JP4691549B2 - Ｉａｐの阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、概して、Ｓｍａｃタンパク質とアポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）との結合を阻害する新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用方法およびそれらの製造方法を含み、ここでそのような化合物は、一般的に、その作用機構がＳｍａｃ／ＩＡＰ相互作用の阻害に依存する治療における薬剤として薬理学的に有用であり、より特には、癌を含む増殖性疾患の処置のための治療において有用である。

背景
プログラムされた細胞死は、細胞数の制御において、および正常組織からのストレス状態のまたは損傷した細胞の除去において、重要な役割を果たす。実際に、ほとんどの細胞型に本来備わるアポトーシスシグナル伝達機構ネットワークは、ヒト癌の発生および進行に対する主要な障壁を提供する。最も常用される放射線療法および化学療法は、アポトーシス経路の活性化に依存して癌細胞を殺すため、プログラムされた細胞死を回避し得る腫瘍細胞は、しばしば処置に耐性となる。

アポトーシスシグナル伝達ネットワークは、死受容体−リガンド相互作用により仲介されるときは内因性として、または細胞ストレスおよびミトコンドリア透過性により仲介されるときは外因性として分類される。両経路は、最終的には個別のカスパーゼに集中する。一旦活性化されると、カスパーゼは、多くの細胞死関連物質を切断し、細胞の破壊をもたらす。

腫瘍細胞は、アポトーシスを回避する多くの戦略を講じている。１つの最近報告された分子機構は、ＩＡＰ（アポトーシス阻害）タンパク質ファミリーメンバーの過剰発現に関係する。ＩＡＰは、カスパーゼと直接相互作用し、そして無効にすることによりアポトーシスを阻止する。プロトタイプＩＡＰであるＸＩＡＰおよびｃＩＡＰは、ＢＩＲ１、２および３ドメインと称される３個の機能ドメインを有する。ＢＩＲ３ドメインは、カスパーゼ９と直接相互作用し、そしてその天然基質であるプロカスパーゼ３との結合および切断能力を阻害する。

アポトーシス誘導性ミトコンドリアタンパク質、Ｓｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても公知）は、ＢＩＲ３の表面上のペプチド結合ポケット（Ｓｍａｃ結合部位）に結合し、それによりＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰとカスパーゼ９との相互作用を妨げることにより、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰを中和し得ることが報告されている。本発明は、Ｓｍａｃ結合ポケットに結合し、それにより急速に***している細胞におけるアポトーシスを促進する治療分子に関する。かかる治療分子は、癌を含む増殖性疾患の処置に有用である。言い換えれば、Ｓｍａｃ類似体は、ＩＡＰのＢＩＲ３ドメインに結合してカスパーゼ９の活性化のＩＡＰによる阻害を除去し得、その後にアポトーシスを誘導するようになるであろう。

発明の概要
本発明は、概して、Ｓｍａｃタンパク質とアポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）との結合を阻害する新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用方法およびそれらの製造方法を含み、ここでそのような化合物は、一般的に、その作用機序が、Ｓｍａｃ／ＩＡＰ相互作用の阻害に依存する治療における薬剤として薬理学的に有用であり、より特には、癌を含む増殖性疾患の処置のための治療において有用である。

詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ_１は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキニルまたはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル（それらは、非置換かまたは置換される。）であり；
Ｒ_２は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキニルまたはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル（それらは、非置換かまたは置換される。）であり；
Ｒ_３は、Ｈ；−ＣＦ_３；−Ｃ_２Ｆ_５；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキニル；−ＣＨ_２−Ｚであるか、またはＲ_２およびＲ_３は、窒素と一緒になってｈｅｔ環を形成し；
Ｚは、Ｈ；−ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＨ_３；−ＣＦ_３；−ＣＨ_２Ｃｌ；−ＣＨ_２Ｆまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_１６直鎖または分枝鎖アルキル；Ｃ_１−Ｃ_１６アルケニル；Ｃ_１−Ｃ_１６アルキニル；または、−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_１−６−Ｚ_１；−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；および、−（ＣＨ_２）_０−６−ｈｅｔ（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。）であり；
Ｚ_１は、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。）であり；

ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５−７員のヘテロ環式環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む少なくとも１個の５−７員のヘテロ環式環を含む８−１２員の縮合環系（ここで、ヘテロ環式環または縮合環系は、非置換かまたは炭素もしくは窒素原子上で置換される。）であり；
Ｒ_８は、Ｈ；−ＣＨ_３；−ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２Ｃｌであり；
Ｒ_９およびＲ_１０は、互いに独立して、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。）であるか、またはＲ_９およびＲ_１０は、窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
Ｒ_５は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル；アリール；フェニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−アリール；−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；−（ＣＨ_２）_０−４ＣＨ−（（ＣＨ_２）_１−４−フェニル）_２；−（ＣＨ_２）_０−６−ＣＨ（フェニル）_２；−インダニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ（Ｏ）−フェニル；−（ＣＨ_２）_０−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔであるか；または、Ｒ_５は、アミノ酸残基であり（ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は、非置換かまたは置換される。）；

Ｕは、構造ＩＩ：

〔式中、
ｎ＝０−５であり；
Ｘは、−ＣＨまたはＮであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ原子またはＣ_０−８アルキル（ここで、アルキル鎖における１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子により置換され得、そしてアルキルは、非置換かまたは置換され得る。）であり；
Ｒｄは、
（ａ）−Ｒｅ−Ｑ−（Ｒｆ）_ｐ（Ｒｇ）_ｑ；または
（ｂ）Ａｒ_１−Ｄ−Ａｒ_２から選択され；
Ｒｃは、Ｈであるか、またはＲｃおよびＲｄは、一緒になってシクロアルキルまたはｈｅｔを形成し得；ここで、ＲｄおよびＲｃが、シクロアルキルまたはｈｅｔを形成する場合、Ｒ_５は、ＣまたはＮ原子で上記の形成された環と結合し；
ｐおよびｑは、独立して０または１であり；
Ｒｅは、Ｃ_１−８アルキルまたはアルキリデンであり、そしてＲｅは、非置換または置換であり得；
Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、置換または非置換アリールまたはｈｅｔであり；
ＲｆおよびＲｇは、互いに独立して、Ｈ；−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアリール；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；フェニル；アリール；フェニル−フェニル；−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−ＯＲ_１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）；−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）；−Ｓ−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１１Ｒ_１２；−ＮＲ_１１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１２；Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；ｈｅｔ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ｈｅｔおよびアリールは、非置換または置換される。）；−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル；−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルフェニル；−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであるか；または、ＲｇおよびＲ_ｆは、ｈｅｔまたはアリールから選択される環を形成し；
Ｄは、−ＣＯ−；Ｃ _１−７アルキレンまたはアリーレン；−ＣＦ_２−；−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）_ｒ（ここで、ｒは、０−２である。）；１，３−ジオキソラン；またはＣ_１−７アルキル−ＯＨ（ここで、アルキル、アルキレンまたはアリーレンは、非置換か、または１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは−ＣＦ_３で置換され得る。）であるか；または、Ｄは、−Ｎ（Ｒｈ）（ここで、Ｒｈは、Ｈ；Ｃ_１−７アルキル（非置換または置換）；アリール；−Ｏ（Ｃ_１−７シクロアルキル）（非置換または置換）；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_１０アルキル−アリール；−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル；またはＳＯ_２−（Ｃ_０−Ｃ_１０−アルキルアリール）である。）であり；

Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_６’およびＲ_７’は、互いに独立して、Ｈ；−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ；アリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；フェニル；−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−ＯＲ_１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）；−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）；−Ｓ−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１１Ｒ_１２；−ＮＲ_１１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１２（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換かまたは置換される。）であり；そして、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_６’およびＲ_７’は、一緒になって環系を形成し得；
Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_０−６−（ＣＨ）_０−１（アリール）_１−２；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−Ｏ−フルオレニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｓ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_０−６−Ｏ−フルオレニル；−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換かまたは置換される。）であるか；または、Ｒ_１１およびＲ_１２は、細胞膜を横切る分子の輸送を容易にする置換基であるか；または、Ｒ_１１およびＲ_１２は、窒素原子と一緒になってｈｅｔを形成し；
ここで、Ｒ_１１およびＲ_１２のアルキル置換基は、非置換か、またはＣ_１−Ｃ_１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは−ＣＦ_３から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得；
Ｒ_１１およびＲ_１２の置換シクロアルキル置換基は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルケン；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは−ＣＦ_３から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され；そして、
Ｒ_１１およびＲ_１２の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ；ニトロ；−ＣＮ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アリールから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換される。〕
で示される。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明はまた、増殖性疾患、とりわけＳｍａｃタンパク質とアポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）との結合に依存する疾患の処置における、または該疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、該疾患の処置における式（Ｉ）の化合物の使用方法、該疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤、該疾患の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。

上記および下記に用いる一般用語は、好ましくは、他に記載がない限り本明細書の範囲内で下記の意味を有する：

“アリール”は、６個から１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカルであり、それは、縮合または非縮合であり得、そして非置換かまたは１個もしくそれ以上、好ましくは１個もしくは２個の置換基（ここで、置換基は、下記に記載の通りである）により置換される。好ましい“アリール”は、フェニル、ナフチルまたはインダニルである。

“Ｈｅｔ”は、ヘテロアリールおよびヘテロ環式環、ならびに芳香族および非芳香族ヘテロ環式環を含む縮合環を示す。“Ｈｅｔ”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５−７員のヘテロ環式環であるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む少なくとも１個の５−７員のヘテロ環式環を含む８−１２員の縮合環系である。適するｈｅｔ置換基には、非置換または置換ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアゼパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−オキサチアパン、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾリル、オキサジアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピロリジン、ピロリドン、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどが含まれる。前記ｈｅｔ置換基は、非置換かまたは炭素原子上でハロゲン、とりわけフッ素または塩素、ヒドロキシ、メチルおよびエチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、とりわけメトキシおよびエトキシ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルにより、または窒素上でＣ_１−Ｃ_４アルキル、とりわけメチルまたはエチル、カルボメトキシまたはカルボエトキシのような−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルにより置換される。

２個の置換基が、共通して結合する窒素と一緒になってｈｅｔであるとき、得られるヘテロ環式環は、アジリジン、アゼチジン、アゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルフィリン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリルなどのような窒素含有環であると理解される。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素および塩素である。

他に特定の記載がない場合、“アルキル”には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび分枝鎖ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび分枝鎖ヘキシルなどのような直鎖または分枝鎖アルキルが含まれる。

“シクロアルキル”基は、３個から８個の環炭素原子を有するＣ_３からＣ_１０シクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。好ましくは、シクロアルキルは、シクロヘプチルである。シクロアルキル基は、非置換かまたは下記に定義の置換基のいずれか、好ましくはハロ、ヒドロキシまたはメチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換され得る。

アミノ酸残基には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのような標準的アミノ酸残基が含まれる。前記アミノ酸残基にはまた、非一般的および修飾アミノ酸の側鎖が含まれる。非一般的および修飾アミノ酸は、当業者に公知であり（例えば、G. B. Fields, Z. Tiam and G Barany; Synthetic Peptides A Users Guide, University of Wisconsin Biochemistry Center, Chapter 3, (1992)を参照のこと）、そして４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、デスモシン、β−アラニン、α、γ−もしくはβ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、２−もしくは３−アミノアジピン酸、６−アミノカプロン酸、２−もしくは３−アミノイソ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、ジフェニルアラニン、ヒドロキシプロリンなどのようなアミノ酸が含まれる。前記アミノ酸残基の側鎖が、ＣＯＯＨ、−ＯＨまたはアミノのような誘導体化基を含むならば、その側鎖は、その誘導体化基と反応する置換基により誘導体化され得る。例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸のような酸性アミノ酸、またはセリンまたはスレオニンのようなヒドロキシ置換側鎖は、誘導体化されてエステルを形成し得、またはアミノ側鎖は、アミドもしくはアルキルアミノ誘導体を形成し得る。特に、前記誘導体は、細胞膜を横切る輸送を容易にする置換基であり得る。さらに、アミノ酸残基におけるいくつかのカルボン酸基、例えばαカルボン酸基は、上記の通りに誘導体化され、エステルまたはアミドを形成し得る。

