ES2338545T3 - Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal. - Google Patents

Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula 1 **(Ver fórmula)** o una de sus sales, solvatos, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que n es un número entero de 1 a 3; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R1 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R1, grupos -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R1 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; cada R2 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R6; con la condición de que un heteroátomo de cualquiera de los mencionados sustituyentes R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R2, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R6, están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C1-C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichos restos R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R5; y con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; R1 y R2 pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C10) o -heterociclilo (C2-C9); R3 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: (a) hidrógeno; (b) -arilo (C6-C10) o -heteroarilo (C1-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-P(O)(O-alquil (C1-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), -arilo (C6-C10), -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -(CO)alquilo (C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C1-C9), -(CO)O-alquilo (C1-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)-alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); donde dichos -arilo (C6-C10) o -heteroarilo (C1-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); (c) -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9), y -alquil (C1-C6)-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-P(O)(O-alquil (C1-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -(CO)alquilo (C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)-heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C1-C9), -(CO)O-alquilo (C1-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); donde dichos -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9) y -alquil (C1-C6)-heterociclilo (C2-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); (d) -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-P(O)(O-alquil (C1-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -(CO)alquilo (C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C1-C9), -(CO)O-alquilo (C1-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); donde dicho -alquilo (C1-C6), está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); y donde cada sustituyente, resto o elemento R3 (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), -heteroarilo (C1-C9), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), O-heterociclilo (C2-C9), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C1-C6)), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes, restos, elementos o radicales R3 (b)-(d), no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R6 de dichos grupos -NR5R6, -CONR5R6, -SO2NR5R6, y -NR5CONR5R6, pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); R4 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9); donde dichos sustituyentes R4 -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6), -CN, NR52, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R4 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R8 de dicho grupo-CONR5R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C10) o un -heterociclilo (C2-C9); R5 y R6 son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9); donde dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo (C1-C6), -NH-alquilo (C1-C6), -NH-cicloalquilo (C3-C7), -NH-heterociclilo (C2-C9), -NH-arilo (C6-C10), -NH-heteroarilo (C1-C9), -N(alquil (C1-C6))2, -N(cicloalquil (C3-C7))2, -N(heterociclil (C2-C9))2, -N(aril (C6-C10))2, -N(heteroaril (C1-C9))2, -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), O-heterociclilo (C2-C9), -O-arilo (C6-C10), -O-heteroarilo (C1-C9), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R7, -CONH2, -CONHR7 y -CONR7R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R5 o R6 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otros heteroátomos; y donde R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heteroarilo (C1-C9); R5 y R6 pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C10) o -heterociclilo (C2-C9); R7 es un s

Description

Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina que son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cáncer, en los mamíferos. Esta invención se refiere también a un método de uso de tales compuestos en el tratamiento del crecimiento celular anormal en los mamíferos, especialmente en los seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Es sabido que una célula se puede convertir en cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su DNA en un oncogén (esto es, un gen que, en activación, lleva a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina-quinasas aberrantes capaces de producir la transformación celular. Alternativamente, la sobreexpresión de una tirosina-quinasa proto-oncogénica normal puede producir también trastornos proliferativos, que a veces dan como resultado un fenotipo maligno.
Los receptores tirosina-quinasas son enzimas que se expanden en la membrana celular y poseen un dominio extracelular de unión para los factores de crecimiento tal como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembranal, y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar residuos específicos de tirosina en las proteínas y con ello influir en la proliferación celular. Otros receptores tirosina-quinasas incluyen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, y VEGFR. Es sabido que tales quinasas frecuentemente se expresan de modo aberrante en los cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia, y cáncer de ovarios, cáncer bronquial o pancreático. Ha sido demostrado también que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que tiene actividad tirosina-quinasa, está mutado y/o sobreexpresado en muchos cánceres humanos tales como los tumores cerebrales, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástricos, de mama, de cabeza y cuello, esofágicos, ginecológicos y de tiroides.
Por tanto, ha sido reconocido que los inhibidores de los receptores tirosina-quinasas son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de las células cancerosas en los mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de la tirosina-quinasa, atenúa selectivamente el crecimiento en ratones atímicos o carentes de sistema inmune de un carcinoma mamario humano trasplantado que expresa el receptor tirosina-quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pero que no tiene ningún efecto sobre el crecimiento de otros carcinomas que no expresan el receptor EGF. Por tanto, los inhibidores selectivos de ciertos receptores tirosina-quinasas, son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, en particular el cáncer, en los mamíferos. En adición a los receptores tirosina-quinasas, los inhibidores selectivos de ciertas tirosina-quinasas no receptores, tal como FAK (quinasa de adhesión focal), ick, src, abl o serina/treonina-quinasas (por ejemplo las quinasas dependientes de la ciclina), son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, en particular el cáncer, en los mamíferos. La FAK es conocida también como la proteína-tirosina-quinasa 2, PTK2.
Indicios convincentes dan a entender que la FAK, una tirosina-quinasa citoplásmica, no-receptor, desempeña un papel esencial en las rutas de transducción de señales en la matriz celular (Clark and Brugge 1995, Science 268: 233-239) y su activación aberrante se asocia con un aumento del potencial metastásico de los tumores (Owens et al. 1995. Cancer Research 55: 2752-2755). La FAK se identificó originalmente como una proteína de 125 kDa con tirosina altamente fosforilada en las células transformadas por v-Src. Se encontró después que la FAK es una tirosina-quinasa que localiza a las adhesiones focales, que son puntos de contacto entre las células cultivadas y sus sustratos subyacentes y los sitios de intensa fosforilación de la tirosina. La FAK está fosforilada y por tanto, activada en respuesta a la unión de la matriz extracelular (ECM) a las integrinas. Recientemente, algunos estudios han demostrado que un incremento de los niveles de mRNA en la FAK acompañado de la transformación invasiva de los tumores y de la atenuación de la expresión de la FAK (mediante el uso de oligonucleótidos antisentido) induce la apoptosis de las células tumorales (Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff: 7: 413-418). Además de ser expresada en la mayor parte de los tipos de tejidos, la FAK se encuentra a niveles elevados en la mayor parte de los cánceres humanos, particularmente en las metástasis altamente invasivas.
Se ha demostrado también que diferentes compuestos, tal como los derivados de estireno, presentan propiedades inhibidoras de la tirosina-quinasa. Cinco publicaciones de patentes europeas, esto es EP 0 566 226 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular a derivados de quinazolina, como poseedores de propiedades anti-cáncer que resultan de sus propiedades inhibidoras de la tirosina-quinasa.
También, la solicitud de patente universal WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos de arilo y heteroarilo bis-monocíclicos y bicíclicos como inhibidores de la tirosina-quinasa que son útiles para inhibir la proliferación celular anormal. Las solicitudes de patentes universales, WO 96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996). WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), se refieren también a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de la tirosina-quinasa que son útiles para el mismo propósito.
La solicitud de patente de Estados Unidos serie No. 60/435.670, presentada el 20 de diciembre de 2002 se refiere a una amplia clase de nuevos derivados de pirimidina que son inhibidores selectivos de la FAK. Como tales, estos compuestos son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal.
