JP2008504292A - 免疫増強用の化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に、被験体において免疫応答を刺激するか、または調節し得る化合物に関する。いくつかの実施形態において、この化合物は、3,4−ジ(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン、アナログ、誘導体化されたピリダジン、クロメン−4−オン、インドリオン、キナゾリン、ヌクレオシドアナログ、または本明細書中に記載されるような他の低分子である。いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、抗原とワクチン療法において使用され得る免疫増強因子との新規の組み合わせを提供する。1つの実施形態における化合物は、増殖性疾患、感染症、自己免疫疾患および/またはアレルギー/喘息に対する免疫療法として使用され得る。
拡大する疾患の数および多様性ならびにそれぞれの治療的処置の後退によって、新しい治療的アプローチが必要とされる。このようなアプローチは、疾患状態において特定の基質を標的とすることに集中せず、そして疾患に対する免疫応答をより強化することに集中するべきである。好都合なことにヒトにおいては存在しない細菌に特異的な細胞壁を標的するペニシリンの発見以来、現代医薬のモデルは、宿主のシステムに影響せずに疾患状態の基質を排除することであった。不運なことに、ほとんどの療法は、まだ耐性の変異に有効でないままである。癌に適用される場合、アップレギュレートされたキナーゼは、治療開発の標的であった。不運にも、この標的に的中する治療薬は、最近では、Gleevec(登録商標)だけであり、これは単にそのキナーゼ阻害活性だけによるものではないようである。非特許文献1。
1つの局面において、本発明は、抗原または他の因子と組み合わせて3,4−ジ(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを投与することに基づいて、免疫原性組成物、およびワクチンを投与する新規の方法を提供する。第1の局面に従って、本発明は、癌、感染症、アレルギー、および喘息の処置に使用するために、薬学的組成物としての3,4−ジ(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンをさらに提供する。より具体的には、本発明は、抑制された免疫系を有する患者における疾患の処置のために、3,4−ジ(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを提供する。より低い用量における癌の処置のために、3,4−ジ(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンは、それらが癌の経路に関連する基質を独立して標的化する一方で、別に、被験体において免疫応答を誘発し、それによって疾患状態の異なる様式を攻撃することによって機能するという点で、既存の療法に勝る。
本発明の局面のそれぞれにおいて、特定の式(例えば、式(I))の「化合物を投与する工程を包含する、患者において免疫応答を調節する方法」は、「患者において免疫応答を調節する医薬の製造における式(I)の化合物の使用」に置換され得る。他の実施形態において、これらの化合物は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための医薬の製造において使用される。他の実施形態において、これらの化合物は、アジュバントとして使用するための医薬の製造において使用される。本発明の好ましい化合物としては、本発明の局面において記載される特定の式を有するものが挙げられる。
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、アルコキシ、−C(O)Rc、またはヘテロシクリルであるか;あるいは
R1およびR2は一緒になって、部分式(subformula)Ia:
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、−S(O)pRd、またはヘテロシクリルであり;
R5は、H、またはアルキルであり;
R6は、H、−OH、−NH2、ハロゲン、またはアルキルであり;
R7は、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、−S(O)pRd、またはヘテロシクリルであり;
Xは、−CH(Re)−、−O−、−S−、または−N(Rf)−であり;
各Raおよび各Rbは、独立して、H、アルキル、−C(O)Rc、アリール、ヘテロシクリル、またはアルコキシであり;
各Rcは、独立して、H、アルキル、アルコキシ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、アリール、またはヘテロシクリルであり;
各Rdは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、または−NRaRbであり;
Reは、H、−OH、ハロゲン、−C(O)Rc、アリール、ヘテロシクリル、または−NRaRbであり;
nは、0、1、または2であり;
各pは、独立して、0、1、または2であり;
各qは、独立して、0、1、または2である。
Zは、N、O、S、またはCHであるが、ただしZがOまたはSである場合、wは0であって、R8は不在であり;
R8は、不在、アリール、またはヘテロシクリルであり;
vは、0、1、または2であり;そして
wは、0、1、または2である。
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
R1は、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;
R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルであり;
各Raおよび各Rbは、独立して、H、アルキル、−C(O)Rc、アリール、ヘテロシクリル、またはアルコキシであり;
各Rcは、独立して、H、アルキル、アルコキシ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、アリール、またはヘテロシクリルであり;
各Rdは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、または−NRaRbであり;
各nは、独立して、0、1、または2であり;そして
各qは、独立して、0、1、または2である。
R6、R7、およびR8は、それぞれ独立して、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルである。R1がR1aであるさらに別のより特定した実施形態において、R7は−C(O)−(CH2)p−N(H)(2−r)(アルキル)rであり、ここでpは、0、1、2、3、4、または5であり、rは、0、1、または2である。R1がR1aであるさらに別のより特定した実施形態において、R3は、Fである。R1がR1aであるさらに別のより特定した実施形態において、R7は−(CH2)tCOOHであり、ここでtは、1、2、3、または4である。R1がR1aであるさらに別のより特定した実施形態において、R6およびR8は、共にメチルである。R1がR1aであるさらに別のより特定した実施形態において、R7は、Hである。
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
R1およびR2のうちの一方が、H、−CN、アルキル、−OH、−NRaRb、アルコキシ、−C(O)Rc、−S(O)nRd、ヘテロシクリル、またはアリールであって、他方が:
R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立して、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルであり;
R7およびR10は、それぞれ独立して、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、−O−(CH2)q−Re、−C(O)Rc、−O−(CH2)q−O−Re、−NRaRb、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルであり;
各Raおよび各Rbは、独立して、H、アルキル、−C(O)Rc、アリール、ヘテロシクリル、またはアルコキシであり;
各Rcは、独立して、H、アルキル、アルコキシ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、アリール、またはヘテロシクリルであり;
各Rdは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、または−NRaRbであり;
各Reは、独立して、H、ハロゲン、−C(O)Rc、アリール、ヘテロシクリル、または−NRaRbであり;
各nは、独立して、0、1、または2であり;そして
各qは、独立して、0、1、または2である。
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
rは、0〜2であり、
nは、0〜2であり、
mは、0〜4であり、
R1およびR2は、(i)低級アルキルであるか、または
(ii)部分式I*
環員T1、T2、T3、およびT4のうちの1つもしくは2つは窒素であり、その他はいずれの場合もCHであり、その結合はT1およびT4を介して達成されており;
A、B、D、およびEは、互いに独立してNまたはCHであるが、これらのラジカルのうち多くて2つまでがNであるということが条件であり;
