JP2004527456A

JP2004527456A - Ｅｇｆ受容体拮抗剤による過増殖性の疾患の治療

Info

Publication number: JP2004527456A
Application number: JP2002517015A
Authority: JP
Inventors: チューフェル，トーマス
Original assignee: イムクローンシステムズインコーポレイティド
Priority date: 2000-08-09
Filing date: 2001-08-09
Publication date: 2004-09-09
Also published as: NO20030603L; EP1311291A2; CA2418083A1; AU9500201A; NO20030603D0; AU2001295002B2; WO2002011677A2; US20080171050A1; EP1311291A4; WO2002011677A3

Abstract

上皮細胞成長因子のリガンドにより刺激された過増殖性疾患を患った哺乳動物を治療する方法を提供する。本法は、有効量のＥＧＦ受容体ファミリーのメンバーのアンタゴニストを投与することを含む。本法は、化学療法剤、光線療法、放射線療法、又はそれらのいずれかの組み合わせとともに、ＥＧＦＲアンタゴニストを投与することをも含む。

Description

【０００１】
発明の背景
正常細胞は、成長因子受容体がそれぞれのリガンド（配位子）によって高度にコントロールされて活性化することにより、増殖する。そのような受容体の例は、成長因子受容体チロシンキナーゼである。
【０００２】
上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体ファミリーのメンバーは、上皮細胞の正常及び過度の増殖に特に重要な成長因子受容体チロシンキナーゼである。ＥＧＦ受容体ファミリーの中で最初に発見されたメンバーは、約１６５ｋＤのみかけの分子量を持つ糖タンパクであった。この糖タンパクは、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）そしてまたヒトＥＧＦ受容体−１（ＨＥＲ１）として知られている。
【０００３】
過増殖性疾患は細胞の過度の成長によりひきおこされる。一般に、過増殖性疾患に関連する細胞は、正常な増殖の制御を損失した成長因子受容体の活性化により、増殖する。この制御の損失は、成長因子及び／又は受容体の過剰発現、及び成長因子により調節される生化学経路の自律活性化などの数多くの要因により引き起こされることができる。
【０００４】
過増殖性疾患の一例は、乾癬である。乾癬は、非伝染性の皮膚障害であって、銀白色の鱗屑に覆われ、炎症を起こして腫れた皮膚病変として最も一般に現れる。乾癬の実際の原因は不明である。
【０００５】
乾癬の治療は、伝統的に、局所的及び全身的な化学療法剤の様々な形状や組み合わせを含む。しかしながら、慣用される化学療法剤の多くは、深刻な副作用の危険があるか又は効果に限界がある。
【０００６】
例えば、米国における乾癬市場の９０％は、局所的なステロイド剤が占めている。しかしながら、現在使用されている局所的なステロイド剤は、多くの副作用を有する。
【０００７】
全身的な化学療法剤も乾癬の治療に用いられる。全身的な医薬の潜在的な副作用は、吐き気、倦怠感、食欲不振、口内炎、胎児成長異常、腎機能低下を含む。
【０００８】
ＥＧＦＲ活性を阻害し又は低下させる新しいタイプの化学療法剤が、乾癬治療に有用であるとして提案された。Ｄｖｉｒ，ｅｔａｌ．，Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１１３：８５７−８６５（１９９１）に記載されたティルフォスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）；米国特許第６，００４，９６７号に記載されたキナゾリン化合物；米国特許第５，６５６，６５５号に記載されたヘテロアリール化合物のスチル置換体；米国特許第５，６４６，１５３号に記載されたビス単環及び／又は２環式アリール、ヘテロアリール、炭素環式、及び複素環式化合物；米国特許第５，６７９，６８３号に記載された３環式ピリミジン化合物；又は米国特許第５，１９６，４４６号に開示されたヘテロアリールエテンジイルアリール化合物を含む。これらの化学療法剤の効果は証明されていない。
【０００９】
抗ＩＬ−８ヒトモノクローナル抗体ＡＢＸ−ＩＬ８の乾癬の治療のための使用も開示された。Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．，の２０００年４月３日の新聞発表「Ａｂｇｅｎｉｘが乾癬におけるＡＢＸ−ＩＬ８の第２相臨床試験開始」を参照のこと。ＡＢＸ−ＩＬ８は炎症をひきおこすことができるサイトカインであるインターロイキン−８を標的とする。
【００１０】
他の研究が乾癬治療への新しいアプローチを導くことができる興味深い事実を明らかにした。一例として、Ｂｃｌ−Ｘ_Ｌ遺伝子発現が抗アポトーシス効果を有すること、及びモノクローナル抗体４２５によるＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性の阻害が培養中の正常角質細胞においてＢｃｌ−Ｘ_Ｌを抑制制御することも示された。Ｊｏｓｔｅｔａｌ．，による「ＡｕｔｏｃｒｉｎｅＥＧＦＲリガンドによる角質細胞生存調節におけるＢｃｌ−Ｘ_Ｌの中心的役割」Ｊ．ｏｆＩｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．，１１２：４４３−４４９（１９９９）を参照のこと。同様にＶａｒａｎｉｅｔａｌ．，による「器官培養におけるヒト乾癬皮膚：外因性の成長因子に晒された正常皮膚との比較及び抗ＥＧＦ受容体抗体の影響」Ｐａｔｈｌｏｇｙ，６６：２５３−２５９（１９９８）は乾癬組織の組織学的特徴がＥＧＦＲに対する抗体の存在下で培養するとき、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて部分的に改善されることを開示した。しかしながら、その著者らは、「ｉｎｖｉｔｒｏにおける発見から、ｉｎｖｉｖｏにおいて生じるかもしれないことを外挿することは難しい。」（同書中第２５８頁）と、注意している。
【００１１】
光線療法も乾癬の治療に用いられてきた。しかしながら、光線療法も副作用を有し、そして効果に限界がある。
【００１２】
したがって、過増殖性疾患に対する現在の治療は満足のいくものでないことが明らかになっているので、過増殖性疾患の治療のための新しいタイプの医薬の必要性がある。
【００１３】
発明の要約
