JP6026441B2 - キナーゼ阻害剤としてのアミノキノリン - Google Patents
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Description
R1は、H、−SO2(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、または(C1−C4アルキル)であり;
R2は、−SORaまたは−SO2Raであり、ここで、Raは、置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここで、
前記(C1−C6)アルキルは、それぞれ独立にシアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C4アルキル)、−NHC(=O)(C1−C4アルキル)、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C(=O)(C1−C4アルキル))、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−SO2N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(SO2(C1−C4アルキル))、アミノ、(C1−C4アルキル)アミノ−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)アミノ−、C3−C7シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルおよび(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−からなる群から選択される1または2個の基で置換されていてもよく、前記C3−C7シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
前記(C3−C7)シクロアルキルまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4アルキル)アミノ−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)アミノ−、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、オキソ、(C1−C4)アルコキシ、および(C1−C4)アルコキシ(C2−C4)アルコキシ−からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
かつ、前記ヘテロアリールは、5〜6員ヘテロアリールまたは9〜10員ヘテロアリールであり、かつ、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルはいずれも、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、前記5〜6員ヘテロアリールはいずれも、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、かつ、1または2個の窒素原子をさらに含有してもよく、かつ、前記9〜10員ヘテロアリールはいずれも、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、かつ、1、2または3個の窒素原子をさらに含有してもよく;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)アルコキシ−、ハロ(C1−C4)アルキル−、ハロ(C1−C4)アルコキシ−、(C1−C4)アルコキシ(C1−C6)アルキル−、ハロ(C1−C4)アルコキシ(C1−C6)アルキル−、(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C2−C6)アルコキシ−、シアノ(C1−C4)アルキル−、シアノ(C2−C6)アルコキシ−、または(C3−C6)シクロアルコキシ−であり、ここで、前記ハロ(C1−C4)アルキル−、ハロ(C1−C4)アルコキシ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ(C1−C6)アルキル−、またはハロ(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ−は、2または3個のハロ原子を含有し、かつ、前記(C3−C6)シクロアルコキシ−基の(C3−C6)シクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシおよび(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく;
Zは、R4、R5、R6およびR7で置換されたフェニルまたはアリール(C1−C4)アルキル−であり、ここで、
R4は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシ−のフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ、
R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
Zは、R8、R9およびR10で置換されたフェニルであり、ここで、
R8およびR9は、隣接する原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ独立にN、OおよびSからなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員複素環式基を形成し、この5員複素環式基はR11で置換され;
ここで、R10またはR11の一方は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、またはアミノカルボニルであり、この場合、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ、
R10またはR11の他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであるか;あるいは
Zは、
R12は、メチルまたはトリフルオロメチル(−CH3または−CF3)であり;
R13は、H、メチル、ヒドロキシメチル、またはトリフルオロメチル(−CH3、−CH2OHまたは−CF3)であり;
R14は、Hまたは(C1−C3)アルキルであるか;あるいは
R12およびR13は、それらが結合している原子と一緒になって、R15およびR16で置換された6員の炭素環または複素環を形成し、ここで、前記複素環は1個の窒素原子を含有し;
ここで、R15およびR16はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、ここで、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ただし、前記化合物はN−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−[(2−メトキシエチル)スルフィニル]−4−キノリンアミンまたは3−[[7−ブロモ−6−(メチルスルホニル)−4−キノリニル]アミノ]−4−メチル−フェノールではない]を対象とする。
R1が、H、−SO2(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、または(C1−C4アルキル)であり;
R2が、−SORaまたは−SO2Raであり、ここで、Raは、置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、
前記(C1−C6)アルキルは、それぞれ独立にシアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C4アルキル)、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、アミノ、(C1−C4アルキル)アミノ−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)アミノ−、C3−C7シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルおよび(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−からなる群から選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで、前記C3−C7シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
前記(C3−C7)シクロアルキルまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、オキソおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
かつ、ここで、前記ヘテロアリールは、5〜6員ヘテロアリールまたは9〜10員ヘテロアリールであり、かつ、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルはいずれも、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、前記5〜6員ヘテロアリールはいずれも、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、かつ、1または2個の窒素原子をさらに含有してもよく、かつ、前記9〜10員ヘテロアリールはいずれも、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、かつ、1、2または3個の窒素原子をさらに含有してもよく;