細胞膜を横切る分子の輸送を容易にする置換基は、医薬品化学分野の当業者に公知である（例えば、Gangewar S., Pauletti G. M.,Wang B., Siahaan T. J., Stella V. J., Borchardt R. T., Drug Discovery Today, vol. 2. p148-155 (1997)およびBundgaard H. and Moss J., Pharmaceutical Research, vol. 7, p 885 (1990)を参照のこと）。概して、かかる置換基は、親油性置換基である。かかる親油性置換基には、メチレンで中断されたポリエン、フェニル、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_８アルキル基により置換されたフェニル、Ｃ_５−Ｃ_９シクロアルキル、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_８アルキル基により置換されたＣ_５−Ｃ_９シクロアルキル、−Ｘ_１−フェニル、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_８アルキル基によりフェニル環において置換された−Ｘ_１−フェニル、Ｘ_１−Ｃ_５−Ｃ_９シクロアルキルまたは１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_８アルキル基により置換されたＸ_１−Ｃ_５−Ｃ_９シクロアルキルを含む、飽和、モノ不飽和、ポリ不飽和であるＣ_６−Ｃ_３０アルキルが含まれる；ここで、Ｘ_１は、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であり、かつ直鎖または分枝鎖であるＣ_１−Ｃ_２４アルキルである。

非置換は、置換基が水素のみであることを意味すると意図される。

全ての上記に定義のアリール、ｈｅｔ、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロ環式基は、非置換かまたは独立して、下記：ハロ（例えばＣｌまたはＢｒ）；ヒドロキシ；低級アルキル（例えばＣ_１−Ｃ_３低級アルキル）；本明細書中に定義の置換基のいずれかで置換され得る低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルカノイル；アルコキシ（例えば、メトキシ）；アリール（例えば、フェニルまたはベンジル）；置換アリール（例えば、フルオロフェニルまたはメトキシフェニル）；アミノ；一または二置換アミノ；アミノ低級アルキル（例えば、ジメチルアミノ）；アセチルアミノ；アミノ低級アルコキシ（例えば、エトキシアミン）；ニトロ；シアノ；シアノ低級アルキル；カルボキシ；エステル化カルボキシ（例えば、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル）；ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル；アルカノイル；ベンゾイル；カルバモイル；Ｎ−一またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル；カルバメート；アルキルカルバミン酸エステル；アミジノ；グアニジン；尿素；ウレイド；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；フルホアミノ；スルホンアミド；ベンゾスルホンアミド；スルホネート；スルファニル低級アルキル（例えば、メチルスルファニル）；スルホアミノ；置換または非置換スルホンアミド（例えば、ベンゾスルホンアミド）；置換または非置換スルホネート（例えば、クロロ−フェニルスルホネート）；低級アルキルスルフィニル；フェニルスルフィニル；フェニル−低級アルキルスルフィニル；アルキルフェニルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；フェニルスルホニル；フェニル−低級アルキルスルホニル；アルキルフェニルスルホニル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキルスルホニル；例えば、とりわけトリフルオロメタンスルホニル；ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２）；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；置換尿素（例えば、３−トリフルオロ−メチル−フェニル尿素）；アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート（例えば、エチル−Ｎ−フェニル−カルバメート）または−ＮＲ_４Ｒ_５〔ここで、Ｒ_４およびＲ_５は、同じかまたは異なり得、そして独立して、Ｈ；低級アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）であるか；または、Ｒ_４およびＲ_５は、Ｎ原子と一緒になって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３員から８員のヘテロ環式環（例えば、ピペラジニル、ピラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、ｎ−メチルピペラジニル、ベンジチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル）｛ここで、ヘテロ環式環は、本明細書中に定義の置換基の何れかで置換されていて良い。｝である。〕からなる群から選択される、４個まで、好ましくは１個、２個または３個の置換基により置換され得る。

好ましくは、上記のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはｈｅｔ基は、ハロゲン、カルボニル、チオール、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮまたはニトロにより置換され得る。

複数形が、化合物、塩、医薬製剤、疾患などについて用いられるとき、これは、単一の化合物、塩なども意味すると意図される。

本発明の化合物が、いつ塩形態、とりわけ酸付加塩または塩基付加塩として存在できるかは当業者に明らかである。化合物が塩形態で存在し得るとき、かかる塩形態は、本発明の範囲内に包含される。塩形態のいずれかは、精製のような化学処理に有用であり得るが、薬学的に許容される塩のみが、医薬品として有用である。

薬学的に許容される塩には、適当なとき、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩、およびスルホン酸塩が含まれる。酸付加塩には、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ならびにアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩のような有機酸付加塩が含まれる。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩のようなアルカリ土類金属塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。スルホン酸塩には、メシル酸塩、トシル酸塩およびベンゼンスルホン酸塩が含まれる。

遊離形態の化合物間と、例えば化合物の精製または同定において中間体として用いられ得るそれらの塩を含む塩形態の化合物、互変異性体または互変異性体混合物およびそれらの塩の密接な関係を考慮して、上記および下記の化合物、とりわけ式Ｉの化合物への全ての言及は、適当かつ好都合で、そして他に記載がなければ、これらの化合物、とりわけ式Ｉの化合物の対応する互変異性体、これらの化合物、とりわけ式Ｉの化合物の互変異性体混合物、またはこれらのいずれかの塩もまた示すことが理解されるべきである。

全ての不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在し得る。飽和結合を有する環の原子における置換基は、可能であれば、シス（＝Ｚ）またはトランス（＝Ｅ）形態で存在し得る。従って、前記化合物は、異性体の混合物としてか、または好ましくは純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在し得る。

本発明の好ましい態様：
下記の好ましい態様において、一般的表現を、上記および下記で提供される対応するより詳細な定義に置き換えることができ、従って、本発明のより好ましい態様を与える。

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が好ましく、ここで、処置すべき疾患とは、Ｓｍａｃタンパク質とアポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）との結合に依存する増殖性疾患である。

本発明の態様は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ_１は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキニルまたはシクロアルキル（それらは、非置換かまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮおよびニトロから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換される。）であり；
Ｒ_２は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキニルまたはシクロアルキル（それらは、非置換かまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮおよびニトロから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換される。）であり；
Ｒ_３は、Ｈ；−ＣＦ_３；−Ｃ_２Ｆ_５；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキニル；−ＣＨ_２−Ｚであるか、またはＲ_２およびＲ_３は、窒素と一緒になって、ｈｅｔを形成し；
Ｚは、Ｈ；−ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＨ_３；−ＣＦ_３；−ＣＨ_２Ｃｌ；−ＣＨ_２Ｆまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_１６直鎖または分枝鎖アルキル；Ｃ_１−Ｃ_１６アルケニル；Ｃ_１−Ｃ_１６アルキニル；または、−Ｃ_３−Ｃ_１６シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_１−６−Ｚ_１；−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；および、−（ＣＨ_２）_０−６−ｈｅｔ（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。）であり；
Ｚ_１は、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。）であり；

ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５−７員のヘテロ環式環であるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む少なくとも１個の５−７員のヘテロ環式環を含む８−１２員の縮合環系（ここで、ヘテロ環式環または縮合環系は、非置換かまたは炭素原子上で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルにより、または窒素上でＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルにより置換される。）であり；
Ｒ_８は、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２Ｃｌであり；
Ｒ_９およびＲ_１０は、互いに独立して、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換かまたは置換される。）であるか、またはＲ_９およびＲ_１０は、窒素と一緒になって、ｈｅｔを形成し；
Ｒ_５は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−アリール；−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；−（ＣＨ_２）_０−４ＣＨ−（（ＣＨ_２）_１−４−フェニル）_２；−（ＣＨ_２）_０−６−ＣＨ（フェニル）_２；−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ（Ｏ）フェニル−インダニル；アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；−（ＣＨ_２）_０−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔであるか；または、Ｒ_５は、アミノ酸残基であり（ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリールは、非置換かまたは置換される。）；

Ｕは、構造ＩＩ：

〔式中、
ｎ＝０−５であり；
Ｘは、−ＣＨまたはＮであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ原子またはＣ_０−８アルキル（ここで、アルキル鎖における１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子により置換され得、そしてアルキルは、非置換かまたは置換され得る。）であり；
Ｒｄは、
（ａ）−Ｒｅ−Ｑ−（Ｒｆ）_ｐ（Ｒｇ）_ｑ；または
（ｂ）Ａｒ_１−Ｄ−Ａｒ_２から選択され；
Ｒｃは、Ｈであるか、またはＲｃおよびＲｄは、一緒になってシクロアルキルまたはｈｅｔを形成し得；ここで、ＲｄおよびＲｃが、シクロアルキルまたはヘテロ環を形成する場合、Ｒ_５は、ＣまたはＮ原子で上記の形成された環と結合し；
ｐおよびｑは、独立して０または１であり；
Ｒｅは、Ｃ_１−８アルキルまたはアルキリデン、好ましくはメチリデンであり、そしてＲｅは、非置換または置換であり得；
Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、置換または非置換アリールまたはｈｅｔであり；
ＲｆおよびＲｇは、互いに独立して、Ｈ；−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアリール；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；フェニル；アリール；フェニル−フェニル；−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−ＯＲ_１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）；−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）；−Ｓ−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１１Ｒ_１２；−ＮＲ_１１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１２；Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；ｈｅｔ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ｈｅｔおよびアリールは、非置換または置換される。）；−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル；−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルフェニル；−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであるか；または、ＲｇおよびＲ_ｆは、ｈｅｔまたはアリールから選択される環を形成し；
Ｄは、−ＣＯ−；Ｃ_１−７アルキレンまたはアリーレン；−ＣＦ_２−；−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）_ｒ（ここで、ｎは、０−２である。）；１，３−ジオキソラン；またはＣ_１−７アルキル−ＯＨ（ここで、アルキル、アルキレンまたはアリーレンは、非置換か、または１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは−ＣＦ_３で置換され得る。）であるか；または、Ｄは、−Ｎ（Ｒｈ）（ここで、Ｒｈは、Ｈ；Ｃ_１−７アルキル（非置換または置換）；アリール；−Ｏ（Ｃ_１−７シクロアルキル）（非置換または置換）；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_１０アルキル−アリール；−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル；またはＳＯ_２−（Ｃ_０−Ｃ_１０−アルキルアリール）である。）であり；

Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_６’およびＲ_７’は、互いに独立して、Ｈ；−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ；アリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；フェニル；−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−ＯＲ_１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）；−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）；−Ｓ−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１１；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１１Ｒ_１２；−ＮＲ_１１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１２（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換かまたは置換される。）であり；そして、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_６’およびＲ_７’は、一緒になって環系を形成し得；
Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_０−６−（ＣＨ）_０−１（アリール）_１−２；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−Ｏ−フルオレニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｓ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_１−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_０−６−Ｏ−フルオレニル；−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_１−６−ｈｅｔ（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換かまたは置換される。）であるか；または、Ｒ_１１およびＲ_１２は、細胞膜を横切る分子の輸送を容易にする置換基であるか；または、Ｒ_１１およびＲ_１２は、窒素原子と一緒になってｈｅｔであり；
Ｒ_１１およびＲ_１２のアリールは、非置換かまたは置換されたフェニル、ナフチルまたはインダニルであり；
Ｒ_１１およびＲ_１２のアルキルは、非置換かまたはＣ_１−Ｃ_１０アルケン、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよび−ＣＦ_３から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得；
Ｒ_１１およびＲ_１２の置換シクロアルキルは、非置換かまたはＣ_１−Ｃ_１０アルケン；１個またはそれ以上のハロゲン；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは−ＣＦ_３から選択される１個またはそれ以上により置換され；そして、
Ｒ_１１およびＲ_１２のフェニルまたはアリールは、非置換かまたはハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ；ニトロ；−ＣＮ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アリールから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得る。〕
で示される。］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。