Gは、低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシによって置換された低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)、またはイミノ(−NH−)であり;
Qは、低級アルキル、特にメチルであり;
Rは、H、または低級アルキルであり;
Xは、イミノ、オキサ、またはチアであり;
Yは、アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり;そして
Zは、一置換もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−一置換もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニル、またはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで2つ以上のラジカルZ(m=2)が存在する場合には、置換基Zは同じであるかまたは互いに異なり;
かつここで、存在する場合には波線によって描かれる結合は、単結合かまたは二重結合であるが;
Yが、ピリジルまたは非置換シクロアルキルであり、Xが、イミノであり、その残りのラジカルは規定されるとおりである場合、Gは、低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、オキサ、およびチアを含む群から選択されるということが条件である。
rは、0〜2、好ましくは0であり、
nは、0または1であり、
mは、0または1であり、
R1およびR2は(i)低級アルキル、特にメチルであるか、または
(ii)部分式I*
環員T1、T2、T3、およびT4のうちの1つは窒素であり、その他はいずれの場合もCHであり、その結合はT1およびT4を介して達成されており;
A、B、D、およびEは、いずれの場合もCHであるか、またはA、D、およびEが、それぞれCHであって、BがNであり;
Gは、低級アルキレン、特にメチレンまたはエチレン(−CH2−CH2−)、−CH2−NH−、−CH2−O−、ヒドロキシメチレン、またはベンゾイルオキシメチレンであり、
Qは、メチルであって、AもしくはD、またはAおよびDに結合しており;
Rは、H、または低級アルキル、特にH、またはメチルであり、
Xは、イミノ、オキサ、またはチアであり、
Yは、フェニルであり、このフェニルは、非置換であるか、あるいはアミノ;低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ;ハロゲン、特にフッ素、塩素、または臭素;低級アルキル、特にメチル、またはエチルもしくはプロピル;ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシ;低級アルコキシ、特にメトキシ、またはエトキシ;フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ;ならびにシアノを含む群、または(上記置換基の群に代わるものとして、または上記置換基に加えて)低級アルケニル(例えば、エテニル)、C8〜C12アルコキシ、特にn−デシルオキシ、低級アルコキシカルボニル(例えば、tert−ブトキシカルボニル)、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル(例えば、N−メチル−、またはN−tert−ブチルカルバモイル)、低級アルカノイル(例えば、アセチル)、フェニルオキシ、ハロゲン低級アルキルオキシ(例えば、トリフルオロメトキシ、または1,1,2,2−テトラフルオロエチルオキシ)、低級アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニル)、低級アルキルメルカプト(例えば、メチルメルカプト)、ハロゲン−低級アルキルメルカプト(例えば、トリフルオロメチルメルカプト)、ヒドロキシ−低級アルキル(例えば、ヒドロキシメチル、または1−ヒドロキシメチル)、低級アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)、ハロゲン−低級アルキルスルホニル(例えば、トリフルオロメタンスルホニル)、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−B(OH)2)、2−メチルピリミジン−4−イル、オキサゾール−5−イル、2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1−メチルピラゾール−3−イル、および2つの隣接するC原子に結合している低級アルキレンジオキシ(例えば、メチレンジオキシ)を含む群から互いに独立して選択される1つもしくは2つの置換基によって置換されているか、あるいは、ピリジル、特に3−ピリジル;特にフェニル、2−、3−もしくは4−アミノフェニル、2−、3−もしくは4−アセチルアミノフェニル、2−、3−もしくは4−フルオロフェニル、2−、3−もしくは4−クロロフェニル、2−、3−もしくは4−ブロモフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、もしくは3,4−ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル(例えば、3−クロロ−4−フルオロフェニル、または4−クロロ−2−フルオロアニリノ)、2−、3−もしくは4−メチルフェニル、2−、3−もしくは4−エチルフェニル、2−、3−もしくは4−プロピルフェニル、メチルフルオロフェニル(例えば、3−フルオロ−4−メチルフェニル、2−、3−もしくは4−トリフルオロメチルフェニル、2−、3−もしくは4−ヒドロキシフェニル、2−、3−もしくは4−メトキシフェニル、2−、3−もしくは4−エトキシフェニル、メトキシクロロフェニル(例えば、3−クロロ−4−メトキシカルボニル、2−、3−もしくは4−ベンジルオキシフェニル、2−、3−もしくは4−シアノフェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり;
Zは、アミノ;N−低級アルキルアミノ(例えば、N−メチルアミノ);ヒドロキシ−低級アルキルアミノ(例えば、2−ヒドロキシエチルアミノ);フェニル−低級アルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ);N,N−ジ−低級アルキルアミノ;n−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ;低級アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ);またはベンゾイルアミノもしくはフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含む群からの置換基(ここでいずれの場合においてもフェニルラジカルが、非置換であるか、あるいは特に、ニトロもしくはアミノによって置換されているか、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、もしくはカルバモイルによって置換されている)であるか;あるいは、ハロゲン、特に臭素;特にアミノ、アセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、または臭素であり;そして
(式IA中に)存在する場合、波線によって描かれる結合は、いずれの場合においても二重結合であるか、またはいずれの場合においても単結合である。
rは、0であり;
nは、0または1であり、
mは、0であり;
A、B、D、およびEは、いずれの場合もCHであり、
Gは、低級アルキレン、特にメチレンであり、
Rは、Hであり、
Xは、イミノであり、
Yは、フェニルであり、このフェニルは、非置換であるか、あるいはアミノ;低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ;ハロゲン、特にフッ素、塩素、または臭素;低級アルキル、特にメチル;ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシ;低級アルコキシ、特にメトキシ;フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ;ならびにシアノを含む群から互いに独立して選択される1つもしくは2つの置換基によって置換されており;特にフェニル、2−、3−もしくは4−アミノフェニル、2−、3−もしくは4−アセチルアミノフェニル、2−、3−もしくは4−フルオロフェニル、2−、3−もしくは4−クロロフェニル、2−、3−もしくは4−ブロモフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、もしくは3,4−ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル(例えば、3−クロロ−4−フルオロフェニル)、2−、3−もしくは4−メチルフェニル、2−、3−もしくは4−トリフルオロメチルフェニル、2−、3−もしくは4−ヒドロキシフェニル、2−、3−もしくは4−メトキシカルボニル、メトキシクロロフェニル(例えば、3−クロロ−4−メトキシカルボニル)、2−、3−もしくは4−ベンジルオキシフェニル、または2−、3−もしくは4−シアノフェニルであり;そして
波線によって描かれる結合は、二重結合である。