R3が、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)アルコキシ−、ハロ(C1−C4)アルキル−、ハロ(C1−C4)アルコキシ−、(C1−C4)アルコキシ(C1−C6)アルキル−、ハロ(C1−C4)アルコキシ(C1−C6)アルキル−、(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C2−C6)アルコキシ−、シアノ(C1−C4)アルキル−、シアノ(C2−C6)アルコキシ−、または(C3−C6)シクロアルコキシ−であり、ここで、前記ハロ(C1−C4)アルキル−、ハロ(C1−C4)アルコキシ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ(C1−C6)アルキル−、またはハロ(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ−は、2または3個のハロ原子を含有し、かつ、ここで、前記(C3−C6)シクロアルコキシ−基の(C3−C6)シクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシおよび(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく;
Zは、R4、R5、R6およびR7で置換されたフェニルまたはアリール(C1−C4)アルキル−であり、ここで、
R4は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシ−のフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ、
R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
Zは、R8、R9およびR10で置換されたフェニルであり、ここで、
R8およびR9は、隣接する原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ独立にN、OおよびSからなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員複素環式基を形成し、この5員複素環式基はR11で置換され;
ここで、R10またはR11の一方は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ、
R10またはR11の他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであるか;あるいは
Zは、
R12は、メチルまたはトリフルオロメチル(−CH3または−CF3)であり;
R13は、H、メチルまたはトリフルオロメチル(−CH3または−CF3)であり;
R14は、Hまたは(C1−C3)アルキルであるか;あるいは
R12およびR13は、それらが結合している原子と一緒になって、R15およびR16で置換された6員の炭素環または複素環を形成し、ここで、前記複素環は1個の窒素原子を含有し;
ここで、R15およびR16はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、ここで、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ただし、この化合物はN−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−[(2−メトキシエチル)スルフィニル]−4−キノリンアミンまたは3−[[7−ブロモ−6−(メチルスルホニル)−4−キノリニル]アミノ]−4−メチル−フェノール(WO98/13350およびBioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 17(21), 5886-5893参照)ではない。
ここで、前記(C1−C6)アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ(C2−C4)アルコキシ−、アミノ、(C1−C4アルキル)アミノ−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)アミノ−、(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−、−CO2(C1−C4)アルキル、−CONH2、−SO2(C1−C4)アルキル、およびC3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、または9〜10員ヘテロアリールからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、または9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;かつ、
ここで、前記C3−C6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたはフェニルは、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
前記C3−C6シクロアルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ(C2−C3)アルコキシ−、アミノ、(C1−C3アルキル)アミノ−、および(C1−C3アルキル)(C1−C2アルキル)アミノ−からなる群から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、(C1−C4)アルキルまたはベンジルからなる群から独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、
前記5〜6員ヘテロアリールは、(C1−C4)アルキルまたはヒドロキシ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよく、ここで、前記5〜6員ヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有するか、または1個の窒素原子と、N、OおよびSからなる群から選択される第2の1個のヘテロ原子とを含有し、更なるヘテロ原子としての窒素原子を含有してもよく、かつ、
前記フェニルは、アミノで置換されていてもよい。
前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C2)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ(C2−C3)アルコキシ−、アミノ、(C1−C3アルキル)アミノ−、(C1−C3アルキル)(C1−C2アルキル)アミノ−、およびC3−C6シクロアルキル((C1−C4)アルキルまたはヒドロキシ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、かつ、
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルは、ハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシからなる群から独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい。
R4は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−またはアミノカルボニルであり、ここで、
前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシ−のフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ、
R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される。
RZ1は、H、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであり;特に、RZ1はHまたはメチルであり;
RZ2は、H、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであり;
RZ3は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシ−のフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ、
RZ4は、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシである。さらに特定の実施形態では、Zは3−メトキシ−4−クロロ−フェニルまたは2−メチル−5−(ヒドロキシメチル)−フェニルである。
R8およびR9は隣接する原子上に位置し、かつ、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ独立にN、OおよびSからなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員複素環式基を形成し、この5員複素環式基はR11で置換され;
ここで、R10またはR11の一方は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、−CF3、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ、R10またはR11の他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシである。
R8およびR9は、隣接する原子上に位置し、かつ、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ独立にN、OおよびSからなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員複素環式基を形成し、この5員複素環式基はR11で置換され;
ここで、R10またはR11の一方は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、−CF3、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ、R10またはR11の他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシである。
R12およびR13は隣接する炭素原子上に位置し、かつ、それらが結合している原子と一緒になって、R15およびR16で置換された6員炭素環または複素環を形成し;
ここで、R15は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、−CF3、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ、
R16は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシである。