当業者にとっては明らかであろうが、上記その他の目的は、上皮細胞成長因子受容体ファミリーの１員のリガンドにより刺激された過増殖性疾患に罹った哺乳動物の治療方法であって、上記哺乳動物に有効量の、抗体又は欠陥受容体であって上記ＥＧＦ受容体ファミリーの１員のアンタゴニストであるものを投与することを含む方法を提供することにより達成された。
【００１４】
他の態様においては、本発明に係る方法は、上記哺乳動物を有効量のＥＧＦＲアンタゴニストと光線療法を併用して治療することを含む。
【００１５】
他の態様においては、本発明に係る方法は、有効量のＥＧＦＲアンタゴニストと放射線療法を併用して上記哺乳動物を治療することを含む。
【００１６】
さらに他の態様においては、本発明に係る方法は、有効量のＥＧＦＲアンタゴニストを用いて、光線療法、化学療法、放射線療法のいずれかの組み合わせと併用して哺乳動物を治療することを含む。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、哺乳動物における過増殖性疾患の改良治療方法を提供する。本方法は、哺乳動物をＥＧＦ受容体ファミリー（ＥＧＦＲ）の特定のアンタゴニストにより治療することを含む。ＥＧＦ受容体ファミリーは、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１を含む。ＥＧＦ受容体ファミリーの他のメンバーはＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４を含む。
【００１８】
本明細書中では、「過増殖性疾患」を、ＥＧＦＲ受容体ファミリーのメンバーを発現する非癌細胞の過度な成長によりひきおこされる症状として定義する。過増殖性疾患により産生される過剰の細胞は、ＥＧＦＲを正常レベルにおいて発現し、又はそれらはＥＧＦＲを過剰に発現することができる。
【００１９】
本発明に従って治療しうる過増殖性疾患のタイプは、ＥＧＦＲのリガンド又はそのようなリガンドの変異体により刺激されたいずれかの過増殖性疾患である。ＥＧＦＲを刺激するリガンドのいくつかの例は、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ヘパリン結合性成長因子（ＨＢＧＦ）、β−セルリン、及びＣｒｉｐｔｏ−１を含む。
【００２０】
過増殖性疾患のいくつかの例は、乾癬、光線性角化症、及び脂漏性角化症、いぼ、ケロイド瘢痕、並びに湿疹を含む。乳頭腫ウイルス感染のようなウイルス感染により引き起こされる過増殖性の疾患も含まれる。例えば、乾癬は、多数のことなる変種及び重篤度を呈する。異なるタイプの乾癬は、膿様の水泡（膿疱性の乾癬）、重い皮膚の腐肉（紅斑性乾癬）、滴状の斑点（滴状乾癬）、及び平滑な炎症病変（内反乾癬）などの特徴を示す。すべてのタイプの乾癬（例えば、普通乾癬、膿疱性乾癬、紅斑性乾癬、関節症性乾癬、類乾癬、常蹠膿疱症）の治療が本発明により、企図される。
【００２１】
ＥＧＦＲアンタゴニスト
本明細書中では、ＥＧＦＲアンタゴニストとは、ＥＧＦＲリガンドによるＥＧＦＲ刺激を阻害する分子をいう。刺激の阻害は、どんな機構によって生じてもよい。例えば、刺激の阻害剤は、ＥＧＦＲとそのリガンドとの結合をブロックする分子を含む。そのような阻害剤は、ＥＧＦ受容体又はＥＧＦＲリガンドに結合しうる。ＥＧＦＲ刺激の阻害は、今度は、ＥＧＦＲを発現する細胞の成長を阻害する。過度に増殖した細胞の成長は、哺乳動物において、過増殖性疾患の進行を防ぎ又は低下させるために十分な程に阻害される。
【００２２】
本発明において機能するものとして、特別な阻害メカニズムは、含意されない。それにもかかわらず、ＥＧＦＲチロシンキナーゼは一般にリン酸化によって活性化される。本発明における阻害剤は、そのようなリン酸化をブロックすることにより機能しうる。したがって、リン酸化アッセイは、本発明において有用なアンタゴニストを予想するために有用である。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性についてのいくつかの有用なアッセイは、Ｐａｎｅｋｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２８３：１４３３−１４４４（１９９７）、及びＢａｔｌｅｙｅｔａｌ．，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ６２：１４３−１５０（１９９８）に記載されている。上記アッセイの記載を本明細書中に援用する。
【００２３】
ＥＧＦＲアンタゴニストは、生物学的分子を含む。生物学的分子は、すべての脂質、分子量４５０以上の単糖類、アミノ酸、及びヌクレオチドのポリマーを含む。したがって、生物学的分子は、例えば、オリゴ糖類、及び多糖類；オリゴペプチド、ポリペプチド、ペプチド、及びタンパク質；並びにオリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドは、例えば、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。
【００２４】
生物学的分子は、上記の分子中のいずれかの誘導体をさらに含む。例えば、生物学的分子の誘導体は、脂質、及びオリゴペプチド、ポリペプチド、ペプチド、及びタンパクのグリコシル誘導体を含む。生物学的分子の誘導体は、オリゴ糖類、及び多糖類の脂質誘導体、例えば、リポ多糖をさらに含む。
【００２５】
最も典型的には、生物学的分子は、抗体又は抗体の機能的等価物である。抗体の機能的等価物は、抗体の結合特性に匹敵する結合特性を有し、そしてＥＧＦＲを発現する細胞の成長を阻害する。そのような機能的等価物は、例えば、キメラ化、ヒト化、及び単鎖抗体、並びにその断片を含む。
【００２６】
抗体の機能的等価物は、好ましくは、キメラ化又はヒト化抗体である。キメラ化抗体は、非ヒト抗体の可変領域とヒト抗体の定常領域を含む。ヒト化抗体は、非ヒト抗体の超可変領域（ＣＤＲ）を含む。超可変領域以外の可変領域、例えば、ヒト化抗体のフレームワーク可変領域、及び定常領域は、ヒト抗体のものである。
【００２７】
明細書中、非ヒト化抗体の好適な可変領域、及び超可変領域は、その内でモノクローナル抗体が産生されるところの非ヒト哺乳動物により産生された抗体に由来しうる。ヒト以外の好適な哺乳動物の例は、例えば、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ヤギ、又は霊長類を含む。ヒト抗体を発現するマウスが好ましい。そのようなマウスの例は、Ｇｒｅｅｅｎ，ＬＬによる“ＡｎｔｉｂｏｄｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＶｉａＧｅｎｅｔｉｃＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｏｆｔｈｅＭｏｕｓｅ：ＸｅｎｏＭｏｕｓｅＳｔｒａｉｎｓＡｒｅａＶｅｈｉｃｌｅｆｏｒｔｈｅＦａｃｉｌｅＧｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＨｕｍａｎＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１０；２３１（１−２）：１１−２３（１９９９）により記載されたＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ）である。