Por tanto, existe la necesidad de inhibidores selectivos adicionales de ciertas tirosina-quinasas, receptores y no-receptores, útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cáncer, en los mamíferos. La presente invención proporciona nuevos derivados de pirimidina que son inhibidores selectivos de la tirosina-quinasa no-receptor, FAK, y son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1
1
o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables,
en la que n es un número entero de 1 a 3;
cada R^{1} es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R^{1} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R^{1}, grupos -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7} están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF_{3}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R^{1} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo;
cada R^{2} es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, y -CONR^{5}R^{6}; con la condición de que un heteroátomo de cualquiera de los mencionados sustituyentes R^{2} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} que está unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R^{2}, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9})), -CO_{2}R^{5}, y -CONR^{5}R^{6}, están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R^{2} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo;
R^{1} y R^{2} pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}),
R^{3} es un sustituyente adecuado, que incluye, pero sin limitarse a ellos, un sustituyente seleccionado del grupo constituido por:
(a) hidrógeno;
(b) -arilo (C_{6}-C_{10}) o -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -arilo (C_{6}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)-alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dichos -arilo (C_{6}-C_{10}) o -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
(c) -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), y -alquil (C_{1}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)-alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dichos -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}) y -alquil (C_{1}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
(d) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)-alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dicho -alquilo (C_{1}-C_{6}), está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
y donde cada sustituyente, resto o elemento R^{3} (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes restos, elementos o radicales R^{3} (b)-(d), no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y donde R^{5} y R^{6} de dichos grupos -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{4} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}); donde dichos sustituyentes R^{4} -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, NR^{5}_{2}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, y -CONR^{5}R^{8}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R^{4} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y donde R^{5} y R^{8} de dicho grupo-CONR^{5}R^{8} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{5} y R^{6} son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}); donde dichos sustituyentes R^{5} o R^{6} -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -NH-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -NH-arilo (C_{6}-C_{10}), -NH-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -N(cicloalquil (C_{3}-C_{7}))_{2}, -N(heterociclil (C_{2}-C_{9}))_{2}, -N(aril (C_{6}-C_{10}))_{2}, -N(heteroaril (C_{1}-C_{9}))_{2}, -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -O-arilo (C_{6}-C_{10}), -O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{7}, -CONH_{2}, -CONHR^{7} y -CONR^{7}R^{8}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R^{5} o R^{6} no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otros heteroátomos; y donde R^{7} y R^{8} de dicho grupo -CONR^{7}R^{8} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heteroarilo (C_{1}-C_{9});
R^{5} y R^{6} pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o
-heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{7} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}); donde dichos sustituyentes R^{7} alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}),
-NR^{5}_{2}, y -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R^{7} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo;
R^{8} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}); donde dichos radicales R^{8} alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NHR^{9}, -NR^{9}_{2}. OR^{9}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{10}, -CONH_{2} -CONHR^{10}, y -CONR^{10}R^{11}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R^{8} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y donde R^{10} y R^{11} de -CONR^{10}R^{11} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{9} y R^{10} son cada uno -alquilo (C_{1}-C_{6}) y pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}); y
R^{11} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), donde para las definiciones anteriores
"arilo" se refiere a fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo,
"cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, que contiene opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}),
"heterociclilo (C_{2}-C_{9})" se refiere a un grupo cíclico que contiene 2-9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)_{n} o NR, que contienen opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y
"heteroarilo (C_{1}-C_{9})" se refiere a un grupo heterocíclico aromático con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo, opcionalmente y adicionalmente hasta 4 átomos de N en el anillo, y 1-9 átomos de carbono en el anillo y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}),
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En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1
2
o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables,
en la que n es un número entero de 1 a 3;
cada R^{1} es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R^{1} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R^{1}, grupos -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7} están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF_{3}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R^{1} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo;
cada R^{2} es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, y -CONR^{5}R^{6}; con la condición de que un heteroátomo de cualquiera de los mencionados sustituyentes R^{2} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} que está unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R^{2}, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, y -CONR^{5}R^{6}, están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})),
-NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R^{2} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo;
R^{1} y R^{2} pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o
-heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{3} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por:
(a) hidrógeno;
(b) -arilo (C_{6}-C_{10}) o -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -arilo (C_{6}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)-alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dichos -arilo (C_{6}-C_{10}) o -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
(c) -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), y -alquil (C_{1}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dichos -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}) y -alquil (C_{1}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
(d) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dicho -alquilo (C_{1}-C_{6}), está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
y donde cada sustituyente, resto o elemento R^{3} (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes, restos, elementos o radicales R^{3} (b)-(d), no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y donde R^{5} y R^{6} de dichos grupos -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{4} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}); donde dichos sustituyentes R^{4}, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, NR^{5}_{2}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, y -CONR^{5}R^{8}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R^{4} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y donde R^{5} y R^{8} de dicho grupo-CONR^{5}R^{8} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{5} y R^{6} son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}); donde dichos sustituyentes R^{5} o R^{6} -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -NH-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -NH-arilo (C_{6}-C_{10}), -NH-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -N(cicloalquil (C_{3}-C_{7}))_{2}, -N(heterociclil (C_{2}-C_{9}))_{2}, -N(aril (C_{6}-C_{10}))_{2}, -N(heteroaril (C_{1}-C_{9}))_{2}, -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -O-arilo (C_{6}-C_{10}), -O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{7}, -CONH_{2}, -CONHR^{7} y -CONR^{7}R^{8}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R^{5} o R^{6} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otros heteroátomos; y donde R^{7} y R^{8} de dicho grupo -CONR^{7}R^{8} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heteroarilo (C_{1}-C_{9});
R^{5} y R^{6} pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o
-heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{7} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}); donde dichos sustituyentes R^{7} alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}),
-NR^{5}_{2}, y -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R^{7} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo;
R^{8} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}); donde dichos radicales R^{8} alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NHR^{9}, -NR^{9}_{2}. OR^{9}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{10}, -CONH_{2} -CONHR^{10}, y -CONR^{10}R^{11}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R^{8} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y donde R^{10} y R^{11} de -CONR^{10}R^{11} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{9} y R^{10} son cada uno -alquilo (C_{1}-C_{6}) y pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}); y
R^{11} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}); donde para las definiciones anteriores
"arilo" se refiere a fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo,
"cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, que contiene opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}),
"heterociclilo (C_{2}-C_{9})" se refiere a un grupo cíclico que contiene 2-9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)_{n} o NR, que contienen opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y
"heteroarilo (C_{1}-C_{9})" se refiere a un grupo heterocíclico aromático con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo, opcionalmente y adicionalmente hasta 4 átomos de N en el anillo, y 1-9 átomos de carbono en el anillo y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}),
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La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los representados en la fórmula 1, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la presente invención, incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos a los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en los ensayos del fármaco y/o de distribución en el tejido sustrato. Los isótopos tritiados, esto es ^{3}H y los de carbono-14, esto es ^{14}C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semi-vida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de la fórmula 1 de esta invención marcados isotópicamente, generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones que siguen, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula 1. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mencionados compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).
La invención se refiere también a las sales de adición de base de la fórmula 1. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula 1 que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de adición de base no tóxicas, con tales compuestos. Dichas sales de adición de base no tóxicas incluyen, pero sin limitarse a ellas, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como los cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y los cationes de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de (alcanol inferiores)amonio y otras sales de adición de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
La frase "sales farmacéuticamente aceptables" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diferentes aminoácidos, además de los ácidos mencionados antes.
Los compuestos de la fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi, o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoácidos que está unida covalentemente por medio de enlaces peptídicos a grupos amino, amido, hidroxi, o carboxílico libres de los compuestos de la fórmula 1. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras e incluyen también, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionin-sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas, y ésteres alquílicos que están unidos covalentemente a los sustituyentes mencionados de la fórmula 1 mediante la cadena secundaria del carbono del carbonilo del profármaco.
Un experto en la técnica podrá apreciar también que los compuestos de la invención se pueden preparar con ciertos grupos protectores que son útiles para la purificación o almacenaje y que pueden ser separados antes de la administración a un paciente. La protección y desprotección de grupos funcionales está descrita en "Protective Groups in Organic Chemistry" edited by J.W.F. McOme, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula 1 (por ejemplo, los enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoisómeras y otras mezclas de tales isómeros.
Los compuestos, sales y profármacos de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina y los isómeros geométricos y sus mezclas. Todas estas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución, en forma sólida, y usualmente predomina un tautómero. Incluso aunque pueda estar descrito sólo un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes
compuestos.
La presente invención incluye también los atropoisómeros de la presente invención. Los atropoisómeros indican los compuestos de la fórmula 1 que se pueden separar en isómeros restringidos rotacionalmente.
Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefínico. Cuando tales enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como sus mezclas.
Un "sustituyente adecuado" quiere indicar un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, esto es, un resto que no anula la actividad biológica de los compuestos de la invención. Tales sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados rutinariamente por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(C=O)-, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo y similares. Los expertos en la técnica podrán apreciar que muchos sustituyentes pueden estar sustituidos con sustituyentes adicionales. Otros ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen los detallados en la definición de compuestos de la fórmula 1, incluyendo de R^{1} a R^{11}, como se ha definido aquí anteriormente.
El término "interrumpido por" se refiere a los compuestos en los que un átomo de carbono del anillo está reemplazado por un elemento seleccionado del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR^{5}. Por ejemplo, si R^{7} es -arilo (C_{8}-C_{10}), tal como
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el anillo puede estar interrumpido o reemplazado por un heteroátomo de nitrógeno para formar el siguiente anillo:
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de tal forma que un carbono del anillo es reemplazado por el heteroátomo de nitrógeno. Los compuestos de la invención pueden contener hasta tres de tales reemplazamientos o interrupciones.
Como se usa aquí, el término "alquilo" así como los restos alquilo de otros grupos indicados aquí (por ejemplo alcoxi), puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). La frase "cada uno de dichos alquilo" como se usa aquí se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo (C_{1}-C_{6}), más preferidos son los alquilo (C_{1}-C_{4}), y los más preferidos son metilo y etilo.
Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.1]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Como se usa aquí, el término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Como se usa aquí, el término "alquenilo" indica radicales insaturados de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Como se usa aquí, el término "alquinilo" indica radicales de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tienen un triple enlace, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, etinilo, propinilo, butinilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Como se usa aquí, el término "carbonilo" o "(C=O)" (como se usa en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=O)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto >C=O a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (esto es un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (esto es alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo se define también aquí de modo equivalente como (C=O). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida.
Como se usa aquí, el término "arilo" indica radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo.
Como se usa aquí, el término "heteroarilo (C_{1}-C_{9})" indica un grupo heterocíclico aromático con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo. En adición a dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
El término "heterociclilo (C_{2}-C_{9})", como se usa aquí se refiere a un grupo cíclico que contiene 2-9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)_{n} o NR. Ejemplos de tales anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolin-ilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiazin-ilo, morfolin-ilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, 1,2,5-oxatiazin-4-ilo y similares; que contienen opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Los heteroátomos de nitrógeno como se usan aquí se refieren a N=, >N y -NH; en los que -N= indica un doble enlace en el nitrógeno; >N indica un nitrógeno que tiene dos enlaces de conexión y -N indica un nitrógeno que contiene un enlace.
"Realización" como se usa aquí se refiere a agrupamientos específicos de compuestos o usos en subgéneros discretos. Tales subgéneros pueden ser reconocibles según un particular sustituyente tal como un grupo específico R^{1} o R^{2}. Otros subgéneros son reconocibles según combinaciones de diferentes sustituyentes, tales como todos los compuestos en los que R^{2} es hidrógeno y R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
Por tanto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}.
La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}.
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La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} se selecciona entre -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}. En una realización preferida, R^{1} es -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}.
Una realización de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}.
Otra realización de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre -SR^{7},
-SOR^{7}, -SO_{2}R^{7} y -SO_{2}NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}. En una realización preferida, R^{1} es -SO_{2}NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}.
La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} es -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, o -NR^{5}SO_{2}R^{7}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}. En una realización preferida, R^{1} es -NR^{5}SO_{2}R^{7}, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})),
-NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -CO_{2}R^{5}, y -CONR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y
-alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y-CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}.
La invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hi-
droxi y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es hidrógeno.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es hidrógeno.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es hidrógeno.
La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} se selecciona entre -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es hidrógeno.
Una realización de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es hidrógeno.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre
-SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es hidrógeno.