RZ1は、H、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであり;特に、RZ1はHであり、
RZ2は、H、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであり;
RZ3は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシ−のフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ、
RZ4は、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシである]
と接触させることを含んでなる方法を対象とする。
R1は、Hであり;
R2は、−SORa、または−SO2Raであり、かつ、Raは、(C1−C4)アルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C2)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ(C2−C3)アルコキシ−、アミノ、(C1−C3アルキル)アミノ−、および(C1−C3アルキル)(C1−C2アルキル)アミノ−からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、かつ、前記5〜6員ヘテロシクロアルキルは、1または2個の独立に選択される(C1−C4)アルキル基で置換されていてもよく、ここで、前記5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し;かつ、
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C3)アルキル−、ハロ(C1−C2)アルキル−、(C1−C3)アルコキシ−、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル−、(C1−C3)アルコキシ(C2−C3)アルコキシ−、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル−、またはヒドロキシ(C2−C3)アルコキシ−である。
R1は、Hであり;
R2は、−SORa、または−SO2Raであり、かつ、Raは、−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2CH2OH、またはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルであり;かつ、
R3は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシである。
R1は、Hであり;
R2は、−SORa、または−SO2Raであり、かつ、Raは、−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OCH3、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、(3R,4R)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、または(2R,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルであり;かつ、
R3は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、または2−ヒドロキシエトキシ−である。
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(メチルオキシ)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルスルフィニル)−4−キノリンアミン;
6−[(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
2−((4−((4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−7−メトキシキノリン−6−イル)スルホニル)−2−メチルプロパン−1−オール;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
2−((4−((4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−7−メチルキノリン−6−イル)スルホニル)エタノール;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((2−メトキシエチル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−(((3R,4R)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(((2R,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
N−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
N−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−7−(メチルオキシ)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルスルホニル)−4−キノリンアミン;
N−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル−7−(メチルオキシ)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルスルホニル)−4−キノリンアミン;
2−{[4−{[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−7−(メチルオキシ)−6−キノリニル]スルホニル}エタノール;
N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−(メチルオキシ)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルスルホニル)−4−キノリンアミン;
2−{[4−[(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−7−(メチルオキシ)−6−キノリニル]スルホニル}エタノール;
N−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
N−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
2−{[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イルアミノ)−7−(メチルオキシ)−6−キノリニル]スルホニル}エタノール;
6−(イソプロピルスルホニル)−7−メトキシ−N−(4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−7−メトキシ−N−(4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−エトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−7−エトキシ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
7−クロロ−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
7−クロロ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)−7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メチルキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メチルキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−7−クロロ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−7−エチル−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−(イソプロピルスルホニル)−7−メチルキノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(イソプロピルスルホニル)−7−メチルキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−エチルキノリン−4−アミン;
7−エチル−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−エチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
(3−((6−(tert−ブチルスルホニル)−7−メトキシキノリン−4−イル)アミノ)−4−メチルフェニル)メタノール;
7−エトキシ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−(イソプロピルスルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(7−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(6,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(7−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−7−メトキシ−N−(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メチルキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メチルキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メチルキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(6,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メチルキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(7−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メチルキノリン−4−アミン;
