SK1693A3 - Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

Pri mnohých bežne používaných režimoch liečenia rakoviny sa používajú zlúčeniny, ktoré inhibujú syntézu DNA. Takéto zlúčeniny sú obecne pre bunky toxické, avšak ich toxický účinok na rýchlo sa deliace nádorové bunky’ môže byť pre liečenie rakoviny blahodárny. Alternatívne prístupy ku liečeniu rakoviny využívajúce protirakovinové Činidlá, ktoré pôsobia inak než mechanizmom inhibície syntézy DNA, vykazujú zlepšenú selektivitu účinku voči rakovinovým bunkám.

V priebehu posledných rokov sa zistilo, že bunka sa stáva rakovinovou bunkou v dôsledku transformácie častí jej DNA na onkogén, tj. gén, ktorý po aktivácii vedie ku tvorbe malígnych nádorových buniek (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Niektoré takéto onkogény vyvolávajú tvorbu peptidov, ktoré sú receptormi pre rastové faktory. Konjunkcia rastového faktora s takýmto receptorom potom vedie k zintenzívneniu bunkovej proliferácie. Je napríklad známe, že niektoré onkogény kódujú tyrozínkinázové enzýmy ( Yarden a kol., Ann.Rev.Biochem.,1988, 57,443, Larsen a kol., Ann.Keports in Med.Chem.1989, kap.13) a že niektoré receptory rastových faktorov sú tiež tyrozínkínásovými enzýmami.

Receptorové tyrozínkinázy sa výrazne uplatňujú pri prenose biochemických signáiov, ktoré iniciujú bunkovú replikáciu.

Ide o veľké enzýmy, ktoré sa klenú nad bunkovou membránou a majú extraceiulárnu väzobnú doménu pre rastové faktory, akým je epidermálny rastový íaktor a tiež intracelulárnu oblasť, ktorá pôsobí ako kináza pre íosíoryláciu tyrozínových aminokyselín a ovplyvňuje teda bunkovú proliíeráciu. Je známe, že kinázy sú často prítomné v rámci obvyklých ľudských rakovinových ochorení, akým je rakovina prsníka (Sainsbury a kol., Brit.J.Cancer, 1988, 58,458: Guerin a kol,, Oncogene Ees.,

198$

3,21), gastrointestinálna rakovina, ako napríklad rakovina hrubého čreva, rekta, alebo žalúdka (Bolen a kol., Oncogene Res., 1987, 1,149), leukémie (Konaka a kol. Celí, 1984, 37, 1035), rakovina vaječníkov, priedušiek a podžalúdkovej žľazy ( európska patentová prihláška 0400586). Ak dôjde ku testovaniu aj ďalších ľudských nádorových tkanív na receptorovú tyrozínkinázovú aktivitu, možno predpokladať, že bude zistené jej široké uplatnenie aj pri ďalších druhoch rakovín, napríklad rakoviny štítnej žľazy a maternice. Je tiež známe, že tyrozínkinázová aktivita je len zriedkavo detekovateľná pri normálnych bunkách, zatiaľ čo pri malígnych bunkách je táto aktivita detekovateľná oveľa Častejšie (Hunter, Celí, 1987, Nedávno sa tiež preukázalo (V.J.Gul1ick, Brit, 1991,47, 87), že receptor epidermálneho rastového ktorý má tyrozínkinázovú aktivitu, je výraznejší v mnohých ľudských rakovinách akými sú nádory mozgu, šupinatých pľúcnych bunkových častí, močového mechúra, zažívacieho traktu, hlavy, krku a pažeráka, gynekologické a tyreoidné nádory .

50, 823 Med.Bul1. faktora,

Vzhľadom na vyššie uvedené bolo stanovené, že inhibítor receptorovej tyrozínkinázy by mohol mať význam ako selektívny inhibítor rastu rakovinových buniek cicavcov (Yaish a kol. Science, 1988, 242, 933). Tento názor podporuje zistenie, že erbstatín - inhibítor receptorovej tyrozínkinázy - špecificky zoslabuje u človeka rast prsného karcinómu , ktorý má expresiu receptorovej tyrozínkinázy pre epidermálny rastový faktor (EGP - epidermal growth factor), transplantovaného atymickej bezsrstej myši, zatiaľ čo uvedený inhibítor nemá žiadny účinok na iný karcinóm, ktorý nemá expresiu tyrozínkinázového receptoru EGP (Toi a kol., Eur.J. Cancer Clin.Oncol., 1990, 26, 722). Inhibičné vlastnosti voči tyrozínkináze a teda aj použiteľnosť vo funkcii protirakovinových činidiel boli tiež zistené pri rôznych derivátoch styrénu (európske patentové prihlášky 0211363, 0304493 a 0322738). In vivo bol demonštrovaný inhibičný účinok dvoch takýchto styrénových derivátov voči rastu ľudského skvamózneho bunkového karcinómu inokulovaného bezsrstej myši (Yoneda a kol., Cancer Research, 1991, 51, 4430). V súlade s tým sa konštatovalo, že inhibítory receptorovej tyrozínkinázy budú užitočné pri liečení rôznych druhov ľudských rakovín. Rôzne známe inhibítory tyrozínkinázy boli nedávno popísané T.R.Burke-orn Jr. (Drugs oí tne Future, 1992, 17, 119).

Teraz sa v rámci vynálezu zistilo, že protirakovinové vlastnosti, o ktorých sa predpokladá, že pochádzajú od inhibičných vlastností voči receptorovej tyrozinkináze, majú niektoré deriváty chinazolínu.

Sú známe už mnohé deriváty chinazolínu, avšak z publikovanej literatúry nie je známe, že by niektorý z nich údajne mal protirakovinové vlastnosti prameniace v jeho inhibičných vlastnostich voči tyrozinkináze.

britskej patentovej prihlášky 2033894 je známe, že niektoré deriváty chinazolínu majú analgetické a protizápalové vlastnosti. Tieto zlúčeniny, ako aj farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú ako účinnú látku, sú definované všeobecným generickým vzorcom II

/11/ í

j v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, triíluormeíylovú skupinu alebo nitro-skupinu, R² znamená atóm vodíka, atóm halogénu., alkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu a R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu.

S jedinou výnimkou sa vo všetkých príkladoch a vo všetkých prípadoch menovaných zlúčenín požaduje, aby R¹ bol substituent iný ako atóm vodíka. Uvedenou jedinou výnimkou je zlú ženina 4-(N-metylanilíno)chinazolín, tj. zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom R¹ a R² znamenajú atóm vodíka a R³ znamená metylovú skupinu. Predpokladá sa, že ďalej nárokované chinazolínové deriváty nazahŕňajú žiadnu zo špecifických zlúčenín uvedených v citovanej britskej patentovej prihláške 2033894.

Ďalej známe deriváty chinasolínu spomínané v britskej patentovej prihláške zahŕňajú zlúčeniny 4-a:ni 1 í nochinazol in a 4-anilíno-6-chlórchinazolín (J.Org.Chem., 1976, 41, 2646 a patent US 3 985 749), ktoré sú známe na liečenie koksidiózy.

Z Chemical Abstract, zv.107, číslo abstraktu 134278h je známe, že niektoré 4-(4 -hydroxyani1ino)chinazolínové deriváty boli testované za účelom stanovenia ich anti-arytmických vlastností . Zlúčeniny spomínané ako chemické medziprodukty zahŕňajú 4-(4 -hydroxyani1 íno)-6-metoxychinazolín a 4-(4 -hydroxyani i inc)-6, 7-metyléndioxychinazolí n. Z Chemical Abstract, zv.70, číslo abstraktu 68419u je známe, že niektoré 4-amínochinazolínové deriváty majú. bronchodilatačné a/alebo hypotenzné vlastnosti. Jednou z takýchto zlúčenín je

4-anilino-6,7-dimetoxychinazolín. Z Chemical Abstracts, zv.92, číslo abstraktu 76445u je ďalej známe, že niektoré 6,7, 8-trimetoxychinazolínové deriváty majú protimalarické vlastnosti. Jednou zo zlúčenín spomínanou ako chemický medziprodukt je 4-(4 -hydroxyanilíno)-6,7,8-trimetoxychinazolín.

Z Chemical Abstract, zv.58, číslo abstraktu 9268 je tiež známe, že niektoré 4-(4 -azoanilíno)chinazolinové deriváty sú farbivami. Zlúčeninou spomínanou ako medziprodukt je 6-amíno-4-(4 -aminoanilíno)chinazolín. Z J.Chem.Soc. je tiež známe, že 4-chlór-6-metylchinazolín reaguje s anilínom za vzniku 4-ani1 íηο-6-metylchinazolínu (J.Chem.Soc. ,1962,4679) .

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty chinazolínu všeobecného vzorca I

v ktorom m znamená 1, 2 alebo 3 každý

B¹ nezávisle znamená hydroxy-skupinu, amínovú skupinu, kai— boxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu,ureido-skupinu, alkoxykarbonylovú šupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. N,N-dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyamínovú skupinu, alkoxyamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy, uhlíka, alkanoyloxyamínovú skupinu,v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, triíluormetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový.zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, pyrrolidin-l-ylovú skupinu, piperidínovú skupinu, moríolínovú skupinu, piperazín-l-ylovú skupinu, 4-alkylpiperazín-l-ylovú skupinu, ktorej alkýlový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alky1tio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkýlovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka inou ako tri fluormetylová skupina, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyalkylovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkýlovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkyIkarbamoylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. N, N-dialkyIkarbamoylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, amínoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoalkýlovú skupinu, v ktorej každý alkyiový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkýlovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, moríolínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperazín-1-ylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, 4-alkylpiperazín-l-y1alkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxyalkýlovú skupinu, v ktorej prvá alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, druhá alkoxylová skupina zvyšok obsahuje 2 zvyšok obsahuje 1 aš 4 aš 4 obsahuje 2 aš 4 atómy uhlíka a alkylová skupina obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylaminoalkyiovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 aš 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylaminoalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka, prvý alkylový atómy uhlíka a druhý alkylový atómy uhlíka, alkytioalkylovú skupinu, v ktorej kašdý alkylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka, hydroxyalky1tioalkylovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 aš. 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka, alkoxyalky1tioalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje i aš 4 atómy uhlíka, prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 aš 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka, íenoxyalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka, ani 1ínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 . atómy uhlíka, íenyltioalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka, kyanoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka, haiogénalkoxylovú skupinu s 2 aš 4 atómami uhlíka, nydroxyalkoxylovú skupinu s 2 aš 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkynoylový zvyšok obsahuje 2 aš 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 aš 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje aš 4 atómy uhlíka a druhý alkoxylový zvyšok obsahuje aš 4 atómy uhlíka, karboxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonyalkoxylovú skupinu, v ktorej kašdý alkoxylový zvyšok obsahuje i aš 4 atómy uhlíka, karbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka. N-alkylkarbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka. K, N-dialkylkarbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej kašdý alkýlový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, amínoalkoxylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylamínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxy-skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkanoyloxy-skupinu , v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkanoyloxy-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, íenylakoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, íenoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, anilínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, íenyltioalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, piperidínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, moríolínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, piperazín-l-y1alkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, 4-alky1piperazín-1-ylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, halocrénalky lamí novú skupinu, v ktorej alkylový zzvyšok obsahuje ’2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkyamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka , alkanoyloxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylaminovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkýlový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 ah 4 atómy uhlíka, N-alkyikarbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N, N-dialky1karbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, amínoalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkylamínoalkylamínovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkylamínovú skupinu, v ktorej prevé dva alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka a tretí alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, íenylalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, íenoxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, anilínoalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, íenyltioalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,alkylsulíonylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, benzamidovú skupinu, benzénsulíonamidovú skupinu, 3-fenylureido-skupinu, 2-oxopyrrolidín-l-ylovú skupinu, 2,5-dioxypyrrolidín-1ylovú skupinu, halogénalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až atómy uhlíka, karbamoylalkanoylaminovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 uhlíkové atómy, N-alkylkarbamoylalkanoylaminovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka. N, N-dialkylkarbamoylalkanoylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, aminoalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkylamínoalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alebo dialkylamínoalkanoylaminovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, pričom uvedený benzamidový, alebo benzénsulíonamidový substituent alebo ľubovoľná anilínová, íenoxylová alebo íenylová skupina v substituente R¹ môže prípadne niesť jednu, alebo dve halogénové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, n znamená 1 alebo 2 a každý

R² nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, atóm halo génu,triíluormetylovú skupinu, amínovú skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylamínovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylamínovú skupinu v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alky1tio-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylsulíonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s výhradou spočívajúcou v tom, že do rozsahu uvedených chinazolínových derivátov nepatria 4-(4 -hydroxyanilíno)-6-metoxychinazclín,4-(4 -hydroxyani 1 í no) -6 , 7-mety léndioxychinazolí n, 4-(4 -hydroxyanilíno)11 ¢,7,8-trimetoxychinazolín,6-amíno-4(4'-amínoani1 íno)chinazolin, 4-ani1 íno-ô-metylchinazolin alebo jeho hydrochlorid a 4-ani1 íno-6,7-dimetoxychinazolin alebo jeho hydrochlorid.

Predmetom vynálezu sú tiež chinazolínové deriváty vyššie definovaného všeobecného vzorca I, v ktorom naviac R^2- môže znamenať alkanoylaminovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, benzamidovú skupinu , alebo alkanoylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená benzamidová skupina môže prípadne niesť jednu, alebo dve halogénové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo alkoxylovú skupiny s 1 až 4 «atómami uhlíka ako substituenty, alebo ich farmaceutický prijateľné soli .

Podľa ďalšieho znaku vynálezu sú predmetom vynálezu chinazolínové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom m znamená 1, 2 alebo 3, každý

P.¹ nezávisle znamená hydroxy-skupinu, amínovú skupinu, karbo xylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. N, N-dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, diaľkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, inú ako tri fluormetylová skupina, hydroxyalkylovú skupinu, v ktorej alkylovs· zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyalkýlovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a aikylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkyIkarbamoylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. N,N-dialkyIkarbamoylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, amínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, morioiínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperazín-l-ylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, 4-alkylpiperazín-l-ylalkylovú skupinu, v ktorej každý alky lový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxy-alkoxyalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxyalkylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, druhý alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylamínoalkylovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylaminoalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkýlový zvySok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alkyltioalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkyltioalkylovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkyltioalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až atómy uhlíka, prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok ,obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka. N, N-dialkylkarbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylamínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zyvšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylaminovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2· až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka,alkoxyaikylamínovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyaikylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylaminovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka , N, N-dialkylkarbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, amínoalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkylamínoalkylaminovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkylaminovú skupinu, v ktorej prvé dva alkýlové zvyšky obsahujú po 1 až 4 atómy uhlíka a tretí alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíony lamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, benzamidovú skupinu, benzénsulíonamidovú skupinu, halogénalkanoylamí novú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, nydroxyalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkynoylovú zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkanoylamínovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylovú zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyaikynoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkanoylamínovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkanoylaminovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uh15 líka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 ah 4 atómy uhlíka,

N,N - dialkylkarbamoylalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkyiový zvyšok obsahuje 1 ah 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, amínoalkanoy1amínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 ah 4 atómy uhlíka, alkylamínoalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alebo dialky lamí noalkanoy lamí novú skupinu, v ktorej každý alkyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, pričom uvedený benzamidový alebo benzénsulíonamidový substituent môže prípadne niesť jeden alebo dva halogénové substituenty, alkylové substituenty a s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové substii tuenty s 1 až 4 atómamu uhlíka, n znamená 1 alebo 2 a každý

E² nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, atóm halogénu, trií luormetylovú skupinu, amínovú skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylamínovú skupinu, v ktorej alkyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialky .lamí novú skupinu, v ktorej každý alkyiový zvyšok obsahuje 1 ah 4 atómy uhlíka, alkyltio-skupinu, v ktorej alkyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíinylovú skupinu, v ktorej alkyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulíonylovú skupinu, v ktorej alkyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo ich íarmaceuticky prijateľné soli, s výhradou spočívajúcou v tom, že do rozsahu chinazolínových derivátov nepatria 4-(4 -hydroxyani1 íno)-ô-metoxychinazolín,4-(4 -hydroxyani1ino)6,7-metyléndioxychinazolín,4-(4 -hydroxyani1 íno)-6,7,8-trimetoxy chinazolín, 6-amino-4- (4 -amí noani 1 ino) c’ninazol in, 4-anilíno-6-metylchinazolín alebo jeho hydrochlorid a 4-ani1ino-6,7-dimetoxychinazolin alebo jeho hydrochlorid.

V rámci ďalšieho znaku vynález zahŕňa chinazolínové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom m znamená 1 alebo 2, každý

E¹ nezávisle znamená hydroxy-skupinu, amínovú skupinu, alkoxy karbonylovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu si až 4 atómami uhlíka, alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alkylamínovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylovy zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, amínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylamínoalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxylovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxy lový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkoxy lový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkoxy lovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až v

atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkoxylovú skupinu, v ktorej každý aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíonylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, benzamidovú skupinu alebo benzénsulíonamidovú sku17 pinu, pričom dve posledné uvedené skupiny môžu niesť jeden, alebo dva halogénové substituenty , alkylové substituenty s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyiové substituenty s 1 až 4 atómami uhlíka, n znamená 1 alebo 2 a každý

E² nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, atóm halo génu, triíluormetylovú skupinu, amínovú skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok

Λ obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alky1tio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíinylovú alebo alky lsul í ony lovú skupinu, v ktorých alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo ich íarmaceuticky prijateľné soli, s výhradou, spočívajúcou v torn, že do rozsahu uvedených chinazol í nových derivátov nepatria 4-(4-hydroxyanilíno)-6-metoxychinazolín, 4,(4-hydroxyani1 íno)-6,7-metyléndioxychinazolin,6-amíno-4-(4 -aminoanilíno)chinazolín, 4-anilíno-6-metylchinazolín alebo jeho nydrochlorid a 4-aniIíno-6,7,-dimetoxychinazolín alebo jeho hvdrochlorid.

Výraz alkylová skupina použitý v tomto popise zahŕňa alkylové skupiny s priamym reťazcom a tiež alkylové skupiny s rozvetveným reťazcom . Avšak odkazy na individuálne alkylové skupiny, napríklad na propylovú skupinu sa vzťahujú iba na verzie alkylových skupín s priamym reťazcom. Analogické pravidlo platí aj pre ostatné generické výrazy.

Je samozrejmé, že chinazolíny všeobecného vzorca I môžu vykazovať tautomériu, zatiaľ čo zobrazené vzorce môžu vždy znamenať iba jednu z mnohých tautomérnych íoriem. Je preto zrejmé, že vynález zahŕňa ľubovoľnú uvedenú tautomérnu íot— mu chinazolínových derivátov, ktorá vykazuje protirakovinovú účinnosť a že teda nie je obmedzený iba na niektorú tautomérnu íormu, zobrazenú uvedenými vzorcami.

Chinazolíny všeobecného vzorca I sú nesubstit.uované v polohe 2. Táto skutočnosť je špecificky vyznačená vo všeobecnom vzorci I atómom vodíka v polohe 2. Je potrebné uviesť, že skupiny R¹ môžu byť situvané iba v benzo-polohách chinazolínového kruhu.

Je tiež potrebné uviesť, že niektoré chinazolíny všeobecného vzorca I môžu existovať v nesolvatovanéj forme ale tiež v solvatovanej íorme akou je napríklad hydratovaná íorma. Je preto samozrejmé, že vynález zahhha všetky takéto solvatované formy, ktoré majú protirakovinovú účinnosť.

Medzi vhodné významy vyššie uvedených generických substituentov patria významy, ktoré sú uvedené v nasledujúcej časti popisu.

Vhodným významom všeobecne definovaných substituentov R³ alebo R² , v prípade, že tieto všeobecne definované substituenty znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, sú napríklad metylová skupina, etylovä skupina, propylová skupina, izoprópylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sek.butylová skupina alebo terc.butylová skupina. V prípade, že uvedené všeobecne definované substit.uenty znamenajú alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, potom významom týchto substituentov sú napríklad metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina alebo butoxylová skupina. V prípade alkylamínovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka sú vhodnými významami uvedených všeobecne definovaných substituentov napríklad mety lamínová. skupina, etylamínová skupina alebo propylamínová skupina. V prípade dialkylamínovej skupiny, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, sú vhodnými významami uvedených substituentov napríklad dimetylamínová skupina, N-ety1-N-mety1-amínová skupina, diétylamínová skupina, N-mety1-N-propylamínová skúpi19 na alebo dipropylamínová skupina. V prípade alkyltio-skupiny sú vhodnými významami uvedených substituentov napríklad metyltio-skupina, etyltio-skupina alebo propyltio-skupina.

V prípade alkylsulíinylovej skupiny, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, sú vhodnými významami uvedených substituentov napríklad metylsulíinylová skupina, etylsulfinylová skupina alebo propylsulíinylová skupina. V prípade alkylsulíonylovej skupiny, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, sú vhodnými významami uvedených všeobecne definovaných substituentov napríklad metylsulfonylová skupina, etylsulíonylová skupina alebo propylsulíonylová skupina.

V prípade alkanoylamínovj skupiny, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, sú vhodnými významami uvedených všeobecne definovaných substituentov napríklad acetamidová skupina, propionamidová skupina alebo butyroamidová skupina.

Medzi vhodné významy pre každý substituent E¹ , ktorý môže byť prítomný na chinazolínovom kruhu patria napríklad :

pre alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a terc.butoxykarbohylová skupina pre N-alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : N-metylkarbamoylová skupina,

N-etylkarbamoylová skupina a N-propy1karbamoy1ová skúp i na, pre N,N-dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : N,N-dimetylkarbamoylová skupina,

N-ety1-N-metylkarbamoylová skupina a N,N-dietylkarbamoylová skupina.

- 20 pre alkoxyamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : metoxyamínová skupina, etoxyamí nová a propoxyaminová skupina, pre alkanoyloxyamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : acetoxyamínová skupina, prepi ony loxyami nová skupina a butyryloxyamínová skupina, pre alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje až 3 atómy uhlíka : metyléndioxy-skupina, etyléndioxyskupina a propyléndioxyskupina, pre 4-alkylpiperazín-l-ylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : 4-mety1piperazín-1-ylová skupina a 4-etylpiperazín-l-ylová skupina, pre .halog-énalkýlovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : íluormetylová skupina, chlórmetylová skupina, brómmetyiová skupina, difluormetylová skupina, dichlórmetylová skupina, di brómmetyiová skupina,2-íluorety lová skupina a 2-brómetylová skupina s výnimkou tri fluormety love j skupiny, pre hydroxyalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : hydroxymetylová skupina,

1- hydroxyetylová skupina,

2- hydroxyetylová skupina a

3- hydroxypropylová skupina, pre alkanoyloxyalkýlovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsa21 huje 2 3.2 4 atómy uhlíka a alkylovy zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : acetoxymetylová skupina, propionyloxymetylová skupina,

2- acetocyetylová skupina a

3- acetoxypropylová skupina, pre alkoxyalkýlovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka a alkýlový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina,

1- metoxyetylová skupina,

2- metoxyetylová skupina

2- etoxyetylová skupina a

3- metoxypropylová skupina, pre karboxyalkýlovú skupinu, v ktorej alkýlový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : karboxymetylová skupina,

1- karboxyetylová skupina,

2- karboxyetylová skupina a

3- karboxypropylová skupina, pre alkoxykarbonylakylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : metoxykarbonylmetylová skupina, e t oxy karbony1me ty1ová skupina, terc.butoxykarbonylmetylová

I skupina, 1-metoxykarbonyletylová skupina, 1-etoxykarbonyletylová skupina, 2-metoxykarbony1etylováskupina,2-etoxykarbony1 etylová skupina, 3-metoxykarbonyl'propylová skupina a 3-etoxykarbonylpropylová skupina, pre karbamoylalkýlovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : karbamoylmetylová skupina.

1- karbamoyletylová skupina,

2- karbamoyletylová skupina a

3- karbamoylpropylová skupina, pre N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka: N-mety lkarbamoy lmety lová. skupina, N-ety1-N-metylkarbamoy1metylová skupina. N,N-dietylkai— bamoy1metylová skupina,

1- (N,N-dimetylkarbamoy1)etylová skupina,1-(N,N-dietylkarbamoy1)etylová skupina, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etylová skupina,

2- (N,N-dietylkarbamoy1)etylová skupina a 3-(N,N-dimetylkarbamoy 1 ) propy lová skupina, pre N,N-dialkylkarbamoylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvašok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka: N,N-dimetylkarbamoylmetylovú skupinu, N-ety1-N-mety1karbamoylmetylovú skupinu, N,N-dietylkarbamoylmetylovú skupinu, i-(N,N-dimetylkarbamoy1) -etylovú skupinu, l-(N,N-dietylkarbamoy1)etylovú skupinu,

2-(N,N-dimetylkarbamoy1)etylovú skupinu, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)etylovú skupinu a 3-(N,N-dimetylkarbamoy1)propylovú skupinu, pre amínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až atómy uhlíka : amínometylová skupina, 1-amínoetylová skupina, 2-amínoetylová skupina a 3-amínopropylová skupina pre alkylamínoalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka :

metylamínometylová skupina, etylamínometylová skupina,

1- metylamínoetylová skupina,

2- metylamínoetylová skupina ,

2- etylamínoetylová skupina,

3- metylamínopropylová skupina, pre dialkylamínoalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : dimetylamínometylová skupina, diétylamínometylová skupina,

1- dimetylamínoetylová skupina,

2- dimetylamínoetylová skupina a

3- dimetylamínopropylová skupina, pre piperidínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : piperidínometylová skupina a

2-piperidínoetylová skupina, pre moríolínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : moríolínometylová skupina,

2-morfolínoetylová skupina, pre piperazín-1-y1alkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : piperazín-l-ylmetylová skupina, a 2-(piperazín-yl)etylová skupina pre 4-alkylpiperazín-i-ylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka : 4-metylpiperazín-l-ylmetylová skupina, 4-ety lpiperazí n-l-yl·-metylová skupina, 2-(4-metylpiperazín-l-y1)etylová skupina a 2-(4-etylpiperazín-lyl)etylová skupina atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje i aš 4 atómy uhlíka :

pre hydroxyalkoxyalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 aš 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka : 2-hydroxyetoxymetylová skupina,

3-hydroxypropoxymetylová skupina, 2-(2-hydroxyetoxy)etylová skupina a 2-í3-hydroxypropoxy)etylová skupina, pre alkoxyalkoxyalkylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atómy uhlíka , druhý alkoxylový zvyšok obsahuje 2 aš

2-metoxyetoxymetylová skupina,

2- etoxyetoxymetylová skupina,

3- metoxypropoxymetylová skupina, 3-etoxypropoxymetylová skupina, 2-(2-metoxyetoxy)etylová skupina 2-(2-etoxyetoxy)etylová skupina,

2-hydroxyetylamínometylová skuna, 3-hydroxypropylamínometylová skupina, 2-(2-hydroxyetylamíno)etylová skupina a 2-(3-hydroxypropylamíno)etylová skupina, pre alkoxyalkylaminoalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka , prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 aš 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 aš 4 atóma uhlíka : 2-metoxyatylamínometylová skupina, 2-etoxyetylamínometylová skupina, 3-metoxypropylaminometylová skupina, 2-(2-metoxyety1amíno)etylová skupina a

2-(2-etoxyetylamíno)etylová pre hydroxyalkylamínoalkylovú skupinu :

pre alkyltioalkylovú skupinu :

skupina, metyItiometylová skupina, ety1tiometyiová skupina,

2-metyltioetylová skupina,

2- ety1tioety1ová skupina,

3- metyltiopropylová skupina a 3-etyltiopropylová skupina, pre hydroxyalkyltioalkyiovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : 2-hydroxyetyItiometylová skupina, 3-hydroxypropy1tiometylová skupina, 2-C2-hydroxyetyltio)etylová skupina a 2-(3-hydroxypropyltio)etylová skupina, pre alkoxyalkyltioalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka: 2-metoxyetyItiometylová skupina

2- etoxyetyItiometylová skupina,

3- metoxypropyitiometylová skúpi na, 2-(2-metoxyetyltio)etylová skupina a 2-(2-etoxyetyltio)ety lová skupina, pre íenoxyalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : fenoxymetyiová skupina, 2-íenoxyetylová skupina a 3-íenoxypropylová skupina, pre aniiínoalkyiovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : ani 1 ínometylová skupina, 2-anilínoetylová skupina,3-anilínopropylová skupina.

pre ieny1tioalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : íenyltiometylová skupina, íeny1tioetylová skupina a 3-íenyltiopropylová skupina, pre kyanoalkýlovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : kyanometylová skupina

2- kyanoetylová skupina a

3- kyanopropylová skupina, pre halogénalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : 2-í luoretoxy lová skupiuna,

2-chlóretoxylová skupina,

2- brómmetoxylová skupina,

3- íluorpropoxylová skupina a 3-chlórpropoxylová skupina, pre hydroxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : 2-hydroxyetoxylová skupina,

3- hydroxypropoxylová skupina a

4- hydroxybutoxylová skupina, pre alkanoyloxyalkoxylovú skupinu v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-acetoxyetoxylová skupina,

2-propiony1oxyetoxy1ová skupina,

2- butyryloxyetoxylová skupina a

3- acetoxypropoxylová skupina, pre alkoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka a druhý alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-metoxyetoxylová skupina,

2- etoxyetoxylová skupina,

3- metoxypropoxylová skupina a

	4-metoxybutoxylová skupina'.
pre karboxyalkoxylovú skupinu.
v ktorej alkoxylový zvyšok obsa-
huje 1 až 4 atómy uhlíka :	karboxymetoxylová skupina, 1- karboxyetoxylová skupina, 2- karboxyetoxylová skupina a ,3-karboxypropoxy lová skupina,

pre alkoxykarbonalalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : metoxykarbonylmetoxylová sku

	pina, etoxykarbonylmetoxylová
é	skupina,1-metoxykarbonyletoxy- lová skupina, 2-metoxykarbony1- etoxylová skupina, 2-etoxykar- bonyletoxylová skupina a 3-me- toxykarbony1propoxylová skupina,
pre karbamoylalkoxylovú skupinu.
v ktorej alkoxylový zvyšok ob-
sahuje 1 až 4 atómy uhlíka	karbamoylmetoxylová skupina, 1- karbamoyletoxylová skupina, 2- karbamoyletoxylová skupina a 3- karbamoy1propoxy1ová skúpi na,

pre alkyIkarbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a

alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až
4 atómy uhlíka :	N-metyIkarbamoylmetoxylová skupina, N-etyIkarbamoylmetoxylová skupina,2-(N-metyIkarbamoy1)eto- xylová skupina,2-(N-etyIkarbamo- yl)etoxylová skupina a 3-(N-ety1 karbamoy1)propoxylová skupina.
pre N,N-dialkyIkarbamoylalkoxy-
lovú skupinu, v ktorej každý al-

kýlový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka pre amínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka :

N,N-dimety1karbamoylmetoxy1ová skupina,N-ety1-N-mety1karbamoy1metoxylová skupina,2-(N,N-dimetylkarbamoy1)etoxylová skupina,

2-(N,N-dietylkarbamoy1)etoxylová skupina a 3-(N,N-dimetylkarbamoy1) -propoxylová skupina.

