WO2008095847A1 - Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

Info

Publication number
WO2008095847A1
WO2008095847A1 PCT/EP2008/051141 EP2008051141W WO2008095847A1 WO 2008095847 A1 WO2008095847 A1 WO 2008095847A1 EP 2008051141 W EP2008051141 W EP 2008051141W WO 2008095847 A1 WO2008095847 A1 WO 2008095847A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
amino
fluoro
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/051141
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Birgit Jung
Ralf Lotz
Markus Ostermeier
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP07101785A external-priority patent/EP1956010A1/de
Priority to JP2009548658A priority Critical patent/JP5377332B2/ja
Priority to AU2008212999A priority patent/AU2008212999A1/en
Priority to BRPI0807234-5A priority patent/BRPI0807234A2/pt
Priority to CA002677336A priority patent/CA2677336A1/en
Priority to EA200901041A priority patent/EA200901041A1/ru
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority to US12/525,742 priority patent/US7998949B2/en
Priority to MX2009007610A priority patent/MX2009007610A/es
Priority to EP08708456A priority patent/EP2118075A1/de
Publication of WO2008095847A1 publication Critical patent/WO2008095847A1/de
Priority to IL199923A priority patent/IL199923A0/en
Priority to TNP2009000332A priority patent/TN2009000332A1/fr
Priority to MA32150A priority patent/MA31171B1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Bicyclic heterocycles medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
  • the present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula
  • R a represents a phenyl, 1-phenylethyl or indan-4-yl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R 1 to R 3 , where
  • R 1 and R 2 which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
  • Ci -4 alkyl hydroxy, Ci -4 alkoxy, C 2- 3-alkenyl or C 2- 3-alkynyl group
  • R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or
  • R b is an azetidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, homopiperidin-1-yl, morpholin-4-yl, homomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl , 4- (Ci -4 -alkyl-carbonyl) -piperazin-1-yl, 4- (Ci -4 -alkyl-sulfonyl) -piperazin-1 -yl, homopiperazin-1 -yl, 4- (Ci -4 -Al kyl-carbonyl) - homopiperazin-1 -yl or 4- (Ci -4- alkylsulfonyl) homopiperazin-1-yl group, each mono-, di- or by R 4 mono- may be trisubstituted, where the substituents may be the same or different and
  • R 4 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • Ci -4 alkyl C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl group
  • Ci -4 alkylamino di- (Ci -4 alkyl) amino, Ci -4 -alkyl-carbonylamino,
  • Ci -4 alkylamino-Ci -4 alkyl an amino-Ci -4 alkyl, Ci -4 alkylamino-Ci -4 alkyl, di- (Ci -4 alkyl) amino- Ci- 4 alkyl, Ci -4 alkyl-carbonylamino-Ci -4 alkyl, N- (Ci -4 alkyl) -C -4 alkyl carbonylannino-Ci -4 alkyl, Ci -4 alkyl-sulfonylamino-Ci -4 alkyl or N- (Ci- 4 alkyl) -C -4 alkyl-sulfonylamino-Ci -4 alkyl group,
  • Ci -4 alkyl-carbonyl cyano, Ci -4 -alkyl-oxycarbonyl, carboxy, aminocarbonyl, Ci -4 -alkyl-aminocarbonyl, di- (Ci -4 alkyl) amino carbonyl,
  • Ci -4 alkylsulphanyl Ci -4 alkylsulfinyl, Ci -4 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci -4 -alkyl-aminosulphonyl or di- (Ci -4 alkyl) amino-sulfonyl group,
  • Ci -4 alkylsulfanyl-Ci -4 alkyl Ci -4 alkylsulfinyl-Ci -4 alkyl, Ci -4 alkyl Al kylsulfonyl- Ci -4 alkyl, aminosulfonyl-C -4, Ci -4 alkyl aminosulfonyl-Ci -4 alkyl or di- (Ci -4 alkyl) aminosulfonyl-Ci -4 alkyl group
  • R b heterocycles may additionally be substituted by an oxo group
  • R c is a hydrogen atom
  • Ci -4 -Al kyl which is substituted by a radical R 5 , wherein
  • R 5 is a hydroxy, Ci -3 alkyloxy, Cs-e-cycloalkyloxy, amino, Ci -3 alkylamino,
  • Ci -4 alkylcarbonylamino Ci-3-alkyloxy-Ci-3-alkyl- carbonylamino
  • Ci -4 -Alkyloxycarbonylamino- aminocarbonylamino
  • Ci-3-Alkylanninocarbonylannino- di- (Ci-3- alkyl) aminocarbonylannino
  • pyrrolidin-1 -ylcarbonylamino piperidin-1-ylcarbonylamino, piperazin-1-ylcarbonylamino, 4-Ci-3-alkyl-piperazin-1-ylcarbonylamino, morpholin-4-ylcarbonylamino- or a Ci Represents -4- alkylsulfonylamino group,
  • Ci koxy distrue-4 -alkyl which is substituted by a 1 in position by the radical R 6 is substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl group wherein
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • Ci -4 koxyolitic alkyl which is substituted by a substituted in the 4-position by the group R 6 morpholinyl, wherein R 6 is as hereinbefore defined, and wherein the above-mentioned in the definition of the radical R c pyrrolidinyl, Piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl groups may each be substituted by one or two c 1-3 -alkyl groups, and
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are each to be understood as meaning a phenyl group which is monosubstituted or disubstituted by R 7 , where the substituents may be identical or different and
  • R 7 denotes a hydrogen atom, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a C 1-3 -alkyl, hydroxy, C 1-3 -alkyloxy, difluoromethyl-trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or cyano Group represents, and
  • a pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group is understood, wherein the above-mentioned heteroaryl groups are each mono- or disubstituted by the radical R 7 , where the substituents may be identical or different and R 7 is defined as mentioned above, and
  • alkyl groups mentioned above may be straight-chain or branched.