さらなる態様において、本発明は、増殖性疾患、とりわけＳｍａｃタンパク質とアポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）との結合に依存する疾患の処置における、または該疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、該疾患の処置における式（Ｉ）の化合物の使用方法、該疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤、該疾患の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の１つの態様は、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_１６直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであり（ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、非置換または置換であり得る）；
Ｒ_５は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−フェニル；−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ（Ｏ）−フェニル；アリール；インダニル；ナフチルであるか、またはＲ_５は、アミノ酸残基であり（ここで、アルキルまたはアリール置換基は、非置換かまたは置換される。）；
Ｕは、構造ＩＩ：

〔式中、
ｎ＝０−５であり；
Ｘは、−ＣＨまたはＮであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ原子、またはＣ_０−８アルキル（ここで、そのアルキル鎖における１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子により置換され得、そしてアルキルが、非置換かまたは置換され得る。）であり；
Ｒｄは、
（ａ）−Ｒｅ−Ｑ−（Ｒｆ）_ｐ（Ｒｇ）_ｑ；または
（ｃ）Ａｒ_１−Ｄ−Ａｒ_２から選択され；
Ｒｃは、Ｈであるか、またはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、シクロアルキルまたはｈｅｔを形成し；ここで、ＲｄおよびＲｃがシクロアルキルまたはヘテロ環を形成する場合、Ｒ_５は、ＣまたはＮ原子で上記の形成された環と結合し；
ｐおよびｑは、独立して０または１であり；
Ｒｅは、非置換かまたは置換され得るＣ_１−８アルキル、またはメチリデンであり；
Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、置換または非置換アリールまたはｈｅｔであり；
ＲｆおよびＲｇは、互いに独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_０−Ｃ_１０アルキル；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアリール；アリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；ｈｅｔ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル；−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルフェニル；−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−；Ｃ_１−７アルキレンまたはアリーレン；−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）_ｒ（ここで、ｒは、０−２である。）であるか（ここで、アルキル、アルキレンまたはアリーレンは、非置換かまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは−ＣＦ_３で置換され得る。）；または、Ｄは、ＮＲｈ（ここで、Ｒｈは、Ｈ；Ｃ_１−７アルキル（非置換または置換）；アリール；−ＯＣ_１−７シクロアルキル（非置換または置換）；−ＣＯ−Ｃ_０−１０アルキルまたはアリール、またはＳＯ_２−Ｃ_０−１０−アルキルまたはアリールである。）であり；
そして、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_６’およびＲ_７’が、互いに独立して、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、または−ＯＨ、アルコキシ、またはアリールオキシである。〕
で示される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

さらなる態様において、Ｕが、全て炭素骨格からなるか、またはＯ、Ｎ、Ｓのような１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する二環式飽和または不飽和環系であり、好ましくは、構造ＩＩＩ：

〔式中、環炭素原子のいずれかが、非置換かまたはＲ_６、Ｒ_７、Ｒ_６’およびＲ_７’について上記に定義のいずれかの置換基で置換され得；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｖが、Ｏ、Ｆ_２、Ｃｌ_２、Ｂｒ_２、Ｉ_２、Ｓ、ＹＨ、Ｈ_２、ＮＨ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｗが、−ＣＨ、または−Ｎであり；
ｎが、０−３であり；そして
ｍが０−３である。〕
で示される。

好ましい態様において、前記環原子は、ハロ、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、または低級アルコキシ（ここで、アルキルまたはアルコキシは、非置換かまたはハロゲン、ＯＨ、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより置換される。）から独立して選択される置換基で置換され得る。

さらなる態様において、式ＩＩまたはＩＩＩのＵは、Ｒ_５と一緒になって、縮合環系を形成する。

Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_１−６シクロアルキル；または、−（ＣＨ_２）_０−６アリールであり；Ｒ_４が、特に、エチル；プロピル；イソプロピル；ｔ−ブチル；シクロペンチル；または、シクロヘキシル；−ＣＨ_２−シクロペンチル；−ＣＨ_２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ_２−フェニルであり；
Ｒ_５が、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル；−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたはアリールであり、Ｒ_５が、特に、フェニルメチル、フェニルエチルおよびフェニルプロピル；インダニル、ナフチル；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−フェニルまたは−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ_６およびＲ_７が、Ｈまたはメチルであり；
Ｕが、式ＩＩＩ：

〔式中、
環炭素原子のいずれかが、非置換かまたはＲ_６、Ｒ_７、Ｒ_６’およびＲ_７’について上記に定義のいずれかの置換基で置換され得；
Ｘが、Ｎであり；
Ｖが、ＯまたはＨ_２であり；
Ｗが、−Ｎであり；
ｎが、１であり；そして
ｍが、１または２である。〕
の構造を有する、
式（Ｉ）の化合物がとりわけ好ましい。

Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、Ｈであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｃ_１−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル；フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルまたはアリールであり、Ｒ_４が、特に、メチル、エチル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはシクロヘキシル；−ＣＨ_２−シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル；−ＣＨ_２−シクロプロピル；フェニルまたは−ＣＨ_２−フェニルであり；
Ｒ_５が、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル；−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたはアリールであり、Ｒ_５が、特に、フェニルエチル；インダニル、ナフチル；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−フェニル；−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−フェニル；または、（ＣＦ_３Ｏ）フェニルエチルであり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
Ｕが、環炭素原子のいずれかが、非置換かまたはＲ_６、Ｒ_７、Ｒ_６’およびＲ_７’について上記に定義のいずれかの置換基により置換され得；
Ｘが、Ｎであり；
Ｖが、ＯまたはＨ_２であり；
Ｗが、−Ｎであり；
ｎが、１であり；そして
ｍが、１または２である、式ＩＩＩの構造を有する、
式（Ｉ）の化合物がとりわけ好ましい。

もう１つの態様は、
Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、特にイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ_５が、Ｈであり；
Ｕが、
Ｘが、Ｎであり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
ｎが、Ｏであり；
Ｒｃが、Ｈであり；
Ａｒ_１およびＡｒ_２が、置換もしくは非置換フェニルまたはｈｅｔ、特にテトラゾリル、１，２，３−トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピロリル、トリアジン、ピリミジン、イミダゾール、オキサジアゾールである、式ＩＩの構造を有し；そして
Ｄが、所望によりハロ、とりわけＦで置換されていて良いＣ_１アルキルである、
式（Ｉ）の化合物に関する。

もう１つの態様は、
Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｃ_１−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル；フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルまたはアリールであり、Ｒ_４が、特にメチル、エチル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはシクロヘキシル；−ＣＨ_２−シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル；−ＣＨ_２−シクロプロピル；フェニルまたは−ＣＨ_２−フェニルであり；
Ｒ_５が、Ｈであり；
Ｕが、
ＸがＮであり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであるか；または、Ｒ_６が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−フェニルであり、そしてＲ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
ｎが、Ｏであり；
Ｒｃが、Ｈであり；
Ａｒ_１およびＡｒ_２が、置換もしくは非置換フェニルまたはｈｅｔであり、特にトリアジン、ピリミジン、ピリジン、オキサゾール、２，４−ジフルオロフェニル、Ｃｌ−フェニルまたはフルオロフェニルである、式ＩＩの構造を有し；そして
Ｄが、Ｎ（Ｒｈ）（ここで、Ｒｈが、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨＯ、−ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨＯＨ、−ＣＦ_３または−ＳＯ_２ＣＨ_３である。）である、
式（Ｉ）の化合物に関する。

もう１つの態様は、
Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｃ_１−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル；フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルまたはアリールであり、Ｒ_４が、特にメチル、エチル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはシクロヘキシル；−ＣＨ_２−シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル；−ＣＨ_２−シクロプロピル；フェニルまたは−ＣＨ_２−フェニルであり；
Ｒ_５が、Ｈであり；
Ｕが、
Ｘが、Ｎであり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
ｎが、Ｏであり；
Ｒｃが、Ｈであり；
Ａｒ_１およびＡｒ_２が、置換もしくは非置換フェニルまたはｈｅｔ、特にピリミジン、ピリジン、オキサゾール、２−メチルオキサゾールである、式ＩＩの構造を有し；
そして、Ｄが−Ｏ−である、
式（Ｉ）の化合物に関する。

もう１つの態様は、
Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、特にイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ_５が、Ｈであり；
Ｕが、
ＸがＮであり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
ｎが、Ｏであり；
Ｒｃが、Ｈであり；
Ａｒ_１およびＡｒ_２が、置換もしくは非置換フェニルまたはｈｅｔである、式ＩＩの構造を有し；
そして、Ｄが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２である、
式（Ｉ）の化合物に関する。

もう１つの態様は、
Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、特にイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ_５が、Ｈであり；
Ｕが、
ＸがＮであり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
ｎが、Ｏであり；
Ｒｃが、Ｈであり；
Ａｒ_１およびＡｒ_２が、置換もしくは非置換フェニルまたはｈｅｔ、特にオキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールである、式ＩＩの構造を有し；
そして、Ｄが、Ｃ（Ｏ）または１，３−ジオキソランである、
式（Ｉ）の化合物に関する。

もう１つの態様は、
Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、特にイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ_５が、ＨまたはフェニルエチルのようなフェニルＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；
Ｕが、
ＸがＮであり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
ｎが、Ｏであり；
ＲｃおよびＲｄが、ヘテロ環式環、特にピロリジン；ピロリジン−２−オン；または、ピロリジン−３−オンである、式ＩＩの構造を有する、
式（Ｉ）の化合物に関する。

もう１つの態様は、
Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、特にイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ_５が、Ｈ、インダニルまたはフェニルであり；
Ｕが、
Ｘが、Ｎであり；
Ｑが、Ｏであり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
ｎが、Ｏであり；
Ｒｅが、Ｃ_１アルキルであり；そして
ｐおよびｑが、０である、式ＩＩの構造を有する、
式（Ｉ）の化合物に関する。

さらなる態様は、
Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、特にイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ_５が、Ｈ、インダニルまたはフェニルであり；
Ｕが、
Ｘが、Ｎであり；
Ｑが、Ｎであり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
ｎが、Ｏであり；
Ｒｅが、Ｃ_１アルキルであり；そして
Ｒｇが、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、メチル、エチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル；または、ＣＨ_２ＣＦ_３；または、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、特にフェニルエチル、フラニルエチル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、特にシクロヘキシル；エチルフェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−アリール、特に−ＣＨ_２−フェニル；−ＣＨ_２−チオフェン、−ＣＨ_２−フラン、−ＣＨ_２−ピロリジニル、−ＣＨ_２−イミダゾール、−ＣＨ_２−トリアゾール、−ＣＨ_２−イミダゾールであり；
そして、Ｒ_ｆが、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル；Ｃ_１−Ｃ_２アルキルフェニル；−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル；−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルフェニル；−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、特にＯ−エチル；フェニル−フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダニルである、式ＩＩの構造を有する、
式（Ｉ）の化合物に関する。

さらなる態様は、
Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、特にイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ_５が、Ｈ、インダニルまたはフェニルであり；
Ｕが、
Ｘが、Ｎであり；
Ｑが、Ｎであり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
ｎが、Ｏであり；
Ｒｅが、Ｃ_１アルキルであり；そして
ＲｇおよびＲ_ｆが、ｈｅｔまたはアリール、特に２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン；１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；インダニル（それらは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニルで置換されていて良い。）から選択される環を形成する、式ＩＩの構造を有する、
式（Ｉ）の化合物に関する。

