독시펜 아세테이트 및 담체 또는 부형제 시스템을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 비-수성 방법을 제공하고, 당해 담체 또는 부형제 시스템은
a) 약제학적 제형의 약 5 내지 약 85중량%로 포함되는 제1 충전제/희석제 성분;
b) 약제학적 제형의 약 5 내지 약 85중량%로 포함되는 임의의 제2 충전제/희석제 성분;
c) 약제학적 제형의 약 15중량% 이하로 포함되는 임의의 항산화제 성분;
d) 약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 10중량%로 포함되는 활주제/붕해제 성분; 및
e) 약제학적 제형의 약 0.01 내지 약 10중량%로 포함되는 윤활제 성분을 포함한다. 적합한 비-수성 방법의 예는 직접 블렌딩, 건식 과립화 및 롤러 압착을 포함한다.
몇몇의 양태에서, 비-수성 방법은 직접 블렌딩 공정이다. 몇몇의 이러한 양태에서, 당해 방법은
i) 바제독시펜 아세테이트, 제1 충전제/희석제, 제2 충전제/희석제, 활주제, 및 임의로 항산화제를 배합하여 제1 혼합물을 형성하고;
ii) 제1 혼합물을 블렌딩하여 블렌딩된 제1 혼합물을 형성하고;
iii) 윤활제를 블렌딩된 제1 혼합물에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하고;
iv) 임의로 제2 혼합물을 블렌딩하여 블렌딩된 제2 혼합물을 형성하고;
v) 임의로, 적어도 일정 부분의 제2 혼합물, 또는 블렌딩된 제2 혼합물을 압축하여 정제를 형성하거나; 캡슐을 제2 혼합물, 또는 블렌딩된 제2 혼합물로 충전하여, 제2 혼합물, 또는 블렌딩된 제2 혼합물로 충전된 캡슐을 제공함을 포함한다.
일반적으로, 바제독시펜 아세테이트는 제형의 다른 성분과 배합하기 전에 미분화시키는 것이 바람직하다.
성분 (즉, 바제독시펜 아세테이트, 제1 및 제2 충전제/희석제, 항산화제, 윤활제 및 활주제)를 첨가하는 순서는 중요하지 않지만, 일반적으로 바제독시펜 아세테이트, 제1 및 제2 충전제/희석제, 항산화제 및 활주제를 배합하여 윤활제와 블렌딩하기 전에 블렌딩하는 것이 바람직하다.
정제는 추가로 하나 이상의 표면 피복물, 예를 들면, 투명한 피복물 및/또는 유색 피복물을 포함할 수 있다. 다수의 피복물 및 이의 적용 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 상기 문헌에 기재되어 있는 것을 포함한다 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences].
본 발명의 방법은 특히 본 발명의 조성물, 및 조성물을 포함하는 투여형을 제공하는데 유용하고, 바제독시펜 아세테이트의 다량의 하나의 다형체 형태를 포함한다. 몇몇의 양태에서, 바제독시펜 아세테이트는 실질적으로 결정성 다형체 형태로 존재한다. 몇몇의 양태에서, 바제독시펜 아세테이트는 실질적으로 A형 다형체로 존재한다; 즉, 라만 (Raman) 분광계 또는 X-선 회절에 의해 측정하는 경우 B 다형체는 검출되지 않는다. 몇몇의 양태에서, 약 90% 이상의 바제독시펜 아세테이트가 A형 다형체로 존재한다. 추가의 양태에서, 약 80% 이상의 바제독시펜 아세테이트가 A형 다형체로 존재한다. A 또는 B형 다형체의 양의 측정은, 예를 들면, 라만 분광계 또는 X-선 회절에 의해 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 방법의 생성물을 제공한다.
본원에 기재된 조성물의 바제독시펜 아세테이트, 제1 충전제/희석제 성분, 임의의 제2 충전제 성분, 항산화제 성분, 활주제/붕해제 성분, 및 윤활제 성분의 중량 %는 표면 피복물, 예를 들면, 정제 피복물 (예를 들면, 투명한 또는 유색 피복물) 또는 캡슐에 상관없이 각 성분이 최종 약제학적 조성물 중에 포함되는 %인 것으로 이해된다.