  • R a represents a phenyl, 1-phenylethyl or indan-4-yl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R 1 to R 3 , where
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
  • phenyloxy or phenylmethoxy group wherein the phenyl portion of the aforementioned groups is optionally substituted by a fluorine or chlorine atom, or
  • a pyridyloxy or pyridinylmethoxy group wherein the pyridinyl moiety of the aforementioned groups is optionally substituted by a methyl or trifluoromethyl group,
  • R 2 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R b is an azetidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, homopiperidin-1-yl, morpholin-4-yl, homonnorpholin-4-yl, piperazin-1-yl , 4- (Ci-C3 alkyl-carbonyl) -piperazin-1-yl, 4- (Ci -3 alkyl-sulfonyl) -piperazin-1 -yl, homopiperazin-1 -yl, 4- (Ci 3 -alkyl-carbonyl) - homopiperazine-1-yl or 4- (Ci- 3- alkylsulfonyl) -homopiperazin-1-yl-group, each of which may be mono- or disubstituted by R 4 , wherein the substituents may be the same or different and
  • R 4 is a fluorine atom
  • Ci -3 alkylamino di- (Ci -3 alkyl) amino, Ci -3 -alkyl-carbonylamino, N- (Ci -3 alkyl) -C -3 alkyl-carbonylamino -, Ci -3 -alkyl-sulfonylamino, or N- (Ci -3 -AI alkyl) -C -3 alkyl-sulfonylamino group,
  • Ci-s-alkylannino-Ci-s-alkyl di- (Ci -3 -alkyl) amino-C 3 -alkyl
  • Ci-s-alkyl-carbonylannino-Ci -S-alkyl N- (Ci -3 alkyl) -C -3 alkyl- carbonylamino-Ci -3 alkyl
  • Ci- 3- alkyloxy or Ci-s-alkyl-carbonyloxy group
  • Ci -4 alkylsulphanyl Ci -4 kylsulfinyl- Al, Ci -4 alkylsulphonyl, aminosulphonyl,
  • Ci-3-alkyl-anninosulfonyl or di (Ci-3-alkyl) anninosulfonyl group
  • Ci -4 alkylsulfanyl-Ci 3 alkyl Ci -4 alkyl alkylsulfinyl-Ci 3,
  • R c is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydroxy, Ci-3-alkyloxy, amino, Ci-3-alkylamino, di (Ci-3-alkyl) amino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidine-1 - yl, piperidine-1-yl, morpholin-4-yl, homomorpholin-4-yl, piperazine-1-yl or a 4-Ci- 3- alkyl-piperazin-1-yl-group, a propyloxy group which is substituted at the 3-position by the radical R 5 , wherein R 5 is defined as mentioned above, or
  • R 5 a butoxy group substituted in the 4-position by a radical R 5 , wherein R 5 is defined as mentioned above, and
  • alkyl groups may be straight-chain or branched
  • R a phenyl, a 1-phenylethyl, 3-Ethinylphenyl-, 3-bromo-2-fluoro-phenyl, 3-bromo-4-fluoro, 3-chloro-2-fluoro-phenyl, 3-chloro- 4-fluoro-phenyl, 5-chloro-2-fluoro-phenyl, 2-fluoro-3-methylphenyl, 2-fluoro-5-methylphenyl, 3-fluoro-5-methylphenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 2,4-difluoro-3-methyl-phenyl, 2,5-difluoro-3-methyl-phenyl, 3-chloro-2-methyl-phenyl or an indan -4-yl group,
  • R b is an azetidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl,
  • Ci -3 alkyl-carbonyl cyano, Ci -4 alkyl-oxycarbonyl, carboxy, aminocarbonyl, Ci-3 alkyl, aminocarbonyl or di- (Ci -3 alkyl) amino-carbonyl
  • Ci -4 alkylsulphanyl Ci kylsulfinyl- -4 -alkyl, Ci -4 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci -3 -alkyl-aminosulphonyl or di- (Ci -3 alkyl) amino-sulfonyl group .
  • Ci -4 alkylsulfanyl-Ci 3 alkyl Ci ⁇ alkylsulfinyl-Ci 3 alkyl
  • R c is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, diethylamino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, morpholine-4 yl,
  • R 5 a butoxy group substituted in the 4-position by the radical R 5 , wherein R 5 is defined as mentioned above, and
  • alkyl groups may be straight-chain or branched
  • R a phenyl, a 1-phenylethyl, 3-Ethinylphenyl-, 3-chloro-2-fluoro-phenyl, 3-chloro-4-fluoro, 5-chloro-2-fluoro-phenyl, 2-fluoro- 3-methylphenyl, 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 3-fluoro-5-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 2,4-difluoro-3-methyl phenyl, 2,5-difluoro-3-methyl-phenyl, 3-chloro-2-methyl-phenyl or an indan-4-yl group,
  • R b is an azetidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, morpholin-4-yl, piperazine-1-yl, 4- (Ci- 3- alkyl-carbonyl) - piperazin-1-yl or 4- (Ci -3 -alkyl-sulfonyl) -piperazin-1 -yl group mono- by each of R 4, or may be disubstituted, wherein the substituents may be identical or different and
  • R 4 is a fluorine atom
  • Ci-2-alkylamino di (Ci-2-alkyl) amino, Ci-2-alkyl-carbonylamino, N- (Ci-2-alkyl) -Ci-2-alkyl-carbonylamino , Ci-2-alkyl-sulfonylamino or N- (Ci-2-alkyl) -Ci-2-alkyl-sulfonylamino group,
  • Ci -2 alkyloxy- or Ci ⁇ alkyl-carbonyloxy group
  • Ci-2 alkyloxy C 2-4 alkyl or C 2 alkyl-carbonyloxy Ci-2-alkyl group a Ci -2 alkyl-carbonyl, cyano, Ci-2 alkyl oxycarbonyl, carboxy, aminocarbonyl, Ci-2 alkyl anninocarbonyl- or di- (Ci- 2 alkyl) Annino-carbonyl Group,
  • Ci 2 alkyl group aminocarbonyl-Ci- 2 alkyl, Ci- 2 -alkylaminocarbonyl- Ci-2-alkyl- or di- ⁇ i ⁇ -alkylJaminocarbonyl-Ci ⁇ alkyl group,
  • Ci- 2 alkylsulfanyl-Ci- 2 alkyl Ci-2 alkylsulfinyl Ci- 2 alkyl or Ci -2 -Al kylsulfonyl-Ci-2-alkyl group,
  • R c is a hydrogen atom
  • R a is a 1-phenylethyl, 3-chloro-2-fluoro-phenyl, 3-chloro-4-fluoro-phenyl, 5-chloro-2-fluoro-phenyl, 2-fluoro-3-methyl-phenyl- , 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 3-fluoro-5-methyl phenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 2,4-difluoro-3-methylphenyl, 3-chloro-2-methylphenyl or an indan-4-yl group,
  • R b is an azetidin-1-yl, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl, morpholin-4-yl or 3-oxo-piperazin-1-yl group, each represented by R 4 mono- or may be disubstituted, wherein the substituents may be the same or different and
  • R 4 represents a methyl, hydroxy, cyano, aminocarbonyl, methylamino-carbonyl or dimethylamino-carbonyl group
  • R c is a methoxy group
  • R a is a 3-chloro-2-fluoro-phenyl group
  • R b is a 3-oxo-piperazine-1-yl group or represents a 4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl group, and
  • R c represents a methoxy group
  • R a is in particular the 3-chloro-2-fluorophenyl group
  • R b is the 3-oxopiperazine-1-yl or 4-methyl-3-oxopiperazine-1-yl group
  • R c is the methoxy group
  • the compounds of general formula I can be prepared, for example, by the following processes:
  • R a and R c are defined as mentioned above, with a compound of the general formula
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy or a hydroxy group.