さらなる態様は、
Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、特にイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ_５が、フェニルであり；
Ｕが、
Ｘが、Ｎであり；
Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
ｎがＯであり；
Ｒｅが、Ｃ_１アルキルであり；
ｑが、０であり；
Ｒｃが、Ｈであり；
そして、Ｒ_ｆが、Ｃ_２アルキルである、式ＩＩの構造を有する、
式（Ｉ）の化合物に関する。

さらなる態様は、
Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、とりわけＨ、メチル、エチル、クロロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、特にイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ_５が、フェニルであり；
Ｕが、
Ｘが、Ｎであり；
Ｑが、Ｎであり；
Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７およびＲ_７’が、Ｈであり；
ｎが、Ｏであり；
Ｒｅが、ＣＨであり；
ｑが、０であり；
Ｒｃが、Ｈであり；
そして、Ｒ_ｆが、ＯＣ_１アルキルである、式ＩＩの構造を有する、
式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の特に重要な態様において、Ｒ_３およびＲ_４が、式ＩＶ

に示す立体化学を有する（本明細書中に記載の可変置換基および選択基の定義は、式ＩＶに示す立体化学を有する化合物にも適用される。）。

Ｒ_１およびＲ_３が、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_２が、Ｈ、メチル、エチル、または置換メチル、とりわけクロロメチル、ジクロロメチルおよびトリフルオロメチルであり；好ましくは、Ｒ_２が、Ｈまたは非置換メチルであり；
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、特に、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
Ｒ_５が、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニルであり、特に、フェニルメチル、フェニルエチルおよびフェニルプロピル、インダニル、ナフチルであり；そして
Ｒ_６およびＲ_７が、Ｈまたはメチルである、
式（ＩＶ）の立体化学を有する化合物が、とりわけ好ましい。

Ｕについての好ましい立体化学が、式Ｖ

で示される。

本発明の特定の態様において、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_６’およびＲ_７’の一方または両方が、Ｈである。Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_６’およびＲ_７’の一方が、Ｈ以外である場合、それは、とりわけヒドロキシルまたはフェノキシである。

合成方法

式（Ｉ）の化合物を、下記のスキーム１に記載の通りに製造することができる（化合物番号９−２５、２９−３１について）：
式１の化合物の一般的な合成スキーム（式中、Ｗ＝Ｎであり、ＸおよびＸ’は、Ｒ_６について上記に定義の置換基から独立して選択され：
ＫＯＴＭＳは、カリウムトリメチルシラノエートとして定義される。）

工程Ａ：本工程は、標準塩基媒介条件による、アジリジン環の形成に関する。
工程Ｂ：本工程は、塩基の存在下に臭化アルキルと過剰なアミンを反応させることによる、２級アミンの形成に関する。
工程Ｃ：本工程は、２級アミンとアジリジンメチルエステルの活性化誘導体のカップリングに関し、アミド置換アジリジンが形成される。

工程Ｄ：本工程は、熱的に利用可能なアゾメチンイリド中間体を経、アジリジンと連結されたアルケンの分子内付加環化に関する。
工程Ｅ：本工程は、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いる標準還元条件による、アミドのアミンへの還元に関する。
工程Ｆ：本工程は、水素雰囲気下で標準パラジウム条件を用いる、ベンジル保護基の除去に関する。

工程Ｇ：本工程は、標準ペプチドカップリング条件を用いて、前記骨格とｔ−Ｂｏｃ保護された天然または非天然アミノ酸とのカップリング、次いで、ｔ−Ｂｏｃ基のＴＦＡを用いた除去に関する。
工程Ｈ：本工程は、標準ペプチドカップリング条件を用いて、前工程で生じたアミンとｔ−Ｂｏｃ保護されたかまたは３級の天然または非天然アミノ酸のカップリング、次いで、適用可能であればｔ−Ｂｏｃ基のＴＦＡを用いた除去に関する。その後、生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製する。

式（Ｉ）の化合物を、下記のスキーム２に記載の通りに製造することができる（化合物番号２６−２８）：

式（Ｉ）の化合物を、下記のスキーム３に記載の通りに製造することができる（化合物番号３２−３３）：

式（Ｉ）の化合物を、下記のスキーム４に記載の通りに製造することができる（化合物番号３４−３５）：

化合物３６−３８を、スキーム４による化合物３４−３５の製造と同様に製造することができる。

上記の通り、本発明の化合物は、増殖性疾患の処置に有用である。従って、本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物をかかる処置の必要な哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法に関する。

増殖性疾患は、主に腫瘍疾患（または癌）（および／または全ての転移）である。本発明の化合物は、特に、乳癌、泌尿生殖器癌、肺癌、消化管癌、上皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭部および／または頸部癌または膀胱癌であるか、または広い意味での腎臓癌、脳腫瘍（cancer）または胃癌である腫瘍；特に、（ｉ）乳癌；頭部および／または頸部上皮腫または口腔腫瘍のような類上皮腫；肺腫瘍、例えば小細胞または非小細胞肺癌；胃腸腫瘍、例えば大腸腫瘍；または、泌尿生殖器腫瘍、例えば前立腺腫瘍（とりわけホルモン抵抗線前立腺癌）；または、（ｉｉ）他の化学療法薬を用いた処置に耐性がある増殖性疾患；または、（ｉｉｉ）多剤耐性のために他の化学療法薬を用いた処置に耐性がある腫瘍を処置するために有用である。

本発明の広範な意味において、増殖性疾患は、さらに、白血病、過形成症、線維症（とりわけ肺線維症であるが、腎線維症のような他の型の線維症もある）のような過増殖性状態、血管形成、乾癬、狭窄または血管形成術後の再狭窄のような血管におけるアテローム性動脈硬化症および平滑筋増殖であり得る。

腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されるとき、原発臓器または組織および／または他の全ての部位における転移もまた、腫瘍および／または転移の位置に関わらず、それらとは別にまたはそれらに加えて意味する。

本発明の化合物は、正常細胞よりも急速に増殖する細胞、特にヒト癌細胞、例えば癌性腫瘍に選択的に毒性であるかまたはより毒性であり、前記化合物は、有意な抗増殖性効果を有し、そして分化、例えば細胞周期停止およびアポトーシスを促進する。

本発明の化合物は、単独で、または腫瘍の血管新生を阻害する化合物、例えばプロテアーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；代謝拮抗剤、プリン様およびピリミジン類似体代謝拮抗剤のような細胞毒性薬；微小管安定化剤および抗***性アルカノイド剤のような抗***剤；白金配位錯体；抗腫瘍抗生物質；窒素マスタード剤およびニトロ尿素剤のようなアルキル化剤；副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストおよびソマトスタチン類似体のような内分泌薬、ならびに過剰発現される、および／または腫瘍細胞において上方制御される特定の代謝経路が他に関係する酵素または受容体を標的とする化合物、例えばＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、セリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばエーベルソンタンパク質チロシンキナーゼのようなタンパク質キナーゼ阻害剤、および様々な増殖因子、それらの受容体およびキナーゼ阻害剤、すなわち上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤、インスリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−１または−２阻害剤のような他の抗癌剤との組合せで投与され得る。

本発明はさらに、急速に増殖する細胞を、アポトーシスを促進するために有効な量のＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰタンパク質のＳｍａｃ結合部位に結合する天然に生じない化合物と接触させることを含む、急速に増殖する細胞におけるアポトーシスを促進する方法に関する。好ましくは、天然に生じない化合物とは、式ＩまたはＩＶで示される化合物である。

本発明はさらに、骨髄腫、とりわけ多発性骨髄腫を処置または予防する方法に関する。本明細書で用いる用語“骨髄腫”は、骨髄において通常見られる型の細胞からなる腫瘍に関する。本明細書で用いる用語“多発性骨髄腫”は、骨痛、病的骨折、高カルシウム血症および正色素性正球性貧血をもたらす広範囲に及ぶ溶骨性病変に関係する、多発性骨髄腫病巣およびＭ成分（モノクローナル免疫グロブリン断片）の分泌により特徴付けられるプラズマ細胞の播種性悪性新生物を意味する。多発性骨髄腫は、常用量および高用量の化学療法剤の使用によって難治性である。本発明は、骨髄腫、とりわけ常用の化学療法剤に耐性である骨髄腫を処置する方法に関する。

医薬組成物
本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、治療的（本発明のより広範な局面においては、また、予防的）処置またはキナーゼ依存性疾患、とりわけ上記に選択される疾患の処置方法におけるそれらの使用、該使用のための前記化合物、ならびにとりわけ該使用のための医薬製剤およびそれらの製造にも関する。

本発明はまた、インビボで式Ｉの化合物自体に変換する式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。それ故、式Ｉの化合物への全ての言及は、適当かつ都合良くは、式Ｉの化合物の対応するプロドラッグも言及すると理解されるべきである。

本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として１個またはそれ以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体（担体物質）と一緒にまたは混合して、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に含まれるか、またはその製造のために用いられ得る。

本発明はまた、温血動物、とりわけヒト（または、温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞株、例えばリンパ球）への投与に適する、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置（これは、本発明のより広範な局面において、疾患の予防（＝予防的）も含む）のための、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と一緒に、好ましくは該阻害に効果がある一定量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を、単独でまたは多量の薬学的に許容される担体と一緒に含み、温血動物（とりわけヒト）への経鼻、経直腸もしくは経口のような経腸投与用、または筋肉内もしくは静脈内のような非経腸投与用である。活性成分の用量は、温血動物種、体重、年齢および個体状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与方法に依存して変わる。

本発明はまた、（上記の疾患に対して）予防的、またはとりわけ治療的有効量の本発明の式Ｉの化合物、またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、とりわけ、上記の疾患の１個であるためそのような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに対して投与することを含む、タンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患および／または増殖性疾患の処置の方法に関する。

温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与されるべき式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは、例えば同じサイズであり得る１−３個の単一用量に分割して、好ましくは約３ｍｇから約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１．５ｇ、最も好ましくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ／人／日である。通常、子供は、大人の半分の用量を投与される。

前記医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えばアンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態のような単位用量形態であり得る。

本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば常套的な溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣方法を用いて製造され得る。

組合せ剤
式Ｉの化合物はまた、他の抗増殖剤と併用して有利に用いられ得る。そのような抗増殖剤には、阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少する化合物、およびさらに抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的反応修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に用いられる薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ならびに、ロイコボリンが含まれるが、それらに限定されない。

本明細書で用いる用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。前記用語には、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド（pyridoglutethimide）、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれるが、それらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商品名ＡＲＯＭＡＳＩＮの下に例えば市販されている形態で投与され得る。フォルメスタンは、例えば商品名ＬＥＮＴＡＲＯＮの下に例えば市販されている形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば商品名ＡＦＥＭＡの下に例えば市販されている形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば商品名ＡＲＩＭＩＤＥＸの下に例えば市販されている形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば商品名ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの下に例えば市販されている形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば商品名ＯＲＩＭＥＴＥＮの下に例えば市販されている形態で投与され得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特に、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳癌の処置のために有用である。

本発明で用いる用語“抗エストロゲン剤”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。前記用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが含まれるが、それらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商品名ＮＯＬＶＡＤＥＸの下に例えば市販されている形態で投与され得る。塩酸ラロキシフェンは、例えば商品名ＥＶＩＳＴＡの下に例えば市販されている形態で投与され得る。フルベストラントは、ＵＳ４，６５９，５１６に開示される通りに処方され得るか、または例えば品名ＦＡＳＬＯＤＥＸの下に例えば市販されている形態で投与され得る。本発明の組合せ剤は、特に、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳癌の処置のために有用な抗エストロゲン剤である化学療法剤を含む。

本明細書で用いる用語“抗アンドロゲン”は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害し得る全ての物質に関し、そしてビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含むがそれに限定されず、それは、例えばＵＳ４，６３６，５０５に開示される通りに処方され得る。

本明細書で用いる用語“ゴナドレリンアゴニスト”には、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれるが、それらに限定されない。ゴセレリンは、ＵＳ４，１００，２７４に開示されており、そして例えば商品名ＺＯＬＡＤＥＸの下に例えば市販されている形態で投与され得る。Ａｂａｒｅｌｉｘは、例えばＵＳ５，８４３，９０１に開示される通りに製剤され得る。