본 발명의 고체 분산액을 포함하는 경구 제형은 정제, 캡슐, 알약 형태, 트로키, 로젠지제, 현탁제 등을 포함하는 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 몇몇의 양태에서, 투여형은 정제이다. 본원의 고체 분산액을 포함하는 캡슐 또는 정제는 또한 다른 활성 화합물 또는 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 전분 (예를 들면, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말 셀룰로스, 예를 들면, 결정성 및 미세결정성 셀룰로스, 밀가루, 젤라틴, 검 등과의 혼합물로 배합될 수 있다. 몇몇의 바람직한 양태에서, 제형은 정제로 압축된 직접 블렌드 고체 분산액이다.
정제 제형은 통상적인 압축, 습식 과립화, 또는 건식 과립화 방법으로 제조될 수 있고, 약제학적으로 허용되는 희석제 (충전제), 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁제 또는 안정화제를 사용할 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 나트륨 라우릴 설페이트, 미세결정성 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아라비아 고무, 크산탄 검, 나트륨 시트레이트, 착체 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 칼슘 설페이트, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 탈크, 무수 전분 및 분말 당을 포함한다. 본원에 사용되는 경구 제형은 표준 지연 또는 시간 방출 제형 또는 스팬슐 (spansule)을 사용할 수 있다. 좌제 제형은 통상적인 물질로부터 제조할 수 있고, 코코아 버터, 좌제 용융점을 변경할 수 있는 왁스를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 글리세린을 포함한다. 수용성 좌제 기재, 예를 들면, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 또한 사용할 수 있다.
몇몇의 양태에서, 본 발명의 투여형은 직접 블렌딩 정제이다. 이러한 정제는 치료학적 용도에 요구되는 투여형에 좌우되어 일반적으로 약 50mg 내지 약 1000mg의 범위일 수 있다. 몇몇의 양태에서, 투여형은 유리 산의 중량을 기준으로 하여, 20mg의 바제독시펜을 제공하기에 충분한 양의 바제독시펜 아세테이트를 포함하는 200mg 정제이다. 몇몇의 추가의 양태에서, 본 발명의 조성물 및 투여형은, 유리 산의 중량을 기준으로 하여, 10mg, 20mg, 50mg, 75mg, 100mg, 120mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg 또는 250mg의 바제독시펜을 제공하는 충분한 양의 바제독시펜 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 제형에 유용한 막 피복물은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 일반적으로 중합체 (보통 셀룰로스성 형태의 중합체), 착색제 및 가소제로 이루어진다. 추가의 성분, 예를 들면, 당, 향미제, 오일 및 윤활제는 막 피복에 특정한 특성을 부여하는 막 피복 제형에 포함될 수 있다. 본원의 조성물 및 제형은 또한 배합될 수 있고, 고체로서 가공될 수 있고, 이어서 캡슐 형태, 예를 들면, 젤라틴 캡슐에 위치한다.
삭제
인지할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제형의 몇몇 성분은 다수의 기능을 처리할 수 있다. 예를 들면, 주어진 성분은 희석제 및 붕해제 둘 다로서 기능할 수 있다. 몇몇의 이러한 경우에서, 주어진 성분의 특성이 다기능성을 허용할 수 있더라도, 주어진 성분의 기능은 단일한 것으로 고려된다.
본 발명의 고체 분산액과 함께 사용하기에 적합한 추가의 다수의 여러가지 부형제, 투여형, 분산제 등은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 참조로서 전문이 본원에 인용된 문헌 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에 기재되어 있다.
본원에 사용되는 물질, 방법, 및 실시예는 예시적인 것으로 의도되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
실시예 1
20mg의 바제독시펜 (아세테이트로서)을 함유하는 100mg 정제의 제조방법
A. 바제독시펜 아세테이트 (2,256g), Avicel PH101 (3,276g), 락토스 NF (빠른 유속; 3,276g), 아스코르브산 (680g) 및 나트륨 전분 글리콜레이트 (412g)를 텀블 블렌더에서 배합하고, 블렌딩하여 혼합물을 형성하고;
B. 마그네슘 스테아레이트 (100g)를 블렌딩된 제1 혼합물에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하고, 이어서 다시 블렌딩하고;
C. 이어서, 블렌딩된 혼합물을 압축하여 최종 중량 100mg인 정제로 형성한다.
정제의 조성을 다음 표에 나타내었다.