  • a halogen atom for example a chlorine or bromine atom
  • a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy or a hydroxy group.
  • the reaction is conveniently carried out in a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone, preferably in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydride or N-ethyl-diisopropylamine, at temperatures in the range of 20 0 C to 160 0 C, for example at temperatures in the range of 80 ° C to 140 0 C.
  • a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone
  • a base such as potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydride or N-ethyl-diisoprop
  • the reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent, preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative such as triphenylphosphine / Azodicarbonklarediethylester, conveniently in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, Toluene or Ethylenglycoldiethylether at tempera temperatures between -50 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -20 and 80 ° C performed.
  • a dehydrating agent preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative such as triphenylphosphine / Azodicarbonklathylester
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, Toluene or Ethylenglycoldiethylether at
  • R a and R c are defined as mentioned above, and Z 2 is a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom or a sulphonyloxy group such as a Methanesulfonyloxy- or p-toluenesulfonyloxy group, with a compound of the general formula
  • R b is defined as mentioned above.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an organic or inorganic base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine, for example in a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidinone at temperatures in the range of 0 0 C and 150 0 C performed.
  • an organic or inorganic base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine
  • R a and R c are defined as mentioned above, with a compound of the general formula
  • the reductive amination is, for example, in a solvent such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanborhydrid, optionally in the presence of acetic acid at temperatures between 0 0 C. and 80 0 C performed.
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanborhydrid
  • acetic acid at temperatures between 0 0 C. and 80 0 C performed.
  • the reductive amination can also be carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on activated carbon or platinum oxide.
  • Another possibility is to form the enamine from the ketone of general formula VI and the amine of general formula VII with elimination of water, for example with titanium (IV) isopropoxide, and then to reduce this, for example with sodium borohydride or hydrogen / palladium activated carbon.
  • Halogenating agent for example an acid halide such as thionyl chloride,
  • R b and R c are defined as mentioned above and Z 3 represents a halogen atom, such as a chlorine or bromine atom,
  • reaction with the halogenating agent is optionally carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile or toluene and optionally in the presence of a base such as N, N-diethylaniline, triethylamine or N-
  • Ethyl diisopropylamine at temperatures ranging from 20 0 C to 160 0 C, preferably carried out from 40 ° C to 120 0 C.
  • reaction of the compound of the general formula (IX) with the compound of the general formula (X) or salts thereof is expediently carried out in a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, dioxane or dimethylformamide, if appropriate in the presence of a base such as potassium carbonate, triethylamine or nitrogen.
  • a base such as potassium carbonate, triethylamine or nitrogen.
  • Ethyl diisopropylamine at temperatures in the range of 20 ° C and 160 ° C, preferably from 60 0 C to 120 ° C.
  • the reaction is carried out in isopropanol at the boiling temperature of the reaction mixture.
  • reaction of a compound of the general formula (VIII) to give a compound of the general formula (I) can also be carried out as a one-pot reaction, for example in acetonitrile in the presence of triethylamine.
  • R c represents one of the abovementioned, optionally substituted alkyloxy groups:
  • R c is a Ci -4 alkyl group, substituted by 1 to 3 fluorine atoms, methyl or ethyl group, a C 3- 7 cycloalkyl or C 3 -7-cycloalkyl-Ci -4 alkyl group, a tetrahydrofuran-3-yl alkyl, tetrahydropyran-3-yl or tetrahydropyran-4-yl group, a tetrahydrofuranyl-Ci -4 or tetrahydropyranyl-Ci -4 alkyl group, a substituted by R 7 C2 -4 alkyl group, wherein R 7 is as hereinbefore defined is a Ci -4 -Al kyl distr, which is substituted by a 1-position by the radical R 8 substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or Homopiperidinylrios, or a Ci -4 -Al kyl distr, by a in 4-position the radical
  • Z 4 represents a leaving group such as a halogen atom, an alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy or a hydroxy group.
  • the leaving group is a halogen atom such as a chlorine, bromine or iodine atom or an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group such as the methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an organic or inorganic base such as potassium carbonate, sodium hydride or N- Ethyl diisopropylamine performed.
  • the leaving group is a hydroxy group
  • the reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent, preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative, such as
  • Triphenylphosphine / Azodicarbonklarediethylester performed.
  • R a and R b are defined as mentioned above and Z 5 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom or a sulphonyloxy group such as a Methansulfonyloxy- or p-toluenesulfonyloxy group, with
  • R a and R c are defined as mentioned above and R b contains one or more groups convertible into hydroxyl groups, for example an optionally substituted benzyloxy group, a silyloxy, acetyloxy, benzoyloxy, methoxy, ethoxy, tert-butoxy or trityloxy group.
  • the cleavage of the protecting groups takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or Potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodothmethylsilane, at temperatures between 0 and 120 0 C, preferably at temperatures between 10 and 100 0 C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali metal base such as sodium hydroxide or
  • cleavage of a benzyl or Methoxybenzylrestes example, hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 0 C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • 2,4-dimethoxybenzyl radical preferably occurs in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or benzyl radical is carried out, for example, by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • cleavage of a silyloxy group is carried out, for example, by treatment with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, if appropriate using a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • R a and R c are defined as mentioned above and R b with the proviso has the meanings mentioned above for R b that R b contains a protected nitrogen atom.
  • Typical protecting groups for an amino, alkylamino or imino group are, for example, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group, wherein the phthalyl group is additionally suitable for the amino group.
  • the cleavage of the protecting group is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water,
  • Trifluoroacetic acid Trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of a
  • Alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in
  • Presence of iodothymethylsilane at temperatures between 0 and 120 0 C, preferably at temperatures between 10 and 100 0 C.
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrest for example hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 0 C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • Trifluoracetylrestes preferably takes place by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with Sodium hydroxide, if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 0 C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid
  • Sodium hydroxide if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 0 C.
  • the cleavage of a Phthalylrestes preferably takes place in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine, n-butylamine or ethanolamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 0 C.
  • a primary amine such as methylamine, ethylamine, n-butylamine or ethanolamine
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 0 C.
  • a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group can be obtained by acylation or
  • Formula I are converted, wherein as the acylating agent, for example
  • Carboxylic acid halides, carboxylic anhydrides and carboxylic acids with
  • Activating agents such as N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and as
  • optionally present reactive groups such as hydroxyl, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction.
  • Suitable protective radicals for an amino, alkylamino or imino group are, for example, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl groups.