本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”には、トポテカン、ギマタカン（gimatecan）、イリノテカン（irinotecan）、キャンプトテシン（camptothecin）およびその類似体、９−ニトロキャンプトテシンおよび高分子キャンプトテシン複合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）が含まれるが、それらに限定されない。イリノテカンは、例えば商品名ＣＡＭＰＴＯＳＡＲの下に例えば市販されている形態で投与され得る。トポテカンは、例えば商品名ＨＹＣＡＭＴＩＮの下に例えば市販されている形態で投与され得る。

本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”には、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびメモルビシンのようなアントラサイクリン、アントラキノン、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドが含まれるが、それらに限定されない。エトポシドは、例えば商品名ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下に例えば市販されている形態で投与され得る。テニポシドは、例えば商品名ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの下に例えば市販されている形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば商品名ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの下に例えば市販されている形態で投与され得る。エピルビシンは、例えば商品名ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの下に例えば市販されている形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば商品名ＺＡＶＥＤＯＳの下に例えば市販されている形態で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば商品名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮの下に例えば市販されている形態で投与され得る。

本明細書で用いる用語“微小管活性剤”は、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、ならびにビノレルビン、ディスコデルモライド（discodermolide）、コルヒチン（cochicine）およびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体が含まれるが、それらに限定されない、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えばＴＡＸＯＬで例えば市販されている形態で投与され得る。ドセタキセルは、例えば商品名ＴＡＸＯＴＥＲＥの下に例えば市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、例えば商品名ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ．の下に例えば市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば商品名ＦＡＲＭＩＳＴＩＮの下に例えば市販されている形態で投与され得る。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５，０１０，０９９に開示される通りに得られ得る。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されるエポチロン誘導体もまた、包含される。とりわけ、エポチロンＡおよび／またはＢが好ましい。

本明細書で用いる用語“アルキル化剤”には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれるが、それらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商品名ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの下に例えば市販されている形態で投与され得る。イホスファミドは、例えば商品名ＨＯＬＯＸＡＮの下に例えば市販されている形態で投与され得る。

本明細書で用いる用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を促進する化合物に関する。これには、ＷＯ０２／２２５７７に開示される化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩が含まれる。さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が包含される。

本明細書で用いる用語“抗腫瘍性代謝拮抗剤”には、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザアシチジンのようなＤＮＡ脱メチル化剤およびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびにペメトレキセゾのような葉酸アンタゴニストが含まれるが、それらに限定されない。カペシタビンは、例えば商品名ＸＥＬＯＤＡの下に例えば市販されている形態で投与され得る。ゲムシタビンは、例えば商品名ＧＥＭＺＡＲの下に例えば市販されている形態で投与され得る。例えば商品名ＨＥＲＣＥＰＴＩＮの下に例えば市販されている形態で投与され得るモノクローナル抗体トラスツズマブもまた、包含される。

本明細書で用いる用語“白金化合物”には、カルボプラチン、シス−プラチン（cis−platin）、シスプラチン（cisplatinum）およびオキサリプラチンが含まれるが、それらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商品名ＣＡＲＢＯＰＬＡＴの下に例えば市販されている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば商品名ＥＬＯＸＡＴＩＮの下に例えば市販されている形態で投与され得る。

本明細書で用いる用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少する化合物、およびさらに抗血管形成化合物”には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ａ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ−Ｒ）の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物；
ｂ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示される化合物；
ｃ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物；
ｄ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物；

ｅ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物；
ｆ）セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）メンバーおよびＲａｆファミリー、ＭＥＫメンバー、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、もしくはＰＩ（３）キナーゼファミリー、またはＰＩ（３）−キナーゼ−関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）メンバーの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物、とりわけそれらのスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンは、ＵＳ５，０９３，３３０に開示される；さらなる化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモルファジン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＷＯ００／０９４９５に開示されるようなイソキノリン（isochinoline）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）が包含される；

ｇ）ミリスチル酸イマチニブ（ＧＬＩＶＥＣ／ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチロホスチンのようなタンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物。チロホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、よりとりわけ、ＴｙｒｐｈｏｓｔｉｎＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；ＴｙｒｐｈｏｓｔｉｎＡＧ２１３；ＴｙｒｐｈｏｓｔｉｎＡＧ１７４８；ＴｙｒｐｈｏｓｔｉｎＡＧ４９０；ＴｙｒｐｈｏｓｔｉｎＢ４４；ＴｙｒｐｈｏｓｔｉｎＢ４４（＋）エナンチオマー；ＴｙｒｐｈｏｓｔｉｎＡＧ５５５；ＡＧ４９４；ＴｙｒｐｈｏｓｔｉｎＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（adaphostin）（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択されるいずれかの化合物；そして、

ｈ）受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦ−Ｒ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体であって、特に、一般的かつ具体的にＷＯ９７／０２２６６に開示されるそれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば実施例３９の化合物であるか、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３、ならびにとりわけ、ＷＯ９６／３０３４７（例えば、ＣＰ３５８７７４として公知の化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば、化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に開示される化合物である；例えば、トラスツヅマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、セツキシマブ、イレッサ、タルセバ、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示される７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体。

さらに、抗血管形成剤には、それらの作用にもう１つの、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。

タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５、例えばオカダ酸またはその誘導体の阻害剤である。

細胞分化過程を誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−γ−またはδ−トコフェロールまたはα−γ−またはδ−トコトリエノールである。

本明細書で用いる用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”には、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸およびセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブのような誘導体が含まれるが、それらに限定されない。

用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エバロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８のような、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を促進する化合物に関する。

本発明で用いる用語“ビスホスホネート”には、エトリドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれるが、それらに限定されない。“エトリドロン酸”は、例えば商品名ＤＩＤＲＯＮＥＬの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“クロドロン酸”は、例えば商品名ＢＯＮＥＦＯＳの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“チルドロン酸”は、例えば商品名ＳＫＥＬＩＤの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“パミドロン酸”は、例えば商品名ＡＲＥＤＩＡ（商標）の下に例えば市販されている形態で投与され得る。“アレンドロン酸”は、例えば商品名ＦＯＳＡＭＡＸの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“イバンドロン酸”は、例えば商品名ＢＯＮＤＲＡＮＡＴの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“リセドロン酸”は、例えば商品名ＡＣＴＯＮＥＬの下に例えば市販されている形態で投与され得る。“ゾレドロン酸”は、例えば商品名ＺＯＭＥＴＡの下に例えば市販されている形態で投与され得る。

本発明で用いる用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパラン硫酸分解を標的、減少または阻害する化合物を示す。前記用語には、ＰＩ８８が含まれるが、それに限定されない。

本発明で用いる用語“生物学的反応修飾物質”は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを示す。

本発明で用いる用語“Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤”、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓは、Ｒａｓの発癌活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を示す。

本発明で用いる用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を示す。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。

本発明で用いる用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を示す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。

本発明で用いる用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物を示す。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物には、例えば、ＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１が含まれる。

本発明で用いる用語“マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤”または（“ＭＭＰ阻害剤”）には、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的生物的に利用可能な類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれるが、それらに限定されない。

本発明で用いる用語“血液悪性疾患の処置に用いられる薬剤”には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦｌｔ−３の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；ならびに、ＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物が含まれるが、それらに限定されない。

用語“Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物”は、とりわけ、Ｆｌｔ−３、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８を阻害する化合物、タンパク質または抗体である。

本発明で用いる用語“ＨＳＰ９０阻害剤”には、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路によりＨＳＰ９０サイレントタンパク質を分解する、標的とする、減少するまたは阻害する化合物が含まれるが、それらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−脱メトキシ化ゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。

本発明で用いる用語“抗増殖性抗体“には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれるが、それらに限定されない。抗体は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、例えば、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷の抗体から形成される多特異的抗体、および抗体断片を意味する。

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式Ｉの化合物を、標準的白血病療法と併用して、とりわけ、ＡＭＬの処置に用いられる療法剤と併用して用いることができる。特に、式Ｉの化合物を、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはダウノルビン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２のようなＡＭＬの治療に有用な他の薬剤と併用投与することができる。

コード番号、一般名または商品名で識別される活性物質の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publication）により示され得る。

式Ｉの化合物と併用され得る上記の化合物を、上記で引用した文献のような当技術分野で記載の通りに製造し、投与することができる。

式Ｉの化合物は、公知の治療方法、例えばホルモンの投与、またはとりわけ放射線療法と有利に併用して用いられ得る。

式Ｉの化合物は、特に、とりわけ放射線療法に低い感受性を示す腫瘍の処置のために、放射線増感剤として用いられ得る。

“組合せ剤”とは、１個の単位用量形態に混合された組合せ剤か、または式Ｉの化合物と組合せパートナーを、同時に、またはとりわけ、組合せパートナーが共同的効果、例えば相乗的効果を示すことが可能な間隔内に別々に、独立して投与することができる併用投与のための複数部分のキットのどちらか、または全てのその組合せを意味する。

下記の実施例は、本発明の説明を目的とし、さらに限定するものではない。

実施例１
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（９）；
式Ｉの化合物９を、スキーム５に記載の方法に従い製造する。

１−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１）
（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（２０．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（ＨＰＬＣ等級、６００ｍＬ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（５２．７ｇ、３６０ｍｍｏｌ）およびメチル２，３−ジブロモプロピオネート（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で一晩撹拌する。溶液を蒸発乾燥させ、その後Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（６００ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：２）により精製し、２４ｇ（７８％）の表題化合物を等モル比の２個のジアステレオマーの混合物として得る。Ｍ＋Ｈ^＋＝２５６．１０。

ブト−３−エニル−フェネチル−アミン（２）
２−フェニルエチルアミン（７２ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８２ｇ、５７０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−ブテン（２５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を添加する。その溶液を室温で一晩撹拌する。溶液を蒸発乾燥させ、そしてＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（６００ｍＬ）を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：８）により精製し、２０ｇ（６２％）の表題化合物を得る。Ｍ＋Ｈ^＋＝１７６．１０。

１−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アジリジン−２−カルボン酸ブト−３−エニル−フェネチル−アミド（３）
１（１２．６ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ＫＯＴＭＳ（６．３８ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却する。塩化トリメチルアセチル（５．９４ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、そして混合物を２時間かけて室温（ｒｔ）まで温める。混合物を−７８℃まで冷却し、２（８．６３ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして−７８℃で１．５時間撹拌し続ける。飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物をゆっくりｒｔまで温める。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、そして有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：８）により精製し、１５ｇ（７６％）の表題化合物を等モル比の２個のジアステレオマーの混合物として得る。Ｍ＋Ｈ^＋＝３９９．３７。

１−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（４）
３（１５ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）のｏ−ジクロロベンゼン溶液（１００ｍＬ）を、電子レンジ中で２５０℃にて１２００秒間加熱する。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１；第２スポット）により精製し、５ｇ（３３％）の表題化合物をエナンチオマー的に純粋な化合物として得る。Ｍ＋Ｈ^＋＝３９９．３２。

１−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５）
４（４．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、トルエン中、１Ｍ ＤＩＢＡＬ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり添加する。混合物を、室温で１時間撹拌し、そして２０ｍＬの水でクエンチする。その溶媒を蒸発させ、残渣を１００ｍＬの１：１ 飽和ロシェル塩／１５％ＮａＯＨで希釈し、そしてこれをＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：９）により精製し、２．３ｇ（４８％）の表題化合物を得る。Ｍ＋Ｈ^＋＝３８５．２６。

６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６）
５（２．３ｇ、６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１：１；２００ｍＬ）に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（３００ｍｇ）を添加する。混合物を５０ｐｓｉ以下で撹拌する。水素雰囲気下で１０時間。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮し、そして残渣をさらなる精製なしに次工程に直接用いる。Ｍ＋Ｈ^＋＝２３１．１７。