2- amínoetoxylová skupina a

3- amínopropoxylová skupina.

pre aikylaminoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkýlový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-metylamínoetoxylová skupina,

2- etylamínoetoxylová skupina,

3- metylamínopropoxylová skupina a 3-etylamínopropoxylová skupina, pre dialkylamínoalkoxylovú skúpi- .

nu, v ktorej každý alkýlový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-dimetylamínoetoxylová skupina,

2-(N-ety1-N-metyl)amínoetoxylová sku pina,2-dietylamínoetoxylová skupina, 2-dipropylamínoetoxylová skupina, 3-dimetylamínopropoxylová skupina a 3-dietylamínopro/ poxylová akupina, pre alkanoyloxy-skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : acetoxy-skupina, propiony1-oxy skupina a butyryloxy-skupina, pre hydroxyalkanoyloxy-skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok ob- 29 sahuje 2 až 4 atómy uhlíka :

pre alkoxyalkanoy1oxy-skupi nu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka :

pre íenylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka :

pre íenoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka :

pre ani 1 ínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka :

pre íenyItioalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka :

2- hydroxyacetoxy-skupina,

3- hydroxypropionyloxy-skupina a 4-hydroxybutyryloxy-skupina,

2-metoxyacetoxy-skupina, 2-etoxyacetoxy-skupina a 3-metoxypro pionyioxy-skupina, benzyloxy-skupina, 2-íenyletoxy skupina a 3-fenylpropoxyskupina,

2- íenoxyetylová skupina,

3- íenoxypropylová skupina a

4- íenoxybutoxy1ová skupina,

2- anilínoetoxylová skupina,

3- ani1 ínopropoxylová skupina a 4-anilínobutoxylov skupina,

2- íenyltioetoxylová skupina,

3- ienyltiopropoxylová skupina a 4-íenyltiobutoxylová skupipre piperidínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-piperidínoetoxylová skupina a 3-piperídínopropoxylová skúpi na.

pre moríolínalkoxylovú skupinu v ktorej alkoxylový zvyšok ob—

sahuje 2 až 4 atómy uhlíka :	2-moríolínoetoxylová skupina a·
pre piperazín-l-ylalkoxylovú sku-	3-moríolínopropoxylová skupina.
pinu, v ktorej alkoxylový zvyšok
obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka :	2-(piperazín-l-yl)propoxylová

skupina a 3-(piperazín-l-y1)propoxylová skupina, pre 4-alkylpiperazín-i-ylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje

2 až 4 atómy, uhlíka :	2-(4-metylpiperazín-l-y1)etoxy- lová skupina a 3-(4-mety1pipera zín-l-y1)propoxylová skupina.
pre halogénalkylamínovú skupinu.
v ktoré alkylový zvyšok obsahuje
2 až 4 atómy uhlíka :	2-íluormetylamínová skupina, 2-chlóretylamínová skupina, 2- brómmetylamínová skupina, 3- íluorpropylamínová skupina

a 3-chlórpropylamínová skupina, pre hydroxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje

2 až 4 atómy uhlíka :

2- hydroxyetylamínová skupina, 3- hydroxypropylamínová skupina a 4-hydroxybutylamínová skupina.

pre alkanoyloxyalkylamínovú skúpi nu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a

alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4
atómy uhlíka:	2-acetoxyatylamínová skupina, 2-propionyloxyetylamínová skupina, 2-butyryloxyetylamí- nová skupina a 3-acetoxypro- pylamínová skupina.

pre alkoxyalkylamínovú skupinu, v ktorek alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka 2-metoxyaetylamínová skupina,

2- etoxyetylamínová skupina,

3- metoxypropylamínová skupina a 3-etoxypropylamínová skupina, pre karboxylkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : karboxymetylamínová skupina,

1- karboxyetylamínová skupina,

2- karboxyetylamínová skupina a 3-karboxypropylamínová skupina, pre alkoxykarbonylalkylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : metoxykarbonylmetylamínová skupina, etoxykarbonylmety1amínová skupina,1-metoxykai— bonyletylamínová skupina, 2metoxykarbonylmetylamínová skupina, 2-etoxykarbony1etylamínová skupina a 3-met toxy karbony1propy1amí nová skupina, pre karbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : karbamoylmetylamínová skupina,

1-karbamoyletylamínová skupina, 2-karbamoyletylamínová skupina a 3-karbamoy1propy1amínová skupina, pre N-alky i karbamoy1alky1amí novú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka :

N-me ty1karbamoy1me ty i am í nová skupina, N-ety1karbamoyimety1amínová skupina, 2-(N-metylkarbamoyl)etylamínová skupina, 2-(N-etylkarbamoy1)etylamínová skupina a 3-(N-metylkarbamoy 1) prepy lamí.nová skupina, pre N,N-dialkylkarbamoy1alky1amínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka :

N,N-dimetylkarbamoylmety1amínová skupina, N-ety1-N-mety1karbamoylmetylamínová skupina, N,N-dietylkarbamoylmety1amínová skupina,2-(N,N-dimetylkarbamoy1)etylamínová skupina, 2-(N,N-dietylkarbamoy1) -etylamínová skupina a

3-(N,N-dimetylkarbamoy1)propylamínová skupina, pre amínoalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : 2-amínoetylamínová skupina,

3-amínopropylamínová skupina a 4-amínobutylamínová skupina, pre alkylamínoalkylamínovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-metylamínoetylamínová skupina, 2-etylamínoetylamínová skupina,2-propylamínoetylamínová skupina,3-metylamínopropylamínová skupina,

- 33 3-etylaminopropylamínová skupina a 4-metylamínobuty lamí nová skupina, pre dialkylaminoalkylamínovú skupinu, v ktorej prvé dva alkylové zvyšky obsahujú po 1 až 4 atómy uhlíka a tretí alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4’ atómy uhlíka : 2-dimetylamínoetylamínová skupina, 2-(N'-etyl-N-mety 1amíno)etylamínová skupina,

2- dietylamínoetylamínová skupina , 2-dipropylamínoetylamínová skupina, 3-dimetylamínopropylamínová skupina,3-diétylaminopropy1amínová skupina a 4-dimetyl amínobutylamínová skupina, pre fénylalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka : benzylaminová skupina, fenyl etylamínová skupina

3- feny1propylamínová skupina pre fenoxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : 2-fenoxyetylamínová skupina

3-fenoxypropy1amínová skupina, pre ani 1 ínoalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka : 2-anilínoetylamínová skupina a 3-ani 1ínopropylamínová skupina, pre fenyltioalkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-feny1tioetylaminová skupina a 3-fenyltiopropylamínová skupina.

pre alkoxykarbonylamínovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka : metoxykarbonylamínová skupina, etoxykarbonylamínová skupina a propoxykarbonylamínová skupina, pre alkylsulíonylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka metylsulfonyiamínová skupina, etylsulíonylamínová skupina a propylsulíonylamínová skupina.

pre hal ocré na 1 kanoy lamí novú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka:

pre hyaroxyalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkynoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka:

2-chlóracetamidová skupina, 2-brómacetamidová skupina, 3^-chlórpropionamidová skupina a 3-brómpropionamidová skupina,

2- hydroxyacetamidová skupina,

3- hydroxypropionamidová skupina a 4-hydroxybutyramidová skupina, pre alkoxyalkanoylaminovú skupinu, v ktorej akoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka :

2-metoxyaceta.midová skupina, 2-etoxyacetamidová skupina,

2- propoxyacetamidová skupina,

3- metoxypropionamidová skupina, 3-etoxypropionamidová skupina a 4-metoxybutyramidová skupina.

pre karboxyalkanoylamínovú skúpi35 ηυ, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-karboxyacetamidová skupina,

3-karboxypropionamidová skupina a 4-karboxybutyramidová skupina, pre alkoxykarbonylalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-metoxykarbonylacetamidová skupina, 2-etoxykarbonylacetamidová skupina, 3-metoxykarbonylpropionamidová skupina a 3-etoxykarbonylpropionamidová skupina, pre karbamoylalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-karbamoylacetamidová skupina, 3-karbamoylpropionamidová skupina a 4-karbamoylbutyramidová skupina, .

Pre N-alkylkarbamoylalkanoylamidovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až atómy uhlíka : 2-(N-metylkarbamoy1)acetamidová skupina, 2-(N-etylkai— bamoy 1) acetaniidová skupina,

3-(N-metylkarbamoy1)propionamidová skupina, 3-(N-etylkarbamoy1)propionamidová skúpinaa 4-(M-metylkarbamoy1)butyramidová skupina, pre N,N-dialkylkarbamoylalkanoy1amínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-(N,N-dimetylkarbamoy1)acet amidová skupina, 2-(N-ety1N-mety1karbamoy1)acetamidová skupina, 2-(N,N-dietylkarbamoy 1 ) acetamidová skupina ,

3-(N,N-dimety1karbamoy1)propionamidová skupina,3-(N,Ndietylkarbamoy1)propionamidová skupina a 4-(N,N-dimety 1karbamoy1)butyrami dová skupina, pre amínoalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkynoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-amínoacetamidová skupina,

3-amínopropionamidová skupina a 4 amínobutyramidová skupina, pre alkylamínoalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-metylamínoacetamidová skupina, 2-etylamínoacetamidová skupina, 2-propylamínoacetamidová skupina, 3-metylamínopropioamidová skupina,3etylamínopropionamidová skupina a 4-dimetylamínobutyramidová skupina, pre dialkylamínoalkanoylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka : 2-dimetylamínoacetamidová skupina, 2-(N-ety1-N-mety1amíno)acetamidová skupina, 2-dietylamínoacetamidová skupina, 3-dimetylamínopropionamidová skupina, 3dietylamínopropionamidová skupina a 4-dimetylamínobutyramidová skupina.

V prípade, že R¹ znamená alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, potom atómy kyslíka každej takejto skupiny zaujímajú priľahlé polohy na chinazolínovom kruhu.

Medzi vhodné významy všeobecne definovaných substituentov, ktoré môžu byť prítomné na fénylovom kruhu v prípade, že R¹ znamená benzamidovú skupinu, alebo benzénsulfonamidovú skupinu a R² znamená benzamidovú skupinu, alebo na substituente R¹ , ktorý obsahuje anilínovú skupinu, fenoxy-skupinu alebo íenylovú skupinu patria napríklad :

pre atóm halogénu : atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, pre alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka : metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina, pre alkoxylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka : metoxylová skupina, etoxylová skupina a propoxylová skupina.

Vhodným významom všeobecne definovaného substituentu R², v prípade, že tento substituent znamená atóm halogénu, je napríklad atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alebo atóm jódu.. V prípade, že tento všeobecne definovaný substituent znamená alkanoylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, potom vhodným významom tohto substituentu je napríklad acetylová skupina, propionylová skupina alebo butyryiová skupina.

Vhodnou . farmaceutický prijateľnou soľou chinazolínového derivátu podľa vynálezu je napríklad adičná soľ chinazolinové38 ho derivátu podľa vynálezu, ktorý je dostatočne zásaditý, s kyselinou, napríklad adičná soľ s anorganickou, alebo organickou kyselinou, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou triíluoroctovou, kyselinou citrónovou alebo kyselinou maleínovou. Okrem toho vhodnou farmaceutický prijateľnou soľou chinazoiínového derivátu podľa vynálezu, ktorý je dostatočne kyslý, je soľ alkalického kovu, napríklad sodná alebo draselná soľ, soľ kovu alkalických zemín, napríklad vápenatá, horečnatá, amónna soľ, alebo soľ s organickou bázou, ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný katión, napríklad soľ s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris-(2-hydroxyety1)amínom.

Špecifické nové zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú napríklad chinazoiinové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pre ktoré platia vyššie uvedené výhrady, pričom vo všeobecnom vzorci I :

a) m znamená 1 alebo 2, každý E¹ nezávisle znamená hydroxy-skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a n a E² majú niektoré z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúcej sa špecificky nových zlúčenín,

b) m znamená 1 alebo 2, každý E¹ nezávisle znamená hydroxyskupinu, amino-skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu si až 4 atómami uhlíka, alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, naiogénalkylová skupina, v ktorej alkyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka (s výnimkou tri fluormetylovej skupiny) , alkylamínoalkylovú skupinu, v ktorej každý alkyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialky lajní noalky'39 lovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, piperidínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, morfolínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperazín-l-y1alkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka , hydroxyalky ltioalky lovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonyalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoy1alkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyiamínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a 2 a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkylamínoalkylamínovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkylaminovú skupinu, v ktorej prvé 2 alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka a tretí alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoy lamí novú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkanoy1amínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka alkoxyalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a n a R² majú niektorý z významov deíinovaných vyššie, alebo v tejto časti, týkajúcej sa

Špecificky n o vý c lúčenín podľa vynálezu ) m znamená i alebo 2, každý E¹ nezávisle znamená hydroxy-skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo dialky lamí noalkoxy lovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a n a E² majú niektoré významy definované vyššie,alebo v tejto časti týkajúcej sa špecificky nových zlúčenín podľa vynálezu.

m znamená i amíno-skupinu.

alebo 2, každý E¹ nezávisle znamená hydroxyalkylamíno-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylamíno skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkyiamino.skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje až atómy uhlíka, dialkylamínoalkylamínovú skupinu,v ktorej prvé dva alkylové zvyšky obsahujú po 1 až 4 atómy uhlíka a tretí alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylamíno-skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkanoylamínoskupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alebo alkoxyalkanoylamíno-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a n a E² majú niektorý z významov definovaných vyššie alebo v tejto časti týkajúcej sa špecificky nových zlúčenín podľa ν'/nálezu m znamená 1,2 alebo každý E¹ nezávisle znamená hydroxyskupinu, amíno-skupinu, karboxylovú skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbony lovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyamino-skupinu, triíluormetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alkylamíno-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylamíno-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidíno-skupinu, moríolino-skupinu, piperazín-l-ylovú skupinu, ,4-alkylpiperazín-l-ylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkýlovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy triíluormetylovej skupiny), ktorej alkoxylový zvyšok atómy uhlíka, alkylamínoalkýlovú skupinu, alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkýlovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, moríolínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperazín-l-ylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zyvšok uhlíka (s výnimkou alkoxyalkýlovú skupinu, v obsahuje 1 až 4 v ktorej každý obsahuj e až koxyalkoxyalkýlovú zvyšok obsahuje 1 zvyšok obsahuje 2 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alskupinu, v ktorej prvý alkoxylový až 4 atómy uhlíka , druhý alkoxylový až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkyltioalkylovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ani 1 ínoalkylovú skupinu.

v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, íeny ltioalkyiovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka, kyanoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhl-íka, alkoxykarbony lalkoxy lovú skupinu, v ktorej každý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, kai— bamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylamínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkanoyloxy-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, íenylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, íenoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, ani 1inoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, piperidínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, moríolinoalkoxyiovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, piperazín-l-ylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylamíno-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylamíno-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkylamínoalkylamíno-skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkylamíno-skupinu, v ktorej prvé dva alkylovíé zvyšky obsahujú po 1 až 4 atómy uhlíka a tretí al43 kýlový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylamíno-skupinu, v ktorej alkanoylovs? zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, benzamicio-skupinu, 3-f eny 1 ureidoskupinu, 2-oxopyrrolidín-l-ylovú skupinu, halog-énalkanoylamíno-skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkanoylamíno-skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalknoylamíno-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkoxykarbonylalkanoylamíno-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a n a E² majú niektoré z významov definovaných vyššie, alebo v tejto časti, týkajúcej sa špecifických nových zlúčenín podľa vynálezu,

f) m·znamená 1 alebo 2, každý R¹ nezávisle znamená hydroxyskupinu, amino-skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, tri fluormetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alky1amino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, diaľkylamíno-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidíno-skupinu, moríolíno-skupinu, alky1tio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, halog-énalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka ( s výnimkou tri íluormetylovej skupiny), kyanoalkylovu skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkanoyloxyskupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, íenylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, anilínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylamíno-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylamíno-skupinu, v ktorej alkanoylovú zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, halogénalkanoylamíno-skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, 3-fenylureido-skupinu, 2oxopyrrolidí-l-ylovú skupinu alebo· a lkoxy alkanoy lamí noskupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a n a R² majú niektorý z významov definovaných vyššie, alebo v tejto časti týkajúcej sa špecifických nových zlúčenín podľa vynálezu,

g) n znamená 1 alebo 2, každý R² nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, tri fluormetylovú skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, diaľkylamíno-skupinu, v ktorej každý alkyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkyItio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a m a R¹ majú niektorý z významov definovanmých vyššie alebo v tejto časti týkajúcej sa špecifických nových zlúčenín podľa vynálezu,

h) n znamená 1 alebo 2, každý R² nezávisle znamená atóm halogénu, tri fiuormetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a m a R¹ majú niektorý z významov definovaných vyššie, alebo v tejto časti týkajúcej sa špecifických nových zlúčenín podľa vynálezu, alebo

i) n znamená 1 alebo 2, každý R² nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, atóm halogénu, tri fluormetylovú skupinu, amíno-skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a m a R'¹ majú niektorý z významov definovaných vyššie, alebo v tejto časti týkajúcej sa špecifických nových zlúčenín podľa vynálezu.

Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom m znamená 1 alebo Ξ, každý R¹ nezávisle znamená hydroxy-skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu alebo metyléndioxy-skupinu, n znamená 1 alebo 2 a R² znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylovú skupinu, alebo etylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, s výhradou spočívajúcou v tom, že tento chinazolínový derivát nezahŕňa

4-ani1 íno-6-mety1chinazolín alebo jeho hydrochlorid a 4-anilíno-6,7-dimetoxychinazolín, alebo jeho hydrochlorid.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazol í nový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom (R¹ )_m znamená

6- hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6 metylovú skupinu, 7-metylovú skupinu, 6-metoxylovú skupinu, 7metóxylovú skupinu, 6,7-dimetoxylovú skupinu alebo 6,7-metyléndioxy-skupinu a (R²)_n znamená 3 -chlói—skupinu, 3-brómskupinu, alebo 3 -metylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

Špecifickou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazol í nový derivát všeobecného vzorca 1 zvolený z množiny zahŕňajúcej

6,7-dimetoxy-4-(3 -metylani1íno)chinazoiín,

6.7- dimetoxy-4-(3 -chlórani1íno)chinazolín,

7.7- dimetoxy-4-(3 -brómanilíno)chinazolín, č,7-metyléndioxy-4-(3 -metylani 1íno)chinazolín,

7- metoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolín,

7-nydroxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolín,

6- mety1-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolín,

7- metoxykarbony1-4-(3 -metylanilíno)chinazolín a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom m znamená 1 alebo 2, každý R¹ nezávisle znamená hydroxy-skupinu, amínoskupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, metyléndioxy-skupinu, dibrómmetylovú skupinu, dimetyiamínometylovú skupinu, priperazín-l-ylmetylovú skupinu,

2- hydroxyety1tiometylovú skupinu, 2-hydroxyetoxylovú skupinu,

3- hydroxypropoxylovú skupinu, 2-metoxyetoxylovú skupinu,2-etoxyetoxylovú skupinu, 3-metoxypropoxylovú skupinu, 3-etoxypropoxylovú skupinu, metoxykarbonylmetoxylovú skupinu,etoxykai— bonylmetoxylovú skupinu, karbamoylmetoxylovú skupinu,

2-dimetylamínoetoxylovú skupinu, 2-dietylamínoetoxylovú skupinu, 2-hydroxyetylamínovú skupinu, 3-hydroxypropylaminovú skupinu, 2-metoxyetylamínovú skupinu, 2-etoxyetylamínovú skupinu, 3-metoxypropylamínovú skupinu, 3-etoxypropylamínovú skupinu, 2 dimetylaminoetylamínovú skupinu, 2-dietylamínoetylamínovú skupinu, 3-dimetylamínopropylamínovú skupinu, 3-dietylamínopropylamínovú skupinu, acetamidovú skupinu, propionamidovú skupinu,2-metoxyacetamidovú skupinu, alebo 2-etoxyacetamidovú skupinu, n znamená 1 alebo 2 a každý R² nezávisle znamená atóm íluoru, atóm chlóru, atóm brómu, tri íluormetylovú skupinu, 'metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom (R^· )m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu,

6- amíno-skupinu, 7-amíno-skupinu, 6-metylovú skupinu, 6,7-dimetylovú skupinu, 7-metoxylovú skupinu, 6,7-dimetoxylovú skupinu, 6-hydroxy-7-metoxylovú skupinu, 7-hyd:roxy-6-metoxylovú skupinu, 6,7-metyléndioxy-skupinu, 6-(2-hydroxyetyltiometyl)ovú skupinu,7-(2-hydroxyetoxy)-6-metylovú skupinu, 6,7-di (2-hydroxyetoxy)-skupinu, 6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)-skupinu,

7- karbamoylmetoxy-6-metcxy-skupinu,7-(2-di-metylamínometoxy)6-metoxylovú skupinu, 6-(2-metoxyetylamíno)-skupinu, 6-acetamidovú skupinu, alebo 7-( 2-metoxyacetamido)-skupinu a (R²)_r, znamená 4 -íluor-skupinu, 3 -chlói—skupinu, 3 -bróm-skupinu,

-metyiovú skupinu, 3 -triíluormetylovú skupinu alebo

-íIuot—3 -triíluormetylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom (Ri )_m znamená 6-amíno-skupinu, 7-amíno-skupinu,6-(2-metoxyacetamíno)-skupinu, 6-acetamido-skupinu alebo 7-(2-metoxyacetamido)-skupinu a CR²)r, znamená 3 -chiói—skupinu, 3 -metyiovú skupinu alebo 3 tri íluormetylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

Ďalšou špecifickou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínovú derivát všeobecného vzorca I, zvolený z množiny zaháňajúcej

6,7-dimetoxy-4-(3 -trifluormetylani 1íno)chinazolín,

6- hydroxy-7-metoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolín,

7- hydroxy-6-metoxy-4-(3 metylani 1 íno)chinazolín,

7-amino-4-(3'-metylani 1 íno)chinazolín,

6-amíno-4-C 3 -metylanilíno)chinazolín, b-amíno-4-í3 -chlórani1 íno)chinazolín,

6- acetamido-4-(3 -metylanilíno)chinazolín, ô-(2-metoxyetylamíno)-4-(3 -metylanilíno)chinazolín,

7- (2-metoxyacetamido)-4-(3 -metylani 1 ino)chinazolín,

7-C 2-hydroxyetoxy)-6-metoxy-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolín,

7-(2-metoxyetoxy)-6-metoxy-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolín a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazo1 ínový derivát všeobecného vzorca 1, v ktorom m znamená 1,2 alebo 3, každý

R¹ nezávisle znamená hydroxy-skupinu, amíno-skupinu, ureido-skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonyiovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, hydroxyamino-skupinu.

tri íluormetoxy-skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, propoxylovú skupinu, izopropoxylovú skupinu, butoxylovú skupinu, mety iéndioxy-skupinu, ety léndioxy-skupinu., metylamínoskupinu, etylamíno-skupinu, dimetylamíno-skupinu, diéty lamíno-skupinu,piperidíno-skupinu, moríolíno-skupinu, mety1tio-skupinu, etyltio-skupinu, brómmetylovú skupinu, dibrómmetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, piperidínometylovú skupinu, moríolínometylovú skupinu,piperazín-l-ylmetylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, 2-hydroxyetyltiometylovú skupinu, ani 1 ínometylovú skupinu, íenyltiometylovú skupinu, kyanometylovú skupinu, 2-brómetoxylovú skupinu, 2-hydroxyetoxylovú skupinu, 3-hydroxypropoxylovú skupinu, 2-metoxyetoxylovú skupinu, 2-etoxyetoxylovú skupinu,3-metoxypropoxylovú skupinu, 3-etoxypropoxy1ovú skupinu, metoxykarbonylmetoxylovú skupinu, etoxykarbonylmetoxylovú skupinu, karbamoylmetoxylovú skupinu,2-dimetylamínoetoxylovú skupinu, 2-dietylamínoetoxylovú skupinu, 2-metoxyacetoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, 2-ani1 ínoetoxylovú skupinu,2-piperidínoetoxylovú skupinu, 2-morfolínoetoxylovú skupinu, 2-(piperazín-l-y1)etoxylovú skupinu,

2-hydroxyetylamínovú skupinu,3-hydroxypropylamínovú skupinu, 2-metoxyetylamínovú skupinu, 3-metoxypropylamínovú skupinu, 3-etoxypropylamínovú skupinu, 2-dimetylamínoetylamí.novú skupinu, 2-diety lamí noety lamí novú skupinu,3dietylamínopropylamínovú skupinu, 3-dietylamínopropylamínovú skupinu, acetamidovú skupinu, propionamidovú skupinu, benzamidovú skupinu, 3-íenylureido-skupinu, 2chlóracetamidovú skupinu, 2-oxopyrrolidín-l-ylovú skupinu, 2-hydroxyacetamidovú skupinu, 2-metoxyacetamidovú skupinu alebo 2-etoxyacetamidovú skupinu, n znamená 1 alebo 2 a každý

P.² nezávisle znamená atóm vodíka, atóm íluoru, atóm chlóru, atóm brómu, triíluormetylovú skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.

a jeho farmaceutický prijateľné soli.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazol!nový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom (R¹)m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-amíno-skupinu, 7-amíno-skupinu, ó-ureido-skupinu, 6-trifluormetoxylovú skupinu, ó-metylovú skupinu, ó,7-dimetylovú skupinu, 6-metoxylovú skupinu, 7-metoxylovú skupinu, 6,7-dimetoxylovú skupinu ,

6,7-dietoxylovú skupinu, 6-hydroxy-7-metoxylovú skupinu, 7-hydroxy-6-metoxylovú skupinu, 6-amino-7-metoxylovú skupinu, 6-amí ηο-7-mety ltio-skupinu-, 5-amíno-6,7-dimetoxylovú skupinu, 6-metoxy-7-izopropoxylovú skupinu, 6,7· metyléndioxy-skupinu, 6,7-etyléndioxy-skupinu, 6-dimetylamíno-skupinu, 6-metoxymetylovú skupinu, 6-(2-metoxyetoxymety1)ovú skupinu, 6-kyanometylovú skupinu,

7-(2-hydroxyetoxy)-6-metoxylovú skupinu, 6,7-di-(2-hydroxyetoxy )-skupinu, 6-(2-metoxyetoxy)-skupinu, 6-metc·xy-7-(2-metoxyetoxy)-skupinu, 6,7-di-(2-metoxyetoxy)skupinu, 7-(2-brómetoxy)-6-metoxylovú skupinu, 7-benzyloxy-6-metoxylovú skupinu, 6-(2-metoxyetylamíno)-skupinu, 6-acetamidovú skupinu, 6-(2-chlóracetamido)-skupinu, 6(2-metoxyacetamido)-skupinu alebo 7-(2-metoxyacetamido)-skupinu a (R²)n znamená atóm vodíka, 4 -íluor-skupinu, 3 -chlór-skupinu

-bróm-skupinu, 3 -bróm-skupinu, 3 ,4 -dichlór-skupinu,

4^-fluoi—3 -chlói—skupinu, 3 -tri íluormetylovú skupinu,

-íluor-3 -trifluormetylovú skupinu, 3 -nitro-skupinu,

-nitro-4 -chlói—skupinu, 3 -nitro-4 -fluor-skupinu alebo 3 -metylovú skupinu, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

Ďalšou špecifickou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, zvolený ζ mnciiny zahŕňajúcej

4-(3 -chiór-4 -íiuóranilíno)-6,7-dimetoxychinazolín,

4-í 3 ,4 -dichióranilíno)-6,7-dimetoxychinazolín,

6.7- dimetoxy-4-(3 -nitroani1 íno)chinazolin,

5.7- dietoxy-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolín,

6-metoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolín,

4-(3 -chlóranilíno)chinazolín, δ,7-etyléndioxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolín,

6-amino-7-metoxy-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolín,

4-(3 -metylani 1 íno)-6-ureidochinazolín,

6-(2-metoxyetoxymety1)-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolín a ich íarmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinou.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom (P.¹)™ znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-amíno-skupinu, 7-amíno-skupinu, 6-ureido-skupinu, 6-triíluormetoxylovú ' skupinu, 6-metylovú skupinu, 6,7-dimetylovú skupinu, 6- metoxylovú skupinu, 7-metoxylovú skupinu, 6,7-dimetoxylovú skupinu , 6,7 dietoxylovú skupinu, 6-hydroxy-7-metoxylovú skupinu, 7hydroxy-6-metoxylovú skupinu, 6-amino-7-metoxylovú skupinu, 6-amíηο-7-metyltio-skupinu, 5-amíno-6,7-dimetoxylovú skupinu, 6-metoxy-7-izopropoxylovú skupinu, 6,7-metyiéndioxy-skupinu, 6,7-etyléndioxy-skupinu, ó-metylamínoskupinu, 7-metylamíno-skupinu, 6-dimetylamíno-skupinu, 6-amíηο-7-metylamíno-skupinu, 6-metoxymetylovú skupinu, 6-brómmetylovú skupinu, 6-(2-metoxyetoxymety1)ovú skupinu, 6-kyanometylovú skupinu, 6-metyltiometylovú skupinu, 6-íenyItiometylovú skupinu, 7-(2-hydroxyetoxy)ô-metoxylovú skupinu, 6,7-di-(2-hydroxyetoxy)-skupinu,

6-(2-brómetoxy)-skupinu, 6-(2-metoxyetoxy)-skupinu, 6-metoxy-7-(2-metoxy)-skupinu, 6,7-di-(2-metoxyetoxy)skupinu, 7-(2-brómetoxy)-6-metoxylovú skupinu,7-benzyloxy-6-metoxylovú skupinu, 6-(2-metoxyetylamíno)-skupinu, 6-acetamidovú skupinu, 6-benzénamidovú skupinu, 6-(2chlóracetamido)-skupinu, 6-(2-metoxyacetamido)-skupinu alebo 7-(2-metoxyacetamido)-skupinu a (E² ) n znamená atóm vodíka, 4 -íluor-skupinu, 3 -chlór-skupinu

-bróm-skupinu, 3 -bróm-skupinu, 3 ,4 -dichlór-skupinu,

-íluor-3 -chlói—skupinu, 3 -triíluormetylovú skupinu,

-íluor-3 -triíluormetylovú skupinu, 3 -nitro-skupinu,

-nitro-4 -chlór-skupinu, 3 -nitro-4 -íluor-skupinu alebo 3 -metylovú skupinu, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

Ďalšou špeciíicky výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolinový derivát všeobecného vzorca I, zvolení' z množiny zahŕňajúcej

6,7-di-(2-metoxyetoxy)4-(3 -metylanilíno)chinazolín, ô-dimetylamino-4-(3 -metylaniiíno)chinazolín a

G-benzamido-4-(3 -metylanilíno)chinazolín a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

Chinazolinový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť pripravené ľubovoľným známym spôsobom používaným pre prípravu chemicky podobných zlúčenín. Jeden z vhodných spôsobov je napríklad uvedený v britskej patentovej prihláške 2033894. Tieto spôsoby tvoria v prípade, že sa použijú pre prípravu chinazolínových derivátov všeobecného vzorca I, ďalší znak vynálezu a sú ilustrované nasledujúcimi reprezentatívnymi príkladmi, v ktorých, pokiaľ výslovne nie je uvedené inak, B¹, m, n a E² majú niekotrý z významov definovaných vyššie pre chinazolinové deriváty všeobeného vzorca I. Potrebné východzie látky sa môžu získavať štandardnými postupmi organickej chémie. príprava týchto východzích látok je popísaná v pripojených neobmedzujúcich príkladoch. Alternatívne môžu byť uvedené nevyhnutné východzie látky získané postupmi, ktoré sú rutinne uskutočniteľné každým organickým chemikom pracujúcim v tejto oblasti organickej chémie.

a)

Reakcia chinazolínu všeobecného vzorca III

v ktorom Z znamená odštiepiteľnú všeobecného vzorca IV skupinu, s anilínom

vhodne prebiehajúca v prítomnosti vhodnej zásady.