La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} es -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, o -NR^{5}SO_{2}R^{7}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es hidrógeno.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6},
-NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y R^{1} es hidrógeno.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y R^{1} es hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y R^{1} es hidrógeno.
La invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}).
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}).
La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}).
La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} se selecciona entre -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}).
Una realización de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}).
Una realización adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre
-SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}).
La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} es -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, o -NR^{5}SO_{2}R^{7}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; y R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}).
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})),
-NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}).
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}).
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5},
-NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y n es 1.
La invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} se selecciona entre -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
Una realización de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre
-SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7} y -SO_{2}NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} es -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, o -NR^{5}SO_{2}R^{7}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})),
-NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
La invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} se selecciona entre -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
Una realización de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre
-SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7} y -SO_{2}NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} es -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, o -NR^{5}SO_{2}R^{7}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})),
-NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 1.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5},
-NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y n es 1.
La invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hi-
droxi y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 1.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 1.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 1.
La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} se selecciona entre -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 1.
Una realización de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 1.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre
-SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7} y -SO_{2}NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 1.
La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} es -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, o -NR^{5}SO_{2}R^{7}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 1.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6},
-NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es hidrógeno; y n es 1.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es hidrógeno; y n es 1.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es hidrógeno; y n es 1.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5},
-NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y n es 2.
La invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hi-
droxi y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} se selecciona entre -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
Una realización de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre
-SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7} y -SO_{2}NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} es -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, o -NR^{5}SO_{2}R^{7}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})),
-NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
La invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hi-
droxi y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} se selecciona entre -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
Una realización de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre
-SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7} y -SO_{2}NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} es -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, o -NR^{5}SO_{2}R^{7}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})),
-NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es
2.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}); y n es 2.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5},
-NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y n es 2.
La invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hi-
droxi y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 2.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 2.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 2.
La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} se selecciona entre -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 2.
Una realización de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 2.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} se selecciona entre
-SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7} y -SO_{2}NR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 2.
La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R^{1} es -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, o -NR^{5}SO_{2}R^{7}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno; y n es 2.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})),
-NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es hidrógeno; y n es 2.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es hidrógeno; y n es 2.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{2} es -CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6}, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7},
-SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; R^{1} es hidrógeno; y n es 2.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituido con uno a tres restos como se han definido previamente.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos como se han definido previamente.
La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos como se han definido previamente; y n es 1.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos como se han definido previamente; y n es 1.
La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{3} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{3} es -arilo (C_{6}-C_{10}) o -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -arilo (C_{6}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dichos -arilo (C_{6}-C_{10}) o -heteroarilo (C_{1}-C_{9}) están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}).
Alternativamente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{3} es -arilo (C_{6}-C_{10}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2} y SO_{2}NR^{5}R^{6}.
La invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{3} es -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2} y SO_{2}NR^{5}R^{6}.
Además la invención proporciona un compuesto en el que R^{3} se selecciona entre -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}) y (alquil (C_{1}-C_{6}))-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -arilo (C_{6}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dichos -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}) y (alquil (C_{1}-C_{6}))-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}).
También se proporciona un compuesto en el que R^{3} es -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2} y SO_{2}NR^{5}R^{6}.
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La invención proporciona además un compuesto en el que R^{3} es -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2} y SO_{2}NR^{5}R^{6}.
La invención proporciona un compuesto en el que R^{3} es -(alquil (C_{1}-C_{6}))-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -NSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2} y SO_{2}NR^{5}R^{6}.
Además la invención proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{3} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -arilo (C_{6}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dicho -alquilo (C_{1}-C_{6}), está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}).
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{3} es -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -NSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2} y SO_{2}NR^{5}R^{6}.
En una realización preferida, R^{4} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) y -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); donde dichos -alquilo (C_{1}-C_{6}) y -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, NR^{5}_{2}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, y -CONR^{5}R^{8}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R^{4} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y donde R^{5} y R^{8} de dicho grupo -CONR^{5}R^{8} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}).
En otra realización preferida, R^{4} es hidrógeno.
Además, la invención proporciona un compuesto de la fórmula 1, en el que R^{5} y R^{6} son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido como se ha indicado antes.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 2
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5 
\newpage
en la que A se selecciona del grupo constituido por:
6
7
donde m es un número entero de 0-3 y R^{13} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), heterociclilo (C_{2}-C_{9}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7})), OSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), SO_{2}NR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, (CO)-alquilo (C_{1}-C_{6}), (CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), COCF_{3}, CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
8
También se proporciona un compuesto de la fórmula 3
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9 
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en la que B se selecciona del grupo constituido por:
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10 
\newpage
m es un número entero de 0 a 3, y R^{13} es como se ha definido para el sustituyente en la definición de R^{3}(c) en la reivindicación 1. La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula 4
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11 
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en la que D se selecciona del grupo constituido por:
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13
donde q es un número entero de 1-2, m es un número entero de 0 a 3, y R^{13} es como se ha definido para el sustituyente en la definición de R^{3}(b) o R^{3}(c) en la reivindicación 1.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 5:
14
en la que E se selecciona del grupo constituido por:
15
donde R^{14} se selecciona del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), y R^{15} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}).
Realizaciones específicas de la presente invención son los compuestos seleccionados de:
N-(1-metil-1-fenil-etil)-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;
3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;
5-{4-[3-(trifluoro-metanosulfonil)-bencilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-etanosulfonamida;
3-oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propionitrilo;
5-{4-[3-(1,1-dioxo-1N^{6}-isotiazolidin-2-il)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida;
N-{4-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-butil}-metanosulfonamida;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida;
éster del ácido metanosulfónico y 3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenilo;
N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida;
5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1-dihidro-indol-2-ona;
N-(4-fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-{4-[(5-oxo-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(4-metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-[4-(3-metanosulfonilmetil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(4-trifluoroacetil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-azetidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida;
5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(4-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
éster terc-butílico del ácido {2,2-dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-carbámico;
5-[4-(3-isopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-etil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(tetrahidro-furan-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(tetrahidro-furan-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-metoxi-2-metil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(endo-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
éster dimetílico del ácido (3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencil)-fosfónico;
5-[4-(3-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(4-metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida;
5-{4-[(4-etanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(4-{[4-(propano-2-sulfonil)-morfolin-2-ilmetil]-amino}-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(4-acetil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(4-propionil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(4-{[4-(2,2-dimetil-propionil)-morfolin-2-ilmetil]-amino}-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
éster metílico del ácido 2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-morfolin-4-carboxílico;
5-{4-[(4-metoxiacetil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3-etanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(pirimidin-2-ilmetil}-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(pirazin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(4-fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(4-isobutiril-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1,2-dimetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-{2-metoxi-1-metil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-(1,1-dioxo-1D^{6}-isotiazolidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3-metilamino-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(6-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[3-(1,1-dioxo-1,1,6-isotiazolidin-2-il)-bencilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1R-fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(4-isopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(4R-sec-butilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(4S-sec-butilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-metilamino-etilamino}-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1S-fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(2-metanosulfonilmetil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(4-propilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1-hidroximetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(5-metanosulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1,3-dimetil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-isopropil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida;
5-[4-(1S-hidroximetil-2-metil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-ciclohexil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil)-metanosulfonamida;
5-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-hidroxi-1S-fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-hidroxi-1S-metil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1R-hidroximetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1-pirimidin-4-il-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1,1-dioxo-tetrahidro-1-tiofen-3-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-piperidin-2-il-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(isobutil-metil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
N-etil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-[4-(2-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-isopropil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-{4-[(3,4,5,6-tetrahidro-2h-[1,2']bipiridinil-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2R-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2S-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3-metilsulfanil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1S-hidroximetil-3-metilsulfanil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-hidroxi-1R-metil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1R-hidroximetil-2-metil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-etil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3R-ilmetil)-amino]-5-trifiuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1S-hidroximetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3,5-dinitro-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidín-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
N-isopropil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida;
5-[4-(2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1R-hidroximetil-3-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(1S-hidroximetil-3-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(metil-piridin-2-ilmetil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(3-metanosulfonil-bencil)-metil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-[4-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-metil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(4-ciclopentilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2,6-dimetoxi-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; y
5-[4-(2-imidazol-1-il-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertas realizaciones preferidas de la invención son los compuestos seleccionados de:
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida;
N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida;
5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-isopropil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida;
N-ciclohexil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil)-metanosulfonamida;
5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-isopropil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida;
5-{4-(1-metanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-(4-ciclopentilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfónico;
\newpage
2,2,2-trifluoro-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-acetamida;
N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida;
5-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-hidroxi-2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3-oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propionitrilo;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(5-oxo-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3-isopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-{2,2-dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida;
5-{4-[(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-{3-metanosulfonil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
éster etílico del ácido 3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propiónico;
5-{4-[(1-etil-5-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
2,N-dimetil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-butiramida;
2-metoxi-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-amino]-propil}-acetamida;
5-{4-[2-(1-acetil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;
N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
N-(4-metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-[4-(3-metanosulfonilmetil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-{4-[(4-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
éster dimetílico del ácido (3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencil)-fosfónico;
5-{4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[5-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-bencilamino)-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3-etanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(pirimidin-2-ilmetil}-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(pirazin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(4-fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida;
5-{4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(6-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(2-metanosulfonilmetil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(5-metanosulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-[4-(2-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
N-metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-(4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-imidazol-1-il-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-{4-[(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(isocroman-1-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-(piridin-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
N-(3-metanosulfonilamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; y
N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización preferida de la invención se selecciona de:
5-[4-(3-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfónico;
5-{4-[(isocroman-1-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-(piridin-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-etanosulfonamida;
N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida;
5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3-metanosulfonilmetil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida;
5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(4-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3-isopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(4-fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(6-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(5-metanosulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
N-metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-[4-(2-hidroxi-indan-1-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-hidroxi-2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; y
N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida.