1−(3−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−アニリノ−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−ベンジルアミノ−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(4−メトキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(3−ベンジルオキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(3−メトキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(2−メトキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(4−トリフルオロメチルアニリノ)−4−(4−ピリジル=メチル)フタラジン;
1−(4−フルオロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(3−ヒドロキシアニリノ)−4−(4−ピリジル メチル)フタラジン;
1−(4−ヒドロキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(3−アミノアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(3,4−ジクロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(4−ブロモアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(3−クロロ−4−メトキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(4−シアノアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(4−メチルアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;そして
1−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
1−(3−メチルアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン;
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が特に好ましい。
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
R1およびR9は、それぞれ独立して、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルであり;
R3およびR8は、それぞれ独立して、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルであり;
R4およびR7は、それぞれ独立して、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、−O−(CH2)q−Re、−C(O)Rc、−O−(CH2)q−O−Re、−NRaRb、および−S(O)nRdであり;
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、またはヘテロシクリルであり;
R10は、H、アルキル、アリール、−C(O)Rc、またはヘテロシクリルであり;
点線は不在であり、R11は、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルであるか;または
点線は存在し、R11は、OまたはSであり;
R12は、H、アルキル、またはアルコキシであり;
各Raおよび各Rbは、独立して、H、アルキル、−C(O)Rc、アリール、ヘテロシクリル、またはアルコキシであり;
各Rcは、独立して、H、アルキル、アルコキシ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、アリール、またはヘテロシクリルであり;
各Rdは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、または−NRaRbであり;
各Reは、独立して、H、ハロゲン、−C(O)Rc、アリール、ヘテロシクリル、または−NRaRbであり;
各nは、独立して、0、1、または2であり;
各pは、独立して、0、1、2、または3であり;
各qは、独立して、0、1、または2であり;
各rは0であって、それにより二重結合を形成しているか、または1であり;そして
各tは、独立して、0、1、2、または3である。
(第六項−発明の第6の局面−免疫増強用のヌクレオシドアナログ)
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、−NRaRb、=O、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C1〜6アルキル、または置換C1〜6アルキルであり;
R3は不在であるか、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、ハロ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−C(O)−Rd、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルであるか、または一緒に結合して、R4〜5:
R8は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−OH、−NRaRb、−(CH2)n−O−Rc、−O−(C1〜6アルキル)、−S(O)pRe、または−C(O)−Rdであり;
R9は、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり;
各Raおよび各Rbは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、−C(O)Rd、またはC6〜10アリールであり;
各Rcは、独立して、H、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、C1〜6アルキル、または置換C1〜6アルキルであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(置換C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(置換C1〜6アルキル)2、C6〜10アリール、またはヘテロシクリルであり;
各Reは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり;
各Rfは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、−C(O)Rd、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり;
各nは、独立して、0、1、2、または3であり;
各pは、独立して、0、1、または2であるが;
R4〜5が存在する場合、R3はHまたは不在であることが条件である。
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、−NRaRb、−N3、または−OHであり;
R6aおよびR7aは、それぞれ独立して、H、ハロ、またはC1〜6アルキルであり;
各RaおよびRbは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、−C(O)Rd、またはC6〜10アリールであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(置換C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(置換C1〜6アルキル)2、C6〜10アリール、またはヘテロシクリル;そして
Rfは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、−C(O)Rd、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートである。
R10およびR11は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、−NRaRb、または−OHであり;
RaおよびRbは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、−C(O)Rd、またはC6〜10アリールであり;
Rdは、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(置換C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(置換C1〜6アルキル)2、C6〜10アリール、またはヘテロシクリルであり;そして
Rfは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、−C(O)Rd、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートである。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、−NRaRb、=O、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C1〜6アルキル、または置換C1〜6アルキルであり;
R8は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−OH、−NRaRb、−(CH2)n−O−Rc、−O−(C1〜6アルキル)、−S(O)pRe、または−C(O)−Rdであり;