Vhodnou odštiepiteľnou skupinou Z je napríklad atóm halogénu, alkoxylovú skupina, aryloxy-skupina alebo sulíonyl-oxy-skupina, mapríklad atóm chlóru, atóm brómu, metoxylová skupina, íenoxy-skupina, metánsulfoxy-skupina alebo toluén-p-sulíony1oxy-skupina.

Vhodnou zásadou je napríklad organická amínová zásada, akou je napríkla pyridín, 2,6-lutidín, kollidín, 4-dimetylamínopyridín, trietylamín, moríolín, N-metylmorfolín alebo diazabicyklo/5.4.0/-undec-7-én, alebo napríklad uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu, alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

Uvedená reakcia sa s výhodou uskutočňuje v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ktorým je napríklad alkanol alebo ester ako metanoi, etanol, izopropanol alebo etylacetát, halogénované rozpúšťadlo, akým je metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán, éter akým je tetrahydroxurán alebo 1,4-dioxán, aromatické rozpúšťadlo, akým je N,N-dimetylíormamid, N.N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidín2-ón alebo dimetylsulfoxyid. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote napríklad 10 až 150°C, s výhodou pri teplote 20 až 80°C.

Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I sa môže, pri použití tohto spôsobu, získať vo íorme voľnej zásady alebo sa alternatívne môže všeobecného vzorca význam. V prípade, že je zásadu, potom táto soľ získať vo forme

H-2, v ktorom 2 má vyššie definovaný potrebné získať z tejto soli voľnú môže byť, za použitia konvenčného spôsobu, uvedená do reakcie s vhodnou zásadou, ktorá je už definovaná vyššie.

SOI i kyselinou

b) Štiepenie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ alebo R² znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, za účelom prípravy týchto zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R*alebo R² znamená hydroxy-skupinu.

Toto štiepenie môže byť vhodne uskutočnené ľubovoľným so známych postupov určených pre takúto transformáciu.Môže sa napríklad uskutočniť uvedením chinazolínového derivátu do reakcie s alkylsulfidom alkalického kovu, v ktorom alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, akým je napríklad etántiolát sodný, alebo uvedením do reakcie sa diary1 fosíidom alkalického kovu, akým je napríklad difeny1 fosíid lítny. Alternatívne sa môže uvedené štiepenie vhodne uskutočniť napríklad uvedením chinazolinového derivátu do reakcie s halogenidom boritým alebo hlinitým , akým je bromid boritý. Štiepne reakcie sa s výhodou uskutočňujú v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ktoré boli už definované vyššie a pri vhodnej teplote, ako i'lustrujú pripojené príklady.

c) Oxidácia chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ alebo R² znamená alkyItio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka s cieľom prípravy tých zlúčenín všeobecného vzorca 1, v ktorom R¹ alebo R² znamená alkylsulíinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkylsulíinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.

Vhodným oxidačným činidlom je napríklad činidlo, ktoré je známe pre oxidáciu tio-skupiny na sulíinylovú a/alebo sulíonylovú skupinu, napríklad hydrogénperoxid, peroxykyselina (akou je napríklad kyselina 3-chlórperoxybenzoová alebo kyselina peroxyoctová), peroxysulíát alkalického kovu (napríklad peroxymonosulíát draselný), oxid chrómový, algbo plynný kyslík v prítomnosti platiny. Táto oxidácia sa obvykle uskutočňuje za pokiaľ možno miernych podmienoK a za použitia stechiometrického množstva oxidačného činidla s cieľom znížiť riziko preoxidácie a poškodenia ostatných funkčných skupín. Obvykle sa reakcia uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, akým je metylénchlorid, chloroform, acetón, tetrahydrofurán alebo terc.butylmetyléter, a pri teplote napríklad -25 až 50® C, vhodne pri teplote blízkej teplote okolia, t.j.pri teplote 15 až 35 °C. V prípade, že je potrebné získať zlúčeninu nesúcu sulíinylovú skupinu, potom sa môžu tiež použiť miernejšie oxidačné činidlá, akými sú napríklad metajodistan sodný alebo metajodistan draselný, vhodne v polárnom rozpúšťadle, akým je kyselina octová alebo etanol. Je potrebné uvieť, že v prípade potreby získať zlúčeninu všeobecného vzorca I obsahujúcu alkylsulíonylovú skupinu, v ktorej alkylový'zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, môže sa takáto zlúčenina získať oxidáciou odpovedajúcej alkylsulíinylovej skupinu, v ktorej alkylový zvyšok a obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ako aj oxidáciou odpovedajúcej alkyltio-skupiny, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.

d) Redukcia chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená nitro-skupinu, s cieľom prípravy tých zlúčenín, všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená amí no-skupi nu.

Táto redukcia s^inôže uskutočniť ľubovoľným zo známych postupov určených pre takúto transformáciu. Môže sa napríklad uskutočniť hydrogenáciou roztoku nitro-zlúčeniny v inertnom rozpúšťadle, alebo riediedle, ktoré boli už definované vyššie, v prítomnosti vhodného katalyzátora, akým je paládium alebo platina. Ďalším vhodným redukčným činidlom je napríklad aktivovaný kov, akým je aktivované železo (pripravené premytím železného prášku zriedeným roztokom kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková). Uvedená redukcia sa môže takto napríklad uskutočniť zahrievaním zmesi nitro-zlúčeniny a aktivovaného kovu vo vhodnom rozpúšťadle, alebo riedidle, akým je zmes vody a alkoholu, napríklad metanolu, alebo etanolu, na teplotu napríklad 50 až 100°C, vhodne na teplotu blízku teplote 70°C.

e) Acylácia chinazoiínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom E¹alebo E² znamenajú amínovú skupinu, s cieľom prípravy tých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom E¹ znamená alkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alebo substituovanú alkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, ureido-skupinu, 3-íenylureido-skupinu alebo benzamidovú skupinu, alebo E² znamená acetamidovú skupinu.

Vhodným acylačným činidlom je napríklad ľubovoľné činidlo, ktoré je známe pre acyláciu amínovej acylamínovú skupinu, napríklad acylhalogenid, alkanoylchlorid alebo bromid, v obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, benzoylbromid, vhodne v prítomnosti vhodnej zásady, ktorá bola už definovaná vyššie, anhydrid, alebo zmiešaný anhydrid alkánovej kyseliny , napríklad anhydrid alkánovej kyseliny s 2 až 4 atómami uhlíka, akým je anhydrid kyseliny octovej, alebo zmiešaný anhydrid vytvorený reakciou alkánovej kyseliny a alkoxykarbonylahalogenidu, v ktorom alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad alkoxykarbonylchlorid, v ktorom alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, v prítomnosti vhodnej zásady, ktorá bola už definovaná vyššie. Pre prípravu tých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom E¹ skupiny na napríklad ktorom alkanoylový zvyšok alebo benzoylchlorid alebo znamená ureido-skupinu alebo 3-fenylureido-skupinu, je vhodným acylačným činidlom napríklad kyanát, napríklad kyanát alkalického kovu, akým je kyanát sodný alebo napríklad izokyanát, akým je íenylizokyanát. Obvykle sa acylácia uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, alebo riedidle, ktoré bolo uč definované vyššie, pri teplote napríklad -30 až 120°C, vhodne pri teplote blízkej teplote okolia.

í) Älkylácia chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom E¹ znamená hydroxy-skupinu alebo amíno-skupinum s výhodou v prítomnosti vyššie uvedenej zásady, s cieľom prípravy tých zlúčenín všeobecného vzorca I,v ktorom E¹ znamená alkoxylovú skupinu s 1 ač 4 atómami uhlíka alebo substituovanú alkoxylovú skupinu s 1 ač 4 atómami uhlíka, prípadne E¹ znamená alkylamínovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo substituovanú alkylamínovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

Vhodným alkylačným činidlom je napríklad ľubovoľné známe činidlo určené pre alkyláciu hydroxy-skupiny na alkoxylovú skupinu, alebo pre alkyláciu amíno-skupiny na alkylamínoskupinu alebo substituovanú alkylamíno-skupinu, napríklad aikyl-alebo substituovaný alkylnalogenid, napríklad alkylchlorid, -bromid alebo -jodid, v ktorých alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, v prítomnosti vhodnej vyššie definovanej zásady, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo rie'didle, ktoré boli už definované vyššie, a pri teplote napríklad 10 až 140 °C, vhodne pri teplote blízkej teplote okolia.

g) Hydrolýza chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom E¹ znamená alkoxykarbonylový substituent, v ktorom alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo substituent, ktorý zahŕňa alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, s cieľom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom E¹ znamená karboxy-skupinu alebo substituent, ktorý zahŕňa karboxy-skupinu.

Hydrolýza sa môže vhodne uskutočňovať v zásaditých podmienkach ako to ilustrujú pripojené príklady.

h) Reakcia chinazolínového derivaátu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená alkylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka nesúci vyššie opísanú odštiepiteľnú skupinu, s vhodným amínom, alkoholom, tiolom alebo kyanidom, s výhodou v prítomnosti vyššie deíinovanej zásady , s cieľom prípravy tých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená amino-, oxy-, tio- alebo kyano-substituovaný alkylový substituent s 1 až 4 atómamu uhlíka.

Táto reakcia sa s výhodou uskutočňuje vo vhodnom vyššie deíinovanom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle pri teplote napríklad 10 až 100°C, vhodne pri teplote blízkej teplote okolia.

V prípade, že je potrebné pripraviť farmaceutický prijateľnú soľ chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, potom sa táto môže získať napríklad reakciou uvedenej zlúčeniny napríklad s vhodnou kyselinou za použitia konvenčného postupu.

Mnohé z definovaných medziproduktov sú novými zlúčeninami, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca III, a tieto nové medziprodukty tvoria ďalší znak vynálezu. Okrem toho niektoré východzie látky určené pre použitie pri spôsobe popísanom vo vyššie uvedenom odstavci d), t.j.zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom m znamená 2 alebo 3 a jeden z R¹ znamená nitro-skupinu, sú nielen novými zlúčeninami, ale tiež zlúčeninami účinnými ako inhibitory receptorovej tyrozínkinázy. V súlade s tým tvoria tiež tieto zlúčeniny ďalší znak vynálezu.

Ako bolo už uvedené vyššie, majú chinazolínové deriváty podľa vynálezu protirakovinovú účinnosť, o ktorej sa predpokladá, že vyplýva z inhibičných vlastností uvedených derivátov voči receptorovej tyrozínkináze. Tieto inhibičné vlastnosti môžu byť vyhodnotené napríklad použitím jedného, alebo niekoľkých ďalej uvedených testov.

a) Test in vitro, ktorým sa stanovuje schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať enzým receptorovú tyrozínkinázu. Eeceptorová tyrozínkináza sa získa v čiastočne purifikovanej forme z buniek A-431 ( odvodených z ľudského karcinómu lona) postupmi, ktoré sú analogické s postupmi popísanými Carpentei—om a kol. v J.Biol.Chem.,1979,254,4884, Cohen-om a kol. v J.Biol.Chem., 1982, 257, 1523 a Brau-nom a kol. v

J.Biol.Chem., 1984,259, 2051.

Bunky A-431 sa kultivujú až do zliatia za použitia Dulbeccovho modifikovaného Eagleovho média (DNEM) obsahujúceho 5% fetálneho teľacieho séra (FCS). Takto získané bunky sa homogenizujú v hypotonickom borát/EDTA-pufre pri pH 10,1.. Získaný homogenizát sa potom odstreďuje pri 400 x g po dobu 10 minút pri teplote 0 až 4 °C. Oddelený. supernatant sa potom odstreďuje pri 25000x g po dobu 30 minút pri teplote 0 až 4 ©C. Výsledná peleta sa suspenduje v 30 mM Hepes-puíru pri pH 7,4 obsahujúcom 5% glycerolu, 4mM benzamidínu a 1 % Tritonu

X-100, získaná suspenzia sa mieša pod dobu jednej hodiny pri teplote 0 až 4 °C, načo sa znovu odstreďuje pri 10000 x g po dobu jednej hodiny pri teplote O až 4 °C. Supernatant, ktorý obsahuje solubi1izovanú receptorovú tyrozínkinázu sa potom prechováva v kvapalnom dusíku,

Za účelom vlastného testu sa 40 /ul takto získaného enzýmového roztoku pridá ku zmesi 150 mM Hepes-puíru pri pH 7,4, 50 _zuM ortovanadičnanu sodného, 0,1 % Tritonu X-100, 10 glycerolu, 200/ul vody, 80 /ul 25 mN DTT a 80 /ul zmesi 12,5 mM chloridu horečnatého, 125 mM chloridu horečnatého a destilovanej vody.

Každá z testovaných zlúčenín sa rozpustí v dimetylsulíoxide (DMSO), ktorý sa , zriedi 40mM Hepes-puíru obsahujúceho 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu a 10 %

DMSO za vzniku 500/um roztoku. Rovnaké objemy tohto roztoku a roztoku epidermálneho rastového faktora EGP: 20 /ug/ml sa zmiešajú.

/gama-^{3 2} P/ATP (3000 Ci/mM, 250/uCi) sa zriedi na objem 2 ml pridaním roztoku ATP (100/uM v destilovanej vode. Potom sa pridá rovnaký objem 4 mg/ml roztoku peptidu Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyi—Ala-Ala-Arg-Gly v zmesi mM Hepes-pufru pri pH 7,4, 0,1% Tritonu X-100 a 10 % giyceroiu.

Ku testovaciemu enzýmovému roztoku (10/ul) sa pridá roztok zmesi testovanej zlúčeniny a EGF (5_zul) a získaná zmes sa inkubuje pri teplote 0 až 4°C po dobu 30 minút. Pridá sa zmes ATP a peptidu ( 10 _zul) a získaná zmes sa inkubuje pri teplote 25 °C po dobu 10 minút. Fosíorylačná reakcia sa ukončí pridaním 5% kyseliny trichlóroctovej (40 _zul) a bovinného sérového albumínu (BSA: 1 mg/ml, 5 _zul). Získaná zmes sa potom nechá stáť pri teplote 4°C po dobu 30 minút. Alikvot (40 _zul) supernatanu sa potom nanesie na prúžok Whatmanovho íosíocelulózového papieru p 81. Tento prúžok sa premyje 75 mM kyselinou íosíorečnou (4 x 10 ml) a wsaje do sucha, rádioaktivita prítomná na íiltračnom papieri sa zmeria za použitia kvapalinového scintilačného spektrometra (sekvencia A). Reakčná sekvencia sa potom opakuje v neprítomnosti EGF (sekvencia B) a potom ešte raz v neprítomnosti testovanej zlúčeniny (sekvencia C).

Inhibícia receptorovej tyrozínkinázy sa potom vypočíta podľa nasledujúceho vzorca :

'100 - (A - B )

Inhibícia tyrozínkinázy (%) =

-- x 100.

C - B

Potom sa určí rozsah tejto koncentračnom rozmedzí testovanej hodnoty inhibičnej koncentrácie IC50 inhibície zlúčeniny v potrebnom na získanie

b) Test in vitro, ktorým sa stanovuje schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať rast ľudských nosohltanových rakovinových buniek radu KB.

Bunky KB sa naočkujú do jamôk testovacej platne v množstve 1 x 10⁴ až 1,5 x 10⁴ buniek/jamka a kultivujú po dobu 24 hodín v DMEM doplnenom 5% íetálneho teľacieho séra (stripovaného aktívnym uhlím). Po 3 dennej inkubácii sa stanoví bunkový nárast rozsahom metabolizmu MTT tetrazoliového íarbiva na zís60 kanie·namodralého zaíarbenia. Bunkoví' nárast sa potom stanoví v prítomnosti EGF (10 ng/ml) alebo v prítomnosti EGF (10 ng/ml) a testovanej zlúčeniny v potrebnom rozmedzí koncentrácií. 2o získaných výsledkov sa potom vypočíta hodnota inhibičnej koncentrácie IC50.

c) Test in vivo v skupine samčekov krysy, ktorým sa stanoví ^zschopnosť testovanej zlúčeniny (ktorá sa obvykle podáva perorálne vo forme suspenzie v 0,5% polysorbáte získanej v guľovom mlyne)inhibovať stimuláciu pečeňového hepatocytového rastu indukovaného podaním rastového faktoru TGFalía (400 /g/kg, subkutánne, obvykle v dvoch dávkach, 2 a 7 hodín po podaní testovanej zlúčeniny.

Pri kontrolnej skupine krýs spôsobí podanie TGFalía v priemere 5 násobnú stimuláciu pečeňového hepatocytového rastu.

Bunkový rast pri kontrolnej skupine pokusných zvierat a pri pokusných zvieratách, ktorým je podaná testovaná zlúčenina, sa stanoví nasledujúcim spôsobom.

Ráno, nasledujúcom po dni , kedy bola pokusným zvieratám podaná testovaná zlúčenina (alebo len polysorbát v prípade pokusných zvierat kontrolnej skupiny), sa zvieratám podá brómdeoxyuridín (BrdU : 100 mg/kg, intraperitoneálne). Po 4 hodinách sa zvieratá usmrtia a uskutoční sa excízia pečene. 2 každej pečene sa narežú plátky a absorpcia VBrdU sa stanoví konvenčnou imunohistochemickou tecnikou, ktorá je analogická s technikou popísanou na str.267 a 268 článku Goldswortyho a kol. v Chemically Induced Celí Proliíeration : Implication íor risk Assessment, Wiley-Liss Inc., 1991, str.253-284.

S cieľom vypočítať približnú hodnotu ED50 pre inhibíciu pečeňovej hepatocytovej proliíerácie, stanovenej inhibíciou absorpcie BrdU, sa uskutočnili rovnaké testy s požadovaným rozsahom koncentrácií testovaných zlúčenín.

I keď sa íarmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I menia podľa očakávania so zmenou štruktúry týchto zlúčenín, môže byť obecne účinnosť týchto zlúčenín všeobecného vzorca I demonštrovaná nasledujúcimi koncentráciami alebo dávkami pri jednom alebo niekoľkých vyššie uvedených testoch

a) , b)	, a	C) :				-
test	a)	: IC5 0	v	rozmedzí	napríklad	0,0005 - 1 zuM
test	b)	: IC5 0	v	rozmedzí	napríklad	0,01 - 10 .zuM,
test	c)	: ED50	v	rozmedzí	napríklad	1 - 100 mg/kg.

Tak napríklad zlúčenina 5,7-dimetoxy-4-(3 -metylaní1íno)chinazolín má pri teste a) hodnotu IC50 rovnú 0,005 _zuM, pri teste b) hodnotu IC50 rovnú 0,05 _zuM a pri teste c) hodnotu ED50 nižšiu než 5 mg/kg. Zlúčenina 6,7-dimetoxy-4(3 -triíluormetylaní1 íno)chinazolín má pri teste a) hodnotu IC50 rovnú 0,01 _zuM a pri teste b) hodnotu IC50 rovnú 0,3/uM. Zlúčenina 6-amíno-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolín má pri teste a) hodnotu IC50 rovnú 0,055 _zuM, pri teste b) hodnotu IC50 rovnú 1 _zuM a pri teste c) hodnotu ED50 nižšiu než 5 mg/kg. Zlúčenina 5-acetamido-4-(3 -metylanilíno)chinazolín má pri teste a) hodnotu IC50 rovnú 0,01 _zuM a pri teste b) hodnotu IC50 rovnú 0,65 _zuM. Zlúčenina 7-(2-hydroxyetoxy)-6-etoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolín má pri teste a) hodnotu IC50 rovnú 0,005 _zuM a pri teste b) hodnotu IC50rovnú 0,14 _zmM.

Ako už bolo uvedené vyššie, je zlúčenina 4-ani1 íno-6,7-dimetoxychinazolín známou zlúčeninou, pri ktorej boli popísané jej bronchodilatačné a/alebo hypotenzné vlastnosti. Pri ostatných zlúčeninách, ktoré boli vylúčené z definície zlúčenín podľa vynálezu, však nie sú popísané žiadne farmakologické vlastnosti.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo chinazolínový derivát z množiny zahŕňajúcej 4-(4 -hydroxyanilíno)-6-metoxychinazolín,4-(4 -hydroxyanilíno)-6,7,8-metyléndioxychinazolí n, 4-(4 -hydroxyani1 íno-6,7,8-trimetoxychinazolín, 6-amino-4-(4-amínoanilíno)chinazolín alebo jeho hydrochlorid v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Táto kompozícia môže byť vo forme vhodnej pre perorálne podanie, napríklad vo forme tabliet, alebo kapsúl í, vo forme vhodnej pre parenterálne podanie injekciou (vrátane intravenózneho, subkutánneho, intramuskulárneho, intravaskulárneho alebo infúzneho podania), napríklad vo íorme sterilného roztoku alebo sterilnej suspenzie alebo emulzie, vo forme vhodnej pre topické podanie, napríklad vo forme masti, alebo krému, alebo vo forme vhodnej pre rektálne podanie, napríklad vo forme Čipku.

Vo všeobecnosti môžu byť uvedené farmaceutické kompozície pripravené konvenčnými postupmi pri použití konvenčných pomocných látok.

Uvedený chinazolín sa bude normálne podávať teplokrvnému živočíchovi v jednotkovej dávke 5 až 5000 mg/m² povrchovej plochy tela, t.j.približne 0,1 až 100 mg/kg a táto dávka normálne predstavuje terapeuticky účinnú dávku. Jednotková dávková forma, ako je napríklad tableta, alebo kapsula bude obvykle obsahovať 1 až 50 mg/kg. S výhodou sa použije denná dávka 1 až 50 mg/kg. Avšak táto dávka sa nevyhnutne bude meniť v závislosti na liečenom pacientovi, na použitom spôsobe podania a na závažnosti liečeného ochorenia. Vzhľadom na to, bude optimálne dávkovanie stanovené pre každého jednotlivého pacienta ošetrujúcim lekárom.

Predmetom vynálezu je tiež chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, ktorý bol definovaný vyššie, pre použitie pri spôsobe liečenia ľudského alebo zvieracieho tela terapiou.

Teraz sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu a tie známe zlúčeniny , ktoré sú vylúčené z definície nových zlúčenín podľa vynálezu majú protirakovinové vlastnosti, o ktorých sa predpokladá, že vyplývyjú z inhibičných vlastností týchto zlúčenín voči receptorovej tyrozínkináze.

Predmetom vynálezu je teda tiež chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo chinazolínový derivát zvolený z množiny zahŕňajúcej 4—(4 -hydroxyanilíno)6)metoxychinazolín, 4-(4 -hydroxyanilíno) -6 , 7metyléndioxychinazol í n , 4-(4 -hydroxyani1 íno)-6,7,8trimetoxychinazolín, ó-amíno-4-(4 -amínoanilíno)chinazolín,

4-anilíno-6-metylchinazolín alebo jeho hydrochlorid a 4-anilíno-6,7-dimetoxychinazolín alebo jeho hydrochlorid pri výrobe liečiva pre použitie pri vyvolaní protirakovinového účinku pri teplokrvnom živočíchovi, akým je človek.

Vynález tiež zahŕňa spôsob vyvolania protirakovinového účinku pri teplokrvnom živočíchovi, akým je človek, ktorý takéto liečenie potrebuje, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedenému živočíchovi podá účinné množstvo vyššie definovaného chinazol·ínového derivátu.

Ako už bolo uvedené vyššie, mení sa dávka potrebná pré kuratívne alebo profylaktické liečenie jednotlivého druhu rakoviny v závislosti na liečenom pacientovi, spôsobe podania a závažnosti liečeného ochorenia. Predpokladá sa jednotková dávka napríklad 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg.

Vyššie definované protirakovinové liečenie sa môže realizovať ako jediný typ terapie, alebo môže zahŕňať vedľa seba aplikácie jedného alebo niekoľkých ďalších protirakovinových činidiel, akými sú napríklad mitotické inhibitory, napríklad vinblastín, alkylačné činidlá, napríklad cis-platiny, karboplatina a cykloíosíamid, antimetabolity, napríklad 5-íluoruracil, cytozínarabinozid a hydroxymočovina alebo napríklad niektorý z výhodných antimetabolitov, popísaných v európskej patentovej prihláške 239362, akým je kyselina N- /5/N-(3,4-dihydro-2-mety1-4-oxochinazolíη-6-ylmetyl)-N-metylamíno/2-tenoyl/-L-glutamová, interkalačné antibiotiká, napríklad adriamycín a bleomycín, enzýmy, napríklad asparagináza, topoizomerázové inhibitory, napríklad etopozid, modifikátory biologickej odozvy, napríklad interíerón a antihormóny, napríklad antiestrogény, akým je Nolvadex (tamoxiíén) alebo napríklad antiandrogény, akým je Casodex / 4 -kyano-3-(4-íluoríenylsulíonyl)-2-hydroxy~2-mety1-3 -(triíluormety1)propionanilid/. Takéto kombinačné liečenie sa môže uskutočniť pri súčasnom sekvenčnom,alebo separátnom podaní jednotlivých zložiek kombinovanej terapie.

Vynález tiež zahŕňa farmaceutický produkt, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, alebo chinazolínový derivát zvolený z množiny zahŕňajúcej 4-(4 -hydroxyanilíno)6-metoxychinazolín, 4-(4 -hydroxyanilíno)-6,7-metyléndioxychinazolín, 6-amíno-4(4 -amínoanilínojchinazolín, 4-anilíno-ó-metylchinazolín alebo jeho hydrochlorid a 4-anilíno-6,7-dimetoxychinazolín, alebo jeho hydrochlorid a dodatkovú vyššie definovanú protirakovinovú látku pre kombinované liečenie rakoviny.

Ako bolo už uvedené vyššie, je chinazolínový derivát podľa vynálezu účinným protirakovinovým činidlom, pričom sa predpokladá, že jeho protirakovinové vlastnosti vyplývajú z jeho inhibičnéj účinnosti voči receptorovej tyrozinkináze. Pri takomto chinazolínovom deriváte podľa vynálezu sa predpokladá, že bude mať široké spektrum protirakovinového účinku,. preto, že receptorové tyrozínkinázy sa uplatňujú pri mnohých ľudských druhoch rakoviny ako sú napríklad leukémia, rakovina prsníka, žalúdka, prostaty, močového mechúra, vaječníkov. Predpokladá sa teda, že chinazolínové deriváty podľa vynálezu budú účinné proti týmto druhom rakovín. Okrem toho sa očakáva, že chinazolínové deriváty podľa vynálezu budú účinné proti rôznym typom leukémie, lymíoidným malignitám a pevným nádorom, akými sú karcinómy a saekómy v tkanivách najmú pečene, ľadvín, prostaty a pankreasu.

pľúc, pažeráka, rekta, podžalúdkovej žľazy a

V nasledujúcej časti bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových náro65 kov .