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Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula 1, como se ha definido antes, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano. En una realización de este uso, el crecimiento celular anormal es el cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de las glándulas tiroideas, cáncer de las glándulas paratiroideas, cáncer de las glándulas adrenérgicas, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréteres, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (CNS), linfoma primario del CNS, tumores de la columna vertebral, glioma de células madres cerebrales, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres mencionados. En una realización el uso comprende administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula 1, que es efectiva para tratar los cánceres mencionados de tumores sólidos. En una realización preferida el tumor sólido es cáncer de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, pancreático, de ovarios, de piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular y de vejiga.
En otra realización de dicho uso, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, la psoriasis y la hipertrofia prostática benigna o la restenosis.
Esta invención se refiere también a una combinación de un compuesto de la fórmula 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un agente anti-tumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas y anti-andrógenos.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo los seres humanos, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula 1, como se ha definido antes, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es efectiva para tratar el crecimiento celular anormal y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de dicha composición, dicho crecimiento celular anormal es el cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de las glándulas tiroideas, cáncer de las glándulas paratiroideas, cáncer de las glándulas adrenérgicas, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréteres, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (CNS), linfoma primario del CNS, tumores de la columna vertebral, glioma de células madres cerebrales, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres mencionados. En otra realización de dicha composición, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad pro-
liferativa benigna, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, la psoriasis y la hipertrofia prostática benigna o la restenosis.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo los seres humanos, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula 1, como se ha definido antes, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es efectiva para tratar el crecimiento celular anormal en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente anti-tumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas y anti-andrógenos.
Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula 1, como se ha definido antes, o una de sus sales o solvatos o farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de un trastorno asociado con la angiogénesis en un mamífero incluyendo los seres humanos. Tales trastornos incluyen tumores cancerosos tales como el melanoma, trastornos oculares tales como la degeneración macular asociada con la edad, el supuesto síndrome de histoplasmosis ocular, y la neovascularización retinal debida a retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como la osteoporosis, particularmente, la osteoporosis post-menopáusica, la enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de los tumores malignos, hipercalcemia de los tumores con metástasis ósea, y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; restenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas incluyendo las asociadas con patógenos microbianos seleccionados de adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinis spp., Bordetella pertussi, y el grupo de A. Streptococcus.
Esta invención se refiere también a una combinación de un compuesto de la fórmula 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y una o más sustancias seleccionadas entre los agentes anti-angiogénesis, los inhibidores de la transducción de señales, y los agentes anti-proliferativos, los cuales son en conjunto, efectivos para tratar dicho crecimiento celular anormal.
Los agentes anti-angiogénesis, tales como los inhibidores de la MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2), los inhibidores de la MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9), y los inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II) se pueden usar conjuntamente con un compuesto de la fórmula 1 en los métodos y composiciones farmacéuticas descritos aquí. Los ejemplos de inhibidores útiles de la COX-II incluyen CELEBREX^{TM} (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores útiles de la matriz-metaloproteinasa están descritos en WO 96/33172 (publicada el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicada el 7 de marzo de 1996), Solicitud de patente europea No. 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), Solicitud de patente europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), Publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), Publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), Solicitud internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), Solicitud de patente europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), Solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), Solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), Patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999), y Publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales de incorporan aquí como referencia en su totalidad. Los inhibidores preferidos de las MMP-2 y MMP-9 son los que tienen poca o ninguna actividad para inhibir MMP-1. Más preferidos, son los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 en relación con otras matriz-metaloproteinasas
(esto es, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en combinación con los compuestos de la presente invención son AG-3340, RO 32-3555. RS 13-0830, y los compuestos detallados en la siguiente lista:
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico;
hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino ]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi}-bencenosulfonil)-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino)-propiónico;
hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino)-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino)-8-oxa-biciclo[3.2.1)octano-3-carboxílico; y
hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico;
y las sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos.
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Los compuestos de la fórmula 1, y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se pueden usar también en combinación con inhibidores de la transducción de señales, tales como los agentes que pueden inhibir las respuestas del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como los anticuerpos anti EGFR, anticuerpos anti EGF, y moléculas que son inhibidoras de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular); e inhibidores del receptor erbB2, tales como las moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN^{TM} (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).
Los inhibidores de EGFR están descritos, por ejemplo, en WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicada el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), y la Patente de Estados Unidos 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998). Los agentes inhibidores de EGFR incluyen, pero sin limitarse a ellos, CI-1033 (Pfizer Inc.), los anticuerpos monoclonales C225 y 22Mab anti-EGFR (ImClone Systems Incorporated of New York. New York, USA), los compuestos ZD1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), y OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusettes).
Los inhibidores de VEGF, por ejemplo CP-647.632 y AG-13736 (Pfizer, Inc.), SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), se pueden combinar también con un compuesto de la fórmula 1. Los inhibidores de VEGF están descritos, por ejemplo en WO 99/24440 (publicada el 20 de mayo de 1999), Solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicada el 2 de diciembre de 1999), Patente de Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicada el 12 de noviembre de 1998), Patente de Estados Unidos 5.882.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicada el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicada el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicada el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicada el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicada el 8 de abril de 1999), y WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), todas las cuales de incorporan aquí como referencia en su totalidad. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF son IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); anticuerpos monoclonales anti-VEGF de Genentech, Inc. of South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville,
California).
Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como CP-724.714 (Pfizer, Inc.), GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron), se pueden administrar en combinación con un compuesto de la fórmula 1. Tales inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicada el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicada el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicada el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), Patente de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996), y la Patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los inhibidores del receptor ErbB2, útiles en la presente invención están descritos también en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999. y en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de HDI (CI-994, Pfizer Inc.), MEK (CI-1040, Pfizer Inc.), la enzima farnesil-proteína-transferasa y el receptor tirosina-quinasa PDGFr, incluyendo los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patentes de los Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes provisionales de patentes de los Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999), y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con inhibidores de la topoisomerasa, por ejemplo, irinotecán (Camptosar®) y edotecarín. Cada una de las solicitudes de patentes y solicitudes provisionales de patentes mencionadas se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
Un compuesto de la fórmula 1 se puede usar también con otros agentes útiles para tratar el crecimiento celular anormal, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, los agentes capaces de aumentar las respuestas inmunitarias antitumorales, tales como los anticuerpos frente a CTLA4 (antígeno linfocítico citotóxico 4), y otros agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes anti-proliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil-proteína-transferasa, por ejemplo los inhibidores de la farnesil-proteína-transferasa descritos en las referencias citadas en la sección de "Antecedentes", precedente. Los anticuerpos específicos frente a CTLA4 que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
"Crecimiento celular anormal" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan por expresión de una tirosina-quinasa mutada o por sobreexpresión de un receptor tirosina-quinasa; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar una activación aberrante de la tirosina-quinasa; (4) los tumores que proliferan mediante el receptor tirosina-quinasa; (5) los tumores que proliferan por la activación aberrante de la seronina/treonina-quinasa; y (6) las células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar una activación aberrante de la seronina/treonina-quinasa.
Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de las proteína-tirosina-quinasas FAK, y por tanto se adaptan todos al uso terapéutico como agentes anti-proliferativos (por ejemplo, anti-cáncer), antitumorales (por ejemplo, efectivos frente a los tumores sólidos), antiangiogénesis (por ejemplo, parada o prevención de la proliferación de los vasos sanguíneos) en los mamíferos, particularmente en los seres humanos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de una variedad de trastornos hiperproliferativos humanos tales como los tumores malignos y benignos de hígado, riñón, vejiga, mama, gástricos, de ovarios, colorectales, de próstata, pancreáticos, de pulmón, vulvales, de tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, de cabeza y cuello, y otras enfermedades hiperplásicas tales como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) y la hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). Esto es, se espera además que un compuesto de la presente invención pueda tener actividad frente a una serie de leucemias y tumores linfoides malignos.
En una realización preferida de la presente invención, el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer ginecológico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de las glándulas tiroideas, cáncer de las glándulas paratiroideas, cáncer de las glándulas adrenérgicas, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de células escamosas, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréteres, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (CNS), linfoma primario del CNS, tumores de la columna vertebral, cáncer de cerebro, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres mencionados.
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En una realización adicional preferida el cáncer que se selecciona es un tumor sólido, tal como cáncer de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, pancreático, de ovarios, de piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular y de vejiga, pero sin limitarse a ellos.
Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de trastornos adicionales en los que están implicados sucesos aberrantes de expresión, interacciones ligando/receptor o activación o señalización relacionados con diferentes proteína-tirosina-quinasas. Tales trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocital, hipotalámica, y otros de naturaleza glandular, macrofagal, epitelial, estromal, y blastocélica en los cuales están implicadas la función, expresión, activación o señales aberrantes de las erbB-tirosina-quinasas. En adición, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que implican tirosina-quinasas tanto identificadas como no identificadas que son inhibidas por los compuestos de la presente invención.
El término "tratar" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso del trastorno o enfermedad al que tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o enfermedad o prevenirlos. El término "tratamiento" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar como se ha definido "tratar" inmediatamente antes.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se han definido antes, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se han definido antes, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para los usos terapéuticos mencionados antes, la dosis administrada variará, naturalmente, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de la fórmula 1)/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo de 1 mg a 1 gramo, preferiblemente de 1 mg a 250 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg.
La presente invención incluye también composiciones de liberación sostenida.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar usando la ruta sintética indicada en el esquema 1. Los sustituyentes del esquema 1 tienen los mismos significados que los sustituyentes definidos para la fórmula 1.