R9は、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロシクリル、またはR9a:
R10およびR11は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、−NRaRb、または−OHであり;
各Raおよび各Rbは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、−C(O)Rd、またはC6〜10アリールであり;
各Rcは、独立して、H、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(置換C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(置換C1〜6アルキル)2、C6〜10アリール、またはヘテロシクリルであり;
各Reは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり;
各Rfは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、−C(O)Rd、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり;
各nは、独立して、0、1、2、または3であり;そして
各pは、独立して、0、1、または2である。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロ、−NRaRb、=O、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C1〜6アルキル、または置換C1〜6アルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、ハロ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−C(O)−Rd、C1〜6アルキル、または置換C1〜6アルキルであり;
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、−NRaRb、−N3、または−OHであり;
各Raおよび各Rbは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、−C(O)Rd、またはC6〜10アリールであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(置換C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(置換C1〜6アルキル)2、C6〜10アリール、またはヘテロシクリルであり;そして
Rfは、独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、−C(O)Rd、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートである。
本項に現れるすべての規定、化学式についての成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
a)この被験体から血液サンプルを採取する工程;
b)このサンプル中のサイトカインレベルについてモニタリングする工程;および
c)このサンプル中の減少したサイトカインレベルによってこの被験体を同定する工程、
を包含する。
a)この被験体から血液サンプルを採取する工程;
b)このサンプル中の白血球レベルについてモニタリングする工程;および
c)このサンプル中の減少した白血球レベルによってこの被験体を同定する工程、
を包含する。
a)被験体から第1の血液サンプルを採取する工程;
b)このサンプル中の第1のサイトカインレベルを同定する工程;
c)この被験体にこの化合物を投与する工程;
d)この被験体から第2の血液サンプルを採取する工程;
e)この第2の血液サンプル中の、第2のサイトカインレベルを同定する工程であって、この化合物は、この第2のサイトカインレベルがこの第1のサイトカインレベルより大きい場合に有効である、工程、
を包含する。
以下の定義は、所与の項において対抗する定義が存在しない場合、この文書全体を通して適用される。
BCG:Mycobacterium bovisカルメット−ゲラン杆菌
BSA:ウシ血清アルブミン
FHA:線維状赤血球凝集素
GCMS:ガスクロマトグラフィー/質量分析
H.Pylori:Helicobacter Pylori
HAV:A型肝炎ウイルス
HBV:B型肝炎ウイルス
HCV:C型肝炎ウイルス
HIV:ヒト免疫不全ウイルス
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HSV:単純ヘルペスウイルス
IC50値:測定された活性において50%の減少を引き起こす阻害剤の濃度
IFN:インターフェロン
IL:インターロイキン
IMS:免疫磁気分離
IPV:不活性化ポリオウイルス
LCMS:液体クロマトグラフィー/質量分析
LPS:リポ多糖類
MAbまたはmAb:モノクローナル抗体
Men A:髄膜炎菌A型
Men C:髄膜炎菌C型
Men B:髄膜炎菌B型
Men W:髄膜炎菌W型
Men Y:髄膜炎菌Y型
MeOH:メタノール
NANB:非A・非B型肝炎
NMR:核磁気共鳴
OMV:外膜小胞
PBMC:末梢血単核細胞
PT:百日咳ホロ毒素
Rt:室温(25℃)
SMIP:低分子免疫増強因子
TLC:薄層クロマトグラフィー
TNF−α:腫瘍壊死因子−α
他の添加剤としては、当該分野で公知であるか、または本明細書中に列挙される免疫刺激剤が挙げられる。免疫刺激性のオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドは、PCT WO 98/55495およびPCT WO 98/16247に記載される。米国特許出願第2002/0164341号は、非メチル化CpGジヌクレオチド(CpG ODN)および非核酸アジュバントを含むアジュバントを記載する。米国特許出願第2002/0197269号は、抗原、抗原性CpG−ODNおよびポリカチオン性ポリマーを含有する組成物を記載する。例えば、米国特許第5,026,546号;同第4,806,352号;および同第5,026,543号に記載されるような、当該分野において記載される他の免疫刺激性の添加剤が、使用され得る。さらに、USSN 10/814480およびUSSN 60/582654に記載されるようなSMIP化合物が、本発明の組成物との、有効な同時投与因子(co−administration agent)または組み合わせとして企図される。
本発明における使用に適した細菌抗原としては、細菌から単離され得るか、精製され得るか、または得られ得る、タンパク質、多糖類、リポ多糖類、および外膜小胞が挙げられる。さらに、細菌抗原としては、細菌溶解物および不活性化した細菌の処方物が挙げられ得る。細菌抗原は、組換え発現によって産生され得る。細菌抗原は、好ましくは、その生活環の少なくとも1つの段階の間にその細菌の表面に露出されるエピトープを含む。細菌抗原は、好ましくは、複数の血清型にわたって保存される。細菌抗原としては、下に示される細菌の1つ以上に由来する抗原、および以下に同定される特定の抗原の例が挙げられる。
本発明に使用するのに適したウイルス抗原としては、不活性化した(または殺傷した)ウイルス、弱毒化したウイルス、***したウイルス処方物、精製したサブユニット処方物、ウイルスから単離され得るか、精製され得るか、または得られ得るウイルスタンパク質、およびウイルス様粒子(VLP)が挙げられる。ウイルス抗原は、細胞培養において増殖されたか、または組換え発現されたウイルスに由来し得る。ウイルス抗原は、好ましくは、その生活環の少なくとも1つの段階の間にそのウイルスの表面に露出されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは、複数の血清型にわたって保存される。ウイルス抗原としては、下に示されるウイルスの1つ以上に由来する抗原、および下で同定される特定の抗原の例が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、真菌症の処置または予防を含む本発明の方法において使用するための真菌抗原と組み合わされる。ワクチンに関して、本明細書中で使用するための真菌抗原としては、以下に記載されるものが挙げられる:Trichophyton mentagrophytesによって引き起こされる白癬症(trichopytosis)の予防および処置に関する米国特許第4,229,434号および同第4,368,191号;動物(例えば、モルモット、ネコ、ウサギ、ウマおよび子ヒツジ)における皮膚糸状菌感染の予防のための広域スペクトル皮膚糸状菌ワクチンに関する米国特許第5,277,904号および同第5,284,652号(これらの抗原は、必要に応じてアジュバントと組み合わされる殺傷したT.equinuin、T.mentagrophytes(var.granulare)、M.canisおよび/またはM.gypseuniを有効量で含む);均質化し、ホルムアルデヒドで殺傷した真菌の有効量を含む白癬ワクチン(すなわち、キャリア中のMicrosporum canis培養物)に関する米国特許第5,453,273号および同第6,132,733号;ピシウム感染症(pythiosis)についての細胞外タンパク質および細胞内タンパク質に関する米国特許第5,948,413号。抗真菌ワクチン内で同定されたさらなる抗原としては、Ringvac bovis LTF−130およびBiovetaが挙げられる。