V týchto príkladoch, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak:

i) odparenie sa uskutočňuje v rotačnej odparke za vákua a postupy spracovania sa uskutočňujú po odstránení zvyškových pevných podielov akými sú napríklad sušiace činidlá, filtráciou, ii) úkony sa uskutočňujú pri teplote okolia, t.j.pri teplote 18 až 25 ° C a pod atmosférou inertného plymu akým je argón, iii) stĺpcová chromatografia /okamihová/ a strednotlaká kvapalinová chromatograíia (MPLC) sa uskutočňuje na silikageli Merck Kieselgel (art. 93103), ktoré sú dostupné u firmy E.Merck, Darmstadt, SRN, iv) výsledky sú uvádzané iba pre ilustráciu a nepredstavujú maximálne dosiahnuteľné výsledky, ktoré by bolo možné dosiahnuť optimalizáciou jednotlivých operácií,

v) teploty topenia nie sú korigované a stanovili sa na zariadení pre automatické stanovenie teploty topenia Mettler SP62, zariadení s olejovým kúpeľom, alebo na Kofflerovom bloku, vi) štruktúry finálnych produktov všeobecného vzorca I boli potvrdené nukleárnou, (zvyčajne protónovou) magnetickorezonančnou spektroskopiou (NMR) a hmotovou spektroskopiou, protónové magnetickorezonančné posuny sú merané na delta-stupnici a jednotlivé piky sú označené obvyklými skratkami : s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, vii) medziprodukty nie sú obvykle úplne charakterizované a čistota bola stanovená chromatografiou na tenkej vrstve (TLC), iníračervenou spektroskopiou (IR) alebo nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou, viii) používajú sa tieto skratky DMF = N,N-dimetylformamid,

DMft = N,N-dimetylacetamid THF = tetrahydroíurán

Príklad 1

Zmes 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu (0,3g), 3-metylanilínu (0,143 g) a izopropanolu (5 ml) sa za miešania zahrieva na teplotu spätného toku po dobu jednej hodiny. Zmes sa potom ochladí na teplotu okolia. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje chladným izopropanolom a diétyléterom. Týmto spôsobom sa získa 6,7-dimetoxy-4-(3 -metyianilino)chinazolínhydrochlorid.

Výťažok : 0,226 g (51 , teplota topenia : 248-249 °C,

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD₃ SOCDa )

2,36(s, 3H) 4,02(s, 3H) 7,38(s, 1H) 7,49(s, 2H) 8,80(s, 1H)

3,99(s, 3H), 7,13(d, 1H), 7,39(t, 1H), 8,34(s, 1H) elementárna analýza Cj7 Hi ₇ N₃ 0₂ . HC1 zistené vypočítané :

C(%)	H(%)	N (%)
61,4	5,4.	12, 5
61,4	5,4.	12,7.
.zolín,	použitý ako	východzia

látka sa získa nasledujúcim spôsobom.

Zmes kyseliny 4,5-dimetoxyantranilovej (19,7g) a íormamidu (10 ml) sa za miešania zahrieva na teplotu 190 po dobu 5 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť približne na teplotu 80 °C a potom sa k nej pridá voda. Zmes sa uchováva pri teplote okolia po dobu 3 hodín. Zrazenina sa izoluje, premyje vodou a vysuší. Týmto spôsobom sa získa 6,7-dimetoxychinazolín-4-ón.

Výťažok : 3,65 g.

Zmes časti takto získaného produktu (2,06 g), tionylchloridu (20 ml) a dimety1formamidu (1 kvapka) sa za miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu dvoch hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití postupne polárnejších zmesí metylénchloridu a etylacetátu ako elučného činidla. Týmto spôsobom sa získa požadovaná výchôdzia látka.

Výťažok : 0,6 g (27%).

Príklad 2

Opakuje sa postup popísaný v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že namiesto 3-metylani 1 ínu sa použije príslušný anilín a namiesto 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu sa prípadne použije príslušne substituovaný 4-chlórchinazolín. Týmto spôsobom sa získajú vo íorme chloridov zlúčeniny popísané v nasledujúcej tabuľke, pričom chemické štruktúry týchto zlúčenín boli potvrdené protónovou magnetickou^ezonančnou spektroskopiou a elementárnou analýzou.

Príklad 2 Zlúčenina	R2	Teplota topenia (’C )
č.	(RHm
1	6,7-dimetoxy	3 - chlór	245-247
2a	6,7-dimetoxy	3 -bróm	vyššia než 250

(pri rozklade)

3*

4^C

6,7-metyléndioxy

7-metoxy

-metyl vyššia než 280

3'-mety1 232-233

7-metoxykarbony1

-metyl

206-211

Poznámky

a)	produkt mal	nasledujúce výsledky elementárnej analýzy
	pre Ci 6 Hi 4 BrN3 0z . HC1 :	C(*)	H(%) NCSB)
	zistené		48,3	3,6 10,4
	vypočítané		48,4	3,8 10,6
	a nasledujúce	nukleárne	magnetickorezonančné spektrum :
	(CD3 SOCDa )		4,0 (s,	3H), 4,22(s, 3H)
			7,36<s,	1H), 7,5 (m, 2H)
			7,76(m,	1H), 8,02(m, 1H)
			8,35(s,	1H), 8,66(s, 1H)
b)	produkt mal nasledujúce	výsledky elementárnej analýzy :
	pre Ci e Hi a N3 O2	. 1,08 HC1	: C W	H(%) N(SS)
	zistené		60,3	4,3 13,3
	vypočítané		60,2	4,4 13,2
	a nasledujúce	nukleárne	magnetickorezonančné spektrum :
	( CĽ>3 SOCD3 )		2,36(s,	3H), 6,37(s, 2H)
			7,13(d,	2H), 7,35(t, 1H)
			7,37(s.	1H), 7,49(m, 2H)
			8,28(s,	1H) , 8,78(s, 1H)

4-Chlói—6,7-metyléndioxychinazolín, použitý ako východzia látka, sa získal z kyseliny 4,5-metyléndioxyantranilovej pri použití postupov, ktoré sú analogické s postupmi popísanými v časti príkladu 1, ktorá sa týka prípravy východzích látok.

c) 4-Chlói—7-metoxychinazolín, použitý ako východzia látka sa získal s kyseliny 4-metoxyantranilovej pri použití postupov, ktoré sú analogické s postupmi popísanými v časti príkladu 1, ktorá sa týka prípravy východzích látok.

d) Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodín. Keď bola zmes ochladená na teplotu okolia, zrazenina nesedimentovala. Zmes sa naleje do vody (50 ml) a potom sa k získanej zmesi pridá nasýtený roztok hydroxidu amónneho (po kvapkách). Vylúčená zrazenina sa izoluje, premyje vodou a vysuší. Týmto spôsobom sa získa 7-metoxykarbony1-4-(3-metylani 1 íno)chinazolín vo výťažku 47%.

Produkt mal nasledujúce výsledky elementárnej analýzy

pre Ci ? Hi 5 N3 O2 :	C(%)	H(%)	N (%)
zistené	69,8	5,2	13,9
vypočítané	69,6	5,2	14, 3

a nasledujúce nukleárne magnetickorezonančné spektrom :

(CD3SOCD3) 2,36(s, 3H), 3,95(s, 3H),

6,98(d, 1H), 7,29(t, 1H), 7,67(m, 2H), 8,08(m, 1H), 8,29(d, 1H), 8,68(s, 1H), S,70(s, 1H).

4-Chlói—7-metoxykarbonylchinazolín, použitý ako východzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom.

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v prvom odstavci príkladu 1, ktorý sa týka prípravy východzích látok, sa kyselina 4-karboxyantranilová /14,2 g) uvedie do reakcie s íormamidom za vzniku 7-karboxychinazolín4-ónu (8,5 g). Zmes časti (4 g) takto získanej látky, metanolu (40 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (2 ml) sa za miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 6 hodín. Zmes sa potom ochladí na teplotu okolia a zrazenina sa izoluje. Týmto spôsobom sa získa 7-metoxykarbonylchinazolíη-4-όη.

Výťažok : 5,7 g.

Zmes časti (0,5 g) takto získaného produktu, fosfory 1chloridu (2 ml) a dimety1formamidu (1 kvapka) sa za miešenia zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu dvoch hodín. Zmes sa potom odparí, pričom sa získa

4-chlói—7-metoxykarbonylchinazolín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad 3

Zmes 4-chlór-6-metylchinazolínu (0,5 g), 3-metylani1ínu (0,33 g) a izopropanolu (10 ml) sa pri miešaní zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu jednej hodiny. Zmes sa ochladí na okolitú teplotu. Zrazenina sa odfiltruje a premyje izopropanolom a diétyletérom. Týmto spôsobom sa získa 6-mety1-4-(3 - metylanilíno)chinazolín.

Výťažok·: 0,61 g (76%), teplota varu: 243-245 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 2,38(s,3H),2,57(s,3H), (CD3SOCD3) 7,01-8,0(m, 6H)

8,77(s,1H),8,88(s,1H), elementárna analýza:

C16H15N3 . HC1	C(%)	H(%)	N(%)
nájdené	67,0	5,5	14,5
vypočítané	67,2	5,6	14,7

4-Chlói—6-metylchinazollín, použitý ako východzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom.

Zmes 6-metylchinazolín-4-onu (10 g,J.Med.Chem,19889,32, 847),fosforylchloridu (12,5 ml), N,N-dimetylanilínu (14,25ml) a toluénu (150 ml) sa pri miešaní zahrieva na. teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje na ľad a organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší sa východzia látka vo forme pevného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 10,4 (93 %).

Príklad 4

Zmes 7-metoxy-4-(3*-metylanilíno)chinazolínu (0,106 g) etántiolátu sodného (0,336 g) a dimety1 íormamidu (5 ml) sa pri miešaní zahrieva na teplotu 140 °C po dobu 4 hodín. Zmes sa potom odparí a zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučného činidlá tvoreného zmesou vody, metanolu a kyseliny triíluoroctovej v objemovom pomere 45:55:0,2. Týmto spôsobom sa získa 7-hydroxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolín. Výťažok: 0,068 g (41 %), teplota topenia: 52-60 °C, elementárna analýza:

Ci ₅ Hi 3 N₃ 0. 1,4 CF₃ COz H

	C(%)	H(%)	N(%)
nájdené	51,6	3,6	10,3
v/počítané	52,0	3,5	10,2

Príklad 5

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 4, sa 6,7-dimetoxy-4-(3 -chlóranilíno) chinazolín uvedie do reakcie s etántiolátom sodným pri vzniku

6,7-dihydroxy-4-(3'-chlorani1 íno)chinazolínu.

Výťažok: 68 % teplota topenia: 233-235 ®C, elementárna analýza: C14H10CIN3O2 , 1,18 CF3CO2H

	C(%)	H(%)	N(%)
nájdené	46, 3	2,7	10, 0
vypočítané	46,6	2,7	10,0

Príklad 6

Opakuje sa postup popísaný v príklade 1 s výmimkou spočívajúcou v tom, že sa namiesto 3-metylanilínu použije príslušný anilín a namiesto 4-chlói—6,7-dimetoxychinazolínu sa prípadne použije príslušný substituovaný 4-chlórchinazolín. Týmto spôsobom sa získajú vo forme hydrochloridov zlúčeniny

Ί2.

popísané v nasledujúcej tabuľke, ich chemické štruktúry boli potvrdené protónovou nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou a elementárnou analýzou.

Tabulka II

Príklad 6 Zlúčenina	Teplota topenia
č.	(Rl )m	(R* )n	(oC)
1«	6,7-dimetoxy	3 -triíluórmetyl	261-262
2^	6,7-dimetoxy	4-íluoi—3 -tri- íluórmetyl	260-261
3C	6,7-dimetoxy	4 -fluór	227-230
4<i» e	6,7-dimetyl	3 -mety1	263-272
5d. f	6,7-dimetyl	3 -chlór	-
6^	6-dibrommety1	3 -mety1	247-252

Poznámky:

a) Produkt mal nasledujúce výsledky elementárnej analýzy

pre: Ci ? Hi 4 F3 Na O2	. HCl.0,1 (CH3)z	CHOH
	C(%)	HW	N(?á)
nájdené	52,9	4,0	10,6
vypočítané	53,0	4,0	10,7

a nasledujúce nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD₃ S0CD₃ )

4,0(s,3H),	4,03(s,3H)
7,37(s,lH),	7,64(d,1H)
7,73(t,lH),	8,09(d,1H)
8,16(s,lH),	8,39(s,1H)
8,89(s,1H),	ll,59(šir.s

b) Produkt mal nasledujúce výsledky elementárnej analýzy pre: Ci 7 Hi ₃ F4 Na 0₂ .. HC1.0, 5EtOH

	C(%)	H(%)	N(%)
nájdené	50,3	3,7	9,9
vypočítané	50,7	3,6	9,9

a nasledujúce nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CD3SOCD3) 4,0(s,3H), 4,03(s,3H),

7,37(s,lH), 7,65(t,lH),

8,1-8,25(m,2H),

8,44(s,lH), 8,89(s,lH). ll,76(s,lH).

c) Produkt pôvodne získaný vo forme hydrochloridu sa prevedie na zodpovedajúcu voľnú bázu nasledujúcim spôsobom. Soľ sa rozdelí medzi etylacetát a IN vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Takto získaný zbytok sa rozotrie pod etylacetátom. Týmto spôsobom sa získa požadovaná voľná báza.

Teplota topenia: 227-230 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3) 3,94(s,3H), 3,98(s,3H),

7,16-7,25(m,3H),

7,7-7,8(m,3H), 8,40(s,lH),

9,5(s,lH) elementárna analýza:

Ci 6 Hi 4 FN3 O2

	C(%)	H(%)	N(%)
nájdené	64,1	4,7	13,8
vypočítané	64,2	4,7	14, 0

K reakčnej zmesi sa pridajú dva ekvivalenty trietylamínu ešte predtým, než sa reakčná zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu, pričom sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Zbytok sa rekryštalizuje z izopropanolu pri získaní požadovaného produktu.

e) Produkt mal nasledujúce výsledky elementárnej analýzy: CirHirNa .O,7HC1

	C(%)	H(%)	N(%)
nájdené	70,7	6,3	14, 3
vypočítané	70,7	6,15	14,5
3L nasledujúce	nukleárne magnetickorez	onančné	spektrum:
(CD3 SOCD3 )	2,36(	s,3H),	2,5(s,6H)

7,1-7,7(m,5H),

8,56(s,lH), 8,77(s,lH).

4-Chlói—6,7-dimetylchinazolín, použitý ako východzia látka, bol získaný z kyseliny 4,5-dimetylantranilovej (Acta Chemica Scand., 1967, 21, 983) pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v časti príkladu 1, ktorá sa týka prípravy východzích látok.

í) Produkt mal nasledujúce výsledky elementárnej analýzy: C16H14CIN3 . 1,3 HCL. 0,8(CH₃ )₂ CHOH

	C(%)	H(%)	N(%)
nájdené	41,4	3,4	9,1
vypočítané	41,4	3,5	9,1
a
nasledujúce	nukleárne magnetickorezonančné	spektrum:
(CD3 SOCD3 )		2,38(s,3H),	7,18(d,1H),
		7,40(t,1H),	7,49(m,2H),
		7,51(s,lH),	7,94(d,1H),
		8,29(m,1H),	8,91(s,lH),
		9,10(d,lH),	11,7(s,1H).

4-Chlói—6-dibrómmetylcninazolín, použitý ako výcnodzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom.

Zmes 4-chlói—6-mety ichinazolínu (7,3 g-) /získaného reakciou 6-metyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolínu (európska patentová prihláška 86304148.9) s tionylchloridom/, N-bróm-sukcínimidu (7,32 g), dibenzoylperoxidu (0,1 g) a tetrachlórmetánu (200 ml) sa pri miešaní zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 6 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšími zmesami metylénchloridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa 4-chlói—6-dibrommety1chinazolín (0,5 g) a 6-brómmety1-4-chlórchinazoiín (4 g).

Príklad 7

K miešanej zmesi 4-(3 -metylanilíno.)-7-nitrochinazolínu (4 g), 10% paládia na uhlí (katalyzátor) a etanolu (200 ml) sa pridá mravčan amónny (3,6 g) a získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa zíiltruje a íiitrát sa odparí. Zbytok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická íáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zbytok sa rekryštalizuj e z etanolu. Týmto spôsobom sa získa 7-amíno-4-(3 -metylanilíno)chinazolín.

Výťažok: 3,39 g, teplota topenia: 196-197 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3) 2,32(s,3H), 5,96 (šir. s, 2H) ,

6,7-6,9(m,3H),

7,23(t,lH), 7,6(m,2H)

8,21(d,lH), 8,38(s,lH) elementárna analýza: Ci 5 Hi 4 N₄ . C₂ H₅ OH

	C(%)	H(%)	N(%)
nájdené	69,1	6,8	19,0
vypočítané	69,1	6,8	18,9

4-( ?/-Metyianilíno)-7-nitrochinazolin, použitý ako východzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom.

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v časti príkladu 1, ktorá sa týka prípravy východzích látok, sa kyselina 4-nitroantranilová prevedie na 4-chlói—7-nitrochinazolín. Pri použití postupu,ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa reakčné vložky spoločne miešajú pri okolitej teplote po dobu 20 minút, sa 4-chlói—7-nitrochinazolin uvedie do reakcie s 3-metylani 1 inom pri vzniku 4-(3 metylani 1 íno) 7-nitrochinazolínu.

Príklad 8

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 7, sa 4-(3 -metylani iino)-6-nitrochinazolín redukuje pri vzniku 6-amíno-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolínu.

Výťažok: 43 %, teplota topenia: 205-206 °C, nukleárne magnetickorezonančné C CD₃ SOCD₃ ) elementárna analýza:

Ci 5 Hi 4 N4 vypočítané nájdené spektrum:

2,32(s,3H), 6,8(d,lH), 8,34(s,1H),	5,6(šir.s,2H), 7,2-7,7(m,6H)
C(%) H(%)	N(%)
72,0 5,5	22,4
71,7 5,7	22,4

4-(3 -metylanilíno)-6-nitrochinazolín, použitý ako východzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom.

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v prvom odstavci časti príkladu 1, ktorá sa týka prípravy východzích látok, sa kyselina 5-nitroanhranilová uvedie do reakcie s formamidom pri vzniku 6-nitrochinazolín-4onu.

Výťažok: 82 %, teplota topenia·: 268-271 °C.

Zmes 6-nitrochinazolín-4-onu (10 g), chloridu fosforečného (\16,4 g) a fosforylchloridu (20 ml) sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na okolitú teplotu a k takto ochladenej zmesi sa pridá hexan (700 ml). Zmes sa potom uloží pri teplote 0 °C po dobu 16 hodín. Vylúčená zrazenina sa izoluje a rozdelí medzi chloroform (700 ml) a vodu (550 ml). Vodná vrstva sa zalkalizuje pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom (2 x 200 ml). Zlúčené organické roztoky sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa.Týmto spôsobom sa získa 4-chlór-6-nitro chinazolín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 1, 6 g.

Ku zmesi 4-chlór-6-nitrochinazolínu (0,25 g) a isopropanolu (5 ml) sa pridá 3-metylanilin (0,139 g) a zmes sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po'dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu a odparí sa. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšími zmesami hexánu etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa olej, ktorý po rozotrení pod zmesou diétyletéru a izopropanolu stuhne. Týmto spôsobom sa získa 4-(3 -metylanilíno)-6-nitrochinazolín.

Výťažok: 0,09 g (26 %), teplota topenia: 248-249 °C, hmotové spektrum: (P+l) m/e 281, elementárna analýza:

C15H12N4O2 . 0,25 (CH₃)₂ CHOH vypočítané náj dené

C(%) H(%) 64,1 4,8 64,0 4,5

N(%)

18,9

18,6.

Príklad 9

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 7 sa 4-(3 -chlóranilíno)-6-nitrochinazolín redukuje pri vzniku 6-amíno-4-(3 -chlóranilíno)chinazolínu.

V.·-, a. / _ . ·» o o··' cx. xi- O J * · í V / teplota topenia: vyššia ako 150°C (za rozkladu), nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

( cd3 socd3 )		7,27(m,1H),	7,39(d,1H)
		7,45(m,2H),	7,66(d,lH)
		7,74(d,lK),	7,97(t,lH)
		8,60(s,1H),
elementárna	analýza:
Ci 4 Hi 1 C1N4	0,5 HC1 .	. 0,5 ,H20
		C(%) H(%)	N(%)
vypočítané		56,4 4,2	18,8
nájdené		56,4 4,5	18,4.

4-(3^z-chlóranilíno)-6-nitrochinazolin, použitý ako východzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom.

K miešanej zmesi 4-chlói—6-nitrochinazolínu. (5 g) a izopropanolu (40 ml) sa postupne pridá trietylamín (2,53 g) a 3-chlórani1 ín (3,35 g).Získaná zmes sa potom mieša a zahrieva na teplotu 80°C po dobu 1 hodiny. Zmes sa ochladí na okolitú teplotu a zrazenina sa izoluje a premyje diétyletérom.Týmto spôsobom sa získa požadovaná východzia látka.

Výťažok: 5,09 g, teplota topenia: 272-274°C.

Príklad 10

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 7, sa 6-nitro-4-(3 -triíluormetylanilíno) chinazolín redukuje pri vzniku 6-amíno-4-(3 -triíluormetylani1ino)chinazolínu.

Výťažok: 38 %, teplota topenia: 190-192°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDS SOCD3 )	5,7(šir.s, 7,38(d,lH) 7,6(m,2H), 8,35(s,1H)	2H), 7,28(m, , 7,40(d,lH) 8,23(d,1H), , 8,42(s,1H)
elementárna	analýza:
Ci 5 Hi 1 F3 N4	0,5 Hz 0
		C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		57,5	3,8	17,9
nájdené		57,4	3,6	17,6

6-Nitro-4-(3 -triíluormetylanilino)chinazolín, použitý ako východzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom.

K miešanej zmesi 4-chlói—6-nitrochinazolínu (4,5 g) a izopropanolu (30 ml) sa postupne pridá trietylamín (3,46 g) a 3-triíluormetylanilín (3,46 g). Táto zmes sa zahrieva na teplotu 80^bC po dobu 1 hodiny. Zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu a rozdelí sa medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy tvorené postupne polárnejšimi zmesmi metylénchloridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná východzia látka. Výťažok: 1,76 g, teplota topenia: 206-207°C.

Príklad 11 ✓

K miešanému'roztoku 6-amíno-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolínu (0,5 g) v DMA (5 ml) sa pridá anhydrid kyseliny octovej (0,204 g) a získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 24 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí a zbytok sa rekryštalizuje zo zmesi izopropanolu, acetónu a vody v objemovom pomere 4:1:2. Týmto spôsobom sa získa 6-acetamído-4-(3 -metylani 1íno) chinazolín.

Výťažok: 0,143 g, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3) 2,12(s,3h), 2,33(e,3H),

	6,93(d,1H)	, 7,28(t,lH),
		7,6(m,2H),	7,73(d,lH),
		7,84(m,1H)	, 8,49(s,lH),
		8,64(d,1H)	, 9,68(s,lH),
elementárna analýza:
Cl 7 Hl <S N4 0
	C(%)	H(%)	N(«)
vypočítané	69,8	5,5	19,2
nájdené	69,6	5,5	19,1.

Príklad 12

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 11, sa 6-amíno-4-(3 -chlóranilíno)china zolín uvedie do reakcie s anhydridom kyseliny octovej pri vzniku 6-acetamido-4_(3 -chlórani1íno)chinazolínu.

Výťažok: 50 S, teplota topenia: 260-262^oC, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3 )		2,13(s,3H),	7,13(m,1H)
		7,39(t,1H),	7,8(m,3H),
		8,03(s,1H),	8,56(s,lH)
		8,66(d,1H),	9,87(šir.s
		10,24(šir.s	,1H) ,
elementárna analýza:
CieHis C1N4O
	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	61,4	4,2	17,9
nájdené	61,2	4,1	18,0.

Príklad 13

K miešanému roztoku 7-amíno-4-(3 -metylani1 íno)chinazolínu (0,206 g) v DMA (4 ml) sa pridá 2-metoxyacetylchlorid (0,094 g) Zmes sa potom pri miešaní zahrieva na teplotu 100°C po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na okolitú teplotu a naleje sa do zmesi metylénchloridu a vody. Zmes sa zalkalizuje na pH 9 pridaním zriedeného vodného roztoku hydroxidu sodného.Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. 2vyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou, pričom sa ako elučná sústava najskôr použije zmes metylénchloridu a etanolu v objemovom pomere 100:1 a potom postupne polárnejšie zmesi metylénchloridu a etanolu. Týmto spôsobom sa získa 7-(2-metoxyacetamido)-4-(3 -métylanilíno)chinazolín.

Výťažok: 0,085 g, teplota topenia: 222°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 socd3 )	2,34(s,3H), 4,08(s,2H), 8,21(d,1H), 8,52(s,1H), 10,2(s,lH),	3,42(s,3H), 6,9-7,9(m,4H) 8,48(d,lH), 9,6(s,lH),
elementárna	analýza:
Ci θ Hi e N4 O2	0,1 HzO	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		66,7	5,6	17,3
nájdené		66,6	5,7	17,0

Príklad 14

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 13, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa reakčná zmes mieša pri okolitej teplote a nie pri za hrievaní na teplotu 100°C, sa 6-amino-4-(3 chlói—anilíno)chinazolín uvedie do reakcie s 2-metoxyac:etylchloridom pri vzniku 6-(2-metoxyacetamído)-4-(3 -chlóranilíno)chinazolínu. Výťažok: 41 %, teplota topenia: 177-180°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDaSOCDa) 3,44(s,3H),

7,17(m,lH), 7,8(m,2H),

4,09(s,2H), 7,44(t,lH), 8,0(m,2H) ,

	8,61(s,1H),	, 8,71(d,
		9,9(s,lH),	10,05(s,
elementárna analýza:
Ol 8 Hl B N4 0	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	59,6	4,4	16,3
nájdené	59,7	4,4	16,2

Príklad 15

K miešanej zmesi 7-amíno-4-(3 -metylanilíno)chinazolínu (0,2 g), trietylamínu (0,181 g) a metylénchloridu (10 ml), ochladenej na teplotu 3®C, sa pridá benzensulfonylchlorid. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na okolitú teplotu, pričom sa mieša po dobu 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy, tvorenej postupne polárnejšími zmesami metylénchloridu a etyl acetátu. Týmto spôsobom sa získa 7-benzensulíonamido-4-(3 metylanilíno)chinazolín.

Výťažok: 0,05 g, teplota topenia: 180-185°C (za rozkladu), elementárna analýza:

C₂ i Hi e N₄ Oz S . Hz 0

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	61,7	4,4	13,7
nájdené	61,5	4,8	13,4

Príklad 16

K zmesi 7-amíno-4-(3 -metylani 1íno)chinazolínu (0,2 g), uhličitanu draselného (0,218 g) a DMA (6 ml) sa pridá 2-brómetanol (0,109 g). Táto zmes sa pri miešaní zahrieva na teplotu 110°C po dobu 1 hodiny. Periodicky sa pridajú ďalšie podiely 2-brómetanolu (3 x 0,109 g) a zmes sa zahrieva na teplotu 110°C po dobu 5 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy tvorené postupne polárnejšími zmesami metylénchloridu a etanolu. Takto získaný produkt sa. ďalej čistí chromatograíiou na stĺpci s reverznou fázou, pričom sa ako elučná sústava najskôr použije zmes metanolu, vody a kyseliny triíluoroctovej v objemovom pomere 25:75:0,2 a potom zmes uvedených rozpúšťadiel v objemovom pomere 50:50:0,2. Týmto spôsobom sa získa 7-(2-hydroxyetylamíno)-4-(3 -metylani1íno)chinazolín.

Výťažok: 0,027 g, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD₃ SOCDs )

2,36(s,3H), 3,77(t,2H), 4,34(t,2H), 6,8-7,5(m,7H), 8,37(d,lH), 8,61(s,lH), 10,79(6,1H).

Príklad 17

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 16, sa 6-amíno-4-(3-mety lanilíno)chinazo lín uvedie do reakcie s 2-brómetylmetyléterom pri vzniku 6-(2metoxyetylamíno)-4-(3 -metylani1íno)chinazolínu.

Výťažok: 20 %, teplota topenia: 163-167°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3 + CD3CO2D)

2, 39(s,3H) 3,44(t,2H) 7,17(d,lH) 8,6(s,lH),

3,36(s,3H),

3,63(t,2H),

7,4-7,7(m,6H), elementárna analýza: CisHzoN^O . CF3CO2H

	C(*)	H(%)	N(%)
vypočítané	56,8	5,0	13,3
nájdené	56,4	5,0	13,1

Príklad 18

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 7, sa 7-(3-dimetylamínopropylamíno)-4-(3 -mety1ani1íno)-6-nitrochinazolín redukuje na 6-amíno-7-(3-dime tylaminopropylamíno)-4-(3 Výťažok: 56 %, teplota topenia: 60-66°C, nukleárne magnetickorezonančné (CD₃ SOCDs )

-metyIanilino)chinazolín.

spektrum:

l,84(m,2H),	2,28(s,6H),
2,30(s,3H),	2,31(m,2H),
3,23(m,2H),	6,58(s,1H),
6,81(d,lH),	7,19(t,lH),
7,31(s,lH),	7,63(m,2H),
8,24(s,1H),

elementárna analýza: C2 o H₂ & Νδ . 0,66 Hz 0 vypočítané nájdené

C(%)	H(%)	N(%)
66,3	7,6	23,2
66,5	7,6	23,2

7-(3-Dimetylamínopropylamíno)-4-(3 -metylani1 íno)-6-nitrochinazolín, použitý ako východzia látka, sa získa nasledujúcim spôobom.