Esquema 1
16
Los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar a partir del 5-amino-oxindol (2) y pirimidina (3). Combinando el producto 3 con una cantidad equimolar de un ácido Lewis a temperatura que varía desde -15 a 45ºC durante un periodo de tiempo de 10-60 minutos en un disolvente inerte (o mezcla de disolventes) seguido por la adición del producto 2 y una base adecuada se obtiene después del periodo de 1-24 h el intermedio 4-cloropirimidina (4) con alto rendimiento. Los ejemplos de disolventes inertes incluyen pero sin limitarse a ellos, THF, 1,4-dioxano, n-BuOH, i-PrOH, diclorometano y 1,2-dicloroetano. Los ejemplos de bases adecuadas empleadas incluyen pero sin limitarse a ellas, (i) bases orgánicas no nucleófilas, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina (ii) bases inorgánicas tales como carbonato de potasio o carbonato de cesio o (iii) bases unidas a resinas tales como MP-carbonato.
Los ejemplos de ácidos Lewis inertes incluyen pero sin limitarse a ellos, sales haluro de magnesio, cobre, cinc, estaño o titanio. En la siguiente reacción, se hace reaccionar el intermedio 4 con una amina de la fórmula 5 ya sea neta o en presencia de un disolvente inerte (o mezcla de disolventes) a temperaturas que varían de 0 a 150ºC para proporcionar los compuestos de la fórmula 1. Opcionalmente esta reacción se puede realizar en presencia de una base adecuada. Los ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen pero sin limitarse a ellos, THF, 1,4-dioxano, DMF, N-metil-pirrolidinona, EtOH, n-BuOH, i-PrOH, diclorometano, 1,2-dicloroetano, DMSO o acetonitrilo. Las bases adecuadas son como se ha indicado antes.
Los compuestos de la presente invención se pueden transformar sintéticamente en otros compuestos de la invención por técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Simplemente, para fines ilustrativos y sin limitación, tales métodos incluyen:
a) separación de un grupo protector por los métodos indicados en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991; por ejemplo, separación de un grupo protector BOC con una fuente de ácido tal como HCl o ácido trifluoroacético;
b) desplazamiento de un grupo lábil (haluro, mesilato, tosilato, etc.) con grupos funcionales tales como, pero sin limitarse a ellos, una amina primaria o secundaria, tiol o alcohol para formar una amina primaria o secundaria, tioéter o éter, respectivamente;
c) tratamiento de los carbamatos de fenilo (o fenilo sustituido) con aminas primarias o secundarias para formar las correspondientes ureas como se indica en Thavonekham, B. et al., Synthesis (1997), 10, p1189;
d) reducción de las aminas primarias protegidas con alcoholes propargílicos u homopropargílicos o N-BOC a los correspondientes derivados E-alílicos o E-homoalílicos por tratamiento con hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio (Red-Al) como se indica en Denmark, S.E.; Jones, T.K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 o van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J.J.; Speckamp, W.N. Synlett (1994), 368-370;
e) reducción de alquinos a los correspondientes derivados Z-alquenos por tratamiento con hidrógeno gas y un catalizador de Pd como se indica en Tomassy, B. et al., Synth. Commun. (1998), 28, p1201.
f) tratamiento de aminas primarias y secundarias con un isocianato, cloruro ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cloroformiato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo para proporcionar la correspondiente urea, amida, carbamato o sulfonamida;
g) aminación reductora de una amina primaria o secundaria usando un aldehido o cetona y un reactivo reductor apropiado;
h) tratamiento de alcoholes con un isocianato, cloruro ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cloroformiato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo para proporcionar el correspondiente carbamato, éster, carbonato o éster de ácido sulfónico.
Las aminas de la fórmula 5 se pueden comprar y usar directamente, o alternativamente pueden ser preparadas por un experto en la técnica usando transformaciones químicas ordinarias. Por ejemplo; las arilaquilaminas o heteroarilaquilaminas se pueden preparar a partir del correspondiente nitrilo por hidrogenación catalítica usando catalizadores tales como Pd/C o níquel Raney o por reducción con hidruro de aluminio y litio, (véase Rylander, Catalytic Hidrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979).
17
Los materiales de partida de nitrilo se pueden o bien comprar o bien preparar a partir del correspondiente bromuro, yoduro o triflato, de arilo/heteroarilo y Zn(CN)_{2} usando las condiciones de acoplamiento con Pd que se encuentran en Tschaen, D. M., et al., Synthetic Communications (1994), 24, 6, pp 887-890.
18
Alternativamente, las bencilaminas o heteroarilmetilaminas se pueden preparar haciendo reaccionar el apropiado haluro de arilaquilo o heteroarilaquilo y la sal de potasio de (BOC)_{2}NH (referencia) y separación posterior de los grupos BOC con ácido.
19
Las aminas, formas protegidas de aminas, precursores de aminas y precursores de las formas protegidas de aminas de la fórmula 5 se pueden preparar combinando el apropiado alquino, o estannato de alquenilo, borano de alquenilo, ácido alquenilborónico, éster borónico con el apropiado bromuro, yoduro o triflato de arilo o heteroarilo usando las condiciones de con de Pd que se encuentran en Tsuji, J.; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons 1999 y las referencias citadas allí.
20
Las aminas de la fórmula 5 apropiadamente protegidas se pueden convertir en diferentes aminas de la fórmula según métodos familiares para los expertos en la técnica, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos:
a) oxidación de un tioéter a un sulfóxido o sulfona.
21
b) la N-alquilación de una sulfanilida que se puede conseguir en trasferencia de fases usando las condiciones descritas por Brehme, R. "Synthesis", (1976), pp 113-114.
22
Como pueden entender los expertos en la técnica, la transformación química para convertir un haluro o triflato de arilo o un haluro o triflato de heteroarilo en una amina aromática o heteroaromática se puede llevar a cabo usando condiciones comúnmente descritas en la literatura, véase Hartwig, J. F.: "Angew Chem. Int. Ed" (1988), 37, pp 2046-2067, Wolfe, J.P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L.; "Acc. Chem. Res." (1988), 31, pp 805-818, Wolfe, J.P.; Buchwald, S. L.; "J. Org. Chem.", (2000), 65, pp1144-1157, Muci A. R.; Buchwald, S. L.; "Topics in Current Chemistry" (2002), pp 131-209 y las referencias citadas allí. Además, como pueden entender los expertos en la técnica, estas mismas transformaciones químicas de aminación de arilo o heteroarilo se pueden realizar de forma alternativa sobre precursores de nitrilo (o amida primaria) que proporciona aminas de la fórmula 5 después de la reducción de nitrilo (o amida). Las aminas de la fórmula 5 protegidas se pueden convertir después en diferentes aminas de la fórmula 5 según métodos familiares para los expertos en la técnica.
23
La actividad in vitro de los compuestos de la fórmula 1 se puede determinar por el siguiente procedimiento. Más particularmente, el siguiente ensayo proporciona un método para determinar si los compuestos de la fórmula 1 inhiben la actividad tirosina-quinasa de la construcción catalítica FAK(410-689). El ensayo es un formato basado en ELISA, que mide la inhibición de la fosforilación de poly-glu-tyr por FAK(410-689).
El protocolo de ensayo tiene tres partes.
I. Purificación y escisión de His-FAK(410-689)
II. Activación de FAK410-689 (a. k.a. FAKcd)
III. ELISA con FAKcd-quinasa
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Materiales:
-
NI-NTA-agarosa (Qiagen)
-
columna XK-16 (Amersham-Pharmacia)
-
Imidizol 300 mM
-
columna Superdex 200 HiLoad 16/60 grado preparativo (Amersham Biotech.)
-
anticuerpo: anti-fosfotirosina HRP-conjugado Py20 (Transduction labs)
-
FAKcd: purificada y activada en el laboratorio de la invención
-
sustrato de peroxidasa y TMB para micropocillos (Oncogene Research Products # CL07)
-
BSA: Sigma #A3294
-
Tween 20: Sigma #P1379
-
DMSO: Sigma #D-5879
-
D-PBS: Gibco #14190-037
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos para purificación:
-
Tampón A: HEPES 50 mM pH 7,0
NaCl 500 mM
TCEP 0,1 mM
Comprimidos coktail de inhibidor de la TM-proteasa completa (Roche)
-
Tampón B: HEPES 25 mM pH 7,0
NaCl 400 mM
TCEP 0,1 mM
-
Tampón C: HEPES 10 mM pH 7,5
Sulfato de amonio 200 mM
TCEP 0,1 mM
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos para activación:
-
FAK(410-689): 3 tubos de alícuotas congeladas de 150 \mul/tubo con un total de 450 \mul a 1,48 mg/ml (660 \mug)
-
His-Src(249-524): stock de ~0,74 mg/ml en HEPES 10 mM, (NH_{4})_{2}SO_{4} 200 mM
-
Tampón de reacción Src (Upstate Biotech):
Tris-HCl 100 mM pH 7,2
MgCl_{2} 125 mM
MnCl_{2} 25 mM
EDTA 2 mM
Na_{3}VO_{4} 250 \muM
DTT 2 mM
-
Cocktail Mn2+/ATP (Upstate Biotech):
MnCl_{2} 75 mM
ATP 500 \muM
MOPS 20 mM pH 7,2
Na_{3}VO_{4} 1 mM
Glicerol-fosfato 25 mM
EGTA 5 mM
DTT 1 mM
-
ATP: stock 150 mM
-
MgCl_{2}: stock 1 M
-
DTT: stock 1 M
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Reactivos para ELISA con FAKcd-quinasa:
-
Tampón de fosforilación:
HEPES 50 mM pH 7,5
NaCl 125 mM
MnCl_{2} 48 mM
-
Tampón de lavado: TBS + Tween 20 al 0,1%
-
Tampón de bloqueo:
Tris-tampón salino
BSA al 3%
Tween 20 al 0,05%, filtrado
-
Tampón de recubrimiento de las placas:
50 mg/ml de Poly-Glu-Tyr (Sigma #P0275) en solución salina tamponada de fosfato (DPBS)
-
ATP: ATP 0,1 M en H_{2}O o HEPES, pH 7
Nota: tampón de ensayo ATP:
Preparar ATP 75 \muM en PBS, de forma que 80 \mul en 120 \mul de volumen de reacción = concentración final de ATP 50 \muM.