Figure 112008020796174-pct00002
a 바제독시펜 아세테이트의 효력은 가변적일 수 있고, 제형 중의 양은 상응하는 Avicel의 양을 조절하여 조절되어야 한다.
b 22.56mg의 바제독시펜 아세테이트는 20mg의 바제독시펜을 제공한다.
실시예 2
20mg의 바제독시펜 (아세테이트로서)을 함유하는 200mg 정제의 제조방법
사용된 성분의 양을 바제독시펜 아세테이트 (1,128g), Avicel PH101 (4,036g), 락토스 NF (빠른 유속; 4,036g), 아스코르브산 (300g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (400g) 및 마그네슘 스테아레이트 (100g)로 하는 것을 제외하고는 실시예 1와 유사하게 제조한다.
정제의 조성을 다음 표에 나타내었다.
Figure 112008020796174-pct00003
a 바제독시펜 아세테이트의 효력은 가변적일 수 있고, 조성의 양은 상응하는 Avicel의 양을 조절하여 조절되어야 한다.
b 22.56mg의 바제독시펜 아세테이트는 20mg의 바제독시펜을 제공한다.
실시예 3
A형의 제조방법
교반기가 장착된 2gal 수소화 용기에 헥사메틸렌이미노 벤질옥시인돌 (250g, 0.3841mol; 제조에 대해서는 미국 특허 제5,998,402호 참조), 에탄올 (에틸 아세테이트 5용적%로 변성됨) (1578g, 2000ml), 및 탄소상 팔라듐 10% (25g)을 충전하였다. 반응물을 25℃ 및 50psi에서 20시간 동안 수소화하였다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하였다 (칼럼: CSC-S ODS 2, 25cm; 이동 상: 20% 0.02M NH4H2PO4 (2ml. TEA/L, pH = 3) 및 80% MeCN; 유속: 2 mL/min; 검출기: 220nm). 헥사메틸렌이미노 벤질옥시인돌 (18.2min 체류 시간) 또는 이의 모노-탈벤질화 유도체 (5.1min 체류 시간) 중 하나가 1% 미만이면 반응이 종결되는 것으로 고려된다.
혼합물을 에탄올 (5용적% 에틸 아세테이트로 변성됨) (2 x 198g, 2 x 250mL)로 후속적으로 세정된 카트리지를 통해 여과하였다. 여액을 L-아스코르브산 (2.04g, 0.0116 mols)으로 질소하에 충전된 교반기가 장착된 5L들이 다중목 플라스크로 이동시켰다. 아세트산 (34.6g, 0.5762mol)을 교반하에 20℃에서 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다 (pH는 약 5이고, 결정화는 아세트산을 추가한지 약 10분 내에 시작되었다). 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 수득된 고체를 부흐너 (Buchner) 깔때기에서 여과하여 수집하고, 에탄올 (5용적% 에틸 아세테이트로 변성됨) (2 x 150g, 2 x 190 mL)로 0℃에서 세척하였다.
고체 생성물을 추가로 3L들이 다중목 플라스크 (질소하에 교반기, 온도계 및 응축기 장착)를 여과된 고체, 에탄올 (5용적% 에틸 아세테이트로 변성됨) (1105g, 1400mL), 및 L-아스코르브산 (1.73g, 0.01mol)으로 충전하여 정제하였다. 수득한 혼합물을 75℃로 가열하고, 20℃로 2시간 동안 냉각하였다. 수득한 현탁액을 추가로 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 수득한 고체 생성물을 여과하여 부흐너 깔때기로 수집하고, 에탄올 (5용적% 에틸 아세테이트로 변성됨) (2 x 79g, 2 x 100mL)로 0℃에서 세척하였다. 생성물을 진공하에 60℃, 5mmHg에서 24시간 동안 건조시켜 151.3g의 바제독시펜 아세테이트 A형 (74.2% 수율)를 수득하였다.