  • the optional subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 0 C, preferably at temperatures between 10 and 100 0 C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrest for example hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 0 C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • Trifluoracetylrestes The cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 0 C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C. ,
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be resolved into their enantiomers.
  • the resulting cis / trans mixtures can be purified by chromatography in their cis and trans isomers, the resulting compounds of general formula I, which occur in racemates, according to known methods (see Allinger NL and ENeI EL in “ Topics in Stereochemistry “, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) into their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to methods known per se, eg by chromatography and / or fractional crystallization, in their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, then can be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such.
  • Particularly common optically active acids are e.g.
  • optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.
  • the resulting compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases.
  • suitable acids are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, phosphoric, fumaric, succinic, benzoic, salicylic, mandelic, lactic, malonic, citric, L-malic, L-tartaric or maleic acids ,
  • Suitable bases for this example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, diethanolamine or N-methyl-D-glucamine into consideration.
  • Ci -4 alkyl (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl or te / t-butyl. Optionally, the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, f-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups. Unless otherwise stated, the definitions propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and / so-propyl, butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / t-butyl, etc.
  • C 2 - 3 alkenyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 3 carbon atoms, provided they have at least one double bond. For example: ethenyl or allyl.
  • C 2 - 3 -alkynyl (including those which are part of other radicals) mean alkynyl groups having 2 to 3 carbon atoms, provided they have at least one triple bond. For example: ethinyl or propargyl.
  • C 3-7 -cycloalkyl means cyclic alkyl groups having 3 to 7 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise stated, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • aryl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6, 10 or 14 carbon atoms. For example: phenyl or naphthyl, more preferably aryl is phenyl. Unless otherwise stated, the aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • the deprotection of a compound of the general formula (XVII) to give a compound of the general formula (VIII) is carried out if PG is benzyl, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon (for example analogously to Example IV).
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • the cleavage of the protecting group, if PG is 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl may also be oxidative (eg with cerium (IV) ammonium nitrate or with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone) or with acids (eg with trifluoroacetic acid in the presence of anisole).
  • a compound of the general formula (VIII) can then be converted into a compound of the general formula (IX) as described in the above process d).
  • the meanings for R b , R c , Z 1 and Z 3 in the compounds of Scheme 1 are defined as mentioned above.
  • the compounds according to the invention of the general formula I and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), which is inhibited, for example, by inhibition of the Ligand binding, the receptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • the biological properties of the new compounds are tested, for example, as follows:
  • EGF-R mediated signal transduction may be e.g. with cells expressing human EGF-R and whose survival and proliferation depends on stimulation by EGF or TGF-alpha, respectively.
  • a murine hematopoietic cell line is genetically engineered to express functional human EGF-R. The proliferation of this cell line can therefore be stimulated by EGF.
  • the cells are cultured in RPMI / 1640 medium. Proliferation is stimulated with 20 ng / ml human EGF (Promega).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • these compounds are dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the cultures at various dilutions, the maximum DMSO concentration being 1%. The cultures are incubated for 48 hours at 37 ° C.
  • the relative cell count is measured with the Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in OD units.
  • the relative cell count is calculated as a percentage of the control and the drug concentration, which inhibits the proliferation of the cells to 50% (IC50) derived.
  • the compounds of the general formula I according to the invention exhibit, for example, IC50 values of ⁇ 10 micromolar, preferably of ⁇ 1 micromolar. For example, the following results are obtained:
  • the compounds of the general formula I according to the invention thus inhibit the signal transduction by tyrosine kinases, as shown by the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes which are caused by hyperfunction of tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases e.g. benign or malignant tumors, in particular tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
  • the compounds of the invention are also useful for the prevention and treatment of respiratory and pulmonary diseases associated with increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases, e.g. in inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ 1 -anti-trypsin deficiency, or in cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyper-reactive airways.
  • inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ 1 -anti-trypsin deficiency, or in cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibro
  • the compounds are also suitable for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and the bile ducts and bladder, which are associated with a disrupted activity of tyrosine kinases, such as in chronic inflammatory Changes such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or as they occur in diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with increased secretion, such as M. Menetrier, secreting Adenomas and protein loss syndromes.
  • diseases of the gastrointestinal tract and the bile ducts and bladder which are associated with a disrupted activity of tyrosine kinases, such as in chronic inflammatory Changes such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or as they occur in diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with increased secretion, such as M. Menetrier, secreting Adenomas and protein loss syndromes.
  • the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts can be used to treat other diseases caused by aberrant function of tyrosine kinases, e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), benign prostatic hyperplasia (BPH), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells, the treatment of nasal polyps, etc ..
  • tyrosine kinases e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), benign prostatic hyperplasia (BPH), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells, the treatment of nasal polyps, etc ..
  • the compounds of the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutics, for example in combination with topoisomerase inhibitors (eg etoposide), mitotic inhibitors (eg, vinblastine), nucleic acid-interacting compounds (eg, cisplatin, cyclophosphamide, adhamycin), hormone antagonists (eg, tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (eg, 5-FU, etc.), cytokines (eg, interferons), antibodies, etc.
  • topoisomerase inhibitors eg etoposide
  • mitotic inhibitors eg, vinblastine
  • nucleic acid-interacting compounds eg, cisplatin, cyclophosphamide, adhamycin
  • hormone antagonists eg, tamoxifen
  • inhibitors of metabolic processes eg, 5-FU, etc.
  • cytokines eg,
  • these compounds alone or in combination with other respiratory therapies, such as secretolytic (e.g., ambroxol, N-acetylcysteine), broncholytic (e.g., tiotropium or ipratropium or fenoterol, salmeterol, salbutamol), and / or anti-inflammatory (e.g., theophylline or
  • Glucocorticoids are used for the treatment of diseases in the region of the gastrointestinal tract. These compounds can also be given alone or in combination with motility or secretion-influencing substances. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially.
  • the use of these compounds, either alone or in combination with other active substances, may be intravenous, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, by inhalation or transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in dosages of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-15 mg / kg.
  • these are administered with one or more conventional inert carriers and / or diluents, e.g.
  • lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycehn, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in usual galenic preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories incorporated.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in 1, 2-dichloroethane.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • 1 drag core contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate.
  • a tableting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape.
  • coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax.
  • Composition 1 tablet contains:
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening of the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 0 C is again sieved (1.5 mm mesh) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • Diameter 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • Composition 1 tablet contains: Active substance 150.0 mg
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • Composition 1 capsule contains:
  • Corn starch drink about 180.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1
  • Composition 1 suppository contains:
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • composition 100 ml Suspension contain: active substance 1.00 g
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • Active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.
  • 1 capsule contains:
  • Preparation The active substance is mixed with lactose for inhalation purposes.
  • the mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).
  • 1 hub contains:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50).