I. Purificación de His-FAKcd(410-689)
1. Se resuspenden 130 g de pasta de células de baculovirus que contienen la proteína recombinante His-FAKcd410-689 sobreexpresada en 3 volúmenes (400 ml) de tampón A,
2. Se lisan las células con un pase sobre un microfluidificador
3. Se separan los desechos celulares por centrifugación en 4OC durante 35 minutos a 14.000 rpm en un rotor Sorval SLA-1500,
4. Se transfiere el sobrenadante a un tubo limpio y se añaden 6,0 ml de NI-NTA-agarosa (Qlagen)
5. Se incuba la suspensión con suaves sacudidas en 4OC durante 1 hora
6. Se centrifuga la suspensión a 700 x g en un rotor de cubo oscilante
7. Se desprecia el sobrenadante y se resuspenden las perlas de agarosa en 20,0 ml de tampón A
8. Se transfieren las perlas a una columna XK-16 (Amersham-Pharmacia) conectada a un FPLCTM
9. Se lavan las perlas de agarosa con 5 volúmenes de columna de tampón A y se eluye la columna con una etapa de gradiente de tampón A que contiene imidizol 300 mM,
10. Se realiza un cambio de tampón de las fracciones eluidas a tampón B
11. Después del cambio de tampón, se reúnen las fracciones y se añade trombina en una proporción 1:300 (p/p) y se incuba durante la noche a 13ºC para separar la marca His del N-terminal (His-FAKcd(410-698) \rightarrow FAKcd(410-689 (a.k.a. FAKcd))
12. Se vuelve a añadir la mezcla de reacción a la columna NI-NTA equilibrada con tampón A y se recoge el eluido
13. Se concentra el eluido hasta 1,7 ml y se carga directamente sobre una columna Superdex 200 HiLoad 16/60 de grado preparativo equilibrada con tampón C. La proteína deseada eluye entre 85-95 ml
14. Se divide en alícuotas la proteína FAKcd y se almacena congelada a -80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
II. Activación de FAK
1. A 450 \mul de FAKcd(410-689) a 1,48 mg/ml (660 \mug), se añade lo siguiente:
\quad
30 \mul de His-Src(249-524) (1 \muM) a 0,037 mg/ml
\quad
30 \mul de ATP 7,5 mM
\quad
12 \mul de MgCl_{2} 20 mM
\quad
10 \mul de cocktail Mn2+/ATP (Upstate Biotech)
\quad
4 \mul de DTT 6,7 mM
\quad
60 \mul de tampón de reacción Src (Upstate Biotech)
2. Se incuba la reacción durante al menos 3 horas a temperatura ambiente
En el tiempo t_{0}, casi toda la FAK(410-689) está fosforilada una vez. La segunda fosforilación es lenta. A t_{120} (t = 120 minutos), se añaden 10 \mul de ATP 150 mM.
T_{0} = (comienzo) 90% de FAK(410-689) fosforilada una vez (1 PO_{4})
T_{43} = (43 min) 65% fosforilada una vez (1 PO_{4}), 35% doblemente fosforilada (2 PO_{4})
T_{90} = (90 min) 45% 1 PO_{4}, 55% 2 PO_{4}
T_{150} = 15% 1 PO_{4}, 85% 2 PO_{4}
T_{210} = <10% 1 PO_{4}, >90% 2 PO_{4} muestra desalada
3. Se añaden alícuotas de 180 \mul del material desalado a la columna rotatoria NiNTA y se incuban sobre la columna rotatoria.
4. Se rotan a 10k rpm (microcentrífuga) durante 5 minutos para aislar y recoger el eluido (FAK(410-689) activada) y separar la His-Src (capturada en la columna).
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III. ELISA con FAKcd-quinasa
1. Se recubren placas Nunc MaxiSorp de 96 pocillos con poly-glu-tyr (pGT) a 10 \mug/pocillo: Se preparan 10 \mug/ml de pGT en PBS y se pone una alícuota de 100 \mul/pocillo. Se incuban las placas a 37ºC durante la noche, se aspira el sobrenadante, se lavan las placas 3 veces con tampón de lavado, y se mueven rápidamente para secar antes de almacenar a 4ºC.
2. Se preparan soluciones stock del compuesto 2,5 mM en DMSO al 100%. Los stocks se diluyen posteriormente a 60X de la concentración final en DMSO al 100%, y se diluyen 1:5 en tampón de fosforilación de la quinasa.
3. Se prepara una solución ATP de trabajo 75 \muM en el tampón de fosforilación de la quinasa. Se añaden 80 \mul a cada pocillo para una concentración final de ATP 50 \muM.
4. Se transfieren 10 \mul de los compuestos diluidos (diluciones seriadas a 0,5 log) a cada pocillo de la placa de ensayo pGT, llevando cada compuesto por triplicado sobre la misma placa.
5. Se diluye sobre hielo la proteína FAKcd a 1:1000 en tampón de fosforilación de la quinasa. Se dispensan 30 \mul por pocillo.
6. Nota. La linealidad y la dilución apropiada deben ser pre-determinadas para cada lote de proteína. La concentración de la enzima seleccionada debe ser tal que la cuantificación de la señal de ensayo sea aproximadamente 0,8-1,0 en OD450, y en el intervalo lineal de la velocidad de reacción.
7. Se preparan tanto un control sin ATP (ruido) como un control sin compuesto (señal):
8. (Ruido) Una fila de los pocillos blancos recibe 10 \mul de los compuestos diluidos 1:5 en DMSO, 80 \mul del tampón de fosforilación (menos ATP) y 30 \mul de solución FAKcd.
9. (Señal) Los pocillos control reciben 10 \mul de DMSO (menos el compuesto) diluido 1:5 en tampón de fosforilación de la quinasa, 80 \mul de ATP 75 \muM, y 30 \mul de FAKcd-enzima 1:1000.
10. Se incuba la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos con agitación suave en un agitador de placas.
11. Se termina la reacción aspirando la mezcla de reacción y lavando 3 veces con tampón de lavado.
12. Se diluye la fosfo-tirosina HRP-anticuerpo conjugado (pY20HRP) a 0,250 \mug/ml (1:1000 del stock) en tampón de bloqueo. Se dispensan 100 \mul por pocillo y se incuban con agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente.
13. Se aspira el sobrenadante y se lava la placa 3 veces con tampón de lavado.
14. Se añaden 100 \mul por pocillo de solución TMB a temperatura ambiente para iniciar el desarrollo de color. Se termina el desarrollo de color después de aproximadamente 15-30 segundos mediante la adición de 100 \mul de H_{2}SO_{4} 0,09 M por pocillo.
15. Se cuantifica la señal midiendo la absorbancia a 450 nm sobre un lector de microplacas BioRad o un lector de microplacas capaz de leer a OD450.
16. La inhibición de la actividad tirosina-quinasa podría dar como resultado una reducción de la señal de absorbancia. La señal es típicamente 0,8-1,0 unidades OD. Los valores se registran como IC_{50}, concentración \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
ELISA basado en células con FAK inducible: Protocolo final Materiales
Placas de 96 pocillos con anti-conejo de cabra Reacti-Bind (Pierce Product #15135ZZ @115,00 USD)
Anticuerpos policlonales de conejo FAKpY397 (Biosource #44624 @315,00 USD)
IgG de conejo ChromePure, molécula completa (Jackson Laboratories #001-000-003 @60/25 mg USD)
Anticuerpos monoclonales de ratón UBI \alphaFAK clon 2A7 (Upstate #05-182 @289,00 USD)
IgG anti-ratón de cabra Affin/Pure conjugada con peroxidasa (Jackson Labs. #115-035-146 @95/1,5 mg USD)
SuperBlock TBS (Pierce Product #37535ZZ @99 USD)
Seroalbúmina bovina (Sigma #A-9647 @117,95/100 g USD)
Sustrato TMB-peroxidasa (Oncogene Research Products #CL07-100 ml @40,00 USD)
Ortovanadato de sodio Na_{3}VO_{4} (Sigma #S6508 @43,95/50 g USD)
Sustrato MTT (Sigma #M-2128 @25,95/500 mg USD)
Medio de crecimiento: DMEM + FBS al 10%, P/S, Glu, 750 \mug/ml de zeocina y 50 \mug/ml de higromicina (zeocina- InVitrogen #R250-05 @725 USD e higromicina- InVitrogen #R220-05 @150 USD)
Mifepristona- InVitrogen #H110-01 @125 USD
Complete^{TM}, inhibidor de la proteasa libre de EDTA en pelets - Boehringer Mannheim # 1873580
Protocolo basado en células FAK para la selectividad de fosfoFAKY397 dependiente de quinasa.
Procedimiento
Se desarrolló un ensayo basado en células con FAK inducible en formato ELISA para el cribado de las sustancias químicas para identificar los inhibidores específicos de la tirosina-quinasa. El ensayo basado en células se aprovecha del mecanismo del sistema GeneswitchTM (InVitrogen) para controlar exógenamente la expresión y fosforilación de la FAK y el sitio de la autofosforilación dependiente de la quinasa en el residuo Y397.
La inhibición de la autofosforilación dependiente de la quinasa en Y397 da como resultado una reducción de la señal de absorbancia en OD450. La señal es típicamente de 0,9 a 1,5 unidades OD450 estando el ruido en el intervalo de 0,08 a 0,1 unidades OD450. Los valores se registran como IC_{50}, concentración \muM.