실시예 4
A형의 특성
X-선 분말 회절 (XRPD)
XRPD 분석은 Cu K α 방사선을 사용하는 (Scintag X2) X-선 분말 회절기에서 수행했다. 장치에는 투브 파워가 장착되고, 전류량은 45kV 및 40mA로 고정된다. 발산 및 분산 슬릿은 1°로 설정되고, 수신 슬릿은 0.2mm에서 설정된다. 3에서 40°2Θ까지 3°/min (0.4sec/0.02°단계)에서 쎄타-2 쎄타 연속 스캔을 사용하였다.
XRPD 데이타는 다음 표에 제공된다. 상응하는 XRPD 패턴은 도 1에 제공된다.
Figure 112008020796174-pct00004
적외선 (IR) 분광계
IR 스펙트럼 (예를 들면, 도 2 참조)은 다음과 같이 수득한다. 샘플을 칼륨 브로마이드 (KBr) 디스크 (또는 펠릿)으로서 제조한다. 소량의 각 샘플 (약 3mg)을 경질 표면 막자사발에서 표면이 윤이 날때까지 분쇄한다. 0.5g의 KBr을 샘플에 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합될 때까지 계속 분쇄한다. 이어서, 혼합물을 다이로 이동시키고, 수력 압축을 사용하여 디스크로 압축하였다.
도 2의 IR 스펙트럼을 4cm-1 분해능 및 400 내지 4000cm-1 사이의 16 스캔에서 작동시켜 DIGILAB EXCALIBUR 시리즈 FTS-4000 FT-IR 분광계를 사용하여 수득하였다.
시차주사열량계 (DSC)
DSC 측정 (도 3 참조)을, 밀봉된 팬 및 통기구가 있는 팬 둘 다에서 스캔 속도 10℃/min에서 25℃ 내지 200℃에서 질소 퍼징하에서 Pyris I DSC [제조원: Perkin-Elmer]을 사용하여 수행하였다.
실시예 5
B형의 제조방법
A형으로부터 바제독시펜 아세테이트 B형의 제조
594g의 에탄올 (5%의 아세톤 및 3%의 사이클로헥산으로 변성됨) 및 184g의 에틸 아세테이트의 교반된 용액에, 400g의 순수한 바제독시펜 아세테이트 A형을 질소하에 첨가하였다 (예를 들면, 참조 실시예 2). 이종 혼합물을 30℃에서 유지하고, 밤새 질소하에 교반하였다.
결정성 변형의 완료는 DSC 분석에 의해 측정되었다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2시간 동안 질소하에 교반하였다. 생성물을 여과하고, 상기의 변성된 에탄올 및 에틸 아세테이트 혼합물로 세척하고, 60℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 391g (97.7% 수율)의 바제독시펜 아세테이트 B형 다형체를 수득하였다.
실질적으로 동일한 결과를 순수 에탄올 또는 5% 톨루엔으로 변성된 에탄올을 사용하여 수득하였다.
A형 및 B형의 혼합물로부터 바제독시펜 아세테이트 B형의 제조
바제독시펜 아세테이트 A형 (298g) 및 바제독시펜 아세테이트 B형 (2g)을 에틸 아세테이트 (400ml) 및 에틸 알콜 (2400mL)의 탈기된 혼합물에서 현탁시켰다. 수득한 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 현탁액을 50℃로 1시간 동안 냉각시키고, 이어서 3시간 동안 20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 20℃에서 13시간 동안 유지시키고, 생성물을 여과하여 회수하고, 에틸 알콜로 세척하였다 (78.9g 2개 분획으로 분리됨). 습윤 물질을 진공하에 6O℃에서 건조시켜 276.8g의 바제독시펜 아세테이트 B형을 수득하였다.
실시예 6
B형의 특성
X-선 분말 회절 (XRPD)
XRPD 분석은 Cu K α 방사선을 사용하는 (Scintag X2) X-선 분말 회절기에서 수행했다. 장치에는 투브 파워가 장착되고, 전류량은 45kV 및 40mA로 고정된다. 발산 및 분산 슬릿은 1°로 설정되고, 수신 슬릿은 0.2mm에서 설정된다. 3에서 40°2Θ까지 3°/min (0.4sec/0.02°단계)에서 쎄타-2 쎄타 연속 스캔을 사용하였다.
XRPD 데이타는 다음 표에 제공된다. 상응하는 XRPD 패턴은 도 4에 제공된다.