Zmes kyseliny 4-chlórant.ranilovej (17,2 g) a íormamidu (10 ml) sa pri miešaní zahrieva na teplotu 130°C po dobu 45 minút a potom na teplotu 175°C na dobu 75 minút. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu približne 100°C a k zmesi sa pridá 2-(2-etoxyetoxy)etanol (50 ml). Takto vytvorený roztok sa naleje do zmesi (250 ml) ľadu a vody. Vylúčená zrazenina sa izoluje, premyje vodou a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa 7-chlórchinazolíη-4-όη.

Výťažok: 15,3 g (85 %) .

Časť (6 g) takto získaného produktu sa po častiach pridá k miešanej zmesi koncentrovanej kyseliny sírovej (12 ml) a dýmavej kyseliny dusičnej (12 ml). Táto zmes sa zahrieva na teplotu 110°C po dobu 30 minút. Zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu a naleje sa na ľad. Pevný podiel sa izoiuje, premyje vodou a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa 7-chlói— 6-nitrochinazolín-4-ón.

Výťažok: 6,89 g (92 %) .

Zmes Časti (4 g) takto získaného produktu, tionylchloridu (30 ml), fosforylchloridu (5 ml) a dimety1 íormamidu (10 kvapiek) sa pri miešaní zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa odparí. Zmes získaného zbytku, 3 -metylani 1 ínu (1,89 g) a izopropanolu (25 ml) sa pri miešaní zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodín. Zmes sa zíiltruje a pevný podiel sa premyje izopropanolom a diétyletérom. Týmto spôsobom sa získa 7-chlór-4-(3-metylanilíno)-6-nitrochinazolín.

Výťažok: 3,74 g (67 %), teplota topenia: 271-274°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 socd3 )

2,37(s,3H), 7,47(t,lH), 8,20(s,1H), 9,72(s,1H).

7,13(d,lH), 7,57(m,2H), 8,83(s,1H),

K miešanému materiálu v DMA (2,44 g). Získaná roztoku časti (0,75 g) takto získaného (20 ml) sa pridá 3-dimetylamínopropylamín zmes sa zahrieva na teplotu 70°C po dobu 1 hodiny a potom na teplotu 90°C po dobu ďalšej jednej hodiny. Reakčná zmes sa odparí. Zbytok sa rozotrie pod vodou, pričom sa získa pevný podiel. Tento pevný podiel sa vyjme horúcim metanolom. Pridá sa voda a roztok sa nechá vychladnúť. Výsledná zrazenina sa izoluje a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa 7-(3-dimetylamínopropylamíno)-4-(3 -metylanilíno)-6-nitrochinazolín.

Výťažok: 0,47 g (52%), teplota topenia: 112-118°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3) 1,61 (m, 2H)

2,39(t,2H)

6,93(s,lH)

7,27(t,lH)

7,63(d,1H)

8,42(s,1H)

2,2-2,3(3 s,9H), 3,39(m,2H),

6,96(d,1H), 7,61(s,lH), 8,36(t,lH),

9,50(s,1H),

10,07(šir.s, 1H).

Príklad 19

Zrnes 6,7-dimetoxy-4^ ( 3 -mety lani i í no) chinazclínu (4 g), entantiolátu sodného (9,8 g) a dimetylformamidu (100 ml) sa pri miešaní zahrieva na teplotu 80°C po dobu 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do zmesi etylacetátu a vody. Zmes sa okyslí na pH 7 pridaním zriedeného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšími zmesami metylénchioridu a metanolu. Takto získaný olej sa rozotrie pod dietyletérom pri vzniku pevného produktu. Týmto spôsobom sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3 -metylani 1íno)chinazolín.

Výťažok: 1,02 g, teplota topenia: 139-149°C, nukleráne magnetickorezonančné spektrum:

(CDs SOCDa )

2,35(s,3H),	3,97(s,3H),
6,90(m,1H),	7,05(s,lH),
7,26(rri,lH),	7,5-7,7(m,2H),
7,84(s,lH),	8,39(s,1H),

9,34(šir.s, 1H), elementárna analýza:

Ci s Hi 5 N3 O2	0,15Et2O .	C, 5Hz 0
C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		66,3	5,5	14, 0
nájdené		66,5	5,7	13,7

Príklad 20

Zmes 6,7-dimetoxy-4-(3 -metylani 1íno)chinazolínu (4 g), etántiolátu sodného (9,8 g) a dimety1 formamidu sa pri miešaní zahrieva na teplotu 80°C po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na okolitú teplotu a okys^lí na hodnotu pH pridaním ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa odparí a zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejéími zmesami metylénchloridu a metanolu. Týmto spôsobom sa získa 6-hydroxy-7-metoxy-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolín.

Výťažok: 0,3 g, teplota topenia: 265-267°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3 )

2,32(s,3H), 6,90(m,1H), 7,80(s,1H), 9,24(šir.s.

3, 97(s,3H),

7,15-7,30(m,2H), 8,41(s,1H),

1H), 9,53(šir.s,1H), elementárna analýza: Ci₆Hi5N₃0₂ . 0,67 Hz 0

	C(%)	H(S)	N(%)
vypočítané	65,5	5,6	14,3
nájdené	65,2	5,2	14, 0

Príklad 21

K miešanej zmesi 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolínu (0,05 g), uhličitanu draselného (0,074 g) a dimetylíormamidu (1 ml)sa po kvapkách pridá etylbrómacetát (0,033g) Zmes sa potom mieša pri okolitej teplote po dobu jednej hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšimi zmesami metylénchloridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa 7-(etoxykarbonylmetoxy)-6-metoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolín. Výťažok: 0,051 g, teplota topenia: 165-168°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD₃ SOCD3 ) l,24(t,3H), 3,99(s,3H), 4,33(s,2H), 8,43(s,1H),

2,35(s,3H), 4,99(g,2H),

6,9-7,9(m,6H), 9,40(s,lH), elementárna analýza: C2OH21N3O4 . 0,2 HzO

	- 88 -
	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	64,7	5,8	11,3
nájdené	64, 8	5,9	10,9
Príklad 22
Opakuje	sa postup popísaný v	príklade	21 s ’

spočívajúcou v tom, Že sa namiesto etylbromacetátu použije 2-jódacetamid. Týmto spôsobom sa získa 7-(karbamoyImetoxy)6-metoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolín.

Výťažok:‘92 %, teplota topenia: 214-222°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

( cd3 socd3 )			2,35(s,3H),	3,99(s,3H),
			4,65(s,2H),	6,9-7,9(m,6H) ,
			8,45(s,1H),
elementárna	analýza:
Ci θ Hi β N4 03 ·	0,1 H J
		C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		47,5	4,8	12,3
nájdené		47,8	4,9	11,9.

Príklad 23 íí-mes (0,556 g), (0,819 g)

7-hydroxy-6-metoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolínu

2-brómetanolu (0,153 ml), uhličitanu draselného a dimetylíormamidu (10 ml) sa pri miešaní zahrieva na teplotu 80°C po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemo vom pomere 19:1. Získaný produkt sa dočistí chromatografiou na stĺpci s reverznou íázou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu, vody a kyseliny triíluóroctovej v objemovom pomere 50:50:0,2. Týmto spôsobom sa získa 7-(2-hydroxyetoxy)6-metoxy-4-(3 -metylani 1íno)chinazolín.

Výťažok: 0,154 g, teplota topenia: 122-124°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(Cb’s SOCĽb )

2,35(s,3H), 3,81(m,2H), 3,97(ε,·3Η), 4,17(t,2H),

6,9-7,9(m,6H), 8,45(s,lH), elementárna analýza: C18H19N3O3 . 1,1 CF3CO2H vypočítané náj dené

Príklad 24

0,5 HzO C(%) 52,7 52,9

H(%) 4, ô 4,9

N(%Ô

9,1

3,7.

Opakuje sa postup výnimkou spočívajúcou v popísaný v príklade 21, avšak s tom, že sa namiesto etylbromacetátu použije 2-brometylmetyletér a že sa reakčná zmes mieša pri okolitej teplote po dobu 15 hodín. Týmto spôsobom sa získa 6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)-4-(3'-metylani 1 íno)chinazolín vo forme bezfarebného oleja. Tento olej sa rozpustí v etylacetáte (2 ml) ak získanému roztoku sa pridá nasýtený roztok chloro vodíka v dietyletéri. Týmto spôsobom sa získa hydrochlorid uvedeného produktu.

Celkový výťažok: 73 % , teplota topenia: 211-227®C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD₅ SOCD3 )

2,35(s,3H) 3,78(q,2H) 4,31(g,2H)

3,34(s,3H), 4,01(s,3H),

5,9-7,5(m,5H), 8,75(s,1H), elementárna analýza: C19H21N3O3 . 0,9 HC1

	C(SS)	H(%)	N(%)
vypočítané	61,2	5,9	11,3
nájdené	61,2	6,0	10,9

Príklad 25

Zmes 7-(etoxykarbonylmetoxy)-6-metoxy-4-<3 -metylanilíno) chinazolínu (0,262 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a 1,4-dioxánu ( 2ml) sa mieša pri okolitej teplote po dobu 3 hodín. Zmes sa okyslí pridaním 2N vodného- roztoku kyseliny chlorovodíkovej a kyslosť sa zníži na pH 6 pridaním vodného roztoku nydroxidu amónneho. Vylúčená zrazenina sa izoluje a vysuší. Týmto spôsobom sa získa 7-(karboxymetoxy)-6 -metoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolín.

Výťažok: 0,159 g, teplota topenia: 215-222°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDaSOCDa) 2,34(s,3H),

4,33(s,2H), 8,41(s,lH), elementárna analýza:

Ci 8 Hi 6 NaNs O4 - 2,3 H2 0

C(%) H(%) vypočítané 53,6 5,1 nájdené 53,5 5,0

3,95(s,3H),

6,9-7,9(m,6H),

N(%)

10,4

10,5.

Príklad 26

Zmes 7-(2-hydroxyetoxy)-6-metoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolínu (0,23 g), dimetylformamidu (1 kvapka) a tiónyIchloridu (5 ml) sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí. Zbytok sa rozpustí v dimetylformamide (3 ml) a získaný roztok sa nasýti plynným dimetylamínom. Výsledný roztok sa mieša a zahrieva na teplotu 100°C po dobu 3 hodín. Zmes sa odparí a zbytok sa prečistí chromatografiou na stĺpci s reverznou fázou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu, vody a kyseliny tri íluóroctovej v objemovom pomere 50:50:0,2. Týmto spôsobom sa získa 7-(2-dimetylamínoetoxy)-6-metoxy-4-(3 -metylanilíno) chinazolín.

Výťažok: 0,24 g, teplota topenia: 97-100°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3) 2,37(s,3H), 2,93(s,6H),

3,66(t,2H), 3,98(s,3H), elementárna analýza

4,57(t,2H), 8,78(s,1H),

7,1-8,2(m,6H), 10,82(s,1K),

C2 o Hs 4 N4 O2 . 2,6 CF₃ CO2 H

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané.	46,6	4,1	8,6
nájdené	46,4	4,2	8,8.

Príklad 27

K zmesi 6,7-dihydroxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolínu (0,534 g), uhličitanu draselného (1,1 g) a DMA (10 ml) sa pridá 2-jodmetanol. Táto zmes sa potom mieša pri okolitej teplote po dobu 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatograíiou na stĺpci s reverznou fázou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu, vody a kyseliny tri fluóroctovej v objemovom pomere 50:50:0,2. Týmto spôsobom sa získa 6,7-di-(2-hydroxyetoxy)-4-(3 -metylani1íno)chinazolín.

Výťažok: 0,049 g, teplota topenia_ 96-102°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

( cd3 socd3 )	2,37(s,3H), 4,23(m,4H), 8,06(s,lH), 10,78(šir.s,	3,85(m,4H), 7,05-7,55(m,5H), 8,78(s,1H), 1H) ,
elementárna	analýza:
C1 9 H2 1 N3 O4 .	1,6 CF3 CO2 H	C(%) H(%)	N(%)
vypočítané		49,5 4,2	7,8
nájdené		49,2 4,5	7,9.

6,7-dihydroxy-4-(3 -metylanilino)chinazolín, použitý ako východzia látka, sa získa z 6,7-dimetoxy-4-(3 -metylanilino) chinazolínu pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 4.

Príklad 28

Roztok 6-brómmety1-4-(3 -metylaniiíno)cninazolínu v dimety1 íormamide (3 ml) sa nasýti plynným dimetylamínom a získaný roztok sa potom mieša pri okolitej teplote po dobu 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 17:3 vo funkcii elúčnej sústavy. Výsledný pevný produkt (0,308 g) sa dočistí chromatograíiou na stĺpci s reverznou íázou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou vody, metanolu a kyseliny tri íluóroctovej v objemovom pomere 3:2:0,01. Týmto spôsobom sa získa 6-dimetylamínomety1-4-(3 metylani 1 íno)chinazolín.

Výťažok: 0,172 g, teplota topenia: 174-177°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCDa )	2,35(s,3H), 4,47(s,2H), 8,66(d,1H),	2,85(s,6H), 7,0-8,1(m,6H), 8,85(s,1H),
elementárna analýza:
CieH2oN4 . 2,25 CF3C02H	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	49,2	4,1	10,2
nájdené	49,2	4,2	10,4.

Príklad 29

Pri použití postupu, popísaným v príklade 28, ktorý je analogický s postupom sa 6-brommety1-4-chlórchinazolín uvedie do reakcie s 3-metylanilínom a takto vytvorený produkt sa uvedie do reakcie s piperazínom. Týmto spôsobom sa získa 4-(3 -metylani 1 íno)-6-(piperazín-l-ylmety1)chinazolín.

Výťažok: 45 % , teplota topenia: 175-178°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

ícd₃ socd₃>

2,38(s,3H), 2,73(m,4H), 3,17(m,4H), 3,86(s,2H),

7,1-3,1(m,6H), 8,66(d,lH),

- 93 3,90(s,lH), elementárna analýza: C20H23N5 - 3,9 CF3CO2H

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	42,9	3,5	9,0
nájdené	43,0	3,7	9,0.

Príklad 30

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 23, sa 6-brómmety1-4-chlórchinazolin (0,5g) uvedie do reakcie s 3-metylanilíriom (0,204 g). Zmes takto vytvoreného produktu a sodnej soli 2-merkaptoetanolu (pripravenej reakciou 2-merkaptoetanolu(0,38 g) s hydridom sodným (60 % disperzie v minerálnom oleji, 0,17 g) v DMA (5 ml)/ sa mieša pri okolitej teplote po dobu 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatograíiou na stĺpci s reverznou íázou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu, vody a kyseliny triíluóroctovej v objemovom pomere 11:9:0,04. Týmto spôsobom sa získa 6-(2-hydroxyetyltiometyl)-4-(3 -metylanilíno) chinazolín.

Výťažok: 0,38 g, teplota topenia: 93-94°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3) 2,37(s,3H), 2,52(m,2H),

3,56(m,2H), 3,98(s,2H),

7,1-8,1(m,6H),8,60(d,lH), 8,84(s,lH), elementárna analýza:

C18H19N3OS . 1,1 CF₃CO2H

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	53,8	4,5	9,3
nájdené	54,1	4,5	9,3.

Príklad 31

Zmes 7-metoxykarbony1-4-(3 -metylanilíno)chinazolínu (l,3g) a- 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml) sa pri miešaní zahrieva na teplotu 40°C po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na okolitú teplotu a okyselí na pH 6 pridaním ľadovej kyseliny octovej. Vylúčená zrazenina sa izoluje, premyje vodou a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa 7-karboxy-4-(3 metylanilíno)chinazolín.

Výťažok: 1,16 g, teplota topenia: vyššia ako 280°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDa SOCDa )

2,36(s,3H),	6,98(d,lH),
7,29(t,lH),	7,66(m,2H),
8,19(m,1H),	8,28(d,1H),
8,64(s,lH),	8,66(d,lH),
9,88(s,1H),

elementárna analýza: Ci ₆ Hi 3 N₃ O2 . 0,3 H2O vypočítané nájdené

C(%)	H(%)	N(%)
67, 3	4,8	14,7
67,3	4,8	14, 8

Príklad 32

K miešanej zmesi 7-karboxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolínu (0,3 g) a tetrahydroíuránu (5 ml) sa postupne pridá etylchlórformiát (0,146 g) a trietylamín (0,162 g). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu jednej hodiny. K zmesi sa potom pridá borohydrid sodný (0,123 g) a získaná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu dvoch hodín. Zmes sa potom okyslí pridaním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí vo vode a extrahuje metylénchloridom. Vodná fáza sa zalkalizuje na pH 9 pridaním nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom norečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako elučná sústava použije postupne polárnejšou zmesou metylénchloridu a metanolu. Týmto spôsobom sa získa 7-hydroxymety1-4-(3 -metylanilíno)chi95 nazolin.

Výťažok: 0,125 g, teplota topenia: 175-i77oC, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDaSOCDa) 2,35(s,3H), 4,70(d,2H),

5,45(t,lH), 5,96(d,lH),

7,2-7,7(m,5H),8,50(s,iH), 8,57(s,lH), 9,64(s,lH), elementárna analýza: Cl 6 Hl 5 N3 0

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	72,4	5,7	15,8
nájdené	72,2	5,8	15,8

Príklad 33

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popisa ný v príklade 11 sa 6-amino-4-(3 triíluormetylanilíno)chinazolín uvedie do reakcie s anhydridom kyseliny octovej pri vzniku b-acetamido-4-(3 -triíluormetylani 1 íno)chinazolínu vo íorme pevného produktu.

Výťažok: 87 %, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCDa )	2,14(s,3H), 7,64(t,1H), 7,87(m,lH) .. 8,26(s,1H), 8,73(d, 1H)	7,45(d,lH), 7,78(d,lH), 8,18(d,1H), 8,60(s,1H),
elementárna analýza:
Ci ? Hi 3 F3 N4 0		C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		59,0	3, S	15,5
nájdené		5S,7	3,9	16,1.

Príklad 34

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa príslušný substituovaný 4-chlórchinazolín uvedie do reakcie s príslušným anilínom, pričom sa získajú vo forme hydrochloridov zlúčeniny popísanej v tabuľke. Chemické štruktúry týchto zlúčenín boli potvrdené protónovou nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou a elementárnou analýzou.

Tabuľka III,

Príklad 34 zlúčenina· Teplota topenia

č.	(R1 )m	(R2 )	0^0
1“	6-metoxy	3 -metyl	236-240
2*	6-metoxy	3 -chlór	261-265
O c	6-hydroxy	3 z-metyl	150-156
R'J	6-triíluormety1	3 -metyl	vyššia ako 300
5*	6,7-dimetoxy	3 -chlói—	vyššia ako 240

-fluór

6*	6,7-dimetoxy	3 4	-chlór -kyano	vyššia	ako	240
7»	6,7-dimetoxy	3	,4 —dichlór	vyššia	ako	240
8K	6,7-dimetoxy	3	-nitro	vyššia	ako	240
91	6,7-dimetoxy	vodík		234-	236
10J	6,7—dimetoxy	4	-chlór-	vyššia	ako	240

11* 6,7-dimetoxy

-nitro

-ílour- vyššia ako 240

-nitro

Poznámky:

a) Produkt má nasledujúce výsledky elementárnej analýzy pre C16H15N3O . 1,1 HC1

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	62,9	5,3	13,8
nájdené	63, 1	5,2	13,5

a nasledujúce nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3 )

2,37(s,3H), 7,16(d,1H), 7,52(s,2H), 7,94(d,lH), ll,G3(s,lH)

4, 01(s,3H), 7,38(m,1H), 7,73(m,1H), 8,43(d,lH),

4-chlór-6-metoxychinazolín, použitý ako východzia látka, sa získa z kyseliny 5-metoxyantranilovej pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v časti príkladu 1, ktorá sa týka prípravy východzích látok.

Kyselina 5-metoxyantranilová, použitá ako východzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom.

Zmes kyseliny 5-chlói—2-nitrobenzoovej (60,5 g) a tionylchloridu (113 ml) sa pri miešaní zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa odparí. Takto získaný produkt sa pridá k roztoku získanému pridaním sodíka (15,2 g) k metanolu (250 ml). Získaná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 4 hod_ín. Zmes sa odparí a zvýšok sa rozdelí medzi etyl acetát a vodu.

Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou, pri ktorej sa ako elučná sústava použijú postupne polárne jšie zmesi metylénchloridu a metanolu. Týmto spôsobom sa získa metyl-5-metoxy-2-nitrobenzoát vo íorme oleja. Výťažok: 22,5 g.

Zmes takto získaného produktu, 10 % paládiového kataiyzá tora na uhlí (2,1 g), etanolu (200 ml) si mravčanu amónneho (25,2 g) sa pri miešaní zahrieva na teplotu 70°C po dobu 2 hodín. Zmes sa zíiltruje a íiltrát sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a zriedený vodný roztok hydrogénuhličitanú sodného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa mety1-2-amíno-5-metoxybenzoát (15,2 g).

Zmes takto získaného produktu, 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (150 ml) a 1,4-dioxánu (50 ml) sa pri zahrievaní na teplotu 40 °C mieša po dobu 3 hodín. Podstatné množstvo 1,4-dioxánu sa odparí, vodný zvyšok sa okyslí na pH 4 a pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa kyselina 5-metoxyantranilová.

Výťažok: 14,1 g.

b)

Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chla dičom pc· dobu 3 hodín. Produkt má nasledujúce výsledky elementárnej analýzy:

CisHisCINsO . 1,1 HC1

	C(%)	H(?ž)	N(%)
vypočítané	55,2	4,0	12,9
nájdené	55,4	4,0	12,8

a nasleduj úce nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDsSOCDs )

4,02(s,3H), 7,53(m,1H), 7,95(m,2H),

8,91(s,lH),

7,37(m,1H), 7,67(m,2H), 8,51(d,1H), 11,62(s,1H)

c)

6-Acetoxy-4-chlórchinazolín bol použitý ako pri99 slušný chinazolín a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 2,5 hodiny. Produkt má nasledujúce výsledky elementárnej analýzy:

Ci 5 Hi 3 Na O . 1HC1

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	58,9	5,2	13,7
nájdené	58,6	5, 3	13,4

a nasledujúce nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCDs )	2,36(ε,3H),	7,14(d,lH),
	7,36(t,1H),	7,51(d,2H),
	7,7 2 (m, 1H) ,	7,90(d,lH),
	10,42(s,1H)	, li,22(s,lH)

6-Acetoxy-4-chlórchinazolin, použitý ako východzia látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v časti príkladu 1, ktorá sa týka prípravy východzích látok, sa. kyselina 5-hydroxyantranilová prevedie na 6-hydroxychinazolín. K zmesi 6-hydroxychinazolín-4-ónu (2 g), trietyiamínu (1,37 g) a dimety1 íormamidu (60 ml) sa po kvapkách pridá anhydrid kyseliny octovej (1,38 g). Získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu jednej hodiny. -Reakčná zmes sa potom odparí, pričom sa získa 6-acetoxy- chinazolín-4-ónu, ktorý sa uvedie do reakcie s tiony1chloridom pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v časti príkladu 1, ktorá sa týka prípravy východzích látok.

d) Produkt má nasledujúce výsledky elementárnej analýzy:

CieHizFa N₃ O

	C(%)	H(%)	N(?á)
vypočítané	54,0 .	O / /	11,8
nájdené	54, 1	O 7 f 1	11,7

a

100 nasledujúce nukleárne· magnet i ckorezonančné spektrum:

(CD3 SOCD3 )		2,37(s,3H), 7,38(t,1H), 8,07(m,2H),	7,17(s,1H), 7,51(d,2H), 8,91(m,2H),
	0	il,45(s,lH)

4-Chlói—6-trií 1uormetoxychinazolín, použitý ako východzia látka,sa získa z kyseliny 5-triíluormetoxyantranilovej postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v časti príkladu 1, ktorá sa týka prípravy východzích látok.

e) Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodín. Produkt má nasledujúce výsledky elementárnej analýzy:

CieHisCIFNsOz · 1HCL

	cm	Hm	(%)
vypočítané	51,9	3,8	11,4
nájdené	51,7	3·, 7	11,1
a
nasledujúce	nukleárne magnetickorezonančné	spektrum:
(CD3 SOCDs )		4,01(s,3H), ‘	4,04(s,3H),
		7,45(s,lK), 7,59(t,lH),
		7,84(rn,lH), 8,l(m,lH)
		ll,74(s,lH).
Reakčná zmes	sa zahrieva na	teplotu varu. pod spätným
chladičom po·	dobu dvoch hodín	. Produkt má nasledujúce

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCD3 )

4,04(s,3H), 7,35(s,1H), 8,03(d,1H), 8,47(s,lH),

4,08(s,3H), 7,91(s,lH), 8,18(m,1H), 9,93(s,1H).

g) Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodín. Produkt má nasledujúce výsledky elementárnej analýzy:

C16H13CI2N3O2 . 1HC1

h) i .)

ΙΟΙ

	C(%) H(%;	N C %)
vypočítané	49,7 3,65	10,9
nájdené	49,7 3,7	11,0
a
nasledujúce	nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDs SOCD3 )	4,01(s,3H),	4,04(s,3H),
	7,36(ε,1H),	7,74(m,1H),
	7,83(m,1H),	8,17(d,1H),
	8,38(s,lH),	8,91(s,lH),
	11,55(s,1H).
Reakčná zmes	sa zahrieva na teplotu varu	spätným chla

dičom po dobu dvoch hodín. Produkt má nasledujúce výsledky elementárnej analýzy:

Ci s Hi 4 N4 O4	1HC1	C(9á)	H(%)	N(%)
vypočítané		53,0	4,2	15,4
nájdené		53,1	4,2	15,3
a
nasledujúce	nukleárne	magnetickorezonančné spektrum:
ŕ CD3 SOCD3 )			4,Oís,3H),	4,04(s,3H),
			7,37(s,1H),	7,75(t,1H),
			8,ll(m,lH),	8,3 3 (m, 1H) ,
			8,40(s,1H),	8,74(m,1H),
			8,88(s,1H),	11,58(ε,1Η)
Reakčná zmes	sa zahrieva na	teplotu varu	pod spätným

dičom po dobu 3 hodín. Produkt má nasledujúce výsledky elementárnej analýzy:

C16H15N3O2 .	1HC1 .	. 9,35 Hz 0
		C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		59,3	5,2	13,0
nájdené		59,1	5,0	12,7

a nasledujúce nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CD3SOCD3) 3,99(s,3H), 4,02(s,3H),

7,1-7,6(m,4H),

7,68-7,75(m,2H),

102

j)

k)

	8,43(3, i ri i	3,8C(s,1H).
Reakčná zmes	sa zahrieva na teplotu varu	pod spätným <
dičom po dobu dvoch hodín. Produkt má nasledujúce výi
e1ementárne j	analýzy:
Cl 6 Hl 3 CIN4 O4	1HC1
	C(%) H(%)	N(%)
vypočítané	48,4 3,5	14,1
nájdené	48,3 3,o	13,5
a
nasledujúce	nukleáne magnetickorezonančné spektrum:
( cd3 socd3 )	4,01(s,3H),	4,05(s,3H),
	7,34(s,lH),	7,86(d,1H),
	7,88(d,lH),	8,23(m,1H),
	8,48(s,lH),	8,64(d,1H),
	3,94(s,lH),	ll,87(s,lH).
Produkt má	nasledujúce výsledky element	árnej analýzy
Cl € Hl 3 FN4 O4	. 1HC1
	C(%) H(%)	N(%)
vypočítané	50,5 3,7	14,7
nájdené	50,7 3,4	14, 2
a
nasledujúce	nukleárne magnetickorezonanč	né spektrum:
(CD3 S0CD3 )	4,0(s,3H),	4,04(s,3H),
	7,40(s,1H),	7,71(m,lH),
	8,29(m, 1H),	3,50(s,1H),
	8,65(m,1H),	3,92(s,lH),
	11,9(šir.s,	1H) .

Príklad 35

K miešanému roztoku 6-brómmety1-4-chlórchinazolínu (0,3 g) v dimety1 íormamide sa po kvapkách pridá 3-metylani 1 ín (0,123 g) Získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 2 hodín. Pridá sa dietyletér (10 ml) a vylúčená zrazenina sa izoluje.

- 103 Týmto spôsobom sa získa 6-brómmety1-4-C 3 -metylanilino)chinazolín.

Výťažok: 32 ?=>, teplota topenia: vyššia ako 250°C (za rozkladu), nukleárne magnetickorezonančné spektrum/ (CD3SOCD3 )

2,37(s,3H), 4,98(s,2H), 7,17(d,lH), 7,39(t,lH), 7,53(m,2H), 7,95(d,lH),

8,15(m,1H) 8,96(d,lH)

8,93(s,lH), ll,95(šir.s,lH) elementárna analýza: Ci6Hi₄BrN₃ . 0,25HCL vypočítané nájdené

C(%)

56,9

56,5

H(%)

4,3

4,6

N(%)

6-Brómmety1-4-chlórchinazolín, ktorý sa používa ako východzia látka, sa získa postupom uvedeným v poznámke g) k tabuľke II v príklade 6.

Príklad 36

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popisa ným v príklade 7, sa 6,7-dimetoxy-4-( 3. -metylanilino)-5-nitrochinazolín redukuje na 5-amíno 6,7-dimetoxy-4-(3 -metylaniIíno) chinazolín, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy, tvorenej postupne polárnejšími zmesami mety lénchioridu a etylacetátu. TS’mto spôsobom sa získa požadovaný produkt.