本発明の実施形態は、細胞の感染前に中和され得る、微生物に対する予防的処置および治療的処置に関する組成物および方法に関する。特定の実施形態において、本発明の組成物および方法が実行され得る微生物(細菌、ウイルスおよび/または真菌)は、性感染症(STD)を引き起こす微生物および/または本発明の標的または抗原組成物であり得る抗原をその表面に提示する微生物が挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、組成物は、ウイルス性のSTDまたは細菌性のSTDに由来する抗原と組み合わせられる。細菌またはウイルスに由来する抗原が本発明の組成物と共に投与されて、とりわけ、以下のSTDの少なくとも1つに対する保護を提供し得る:クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎(特に、HCV)、性器いぼ、淋病、梅毒および/または軟性下疳(WO 00/15255を参照のこと)。
本発明は、特に、感染および/または呼吸器のウイルス感染の1つ以上の症状を減少させるか、予防することによって、ウイルス、細菌、または真菌(例えば、RSウイルス(RSV)、PIV、SARSウイルス、インフルエンザ、Bacillus anthracis)が挙げられる呼吸性の病原体による感染を予防し、そして/または処置する方法を提供する。本明細書中に記載される抗原(例えば、呼吸器のウイルス、細菌または真菌に由来する抗原)を含有する組成物は、特定の呼吸器の微生物に曝露される危険にある個体、呼吸器の微生物に曝露された個体、または呼吸器のウイルス、細菌もしくは真菌に感染した個体に対して、本発明の組成物と共に投与される。本発明の組成物は、好ましくは、呼吸器の病原体の抗原と、同時に同時投与されるか、または同じ処方物中にある。この組成物の投与は、呼吸器感染の発生率および/または1つ以上の重症度の減少をもたらす。
本発明の1つの実施形態は、本発明の組成物に関連した腫瘍抗原または癌抗原を含む。腫瘍抗原は、例えば、ペプチド含有腫瘍抗原(例えば、ポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原)であり得る。腫瘍抗原はまた、例えば、糖類含有腫瘍抗原(例えば、糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原)であり得る。さらに、腫瘍抗原は、例えば、ポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原(例えば、RNA構築物またはDNAベクター構築物(例えば、プラスミドDNA))であり得る。
1つの実施形態において、本発明の組成物は、小児集団の処置のために、小児の抗原のような抗原と共に使用される。より特定の実施形態において、この小児集団は、約3歳未満、または約2歳未満、または約1歳未満である。別の実施形態において、(本発明の組成物を伴う)この小児の抗原は、少なくとも1年、2年、または3年にわたって複数回投与される。
本発明の組成物と共に使用するための他の抗原としては、病院内の発生(院内)に関連した抗原が挙げられる。
本発明の他の局面において、吸着された抗原を有する微粒子を生成する方法が、提供される。この方法化、以下を包含する:(a)(i)水、(ii)界面活性剤、(iii)有機溶媒、および(iv)ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリシアノアクリレートからなる群より選択される生分解性ポリマーを含有する混合物を分散することによってエマルションを提供する工程(このポリマーは、代表的に、この有機溶媒に対して約1%〜約30%の濃度で、この混合物中に存在する一方で、この界面活性剤は、代表的に、約0.00001:1〜約0.1:1(より代表的には、約0.0001:1〜約0.1:1、約0.001:1〜約0.1:1、または約0.005:1〜約0.1:1)の界面活性剤 対 ポリマーの重量比でこの混合物中に存在する);(b)このエマルションからこの有機溶媒を除去する工程;および(c)微粒子の表面上に抗原を吸着する工程。特定の実施形態において、この生分解性ポリマーは、この有機溶媒に対して約3%〜約10%の濃度で、存在する。
次の参考文献には、本発明の組成物および方法と関連して有用な抗原が含まれる。
(表1:3,4−ジ(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン化合物)
以下実施例60〜68の調製は、米国特許第6,258,812号に記載されており、この特許文献はまた、本発明の化合物を合成するのに有用であり得る他の反応スキームを含んでいる。
実施例60:
(1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン二塩酸塩)
15.22g(59.52mmol)の1−クロロ−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン(調製については1959年7月23日公告のドイツ特許出願公告第1 061 788号を参照されたい])と、7.73g(60.59mol)の4−クロロアニリンと、200mlの1−ブタノールとの混合物を、還流下で2時間加熱する。次いで、この混合物をゆっくりと5℃に冷却して得られる結晶化物(crystallizate)を濾過して取り出し、1−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。濾滓を、約200mlの高温のメタノールに溶解させ、この溶液を、0.75gの活性化炭素で処理し、Hyflo Super Celに通して濾過し、7mlの3N メタノールHCl(methanolic HCl)を用いて濾液のpHを約2.5に調節する。この濾液を元の体積の約半分までエバポレートし、エタノールを僅かに混濁するまで添加し;次いで、冷却することにより、結晶を沈殿させる。この結晶化物を濾過して取り出し、メタノール/エーテル(1:2)の混合物およびエーテルで洗浄し、110℃にて8時間、HV下で乾燥させ、20℃にて72時間、室内環境下で平衡させる。このようにして、含水量8.6%の表題の化合物を得る。
0.972g(3.8mmol)の1−クロロ−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、0.656g(4mmol)の4−クロロアニリン塩酸塩(Research Organics,Inc.、米国オハイオ州クリーブランド)と20mlのエタノールとの混合物を、還流下で2時間加熱する。この反応混合物を、氷浴中で冷却し、濾過し、結晶化物を少量のエタノールおよびエーテルで洗浄する。110℃にて8時間、そして150℃にて10時間、HV下で乾燥させた後、表題の化合物を、HClの熱的除去の結果として得る。
(1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩)
1.28g(5mmol)の1−クロロ−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンと、0.67g(5.25mmol)の4−クロロアニリンと、15mlの1−ブタノールとの混合物を、窒素雰囲気下で攪拌しながら100℃にて0.5時間加熱する。次いで、この混合物をRTまで冷却し、濾過し、濾液を1−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。精製については、結晶化物を高温のメタノール40mlに溶解させ、この溶液を活性炭素で処理し、Hyflo Super Celに通して濾過し、濾液をその元の体積の約半分までエバポレートすることにより、結晶性沈殿物を形成させる。0℃に冷却し、濾過し、濾滓をエーテルで洗浄し、130℃にて8時間、HV下で乾燥させた後、表題の化合物を得る。
(1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン)
14.19g(0.1mol)の五酸化リンと、13.77g(0.1mol)のトリエチルアミン塩酸塩と、12.76g(0.1mol)の4−クロロアニリンとの混合物を加熱し、均質な溶解物が生成されるまで、200度にて窒素雰囲気下で攪拌する(約20分)。溶解物に、5.93g(0.025mol)の4−(4−ピリジルメチル)−1(2H)−フタラジノン(phthalazinone)(調製についてはドイツ特許出願公告第1 061 788号[1959年7月23日公告]を参照されたい])を加え、この反応混合物を200℃にて3時間攪拌する。この反応混合物を約100℃に冷却した後、水200mlを加える。温度が約30℃に達するまで攪拌を続け、次いで、20mlの濃縮アンモニア(30%水酸化アンモニウム溶液)および900mlのクロロホルムを連続的に加える。2相混合物が形成されると直ぐに有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を約50mlの体積までREでエバポレートし、次いで100mlの酢酸塩を加え、この混合物を氷浴で冷却する。得られた結晶化物を濾過して取り出し、酢酸塩およびエーテルで洗浄する。メタノールからの再結晶化、および120℃にて8時間、HV下での乾燥後、表題の化合物を得る。融点194〜195℃;ESI−MS:(M+H)+=347。
実施例64
空気の排除下で、381mg(0.77mmol)の7−トリフルオロアセトアミノ−1−クロロ−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンを、3.1mlのn−ブタノール中で295g(2.31mmol)の4−クロロアニリンと共に、5時間、100℃に加熱する。冷却後、この薄黒い懸濁液を濾過後、n−ブタノールおよびエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題の化合物を得る。融点:>300℃;HPLC:tRet(Grad5−40)=12.9;FAB MS(M+H)+=362。DIPEを用い、さらなる生成物をこの濾液から沈殿させ得る。出発物質を、次のとおり調製する。