【００２８】
抗体の機能的等価物は、完全な抗体の結合特性と同じか、又はそれに匹敵する結合特性を有する断片を含む。好適な抗体断片は、特異的に、かつ、十分な親和性をもってＥＧＦＲチロシンキナーゼに結合して上記受容体を発現する細胞の成長を阻害するために十分な、超可変（すなわち、相補性決定）領域の部分を含む断片を含む。
【００２９】
そのような断片は、例えば、Ｆａｂ断片又はＦ（ａｂ’）_２断片の一つ又は両方を含むことができる。好ましくは、上記抗体断片は、完全抗体の６個の相補性決定領域のすべてを含む。但し、上記領域のすべてよりも少ない、例えば、３，４、又は５個のＣＤＲを含む機能的断片も含まれる。
【００３０】
好ましい断片は、単鎖抗体又はＦｖ断片である。単鎖抗体は、連結リンカーの有無に拘らず、少なくとも、抗体の重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域を含むポリペプチドである。したがって、Ｆｖ断片は抗体結合部位の全体を含む。これらの鎖は、バクテリア又は真核細胞内で産生されうる。
【００３１】
抗体及び機能的等価物は、免疫グロブリンのいずれかのクラス、例えば：ＩｇＧ，ＩｇＭ，ＩｇＡ，ＩｇＤ、又はＩｇＥ、並びにそのサブクラスのメンバーであることができる。好ましい抗体は、ＩｇＧ１サブクラスのメンバーである。機能的等価物は、上記クラス及びサブクラスのいずれかの組み合わせの等価物であってもよい。
【００３２】
抗体は、所望の受容体から、本分野においてよく知られた方法により、作製されうる。受容体は、商業的に入手可能であるか、又は周知な方法によって単離されうる。例えば、ＥＧＦＲの単離及び精製方法は、Ｓｐａｄａにより発見された（米国特許第５，６４６，１５３号第４１カラム第５５行から始まる）。Ｓｐａｄａ特許に記載されたＥＧＦＲの単離及び精製方法を、本明細書中に援用する。
【００３３】
モノクローナル抗体の作製方法は、例えばＫｏｈｌｅｒとＭｉｌｓｔｅｉｎによりＮａｔｕｒｅ２５６：４９５−４９７（１９７５）中に、及びＣａｍｐｂｅｌｌにより“ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＲｏｄｅｎｔａｎｄＨｕｍａｎＨｙｂｒｉｄｏｍａｓ”Ｂｕｒｄｏｎｅｔａｌ．，Ｅｄｓ，ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ第１３巻ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）中に記載された免疫学的な方法を含む。ＨｕｓｅｅｔａｌによりＳｃｉｅｎｃｅ２４６：１２７５−１２８１（１９８９）中に記載された組換えＤＮＡ技術も好適である。
【００３４】
簡単に言えば、モノクローナル抗体を作製するためには、上述のように、宿主哺乳動物に受容体又は受容体断片を接種し、そして次に場合により、追加抗原刺激を行う。有用化するために、受容体断片は、検出される分子のエピトープを決定するために十分なアミノ酸残基を含んでいなければならない。断片が免疫原性を有するのに短すぎる場合、それを担体分子に結合させることができる。いくつかの好適な担体分子は、キーホール・リンペット・ヘモシアニン及びウシ血清アルブミンを含む。結合は、本分野において知られた方法により行うことができる。このような方法の一例は、断片のシステイン残基を上記担体分子のシステイン残基と結合させることである。
【００３５】
最後の追加抗原刺激から数日後に接種された哺乳動物から脾臓を集める。脾臓からの細胞懸濁液を、腫瘍細胞と融合させる。得られた抗体を発現するハイブリドーマ細胞を単離し、増殖させ、そして培養物として維持する。
【００３６】
好適なモノクローナル抗体並びにそれを作製するための成長因子受容体チロシンキナーゼも、商業的な供給源、例えば、ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＳａｎｔａＣｒｕｚ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＴｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓｏｆＬｅｘｉｎｇｔｏｎ，Ｋｅｎｔｕｃｋｙ，Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃｏｆＭｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ、及びＤａｋｏＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｏｆＣａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手できる。
【００３７】
キメラ及びヒト化抗体の作製方法も、本分野において知られている。例えば、キメラ抗体の作製方法は、Ｂｏｓｓ（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、及びＣａｂｉｌｌｙ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）による米国特許に記載された方法を含む。それぞれ、米国特許第４，８１６，３９７号及び同第４，８１６，５６７号を参照のこと。ヒト化抗体の作製方法は、例えば、Ｗｉｎｔｅｒの米国特許第５，２２５，５３９号に記載されている。
【００３８】
抗体又は抗体断片は、好適な抗体又は抗体断片を選択するための着目の抗原を用いて、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２−５５４（１９９０）中に記載された技術を用いて作製された抗体ファージライブラリーから単離される。Ｃｌａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）は、ファージライブラリーを用いた、それぞれネズミ抗体とヒト抗体の単離を記載している。その後の刊行物は、ｃｈａｉｎｓｈｕｆｆｌｉｎｇによる高親和性（ｎＭレンジ）ヒト抗体作製（Ｍａｒｋｅｔａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１０：７７９−７８３（１９９２））、並びに非常に大きなファージライブラリーの構築のための戦略としてのコンビナトリアル感染及びｉｎｖｉｖｏ組換え（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅｅｔａｌ．，Ｎｕｃ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，２１：２２６５−２２６６（１９９３））を記載している。これらの技術は、“モノクローナル”抗体（特にヒト抗体）の単離のための伝統的なモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術の実行可能な代替技術である。