El día 1, se cultivan las células A431\cdotFAKwt en frascos T175. El día anterior a la realización del ensayo de células con FAK, se siembran las células A431\cdotFAKwt en medio de crecimiento en placas de fondo en U con 96 pocillos. Se dejan sedimentar las células a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 6 a 8 horas antes de la inducción de la FAK. Se prepara la solución stock de mifepristona 10 \muM en etanol al 100%. La solución stock se diluye después a 10 x la concentración final en medio de crecimiento. Se transfieren 10 \mul de esta dilución (concentración final 0,1 nM de mifepristona) a cada pocillo. Se dejan sedimentar las células a 37ºC, CO_{2} al 5% durante la noche (12 a 16 horas). Se preparan también los pocillos control sin inducción por mifepristona de la expresión de FAK y fosforilación.
El día 2, se recubren las placas de anti-conejo de cabra con 3,5 \mug/ml de anticuerpo policlonal FAKpY397 fotoespecífico preparado en tampón SuperBlock TBS, y se deja agitar las placas en un agitador de placas a temperatura ambiente durante 2 horas. Opcionalmente, los pocillos control pueden ser recubiertos con 3,5 \mug/ml de anticuerpo de captura control (moléculas de IgG de conejo completas) preparado en SuperBlock TBS. Se separa por lavado el exceso de anticuerpo FAKpY397 3 veces usando tampón. Se bloquean las placas recubiertas con anti-FAKpY397 con 200 \mul por pocillo de tampón de bloqueo BSA al 3%/Tween al 0,5% durante 1 hora a temperatura ambiente en el agitador de placas. Mientras se bloquean las placas, se preparan soluciones stock del compuesto a concentración 5 mM en DMSA al 100%. Las soluciones stock se diluyen a continuación seriadamente a 100X la concentración final en DMSO al 100%. Se prepara una dilución 1:10 usando la solución 100X en medio de cultivo y se transfieren 10 \mul de las diluciones del compuesto apropiado a cada pocillo que contiene o las células A431 inducidas con FAK o las células A431 control no inducidas durante 30 minutos a 37ºC, CO_{2} al 5%. Se prepara el tampón de lisis RIPA (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NP-40 al 1%, desoxicolato de sodio, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, NaF 1 mM, y un pelet del inhibidor de la proteasa libre de EDTA, Complete^{TM}, por 50 ml de solución). Al final de 30 minutos de tratamiento con el compuesto, se lava el compuesto 3 veces usando tampón de lavado TBS-T. Se lisan las células con 100 \mul/pocillo de tampón RIPA.
A la placa recubierta, se le separa el tampón de bloqueo y se lava 3 veces usando tampón de lavado TBS-T. Usando un microdispensador automático para 96 pocillos, se transfieren 100 \mul del lisado de células completas (de la etapa 6) a las placas recubiertas con anti-FAKpY397 de conejo, de cabra para capturar las proteínas con fosfoFAKY397. Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se lavan las proteínas no unidas 3 veces usando tampón de lavado TBS-T. Se preparan 0,5 \mug/ml (dilución 1:2000) del anticuerpo para la detección de \alphaFAK de UBI en tampón de bloqueo con BSA al 3%/Tween al 0,5%. Se dispensan 100 \mul de la solución de UBI para \alphaFAK por pocillo y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lava el exceso del anticuerpo para \alphaFAK de UBI 3 veces usando tampón de lavado TBS-T. Se preparan 0,08 \mug/ml (dilución 1:5000) de anticuerpo secundario conjugado anti-peroxidasa de ratón (anti-2MHRP). Se dispensan 100 \mul por pocillo de la solución de anti-2MHRP y se agitan durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lava el exceso de anticuerpo anti-2MHRP 3 veces usando tampón de lavado TBS-T. Se añaden 100 \mul por pocillo de solución de sustrato TMB a temperatura ambiente para conseguir el desarrollo de color. Se termina la reacción de TMB con 100 \mul por pocillo de solución de terminación de TMB (H_{2}SO_{4} 0,09 M) y se cuantifica la señal midiendo la absorbancia a 450 nm sobre el lector de microplacas BioRad.
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Ensayos adicionales de células con FAK se incorporan aquí en relación con el expediente del agente de Pfizer No. PC11699 titulado "Ensayo de células con quinasa de adhesión focal inducible"
En una realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen una actividad in vivo tal como se determina por un ensayo de quinasa, por ejemplo tal como el descrito aquí, de menos de 100 nM. Preferiblemente, los compuestos tienen una IC_{50} menor que 25 nM en el ensayo de quinasa, y más preferiblemente menor que 10 nM. En otra realización preferida, los compuestos presentan una IC_{50} en un ensayo basado en células con FAK, por ejemplo tal como el descrito aquí, menor que 1 M, más preferiblemente menor que 100 nM y lo más preferiblemente menor que 25 nM.
La administración de los compuestos de la presente invención (de aquí en adelante, los "compuestos activos") se puede efectuar por cualquier método que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen las vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o perfusión), administración tópica y administración rectal.
La cantidad de compuesto activo administrada dependerá del sujeto a ser tratado, de la gravedad del trastorno o enfermedad, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico prescriptor. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente de 1 a 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esta cantidad podría ser de 0,05 a 7 g/día, preferiblemente de 0,2 a 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis incluso más altas sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis altas se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.
El compuesto activo se puede aplicar como única terapia o puede incluir una o más de otras sustancias antitumorales, por ejemplo las seleccionadas entre, por ejemplo, los inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, citosina-arabinósido e hidroxiurea, o por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea No. 239362 tal como el ácido N-(5[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y anti-hormonas, por ejemplo anti-estrógenos tales como Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo anti-andrógenos como Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Tal tratamiento conjunto se puede realizar por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral tal como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como una pomada o crema o para administración rectal como supositorios. La composición farmacéutica puede estar en formas farmacéuticas de dosis unitarias adecuadas para la administración individual de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto según la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Ejemplos de formas de administración parenteral, incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas farmacéuticas pueden estar debidamente tamponadas, si se desea.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes inertes o agentes de carga, agua y diferentes disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para administración oral, los comprimidos que contienen diferentes excipientes, tales como ácido cítrico se pueden emplear junto con diferentes desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente a menudo son útiles para comprimir agentes lubrificantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Composiciones sólidas de tipo similar se pueden emplear también en el llenado de cápsulas de gelatina blanda y dura. Los materiales preferidos, por tanto incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto activo se puede combinar en ellas con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o colores y, si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tal como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o sus combinaciones.
Los métodos para preparar diferentes composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o serán evidentes para los expertos en la técnica. Para ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Los ejemplos y preparaciones que se detallan más adelante ilustran adicionalmente y son ejemplos de los compuestos de la presente invención y de los métodos para preparar tales compuestos. Se debe entender que el alcance de la presente invención no está limitado de ningún modo por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un único centro quiral, a menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla racémica de diastereoisómeros. Se pueden obtener enantiómeros/diastereoisómeros individuales por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Cuando en las preparaciones y ejemplos que siguen se hace referencia a cromatografía HPLC, las condiciones generales usadas, a menos que se indique otra cosa, son como sigue. La columna usada es una columna ZORBAX RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de longitud y 4,6 mm de diámetro interior. Las muestras se cromatografían en un sistema Hewlett Packard-1100. Se usa un método de disolvente en gradiente empleando acetato de amonio al 100 por ciento/tampón de ácido acético (0,2 M) hasta acetonitrilo al 100 por ciento durante 10 minutos. El sistema pasa después a un ciclo de lavado con acetonitrilo al 100 por ciento durante 1,5 minutos y después solución tampón al 100 por ciento durante 3 minutos. El caudal durante este periodo es constante de 3 ml/minuto.
En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo y "Bu" significa butilo.
Ejemplos Métodos generales Preparación de 5-nitro-oxindol
A una solución de oxindol (26 g) en 100 ml de ácido sulfúrico concentrado a -15ºC, se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (8,4 ml). Se prestó una cuidadosa atención para mantener la temperatura de reacción a -15ºC. Una vez que la adición fue completa, se agitó la reacción durante 30 minutos y después se vertió sobre agua-hielo. Se formó un precipitado amarillo que se aisló por filtración para obtener 34 gramos (98%) de 5-nitro-oxindol.
Preparación de 5-amino-oxindol (2)
A una solución de 5-nitro-oxindol (25 g) en 120 ml de dimetilacetamida en un recipiente de Parr, se añadió Pd al 10%/C (0,5 g). Se hidrogenó la mezcla (H_{2} a 275,8 kPa) durante 16 horas. Se separó el catalizador por filtración y se diluyó el filtrado con éter (2 litros) para obtener 5-amino-oxindol (10,5 g; 50%).
Preparación de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (3)
En un matraz de 4 bocas de 3 litros equipado con un agitador superior, un condensador de reflujo, un embudo de adición y un termopar interno, se cargaron 5-trifluorometiluracilo (250 g, 1,39 mol) y oxicloruro de fósforo (655 ml, 6,94 mol, 5 equivalentes). Se mantuvieron los contenidos en atmósfera de nitrógeno ya que se añadió a la suspensión ácido fosfórico concentrado (85% en peso, 9,5 ml, 0,1 equivalente) en una porción, dando como resultado un exotermo moderado. Se añadió después gota a gota diisopropiletilamina (245 ml, 1,39 mol, 1 equivalente) a lo largo de 15 minutos a una velocidad tal que la temperatura interna de la reacción alcanzó 85-90ºC al final de la adición. Al final de la adición de la amina, la mezcla de reacción era una solución homogénea de color naranja claro. Se inició el calentamiento y la solución naranja se mantuvo a 100ºC durante 20 horas, a cuyo tiempo el análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicó que el material de partida se había consumido. Se separó el calor externo y los contenidos del matraz se enfriaron a 40ºC y después se añadieron gota a gota a una mezcla enfriada de HCl 3 N (5 litros, 10 equivalentes) y éter dietílico (2 litros) manteniendo la temperatura del recipiente de sofocación entre 10 y 15ºC. Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo una vez con éter (1 litro). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua hasta que los lavados fueron neutros (lavados, 5 x 1,5 l), se secaron con MgSO_{4} y se concentraron para obtener 288 g (95% de rendimiento) de un aceite naranja amarillento claro con una pureza del 96% (HPLC). Este material se puede purificar adicionalmente por destilación (punto de ebullición 109ºC a 79 mm de Hg).