Výťažok: 55 %, teplota topenia: 181-182 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDsSOCDs) 2,30(s,3H),

3,86(s,3H), 6,86(d,1H), 7,19(t,lH),

3,70(s,3H), 6,51(s,1H), 7,10(m,2H), 7,90(s,lH),

104 e-1 eme ntárna ana 1 ý za : Ci 7 Hi _s N₄ Oz . 0,1 5H₂ 0

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	65,2	5,8	17,9
nájdené	65,4	5,9	17,6

6,7-dimetoxy-4-(3 -metylanilíno)-5-nitrochinazolín,ktorý bol použitý ako východzia látka, sa prípravy nasledujúcim spôsobom.

K miešanej zmesi koncentrovanej kyseliny sírovej (30 ml) a dýmavej kyseliny dusičnej (30 ml), ochladenej na teplotu 0°C, sa po častiach pridá £, 7-dimetoxychinazolin-4-ón·. Získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje na zmes ľadu a vody (500 ml). Vylúčená zrazenina sa izoluje, premyje vodou a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa 6,7-dimetoxy-5-nitrochinazolíη-4-όη.

Výťažok: 9,51 g.

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa takto získaná zlúčenina prevedie na 6,7-dimetoxy-4-(3 -metylaniiíno)-5-nitrochinazolín.

Výťažok: 71 %, teplota topenia: 151-155 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3 )

2,30(s,3H), 4,02(s,3H), 6,88(d,1H), 7,28(s,1H),

3,86(s,3H), 6,75(m,2H), 7,22(t,1H), 7,85(s,lH).

Príklad 37

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 7, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa reakčná zmes zahrieva na teplotu 70°C po dobu 2 hodín, sa 4-(3 -metylanilíno)-7-metyitio-6-nitrochinazolín redukuje na 6-amino-4- ( 3 -metylani 1 íno)-7-metyltiochinazolín, ktorí' sa

105 prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití elucnej sústavy, tvorenej postupne polárnejšími zmesami metylénchloridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 22 % , teplota topenia: 217-218°C, nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCDs )		2,33(s,3H),	2,59(s,3H),
		5,34(šir.s,	2H), 6,90(d,lH)
		7,24(t,lH),	7,44(s,1H),
		7,50(s,1H),	7,63(s,2H),
		8,47(s,1H),
elementárna analýza:
Cl 6 Hl 6 N4 s
	C(fc)	H(%)	N(%)
vypočítané	64, 8	5,4	18,9
nájdené	64,8	5,4	18,7.

4-(3 -metylani 1 íno)-7-metyltio-6-nitrochinazolín, ktorý je použitý ako východzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom.

Zmes kyseliny 4-chlórantranilovej (17,2 g)a íormamidu (10ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 130°C po dobu 45 minút a potom ešte na teplotu 175°C po dobu 75 minút.

Zmes sa potom nechá vychladnúť na. teplotu približne 100°C a k takto ochladenej zmesi sa pridá 2-Í2etoxyetoxy)etanol (50 ml). Takto získaný roztok sa potom naleje do zmesi (250 ml) ľadu a vody. Vylúčená zrazenina sa odstredí, premyje vodou a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa 7-chlórchinazoiíη-4-όη.

Výťažok: 15,3 g (85 %).

Po opakovaní tejto reakcie sa 7-chlórchinazoliη-4-όη (30g) po častiach pridá k miešanej zmesi koncentrovanej kyseliny sírovej (60 ml) dýmavej kyseliny dusičnej (60 ml), ktorá bola predtým ochladená na teplotu 0°C. Zmes sa potom mieša pri okolitej teplote po dobu jednej hodiny a potom ešte pri tep106 lote 110®C po dobu 30 minút. Zmes sa ochladí lotu a naleje sa na zmes ľadu a vody ( + liter) ženina sa izoluje, premyje vodou a vysuší sa. sa získa 7-chló?—6-nitrochinazolίη-4-όη.

na okolitú tep. Vylúčená zraTýmto spôsobom

Výťažok: 38,1 g.

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa takto získaný produkt prevedie na 7-chiói—4-(3 -metylanilíno)-6-nitrochinazolín.

Výťažok: 59 %, teplota topenia: 271-274°C.

Časť (0,9 g) takto získaného produktu sa rozpustí v dimetylacetamide (15 ml). Pridá sa metántiolát sodný (0,44 g) a zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu jednej hodiny. Reakčná zmes potom okyselí pridaním ľadovej kyseliny octovej. Táto zmes sa odparí a zvyšok sa rozotrie pod metylénchloridom. Takto získaný pevný podiel sa rozdelí medzi metylénchlorid a zriedený vodný roztok hydroxidu amónneho. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa 4-(3 -metylani 1 íno)-7-metyitio-6-nitrochinazolín.

Výťažok: 0,473 g, teplota topenia: 230-231°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CLbSOCDa) 2,33(s,3H),

6,97(d,lH), 7,61(s,lH), 8,63(s,1H),

2,63(s,3H),

7,28(t,lH), 7,63(m,2H), 9,70(s,1H), elementárna analýza:

Cl 6 Hl 4 N4 O2 S

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	58,8	4,3	17,1
nájdené	58,6	4, 6	17,2

Príklad 38

Zmes7-metoxy-4-(3 -metylanilíno(-6-nitrochinazolínu (0,4 g),

107 katalyzátora tvoreného paládiom (10 %') na uhli (0,00 tylíormamidu (5 ml) a etanolu (20 ml) sa mieša pod dusíka po dobu 5 hodín. Hydrogenačná zmes sa potom za účelom odparí.

oddelenia hydrogenačného katalyzátora a '5 ) f d i ΠΊ t? atmosférou zíiltruje íiltrát sa

Zvýšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikageli s reverznou fázou, pričom sa ako elučná sústava použijú postupne menej poiárnejšie zmesi metanolu, vody a kyseliny triíluoroctovej.

Týmto spôsobom sa postupne získa 6-hydroxyamino-7-metoxy-4-(3 metylanilíno)chinazolín.

Výťažok: 0,038 g., teplota topenia: 130-147^oC, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDa SOCD3 )

2,35(s,3H) 7,12(d,lH) 7,34(t,1H) 8,10(s,lH)

4,02(s,3H), 7,19(s,lH), 7,48(m,2H), 8,70(s,1H), elementárna analýza

C1SH16N4O2 - IH2O . 2CF3CO2H

	C(%)	H(?ž)	N(%)
vypočítané	44,3	3,7	19,7
nájdené	44,0	3,5	10,5,

a 6-amíno-7-metoxy.4-(3 -metylanilíno)chinazolín, výťažok: 0,049 g, teplota topenia: 85-95°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCD3 )	2,36(s,3H), 7,12(d,lH), 7,35(t,lH), 7,62(s,lH),	4,03(s, 7,18(s, 7,45(m, 8,69(s,
e1ementárna	analýza:
Ci e Hi 6 N4 0 .	1,3CFs CO2 H
		C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		52,1	4,0	13,1
nájdené		52,3	4,0	13,0

108 , 7-Metoxy-4-(3 -metylanilíno)-6-nitrochinazolín, ktorý bol použitý ako východzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom.

K metanolickému roztoku metoxidu sodného /pripraveného pridaním sodíka (0,055 g) k metanolu (5 ml) / sa po častiach pridá 7-chlór-4-(3 -metylani 1ino)-6-nitrochinazolin (0,35 g). Získaná zmes sa potom mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu jednej hodiny. Pridá sa druhý podiel sodíka (0,069g) a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 5 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa pre* čisti stĺpcovou chromatograíiou na silikageli s reverznou fázou, pričom sa ako elučná sústava použije najskôr zmes vody, t metanolu a kyseliny tri fluoroctovej v objemovom pomere 50:

50.0,2 a potom postupne menej polárnejšou zmesou vody, metanolu a kyseliny triíluoroto-vej. Týmto 'spôsobom sa získa

7-metoxy-4-(3 -metylani 1 íno)-6-nitrochinazolín.

Výťažok: 0,31 g, teplota topenia: 149-154^0.

Príklad 39

K miešanej zmesi 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolínu (2,5 g), uhličitanu draselného (3,69 g) a dimetylformamidu (60 ml) sa pridá 1,2-dibrómmetán. Získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 30 minút, pričom sa zahrieva na teplotu 80°C po dobu dvoch hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým. Zvýšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy, ktorá je tvorená postupne polárnejšími zmesami metylénchloridu a metanolu. Týmto spôsobom sa získa 7-(2-brómmetoxy)-6-metoxy-4(-(3 -metylanilíno)chinazolin.

Výťažok: 2,3 g, teplota topenia: 86-89°C, nukleárne magnetgickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3) 2,35(s,3H)„ 3,89(t,2H),

3,99(s,3H), 4,51(t,2H),

109

7,21 (s, 1H) ,	7,28(t,
7,58(ε,1H),	7,62(d.
7,88(s,1H),	8,46(s,
8,94(d,lH),	9,46(s.

1H)

1H)

1H)

1H) elementárna analýza: Ci e Κι _θ BrN₃ Oz . 0,9DMF vypočítané nájdené

Príklad 40

C(%)	H(%)	N(%)
55,5	5,6	11,7
55,7	5,9	11,9

Zmes 7—(2-brómetoxy)—6-metoxy—4—(3 -metylanilíno)chinazolínu (0,25 g) a anilínu (4 ml) sa mieša pri okolitej teplote po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograf iou, pričom sa ako elučriá sústava použije postupne polárnejšou zmesou metylénchloridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa 7-(2-anilínoetoxy)-6-metoxy-4-(3 -metylanilíno) chinazolín.

Výťažok: 0,169 g.

teplota topenia: 160-162°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD₃ SOCD3 )

2,35(s,3H), 3,97(s,3H), 6,58(t,1H), 6,94(d,lH), 7,20(s,1H), 7,58(s,lH), 7,87(s,lH), 9,50(s,1H),

3,51(m,2H), 4,3Q(t,2H), 6,66(d,2H), 7,12(t,2H), 7,28(t,1H), 7,63(d,1H), 8,48(s,lH), elementárna analýza: C24H24N4O2 . 0,75H₂0

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	69,6	6,2	13,5
nájdené	69,6	6,2	13,6

110

Príklad 41

Zmes 7-(2-brómetoxy)-6-metoxy-4(3 -metylanilino)chinazolínu (0,25 g) a moríolínu (4 ml) sa mieša pri okolitej teplote po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvýšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a zriedený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická íáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa rozotrie pod dietyletérom, pričom sa získa 6-metoxy-4(3 -metylanilíno)-7-(2-morfolínoetoxy) chinazolín.

Výťažok: 0,198 g, teplota topenia: 168-170°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3 +	CD3 C02D)	2,35(s,3H), 3,81(t,4H), 6,93(d,lH), 7,26(t,lH), 7,63(d,1H), 8,44(s,lH),	3,15(t,4H), 3,96(s,3H), 7,21(s,1H), 7,58(s,lH), 7,84(s,lH), 9,58(s,lH),
elementárna	analýza:
C2 2 H2 6 N4 O3	. 0,9HzO	C(%)	H(%)	N(-%)
vypočítané		64, 3	6,8	13,6
nájdené		64, 3	6,9	13,8.

Príklad 42

K miešanému roztoku 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3 -metylanilino) chinazolínu (0,2 g) v DMA (1 ml) sa pridá 2-metoxyacetylchlorid (0,085 g), získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 16 hodín. Pridá sa druhý podiel 2-metoxyacetylchloridu (0,085 g) a zmes sa potom zahrieva na teplotu 45°C po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na okolitú teplotu a k takto ochladenej zmesi sa pridá etylacetát (5 ml). Vylúčená zrazenina sa izoluje, premyje etylacetátom a dietyletérom a vysuší za vákua. Týmto spôsobom sa získa 6-metoxy-7-(2-metoxyacetoxy)-4(3 -metylani1íno)chinazolín .

111

Vý ťažok: 0,213 g, teplota topenia: 215-219®C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCD3 )	2,37(s,3H), 4,06(s,3H), - 7,16(d,lH), 7,38(t,lH), 8,8 3 (s, 1H) ,	3,43(s,3H), 4,45(s,2H), 7,33(s,lH), 7,52(m,2H), 8,62(s,lH),
elementárna	analýza:
Ci 9 Hi 9 N3 O4	. 1HC1 . 2HZ 0
		C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		53,5	5,6	. 9' 9
nájdené		53,5	5, S	10,0.

Príklad 43

Zmes 6-amino-4-(3 -metylanilíno)chinazolínu (0,25 g) benzoylchloridu (0,148 g), trietylamínu (2 ml) a dimety1 íormamidu (2ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 100°C po dobu 3 hodín. Pridá sa ďalší podiel benzoylchloridu (0,296 g) a zmes sa zahrieva na teplotu 100°C po dobu ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu a rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy , ktorá je tvorená postupne polárnejšimi zmesami metylénchloridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa ó-benzamido-4-(3 -metylanilíno)chinazolin.

Výťažok: 0,142 g, teplota topenia: 243-245°C, nukleárne magnetickorezonančné (CD₃ socd₃ ) spektrum:

2,	34(s,	3H) ,	6,95(d,1H),
7,	27(m,	1H) ,	7,6(m,5H),
7,	79(d,	1H) ,	8,01(m,1H),
8,	04(m,	2H) ,	8,52(s,lH),
8,	90(d,	1H) ,	9,80(s,1H),
10	,55(s	, 1H) .

elementárna analýza:

112

C z 2 Hi s N< Ο . 0,25¾ O

	C(°S)	H(%)	N(%)
vypočítané	73,6	5,2	15,6
nájdené	/ 3 > J	5,0	15,4

Príklad 44

Zmes 6-amíno-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolínu (0,75 g), metyl 3-chlóríormylpropionátu (0,451 g), trietylamínu (0,303 g) a toulenu (δ ml) sa pri miešaní zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako elučná sústava použijú postupne polárnejšie zmesi metylénchloridu a metanolu. Týmto spôsobom sa získa 6-(3-metoxykarbony1propionamido)-4-(3 -metylani1 íno)chinazolín.

Výťažok: 0,46 g, teplota topenia: 202-203°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

( cd3 socd3 )		2,34(s,3H),	2,6 8(m,4H)
		3,61(s,3H),	6,95(d,lH)
		7,26(t,1H),	7,6(s,2H),
		7,74(d,1H),	7,84(m,1H)
		8,52(s,1H),	S,70(d,lH)
		9,8(s,1H),	10,3(s,1H),
elementárna analýza:
C2 o H2 o N4 O3	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	65,2	5,5	15,0
nájdené	65, 3	5,5	14,8.
Príklad 45

/

Zmes ô-amíno-4-(3 -metylani 1ino)chinazolínu (0,5 g),metyl4-chlórbutyrátu (1 ml) a trietylamínu (0,55 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 100°C po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu a rozdelí medzi metyléncnlorid a vodu. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým

113 a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 20:1.. Týmto spôsobom sa získa 6-(3-metoxykarbonylpropylamíno)-4-(3 -metylanilíno)chinazolín.

Výťažok: 0,32 g, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3 )

1,92ím,2H), 3,23(m,4H), 6,22(t,lH), 7,18(d,lH), 7,29(t,lH), 7,65(d,lH), 9,25(s,lH).

2,34(s,3H), 3,61(s,3H), 6,93(d,1H), 7,25(m,lH), 7,6(s,1H), 8,43(s,1H),

Zmes takto získaného produktu a diíenyletéru (0,5 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 160°C po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na okolitú teplotu a rozdelí medzi metyiénchlorid a vodu. Organická íáza sa,vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečití stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 1: 20.Týmto spôsobom sa získa 4-(3-metylani 1íno)-6-(2-oxopyrrolidin-l-y1)chinazolín.

Výťažok: 0,053 g, teplota topenia: 212-215°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCD3 )	2,15(m,2H) 2,59(t,2H) 7,02(d,1H) 7,6(m,2H), 8,24(d,lH) 8,60(m,1H)	, 2,35(s,3H) , 4,01(t,'2H) , 7,30(t,lH) 7,8(d,lH), , 8,55(s,1H) , 9,88(s,lH)
elementárna	analýza:
Ci $ Hi e N4 0 .	0,75CH2 Cl2	. 0,5HzO
		C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		64,4	5,4	14, 6
nájdené		64, 8	5,0	14,9.

114

Príklad 46

K miešanej zmesi 6-amíno-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolínu (0,39 g) a tetrahydroíuránu (15 ml), ktorá bola predtým ochladená na teplotu -2°C, sa pridá íeny1isokyanát (0, 193 g). Zmes sa mieša pri teplote 5°C po dobu 10 minút, pričom sa nechá ohriať na okolitú teplotu. Reakčná zmes sa odparí a zvýšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití eieučnej sústavy , tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 20:1. Týmto spôsobom sa získa 4-(3 metylanilíno)-6(3-íenylureido)chinazolín.

Výťažok: 0,335 g, teplota topenia: 224-226°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCDa )			2,34(s,3H),	6,94(d,1H)
			7,01(m,1H),	7,28(m,2H)
			7,30(t,lH),	7,51(m,2H)
			7,62(m,2H),	7,73(d,1H)
			7,92(m,1H),	8,46(d,1H)
			8,49(s,lH),	8,90(s,lH)
			8,94(s,lH),	9,75(s,1H)
elementárna	analýza:
C2 2 Hl s Nb 0 .	2H2 0
		C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		65,2	5,7	17,3
nájdené		65,2	5,5	17,2.

Príklad 47

K miešanému roztoku 6-amíno-4-(3 -metylanilíno)chinazolínu (0,25 g) vo vode (5 ml) a kyseline octovej (0,1 ml) sa pridá roztok kyanatanu sodného (0,195 g) vo vode (3 ml). Reakčná zmes sa potom odparí a zvyšok sa prečistí.stĺpcovou chromatograíiou na silikageli s reverznou íázou pri použití elučnej sústavy.', ktorá je tvorená najskôr zmesou metanolu, vody a kyseliny triíluoroctovej v objemovom pomere 30:70:0,2 a potom zmesou tých istých zložiek v objemovom pomere 45:55:0,2.

115 i ým· spôsobom sa získa 4-(

-metylanilín hinazolín.

Výťažok: 0,047 g, teplota topenia: vyššia ako 230°C (za rozkladu), nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD₃ SOCDs )

2,36(s,3H), 7,12(d,lH), 7,48(m,2H), 8,01(m,1H), 8,75(s,1H), ll,12(s,lH),

6,18(s,2H), 7,36(m,1H), 7,79(d,1H), 8,65(d,1H), 9,ll(s,lH), elementárna analýza:

	Cl 5 Hl 5 N5 0 . IH2 0 .	1,3CF3 CO2 H
»		C(%)	H(%)	N(%)
	vypočítané	48,6	4,0	15,2
	nájdené	48,8	4,1	15,4

Príklad 48

K miešanej zmesi 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolínu (0,281 g), uhličitanu draselného (0,414 g) a DMA (4 ml) sa pridá benzylchlorid (0,378 g). Získaná zmes sa mieša plri okolitej teplote po dobu 10 minút a potom sa zahrieva na teplotu. 60°C po dobu jednej hodiny. Zmes sa potom odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy, ktorá je tvorená najskôr metylénchloridom a potom zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 100:3.

Týmto spôsobom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy~4-(3 -metylanilíno) chinazolín.

Výťažok: 0,225 g, teplota topenia: 203-205°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3) 2,34(s,3H), 3,97(s,3H),

5,28(s,'2H), 6,93(d,lH), 7,27(t,lH), 7,28(s,lH),

7,22-7,55(m,5H),

7,58(s,lH), 7,63(d,lH),

116 /, 8/(s,1η/, 3,44(s,1h), 9,41(s,lH), elementárna analýza:

C₂ 3 Hz i N₃ Os

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	74,4	5,7	11,3
nájdené	74, 0	5,8	11,1

Príklad 49

K miešanej zmesi 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3 -metylanilíno)chinazolínu (0,281 g),uhličitanu draselného (0,414 g)a DMA (3 ml) sa pridá izopropylbromid (0,246 g). Získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 30 minút a potom sa zahrieva na teplotu 70°C po dobu jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická íáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa 7-izopropoxy-6-metoxy-4-(3 -metylaniiíno)chinazolín.

Výťažok: 0,28 g, teplota topenia: 218-221°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCDs )			1,36(d,6H),	2,34(s,3H),
			3,94(s,3H),	4,83(m,1H),
			6,94(d,lH),	7,17(s,1H),
			7,27(t,lH),	7,57(s,lH),
			7,64(d,lH),	7,82(S,1H),
			8,43(s,lH),
elementárna	analýza:
Ci 9 Hz 1 N3 Oz .	0,3HzO .	0,1 EtOAc
		C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		69,0	5,6	12,4
nájdené		69,4	6,7	12,0.

Príklad 50

K miešanej zmesi 6,7-dihydroxy-4-(3 -metylanilíno)chinazo línu (0,534 g), uhličitanu draselného (0,8828 g) a DMA (10 ml)

117 sa pridá etyljodid (0,624 g). Získaná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 50°C po dobu 2 hodín. Pridá sa druhý podiel etyljodidu (0,624 g) a zmes sa zahrieva na teplotu 60°C po dobu dvoch hodín. Reakčná zmes sa potom odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy, ktorá je tvorená najskôr metylénchloridom a potom postupne polárnejšimi zmesami metylénchloridu a metanolu. Týmto spôsobom sa získa S,7-diétoxy-4-(3’-metylanilíno)chinazolín.

Vý ťaž c k: 0,26 g, teplota topenia: 178-180°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCD3 )

1, u a.

2,34(s,

6,9 2 (d, i H) , 7,26(t,lH), 7,63(d,1H), 8,42(s,lH),

1,44(2 t,6H),

3H),

4, 2(m,4H), 7,14ís,1H), 7,57(s,1H), 7,82(s,1H), elementárna analýza: C19H21N3O2 · 0,48Hz O vypočítané nájdené

C(%)	H(%)	N(%)
68,7	6,6	12,6
69,1	Ó / 0	12,2

Príklad 51

Ii miešanej zmesi 6,7-dihydroxy-4-( 3 -metylanilíno)chinazo línu (0,534 g) uhličitanu draselného (0,828 g) DMA (10 ml) sa pridá 2-brómmetyletér (0,834 g). Získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšimi zmesami metylénchloridu a metanolu. Takto získaný gumovitý produkt sa rozpustí v etylacetáte (4 ml) a okyselí pridaním nasýteného roztoku chlorovodíka v diétyletére.

Vylúčená zrazenina sa izoluje.Týmto spôsobom sa získa 6,7-di- 113 ( 2-metoxyetoxy') -4- ( 3 -metylanilíno') chinazol i nhydrochl or i d.

Výťažok: 0,232 g, teplota topenia: 21S-220^c’C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD₃ SOCDa )

2,34ís,	3H)	, 3,	36(s,6H),
3,75-3,	8 (m	,4H)
4,1-4,5	(m.	4H) ,
7,14(d,	1H)	, 7,	37(t,lH),
7,40(s.	Íri)	*
7,48(m.	2H)	, 3,	35(s,1H),
8,79(S,	1H)	t

elementárna analýza Cz i H2 5 N₃ Olí . 1HC i vypočítané nájdené

C (Ä)	H(?e;	N(%)
60,0	6,2	10,0
59,8	6,4	9,9

Príklad 52

K miešanej zmesi 6,7-dihydroxy-4-(3 -metylanilíno)chinazoiinu (0,534 g), uhličitanu draselného (0,828 g) a DMA (20 ml) sa pridá 1,2-dibrometan (0,376 g). Získaná zmes sa potom zahrieva na teplotu ICO^C po dobu 30 minút. Reakčná zmes sa odparí s zvyšok sa prečistí stĺpcovou cnromatografiou pri použití elučnej sústavy, tvorenej postupne polárnejšími zmesami metylénchioridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa 6, 7-etyiéndioxy-4-í 3 -metylani 1 íno)chinazolín.

Výťažok: 0,23 g, teplota-topenia: 223-226°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

<CD₅ SOCD₃)

2,34<s,3H),	4,40(.s,4H) ,
7,14(d,1H),	7,17(s,lH),
7,26(t,1H),	7 , ô 6 (m, 2 H) ,
8,10(s,lH),	8,43(s,-lH) ,
9,38(s,lH),	z

- 119 elementárna analýza:

Ci 7 rii ô N3	. 0,33¾ G	. O,25EtOAc
C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		67,2	5,o	1J, 1
nájdené		67,5	5,1	13,0

Príklad 53

Zmes 6-brómmetyi-4-(3 -metylanilino)chinazoiínu (0,415 g) a moríolínu (2 mi) sa mieša a zahrieva na teplotu 60°C po dobu dvoch hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu a vylúčená zrazenina sa oddelí. Takto získaný pevný podiel sa rozdelí medzi metylénchiorid a vodu. Organická íáza sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Týmto spôsobom sa získa 5-moríolinomety1-4-( ?/-metylani 1 íno)chinazoi í n .

Výťažok: 0,195 g, teplota topenia: 191-193°Ο, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDaSOCDs )	2,34(ε,3H),	2,49(t,4H),
		3,62(t,4K),	3,69(s,2H),
		6,96(d,lH),	7,29(t,iH),
		7,69(m,2H),	7,74(c,lH;,
		7,85(m,1H),	8,45(s,1H),
		8,55(s,1H),	9,71(s,1H),
elementárna analýza:
C2 o Ha z N4 0	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	71,2	6,6	16,6
nájdené	71,2	6,8	16,2.

Príklad 54

Zmes ó-brómmety1-4-(3 -mety Ianilino) chinazoi inu (0,3* g), anilínu (0,085 g) a DMA (5 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80°C po dobu dvoch hodín. Reakčná zmes sa potom odparí a zvyšok sa Frečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použitíelučnej sústavy tvorenej postupne a metanolu. Týmto spôsobom anilíno)chinazolm vo xorme Výťažok: 0,254 g. uvedený olej sa rozpus to získanému roztoku tyletéri a vylúčená získa 6-anilínometyi-4-(3 chlorid.

Teplota topenia: 216-221°C, nukleárne magnet i ckorezonančné (tv₃ bOCDs ) poiárnejšími zmesami metylénchloridu sa získa 6-aniiinometyi-4-(3'-mety1 oleja.

tí v etylacetát©, pričom sa k takpridá nasýtený roztok chlorovodíka v diezrazenina sa izoluje. Týmto spôsobom sa -me ty1ani1í no)ch i nazoi í ndi nydro-

spektrum:
2,30ís,3H),	4,45(s,2K),
6,6(t,1H),	6,7(d,2H),
7,05(d,lH),	7,OS(d,1H),
7,10(d,lH),	7,31(m,lH),
7,5(m,2H),	7,88(d,lH),
S,06(m,lH),	8,83(s,lH),
9,Q2(s,1H),

elementárna analýza: C22H20N4 . 2HC1 . l,33fc 0 vypočítané nájdené

C(%)	H (SK)	N(%)
60,4	5, 6	12,8
60,4	5,3	12,9

Príklad 55

K miešanej zmesi 6-brómmety1-4-(3 -metylanilinojchinazolínu (0,3 g) a metanolu (5 ml) sa pridá metoxid sodný (0,073 g). •Získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí a zvýšok sa prečisti stĺpcovou chromatograxiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšimi zmesami metylénchloridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa 6-metoxymety1-4-(3 -metylanilínojchinazolín vo xorme gumovitého produktu.

Výťažok: 0,045 g, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDiSOCDa) 2,36(s,3H)

3,39(s,3H),

121

4,62(s,2H), 7,35(t,lH), 7,8 2 (d, 1H'} , 8,65(s,lH),

7,07(d,lH), 7,58(s,2H), 7,92íd,lH), 8,76(s,1H),

Príklad 56

Zmes 6-brómmety1-4-(3 -metylanilino)chinazolínu (C, 5 g) a 2-metoxyetanolu (2,5 mi) sa mieša a zahrieva na teplotu 80°C po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu a rozdelí sa medzi metylénchiorid a vodu. Organická iáza sa premyje selankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšími zmiesami metylénchloridu a etyiacetatu. Týmto spôsobom sa získa 6-(metoxyetoxymety1)-4-(3 -metylanilino)cninazolín vo íorme oleja.

Výťažok: 0,211 g, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCDs)	2,34(s,3H),	3,27(s,3H)
		3,53(m,2H),	3,63(m,2H)
		4,67(s,2H),	6,96(d,1H)
		7,28(t,lH),	7,7(m,2H),
		7,8(m,2H),	8,5(s, Íri) ,
		8,57(s,1H),	9,8(s,lH),
elementárna analýza:
Ci <> Hz 1 N3 O2
	C(%)	H(?S)	N (%)
vypočítané	68, ô	6,7	12,6
nájdené	63,5	6,8	12,5.

Príklad 57

K miešanej zmesi 6-brómmety1-4-(3 -metylaniiíno)chinazolínu (0,6 g), trietylamínu (0,203 g) a dimetylíormamidu (2 ml) sa pridá metantiolát sodný (0,141 g). Získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí a zvýšok sa prečisti stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšimi zmesami metylér.chioridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa olejový produkt, ktorý sa rozotrie pod zmesou hexanu a diétyietéru, pričom sa získa 4-(3 -metylanilíno)-6-metyitiometyIcninazolín. Výtažok: 0,205 g, teplota topenia: i34-136°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDsSOCDa) 2,01(s,3H), 2,34(s,3H),

3, 88(s,2H), 6,97(d,1H) , 7,28(t,lH), 7,6(m,2H),· 7,75(d,lH), 7,83(m,lH), 8,45(d,lH), 8,58(s,lH),

9,8(šir.s,1H), elementárna analýza:

Ci 7 Hi ? Na S . 0,1 Cs Hi 4

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	69,5	6,1	13,8
nájdené	69,7	5,8	14, 2

Príklad 58

K miešanej zmesi 6-brčmmety1-4-(3 -metylani 1íno)chinazolínu (0,33 g), benzéntiolu (0,11 g) a DMA (2 ml) sa pridá trietylamin (0,1 mj. Získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 5 hodm. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšimi zmesami metyléncnicridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa 4-(3 -metylani 1íno)-6-fenyltiomety1chinazolín.