  • the pH of the solution is adjusted with 1 N hydrochloric acid.
  • the adjusted solution is filtered and filled into containers suitable for the hand nebulizer (cartridges).

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I) in der Ra, Rb und Rc wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra eine Phenyl-, 1-Phenylethyl- oder lndan-4-yl-Gruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Ci-4-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-4-Alkoxy-, C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinyl-Gruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxy-Gruppe, eine Heteroaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylmethoxy- Gruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe oder
eine Cyano-, Nitro- oder Amino-Gruppe, und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppe darstellen,
Rb eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin- 4-yl-, Homomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-(Ci-4-Al kyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(Ci-4-Al kyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl-, 4-(Ci-4-Al kyl-carbonyl)- homopiperazin-1 -yl- oder 4-(Ci-4-Al kyl-sulfonyl)-homopiperazin-1 -yl-Gruppe, die jeweils durch R4 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R4 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Ci-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinyl-Gruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe,
eine Amino-, Ci-4-Alkylamino-, Di-(Ci-4-alkyl)amino-, Ci-4-Al kyl-carbonylamino-,
N-(Ci-4-Alkyl)-Ci-4-alkyl-carbonylamino-, Ci-4-Al kyl-sulfonylamino- oder N-(Ci-4-AI kyl)-Ci-4-alkyl-sulfonylamino-Gruppe,
eine Amino-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkylamino-Ci-4-alkyl-, Di-(Ci-4-alkyl)amino- Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkyl-carbonylamino-Ci-4-alkyl-, N-(Ci-4-Alkyl)-Ci-4-alkyl- carbonylannino-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkyl-sulfonylamino-Ci-4-alkyl- oder N-(Ci- 4-Alkyl)-Ci-4-alkyl-sulfonylamino-Ci-4-alkyl-Gruppe,
eine Hydroxy-, Ci-4-Alkyloxy- oder Ci-4-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe
eine Hydroxy-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkyloxy-Ci-4-alkyl- oder Ci-4-Al kyl-carbonyloxy- Ci-4-alkyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci-4-Al kyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-4-Al kyl-aminocarbonyl-, Di-(Ci-4-alkyl)amino-carbonyl-,
Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, Pipehdin-1 -yl-carbonyl-, Piperazin-1 -yl-carbonyl-, 4-Ci-4-Al kyl-piperazin-1 -yl-carbonyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylcarbonyl-Ci-4-alkyl-, Cyano-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Al kyloxycarbonyl- Ci-4-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci^-alkyl-, Ci-4-Alkylaminocarbonyl-Ci-4-alkyl-,
Di-(Ci-4-alkyl)aminocarbonyl-Ci-4-alkyl-, Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-, Pipehdin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-, Piperazin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-, 4-Ci-4-Al kyl-piperazin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl- Ci-4-alkyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylsulfanyl-, Ci-4-Alkylsulfinyl-, Ci-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-4-Al kyl-aminosulfonyl- oder Di-(Ci-4-alkyl)amino-sulfonyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylsulfanyl-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkylsulfinyl-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Al kylsulfonyl- Ci-4-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkyl- aminosulfonyl-Ci-4-alkyl- oder Di-(Ci-4-alkyl)amino-sulfonyl-Ci-4-alkyl- Gruppe
darstellt, und wobei die unter Rb vorstehend erwähnten Heterocyclen zusätzlich durch eine Oxo-Gruppe substituiert sein können, Rc ein Wasserstoffatom,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Ci-4-Al kylgruppe,
eine Ci-4-Al kylgruppe, die durch einen Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Cs-e-Cycloalkyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-,
Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 - yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl- oder Ci-3-Alkyl-homopiperazin-1-yl-Gruppe oder
eine Formylamino-, Ci-4-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl- carbonylamino-, Ci-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Ci-3-Alkylanninocarbonylannino-, Di-(Ci-3-alkyl)aminocarbonylannino-, Pyrrolidin- 1 -ylcarbonylamino-, Piperidin-1-ylcarbonylamino-, Piperazin-1- ylcarbonylamino-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1-ylcarbonylamino-, Morpholin-4- ylcarbonylamino- oder eine Ci-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine Hydroxygruppe,
eine Ci-4-Al kyloxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxy- oder Ethyloxy-Gruppe, eine C2-4-Alkyloxygruppe, die durch den Rest R substituiert ist, wobei R wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Ci-4-alkyloxy-Gruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4- yloxyGruppe,
eine Tetrahydrofuranyl-Ci-4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Ci-4-alkyloxy-Gruppe,
eine Ci-4-Al koxygruppe, die durch eine in 1 -Stellung durch den Rest R6 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinyl-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine Ci-4-Al koxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und wobei die bei der Definition des Restes Rc vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Gruppen jeweils durch eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein können, und
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen jeweils eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R7 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Difluormethyl- Trifluormethyl-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyano-Gruppe darstellt, und
unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen jeweils durch den Rest R7 mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Phenyl-, 1-Phenylethyl- oder lndan-4-yl-Gruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinyl-Gruppe,
eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxy-Gruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist, oder
eine Pyridyloxy- oder Pyridinylmethoxy-Gruppe, wobei der Pyridinylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen, Rb eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin- 4-yl-, Homonnorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-(Ci-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(Ci-3-Alkyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl-, 4-(Ci-3-Al kyl-carbonyl)- homopiperazin-1 -yl- oder 4-(Ci-3-Al kyl-sulfonyl)-homopiperazin-1 -yl-Gruppe, die jeweils durch R4 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R4 ein Fluoratom,
eine Ci-3-Alkylgruppe,
eine Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Ci-3-Al kyl-carbonylamino-, N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl-carbonylamino-, Ci-3-Al kyl-sulfonylamino- oder N-(Ci-3-AI kyl)-Ci-3-alkyl-sulfonylamino-Gruppe,
eine Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylannino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci- 3-alkyl-, Ci-s-Alkyl-carbonylannino-Ci-s-alkyl-, N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl- carbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkyl-sulfonylannino-Ci-s-alkyl- oder N-(Ci- 3-Alkyl)-Ci-3-alkyl-sulfonylamino-Ci-3-alkyl-Gruppe,
eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy- oder Ci-s-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,
eine Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-s-alkyl- oder Ci-3-Alkyl-carbonyloxy- Ci-3-alkyl-Gruppe,