【００３９】
抗体のヒト化のための好ましい方法は、ＣＤＲ−移植と呼ばれる。ＣＤＲ−移植においては、抗体への結合に直接関わるマウス抗体の領域、すなわち、相補性決定領域又はＣＤＲが、“再形成されたヒトの”可変領域を創出するためにヒト可変領域に移植される。これらの完全にヒト化された可変領域は、その後、ヒト定常領域に結合されて、“完全にヒト化された”抗体が作られる。
【００４０】
抗原によく結合する完全ヒト化抗体を作るためには、再形成されたヒト可変領域を注意深く設計することが有利である。ＣＤＲがその中に移植されるであろうところのヒト可変領域は、注意深く選択されなければならず、そしてヒト可変領域のフレームワーク領域（ＦＲｓ）内の決定的な位置において、いくつかのアミノ酸の変更を行うことが通常必要とされる。
【００４１】
例えば、再形成されたヒト可変領域は、選択されたヒト軽鎖可変領域のＦＲｓ内に１０個までのアミノ酸の変更を、そして選択されたヒト重鎖可変領域ＦＲｓ内に１２個ものアミノ酸の変更を含むことができる。これらの再形成されたヒト重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子をコードするＤＮＡ配列は、ヒト重鎖及び軽鎖定常領域、好ましくは、それぞれγ１及びκをコードするＤＮＡ配列に結合される。再形成されたヒト化抗体は、その後、哺乳動物細胞内で発現され、そしてその標的に対する親和性が、対応のネズミ抗体及びキメラ抗体の親和性と比較される。
【００４２】
置換されるべきヒト化抗体の残基の選択方法、及びその置換方法は、本分野において周知である。例えば、Ｃｏｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３５１：５０１−５０２（１９９２）；Ｑｕｅｅｎｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８６：１００２９−１００３（１９８９）、及びＲｏｄｒｉｇｕｅｓｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ７：４５−５０（１９９２）を参照のこと。２２５抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体をヒト化し、そして再形成するための方法は、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎｅｔａｌ．，によりＰＣＴ出願公開第ＷＯ９６／４０２１０号に記載されている。この方法は、他の成長因子受容体チロシンキナーゼに対する抗体をヒト化し、そして再形成するために改作されることができる。
【００４３】
単鎖抗体の他の作製方法も、本分野において知られている。このような方法は、米国特許第５，５６５，３３２号；同第５，８３７，２４２号；同第５，８５５，８５５号；同第５，８８５，７９３号；及び同第５，９６９，１０８号中に記載された免疫グロブリン遺伝子によりトランスフェクトされたファージライブラリーのスクリーニングを含む。他の方法は、米国特許第４，９４６，７７８号；同第５，２６０，２０３号；同第５，４５５，０３０号及び同第５，５１８，８８９号中に記載された２つの別個のポリペプチド鎖を単鎖抗体に変換するためのリンカーペプチドを設計するためのコンピューター支援システムの使用を含む。
【００４４】
先に記載した機能的等価物の他の製造方法は、Ｗｅｌｓらによりヨーロッパ特許出願第５０２８１２号、及びＩｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ６０：１３７−１４４（１９９５）；ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９３／２１３１９号；ヨーロッパ特許出願第２３９４００号；ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０８９／０９６号；ヨーロッパ特許出願第３３８７４５号；米国特許第５，６５８，５７０号；同第５，６９３，７８０号；及びヨーロッパ特許出願第ＥＰ３３２４２４号中に開示されている。
【００４５】
好ましいＥＧＦＲ抗体は、米国特許第４，９４３，５３３号に記載されている２２５といわれるネズミ抗体に由来するキメラ、ヒト化、及び単鎖抗体である。上記特許は、カリフォルニア大学に譲渡され、そしてＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄに独占的にライセンスされている。２２５抗体は、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、そしてヌードマウスにおいて異種移植片として増殖するときｉｎｖｉｖｏにおいて、培養されたＥＧＦＲ／ＨＥＲ１を発現する癌細胞の成長を阻害することができる。Ｍａｓｕｉｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，４４：５５９２−５５９８（１９８６）を参照のこと。
【００４６】
本発明の１の実施例において、乾癬をもつヒト患者を、上記２２５抗体のキメラ化変種により処置した。以下の実施例２に見られるように、Ｃ２２５抗体は、乾癬の治療において有効であった。
【００４７】
上記のキメラ、ヒト化、及び単鎖抗体は、ＡＴＣＣから入手可能な２２５抗体から作られることができる。あるいは、キメラ、ヒト化、及び単鎖２２５抗体の製造のために必要な様々な断片は、Ｗｅｌｓｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６０：１３７−１４４（１９９５）中に提供された配列から合成されることができる。キメラ２２５抗体（ｃ２２５）は、上記の方法に従って作られうる。ヒト化２２５抗体は、本明細書中に援用するＰＣＴ出願公開第ＷＯ９６／４０２１０号の実施例ＩＶ中に記載された方法に従って製造されうる。単鎖２２５抗体（Ｆｖ２２５）は、ＷｅｌｓらによりＩｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６０：１３７−１４４（１９９５）及びヨーロッパ特許出願第５０２８１２号中に記載された方法に従って作られうる。