7−メトキシ−N−(4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(5,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(6−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(6,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
7−メトキシ−N−(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(5−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(7−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル−6−(メチルスルホニル)−4−キノリンアミン;
7−ブロモ−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
7−ブロモ−6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
7−ブロモ−N−(4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
7−ブロモ−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(イソプロピルスルホニル)キノリン−4−アミン;
7−ブロモ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−(イソプロピルスルホニル)キノリン−4−アミン;
7−ブロモ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル−6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−4−((4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)キノリン−7−オール;
2−((6−(tert−ブチルスルホニル)−4−((4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)キノリン−7−イル)オキシ)エタノール;
6−(tert−ブチルスルホニル)−7−(ジフルオロメトキシ)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
7−(ジフルオロメトキシ)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
2−((4−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イルアミノ)−6−(tert−ブチルスルホニル)キノリン−7−イル)オキシ)エタノール;
(3−((6−(tert−ブチルスルホニル)−7−メトキシキノリン−4−イル)アミノ)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メチル−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メチル−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−エチル−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
7−エチル−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(7−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メチル−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
またはその塩、特に、薬学上許容される塩である。
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−[(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
2−((6−(tert−ブチルスルホニル)−4−((4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)キノリン−7−イル)オキシ)エタノール;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
またはその塩、特に、薬学上許容される塩である。
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;具体的には、6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
またはその塩、特に、薬学上許容される塩である。
式(I)の化合物は、以下のスキームで示される合成手順を用いることにより、または熟練の有機化学者の知識を利用することによって得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、本明細書で概説される反応との適合性を達成するために、必要に応じて適宜保護された適当な前駆体を用い、様々な異なる置換基を有する本発明の化合物を製造するために適用することができる。必要に応じ、続いて脱保護を行うことにより、一般的に開示される性質の化合物が得られる。これらのスキームは、式(I)の化合物についてのみ示されるが、それらは本発明の化合物の製造に用いることができるプロセスの例示である。
6−ブロモ−4−クロロ−7−(メチルオキシ)キノリン
6−ブロモ−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン
4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−チオール
トランス−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−チオール
(2R,,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−チオール
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(メチルオキシ)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルチオ)−4−キノリンアミン
3−アミノ−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(メチルオキシ)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルスルフィニル)−4−キノリンアミン
6−[(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン
6−(tert−ブチルスルホニル)−4−((4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)キノリン−7−オール
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン
方法A: DMF(30mL)中、6−ブロモ−4−クロロ−7−(メチルオキシ)キノリン(1.87g、5.42mmol)、炭酸ナトリウム(1.44g、13.55mmol)、およびPd(PPh3)4(0.31g、0.27mmol)を密閉試験管内で10分間、脱酸素化した。2−メチル−2−プロパンチオール(0.62mL、5.42mmol)を加えた。この混合物を60℃まで一晩加熱した。この反応混合物をEtOAcとチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(v/v 5:1)とで分液した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜35%EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物を得た(1.51g、85%)。MS(m/z) 282(M+H)+。別法として、この反応は、塩基としてNaHCO3を用いるか、または溶媒として1,4−ジオキサンを用いて行うこともできる。反応温度は基質に基づき50℃〜100℃の範囲である。
N−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル−7−ブロモ−6−(メチルスルホニル)−4−キノリンアミン
N−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル−6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン
2−((6−(tert−ブチルスルホニル)−4−((4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)キノリン−7−イル)オキシ)エタノール
6−(tert−ブチルスルホニル)−7−(ジフルオロメトキシ)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン
2−((4−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イルアミノ)−6−(tert−ブチルスルホニル)キノリン−7−イル)オキシ)エタノール
(3−((6−(tert−ブチルスルホニル)−7−メトキシキノリン−4−イル)アミノ)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メチル−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン
実施例A
成分 1錠当たりの量
実施例1の化合物 5mg
微晶質セルロース 100mg
ラクトース 100mg