Figure 112008020796174-pct00005
적외선 (IR) 분광계
IR 스펙트럼 (예를 들면, 참조 도 5) 다음과 같이 수득한다. 샘플을 칼륨 브로마이드 (KBr) 디스크 (또는 펠릿)으로서 제조한다. 소량의 각 샘플 (약 3mg)을 경질 표면 막자사발에서 표면이 윤이 날때까지 분쇄한다. 0.5g의 KBr을 샘플에 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합될 때까지 계속 분쇄한다. 이어서, 혼합물을 다이로 이동시키고, 수력 압축을 사용하여 디스크로 압축하였다.
도 5의 IR 스펙트럼을 4cm-1 분해능 및 400 내지 4000cm-1 사이의 16 스캔에서 작동시켜 DIGILAB EXCALIBUR 시리즈 FTS-4000 FT-IR 분광계를 사용하여 수득하였다.
시차주사열량계 (DSC)
DSC 장치 (도 6 참조)를 밀봉된 팬 및 통기구가 있는 팬 둘 다에서 스캔 속도 10℃/min에서 25℃ 내지 200℃에서 질소 퍼징하에서 Pyris I DSC [제조원: Perkin-Elmer]을 사용하여 수행하였다.
실시예 7
개에서 본 발명의 직접 블렌드 제형의 약동학적 분석
상기 실시예 1에 따른 직접 블렌딩 정제 제형을 암컷 비글 개에서, 습식 과립화 방법에 의해 제조된 정제 제형에 대해 비교한다.
습식 과립화 제형의 조성물은 다음 표에 기재되어 있다:
Figure 112008020796174-pct00006
a 유리 염기로서, 양은 실제 효과를 기준으로 하여 조절된다. 상응하는 조절은 락토스를 사용한다
비-무작위 크로스오버 디자인 (non-randomized crossover design)으로 밤새 절식한 후 각각의 6마리의 암컷 개 (7.2-11.0kg)는 둘 다의 제형으로부터 단일 10mg 용량의 바제독시펜 아세테이트를 받았다. 상기한 20mg 습식 과립화 정제는 제형으로부터 10mg 용량으로 반으로 부순다. 혈액 샘플을 0 (투여전), 투여후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24시간에서 수집한다. 혈장을 분리하고, 바제독시펜 아세테이트 함량을 검정한다.
개별적인 개 혈장 바제독시펜 농도-시간 프로파일은 비구획화 약동학적 분석 (noncompartmental pharmacokinetic analyses; WinNonlin, Model 200)을 수행한 것이다. 다음 약동학적 파라미터를 각 개에 대해서 측정하고, 기술 통계를 2개의 제형을 비교하여 계산하였다: AUC0-t, Cmax, tmax. 결과를 다음 표에서 요약하였다:
직접 블렌딩 정제 및 습식 과립화 방법에 의해 제조된 정제로서 10mg의 단일 경구 용량 투여 후 암컷 개에서 바제독시펜 아세테이트의 약동학적 파라미터
Figure 112011064957591-pct00017
이러한 프로토콜에서 통상적으로 관찰되는 혈장 바제독시펜 수준의 가변성 때문에, 말기 소실 반감기 (terminal elimination half-lives)는 대부분의 혈장 바제독시펜 농도-시간 프로파일에서 측정되지 않을 수 있고; 따라서 AUC0-t 값은 2개의 정제 제형 사이에서 비교된다. 또한, 직접 블렌딩 정제로부터 바제독시펜의 노출 수준은 습식 과립화 정제 보다 약간 낮은 것으로 나타났다.
도 7은 실시예 1의 직접 블렌딩 정제 및 상기한 습식 과립화된 정제로서 10mg 바제독시펜의 단일 경구 용량 투여 후 암컷 개에서 평균 (SD) 혈장 바제독시펜 수준을 나타낸다. 도 8은 10mg 바제독시펜 직접 블렌딩 정제의 단일 경구 용량 투여 후 개별적인 개 혈장 바제독시펜 수준을 나타내고, 도 9는 상기한 습식 과립화된 정제를 통해 10mg 바제독시펜의 단일 경구 용량 투여 후 개별적인 개 혈장 바제독시펜 수준을 나타낸다.
이들 데이타에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 직접 블렌드 제형은 습식 과립화 방법에 의해 제조된 정제에 의해 제공된 것과 필적하는 바제독시펜의 투여를 제공한다.