化合物（７）
６のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）に、連続してジイソプロピルエチルアミン（４．１７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルグリシン（１．５４ｇ、６ｍｍｏｌ）、および０．４５Ｍ ＨＯＢｔ／ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（１６ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして連続して１Ｍ クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：９）により精製し、黄色油を得る。その黄色油をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで中和する。溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、１．７５ｇ（７９％、２工程）の表題化合物を得、それをさらなる精製または特性化なしに次工程に用いる。

化合物（９）
７（１．７５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（３．３０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（０．９７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、および０．４５Ｍ ＨＯＢｔ／ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（１３ｍＬ、５．６９１ｍｍｏｌ）を順次添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ クエン酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）で順次洗浄する。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで中和する。その溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ−１８シリカゲル、０．５％ＴＦＡ中２０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、１ｇ（３６％２工程）の表題化合物をＴＦＡ塩として得る。Ｍ＋Ｈ^＋＝４５５．３９。

実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（エチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（２３）

ブト−３−エニル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミン（Ａ）：
Ｓ−（−）−１−フェニルエチルアミン（１５．７５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１５０ｍＬに、０℃にて、Ｋ_２ＣＯ_３（５３．９ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。０℃で１０分間撹拌後、４−ブロモブテン（１３．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでＮａＩ（５８．５ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下する。反応混合物の白色懸濁物を９５℃まで加熱し、そして一晩／１６時間撹拌する。その溶液をＲＴまで冷却し、２００ｍＬのエーテルで希釈し、そして１００ｍｌの水で３回洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を蒸留（高真空下で６５〜７０℃）により精製し、無色の液体（１３．５ｇ、７６．７％）を得る。（ＮＭＲおよびＭＳデータにより確認、Ｕ−４１１７−２８−２３）。

［ブト−３−エニル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（Ｂ）：
ブト−３−エニル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミン（６．３７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１５０ｍＬに、０℃にて、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。０℃で１０分間撹拌後、ブロモ酢酸エチル（８．３５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応混合物の白色懸濁液を室温で一晩／１６時間撹拌する。その溶液を２００ｍＬのエーテルで希釈し、１００ｍｌの水で３回洗浄する。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２：５０／５０）により精製し、淡い色の液体（８．５ｇ、９４．５％）を得る。（ＮＭＲおよびＭＳデータにより確認、Ｕ−４１１７−５８）。

（２Ｓ，３Ｒ）−３−ブト−３−エニル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｃ）：
ジイソプロピルアミン（３．６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に、−４０℃にて、ＢｕＬｉ（１４．２８ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をゆっくり添加する。その溶液を０℃まで温め、そして３０分間撹拌し、ＬＤＡ溶液を形成させる。そのＬＤＡ溶液を−７０℃まで冷却し、そして［ブト−３−エニル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（７．８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に−７０℃でゆっくり添加する。淡黄色がかった反応溶液を−２０℃で３０分間撹拌し、濃黄色溶液とし、その後−７０℃まで冷却する。その溶液に^＊＊ＺｎＢｒ_２ ^＊＊（１６．７６ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）を−７０℃にて滴下する。ＲＴで１．５時間撹拌後、反応溶液を０℃まで冷却し、そしてＣｕＣＮ（３．４７ｇ、３８．７４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（３．２９ｇ、７７．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）をゆっくり添加する。０℃で１０分間撹拌後、臭化アリル（７．２６ｇ、６０ｍｍｏｌ）をその反応溶液に滴下し、そして非常にゆっくりと室温まで温める。室温で一晩撹拌後、６０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加して反応をクエンチし、３×１５０ｍＬのエーテルで抽出する。合わせた有機層を濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８５／１５）により精製し、無色の液体（７．４ｇ、８２．６％）を得る。（ＮＭＲおよびＭＳデータにより確認、Ｕ−４１１７−４０−１９、Ｕ−４１１７−３４−３５）。^＊＊ＺｎＢｒ_２ ^＊＊を、用いる１時間前に高真空下で１５０℃にて乾燥させる。

（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（２Ｅ，４Ｚ）−（Ｓ）−１，２−ジメチル−ヘキサ−２，４−ジエニル）−３−（３−オキソ−プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｄ）：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ブト−３−エニル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、３７％）入りＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして−７０℃まで冷却する。オゾンガスをその溶液に約１０分間通すか、または溶液が非常に淡い青色に変わるまで泡立てる。窒素ガスを、１５分間溶液に通して泡立て、溶液中の過剰なオゾンを除去する。冷却溶液にＺｎ粉末（０．４３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．５ｍＬ、３７％）を添加し、室温で２０分間撹拌する。溶液をろ過後、５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）および２×２０ｍｌの水で洗浄する。乾燥させ濃縮後、次工程反応のためのさらなる精製のない無色液体（１．０ｇ）を得る。（ＮＭＲおよびＭＳデータにより確認、Ｕ−４１１７−５１−３０）。

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フェネチルアミノ−プロピル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｅ）：
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（２Ｅ，４Ｚ）−（Ｓ）−１，２−ジメチル−ヘキサ−２，４−ジエニル）−３−（３−オキソ−プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、粗物質）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、フェネチルアミン（０．４４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加する。室温で３０分間撹拌後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を一度に添加する。室温で１．５時間撹拌後、反応溶液を５０ｍＬのエーテルで希釈し、そして２０ｍＬの塩水で洗浄する。そのエーテル層を濃縮し、そして粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、淡い色の液体（４０５ｍｇ、３０．０％）を得る。（ＮＭＲおよびＭＳデータにより確認、Ｕ−４１１７−５２−２０）。

（３ａＳ，７ａＳ）−６−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（Ｆ）：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フェネチルアミノ−プロピル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭｅＯＨ／ＫＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／５ｇ／５ｍＬ）中に溶解する。８０℃で２時間撹拌後、その溶液を０℃まで冷却し、そしてＨＣｌ（３７％）をｐＨ＝５まで添加することにより中和する。濃縮後、粗生成物を１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、そして短いシリカゲルプラグを通してろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９３／７）で抽出し、淡い色ののガラス状固体（２５０ｍｇ、７８．９％）を酸として得る。（ＮＭＲおよびＭＳデータにより確認、Ｕ−４１１７−６０−２２）。

（０．０５〜０．１Ｍ）の酸（１当量）のＤＭＦ溶液に、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（５当量）を添加する。室温で２０分間撹拌後、（０．０５〜０．１Ｍ）のＨＯＢＴ（１．２当量）およびＨＢＴＵ（１．２当量）のＤＭＦ溶液を反応混合物に添加し、１．５時間撹拌し続ける（または、ＴＬＣにより観察する）。反応溶液をエーテル（１回×溶液の５〜１０倍容量）で希釈し、そして水（２回×溶液の３倍容量）で洗浄する。合わせた有機溶液を濃縮する。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、純粋な産物を得る（７０〜９５％収率）。
（ＮＭＲおよびＭＳデータにより確認、Ｕ−４１１７−１０２）。

化合物Ｆの製造方法：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−フェネチルアミノ−エチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシルピリジン（１００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、４０℃で２４時間撹拌する。反応物を５０ｍＬのエーテルで希釈し、そして２×１２０ｍＬの水で洗浄する。乾燥および濃縮後、次工程反応のためのさらなる精製のない淡い色の液体（３５０ｍｇ、ＬＣ／ＭＳにより汚染のない生成物のみが示される）を得る。

（３ａＲ，８ａＳ）−７−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−デカヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン（Ｇ）：
（０．０２Ｍ）のラクタム（１当量）のＴＨＦ溶液に、−２０℃にて、（０．０２Ｍ）のＬｉＡｌＨ_４（２当量）のＴＨＦ溶液をゆっくり添加する。室温で１．５時間撹拌後、その溶液をエーテル（１回×溶液の５倍容量）で希釈し、水（２回、溶液の２倍容量）で洗浄し、乾燥させ濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、生成物を得る（収率７０〜９０％）。
（ＮＭＲおよびＭＳデータにより確認、Ｕ−４１１７−１０４）。

（３ａＲ，８ａＳ）−７−フェネチル−デカヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン（Ｈ）：
１０００ｍｌ丸底フラスコ中、反応物質（＜１ｇ）および１０％Ｐｄ炭素（２０重量％）のＭｅＯＨ溶液／懸濁液（１０ｍＬ、および２滴の酢酸）を、バルーンから水素ガス下で（大気圧にて）室温にて４〜８時間激しく撹拌する。１０分間ハウスバキュームにより脱気後、反応混合物をろ過して触媒を除去し、そして濃縮する。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ（８／２、十分量）で希釈し、そして１０％ＮＨ_４ＯＨでｐＨ＝７〜８まで中和する。乾燥および濃縮後、次工程反応のためのさらなる精製なしに生成物を得る（８０％〜定量的収率）。
（ＮＭＲおよびＭＳデータにより確認、Ｕ−４１１７−１０５）。

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（エチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（化合物２３）：
化合物Ｈから、スキーム５に確立された以下の方法で製造する。

実施例３

ジフェネチルアミン（Ｄ）
フェニルアセトアルデヒド（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および２−フェニルエチルアミンのＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを滴下する。溶液を室温にて一晩、窒素下で撹拌する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル； ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製し、１．２５ｇ（１１％）の化合物Ｄを透明な油として得る。Ｍ＋Ｈ^＋＝２２６．１０。

ジフェネチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン（Ｅ）
（Ｓ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＤ（１．１２５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを滴下する。溶液を、室温にて一晩窒素下で撹拌する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製し、黄色油を得る。その黄色油をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に油溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで中和する。その溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、さらなる精製または特性化なしに次工程に用いる１．０４ｇ（６８％、２工程）の表題化合物Ｅを得る。

化合物（Ｆ）
ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルグリシン（０．８６８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を室温で２０分間撹拌する。その後、Ｅ、ＨＯＢｔ（５１６ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．４４８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、そしてその後エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、連続して１Ｍ クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：３）により精製し、黄色油を得る。その黄色油をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで中和する。その溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、そして真空下で濃縮し、さらなる精製または特性化なしに次工程に用いる７８０ｍｇ（５２％、２工程）の表題化合物Ｆを得る。

化合物２６
ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（３５４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９３８ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２０分間撹拌する。その後、Ｆ、ＨＯＢｔ（２６７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７５１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、その後エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、そして連続して１Ｍ クエン酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮する。得られる残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで中和する。その溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣の一部をＨＰＬＣ（Ｃ−１８シリカゲル、０．５％ＴＦＡ中、３０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、１２０ｍｇの化合物２６をＴＦＡ塩として得る。Ｍ＋Ｈ^＋＝５３３．４７。

実施例４
化合物３２を下記の通りに製造する：

化合物Ｉ
化合物Ｇ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）および化合物Ｈ（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を、５ｍＬのＤＭＥ中に溶解する。これに、１ｍＬの２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液および５０ｍｇのテトラキスの混合物を添加する。得られる混合物を５分間脱気し、９０℃で６時間撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、Ｉを琥珀色油として得る（２０４ｍｇ、９０％）。粗生成物を、さらなる精製または特性化なしに次反応に直接用いる。

化合物Ｊ
ＬＡＨ（３８ｍｇ）を、Ｉ（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液５ｍＬに０℃で添加する。混合物の温度を室温まで温め、さらに一晩撹拌する。反応をフィッシャー法に従いクエンチし、ろ過し、濃縮して、Ｊを無色油として得（１８３ｍｇ、９２％）、そしてそれをさらなる精製または特性化なしに次反応に直接用いる。

化合物Ｋ
化合物Ｊ（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）およびＭｎＯ_２（８７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌｅ）のクロロホルム懸濁液１５ｍＬを、一晩撹拌する。ろ過および濃縮により、生成物Ｋを無色油として得る（１９２ｍｇ、９８％）。
¹H NMR (CDCl₃ ) δ 9.96 (s, 1H), 7.72 (s,2H), 7.47 (s, 2H), 7.15-7.35 (m,5H), 4.07 (s, 2H)。