Vý ť až ok: 0,55 g, teplota topenia: 145-i48°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDsSOCDs) 2,34(s,3H), 4,41 (s, 2«),

6,96(d,lH), 7,24(t,lH),

7,3(s,5H), 7,65 í m,2H),

7,7 2 (d, í H) , 7 , S 6 ( m, 1H) ,

8,54(d,1H;, 8,5 5(s,í H),

123

9,73(s,1Η),

elementárna analýza:
C-2 2 Hi & Na S	C (%>	H(%)	N(5ž)
vypočítané	73,9	5,4	11,3
náj dené	73,7	5,3	11,5

Príklad 59

K zmesi 6-amíno-4-(3 -metylanilíno) chinazolínu (0,32 g) trietyIamínu (0,128 g) a toluénu (5 ml) sa pridá sukciny lc'niorid (0,207 g). Získaná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu dvoch hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatograíicu pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne poiárnejšími zmesami metylénchloridu a metanolu. · Týmto spôsobom sa získa

4-(3’-metylanilíno)-6-(2,5-dioxypyrrclidín-l-y1)chinazolín. Výťažok: 0,032 g, teplota topenia: vyššia ako 150°C', nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDa SOCDa )		2,34(s,3H),	2,90(s,
		6,98(d,1H),	7,28( t.
		7,6j.(cí,2H) ,	7,75(m,
		7,88(d,1H;,	8,5 0 (d,
		8,6 4 ( s, 1H) ,	9,95(3,
£* j. (ΞΓΠΘ n t α.ΓΓι3. 3.Γι3.Χ ’
Ci 9 Ki 6 N4 O2 £J , 4riC 1	0,4CH3 OH
	C(%)	h m	N(%)
vypočítané	64, 8	5,0	15,6
nájdené	64, 9	5,2	15,2

Príklad 60

K zmesi 6-amíno-4-(3 -metylanilíno)c.hinazolínu (i g), trietyi-amínu (0,423 g) a dimety1íormamidu (5 ml) sa pridá 3chióracetylchlorid (0,473 g). Získaná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 50°C po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí

124 a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití slúžnej sústavy tvorenej postupne polárnejšimi zmesami metyénchioridu a metanoiu. Týmto spôsobom sa získa ô-(2-chlóracetamido)-4-(3 -metylanilíno)chinazolín. Výťažok: 0,775 g, teplota topenia: vyššia ako 290°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDs SOCD₃ )

2,32(ε,3Κ), 6,94 (d,1H), 7,6(m,2H), 7,84(d,íH), 8., 68 (d, 1H) , 10,57(s,.lH)

4,33(s,2H) 7,25(t,1H)

7,75(d,1H), 8,50(s,1H) 9,S0(s,lH) elementárna analý C-i ? Hi 5 C1N4 0

	C(%)	H(%)	NC%)
vypočítané	62,5	4,6	17,1
nájdené	62,6	4,5	17,1

Príklad 61

K zmesi ô-amíno-4-i'3 -metylanilíno)chinazolínu (0.5 g), formaldehydu (37 % roztok vo vode, 0,8 ml) a acetonitrilu (15 mi) sa po častiach pridá kyanboro’nydrid sodný (0,2 g). Získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 45 minút. Reakčná zmes sa potom neutralizuje pridaním ľadovej kyseliny octovej a odparí sa. Zvyšok sa rozdelí medzi metyienchlorid a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatograíiou pri použití elúčnej sústavy tvorenej postupne polái— nejšxmi zmesami metylénchloridu a metanoiu. Týmto spôsobom sa z

získa 5-dimetylamíno-4-(3 -metylani i íno)chinazolín.

Výťažok: ú,237 g, teplota topenia: vyššia ako 20Q°C (za rozkladu), nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

CCD3SOCD3) 2,33(s,3H), 3,06(s,6H),

6,95(d,lH), 7,26(t,lH), 7,41(s,lK), 7,48(d,íK;,

125 /,6(m,2Η), 7,6 5(d,1H), S,37(s,lH), 9,5(s,lK), elementárna analýza:

Cl 7 Hi s Na · 0,4Hz O

	C<%)	H(5S)	N(SS)
vypočítané	71,5	6,6	19,6
nájdené	71,2	6,3	19,4

Príklad 62

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 39, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa namiesto DMF použije DMA a že sa reakčná zmes zahrieva na teplotu 80°C po dobu. 4 hodín, sa 6-hydroxy-4-(3 -metylanilino) c’ninazolín uvedenie do reakcie s 1,2 dibrómmetánom pri z

vzniku 6-(2-brómmetoxy)-4-(3 -mety lani iinojchinazoiínu.

Výťažok: 47 % , teplota topenia: 129-135°C,

nukleárne magnetickorezonančné	spektrum:
(CD3SOCD3 )		2,35(s,3H),	3,92(t,	2H)
		4,52(t,2H),	6,95(d,	1H)
		7,28(t,1H),	7,53(m,	1H)
		7,63(m,2H),	7,74(d,	1H)
		7,96(d,ÍH),	8,49(s,	1H)
		9,52(ε,1H),
elementárna analýza:
Ci 7 Hi s BrN3 0	C (5í )	H (%)	N(%)
vypočítané	57,0	4, 5	11,7
nájdené	57,5	4,2	11,5

Príklad 63

Opakuje sa postup popísaný v príklade 62 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa namiesto 1,2 dibrómmetánu použije 2-bróm-étyimety letér. Týmto spôsobom sa získa 6- (2-metoxyetoxy) 4- (3 -mety lani 1 i no) chinazoi in.

126

Výťažok: 52 % , teplota topenia: 177-179^,ľ-C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCD3 )			2,35(s,3H),	3,36(s,3H),
			3,76(t,2H),	4,29(t,2H),
			6,95(d,1H),	7,28(m,1H),
			7,51(m,1H),	7,62(s,lH),
			7,65(d,lH),	7,72(d,lH),
			7,95(d, 1H) ,	8,49(s,lH)
elementárna	analýza:
Ci s Hi 9 N3 O2	, 0,1 Hz 0
		C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané		69,4	6,2	X 3 / 0
		69,4	.«·	13,2.

Príklad 64

Do miešaného roztoku 6-(2-brómetoxy)-4-(3 -metylanilino)chinazolínu (0,237 g) v DMA (5 mi) sa zavedie dimetylamin a získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 15 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne poiárejšimi zmesami metylénchloridu a metanolu. Týmto spôsobom sa získa 6-(dimetyiaminoetoxy)-4-í3 -metylanilino)chinazolínhydrobromid.

Výťažok: 0,177 g, teplota topenia: S3-86°C, nuk. i e ár ne magne tie kôre z onanč né (CDaSOCDa ) elementárna analýza: CisHszN^C’ . lHBr vypočítané

spektrum:
2,35(s,3H),	2,5(s,6K),
g no f + n v j / y .· t, c > ú». j f	4, 35(t,2H),
6,96(d,lH),	7,2 9 ( m, 1H ; ,
7,50(m,lH),	7,62(m,2H),
7,54(d,lH),	7,98(d,1H),
S,49(s,lH),	9,54(s,lH),

Cí%) H(%) N(%)

56,6 5,7 13,9 i 27 nájdené

56,6

Príklad 65

K zmesi 6-brommety 1-4- (3 -metylanilmo)chinazolínu (0,3 g) a DMA (5 ml) sa postupne pridá kyanid sodný (0,121 g) a trietylamín (0,303 g). Získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšími zmesami metylénchioridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa 6-kyanometyi-4-(3 -metylanilíno)chinazolín vo iorrr

Výťažok: 0,084 g, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3SOCD3) 2,34(s,3H), 4,24ís,2H),

6,98(d,lH), 7,29(t,lK), 7,61(m,2H), 7,83(s,2H), 8,56(s,lH), 8,62(s,lH), elementárna analýza:

C-ι ~ rt! 4 . 0,33H₂ 0

	C(%)	H(SS)	N(%)
vypočítané	72,3	5,2	20,0
náj dene	72,7	4,S	19,6

Príklad 66

K zmesi 7-karboxy-4-<3 -metylani 1xno)chinazclínu (0,558 g) tetrahydroíuránu (40 ml) a dimetylíormamidu (20 ml) sa pridá di (i-imidazolyl)ketón (0,421 g). Získaná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 40°C po dobu 90 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 5°C, pričom sa dc· nej v priebehu 40 minút zavedie dimetylamín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozotrie pod vodou. Získaný pevný podiel sa izoluje a vysuší. Týmto spôsobom sa získa 7-(N,N-dimetylkarbamoy1)-4-(3'-metylanilino)chinazolín.

Výťažok: 0,55 g,

128 teplota topenia: 207-209°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDa SOCDs + CDa CO2 D)		2,35(s,3H), 2,96(s,3H), 3,07 (3,3H'j , 7,04(d,IH), 7,32(t,lH), 7,63(m,lH),
elementárna analýza: Ci 6 Κι θ N4 0 . 0,2 Hz C		7,66(s,2H), 7,82(d,lH), 8,60(d,lH), 8,64(s,lH),
	C (%)	H (Ä)	N(%)
vypočítané	69,8	5,9	18,1
nájdené	69,6	5, S	18,1.

Príklad S7

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísa ným v príklade 1, sa 4-chlói—6-morfolinochinazolín uvedie do reakcie s 3-métylaniiinom pri vzniku 4-(3 -metylanilíno)-6moríolinochinazolínhydrochloridu.

Výťažok: 76 °ó, teplota topenia: 275-278^0, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

í CDs £OCD3 )	2,38(ε,3Η), 3,41(m,4K), 3,82(m,4H), 7,18(d,lH), 7,38(m,iH), 7,4S(s,lH), 7,50(d,iH), 7,87(s,2H), 8,0 8 ( s, 1H) , 8,7 5 ( s, 1H) ,
elementárna	analýza:
Ci s Hs 0 h’4 0 .	1HC1 Cffc) Hí%) N(%)
vypočítané	64,1 5,9 15,8
nájdené	63,9 6,0 15,4.
4-Chlór	'-6-morfolínochinazolín, ktorý je použitý

ako výcnodzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom.

Zmes kyseliny 5-chlói—2-nitrobenzoovej (20,2 g) a morxolinu (50 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa odparí. Pridá sa voda (100 ml) a zmes sa okyselí na pH 2 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená zrazenina sa 'izoluje, premyje vodou a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa kyselina 2-nitrc-5-moríolínobenzoová.

Výťažok: 24,3 g.

Zmes časti (10 g) takto získaného produktu, katalyzátora tvoreného 10% paládiom na uhlí (1 g) a DMA (150 ml) sa zahrieva na teplotu 40°C a mieša pod atmosférou vodíka po dobu 4 hodín. Zmes sa zíiltruje a íiitrát sa odparí. Zvyšok sa rozotrie pod diétyletérom, pričom sa získa kyselina

5-moríolínoantranilová.

Výťažok: 6,05 g.

Zmes časti (5,5 g) takto' získaného produktu a íormamidu (20mi) sa mieša a zahrieva na teplotu 170^0 po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu a vylúčená zrazenina sa izoluje a postupne premyje formamidom, etylacetátom a dietyléterom a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa

6-morfoí ínochinazolíη-4-όη.

Výťažok: 4,8 g, teplota topenia: 270-273°C.

K miešanej zmesi 6-moriolínchinazolínu (0,5 g), M,N-dimetylaniiinu (0,471 g) a toluénu (10 ml) sa pridá fosíoryichlorid (0,664 g). Získaná zmes sa zahrieva na teplotu varu poc spätným chladičom po dobu jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu, zriedi toluénom (25 ml) a extrahuje zriedeným roztokom chloridu amónneho. Organická íáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa .Zvyšok sa prečisti stĺpcovou cnromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšími zmesami metylénchloridu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa 4-chlôi—6-morf ol inochinazc-1 í n vo íorme pevného produktu.

Výťažok: 0,52 g.

130

Zmes 4-chlÓT—6,7-dimetoxychinazol ínu (0,449 g), 1,3-ienyién diaminu (0,433 g) a tetrahydrofuránu (16 ml)sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 20 hodín. Zmes sa ochladí na okolitú teplotu. Vylúčená zrazenina sa izoluje, premyje dietyletérom a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa 4-í 3 -aminoani1íno)-6,7-dimetoxychinazolinhydrochlorid. Výťažok: 0,367 g, teplota topenia: 242-243°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD3 SOCD3 )	3,97(s,3H) ,	4,0(s,3H),
	6,64(m,1H),	6,95(d,lH)
	7, Ό 2 (d, 1H) ,	7,í6(t,lH)
	7,87(s,lH),	8,25(s,1H)
	8,72(s,lH),	10,99(šir.
elementárna analýza:
CieHi6N4C2 . 1HC1 . C,1H2O
	C (SK) H(?á)	N (SK)
vypočítané	57,4 5,2	16,7
nájdené	57,£ 5,0	16,4.

Príklad 69

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 68, sa 4-chlói—6,7-dimetoxychinazolín uvedie do reakcie s 3-amínoienolom pri vzniku 4-(3 -hydroxyanilíno)-6,

7-dimetoxychinazolínu.

Výťažok: 92 teplota topenia: 256-257°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

	4,02(s,3H),
6,75 Cm>xK)„	7,12(d,lH),
7,14(d,lK),	7,25(t,lH),
7,4 2 ( £, i K; >	S,37(s,1H),
3,80(ξ,1π;y	9,5(šir.pík,iK),

131 elementárna analýza: C16H15N3O3 . 1HC1 . G, 25¾ O vypočítané nájdené

C(%) H(%) N(%)

56,8 4,9 12,4

57,1 4,8 12,1.

Príklad 70

Zmes 4-chlór-o-piperidínochinazolínu (0,371 g), 3,4-dichióranilínu (0,243 g),isopropanolu (3 ml) a tetrahydroíuránu (4 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu okolia. Vylúčená zrazenina sa izoluje, premyje tetrahydroiuránom a diétyletérom a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa 4-(3'-dichlórani1 íno)-5-piperidínochinazolínhydrochlorid. Výťažok: 0,331 g.

teplota topenia: vyššia ako 280°C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CD₃ SOCD3 ) l,68(m,6H), 3,49(m,4H), 7,7-3,0(m,5H),S,13(s,1H) S,SI(s,lH), elementárna analýza: C19H18CI2N4 . 0,9HCi

	C(%)	H(%)	N(?ž)
vypočítané	56,3	4,7	13,8
nájdené	56,4	4,7	13,6

4-Chiói—6-piperidínochinazolín, výcnodzia látka, sa získa nasledujúcim ktorý je spôsobom.

použitý ako

Zmes kyseliny 5-chlói—2-nitrobenzoovej (13,7 g), piperidínu (27 ml) a DMA (100 mi) sa mieša a zahrieva na teplotu 120° C po dobu 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode a získaný roztok sa zalkalizuje na pH 10 pridaním 2N vodného roztoku nydroxidu sodného. Získaný roztok sa

132 extrahuje etyiacetátom. vodná vrstva' sa okyseli na pH 2 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa kyselina 2-nitrc-5-piperidínoben2L O OV 2.

Výťažok: 16,25 g, teplota topenia: 130-140°C.

Zmes časti (10 g) takto získaného produktu, 10% paládia na uhli (1 g, hydrogenačný katalyzátor) a DMA (,150mi) sa zahrieva na teplotu 40°C a mieša pod atmosférou vodíka po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa zíiltruje a íiltrát sa odparí. Týmto spôsobom sa získa kyselina 5-piperidinoantraniiová vo forme oleja.

Výťažok: 12,1 g.

Tento olej sa potom použije bez ďalšieho čistenia.

Zmes takto získaného produktu a formamidu (50 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 170^c>C po dobu 90 minút. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na okolitú teplotu. Vylúčená zrazenina sa izoluje, premyje formamidom a dietyletérom a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa 6-piperidínochinazolínu-4-ón. Výťažok: 5,95 g, teplota topenia: 16C-166^c,C.

K miešanej zmesi 6-piperidinochinazolínu (4 g), N,N-dimetylanilínu (3,81 g) a toiuénu (70 ml) sa pridá fosíorylchlorid (5,37 g). Získaná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu dvoch hodín. Reakčná zrnes sa potom nechá vychladnúť na okolitú teplotu, zriedi toulenom (80 ml) a extrahuje zriedeným vodným roztokom chloridu amónneho. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvýšok sa prečistí stĺpcovou chromatcgraíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšimi zmesami metylénchloridu a etyiacetátu. Týmto spôsobom sa získa 4-chlói—6-piperidínochinazoiír; vo forme pevného produktu.

Výťažok: 2,01 g.

133

D %«·» 4

Zmes 7-metyiamino-4-(3' -.etylani 1 íno)-ó-nitrochinazolfnu ťig), 10?á paládia na uhli (0,1 g, hydrogenačný katalyzátor) a DMA (20 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 50 °C pod atmosférou vodíka po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a zíiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodný roztok hydroxidu amónneho. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšimi zmesami metylénchloridu a metanolu.

Týmto spôsobom sa získa 6-amíηο-7-metylamino-4-(3 -métylanilíno) c h i naz o 1 í n.

Výťažok : 0,056 g (6%), teplota topenia : 229-232 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum :

(CD3SOCD3)	2,31(s,	3H) ,	2,86(d,	3H)
	5,10(ši	r.s,2H), 5,98(šir.s,
	6,65(s,	1H) ,	6,84(0,	1H) ,
	7,20(m.	1H) ,	7,32(s,	1H) ,
	7,60(d,	1H) ,	7,62(s,	1H) ,
	8,29(s,	1K) ,	9,10(ši	r. s, 1H)
elementárna analýza :
CisHi^Ns . Ο,ΙΗζΟ. 0,	ISCHzClz
	C(2S)	H(	%)	N(%)
vypočítané	66,2	5,	9	23,7
nájdené	65,9		S	23,8

7-Metylamíno-4-(3 -metylanilíno)-6-nitrochinazolín, ktorý sa používa ako východzia látka, sa získa nasledujúcim spôsobom .

Zmes 7-chlór-4-(3 -metylanilíno)-6-nitrochinazolínu (10,5g) , eíanolového roztoku metylamínu (30¾ hm/obj.,100 ml) a etanolu (100 ml) sa mieša pri teplote okolia po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí, pričom sa získa požadovaná východzia látka, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

134

K zmesi 6-amino-4-(3 -metylanilíno)-7-morfolinochinazolinu (0,167 g) a dimety1 íormamidu (5 ml), ktorá bola ochladená na teplotu 65 °C, sa pridá terc.butylnitrit (0,051 g). Táto zmes sa zahrieva na teplotu 65 ®C po dobu 30 minút. Pridá sa ďalší podiel (0,052 g) terc.butylnitritu a zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu 65 hodí. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatograíiou s reverznou fázou metanolu, vody a 60:40:0,2. Týmto pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou kyseliny triíluoroctovéj v objemovom pomere spôsobom sa získa 4-(3'-metylanilíno)-7-moríolínochinazolín Výťažok : 0,066 g (41 %) , teplota topenia: 227-229 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum :

(CD3SOCD3 )

2,33(s, 3H), 3,50(m, 4H), 3,82(m, 4H) , 6,93(d, 1H), 7,14(d, 1H), 7,56(d, 1H) , 7,57(ε, 1H), 8,75(s, 1H), 10.93(šir.s, 1H).

sa

6-Ämino-4použiva ako (3 -metylanilíno)-7-mcríolinochinazolín, ktorý východzia látka sa získa nasledujúcim spôsobom.

Zmes 7-chlór-4-(3 -metylanilino)-6-nitrochinazolínu (i g.) a moríolínu (0,306 mi) sa mieša a zahrieva na teplotu 70 ®C po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozotrie pod metylénchloridom. Týmto spôsobom sa získa 4-(3'metylanilíno)7-morfoiíno-6-nitrochinazciin.

Výťažok

1,02 g, teplota topenia 212-215 °C, nukleárne magntickorezonančné (CDs SOCDa ) spektrum :

34(s,	3H) .	s a. 1 v V ,	4H)
74 (t,	4K > ,	6,97(d,	1H)
28(t,	1H) ,	7,3i(s,	1H)
62(s,	1H) ,	7,64(d,	1H)
58 (s,	ί h- ’» — * » » J	9,19(s,	1H)

- 135 9, 90(šir elementárna analýza : C19H1&N5O3 . 0,73CH2C±2

	C(%')	H(?S)	N(%)
nájdené	55,4	16,4	4,6
vypočítané	55,7	15,4	4,7

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 70 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote okolia, sa 4-(3 -metylanilíno) -7-morfolíno-6-nitrochinazolín redukuje na ô-amíno-4-(3 me tyIani 1í no)-7-mor í oI í noc hinazo1 í n. Výťažok : 48 teplota topenia : 211-213 °C, nukleárne magnetickorezonančné CCD₃ SOCDg ) elementárna analýza Ci 9 Hz 1N5O· vypočítané nájdené

Príklad 73 spektrum:

2,32(s,	3H) ,	2,	98 (m.	4H),
3.84(m,	4H) ,	5,	24(šir.ε, 2H),
6,92(d,	•1H) ,	7,	18(s,	1H) ,
7,25(t,	1H) ,	7,	52 í. s,	1H) ,
7,62(d,	2H) ,	<“S	38(s,	1H) ,
S,37(Ši	Τ'. £ >	1H)	»

C(SS)	H(%)	í N(%)
68,0	6,3	20,9
67,7	6,4	20,5

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade i, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa reakčná zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodín, sa príslušný 4-chlórchinazolín uvedie do reakcie s príslušným anilínom pri vzniku hydrochloridov (pokiaľ nie je výslovne uvedené inak) zlúčenín popísaných v nasledujúcej tabuľke. Chemické štruktúry týchto zlúčenín boli potvrdené pro136 tónovou nukleárnou magnetickorezonanSnou epetroskopiou a elementárnou analýzou.

Príklad 73 zlúčenina č.	(R1 )m	(R2 )n	Teplota topenia (°C)
1*	6,7-dimetoxy	3z-kyano	vyššia než 240
2*>	6,7-dimetoxy	3'-acetyl	vyššia než 240
3c	6,7-dimetoxy	2 ',6'-difluor	vyššia než 240
4d	6-piperidíno	3 -metyl	230-232

Poznámky

a) Produkt, ktorý bol pôvodne získaný vo forme hydrochloridu sa prevedie na odpovedajúcu voľnú zásadu nasledujúcim spôsobom.

Uvedená soľ Ba nechá reagovať so zmesou metylénchloridu a IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zíiltruje a takto izolovaný pevný podiel sa premyje zmesou mety lénchloridu a metanolu v objemovom pomere 10 : 1 a vyb)

- 137 -

suší. Týmto	spôsobom sa získa voľná zasada.
Teplota topenia : vyššia než 240 °C,
nukleárne magnetickorezonančné spektrum
(CD3SOCD3 )	3,97(s, 3H),	4,0 v s,	3H) ,
	7,22ís, 1H),	7,55(m,	1H) ,
	7,62(m, 1H),	7,83(s,	1H) ,
	8,16 (m, 1H) ,	3,38(m.	1H) ,
	8,56(s, 1H).	9,67(šir	•.s,lH) ,
elementárna	analýza:
Ci 7 Hi 4 N4 O2	. 0,2 He C
	C(%) H(?á)		N(SS)
vypočítané	65,9 4,7		18,1
nájdené	66,0 4,5		18,0.
Produkt má	nasledujúce výsledky elementárnej ana	.lýzy :
Ci s Hi 7 N3 03	. 1 HCi .0,5 HZO
	C(«) H(%)		N (9í)
vypočítané	58,6 5,2		11,4
nájdené	58,3 5,0		11,2
a nasledujúce nukleárne magnetickorezonančné spektrum :
	2,62 ís, 3H),	3,99(s,	3H) ,
	4,04(3, 3H),	7,43(s,	1H) ,
	7,6 2 (m, i H; ,	7,90(m,	1H) ,
	8,05(m, 1H) ,	8,29(m,	1H) ,
	8,47(s, 1H) ,	8,34(s,	1H) ,
	11,74(šir.s,	1H) .
Produkt, ktorý bol pôvodne získaný vo íorme hydrochlo-
ridu sa	prevedie na odpovedájúcu	1 voľnú	í zásadu

nasledujúcim spôsobom. Uvedená soľ sa rozdelí medzi etylacetát a IN vodný roztok hydroxidu sodného. Organická íáza sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchioridu a metanolu v objemovom pomere 19 : 1. Týmto spôsobom sa získa požadovaná voľná zásada. Teplota topenia : vyššia než 240 °C,

d) nukleárne magnetickorezonančné spektrum

( cd3 SOCD3 )	J,	82(s, 6H), 7,05-	7,3 01, m, 3.
	7,	7 2(s, 1H), 3,21(	s, 1H),
	9,	34(šir.s, 1H),
elementárna analýza :
Ci s Hi 3 Fz N3 O2
	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	60,6	4,1	13,2
nájdené	60,6	4,1	13,4.
Produkt má nasledujúce	výsledky elementárnej	analýzy :
C2 0 Hz 2 N4 . 1,03 HC i
	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	67,4	6,5	15,7
nájdené	67,8	6,9	15,3
a nasledujúce nukleárn·	e magne	tickorezonančné	spektrum
(CD3 SOCD3 )	1,	63(m, 6H), 2,35(s, 3H),

3,45(m, 4H) , 7,3 6 (m, 1H) , 7,75(g, 1K), 8,69(s, 1K),

7,13(d, 1H), 7,45(m, 2H), 7,84(m, 1H), 3,88(d, 1H),

Príklad 74

Zmes 4-chlói—6,7-dimetoxychinazolínu (0,674 g), 1,2-íenyIéndiaminu (0,649 g) a tetrahydroíuránu (24 mi) sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 40 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplôti okolia. Valúčená zrazenina sa izoluje, premyje v dietyléteri a vysuší. Týmto ✓ spôsobom sa získa 4-(2 -aminoani1ino)-6,7-dimetoxychinazolínhydrocnlcrid.

Výťažok : 0,83 g (33 %), teplota topenia : 241-243 °C, nukleárne magnet i ckorezonančné spektrum; :

(CD33OCD3) 3,98 (s, 6H) , 6,68(ir., 1H) ,

6,87 (d, Íri), 7,12 (m, 2H) ,

139

	7,40(3,	1H), 3,29(s,	• 7 · \
	8,63(s,	1H;, 11,05(š	ir.s,1H) ,
elementárna a	nalýza :
Ci 6 Hi 5N4O2	1HC1
	C(%)	H(%;	N(%)
vypočítané	57,7	5,15	16,8
nájdené	57,9	5,2 .	16,6.
Príklad 75
Pri použití postupu, ktorý je	analogický s	postupom
popísaným v	príklade 74, sa 4-chlói—	6,7-dimetoxychinazolín
uvedie do rea	kcie s 1,4-íenyléndiamínom	pri vzniku 4	-(4 -amí-
noani1 íno).6,	7 - d i me t oxy c h i naz 01 í nhydroc h 10 r i du.
Výťažok : 85	*,
teplota topenie : 274-276 °C,
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CJJ3 SOCD3 5	3,95(s,	3H), 3,98(s,	3H) ,
	6,75(d.	2H), 7,35(s,	1H) ,
	7,3S(d,	2H), 8,25(s,	1H),
	8,67(s,	1H),il,05(ši	ν' c? 1 LM . . ·—< ií f t
e i sment árna a	nalýza :
Ci 0 r.i $ N4	1HC1
	C(£)	H(?<)	N(%)
vypočítané	57,7	5,15	-L D > 8
nájdené	57,6	5,0	16,9.
Príklad 76
K zmesi	6-amino-4-(3 -metylanilino)chinazoiínu	(0,5 g),
í ormaldehydu	(37¾ roztok vo vode, 0,16 ml) a DMA (5ml	) sa pri-
kyanborohydrid sodný. Táto zmes sa mieša	pri teplote	okolia po
doou 1 hodín	y. Reakčná zmes sa potom z	neutralizuje	pridaním
ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa odpar	i a zvyšok sa	prečistí

stĺpcovou chromatografiou pri použití, elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšími zmesami metylénchloridu a metanolu.

Týmto spôsobom sa získa 6-metylamíno-4-(3'-metylaniiíno)china140 zelín.

Výťažok ; 0,15 g (28%), teplota topenia : 99-102 °C,

nukleárne magnetickorezonančné spektrum :
(CDa SOCDa )	2,34(s,	3H) ,	2,85(d,	3H) ,
	6,32(g.	1H) ,	6,96(d,	1H) ,
	7,20(d,	1H) ,	7,28(m,	2H) ,
	7,54(d,	1H) ,	7,6 (m.	2H) ,
	8,48(s.	1H) ,	9,52(ší	r. , s.
elementárna analýza :
C1 c Η, e N4 . 0,4 Ha 0
	C(%)	K(%)		H(%)
vypočítané	70,7	6,2		20,6
nájdené	70,8	5.9		20,5

Príklad 77

Zmes 6-amíno-4-(3'-metylani!í no)chinazolínu (0,05 g), benzaldehydu (0,02 ml) a metanolu (5 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu okolia a ku zmesi sa po' Častiach pridá borchydrid sodný (0,0076 g). Zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu i6 hodín a potom sa odparí a zvyšok sa prečisťístľpcovou chrcmatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 4 : 1·. Týmto spôsobom sa získa 5-benzyiamínc4-(3 -metyiani1íno)chinazolí n.