본 출원은 2005년 8월 24일에 출원된 미국 가출원 시리즈 제60/710,761호의 우선권 이익을 주장하고, 이는 전문이 참조로서 인용된다.
본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 기술로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 수 있다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 특허 및 문헌을 포함하는 간행물 및 참조문헌은 이의 전문이 참조로서 인용된다.

Claims (38)

  1. 약제학적 유효량의 바제독시펜 아세테이트, 및 담체 또는 부형제 시스템을 포함하는 비-수성 약제학적 조성물로서,
    상기 바제독시펜 아세테이트는 80% 이상의 바제독시펜 아세테이트가 2θ에서 12.7°, 16.0°, 18.5°, 20.7° 및 22.3°의 특징적 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 A형 다형체로 존재하며,
    상기 담체 또는 부형제 시스템은 a) 약제학적 제형의 25 내지 50중량%로 포함되는 제1 충전제 또는 희석제 성분; b) 약제학적 제형의 25 내지 50중량%로 포함되는 제2 충전제 또는 희석제 성분; c) 약제학적 제형의 15중량% 이하로 포함되는 항산화제 성분; d) 약제학적 제형의 0.01 내지 10중량%로 포함되는 활주제 또는 붕해제 성분; 및 e) 약제학적 제형의 0.01 내지 10중량%로 포함되는 윤활제 성분을 포함하고 계면활성제는 포함하지 않는, 비-수성 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트가 약제학적 제형의 0.1 내지 30중량%로 포함되는 비-수성 약제학적 조성물.
  3. 청구항 3은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트가 약제학적 제형의 10 내지 30중량%로 포함되는 비-수성 약제학적 조성물.
  4. 청구항 4은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서,
    바제독시펜 아세테이트가 약제학적 제형의 10 내지 30중량%로 포함되고;
    제1 충전제 또는 희석제 성분이 약제학적 제형의 25 내지 50중량%로 포함되고;
    제2 충전제 또는 희석제 성분이 약제학적 제형의 25 내지 50중량%로 포함되고;
    항산화제 성분이 약제학적 제형의 1 내지 10중량%로 포함되고;
    활주제 또는 붕해제 성분이 약제학적 제형의 1 내지 10중량%로 포함되고;
    윤활제 성분이 약제학적 제형의 0.01 내지 3중량%로 포함되는 비-수성 약제학적 조성물.
  5. 청구항 5은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제4항에 있어서, 제1 충전제 또는 희석제 성분이 약제학적 제형의 25 내지 42중량%로 포함되고;
    제2 충전제 또는 희석제 성분이 약제학적 제형의 25 내지 42중량%로 포함되는 비-수성 약제학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 청구항 8은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 90% 이상의 바제독시펜 아세테이트가 A형 다형체로 존재하는 비-수성 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 제1 충전제 또는 희석제 성분이 당, 분말 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 말로덱스트린, 전분, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 금속 알루미노실리케이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 제2 충전제 또는 희석제 성분이 당, 분말 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 말로덱스트린, 전분, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 금속 알루미노실리케이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 활주제 또는 붕해제 성분이 크로스카멜로스 나트륨, 개질된 셀룰로스, 전젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 전분, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 점토, 셀룰로스 플록 (floc), 이온교환수지, 식품산계 발포성 물질, 친수성 훈증 실리카, 탈크, 락토스, 금속 스테아레이트, 2염기성 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 칼슘 실리케이트, 실리카, 이산화규소 및 이산화규소 에어로겔로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 윤활제 성분이 금속 스테아레이트, 지방산 에스테르, 지방산, 지방 알콜, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 파라핀, 수소화 식물성 오일, 류신, 폴리에틸렌 글리콜, 친수성 훈증 실리카 및 염화나트륨로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 항산화제 성분이 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT) 및 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 제1 충전제 또는 희석제 성분이 당, 분말 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 말로덱스트린, 전분, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 금속 알루미노실리케이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하고;
    제2 충전제 또는 희석제 성분이 당, 분말 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 말로덱스트린, 전분, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 무수 인산이칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 금속 알루미노실리케이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하고;
    항산화제 성분이 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트 및 아스코르빌 팔미테이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하고;
    활주제 또는 붕해제 성분이 크로스카멜로스 나트륨, 개질된 셀룰로스, 전젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 전분, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 점토, 셀룰로스 플록, 이온교환수지, 식품산계 발포성 물질, 친수성 훈증 실리카, 탈크, 락토스, 금속 스테아레이트, 2염기성 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 칼슘 실리케이트, 실리카, 이산화규소 및 이산화규소 에어로겔로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하고;
    윤활제 성분이 금속 스테아레이트, 지방산 에스테르, 지방산, 지방 알콜, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 파라핀, 수소화 식물성 오일, 류신, 폴리에틸렌 글리콜, 친수성 훈증 실리카 및 염화나트륨으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  16. 청구항 16은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제15항에 있어서, 하나 이상의 당이 수크로스, 만니톨, 락토스, 소르비톨 및 자일리톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-수성 약제학적 조성물.