グリコール酸ナトリウムデンプン 30mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 237mg
カプセル剤は従来の方法を用いて作製し、以下のように調剤する。
成分 1錠当たりの量
実施例3の化合物 15mg
乾燥デンプン 178mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 195mg
蛍光偏光に基づく結合アッセイを開発し、RIPK2のATP結合ポケットにおける新規な試験化合物の相互作用を、蛍光標識ATP競合リガンドとの競合によって定量した。全長FLAG HisタグRIPK2を、バキュロウイルス発現系から精製し、KDapparentの2倍の最終アッセイ濃度で用いた。WO2011/120025に記載の通りに調製した蛍光標識リガンド(5−({[2−({[3−({4−[(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}カルボニル)−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)安息香酸を、5nMの最終アッセイ濃度で用いた。酵素およびリガンドはいずれも、50mM HEPES pH7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、および1mM CHAPS中の溶液として調製した。試験化合物は、100%DMSO中で調製し、100nLをマルチウェルプレートの各ウェルに分注した。次に、5μLのRIPK2を、最終アッセイ濃度の2倍で試験化合物に加え、室温で10分間インキュベートした。インキュベーション後、5μLの蛍光標識リガンド溶液を、最終アッセイ濃度の2倍で各反応液に加え、室温で少なくとも10分間インキュベートした。最後に、蛍光偏光の測定が可能な装置でサンプルの読み取りを行った。試験化合物の阻害は、内部アッセイ対照の阻害率(%)として表した。
全長ヒトRIPK2(受容体共役セリン−トレオニンキナーゼ2)cDNAをInvitrogenから購入した(Carlsbad、California、USA、クローンID:IOH6368、RIPK2−pENTR 221)。Gateway(商標)LRクローニングを用い、インビトロジェン社により記載されているプロトコールに従って、デスティネーションベクターpDEST8−FLAG−His6内に含まれるN末端FLAG−6Hisの下流でRIPK2の部位特異的組換えを行った。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫細胞へのトランスフェクションを、Cellfectin(商標)(インビトロジェン社)を用い、製造者のプロトコールに従って行った。
RIP2阻害剤の有効性は、齧歯類においてin vivo評価を行うこともできる。マウスへのL18−MDPの腹腔内(i.p.)または静脈内(i.v.)投与は、NOD2シグナル伝達経路の活性化を介して炎症反応を誘発することが示されている(Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536)。L18−MDP処置マウス/ラットにおける炎症反応のレベルは、血清中および/または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル(IL8、TNFα、IL6、およびIL−1β)の増加の測定、ならびに腹腔(L18−MDPがi.p.投与された場合)への好中球流入の測定により、従来の技術を用いてモニタリングされる。処置を行った齧歯類でのL18−MDP誘発性炎症反応の阻害は、本発明の選択された化合物を予め経口投与し、次に、血清中および/または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル(IL8、TNFα、IL6、およびIL−1β)、ならびに腹腔(L18−MDPがi.p.投与された場合)への好中球流入を、従来の技術を用いて測定および比較することによって示すことができる。
Claims (13)
- 式(I)の化合物またはその塩:
R1は、H、−SO2(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、または(C1−C4アルキル)であり;
R2は、−SORaまたは−SO2Raであり、ここで、Raは、置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここで、
前記(C1−C6)アルキルは、それぞれ独立にシアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C4アルキル)、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、アミノ、(C1−C4アルキル)アミノ−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)アミノ−、C3−C7シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルおよび(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−からなる群から選択される1または2個の基で置換されていてもよく、前記C3−C7シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
前記(C3−C7)シクロアルキルまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、オキソ、および(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
かつ、前記ヘテロアリールは、5〜6員ヘテロアリールまたは9〜10員ヘテロアリールであり、かつ、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルはいずれも、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、前記5〜6員ヘテロアリールはいずれも、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、かつ、1または2個の窒素原子をさらに含有してもよく、かつ、前記9〜10員ヘテロアリールはいずれも、N、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、かつ、1、2または3個の窒素原子をさらに含有してもよく;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)アルコキシ−、ハロ(C1−C4)アルキル−、ハロ(C1−C4)アルコキシ−、(C1−C4)アルコキシ(C1−C6)アルキル−、ハロ(C1−C4)アルコキシ(C1−C6)アルキル−、(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C2−C6)アルコキシ−、シアノ(C1−C4)アルキル−、シアノ(C2−C6)アルコキシ−、または(C3−C6)シクロアルコキシ−であり、ここで、前記ハロ(C1−C4)アルキル−、ハロ(C1−C4)アルコキシ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ(C1−C6)アルキル−、またはハロ(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ−は、2または3個のハロ原子を含有し、かつ、前記(C3−C6)シクロアルコキシ−基の(C3−C6)シクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシおよび(C1−C4)アルコキシ(C2−C6)アルコキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく;
Zは、R8、R9およびR10で置換されたフェニルであり、ここで、R8およびR9は、隣接する原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ独立にN、OおよびSからなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員複素環式基を形成し、この5員複素環式基はR11で置換され;
ここで、R10またはR11の一方は、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、またはアミノカルボニルであり、この場合、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ、
R10またはR11の他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF 3 、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであるか;あるいは
Zは、式:
R12は、メチルまたはトリフルオロメチル(−CH3または−CF3)であり;
R13は、H、メチルまたはトリフルオロメチル(−CH 3 または−CF3)であり;
R14は、Hまたは(C1−C3)アルキルであるか;あるいは
R12およびR13は、それらが結合している原子と一緒になって、R15およびR16で置換された6員の炭素環または複素環を形成し、ここで、前記複素環は1個の窒素原子を含有し;
ここで、R15およびR16はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、ここで、前記フェノキシまたはフェニル(C1−C4)アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい]。 - Zが、それぞれ独立にハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CF3、および(C1−C4)アルコキシからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいベンゾチアゾリルであるか;
Zが、ピラゾリルであり、R12およびR13がメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され、かつ、R14がHまたはメチルであるか;若しくは、