eine Ci-3-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci^-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)amino-carbonyl- Gruppe, eine Ci-s-Alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl-, Cyano-Ci-3-alkyl-, Ci-4-Al kyloxycarbonyl- Ci-3-alkyl-gruppe, Anninocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylanninocarbonyl- Ci-3-alkyl- oder Di-^i-s-alky^aminocarbonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylsulfanyl-, Ci-4-Al kylsulfinyl-, Ci-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-,
Ci-3-Alkyl-anninosulfonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)annino-sulfonyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylsulfanyl-Ci-3-alkyl-, Ci-4-Alkylsulfinyl-Ci-3-alkyl-,
Ci^-Alkylsulfonyl-Ci-3-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl- anninosulfonyl-Ci-3-alkyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)amino-sulfonyl-Ci-3-alkyl-
Gruppe
darstellt, und wobei die unter Rb vorstehend erwähnten Heterocyclen zusätzlich durch eine Oxo-Gruppe substituiert sein können,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe,
eine Ci-3-Al kyloxygruppe,
eine Methoxygruppe, die durch ein bis drei Fluoratome substituiert ist,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di- (Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl- , Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl- oder eine 4-Ci-3-Alkyl- piperazin-1 -yl-Gruppe darstellt, eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1 -Phenylethyl-, 3-Ethinylphenyl-, 3-Brom-2-fluor-phenyl-, 3-Brom-4-fluor- phenyl-, 3-Chlor-2-fluor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluor-phenyl-, 5-Chlor-2-fluor-phenyl, 2- Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl-phenyl-, 4-Fluor- 3-methyl-phenyl-, 2,4-Difluor-3-methyl-phenyl-, 2,5-Difluor-3-methyl-phenyl-, 3-Chlor- 2-methyl-phenyl- oder eine lndan-4-yl-Gruppe,
eine 3-Chlor-4-benzyloxy-phenyl-, 3-Chlor-4-[(3-fluor-benzyl)oxy]-phenyl-, 4-(Pyridin- 3-yloxy)-phenyl-, 4-[(6-Methyl-pyhdin-3-yl)oxy]-phenyl-, 3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl-, 3-Methyl-4-[(6-methyl-pyhdin-3-yl)oxy]-phenyl-, 3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl- oder 3-Chlor-4-[(6-methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenyl-Gruppe,
Rb eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-,
4-(Ci-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl- oder 4-(Ci-3-Al kyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl- GGrruuppppee,, ddiiee jjeewweeiillss dduurrcchh RR44 mmoonnoo-- ooddeerr ddiissuubbssttiituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R4 ein Fluoratom,
eine Ci-3-Alkylgruppe,
eine Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)annino-, Ci-3-Alkyl-carbonylannino-,
N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl-carbonylannino-, Ci-3-Alkyl-sulfonylamino- oder N-(Ci- s-AlkylJ-Ci-s-alkyl-sulfonylannino-Gruppe,
eine Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylannino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci- 3-alkyl-, Ci-s-Alkyl-carbonylannino-Ci-s-alkyl-, N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl- carbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkyl-sulfonylannino-Ci-s-alkyl- oder N-(Ci- s-AlkyO-Ci-s-alkyl-sulfonylannino-Ci-s-alkyl-Gruppe,
eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy- oder Ci-3-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,
eine Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-s-alkyl- oder Ci-3-Alkyl-carbonyloxy- Ci-3-alkyl-Gruppe,
eine Ci-3-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci-4-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)amino-carbonyl-
Gruppe,
eine Ci-s-Alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl-, Cyano-Ci-3-alkyl-, Ci-4-Al kyloxycarbonyl- Ci-3-alkyl-gruppe, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- Ci-3-alkyl- oder Di-^i-s-alkylJaminocarbonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylsulfanyl-, Ci-4-Al kylsulfinyl-, Ci-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-Al kyl-aminosulfonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)amino-sulfonyl-Gruppe, eine Ci-4-Alkylsulfanyl-Ci-3-alkyl-, Ci^-Alkylsulfinyl-Ci-3-alkyl-,
Ci^-Alkylsulfonyl-Ci-3-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl- aminosulfonyl-Ci-3-alkyl- oder Di^Ci-s-alky^amino-sulfonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,
darstellt, und wobei die unter Rb vorstehend erwähnten Heterocyclen zusätzlich durch eine Oxo-Gruppe substituiert sein können,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy- oder Ethyloxy-Gruppe,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-,
Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-Methylpiperazin-1 -yl- oder 4-Ethylpiperazin-1 -yl-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1 -Phenylethyl-, 3-Ethinylphenyl-, 3-Chlor-2-fluor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluor- phenyl-, 5-Chlor-2-fluor-phenyl-, 2-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl-phenyl-, 4-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2,4-Difluor-3-methyl-phenyl-, 2,5- Difluor-3-methyl-phenyl-, 3-Chlor-2-methyl-phenyl- oder eine lndan-4-yl-Gruppe,
Rb eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-(Ci-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl- oder 4-(Ci-3-Al kyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl- Gruppe, die jeweils durch R4 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R4 ein Fluoratom,
eine Ci-3-Alkylgruppe,
eine Amino-, Ci-2-Alkylamino-, Di-(Ci-2-alkyl)amino-, Ci-2-Alkyl-carbonylamino-, N-(Ci-2-Alkyl)-Ci-2-alkyl-carbonylamino-, Ci-2-Alkyl-sulfonylamino- oder N-(Ci-2-Alkyl)-Ci-2-alkyl-sulfonylamino-Gruppe,
eine Amino-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Alkylamino-Ci-2-alkyl-, Di-(Ci-2-alkyl)amino- Ci-2-alkyl-, Ci^-Alkyl-carbonylamino-Ci^-alkyl-, N-(Ci-2-Alkyl)-Ci-2-alkyl- carbonylamino-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Alkyl-sulfonylamino-Ci-2-alkyl- oder N-(Ci-2- Alkyl)-Ci-2-alkyl-sulfonylamino-Ci-2-alkyl-Gruppe,
eine Hydroxy-, Ci-2-Alkyloxy- oder Ci^-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,
eine Hydroxy-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Alkyloxy-C2-4-alkyl- oder Ci-2-Alkyl-carbonyloxy- Ci-2-alkyl-Gruppe, eine Ci-2-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci-2-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-2-Alkyl-anninocarbonyl- oder Di-(Ci-2-alkyl)annino-carbonyl- Gruppe,
eine Ci-2-Alkylcarbonyl-Ci-2-alkyl-, Cyano-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Alkyloxycarbonyl-
Ci-2-alkyl-gruppe, Aminocarbonyl-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Alkylaminocarbonyl- Ci-2-alkyl- oder Di-^i^-alkylJaminocarbonyl-Ci^-alkyl-Gruppe,
eine Ci-2-Alkylsulfanyl-, Ci-2-Alkylsulfinyl- oder Ci-2-Alkylsulfonyl-Gruppe,
eine Ci-2-Alkylsulfanyl-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Alkylsulfinyl-Ci-2-alkyl- oder Ci-2-Al kylsulfonyl-Ci-2-alkyl-Gruppe,
darstellt, und wobei die unter Rb vorstehend erwähnten Heterocyclen zusätzlich durch eine Oxo-Gruppe substituiert sein können,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy-, Ethyloxy- oder 2-(Methoxy)-ethyloxy-Gruppe,
eine 2-(Morpholin-4-yl)ethyloxy-, 3-(Morpholin-4-yl)propyloxy- oder 4-(Morpholin-4- yl)butyloxy-Gruppe,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Insbesonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1 -Phenylethyl, 3-Chlor-2-fluor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluor-phenyl-, 5-Chlor-2- fluor-phenyl-, 2-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl- phenyl-, 4-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2,4-Difluor-3-methyl-phenyl-, 3-Chlor-2-methyl- phenyl- oder eine lndan-4-yl-Gruppe,
Rb eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl- oder 3-Oxo- piperazin-1 -yl-Gruppe, die jeweils durch R4 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R4 eine Methyl-, Hydroxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylamino-carbonyl- oder Dimethylamino-carbonyl-Gruppe darstellt, und