化合物Ｌ
水（１０ｍＬ）中、３−塩酸クロロプロピルアミン（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、アルデヒドＫ（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌する。得られる溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下（１５トール）で蒸発させ、さらなる精製なしに次反応に用いる実質的に純粋な油状残渣を得る（２７０ｍｇ）。（Ｍ＋Ｈ^＋２７２、計算値２７２）。

化合物Ｍ
イミンＬ（２７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、リチウム粉末（７５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＴＢＢ（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；５％モル）の青色懸濁液に、−７８℃で添加する。得られる混合物を同じ温度で２時間撹拌する。反応を、温度を２０℃まで温めながら水（２０ｍＬ）でクエンチする。得られる溶液を、２Ｍ 塩酸（３×１５ｍＬ）および４Ｍ 水酸化ナトリウム（３×２０ｍＬ）を用いて逐次的に酸−塩基抽出により精製する。最終溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、純粋な化合物Ｍを得る（２１４ｍｇ、９０％）；（Ｍ＋Ｈ^＋２３８、計算値２３８）。

化合物Ｏ
化合物Ｍ（２３７ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、化合物Ｎ（２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、ＨＢＴＵ（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）、ＤＩＰＥＡ（５１２ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）および５ｍＬのＤＭＦの混合物を、一晩撹拌する。その混合物をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。得られる残渣を２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ（１／１）で処理し、２時間撹拌し、濃縮して、生成物Ｏを淡黄色固体として得る（３２０ｍｇ、８５％）；（Ｍ＋Ｈ^＋３７７、計算値３７７）。

化合物３２
化合物Ｏ（３７６ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンＰ（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、ＨＢＴＵ（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）、ＤＩＰＥＡ（５１２ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）および５ｍＬのＤＭＦの混合物を、一晩撹拌する。その混合物をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。得られる残渣を２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ（１／１）で処理し、２時間撹拌し、そして真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーにより、化合物３２を淡黄色固体として得る（３９７ｍｇ、８６％）。（Ｍ＋Ｈ^＋４６２、計算値４６２）。

実施例５
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（インダン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（３４）
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ）
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を充たした火力乾燥したフラスコを、０℃まで冷却し、Ｎ_２下で塩化スルホニルメタン（０．３８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を１０分かけて滴下する。反応を１時間撹拌する。ＤＣＭ（１００ｍＬ）の添加後、反応混合物を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１．３８ｇのメタンスルホネートエステル（Ｐ）を透明な無色油として得る：ＬＣＭＳ（ＥＳ）２８０．１０（ＭＨ^＋）。

（Ｓ）−２−（インダン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｑ）
水素化ナトリウム（６０％）（０．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、インダン−２−オール（０．９６５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）を充たした火力乾燥したフラスコに添加し、Ｎ_２下で０℃まで冷却し、そして３０分間撹拌する。（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ）（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、０℃に維持しながらその反応混合物に滴下する。反応を、１時間６０℃で撹拌し、０℃まで冷却し、塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、繰り返し塩水で洗浄し（６×）、乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残渣をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、０．２０ｇのインダニルエーテル（Ｑ）を透明な無色油として得る：ＬＣＭＳ（ＥＳ）３４０．１７（ＭＮａ＋）。

（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（インダン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（３４）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（インダン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｑ）（０．５４ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、そして４５分間トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理する。反応混合物を真空下で濃縮し、分取用逆相ＨＰＬＣにより精製し、０．０９６ｇのメチルアミン（３４）を透明ゴムとして得る：ＬＣＭＳ（ＥＳ）４４２．２６（ＭＨ＋）。

実施例６

１−ブロモ−３−フェノキシ−ベンゼン（Ａ）
８ｍＬのＮＭＰ中、ジブロモベンゼン（３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）、フェノール（１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ中で２０分間、１９５℃にて加熱する。不均一な混合物をセライト層を通してろ過し、残渣をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で洗浄する。ろ液を１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を黄色油として得、それをカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、１−ブロモ−３−フェノキシ−ベンゼンを無色油として得る（１．４ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋１）。

５−（３−フェノキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（Ｂ）：
１−ブロモ−３−フェノキシ−ベンゼン（１０．１３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の***液（−７８℃）に、窒素下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、４４．７ｍｍｏｌ、２７ｍＬ）を添加する。混合物を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジオノンの無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の***液（−７８℃）に窒素下にてカニューレを通して添加する前に、３０分間撹拌する。得られる混合物を、水（２００ｍＬ）でクエンチする前に、一晩室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機物を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（１０ｍＬ）を撹拌しながら添加する。混合物を３０分間撹拌し、そして氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、５−（３−フェノキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールを淡黄色油として得る（６．１ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３８（Ｍ＋１）。

（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン（Ｃ）：
オーブン乾燥した丸底フラスコに、Ｓ，Ｓ−ＥＢＴＨＩＴｉＦ２（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈する。そのフラスコを密封し、そしてアルゴンでパージする。その黄色溶液に、フェニルシラン（４．６ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１００ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）および無水メタノール（１００ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。得られる黄色混合物を、緑色になるまで４５分間撹拌する。５−（３−フェノキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（１．２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、触媒に添加し、そして混合物を８時間撹拌する。反応を、ガス発生がなくなり、ｐＨ〜２となるまで１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）で注意深くクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水層を除去し、塩基性になるまで３Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。固体残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジンを黄色固体として得る（５８０ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４０．１（Ｍ＋１）。

｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ）：
（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン（１．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン（１．４２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２．８６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１０ｍＬに添加する。ヒューニッヒ塩基（３．６Ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０分間撹拌する。混合物を塩水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色粉末として得る（１．６５ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ＋１）。

（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（Ｅ）：
｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を３０分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノンを定量的にＴＦＡ塩として得る（１．６５ｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋１）。

（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ）：
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（７７１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７００ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２．０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノンおよびＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．２５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、塩水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成物（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロロジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色粉末として得る（１．３ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋１）。

（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（４５）：
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロロジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、そして３０分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をＴＦＡ塩として得る（３７０ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４．１（Ｍ＋１）。

実施例７

（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ）
（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（１７４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加する。その溶液を一晩９３℃で撹拌する。溶液を、氷入りの５％クエン酸溶液中に注ぎ、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮する。粗油を、さらなる精製なしに次工程に直接用いる。Ｍ＋Ｈ^＋＝２４０。

（Ｓ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ）
粗化合物ＡのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（６６５ｕＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で１時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４０４ｍｇの表題化合物（Ｍ＋Ｈ^＋＝３３０）、および４０１ｍｇの他の部位の異性体（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ）（Ｍ＋Ｈ^＋＝３３０）を得る。合わせた収率は、２工程で８７％である。

２−ベンジル−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール（Ｄ）
化合物ＢのＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、トリエチルシラン（４７９ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加する。溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で乾燥させる。粗油を、さらなる精製なしに次工程に直接用いる。Ｍ＋Ｈ^＋＝２３０。

｛２−［（Ｓ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（１２３．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５ｍＬ）に、ＨＢＴＵ（２４８．８ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８．６ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０５ｕＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で５分間撹拌する。化合物ＤのＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を、上記混合物に０℃で添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈する。有機物を塩水、クエン酸（５％）、塩水、ＮａＨＣＯ_３（飽和）および塩水で洗浄する。その後、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を１９０ｍｇ得る（９２％）。Ｍ＋Ｈ^＋＝３６９。

２−アミノ−１−［（Ｓ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノン；トリフルオロ−酢酸との化合物（Ｆ）
化合物ＥのＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で添加する。溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で乾燥させる。粗油を、さらなる精製なしに次工程に直接用いる。Ｍ＋Ｈ^＋＝３６９。

（（Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ）
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酪酸（５３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２ｍＬ）に、ＨＢＴＵ（１２５．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９２ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で５分間撹拌する。化合物ＦのＤＣＭ溶液（２ｍＬ）を、上記混合物に０℃で添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈する。有機物を塩水、クエン酸（５％）、塩水、ＮａＨＣＯ_３（飽和）および塩水で洗浄する。その後、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮する。粗油を、さらなる精製なしに次工程に直接用いる。Ｍ＋Ｈ^＋＝５５４。

（Ｓ）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−ブチルアミノ；トリフルオロ−酢酸との化合物（５０）
化合物ＧのＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加する。その溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で乾燥させる。粗油をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。Ｍ＋Ｈ^＋＝４６７。

実施例８

２−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ）
ベンジルヒドロキシルアミン（２．６４ｇ、１６．５６ｍｍｏｌｅ）の乾燥ピリジン溶液（２０ｍｌ）に、２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３０ｇ、１６．５６ｍｍｏｌｅ）を添加する。その溶液を室温で３時間撹拌する。反応溶液を水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中、５０％から５０％の酢酸エチル）により精製し、４．９ｇ（９８％）の表題化合物を得る。Ｍ＋Ｈ^＋−Ｂｏｃ＝２０５．１。

ピロリジン−２−カルバルデヒド−Ｏ−ベンジル−オキシム（Ｂ）
２−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、４．９２ｍｍｏｌｅ）およびＴＦＡ（１０ｍｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を、室温で２時間撹拌する。溶媒を除去する。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。Ｍ＋Ｈ^＋＝２０５．１。

｛（Ｓ）−２−［ベンジルオキシｌイミノ−メチル−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ）
ｂｏｃ−Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン（１．２７ｇ、４．９２ｍｍｏｌｅ）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（０．９９ｇ、７．３８ｍｍｏｌｅ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５４ｇ、１９．６８ｍｍｏｌｅ）、およびＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．８０ｇ、７．３８ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）を、室温で１５分間撹拌する。ピロリジン−２−カルバルデヒド−Ｏ−ベンジル−オキシム（〜１．００ｇ、０．４９ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液を添加する。反応溶液を室温で３時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中、２０％から７０％の酢酸エチル）により精製し、１．８１ｇ（８３％、２工程）の表題化合物を得る。Ｍ＋Ｈ^＋＝４４４．２。

１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−ピロリジン−２−カルバルデヒド−Ｏ−ベンジル−オキシム（Ｄ）
｛（Ｓ）−２−［ベンジルオキシｌイミノ−メチル−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７６ｇ、３．９７ｍｍｏｌｅ）およびＴＦＡ（１０ｍｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を、１時間撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残渣を、さらなる精製なしに次工程に用いる。Ｍ＋Ｈ^＋＝３４４．２。

（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ）
Ｂｏｃ−Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン（０．８１ｇ、３．８７ｍｍｏｌｅ）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（０．８１ｇ、５．９５ｍｍｏｌｅ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０５ｇ、１５．８８ｍｍｏｌｅ）、およびＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．３５ｇ、５．９５ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液を、室温で１５分間撹拌する。１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−ピロリジン−２−カルバルデヒド−Ｏ−ベンジル−オキシム（〜１．４０ｇ、３．９７ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液を、添加する。反応溶液を室温で３時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残渣を、さらなる精製なしに次工程に用いる。Ｍ＋Ｈ^＋＝５２９．４。

（Ｓ）−Ｎ−｛２−［２−（ベンジルオキシイミノ−メチル−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（８）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（〜２．１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌｅ）およびＴＦＡ（２０ｍｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）を、１時間撹拌する。溶媒を真空下で除去する。１．３６ｇの粗生成物を得る。粗生成物（０．６６ｇ）をＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル、０．１％ＴＦＡ中、１０％から７０％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、０．０５８ｇの表題化合物を異性体混合物のＴＦＡ塩として得る。Ｍ＋Ｈ^＋＝４２９．４。

実施例９−７８
下記の化合物を、類似の出発物質を用いて本明細書に記載の方法と同様に製造する：

式Ｉの化合物の範囲内のさらなる化合物には、下記が含まれる：

実施例１９５
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−２−｛６−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（７８）