【００４８】
２２５抗体の軽鎖及び重鎖の超可変（ＣＤＲ）領域の配列を、以下のように再生した。アミノ酸配列をヌクレオチド配列の下に示す。
【表１】

【００４９】
アンタゴニストとして有用な生物学的分子は、ＥＧＦ受容体リガンドに結合することができるがシグナルを細胞に伝達することができない欠陥受容体をも含む。例えば、その触媒ドメイン自体が欠陥であることができる。あるいは、欠陥受容体は、ＥＧＦＲファミリーの可溶性受容体であることもできる。可溶性受容体は、触媒ドメインを欠き、そして場合により、トランスメンブラン・ドメインを欠く。好ましい可溶性受容体は、可溶性ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１受容体である（Ｅｘｐ．ＣｅｌｌＲｅｓ．，２４１（１）：１６１−１７０；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９２（２３）：１０４５７−６１）。
【００５０】
先に討議した生物学的分子に加えて、本発明において有用なアンタゴニストは、低分子であることもできる。生物学的分子ではない分子も、本明細書中では低分子であると考える。低分子ＥＧＦＲアンタゴニストが乾癬の治療における使用についてすでに提案されているけれども、それらは、以下に記載する、光線療法及び／又は化学療法及び／又は放射線療法が併用された過増殖性疾患の治療における使用については未だ示唆されていない。
【００５１】
低分子のいくつかの例は、有機化合物、有機金属化合物、有機及び有機金属化合物の塩、糖、アミノ酸、及びヌクレオチドを含む。低分子はさらに、生物学的分子と考えられるであろう他の分子を含む。但し、その分子量は、４５０以下である。したがって、低分子は、分子量４５０以下の脂質、オリゴ糖、オリゴペプチド、及びオリゴヌクレオチド、並びにそれらの誘導体であることができる。
【００５２】
低分子は、どんな分子量をもつこともできることを強調しておく。それらは、単に低分子とよばれている。なぜなら、それらは典型的には、４５０未満の分子量をもつからである。低分子は、天然に存在する化合物、及び合成化合物を含む。
【００５３】
上記低分子の例は、Ｄｖｉｒ，ｅｔ，ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１３：８５７−８６５（１９９１）により記載されたチルフォスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）；米国特許第６，００４，９６７号中に記載されたキナゾリン化合物；米国特許第５，６５６，６５５号に開示されたヘテロアリール化合物のスチリル置換体；米国特許第５，６４６，１５３号中に開示された単環及び／又は２環式アリール、複素アリール、炭素環式化合物；米国特許第５，６７９，６８３号中に開示された３環式ピリミジン化合物；米国特許第５，１９６，４４６号中に開示された複素アリールエテンジイル化合物；ＯｓｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｕｎｉｏｎｄａｌｅ，ＮＹにより製造されたタルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（商標）；又はＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ，ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍからのイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（商標）を含む。
【００５４】
ＥＧＦＲアンタゴニストの投与
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒト患者に有効量のＥＧＦＲアンタゴニストを投与することを含む。ＥＧＦＲアンタゴニストは、局所的に、例えば、クリーム又は軟化剤として；又は全身的に、例えば、非経口的に及び経腸的に投与されうる。例えば、本発明において使用されるＥＧＦＲアンタゴニストは、静脈内に容易に投与されることができる（例えば、静脈内注射）、これは、好ましいデリバリー経路である。静脈内投与は、当業者に理解されるように、ＥＧＦＲアンタゴニストを好適な医薬担体（ベヒクル）又は賦型剤と混合することにより達成されうる。ＥＧＦＲアンタゴニストは、アジュバント、例えば、ＢＣＧ、免疫系刺激物質及び化学療法剤とともに投与されることもできる。
【００５５】
本発明のＥＧＦＲアンタゴニストは、哺乳動物に有効量で投与されるとき、過増殖性疾患に関連する細胞の過度の成長を有意に阻害する。本明細書中に使用するとき、有効量とは、そのような過度の細胞の成長の特定の阻害結果を達成するために有効な量をいう。
【００５６】
ＥＧＦＲアンタゴニストの最適投与量は、例えば、年齢、性別、体重、治療される症状の重篤度、投与される化合物、及び投与経路を含む多数のパラメーターに基づいて内科医により決定されうる。一般に、標的受容体の飽和を許容するアンタゴニストの血清濃度が望ましい。例えば、約０．１ｎＭ過剰の、抗体、抗体の機能的等価物、及び／又は欠陥受容体濃度が通常、十分である。Ｃ２２５の１００ｍｇ／ｍ^２の投与量は、一般に、約８日間にわたる約２０ｎＭの血清濃度を提供する。
【００５７】
大まかなガイドラインとしては、抗体の投与量は、１０〜３００ｍｇ／ｍ^２で、週ごとに与えられることができる。抗体断片の等価物投与量は、受容体の飽和を許容する濃度から過剰に血清レベルを維持するように、よりひんぱんな間隔をもって使用されなければならない。
【００５８】
併合療法
過増殖性疾患は、慣用療法と併用された有効量のＥＧＦＲアンタゴニストにより治療されうる。慣用療法の例は、化学療法剤、光線療法又はそれらの組み合わせを含む。過増殖性疾患は、過増殖性疾患の非慣用療法を組み合わせた有効量のＥＧＦＲ受容体により治療されることもできる。このような非慣用療法は、癌治療に用いられるような化学療法剤、及び癌治療に用いられるような放射線療法を含む。
【００５９】
したがって、本発明の１の態様においては、過増殖性疾患は、ＥＧＦＲアンタゴニストと化学療法剤の両者を投与することにより治療される。一例として、過増殖性疾患が乾癬であるとき、入手できるさまざまな慣用の化学療法剤がある。化学療法剤は、２つのカテゴリー；全身的と局所的に一般に分類される。
【００６０】