Výťažok : 0,0068 g, nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CD₃ SOCDa )

2,35(s, 3H), 4,36(d, ÍH), 6,67(t, 1H), 6,93(d, 1H), 7,2-7,7(m, 11H), 3,33(s, 1H), x

9,26(šir.s, 1H), elementárna analýza C2 2 Hz 2 N4 . C, 12 5 K2 0 vypočítané

C(%)

77,1

H(%)

5,9

N(%)

16,4

14i nájde n·

6,

Príklad 7S

DMA (3 ml) sa nasýtia plynným dimetylamínom a k takto nasýtenému roztoku sa pridá 6-(2-chlóraceťamido)-4-(3 -metylanilíno) chinazol í n (0,2 g). Reakčná zmes sa potom odparí a zvyšok, sa prečistí stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej postupne polárnejšími zmesami metylénchloridu a metanolu. Týmto spôsobom sa získa 6-(2-dimetylaminoacetamido)-4-(3 -metylani 1ino)chinazolín. Výťažok : 0,127 g (62%), teplota topenia : 146-143 ^c'C,

nukleárne magnetickorezonančné spektrum :
í CĽ>5 SOCDs ) 2, 32 (s,	9H) ,	3,14(s, 2K)
6,94(d,	1H) ,	7,26(t, 1H),
7,6 5 (m,	2H) ,	7,75(d, 1H),
3,13(m.	1H) ,	8,53(ε, 1K),
S,61(d.	1H) ,	9,64(šir.s,1H),
9,89(ši'	r. s,	1H) ,
elementárna analýza :
C1 s Hz 1 N5. C1
Γ* f e,· \ s.· * ·Ό t	H(%)	N(%)
vypočítané 68,0	6,3	20,9
67,7	6,5	20,6.

Príklad 79

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príkiade 11, sa 4-amino-(3’-amínoanilino)-6,7-dido reakcie s annydridom sa prečisti stĺpcovou sústavy tvorenej zmesou v objemovom pomere 150 :

-acetamidoanilíno)-6,7-di meťoxychinazolínhydrochlorid uvedie kyseliny octovej. Surový produkt chromatograíiou pri použití elučnej metylénchioridu, metanolu a amoniaku 6:1. Týmto spôsobom sa získa 4-(3' metcxychinazolín.

Výťažok : 47 %

142 teplota topenia : 252-255 °C,

nukleárne magnetickorezonančné spektrum :
(CD3 SOCD3 )	2,06(s,	3H) ,	3,94(s, 3H),
	3,96(s,	3H) ,	7,18(s, 1H),
	7,27-7,	35 (m,	2H), 7,45(m,lH),
	7,87(s,	1H) ,	8,06(s, 1H),
	8,45(s.	1H) ,	9,5(šir.s, 1H),
	9,9(šir	s, 1H),
elementárna analýza :
Ci 0 Hi s N4 O3 . 0,25 Hz 0
	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	63,1	5,4	16,3
nájdené	62,9	5,5	16,1.

Príklad 80

Zmes 4-(3 amínoanilino)-6,7-dimetoxychinazolínhydrochloridu (0,083 g), benzoyichloridu (0,042 g), trietylamínu (0,101 g) a dimetylíormamidu (1,5 ml) sa mieša pri teplote okolia po dobu 20 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí a zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatograíiou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchioridu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 100:8:1. Týmto spôsobom sa získa 4-(3 benzamidoaniiínc)-5,7-dimetoxychínasolín.

Výťažok : 0,15 g (15%), teplota topenia : 239-242 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum : (CD3SOCD3) 3,92(s, 3H),

7,18(s, 1H), 7,45-7,63(m,

3,96(s, 3H), 7,34(t, 1H),

5H), 7,S7(s,iH),

7,96(m, 2H), 8,45(s, 1H),

8,26(t, 1H),

9,25(šir.s, 1H),

10,29(šir.s, 1H), elementárna analýza : C23H20N4O3 . 0,3 CH3OH .

vypočítané

0,75 HzO C(%) 66,1

H(%)

5,4

N(%)

13,2 najcene

- 143 bo, y

13,0

Príklad SI

V tomto príklade sú ilustrované reprezentatívne farmaceutické dávkovacie formy, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzot— ca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ (označená ako zlúčenina všeobecného vzorca X) a určené pre terapeutické aiebo profylaktické použitie v humánnom lekárstve.

Tableta I	mg/tableta
Zlúčenina X		100
Laktóza		182,75
Nát r i um-kroskarme i óza	hmO/obj.-pasta)	12, 0
Kukuričný škrob, pasta (5%	2,25
Stearát horečnatý		3, 0
Tableta II		mg/tableta
Zlúčenina X		50
Laktóza		223,75
Nátrium-kroskarme ióza		6,0
Kukuričný škrob	-í*·	15,0
Polyvinylpyrrolidon (50% hu	:<?/obj . -pasta)	2,2o
Stearát norečnatý		o n
Tabieta III		mg/1abí eta
Zlúčenina X		1,0
laktóza		93, 25
Nátri um-kroskarme1óza		4,0
Kukuričný škrob, pasta /5%	hm./ofcj.-pasta)	0,75
Stearát horečnatý		1,0.

144

d)	Kapsula	mg/kapsúla
	21 úc&ni na X	10
	Laktóza	48S, 5
	Stearát horečnatý	1,5.
e j	Injekcia I	50 mg/ml

Zlúčenina 5,0 % hmo/obj. IM Roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj. 0,i m Kyselina chlorovodíková

í)	/pre nastavenie pH na 7,6/ Polyetyiénglykol 400 Voda pre injekcie Injekcia II	do	4,5 % hmC/obj. 100 %. 10 mg/ml
	Zlúčenina X		.fcv ‘ 0,1 % hmo/obj .
	Fosforečnan sodný		3,6 % hmoVobj.
	0,lM Roztok hydroxidu sodného		15,0 % obj./obj
	Voda pre injekcie	do	100 %
	Injekcia III	i mg/ml,	puírované na pH 6
	Zlúčenina X		0,1 % hmó/obj .
	Fosforečnan sodný		2,26 % hrnov ob j .
	Kyselina citrónová		0,38 ?ó hmo/obj .
	PolyetyIénglykol 400		3,5 % hmo/obj .
	Voda pre injekcie	do	100 %.

Poznámka :

Vyššie uvedené formulácie sa môžu získať konvenčnými postupmi, ktoré sú veľmi dobre známe vo farmaceutickom priemysle. Tablety a.) až c) môžu byť entericky cvrstvené konvenčnými prostriedkami, napríklad poťahom acetát-ftalátom celulózy.

Claims (12)

1. v ktorom m znamená 1,2 alebo 3

   R¹ nezávisle znamená hydroxy-skupinu, amínovú skupinu, kai— boxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,

   N,N-dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyamínovú skupinu, alkoxyamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, tri íluormetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, pyrrolidín-l-ylovú skupinu, piperidínovú skupinu, moríolínovú skupinu, piperazín-l-ylovú skupinu, 4-alkylpiperazín-1-lovú skupinu, 4-alkylpiperazín-l-ylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltio-skupinu.

   -II v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíinyiovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alkylsulíonylovu skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, halogénalkýlovú skupinu si až 4 atómami uhlíka, inú než tri íluormetylová skupina, hydroxyalkylovú skupinu s

   I

   1 až 4 atómami, alkanoyloxyalkylovú skupinu v ktorej alkanoy lový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkyiovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka karboxyaikýlovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbony1alkyiovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až -4 atórny uhlíka, N-alky1karbamoylaikyIovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka. N,N-dialky1karbamoyialkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, amínoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylamínoalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidí noalky lovú skupinu, v ktorej alkylovS' zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, moríolínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperazín-ylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, 4-alky1piperazí n- 1-y lalky lovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxya1kylovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje í až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxy alky lovú skupinu, v ktorej prvá alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, druhá alkoxylová skupina obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkyiová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkyiamínoalkylovú skúpiIII nu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylamínoalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkyltioalkylovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkyltioalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, íenoxyalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ani 1ínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, fenyltioalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, kyanoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyaikoxylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyaikoxylovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkoxyiový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, aikoxyaikoxylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje

   1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkoxylový zvyšok obsahuje
2. 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbony lalkoxy lovú skupinu, v ktorej každý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. N-alkylkarbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. N, N-dialkyIkarbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje laž 4 atómy uhlíka, amínoalkoxylovú

   IV skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkyiaminoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoyioxy-skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkanoyloxy-skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyaikanoyloxy-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, íenylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, íenoxyalkoxyiovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, ani1ínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, íenyltioalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, piperidínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, moríolinoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, piperazín-i-ylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, 4-alkyipiperazín-i-ylalkoxy iovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, haiogénalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyalkylamínovú skupinu, v ktorej aikanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje ,omy uníixa,

   N-alkylkarbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka. N, N-dialkyIkarbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka , amínoalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy 'uhlíka, alkylamínoalkylamínovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkylamínovú skupinu, v ktorej prvé dva aikylové zvyšky obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka a tretí alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, ienyialkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ienoxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, anilínoalkyiaminovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, íenyltioalkylamínovú skupinu., v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, aikylsulíonylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, benzamidovú skupinu, benzénsulíonamidovú skupinu, 3-íenylureido-skupinu, 2-oxopyrrolidín-l-ylovú skupinu, 2,5-dioxopyrroiidín-l-ylovú skupinu, halogénalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkanoy .lamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, kai— bcxyalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka.

   VI

   N - a i ky 1 k a r b am o y i a i k a n o y i am i n c v ú skupín u, k t or e j a i ky í ovy zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy’ uhlíka, N, N-dialky 1 karbamoy laikanoylamínovú skupinu,v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy/ uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atóm·/ uhlíka, ami noalkanoy lamí novú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy/ uhlíka alebo dialkylamínoalkanoylamínovú skupinu, v ktorej každý' alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy-· uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, pričom uvedený benzamidový alebo bensénsuiíonamidový substituent alebo ľubovoľná anilinová, íenoxyiová alebo íenyiová skupina v substituente R¹ môže prípadne niesť jednu alebo dve halogénové skupiny, alkylovú skupinu s í až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny’ s 1 až 4 atómami uhlíka, n znamená 1 alebo 2 a každý

   E² nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, atóm halo génu, triíiuormetylovú skupinu, aminovú skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovú skupinu s i až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylamínovú skupinu si až 4 atómami uhlíka, dialkylamínovú skupinu v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy' uhlíka, alkyltio-skupinu s 1 až

   4 atómami uhlíka, alky lsulíiny lovú skupinu s i až 4 atómami uhlíka alebo alkylsulíonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

   cou v tom, že do rozsahu uvedených chinazolínových derivátov nepatria 4-(4 -hydroxyani1 íno)-6-metoxychinazolín, 4-.(4 -hydroxyani 1 íno)-6,7-metyléndioxychinazolín, 4-(4 -hydroxyanilíno)-6,7,8-trimetoxychinazolín, 6-amíno-4(4 '-aminoanilíno)chinazol in,

   4-ani1 íηο-6-metyichinazolín alebo jeho hydrochlorid a 4-ani i í no-6,7-dimetoxy’ inazolin alebo- jeho hydrochlorid.

   VII

   2. Chinazolinové deriváty pódia nároku i všeobecného vzorca v ktorom naviac R ² môže znamenať alkanoylamínovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, benzamidovú skupinu , alebo alkanoylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená benzamidová skupina môže pripadne niesť jeden, alebo dva halogénové sebstituenty, alkylové substituenty s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo alkoxylové substituenty s 1 až 4 atómami uhlíka , alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
3. 3. Chinazolínové deriváty podľa nároku i, všeobecného vzor ca Z, v ktorom m znamená 1, 2 alebo 3, každý

   R¹ znamená hydroxy-skupinu, amínovú skupinu, karboxylovú sk pinu, karbamoylovú skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu si až 4 atómami uhlíka, alkoxy lc-vú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alkylamínovú skupinu, v ktorej alkyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyitioskupinu, v ktorej alkyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíinylovú skupinu, v,ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyisuliónylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, haiogénalkýlovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, inú ako triíluormetylová skupina, hydroxyalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyalkylovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsaVIII huje i až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, karbcxyalkýlovú skupinu, v ktorej aikylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkyiovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoy1alkylovú skupinu, v ktorej každý alkylovú zvyšok obsahuje 1 *až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-dialkylkarbamoy1alkýlovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, amínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyiaminoalkylcvú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje í až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoaikylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, moríolínoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperazín-l-ylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, 4-alkylpiperazín-l-ylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyalkylc-vú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až

   X
4. 4 atómy uhlíka , alkoxyalkoxyalkylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, druhý alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalky Iaminoalky lovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkyIaminoalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkyitioalkylovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje

   IX

   2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkyltioalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje i až atómy uhlíka, prvý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, halogšnalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyiovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoyioxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkoxyIovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. N, N-dialkylkarbamoylalkoxylovú skupinu, v ktorej každý alky lovy zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, amínoalkoxyiovú skupinu v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka alkylamínoalkoxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyiový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkoxylovú skupinu, v ktorej každý aikyiový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, haiogénalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoyl.oxy alkylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje i až 4 atóx my uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyaikylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkyiamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje i sž 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, karbabamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje I až 4 atómy uhlíka, N, N-dialkylkarbamoylalkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, amínoalkyiamínovú akupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylamínovú skupinu, v ktorej prvý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, diaiky1amínoalky1amínovú skupinu, v ktorej prvé dva alkyiové zvyšky obsahujú po 1 až 4 atómy uhlíka a tretí alkylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alkylsulíonylamínovú skupinu, v ktorej aikýlový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, benzamidovú skupinu, benzénsul í onamidovú skupinu, nalogénaikanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylamínový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, nydroxyalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkancyiamínovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karboxy alkanoy lamínovú skupinu, v ktorej' alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbony lalkanoy lamí novú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karbamoylalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka

   XI a alkanoyiový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, N, N-dialkylkarbamoylalkanoylaminovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka a al kanoy iový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, amínoalkancyiamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkýlamínoalkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alebo dialkylamínoalkanoylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoyiový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, pričom uvedený benzamidový alebo benzénsulfonamidový substituent môže prípadne niesť jeden alebo· dva halogénové substituentý, alkylové substituenty s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové substituenty s 1 až 4 atómami uhlíka, n znamená 1 alebo 2 a každý

   P.² nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, atóm halogénu, trií luormetylovú skupinu, amínovú skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, dialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíinyiovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulíonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s výhradou spočívajúcou v tom, že do rozsahu chinazolínových derivátov nepatria 4- (. 4 -hydroxyani 1 í no) -6-metoxychinazolin, 4- (. 4 -hydroxyani 1 í no) 6,7-metyléndioxychinazolin,4-(4 -hydroxyaniiíno)-6,7,8-1rimetoxy chinazolín, 6-amíno-4-(4 -amínoanilíno’jchinazoiín, 4-anilíno-6-metylchinazolín alebo jeho hydrochlorid a 4-ani1ino-
5. 5,7-dimetoxychinazolín alebo· jeho hydrochlorid.

   XII 4. Chi nasc-i i nové deriváty podľa nároku i , všeobecného vzorca v ktorom m znamená i alebo 2, každý

   R¹ nezávisle znamená hydroxy-skupinu, amínovú skupinu, kai— boxylovú skupinu, alkoxy karbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s i až 4 atómami uhlíka, alkyléndioxy-skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje i až 3 atómy uhlíka, alkylamínovú skupinu s i až 4 atómami uhlíka, dialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alkyitio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alkylsulíinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkýlovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až -4 atómy uhlíka, alkylamínoalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje i až, 4 atómy uhlíka, dialkylamínoalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxy alkoxy lovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkoxylovú skupinu, v ktorej prvý alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a druhý alkoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkoxylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonyiaikoxyiovú skupinu, v ktorej každý alkoxylový zvyšok obsahuje í až 4 atómy uhlíka, aikanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, aikylsulíony lamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, bensamidovú skupinu alebo benzénsulíonamidovú skupinu, pričom dve posledné uvedené

   - XIII h. —· á Oi=. L·

   4 atómami uhlíka entý , alkylové substituenty s la: alebo alkoxylové substituenty £ 1 až 4 atómami uhlíka, η

   každý

   R2 márnená alebo 2 a nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, atóm halogénu, tri íiuormetylovú skupinu, amínovú skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovú skupinu·s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s i až 4 atómami uhlíka, alkylaminovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, dialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alky1tio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulíinyiovú alebo alkylsulíonylovú skupinu, v ktorých alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s výhradou, spočívajúcou v tom, Že do rozsahu uvedených chinazolínových derivátov nepatria 4-(4 -hydroxyani1 íno)-6-metoxychinazolín, 4,(4 -hydroxyaniiíno)-6,7-metyléndioxychinazolín,6-amíno-4-(4 -aminoanii íno)chinazolín, 4-ani1 íηο-5-mety1chinazolín aiebo ' jeho hydrochlorid a 4-ani1 íno-6,7,-dimetoxychinazolín alebo jeho hy d r o c h 1 o r i d.

   ô. Chinazolínové deriváty podľa nároku i, všeobecného vzorca I pre ktoré platia výhrady uvedené v nároku 1, pričom vo všeobecnom vzorci I m znamená 1,2 alebo 3, každý

   R¹ nezávisle znamená hydroxy-skupinu, ammoskupinu, ureidoskupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, hydroxyamino-skupinu, triíiuormetoxy-skupinu, metyiovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu,etoxyiovú skupinu, propoxylovú skupinu, izopropoxylovú skupinu, butoxylovú skupinu, metyléndioxy-skupinu, etyléndioxy-skupinu, metylamíno-skupinu,etylamíno-skupi, dimetyiamíno-skupinu, diétylamíno-skupinu, piperidínu

   XIV no-skupinu, moríolíno-skupinu, metyitio-skupinu, etyitio-skupinu, brómmetylovú skupinu, dibrómmetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morí ol i nomety lovú. skupinu, piperazín-l-ylmetylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, metyItiometýiovú skupinu, 2-hydroxyetyltiometylovú skupinu, anilinometyiovú skupinu, íenyltiometylovú skupinu, kyanometylovú skupinu, 2-brómetoxylovú skupinu, 2-hydroxyetoxylovú skupinu, 3-hydroxypropoxylovú skupinu, 2-metoxyetoxylovú skupinu, skupinu, xy1ovú s

   2-etoxyetoxyiovú skupinu, 3-metoxypropoxylovú

   3-etoxypropoxylovú skupinu, metoxykarbonylmetokupinu,etoxykarbonyimetoxylovú skupinu, karbamoylmetoxylovú skupinu, 2-dimetyiamínoetoxylovú skupinu, 2-dietylamínoetoxylovú skupinu, 2-metoxyacetoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, 2-anilínoetoxyiovú skupinu, 2-piperidínoetoxylovú skupinu, 2-moríolínoetoxylovú skupinu,

   2-(piperazín-1-y1)etoxylovú skupinu, 2-hydroxyetylamínovú skupinu, 3-hydroxypropylamínovú skupinu, 2-metoxyetylamínovú skupinu, 2-etoxyetylamínovú skupinu, 3-metoxypropy iamí novú skupinu, 3-etoxypropylamínovú skupinu, 2-dimetyiamínoetylamínovú skupinu, 2-dietyiamínoetylamí«' *novú skupinu, 3-dimetyiamincpropylamínovú skupinu, 3-diety iamínopropylamínovú skupinu, acetamidovú skupinu, propionamidovú skupinu, benzamidovú skupinu, 3-íenylureido-skupinu, 2-chlóracetamidovú skupinu, 2-oxcpyrroiidín-i-ylovú skupinu, 2-’nydroxyacetamidovú skupinu, 2-metoxyacetamidovú skupinu, alebo etoxyacetamidovú skupinu, znamená 1 alebo 2 a každý

   R- nezávisle znamená atóm vodíka, atóm íluoru, atóm chlóru, atóm brómu, tri íluormetylovú skupinú, nitro-skupinu, kyano-skupinu, metylovú skupinu aiebo etylovú skupinu, a ich íarmaceuticky prijateľné soli.
6. 6. Chinazolinová derivát všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, pre ktoré platia výhrady uvedené v nároku i, pričom vo všeobecnom vzorci I

   XV / Τ> 1 I r. ·*· (R² '), znamená ó-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-amíno-skupinu, 7-amino-skupinu, 6-ureido-skupinu, S-tri íluormetoxylovú skupinu, 5,7-dimetyiovú skupinu, ó- metoxyiovú skupinu,
7. 7-dimetoxylovú skupinu skupinu, 6-metylovú 7-dimetylovú skupinu, 7-metoxylovú skupinu, 6, 6,7-dietoxyiovú skupinu, ô-hydroxy-7-metoxyiovú skupinu, 7-hydroxy-6-metoxylovú skupinu, 6-amíno-7-metoxylovú skupinu,5-amíηο-7-metyiticskupinu, 5-amíno-6,7-dimetoxylovú skupinu, 6-metoxy-7izopropoxylovú skupinu, 6,7-metyléndioxy-skupinu, 6,7etyléndioxy-skupinu, 6-dimetylamíno-skupinu, 6-metoxymetylovú skupinu, 6-(2-metoxyetoxymety1)ovú skupinu,

   6- ky anome ty lovú skupinu, 7- (2-hydroxyetoxy -6-metoxyiovú skupinu, 6,7-di-í2-hydroxyetoxy)-skupinu, ó-metoxy7- (2-metoxyetoxy)-skupinu, 6,7-di-(2-metoxyetoxy)-skupinu, 7-(2-brómetoxy)-6-metoxylovú skupinu, 7-benzyloxy-6-metoxyiovú skupinu, 6-(2-metoxyetylamíno)-skupinu, 6-acetamidovú skupinu, 6-(2-čhlóracetamido)-skupinu, ô-(2-metoxyacetamido) -skupinu alebo 7-(2-metoxyacetamido)-skupinu a

   znamená atóm vodíka, 4 -íluoi—skupinu, 3 -chiór-skupinu

   3 -bróm-skupinu.

   ,4 -dichlór-skupinu, 4 -íiuor-3 -chlórsKupmu, 3 triíluormetylovú skupinu, 4 -íiuor-3 -triíiuoi— metyiovú skupinu, 3 -nitro-skupinu, 3 -nitro-4 -chlói--skupinu, 3 -nitro-4 -íluoi—skupinu alebo· 3 -metyiovú sku-pinu, a ich íarmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami.

   7. Chinazolínové deriváty všeobecného vzorca I, alebo ich íarmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, podľa nároku i, zvolené z množiny zahŕňajúcej

   4-(3 -chlór-4 -íiuorani1 íno)-6,7-dimetoxychinazclin,

   4- ( 3 , 4 '-dichlórani1 íno)-ô,7-dimetoxychinazolin,

   6.7- dimetoxy-4-(3 -nitroani1 ino)chinazolín,

   6.7- dietoxy-4-(3-metylanilíno)chinazolín,

   6-metoxy-4-(3 -metylani 1 íno)chinazolín,

   4-f 3 -chlóranilíno)-6-metoxychinazolín.

   XVI

   6,7-etyléndioxy—4-(3 -metylanilino)chinazolín,

   6-amíno-7-metoxy-4-(3 -metylani 1ino)chinazolín

   4-(3 -metylanilíno)-6-ureidochinazolín a

   6- í2-metoxyetoxymety1)-4-(3 -metylanilíno)chinazolín.
8. 8. Chinazolínové deriváty všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, pre ktoré piata výhrady uvedené v nároku i, pričom vo všeobecnom vzorci I (R¹ )n·, znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxv-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-amino-skupinu, 7-amíno-skupinu, 6-ureido-skupinu, 6-trifluormetoxylovú skupinu, 6-metylovú skupinu, 6,7-dimetylovú skupinu, 6-metoxylovú skupinu, ·» 7-metoxylovú skupinu, 6,7-dimeto xylovú skupinu, 6,7-dietoxylovú skupinu, 6-hydroxy-7-metoxylovú skupinu,7-hydroxy-6-metoxylovú skupinu, 6-aminc-7-metoxylovú skupinu, 6-amíno-7-mety1tio-skupinu, 5-amíno-6,7-dimetoxylovú skupinu, 6-metoxy-7-izopropoxylovú skupinu, 6,7-metyléndioxy-skupinu, 6,7-etyléndioxyskupinu, 6-metylamíno-skupinu, 7-metylamíno-skupinu, 6-dimetylamíno-skupinu, 6-amino-7-metylamíno-skupinu, ô-metoxymetylovú skupinu, 6-brómmetylovú skupinu,6-(2-metoxyetoxymety1)avú skupinu, b-kyanomety1ovú skupinu, ô-metyltiometylovú skupinu,

   6- íenyltiometylovú skupinu,7-(2-hydroxyetoxy)-ómmetoxyi o vú skupinu, 6,7-di-(2-hydroxyetoxy)-skupinu, 6-(2-brómetoxy)-skupinu, 6-(2-metoxyetoxy)-skupinu, 6-metoxy-7(2-metoxyetoxy)-skupinu, 6,7-di-(2-metoxyetoxy)-skupinu,

   7- (2-brómetoxy)-6-metoxylovú skupinu,7-benzyloxy-6-metoxylovú skupinu, 6-(2-metoxyetylamíno)-skupinu, 6-acetamidovú skupinu, 6-benzénamidovú skupinu, 6-(2-chlór— acetamido)-skupinu, 6-(2-metoxyacetamido)-skupinu alebo 7-(2-metoxyacetamido)-skupinu (R² )r, znamená atóm vodíka, 4 -íiuor—skupinu, 3 -chlór—skupinu

   3 -bróm-skupinu, 3 ,4 -dichlór-skupinu, 4 -fluór-3 -chlór skupinu, 3 —triíluormetylovú skupinu, 4 -fluór—3 -triíluormetylovú skupinu, 3 -nitro-skupinu, 3'-nitro-4 chlór-skupinu, 3 -nitro-4 -fluór—skupinu alebo 3 -mety- XVII lovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
9. 9. Chinazolínové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami'podľa nároku 1, zvolené z množiny zahŕňajúcej

   6,7-di-(2-metoxyetoxy)-4-(3 -metylani1 íno)chinazoiin, 6-dimetylamino-4-(3 -metylani 1íno)chinazoiín a 6-benzamido-4-(3 -metyIanilino)chinazoiín.
10. 10. Spôsob prípravy chinazoiínových derivátov všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačený tým, že zahŕňa

    a) reakciu chinazoiínu všeobecného vzorca III v ktorom Z znamená odštiepiteľnú všeobecného vzorca IV skupinu, s anilínom

    b) štiepenie chinazoiínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ alebo R² znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 4

    XVIII atómami uhlíka, v prípade prípravy tých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých f;¹ alebo R² znamená hydroxy-skupinu,

    c) oxidáciu chinazoiínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ alebo R² znamená alkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, v prípade prípravy tých zlúčenín všeobecného vzorca 1, v ktorom R¹ alebo R² znamená alkylsulíinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje i až 4 atómy uhlíka, alebo alkylsulíonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,

    Λ.

    d) redukciu chinazoiínového derivátu všeobecného vzorca I, s/ v ktorom R¹ znamená nitro-skupinu, v prípade prípravy tých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená amino-skupinu,

    e) acyláciu chinazoiínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ alebo R² znamená amínovú skupinu, v prípade tých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená alkanoyiamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alebo substituovanú alkanoylamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, ureido-skupinu, 3-íenylureido-skupinu alebo be.nzamidovú skupinu, alebo R² znamená. acetamidovú skupinu alebo benzamióovú skupinu, _o í) alkyláciu chinazoiínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená hydroxy-skupinu alebo amínovú skupinu, v prípade tých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo substituovanú alkoxylovú skupinu sl až 4 atómami uhlíka, prípadne R¹ znamená alkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo· substituovanú alkylamínovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,

    g.) hydrolýzu chinazoiinového derivátu všeobecného vzorca I,

    XIX v Ktorom S¹ znamená alkoxykarbonylový substi tuent, v ktorom aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo substituent, ktorý zahŕňa alkoxykarbonyiovú skupinu, v ktorej aikoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, v prípade prípravy tých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená karboxylový substituent, alebo substituent, ktorý zahŕňa karboxylovú skupinu, alebo

    h) reakciu chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená aikyiový substituent si až 4 atómami uhlíka nesúci odštiepiteľnú skupinu s odpovedajúcim amínom, alkoholom, tioiom, alebo kyanidom v prípade prípravy tých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená amíno-, oxv-, tio- alebo kyano- substituovaný alkylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka a reakciou získanej zlúčeniny s vhodnou kyselinou za použitia konvenčného postupu v prípade prípravy farmaceutický prijateľnej soli chinazolínového derivátu všeobecného vzorca
11. 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje chinazolinový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa niektorého z nárokov 1 až 9 alebo chinazciínový derivát zvolený z množiny zahŕňajúcej 4-(4 -hydroxyanilíno)-6-metoxychinazolín, 4-(4 -hydroxyanilíno)-6,7-metyléndioxychinazolin, 4-(4 -hycrcxyanilíno)-6,7,8trimetoxychinazolín, 6-amino-4-(4 -amínoani1 íno)chinazolín a 4-anilíno-6-metylchinazolín alebo jeho hydrochlorid v kombinácií s farmaceutický prijateľným riedidlom, alebo nosičom.
12. 12. Použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, alebo- jeho íarmaceuticky prijateľnej soli podľa niektorého z nárokov i až 9 alebo chinazolínového derivátu zvoleného z množiny zahŕňajúcej 4-(4 -hydroxyani1íno)-6-metoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanii íno)-6,7-metyléndioxychinazolín, 4-(4-hydroxyani 1 íno)-6,7,8-trimetoxychinazolín, 6-amino-4-(4-amínoXX ani 1 íno;chinazolín a 4-ani1ino-6-metylchinazolin hy drochi orici a 4-ani 1 í no- S , 7-dirnetoxy chinazol í n, hydrochlorid, pri výrobe liečiva pre použitie pri protirakovinového účinku u teplokrvného živočícha vek.