1.65ml(11.88mmol)の無水トリフルオロ酢酸中の500mg(1.98mmol)の7−アミノ−4−(4−ピリジルメチル)−1(2H)−フタラジノン[=1−オキソ−4−[ピリジル−(4’)メチル(methylq)−7−アミノ−1,2−ジヒドロフタラジン(調製についてはドイツ特許出願公告第1061788号[1959年7月23日公告]を参照されたい])の懸濁液を、RTで週末にかけて攪拌する。水を加えて超音波処理することにより、懸濁液を得、それを濾過して得た結晶を水で洗浄し得る。この結晶を15mlの酢酸に懸濁させる。ジオキサン中の2.4M HCl溶液を2.47ml加えると、この懸濁液は溶解し、擦ること(scraping)により、最終的に新たな結晶化をもたらす。濾過し、酢酸エチルで洗浄すると、表題の化合物を得る。HPLC:tRet(Grad5−40)=11.3;FAB MS(M+H)+=349。
N2雰囲気下で、552mg(1.44mmol)の7−トリフルオロアセトアミノ−4−(4−ピリジルメチル)−1(2H)−フタラジノン塩酸塩を、4.2mlのアセトニトリルおよび0.328ml(3.58mmol)のオキシ塩化リン(phosphoroxychloride)に加え、4時間、100℃に加熱する。次いで、これを10℃に冷却し、7mlの水中の1.4gのNaHCO3を加える。酢酸エチルを添加後、赤味を帯びた懸濁液が形成され、これを濾過し、洗浄する。HV下で乾燥させると、表題の化合物を得る。HPLC:tRet(Grad5−40)=12.1;FAB MS(M+H)+=367。
実施例65
(5−(4−クロロアニリノ)−8−(4−ピリジルメチル)ピリド[2.3−d]ピリダジン)
N2雰囲気下で、1.19g(8.38mmol)の五酸化リンと、1.156g(8.4mmol)のトリエチルアミン塩酸塩と、1.072g(8.4mmol)の4−クロロアニリンとの混合物を、5分間、200℃に加熱する。次いで、0.50g(2.1mmol)の8−(4−ピリジルメチル)−6H−ピリド[2,3−d]ピリダジン−5オンを、この溶解物に加え、これを200℃にて3時間攪拌する。冷却後、この溶解物を25mlのジクロロメタン、10mlの水、および5mlの飽和NH3溶液に溶解させ、有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートにより濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸塩/CH3OH 50:1→25:1)、そしてアセトニトリル/メタノールからの結晶化により、表題の化合物を得る。融点:220〜222℃;分析値 計算値C65.61%、H4.06%、N20.14%;測定値C65.7%、H4.1%、N20.1%;FAB MS(M+H)+=348。
出発物質を、次のとおり調製する:
(65.1:6−(ピリジン−4−イル)−1 ピリジン−5,7−ジオン)
120mlのメタノールおよび75mlのプロピオン酸エチル中の20.27g(150mmol)のフロ[3,4−b]ピリジン−5(7h)−オン(調製についてはSynthesis 1997、113を参照されたい)と、14.13ml(150mmol)の4−ピリジンカルバルデヒド(pyridinecarbaldehyde)との懸濁液に、メタノール中の5.4Mナトリウムメチレート溶液27.8ml(150mmol)を氷冷却(およびN2雰囲気)下で滴下する。この混合物を、15分間、RTに加熱し、次いで、2時間、還流温度に加熱する。この懸濁液は一時的に溶液となり、その後に再度、固体を形成する。冷却後、120mlの水を加え、その後に攪拌し、濾過し、生成物を水で洗浄する。酢酸を用いた酸性化により、濾液からさらなる生成物が得られる。FAB MS(M+H)+=225。
40mlのヒドラジン水化物中の8.7g(38.8mmol)の6−(ピリジン−4−イル)−[11]ピリジン−5,7−ジオンの懸濁液を、4時間、還流に加熱する。この懸濁液は一時的に溶液となり、次いで再度、固体を沈殿させ、この沈殿物をRTに冷却後、濾過して取り出し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させる。沸騰したメタノールからの分別結晶化により、AとBとの混合物がもたらされる。カラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル/CH3OH 19:1→7:3)、および沸騰メタノール中での攪拌により、Aに続いてBを得る。
B:Rx=4−CH3
C:Rx=4−OCH3
D:Rx=3−Cl
E:Rx=3−CH3
(82A=3−(4−クロロアニリノ)−4,5−ジメチル−6−(ピリジン−4−イル)メチルピリダジン(Rx=パラ−クロロ)の調製)
0.070gの3−クロロ−4,5−ジメチル−6−(ピリジン−4−イル)メチルピリダジンと、0.153gのパラ−クロロアニリンとの溶液を、20時間、封菅中で130℃に加熱する。RTに冷却後、この溶液をエバポレーションにより濃縮し、残留物を100mlのCH2Cl2を用いて希釈し、次いで100mlの飽和NaHCO3水溶液を用いて抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、エバポレーションにより濃縮し、残留物を、CH2Cl2/メタノール 19/1でシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(FC)により精製する。表題の化合物を得る。
(A:1−(3−フェノキシアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン)
256mg(1.00mmol)の1−クロロ−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンと、556mg(3.00mmol)の4−フェノキシアニリン(Aldrich)の混合物を、2時間、90℃で加熱する。この溶解物を冷却し、6mlのNH3溶液(水中10%:または10mlの飽和NaHCO3溶液)、および15mlのジクロロメタン/メタノール 50:1と共に、30分間攪拌する。次いで、水相を分離し、再度ジクロロメタンを用いて抽出する。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、エバポレーションにより濃縮し、クロマトグラフィー法で分離する(SiO2;酢酸エチル→酢酸エチル/CH3OH 19:1→10:1)。アセトニトリルからの結晶化により、表題の化合物を得る。融点186〜189℃;分析値 計算値(C26H21N4O)C77.02%、H5.22%、N13.82%;測定値C77.2%、H4.9%、N13.8%。
(67.A1:1−クロロ−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン)
空気の排除下で、450mlのアセトニトリル中の29g(122mmol)の4−(4−ピリジルメチル)−1(2H)−フタラジノン[調製についてはドイツ特許出願公告第1061788号(1959年7月23日公告)を参照されたい]を、61mlのHCl/ジオキサン4N、および28ml(306mmol)の塩化ホスホリルと混合し、27時間、50℃にて攪拌する。次いで、この白色懸濁液に1.45lの水中119gのNaHCO3を氷冷却下で滴下し、この混合物を攪拌し、表題の化合物を濾過して得る。分析値 計算値(C14H10N3Cl)C65.76%、H3.94%、N16.43%、Cl13.86%;測定値C65.40%、H4.12%、N16.45%、Cl13.66%;FAB MS(M+H)+=256。
空気の排除下で、200mg(0.78mmol)の1−クロロ−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン(実施例67A.1)、173mg(1.25mmol)のK2CO3、および120mg(0.94mmol)の3−クロロフェノール(Fluka)を、2mlDMSO中で3時間、90℃に加熱する。この反応混合物を、20mlの水と20mlの酢酸エチルとの間で分配し、水相を分離して、酢酸エチルで2度抽出する。有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、エバポレーションにより濃縮する。残留物を15mlのTHFに溶解させ、ヘキサンを用いて沈殿させて濾過する。クロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル/CH3OH 4:1)後、エバポレートした濾液から、表題の化合物を得る。融点:143〜145℃;HPLC:tRet(Grad20〜100)=8.9;FAB MS(M+H)+=348。
当業者には明らかであるように、架橋エポキシ ジインドロピロロ(diindolopyrrolo)−ヘキサヒドロベンゾジアゾシンの多くは、最終化合物または改変し得る中間体として市販されている。スタウロスポリンは当初、細菌Streptomyces staurosporeusから単離された(S.Omura et al,J.Antibiotics,30,275 1977)。
ブレジニンの5’−改変誘導体のアナログ、5’−ホスフェート2、5’−デオキシ誘導体3、および5’−O−(3−アミノプロピル)カルバミン酸エステル4(図1)の合成を試みた。
(インビトロ)