４，４，Ｎ−トリメトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミノ（１）
メチル４，４−ジメトキシ−ブチラート（４．９９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（４．６５ｇ、４７．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液６０ｍＬに、−２０℃にて、温度を−２０℃以下に維持しながら塩化イソプロピルマグネシウム（４６ｍＬ、９２．２８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加する。−１０℃で３０分撹拌後、反応混合物を水５０ｍＬでクエンチし、そして３×８０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、短いシリカゲル板を通してろ過する。その溶液を濃縮し、４，４，Ｎ−トリメトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミノ（５．９ｇ、９９％）を淡い色の液体として得る。Ｍ／Ｚ＝１９１．０。

Ｎ−［１−エタ−（Ｚ）−イリデン−５，５−ジメトキシ−２−オキソ−ペンチル］−アクリルイミドイル・ブロミド（２）
２，６−ジブロモピリジン（８．１ｇ、３４．０３ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液８０ｍＬに、−７０℃にて、ＢｕＬｉ（１２．３ｍＬ、２６．１７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を一度に添加する。−７０℃で５分間撹拌後、４，４，Ｎ−トリメトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミノ（５．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）を、その溶液に滴下する。−７０℃で１．５時間撹拌後、反応混合物を水１２０ｍＬでクエンチし、そして３×１３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７０／３０）により精製し、Ｎ−［１−エタ−（Ｚ）−イリデン−５，５−ジメトキシ−２−オキソ−ペンチル］−アクリルイミドイル・ブロミド（５．９６ｇ、６０．５％）を淡黄色液体として得る。Ｍ／Ｚ＝２８８．０。

Ｎ−［１−エタ−（Ｚ）−イリデン−２，５−ジオキソ−ペンチル］−アクリルイミドイル・ブロミド（３）
Ｎ−［１−エタ−（Ｚ）−イリデン−５，５−ジメトキシ−２−オキソ−ペンチル］アクリルイミドイル・ブロミド（７．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の溶液に、室温にて、Ａｍｂｅｒｌｙｓｅ−１５（２０ｇ）を添加する。室温で３時間機械的に振とう後、反応混合物をろ過する。樹脂ビーズをアセトン（１０％のＥｔ_３Ｎを含む）で洗浄する。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７０／３０）により精製し、Ｎ−［１−エタ−（Ｚ）−イリデン−２，５−ジオキソ−ペンチル］−アクリルイミドイル・ブロミド（５．１８ｇ、８８．１％）を淡黄色液体として得る。Ｍ／Ｚ＝４２１、２４３．９［Ｍ＋１］。

２−ブロモ−６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−イル］−ピリジン（４）
Ｎ−［１−エタ−（Ｚ）−イリデン−２，５−ジオキソ−ペンチル］−アクリルイミドイル・ブロミド（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＲ（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液１７ｍＬに、−７０℃にて、酢酸（０．６ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加する。−７０℃で４０分間撹拌後、ドライアイス浴を取り除き、そして反応溶液を室温まで温める。室温で一晩撹拌後、反応混合物を２０ｍＬの水でクエンチし、３×３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７０／３０）により精製し、２−ブロモ−６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−イル］−ピリジン（０．８６ｇ、６２．９％）を淡黄色液体として得る。Ｍ／Ｚ＝３３２．７［Ｍ＋１］。

（Ｚ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−イル］−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−プロペンアミジン（５）
２−ブロモ−６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−イル］−ピリジン（８６．５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、２−フルロ−メチルアニリン（６４．７ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）および２−（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）−ビ−フェニル（３８．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液２０ｍＬに、室温にて、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後、室温まで冷却する。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして２×５０ｍＬの水で洗浄する。合わせた有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、（Ｚ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−イル］−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−プロペンアミジン（８７０ｍｇ、９０．３％）を淡い色の固体として得る。Ｍ／Ｚ＝３７６．０［Ｍ＋１］。

（Ｚ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−イル］−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−プロペンアミジン（６）
（Ｚ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−イル］−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−プロペンアミジン（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、３００ｍｇのＰｄ／Ｃ入りの５００ｍＬの丸底フラスコ中、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。反応混合物を、２４時間バルーンからのＨ_２ガス（１ａｔｍ）下で撹拌する。真空下で脱気後、反応混合物をろ過し、触媒を除く。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−イル］−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−プロペンアミジン（２００ｍｇ、５５．４％）を黄色油として得る。Ｍ／Ｚ＝２７２．０７［Ｍ＋１］。

［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−｛１−［（Ｅ）−（Ｚ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−１−イミオキソ−プロペニルイミノ］−アリル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）
Ｂｏｃ−Ｌ−ａ−シクロヘキシルグリシン（２０４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液５ｍＬに、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。室温にて２０分間撹拌後、ＨＯＢＴ（１１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、反応混合物に添加し、その溶液を、（Ｚ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−プロペンアミジン（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含む別のフラスコに移す。１時間撹拌後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄する（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮する。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−｛１−［（Ｅ）−（Ｚ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−１−イミオキソ−プロペニルイミノ］−アリル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ、９４．５％）を淡い色のゴムとして得る。Ｍ／Ｚ＝５１１．１４［Ｍ＋１］。

（Ｚ）−Ｎ’−［１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−ピロリジン−２−イル］−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロペンアミジン（８）
［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−｛１−［（Ｅ）−（Ｚ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−１−イミオキソ−プロペニルイミノ］−アリル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（３ｍＬ）に、−２０℃にて、ＴＦＡ（５ＭＬ、−２０℃に予め冷却）をゆっくり添加する。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ほとんどのＴＦＡを除く。残渣を２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、そして１０％ＮＨ_４ＯＨでＰＨ＝８まで中和する。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、（Ｚ）−Ｎ’−［１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−ピロリジン−２−イル］−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロペンアミジン（２６０ｍｇ、当量）を、次工程反応のためのさらなる精製なしに淡い色のゴムとして得る。Ｍ／Ｚ＝４１１．２［Ｍ＋１］。

｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−｛６−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−ａ−アラニン（１５５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液５ｍＬに、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。室温で２０分間撹拌後、ＨＯＢＴ（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして溶液を（Ｚ）−Ｎ’−［１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−ピロリジン−２−イル］−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロペンアミジン（２６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含む別のフラスコに移す。１時間撹拌後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄する（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮する。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−｛６−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、７９．５％）を淡い色のゴムとして得る。Ｍ／Ｚ＝５９６．２［Ｍ＋１］。

（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−｛６−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（７８）
得られた｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−｛６−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１ｍＬ）に、−２０℃にて、ＴＦＡ（５ＭＬ、−２０℃に予め冷却）をゆっくり添加する。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（カラム：Waters Sunfire prep Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ；移動相：等張条件、ＣＨ_３ＣＮ ２８％／Ｈ_２Ｏ ７２％、０．１％ＴＦＡ；流速：４５ｍＬ／分）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−｛６−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（２０６ｍｇ、６７．０％）を白色固体ＴＦＡ塩として得る。（ＨＲ Ｍａｓｓ Ｍ／Ｚ＝４９６．３０６９［Ｍ＋１］）。

本発明の化合物のＢＩＲ３ペプチド結合ポケットへの結合力を測定するため、ＥＬＩＳＡおよび細胞ベース分析（cell based assay）を用いる。

Ｅｌｉｓａ
化合物を、ストレプトアビジンコートした９６ウェルプレート中で、ＧＳＴ−ＢＩＲ３融合タンパク質およびビオチン化ＳＭＡＣペプチド（ＡＶＰＦＡＱＫ）と一緒にインキュベートする。ＸＩＡＰ ＢＩＲ３ Ｓｍａｃ Ｅｌｉｓａに関して、ＸＩＡＰ由来のアミノ酸２４８−３５８を含むＧＳＴ−ＢＩＲ３融合を用いる。ＣＩＡＰ１ ＢＩＲ３ Ｓｍａｃ Ｅｌｉｓａに関して、ＣＩＡＰ１由来のアミノ酸２５９−３６４を含むＧＳＴ−ＢＩＲ３融合を用いる。３０分のインキュベーション後、ウェルを十分に洗浄する。残ったＧＳＴ−ＢＩＲ３融合タンパク質を、初めにヤギ抗ＧＳＴ抗体と一緒にインキュベートし、次いで洗浄し、そしてアルカリホスファターゼ標識抗ヤギ抗体と一緒にインキュベートして、ＥＬＩＳＡ分析により測定する。シグナルをＡｔｔｏｐｈｏｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて増幅させ、Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ Ｅｘ４５０ｎｍ／４０およびＥｍ５８０ｎｍで読み取る。ＩＣ_５０は、ＧＳＴ−ＢＩＲ３シグナルの半分を示す化合物の濃度に対応する。非ビオチン化ＳｍａｃについてのＩＣ_５０は、４００ｎＭである。上記のＥＬＩＳＡ分析において、本願発明の化合物のＩＣ_５０値は、０．００５−１０μＭの範囲であった。

細胞増殖分析
インビトロでの腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱ_{ｕｅｏｕｓ}非放射性細胞増殖分析（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定する。この分析は、新規のテトラゾリウム化合物［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩；ＭＴＳ］の溶液および電子カップリング試薬（フェナジンメトサルフェート）ＰＭＳから構成される。ＭＴＳは、吸光度を４９０ｎｍで測定するホルマザン産物へと細胞により生物還元される。ＭＴＳを水溶性のホルマザン産物への変換は、代謝活性な細胞において見られるデヒドロゲナーゼ酵素により成される。４９０ｎｍの吸光度により測定されるホルマザン産物の量は、培養中の生細胞の数に正比例する。上記の細胞分析において、本願発明の化合物のＩＣ_５０値は、０．００５−５０μＭの範囲であった。

実施例１９６
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤１
活性成分として、下記の組成の上記の実施例９−１９４に記載の式（Ｉ）の化合物のいずれか１個を５０ｍｇ含む錠剤を、常套方法を用いて製造する：

製造：活性成分を、小麦デンプン、ラクトースおよびコロイド状シリカの一部と合わせ、そして混合物を篩いを篩過させる。さらに一部の小麦デンプンを、水浴上で５倍量の水と混合し、ペーストを形成させ、そして最初に作製した混合物を、弱い可塑性の塊が形成されるまでこのペーストと一緒に練る。
乾燥顆粒を、３ｍｍのメッシュサイズを有する篩いを篩過させ、残りのトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石の予め篩った混合物（１ｍｍ篩）を混合し、そして圧縮し、わずかに両凸の錠剤を形成する。

実施例１９７
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤２
活性成分として、実施例９−１９４の式（Ｉ）の化合物のいずれか１個を１００ｍｇ含む錠剤を、下記の組成で、下記の標準方法を用いて製造する：

製造：活性成分を、担体物質と一緒に混合し、そして打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫＯ、Ｓｔｅｍｐｅｌｄｕｒｃｈｍｅｓｓｅｒ １０ｍｍ）により圧縮する。

実施例１９８
カプセル
下記の組成の、活性成分として、実施例９−１９４の式（Ｉ）の化合物のいずれか１個を１００ｍｇ含むカプセルを、標準方法に従い製造する：

前記成分を混合して製造を行い、硬ゼラチンカプセル、サイズ１中にそれらを充填する。

Claims (1)

1. 式ＩＶ
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は、Ｈであり；
   Ｒ_２は、メチルであり；
   Ｒ_３は、メチルであり；
   Ｒ_４は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
   Ｒ_５は、Ｈであり；
   Ｕは、構造Ｖ：
   

   

   〔式中、
   Ｘは、Ｎであり；
   Ｒｃは、Ｈであり；
   Ｒｄは、Ａｒ_１−Ｄ−Ａｒ_２であり；
   Ａｒ_１およびＡｒ_２は、独立して、非置換か、またはハロゲンもしくはメチルで置換された、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５−７員のヘテロアリールであり；
   Ｄは、−ＣＯ−であり；
   Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_６'およびＲ_７'は、互いに独立して、Ｈである。〕
   で示される。］
   の化合物、またはその薬学的に許容される塩。