  17. 청구항 17은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 제1 충전제 또는 희석제 성분이 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  18. 청구항 18은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 제2 충전제 또는 희석제 성분이 락토스를 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  19. 청구항 19은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 활주제 또는 붕해제 성분이 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  20. 청구항 20은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 윤활제 성분이 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  21. 청구항 21은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 항산화제 성분이 아스코르브산을 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 제1 충전제 또는 희석제 성분이 미세결정성 셀룰로스를 포함하고; 제2 충전제 또는 희석제 성분이 당을 포함하고; 항산화제 성분이 아스코르브산을 포함하고; 활주제 또는 붕해제 성분이 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하고; 윤활제 성분이 금속 스테아레이트를 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  23. 청구항 23은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제22항에 있어서, 제1 충전제 또는 희석제 성분이 미세결정성 셀룰로스를 포함하고; 제2 충전제 또는 희석제 성분이 락토스 NF를 포함하고; 항산화제 성분이 아스코르브산을 포함하고; 활주제 또는 붕해제 성분이 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하고; 윤활제 성분이 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 0.1mg 내지 300mg의 바제독시펜 아세테이트를 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  25. 청구항 25은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 0.5mg 내지 230mg의 바제독시펜 아세테이트를 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  26. 청구항 26은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 1mg 내지 170mg의 바제독시펜 아세테이트를 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  27. 청구항 27은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 5mg 내지 115mg의 바제독시펜 아세테이트를 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  28. 청구항 28은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 1mg 내지 30mg의 바제독시펜 아세테이트를 포함하는 비-수성 약제학적 조성물.
  29. 청구항 29은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 따른 비-수성 약제학적 조성물을 포함하는 정제.
  30. 청구항 30은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제29항에 있어서, 하나 이상의 피복물을 추가로 포함하는 정제.
  31. 청구항 31은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 따른 비-수성 약제학적 조성물을 포함하는 캡슐.
  32. 직접 블렌딩, 건식 과립화, 또는 롤러 압착을 포함하는, 제1항에 따른 비-수성 약제학적 조성물을 제조하기 위한 비-수성 방법.
  33. 청구항 33은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제32항에 있어서, 건식 과립화 공정인 방법.
  34. 청구항 34은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제32항에 있어서, 롤러 압착 공정인 방법.
  35. 청구항 35은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제32항에 있어서, 직접 블렌딩 공정인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 직접 블렌딩 공정이
    i) 바제독시펜 아세테이트, 제1 충전제 또는 희석제, 제2 충전제 또는 희석제, 활주제, 및 항산화제를 배합하여 제1 혼합물을 형성하고;
    ii) 제1 혼합물을 블렌딩하여 블렌딩된 제1 혼합물을 형성하고;
    iii) 윤활제를 블렌딩된 제1 혼합물에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하고;
    iv) 제2 혼합물을 블렌딩하여 블렌딩된 제2 혼합물을 형성하고;
    v) 적어도 일정 부분의 제2 혼합물 또는 블렌딩된 제2 혼합물을 압축하여 정제를 형성하거나; 캡슐을 제2 혼합물 또는 블렌딩된 제2 혼합물로 충전하여 제2 혼합물 또는 블렌딩된 제2 혼합물로 충전된 캡슐을 제공함을 포함하는 방법.
  37. 청구항 37은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제36항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트가 미분화되는 방법.
  38. 삭제
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