候補の低分子増強因子は、インビトロにおいて同定され得る。化合物を、インビトロで、免疫細胞および/またはウイルスの複製/活性を阻害する能力を活性化する能力についてスクリーニングする。このような活性化の1つの指標は、サイトカイン産生(例えば、TNF−α産生)の誘発である。アポトーシスを誘発する低分子は、この活性を有することが同定され得る。これらの低分子免疫増強因子は、アジュバントおよび免疫治療剤として潜在的な有用性を有する。
被験体をランダム化して、3,4−ジ(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン、インドリノン、クロメン−4−オン、誘導体化されたピリダジン、スタウロスポリンアナログ、ヌクレオシドアナログまたは本明細書中に記載されるような他の低分子(LPSと等価な量)、または通常の生理食塩水のいずれかを与える。化合物の投与の3時間前に、橈骨動脈カテーテル(モデル2000A;Datascope Corp.、Paramus、NJ)を全ての被験体に配置して、心拍数および血圧を持続的にモニタリングする。直腸ゾンデを、深部体温の持続的な測定を可能にするために挿入する。1日目において、全ての被験体に、規定の決まった経口食(Sustacal;Mead−Johnson & Co.、Evansville、IN)を4等分で与える(合計30kcal/kg)。1日目の10:00p.m.から2日目の9:00p.m.まで、全てのボランティアを、絶食させる。
(全血刺激)
1日目(0,4時間、および8時間)および2日目(−3時間および0時間)に、血液を抜いて、特定の3,4−ジ(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン、インドリノン、クロメン−4−オン、誘導体化されたピリダジン、スタウロスポリンアナログ、ヌクレオシドアナログまたは本明細書中に記載されるような低分子について、ヒト全血における種々の濃度の応答性の効果を評価する。血液を、注射器に接続した蝶形針から構成される無菌の回収システム(Becton Dickinson & Co.、Rutherford、NJ)を使用して無菌的に回収する。抗凝固を、滅菌したヘパリン(Elkins−Sinn Inc.、Cherry Hill、NJ)(血液1mlあたり10U、最終濃度)を使用して得た。EDTAよりもむしろヘパリンを、全血実験において抗凝固剤として選択される。なぜならEDTAは、バイオアッセイにおいて細胞機能を阻害し、そしてTNFの産生を阻害することが報告されているからである。LPSの非存在下においてヘパリン処理した全血のインキュベーションは、検出可能なサイトカイン産生をもたらさない。スクリーニングをインビトロ法において上に記載されるように実行する。さらに、全血を、滅菌ポリプロピレンチューブ(Becton Dickinson & Co.)中で、先に記載されるようにLPSを用いて37℃にて24時間刺激する。インキュベーション後、血漿を、遠心分離によって調製し、そしてアッセイを行うまで−70℃にて保存する。TNFレベルを、109個の単球あたりのナノグラムとして表す。なぜなら、単球の数値は、特定の3,4−ジ(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン、インドリノン、クロメン−4−オン、誘導体化されたピリダジン、スタウロスポリンアナログ、ヌクレオシドアナログまたは本明細書中に記載されるような他の低分子の投与の間に変化し、そして単球は、TNFの主要な供給源であるからである。
HCVレプリコンを有するHuh−11−7またはHuh 9−13を含む細胞株(Lohmannら、Science、285:110−113、1999)を、96ウェルプレートにウェル1つあたり5×103個の細胞で播種し、そしてDMEM(高濃度グルコース)、10%ウシ胎仔血清、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を含む培地を供給する。細胞を、5%CO2インキュベーター中で37℃にてインキュベートする。インキュベート期間の終了時点において、全RNAを、Qiagen Rneasy 96 Kit(カタログ番号74182)を使用して、細胞から抽出し、そして精製する。十分な材料がHCV特異的プローブ(以下)によって検出され得るようにHCV RNAを増幅するために、HCVに特異的なプライマー(以下)は、TaqMan One−Step RT−PCR Master Mix Kit(Applied Biosystems カタログ番号4309169)を使用した、HCV RNAの逆転写(RT)およびポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるcDNAの増幅の両方を媒介する。NS5B領域中に配置されるRT−PCRプライマーのヌクレオチド配列は、以下である:
HCV Forwardプライマー「RBNS5bfor」:
5’GCTGCGGCCTGTCGAGCT:
HCV Reverseプライマー「RBNS5Brev」:
5’CAAGGTCGTCTCCGCATAC:
RT−PCR産物の検出を、蛍光レポーター色素およびクエンチャ−色素によって標識されるプローブがPCR反応の間にプロセシングされる場合に放出する蛍光を検出する、Applied Biosystem(ABI)Prism 7700 Sequence Detection System(SDS)を使用して達成する。蛍光の量の増加を、PCRの各サイクルの間に測定し、そしてRT−PCR産物の量の増加を示す。具体的には、定量化は、増幅プロットが定義される蛍光の閾値と交差する閾値サイクルに基づく。閾値サイクルのサンプルと公知の基準(ABI User Bulletin #2、1997年12月11日)との比較は、異なるサンプル中の相対的な鋳型濃度の高感度な測定を提供する。このデータを、ABI SDSプログラム バージョン1.7を使用して分析する。この相対的な鋳型の濃度は、公知のコピー数(ABI User Bulletin #2、1997年12月11日)によるHCV RNA基準の検量線を利用することによってRNAコピー数に変換され得る。
5’FAM−CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT−TAMRA:
FAM=蛍光レポーター色素。
HIV−1レプリコンに対するヌクレオシドアナログの阻害効果を、MAGI−CCR5細胞におけるウイルス誘発性の感染病巣形成の阻害に起因し得る。簡単にいうと、MAGI−CCR5細胞を、96ウェルプレートにウェル1つあたり5×104個の細胞で播種する。培養上清を、翌日に除去し、そしてウイルス(ウェル1つあたり約300の病変を形成する単位)を含む新鮮な培養培地および種々の濃度の試験化合物を各ウェルに添加する。ウイルス感染の2日後、この培養上清を、除去し、そして固定溶液(リン酸緩衝化生理食塩水[PBS]中の1%ホルムアミドおよび0.2%グルタルアルデヒド)を各ウェルに添加する。この細胞を、室温にて5分間固定し、そしてPBSによって2回洗浄する。X−Gal染色溶液(PBS中に1mlあたり4mMフェロシアン化カリウム、4mMフェリシアン化カリウム、2mM塩化マグネシウム、および0.4mgの5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリル−P−D−ガラクトピラノシド)を、各ウェルに添加し、そしてこの細胞を、37℃にて45分間染色する。感染した(青色)細胞の数を、顕微鏡で計測する。
HIV−1 Env媒介性膜融合に対する試験化合物の阻害効果を、P−D−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子システムによって決定する。エフェクター細胞の調製のために、293T細胞を、6ウェルプレートにウェル1つあたり106個の細胞で播種する。培養上清を、翌日に除去し、そしてこれらの細胞を、0.6μgのEnv発現ベクター、0.2μgのHIV−1 Revをコードするp−rev、およびHIV−1 Tatをコードする1.0μgのpSV2tatによって、リポフェクチン(Life Technologies)を用いてトランスフェクトする。6時間のインキュベーション後、この混合物を、除去し、そしてこれらの細胞を、新鮮な培養培地と一緒に2日間インキュベートする。標的細胞の調製のために、MAGI−CCRS細胞を、96ウェルプレートにウェル1つあたり104個の細胞で播種する。培養上清を、翌日に除去し、そしてトランスフェクトした293T細胞(ウェル1つあたり104個の細胞)を含む新鮮な培養培地および種々の濃度の試験化合物を各ウェルに添加する。この標的細胞懸濁物およびエフェクター細胞懸濁物を、37℃にてインキュベートする。一晩インキュベートした後、Gal−Screen(Tropix、Foster City、Calif.)を、各ウェルに添加し、そしてこの混合物を、30℃で45分間インキュベートする。各細胞中のP−D−ガラクトシダーゼ活性を、照度計(Microlumat LB96P;Berthold、Wildbad、Germany)を用いて測定する。
以下の試験方法は、2型単純ヘルペスウイルスに感染した動物が発症する病変の数および重症度の検出のためのスクリーニングを記載する。
この文書全体を通して列挙される特許、特許出願、および定期刊行物の全ての内容は、あたかも本明細書中に完全に示されるように、参考として援用される。
Claims (45)
- 被験体において免疫応答を調節する方法であって、式I:
R1は、アルキル、−アリール(Ri)p、またはヘテロシクリルであり;
R2は、H、またはアルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、一緒に結合して、R1−2を形成し;
R3は、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルであり;