乾癬のための局所的な化学療法剤は、アンスラリン（ａｎｔｈｒａｌｉｎ）、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、コールタール、コルチコステロイド、軟化剤、角質溶解薬（ｋｅｒａｔｏｌｙｔｉｃｓ）、及びタザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）を含む。局所的なステロイドは、軽度から中程度の乾癬に最も一般に処方される療法の中の一つである。局所的なステロイドは、皮膚の表面に適用されるが、いくつかのステロイドは、乾癬病変に注射される。コールタールは、売薬としても処方薬としても販売されるかなり古い療法である。アンスラリンは１００年以上にもわたって乾癬の治療に用いられてきた処方化合物である。カルシポトリエンは、通常、軽度から中程度の副作用の治療に用いられる合成ビタミンＤ３アナログである。米国食品衛生局は、タザロテン（商品名ＴＡＺＯＲＡＣｃ（商標））を１９９７年中頃に認可した。レチノイドはビタミンＡ関連の薬剤ファミリーである。サリチル酸のような角質溶解薬は、時として乾癬により生じる鱗屑を除去するために用いられる。軟化剤は、通常、皮膚を柔軟に保つためにのみ有効であるが、典型的には、根元的な症状には役に立たない。
【００６１】
乾癬のための全身的な化学療法剤は、抗生剤、抗菌剤、シクロスポリン、メトトレキセート、及び経口レチノイド、例えばアシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、エトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）を含む。シクロスポリンは、ノバルティス・ファーマシューティカル・コーポレーションにより製造された新しい経口剤であり、そしてＮＥＯＲＡＬ（商標）の商品名で販売されている。それは、典型的には、重度のプラーク乾癬をもつ成人を治療するために用いられる。シクロスポリンは、免疫活性を阻害する。このような阻害は、異常に速い皮膚細胞の代謝回転を遅くし、そして皮膚の活性化された炎症細胞の数を減少させるようである。メトトレキセートは、乾癬のためのピル又は注射剤として与えられることのできる内服薬である。メトトレキセートは、ある型の乾癬の治療には有効であることがわかっているが、吐き気、倦怠感、食欲不振、口内炎、及び最も極端な場合、肝損傷のような副作用を避けるために慎重なモニタリングが必要とされる。レチノイド薬剤ファミリーは、ビタミンＡに関連する。１９９８年以前、ＴＥＧＩＳＯＮ（商標）が重度の乾癬を治療するために一般に使用されたレチノイドであった。この薬剤は、その後、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（商標）にとってかわられた。ＡＣＣＵＴＡＮＥ（商標）は、処方薬ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎの商品名であり、のう腫性座そうのためにＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（商標）より典型的に用いられるレチノイド薬剤であり、そしてＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（商標）よりも効果が小さい。他の乾癬の全身的な治療は、ヒドロキシ尿素、ＮＳＡＩＤＳ、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、及び６−チオグアニンを含む。抗生剤と抗菌剤は、乾癬が発赤拡大し、そして悪化することを引き起こす感染を治療し又は防止するために使用されうる。
【００６２】
ＥＧＦＲアンタゴニストは、細胞の増殖を阻害するために使用されているが、乾癬の治療においては慣用されていない化学療法剤と併用されることもできる。例えば、本発明の方法は、癌と闘うために慣用される化学療法剤の投与を含みうる。そのような抗癌化学療法剤の例は、アミフォスチン（エチオール）、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチオマイシン、メクロールエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）（ナイトロジェン・マスタード）、ストレプトゾシン、シクロフォスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン・リポ（ドキシル）、ゲムシタビン（ゲムザール）、ダウノルビシン、ダウノルビシン・リポ（ダウノキソーム）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテレ）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、バサルファン、カルボプラスチン、クラドリビン、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１，１０−ヒドロキシ−７−エチル−カンプトセチン（ＳＮ３８）、ダカルバジン、フルクリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、イダルビジン、メスナ、インターフェロン・アルファ、インターフェロン・ベータ、イリノテカン、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ロイプリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテーパ、ウラシル・マスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、及びこれらの組み合わせを含む。シスプラチンが好ましい。
【００６３】
ＥＧＦＲアンタゴニストは、放射線療法と併用することもできる。放射線療法すべての形態が企図される。しかしながら、好ましい態様においては、癌治療において典型的に使用される放射線療法であるであろう。
【００６４】
放射線は、上記の目的のために製造された標準的な装置、例えば、ＡＥＣＬＴｈｅｒａｔｒｏｎ及びＶａｒｉａｎＣｌｉｎａｃを使用して周知の標準的な技術に従って、投与されうる。照射投与量は、本分野において周知の多数の要因に依存する。そのような要因は、治療を受ける臓器、不注意に悪影響を受けるかも知れない放射線の通過線上の健康な臓器、患者の放射線療法に対する耐性、及び治療を要する体の面積を含む。
【００６５】
上記投与量は、典型的には、１〜１００Ｇｙの間、より特に２〜８０Ｇｙの間にあるであろう。しかしながら、本発明は、特定の放射線量に限定されないことを強調しておく。上記投与量は、上述の要因を含む、所定の状況における特別の要因に従って、治療する内科医により決定されるであろう。
【００６６】
外部照射源と患者の侵入点の間の距離は、標的細胞を殺すことと副作用を最小限にすることとの間に許容しうるバランスを提供する距離であることができる。典型的には、外部照射源は、患者への侵入点から７０〜１００ｃｍの間にある。