Preparación de 5-(4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona (4)
A una solución de 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina (214,8 g; 0,921 mol) en DCE/t-BuOH 1:1 (1,240 litros) se añadió solución 1 M de cloruro de cinc en éter (1 equivalente, 0,921 litros). Después de 0,5 horas, se añadió 5-amino-oxindol (124 g; 0,837 mol) seguido por trietilamina (129,4 ml; 0,921 mol) manteniendo la temperatura a 25ºC. Se dejó que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante la noche, después se concentró y se trituró el producto en metanol como un sólido amarillo (224,3 g; 82%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 3,29 (s, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz), 7,51 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,49 (s, 1H). ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 177,0, 161,3, 158,7 (br), 140,7, 132,8, 126,9, 123,7 (q, J = 268 Hz), 121,0, 118,7, 111,2 (q, J = 32 Hz), 109,6, 36,7; Tiempo de retención en HPLC: 5,759 min. LRMS (M+) 329,1, 331,1.
Ejemplo 1 5-[4-(R-1-Fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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A una solución de DCE/alcohol t-BuOH 1:1 (relación 1:1, 4 ml) y 5-(4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,15 g; 0,456 mmol) se añadieron (R)(+)-alfa-fenetil-amina (0,071 ml; 0,547 mmol) y diisopropil-etil-amina (0,081 ml; 0,456 mmol). Se agitó la solución resultante bajo nitrógeno y se calentó a 80ºC durante 16 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con \sim10 ml de una mezcla 1:1 de diclorometano y metanol seguido por la adición de 0,5 g de MP-carbonato. Se agitó la mezcla resultante, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (relación 97:2,8:0,3 de cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado). El compuesto del epígrafe deseado se obtuvo como un sólido blanco (0,021 g; 11%). Tiempo de retención en HPLC: 6,46 min. LRMS (M+) 413,4.
Los siguientes compuestos de la invención se prepararon calentando cloropirimidina (4) con una amina apropiada como en el ejemplo 1. Las aminas usadas en estas reacciones o fueron obtenidas comercialmente y se usaron como se recibieron o, alternativamente, fueron preparadas por métodos sintéticos comunes para las aminas conocidos por los expertos en la técnica. A menos que se indique otra cosa, los compuestos que tienen centros quirales se prepararon como mezclas racémicas.
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TABLA 1 Compuestos preparados por el método del ejemplo 1:
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Claims (22)

1. Un compuesto de la fórmula 1
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o una de sus sales, solvatos, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables,
en la que n es un número entero de 1 a 3;
cada R^{1} es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R^{1} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R^{1}, grupos -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7} están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF_{3}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y -CONR^{5}R^{8}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R^{1} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo;
cada R^{2} es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, y -CONR^{5}R^{6}; con la condición de que un heteroátomo de cualquiera de los mencionados sustituyentes R^{2} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} que está unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R^{2}, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, y -CONR^{5}R^{6}, están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})),
-NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R^{2} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo;
R^{1} y R^{2} pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{3} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por:
(a) hidrógeno;
(b) -arilo (C_{6}-C_{10}) o -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -arilo (C_{6}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)-alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dichos -arilo (C_{6}-C_{10}) o -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
(c) -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), y -alquil (C_{1}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dichos -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}) y -alquil (C_{1}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
(d) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{10}), heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dicho -alquilo (C_{1}-C_{6}), está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}); y donde cada sustituyente, resto o elemento R^{3} (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes, restos, elementos o radicales R^{3} (b)-(d), no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y donde R^{5} y R^{6} de dichos grupos -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{4} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}); donde dichos sustituyentes R^{4} -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, NR^{5}_{2}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, y -CONR^{5}R^{8}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R^{4} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y donde R^{5} y R^{8} de dicho grupo-CONR^{5}R^{8} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{5} y R^{6} son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}); donde dichos sustituyentes R^{5} o R^{6} -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -NH-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -NH-arilo (C_{6}-C_{10}), -NH-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -N(cicloalquil (C_{3}-C_{7}))_{2}, -N(heterociclil (C_{2}-C_{9}))_{2}, -N(aril (C_{6}-C_{10}))_{2}, -N(heteroaril (C_{1}-C_{9}))_{2}, -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -O-arilo (C_{6}-C_{10}), -O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{7}, -CONH_{2}, -CONHR^{7} y -CONR^{7}R^{8}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R^{5} o R^{6} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otros heteroátomos; y donde R^{7} y R^{8} de dicho grupo -CONR^{7}R^{8} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heteroarilo (C_{1}-C_{9});
R^{5} y R^{6} pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{7} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}); donde dichos sustituyentes R^{7}, alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}),
-NR^{5}_{2}, y -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R^{7} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo;
R^{8} es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}); donde dichos radicales R^{8} alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -arilo (C_{6}-C_{10}), y -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NHR^{9}, -NR^{9}_{2}. OR^{9}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{10}, -CONH_{2} -CONHR^{10}, y -CONR^{10}R^{11}; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R^{8} no puede estar unido a un átomo de carbono sp^{3} unido a otro heteroátomo; y donde R^{10} y R^{11} de -CONR^{10}R^{11} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9});
R^{9} y R^{10} son cada uno -alquilo (C_{1}-C_{6}) y pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}); y
R^{11} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), donde para las definiciones anteriores
"arilo" se refiere a fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo,
"cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, que contiene opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}),
"heterociclilo (C_{2}-C_{9})" se refiere a un grupo cíclico que contiene 2-9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)_{n} o NR, que contienen opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y
"heteroarilo (C_{1}-C_{9})" se refiere a un grupo heterocíclico aromático con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo, opcionalmente y adicionalmente hasta 4 átomos de N en el anillo, y 1-9 átomos de carbono en el anillo y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}),
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6} y
-CONR^{5}R^{8}; R^{2} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquenilo (C_{2}-C_{6}), -alquinilo (C_{2}-C_{6}), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C_{1}-C_{6})), -NR^{5}R^{6}, -OR^{5}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, y -NR^{5}SO_{2}R^{7}, donde dichos restos R^{2} -alquenilo (C_{2}-C_{6}) y -alquinilo (C_{2}-C_{6}), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{5}; y n es 1.
3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es -arilo (C_{6}-C_{10}) o -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -arilo (C_{6}-C_{10}),
-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dichos -arilo (C_{6}-C_{10}) o -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}).
4. Un compuesto la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{3} se selecciona entre -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}) y (alquil (C_{1}-C_{6}))-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-P(O)(O-alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -arilo (C_{6}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -NR^{5}R^{6}, -NSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)CF_{3}, -(CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CO)O-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -(CO)O-arilo (C_{6}-C_{10}), -(CO)O-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), -(CO)O-heteroarilo (C_{1}-C_{9}), -(CO)alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, y -SO_{2}N-alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}); donde dichos -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -heterociclilo (C_{2}-C_{9}) y (alquil (C_{1}-C_{6}))-heterociclilo (C_{2}-C_{9}), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO_{2}, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR^{5}; y R^{5} y R^{6} de dicho grupo NR^{5}R^{6} pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C_{2}-C_{9}).
5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{3} es -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHSO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}N(cicloalquil (C_{3}-C_{6}))_{2} y SO_{2}NR^{5}R^{6}.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula 2
44
en la que A se selecciona del grupo constituido por:
45
46
donde m es un número entero de 0-3 y R^{13} es unsustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), heterociclilo (C_{2}-C_{9}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), N(alquil (C_{1}-C_{6}))(SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7})), OSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), SO_{2}NR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}, (CO)-alquilo (C_{1}-C_{6}), (CO)cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), COCF_{3}, CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula 3
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B se selecciona del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
49
490
m es un número entero de 0 a 3, y R^{13} es como se define para el sustituyente en la definición de R^{3} (c) en la reivindicación 1.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula 4
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que D se selecciona del grupo constituido por:
51
510
52
donde q es un número entero de 1-2, m es un número entero de 0 a 3, y R^{13} es como se define para el sustituyente en la definición de R^{3} (b) o R^{3} (c) en la reivindicación 1.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula 5
53
en la que E se selecciona del grupo constituido por:
54
donde R^{14} se selecciona del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}), y R^{15} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y -heterociclilo (C_{2}-C_{9}).
10. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
5-[4-(3-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfónico;
5-{4-[(isocroman-1-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-(piridin-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-etanosulfonamida;
N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida;
5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3-metanosulfonilmetil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida;
5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(4-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(3-isopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(4-fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida;
5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(6-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(5-metanosulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-[4-(2-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
\newpage
N-metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
N-metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
5-[4-(2-hidroxi-indan-1-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{4-[2-hidroxi-2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; y
N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende un compuesto , o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto, o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el crecimiento celular anormal es un cáncer.
14. Un compuesto, o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que el crecimiento celular anormal es un cáncer.
16. Una combinación de un compuesto o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un agente antitumoral, un agente anti-angiogénesis, un inhibidor de la transducción de señales, un agente que puede potenciar las respuestas inmunes antitumorales o un agente anti-proliferativo, para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.
17. N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida, o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende un compuesto, o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según la reinvidación 17, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. El uso de un compuesto, o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 17, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que el crecimiento celular anormal es un cáncer.
21. Un compuesto o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 17, para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que el crecimiento celular anormal es un cáncer.
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