R4は、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、−O−(CH2)q−Rg、−O−(CH2)q−O−Re、−NRaRb、−S(O)nRd、または−ヘテロシクリル−Rfであり;
R5は、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、−O−(CH2)q−Rg、−O−(CH2)q−O−Re、−NRaRb、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルであり;
R6は、H、−CN、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−C(O)Rc、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルであり;
R7は、H、−OH、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−NRaRb、−S(O)nRd、またはヘテロシクリルであり;
各Raおよび各Rbは、独立して、H、アルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリール、−CHO、アリール、ヘテロシクリル、またはアルコキシであるか;あるいは
RaおよびRbは、一緒に結合して、R1−2を形成し;
各Rcは、独立して、H、アルキル、アルコキシ、−NRaRb、アリール、またはヘテロシクリルであり;
各Rdは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、または−NRaRbであり;
各Reは、独立して、H、またはアルキルであり;
Rfは、H、ハロゲン、−OH、−CN、−(CH2)qNRaRh、アルコキシ、−C(O)Rc、−(CH2)qCH3であり;
各Rgは、独立して、H、ハロゲン、−C(O)Rc、アリール、ヘテロシクリル、または−NRaRbであり;
Rhは、H、または−(CH2)qS(O)nRdであり;
各Riは、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−O(CH2)q−Rgであり;
各nは、独立して、0、1、または2であり;
各pは、独立して、0、1、2、または3であり;
各qは、独立して、0、1、または2であり;
R1−2は:
各R8は、独立して、H、−OH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−NRaRb、または−S(O)nRdであって;
各R9は、独立して、H、アルキル、−C(O)Rcであるか、またはXがO、Sもしくは不在の場合、不在であり;
各Xは、独立して、O、S、N、CHであるか、または不在であって、それにより二重結合を形成しており;そして
各mは、独立して、0、1、または2である
方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記R2が、Hである、方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記R1が、−アリール(Ri)pである、方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記R1中のアリールがフェニルであり、該R1中のpが2であり、そして該R1中のRi基が、共にハロである、方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記R1中のアリールがフェニルであり、該R1中のpが2であり、該R1中の一方のRi基がハロであり、そして該R1中の他方のRi基が−O(CH2)q−Rgである、方法。
- 請求項5に記載の方法であって、前記R1中のqが1であり、そして該R1中のRgがハロフェニルである、方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記R1中のpが1であり、そして該R1中のRiがアルキニルである、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記R9中のRbが、−フェニル−O−CH2(CH3)2である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記R3およびR6が、Hである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記R4が、−O−(CH2)q−Rgである、方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記R4中のqが1であり、RgがHである、方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記R4中のRgが、ヘテロシクリルである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記R4およびR5が、それぞれ−O−(CH2)q−O−Reである、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記R4およびR5中のqが、共に2であり、該R4およびR5中のReが、共にメチルである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記R4が−ヘテロシクリル−Rfであり、前記R5がHである、方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記R4中のヘテロシクリルが、フラニルである、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記R4中のRfが、−(CH2)qNHRhである、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記Rhが、−(CH2)qS(O)2CH3である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記R5が、−O−(CH2)q−Rgである、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記R5中のRgが、ヘテロシクリルである、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記R5が、−O−(CH2)q−Rgである、方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記R5中のRgが、ヘテロシクリルである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記R7が、Hである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記R3、R6、およびR7がすべてHである、方法。
- 請求項1〜23のうちのいずれか1項に記載の方法であって、前記R7が、Hである、方法。
- 請求項1〜23のうちのいずれか1項に記載の方法であって、前記R3、R6、およびR7がすべてHである、方法。
- 請求項1〜26のうちのいずれか1項に記載の方法であって、前記調節が、誘発である、方法。
- 請求項1〜26のうちのいずれか1項に記載の方法であって、前記化合物が、細胞毒性量以下で前記被験体に投与される、方法。
- 請求項29または請求項30に記載の方法であって、前記被験体が、癌から寛解している、方法。
- 請求項29または請求項30に記載の方法であって、前記化合物が、難治性の癌細胞の処置のために投与される、方法。
- 請求項29または請求項30に記載の方法であって、前記化合物が、規則的に投与される、方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記被験体が、癌に罹患していない、方法。
- 請求項1〜26のうちのいずれか1項に記載の方法であって、前記化合物が、別の因子と同時投与される、方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記化合物が、別の因子と同時投与される、方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記化合物が、TNF−αレベルを上昇させ得る用量で投与される、方法。
- 請求項29または請求項37に記載の方法であって、前記化合物が、20μM未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する、方法。
- 請求項1〜26のうちのいずれか1項に記載の方法であって、前記被験体が、自己免疫疾患に罹患している、方法。
- 請求項39に記載の方法であって、前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、方法。
- 請求項1〜26のうちのいずれか1項に記載の方法であって、前記被験体が、ウイルス感染症に罹患している、方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記ウイルス感染症が、HCV、HIV、またはHSVである、方法。
- 請求項1〜26のうちのいずれか1項に記載の方法であって、前記被験体が、アレルギーに罹患している、方法。
- 請求項1〜26のうちのいずれか1項に記載の方法であって、前記被験体が、喘息に罹患している、方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記誘発が、サイトカイン、ケモカイン、または成長因子の産生を刺激する、方法。
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