【００６７】
本発明の他の態様においては、過増殖性疾患は、光線療法と併用された有効量のＥＧＦＲアンタゴニストにより治療される。光線療法は、乾癬のような過増殖性疾患における兆候を軽減するのに少なくとも部分的に有効な波長の光の投与である。例は、紫外線Ａ（ＵＶＡ）、及び紫外線Ｂ（ＵＶＢ）である。ＵＶＢの医学的に監視された投与は、頑固で手に負えない乾癬病変の拡大した又は局所化された領域をコントロールするために使用されてきた。自然光も、一定の場合、乾癬の兆候を救うことが証明されている。
【００６８】
光線療法は、この目的のために製造された標準的な装置を用いて周知の標準的な技術に従って投与される。光線療法の投与は、その分野で周知のように、多数の要因に依存する。そのような要因は、治療される臓器、不注意で悪影響を受けるかも知れない光線の通過線上の健康な臓器、患者の光線療法に対する耐性、及び治療を要する体の面積を含む。しかしながら、本発明は、特定の投与量に限定されないことを強調しておく。投与量は、上述の要因を含む、所定の状況における特別の要因に従って治療する内科医によって決定されるであろう。
【００６９】
発明の他の態様においては、過増殖性疾患は、化学療法剤及び光線療法の両者と併用された有効量のＥＧＦＲアンタゴニストにより治療される。化学療法剤と光線療法の併用は、しばしば、光化学療法と呼ばれる。本発明の方法において光化学療法を使用するとき、その医療従事者は、最も有効な養生法を決定するために、処置方法及び／又は投与量を変更することができる。
【００７０】
乾癬に対して使用する光化学療法の一例は、ＰＵＶＡであり、これは、薬剤のｐｓｏｒａｌｅｎと紫外線Ａの組み合わせの頭字語である。ＰＵＶＡ治療は、医学的な監督の下にあり、そして治療を施すために様々な方法がある。最も一般的な方法は、ｐｓｏｒａｌｅｎを経口投与し、そしてその後患部にＵＶＡを照射するものである。
【００７１】
時には、様々な療法、例えば、化学療法と光線療法を連続して使用する交替療法が使用される。例えば、広がった乾癬を有する人には１日治療プログラムが可能である。患者は、タール、アンスラリン、及び紫外線Ｂで治療される１日治療プログラムにおいて典型的には、毎日６〜８時間、２又は４週間を費やす。特別なセンターがそのような治療のために大都市の特定地域に設置されている。
【００７２】
本発明の方法は、化学療法、光線療法、放射線療法、又は過増殖性疾患の治療に有効な他の治療法と併用した、ＥＧＦＲアンタゴニストの使用を企画する。
【００７３】
好ましい態様においては、ＥＧＦＲアンタゴニストと、他の治療形態、例えば化学療法剤、光線療法、放射線療法、又はこれらの組み合わせとの間にシナジーが存在する。言い換えれば、ＥＧＦＲアンタゴニストによる過度の細胞成長の阻害は、化学療法剤又は光線療法、又は放射線療法、又はこれらの組み合わせと併用されるとき、高められる。シナジーは、例えば、ＥＧＦＲアンタゴニスト、化学療法剤、又は光線療法、又は放射線療法単独での処置から予想されるよりも、併用処置により過剰細胞成長のより大きな阻害により示される。好ましくは、シナジーは、その兆候の消去がＥＧＦＲアンタゴニスト、化学療法剤又は光線療法単独による処置からは得ることのできない場合における、過増殖性疾患の完全な消去により証明される。
【００７４】
ＥＧＦＲアンタゴニストは、化学療法剤、光線療法、放射線療法、及びこれらの組み合わせの開始前、期間内又は開始後、すなわち、化学療法剤、及び／又は光線療法及び／又は放射線療法の開始前及び期間内、開始前及び開始後、期間内及び開始後、又は開始前、期間内、及び開始後に投与されることができる。
【００７５】
実施例１．プロトコール
乾癬を患うヒト患者を、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１アンタゴニスト（キメラ抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体、Ｃ２２５）とシスプラチンの併用により治療する。患者は、３週間毎のシスプラチン１００ｍｇ／ｍ^２と併用されて、１００／１００、４００／２５０、又は５００／２５０ｍｇ／ｍ^２の負荷／維持投与量のＣ２２５を毎週受容する。サンプルを、ベースラインにおいて、はじめの輪注から２４時間後、及び３番目の輸注の２４時間前に、ＥＧＦＲの飽和と働きを評価するために、採取する。ＥＧＦＲの飽和は、占有されていないＥＧＦＲを検出するために、１次抗体としてＭ２２５（Ｃ２２５のネズミ等価物）、及び２次抗体として抗マウスＩｇＧを用いて免疫組織化学（ＩＨＣ）により評価される。ＥＧＦＲの働きは、活性化ＥＧＦＲ（ＴｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎＬａｂｓ）に特異的な抗体を用いたＩＨＣ、及びＣ２２５−ＥＧＦＲ複合体除去後の溶解産物のＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性の測定により、評価される。５００／２５０ｍｇ／ｍ^２の投与レベルまでの濃度依存性の受容体飽和の上昇は、７０％より高い受容体飽和により表される。同様に、ＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ活性の有意な低下は、１００／１００ｍｇ／ｍ^２の投与量においては、患者の６７％において検出可能な活性がないことにより表される。これは、機能的な飽和を示唆する。
【００７６】
実施例２．臨床試験
臨床試験においては、乾癬と難治性の結腸癌を患った一人のヒト患者を、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１アンタゴニスト（キメラ抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体、Ｃ２２５）とＣＰＴ−１１（シスプラチン）を併用して治療した。上記患者は、１２５ｍｇ／ｍ^２のＣＰＴ−１１と併用されて、毎週、４００ｍｇ／ｍ^２の負荷用量のＣ２２５の輸注を受容した。６９〜１２５ｍｇ／ｍ^２のＣＰＴ−１１と併用された維持用量２５０ｍｇ／ｍ^２のＣ２２５を、毎週投与した。臨床的には、上記患者は、乾癬に関して完全な反応を示した。投与スケジュールを、以下の表１に要約する。
【００７７】
【表２】

Claims

上皮細胞成長因子受容体ファミリーの１員のリガンドにより刺激された過増殖性疾患に罹った哺乳動物の治療方法であって、上記ＥＧＦ受容体ファミリーの１員のアンタゴニストである、有効量の抗体又は欠陥受容体を投与することを含む前記方法。
前記ＥＧＦ受容体ファミリーの１員のアンタゴニストが抗体である、請求項１に記載の方法。