Zが、置換されていてもよいインダゾリルまたはピラゾロ[3,4−b]ピリジニル基であり、ここで、Z基は、それぞれ独立にクロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または塩。 - R1がHである、請求項1または2に記載の化合物または塩。
- R2が−SO 2 Raである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Raが非置換(C1−C4)アルキル、または、ヒドロキシル、(C1−C2)アルコキシ、および(C1−C2)アルコキシ(C2−C3)アルコキシ−からなる群から選択される1個の置換基で置換された(C1−C4)アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3がハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル−、ハロ(C1−C 2 )アルキル−、(C1−C 3 )アルコキシ−、(C1−C 3 )アルコキシ(C1−C 3 )アルキル−、(C1−C 3 )アルコキシ(C2−C 3 )アルコキシ−、ヒドロキシ(C1−C 3 )アルキル−、またはヒドロキシ(C2−C 3 )アルコキシ−である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(メチルオキシ)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルスルフィニル)−4−キノリンアミン;
6−[(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
N−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル−7−(メチルオキシ)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルスルホニル)−4−キノリンアミン;
N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−(メチルオキシ)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルスルホニル)−4−キノリンアミン;
2−{[4−[(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−7−(メチルオキシ)−6−キノリニル]スルホニル}エタノール;
N−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;
2−{[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イルアミノ)−7−(メチルオキシ)−6−キノリニル]スルホニル}エタノール;
6−(イソプロピルスルホニル)−7−メトキシ−N−(4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−7−メトキシ−N−(4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−エトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−7−エトキシ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
7−クロロ−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
7−クロロ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)−7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メチルキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メチルキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
7−ブロモ−6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
7−ブロモ−N−(4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル−6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−4−キノリンアミン;もしくは
6−(tert−ブチルスルホニル)−4−((4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)キノリン−7−オール;
である化合物、またはその塩。 - 2−((4−((4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−7−メトキシキノリン−6−イル)スルホニル)−2−メチルプロパン−1−オール;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((2−メトキシエチル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−(((3R,4R)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(((2R,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−7−クロロ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
7−エトキシ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−(イソプロピルスルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(7−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(5,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(6,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(7−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシキノリン−4−アミン;
6−(tert−ブチルスルホニル)−7−メトキシ−N−(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)キノリン−4−アミン;
7−メトキシ−N−(4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(5,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(4−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(6−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(6,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
7−メトキシ−N−(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(5−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
N−(7−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−7−メトキシ−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
7−ブロモ−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
7−ブロモ−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(イソプロピルスルホニル)キノリン−4−アミン;
7−ブロモ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−(イソプロピルスルホニル)キノリン−4−アミン;
7−ブロモ−N−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン;
2−((6−(tert−ブチルスルホニル)−4−((4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)キノリン−7−イル)オキシ)エタノール;もしくは
2−((4−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イルアミノ)−6−(tert−ブチルスルホニル)キノリン−7−イル)オキシ)エタノール
である化合物、またはその塩。 - 前記塩が、薬学上許容される塩である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 請求項9または10に記載の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- RIP2キナーゼにより媒介される疾患の治療において使用するための、請求項11記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、ブドウ膜炎、インターロイキン−1変換酵素に関連する発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、2型糖尿病、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、若年発症炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、サルコイドーシス、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、間質性肺疾患、ならびに、心臓手術、臓器移植および敗血症によって誘発される応答性虚血における虚血再潅流傷害の予防からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
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