前記抗体がＣ２２５である、請求項２に記載の方法。
前記抗体がＥＧＦＲ／ＨＥＲ１に特異的なモノクローナル抗体又はその可変領域を含む断片である、請求項２に記載の方法。
モノクローナル抗体がキメラ化又はヒト化されている、請求項４に記載の方法。
前記のモノクローナル抗体がＥＧＦＲ／ＨＥＲ１のリン酸化を阻害する、請求項４に記載の方法。
前記のリガンドがＴＧＦ−αである、請求項１に記載の方法。
前記の過増殖性疾患が乾癬である、請求項１に記載の方法。
上皮細胞成長因子受容体ファミリーの１員のリガンドにより刺激された過増殖性疾患に罹った哺乳動物の治療方法であって、上記哺乳動物への有効量のＥＧＦファミリー受容体の１員のアンタゴニストの投与と光線療法を含む、前記方法。
前記アンタゴニストが抗体である、請求項９に記載の方法。
前記抗体がＣ２２５である、請求項１０に記載の方法。
前記アンタゴニストが欠陥受容体である、請求項９に記載の方法。
前記アンタゴニストが低分子である、請求項９に記載の方法。
前記アンタゴニストがＥＧＦＲ／ＨＥＲ１に特異的なモノクローナル抗体又は超可変領域を含むその断片である、請求項１０に記載の方法。
前記アンタゴニストが光線療法の前に投与される、請求項９に記載の方法。
前記アンタゴニストが光線療法の期間内に投与される、請求項９に記載の方法。
前記アンタゴニストが光線療法の後に投与される、請求項９に記載の方法。
前記アンタゴニストが光線療法の前と期間内に投与される、請求項９に記載の方法。
前記アンタゴニストが光線療法の期間内と後に投与される、請求項９に記載の方法。
前記アンタゴニストが光線療法の前と後に投与される、請求項９に記載の方法。
前記アンタゴニストが光線療法の前、期間内、及び後に投与される、請求項９に記載の方法。
前記過増殖性疾患が乾癬である、請求項９に記載の方法。
前記光線療法が太陽光、ＵＶＡ、ＵＶＢ、又はこれらの組み合わせから成る群から選ばれる、請求項９に記載の方法。
上皮細胞成長因子受容体ファミリーの１員のリガンドにより刺激された過増殖性疾患に罹った哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に有効量のＥＧＦ受容体ファミリーの１員のアンタゴニストと化学療法剤の組み合わせを投与することを含む、前記方法。
前記アンタゴニストが抗体である、請求項２４に記載の方法。
前記抗体がＣ２２５である、請求項２５に記載の方法。
前記アンタゴニストが欠陥受容体である、請求項２４に記載の方法。
前記アンタゴニストが低分子である、請求項２４に記載の方法。
前記抗体がＥＧＦＲ／ＨＥＲ１に特異的なモノクローナル抗体又は超可変領域を含むその断片である、請求項２５に記載の方法。
前記アンタゴニストが化学療法剤による治療の前に投与される、請求項２４に記載の方法。
前記アンタゴニストが化学療法剤による治療の期間内に投与される、請求項２４に記載の方法。
前記アンタゴニストが化学療法剤による治療の後に投与される、請求項２４に記載の方法。
前記アンタゴニストが化学療法剤による治療の前と期間内に投与される、請求項２４に記載の方法。
前記アンタゴニストが化学療法剤による治療の期間内と後に投与される、請求項２４に記載の方法。
前記アンタゴニストが化学療法剤による治療の前と後に投与される、請求項２４に記載の方法。
前記アンタゴニストが化学療法剤による治療の前、期間内、及び後に投与される、請求項２４に記載の方法。
前記過増殖性疾患が乾癬である、請求項２４に記載の方法。
前記化学療法剤が全身的に投与される、請求項２４に記載の方法。
前記化学療法剤が抗生剤、抗菌剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ヒドロキシ尿素、ＮＳＡＩＤＳ、サルファラジン、６−チオグアニン、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、エトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、又はこれらの組み合わせから成る群から選ばれる、請求項３８に記載の方法。
前記化学療法剤が局所的に投与される請求項２４に記載の方法。
前記の局所的な化学療法剤がアンスラリン（ａｎｔｈｒａｌｉｎ）、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、コールタール、コルチコステロイド、軟化剤、角質溶解薬（ｋｅｒａｔｏｌｙｔｉｃｓ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、ビタミンＤ３、又はこれらの組み合わせから成る群から選ばれる、請求項４０に記載の方法。
上皮細胞成長因子受容体ファミリーの１員のリガンドにより刺激された過増殖性疾患に罹った哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に有効量のＥＧＦ受容体ファミリーの１員のアンタゴニストの投与と放射線療法の併用を含む、前記方法。
前記アンタゴニストが抗体である、請求項４２に記載の方法。
前記抗体がＣ２２５である、請求項４３に記載の方法。
前記アンタゴニストが欠陥受容体である、請求項４２に記載の方法。
前記アンタゴニストが低分子である、請求項４２に記載の方法。
前記抗体がＥＧＦＵ／ＨＥＲ１に特異的なモノクローナル抗体又は超可変領域を含むその断片である、請求項４３に記載の方法。
前記アンタゴニストが放射線療法の前に投与される、請求項４２に記載の方法。
前記アンタゴニストが放射線療法の期間内に投与される、請求項４２に記載の方法。
前記アンタゴニストが放射線療法の後に投与される、請求項４２に記載の方法。
前記アンタゴニストが放射線療法の前及び期間内に投与される、請求項４２に記載の方法。
前記アンタゴニストが放射線療法の期間内及び後に投与される、請求項４２に記載の方法。
前記アンタゴニストが放射線療法の前及び後に投与される、請求項４２に記載の方法。
前記アンタゴニストが放射線療法の前、期間内、及び後に投与される、請求項４２に記載の方法。
前記過増殖性疾患が乾癬である、請求項４２に記載の方法。
上皮細胞成長因子受容体ファミリーの１員のリガンドにより刺激された過増殖性疾患に罹った哺乳動物を治療する方法であって、光線療法手段、化学療法剤、放射線療法、又はこれらの組み合わせとともに、有効量のＥＧＦ受容体ファミリーの１員のアンタゴニストを、前記の哺乳動物に投与する、前記方法。
前記アンタゴニストが抗体である、請求項５６に記載の方法。
前記抗体がＣ２２５である、請求項５７に記載の方法。
前記アンタゴニストが欠陥受容体である、請求項５６に記載の方法。
前記アンタゴニストが低分子である、請求項５６に記載の方法。
前記化学療法剤がＰｓｏｒａｌｅｎ（商標）であり、かつ、前記の光線療法手段が紫外線Ａである、請求項５６に記載の方法。