Rc eine Methoxy-Gruppe,
bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Unter den vorstehend beschriebenen bicyclischen Heterocyclen der allgemeinen Formel I sowie den jeweils als bevorzugt, besonders bevorzugt, ganz besonders bevorzugt und insbesonders bevorzugt gekennzeichneten Untergruppen sind jeweils diejenigen Verbindungen besonders hervorzuheben, in denen
Ra eine 3-Chlor-2-fluor-phenyl-Gruppe,
eine 2-Fluor-3-methyl-phenyl-Gruppe,
eine 2-Fluor-5-methyl-phenyl-Gruppe oder
eine 3-Chlor-2-methyl-phenyl-Gruppe darstellt,
Rb eine 3-Oxo-piperazin-1 -yl-Gruppe oder eine 4-Methyl-3-oxo-piperazin-1-yl-Gruppe darstellt, und
Rc eine Methoxy-Gruppe darstellt,
wobei für Ra insbesondere die 3-Chlor-2-fluor-phenyl-Gruppe, für Rb die 3-Oxo- piperazin-1 -yl- oder 4-Methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl-Gruppe und für Rc die Methoxy- Gruppe hervorzuheben ist, und
wobei die trans-Anordnung der Substituenten in 1 ,4-Stellung des Cyclohexanringes jeweils bevorzugt ist.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(a) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin,
(b) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin,
(c) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(d) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(e) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin, (f) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(g) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(h) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(i) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-dinnethylanninocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-nnethoxy-chinazolin,
(j) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N- dimethylanninocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]-cyclohexyloxy]-7-nnethoxy-chinazolin,
(k) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(anninocarbonyl)-pyrrolidin-1- yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(I) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(anninocarbonyl)-pyrrolidin- 1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(m) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(4-nnethyl-3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(n) 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)annino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(o) 4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)annino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin, (p) 4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und
(q) 4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
sowie deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0001
in der
Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0002
in der Rb wie eingangs erwähnt definiert ist und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der Z1 ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, erfolgt die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Kalium-tert-butylat, Natriumhydrid oder N-Ethyl-diisopropylamin, bei Temperaturen im Bereich von 200C bis 1600C, beispielsweise bei Temperaturen im Bereich von 80°C bis 1400C. Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Ethylenglycoldiethylether bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
in der
Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-Rb ,(V)
in der
Rb wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-diisopropylamin beispielsweise in einem Lösemittel wie bei Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon bei Temperaturen im Bereich von 00C und 1500C durchgeführt.
c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000020_0001
in der
Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-Rb ,(VII)
in der Rb wie eingangs erwähnt definiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Die reduktive Aminierung wird beispielsweise in einem Lösemittel wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Methanol, Ethanol, Tetra hydrofu ran oder Dioxan in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natrium-triacetoxyborhydrid oder Natrium- cyanborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Essigsäure bei Temperaturen zwischen 00C und 800C durchgeführt. Die reduktive Aminierung kann auch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Aktivkohle oder Platinoxid erfolgen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, aus dem Keton der allgemeinen Formel VI und dem Amin der allgemeinen Formel VII unter Wasserabspaltung, beispielsweise mit Titan(IV)-isopropylat, das Enamin zu bilden und dieses anschließend zu reduzieren, beispielsweise mit Natriumborhydrid oder Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle.
d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000021_0001
in der Rb und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem
Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid wie Thionylchlorid,
Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IX),
Figure imgf000021_0002
in der Rb und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind und Z3 ein Halogenatom wie ein Chlor- oder Bromatom darstellt,
und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X),
Ra-NH2 (X), in der Ra wie eingangs erwähnt definiert ist, oder dessen Salzen.
Die Umsetzung mit dem Halogenierungsmittel wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril oder Toluol und gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie N,N-Diethylanilin, Triethylamin oder N-
Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen im Bereich von 200C bis 1600C, vorzugsweise von 40°C bis 1200C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch mit Thionylchlorid und katalytischen Mengen an Dimethylformamid bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder aber mit Phosphoroxychlorid in
Acetonitril in Gegenwart von Triethylamin bei der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder deren Salzen erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Triethylamin oder N- Ethyl-diisopropylamin, bei Temperaturen im Bereich von 20°C und 160°C, vorzugsweise von 600C bis 120°C. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in Isopropanol bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann auch als Eintopfreaktion, beispielsweise in Acetonitril in Gegenwart von Triethylamin, durchgeführt werden. e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rc eine der eingangs erwähnten, gegebenenfalls substituierten Alkyloxygruppen darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
in der Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert, sind mit einer mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4 - Rc' ,(XII)
in der Rc eine Ci-4-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyloder Ethylgruppe, eine C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-Ci-4-alkylgruppe, eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe, eine Tetrahydrofuranyl-Ci-4-alkyl- oder Tetrahydropyranyl-Ci-4-alkylgruppe, eine durch R7 substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei R7 wie eingangs erwähnt definiert ist, eine Ci-4-Al kylgruppe, die durch eine in 1 -Stellung durch den Rest R8 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, oder eine Ci-4-Al kylgruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R8 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R8 jeweils wie eingangs erwähnt definiert ist, darstellt und
Z4 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt. Handelt es sich bei der Austrittsgruppe um ein Halogenatom wie ein Chlor-, Bronnoder lodatom oder um eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe wie die die Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder N-Ethyl-diisopropylamin durchgeführt. Handelt es sich bei der Austrittsgruppe um eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B.
Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester durchgeführt.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rc eine der eingangs erwähnten Alkyloxygruppen darstellt, die durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls substituierte, über ein Iminostickstoffatom gebundene heterocyclischen Gruppe substituiert ist: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000024_0001
in der Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind und Z5 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit
Ammoniak, einem entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer Iminoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten, wie beispielsweise Morpholin. g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rb eine oder mehrere Hydroxygruppen enthält:
Abspaltung von Schutzresten von einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000025_0001
in der Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb eine oder mehrere in Hydroxygruppen überführbare Gruppen enthält, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxygruppe, eine Silyloxy-, Acetyloxy-, Benzoyloxy-, Methoxy-, Ethoxy-, tert-Butoxy- oder Trityloxygruppe.
Die Abspaltung der Schutzreste erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodthmethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C.
Die Abspaltung eines Benzyl- oder Methoxybenzylrestes erfolgt beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 600C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder Benzylrestes erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Spaltung einer Silyloxygruppe, beispielsweise einer tert.-Butyl-dimethylsilylgruppe, erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit Fluoriden wie Tetrabutylammoniumfluorid gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Tetra hydrofu ran oder Dioxan.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rb eine -NH- Gruppe enthält:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0001
in der Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb mit der Maßgabe die eingangs für Rb erwähnten Bedeutungen besitzt, dass Rb ein geschütztes Stickstoffatom enthält.
Übliche Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe sind beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe , wobei für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht kommt.
Die Abspaltung des Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser,
Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie
Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer
Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in
Gegenwart von Jodthmethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest.es erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 600C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 500C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin, n-Butylamin oder Ethanolamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 500C.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder
Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen
Formel I übergeführt werden, wobei als Acylierungsmittel beispielsweise
Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureanhydride und Carbonsäuren mit
Aktivierungsmitteln wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und als
Sulfonylierungsmittel Sulfonylhalogenide in Frage kommen, und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese durch Esterspaltung in eine Carbonsäure übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein Carbonsäureamid-Dehvat übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy-Gruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein Carbonsäureamid-Derivat übergeführt werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4- Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest.es erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 600C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Weitere geeignete Schutzgruppen und Möglichkeiten zu ihrer Einführung und Abspaltung sind beispielsweise in „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts , Wiley-VCH, beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 )) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Malonsäure, Zitronensäure, L-Äpfelsäure, L-Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natronlauge, Kalilauge, Calciumhydroxid, Diethanolamin oder N-Methyl-D-glucamine in Betracht. Unter dem Begriff "Ci-4-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl oder te/t-Butyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, f-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl, alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/t-Butyl etc.
Unter dem Begriff "C2-3-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder AIIyI.
Unter dem Begriff "C2-3-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkinylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl oder Propargyl.
Unter dem Begriff "C3-7-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/t-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6, 10 oder 14 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/t-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il bis XV sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XVIII) oder den vorstehend beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten erhalten werden.
Standardverfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien sind beispielsweise in „March's Advanced Organic Chemistry" von Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-VCH oder in „Science of Synthesis/Houben-Weyl", Thieme, beschrieben.
Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) wie folgt erhalten werden:
Figure imgf000033_0001
Schema 1 Ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI), in der PG eine Schutzgruppe wie beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,4- Dimethoxybenzyl bedeutet, erfolgt die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) analog des vorstehend beschriebenen Verfahrens a) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) sind literaturbekannt (siehe z. B. WO 2004/108664 oder WO 2007/003486) oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren erhalten werden. Die Abspaltung des Schutzrestes aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erfolgt, falls PG Benzyl bedeutet, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle (z. B. analog Beispiel IV). Die Abspaltung des Schutzrestes, falls PG 4-Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl bedeutet, kann auch oxidativ (z.B. mit Cer(IV)-ammoniumnitrat oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1 ,4-benzochinon) oder mit Säuren (z.B. mit Trifluoressigssäure in Gegenwart von Anisol) erfolgen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) kann dann, wie im vorstehenden Verfahren d) beschrieben, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) übergeführt werden. Die Bedeutungen für Rb, Rc, Z1 und Z3 in den Verbindungen des Schema 1 sind wie vorstehend erwähnt definiert.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, dass die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird. Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen werden beispielsweise wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Eine murine hämatopoetische Zelllinie wird derart genetisch verändert, dass sie funktionellen humanen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser Zelllinie kann daher durch EGF stimuliert werden.
Der Test wird wie folgt durchgeführt:
Die Zellen werden in RPMI/1640 Medium kultiviert. Die Proliferation wird mit 20 ng/ml humanem EGF (Promega) stimuliert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese Verbindungen in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1 % beträgt. Die Kulturen werden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wird in Prozent der Kontrolle berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen beispielsweise IC50-Werte von < 10 micromolar, vorzugsweise von < 1 micromolar. Beispielsweise werden die folgenden Resultate erhalten:
Figure imgf000036_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF- Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1 -Anti-trypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), benigner Prostatahyperplasie (BPH), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen, der Behandlung von Nasenpolypen, etc..
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adhamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekretolytisch (z.B. Ambroxol, N-acetylcystein), broncholytisch (z.B. Tiotropium oder Ipratropium oder Fenoterol, Salmeterol, Salbutamol) und/oder entzündungshemmend (z.B. Theophylline oder
Glucocorticoide) wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden. Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0.01 -100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0.1 -15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycehn, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000039_0001
Zu 9.0 g 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7- methoxy-chinazolin in 110 ml Tetrahydrofuran werden 25 ml 4M Schwefelsäure gegeben und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 4M Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und mit Diethylether verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 7.4 g (90 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000039_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+ (2]_3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-nnethoxy-chinazolin
Figure imgf000040_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 379 [M+H]+
Beispiel Il
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy- chinazolin
Figure imgf000040_0002
Zu 18.1 g 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin (siehe beispielsweise Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(18), 4908- 4912) in 125 ml Dimethylformamid werden bei 500C 12.5 g Kaliumcarbonat und 16 g 8- Methansulfonyloxy-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan (siehe beispielsweise Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(12), 2243-7) gegeben und das Gemisch 18 Stunden bei 800C gerührt. Es werden nochmals 4.7 g Kaliumcarbonat und 4.0 g 8- Methansulfonyloxy-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan zugegeben und weitere 7 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser und Essigester verdünnt und der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 12.2 g (47 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
Analog Beispiel Il wird erhalten:
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy- chinazolin
Figure imgf000041_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
Beispiel
4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000041_0002
Zu 12.1 g 3,4-Dihydro-4-oxo-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy- chinazolin in 120 ml Acetonitril werden 6 ml Phosphoroxychlorid zugetropft und das Gemisch auf 400C Innentemperatur erwärmt. Anschließend werden 9.3 ml Thethylamin zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 Stunden refluxiert. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Stehen über Nacht wird die Hälfte der Lösung des Zwischenprodukts (4-Chlor-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl- oxy)-7-methoxy-chinazolin, s. Beispiel IX) tropfenweise mit 2.7 ml 2-Fluor-5- methylanilin in 5 ml Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 400C erhitzt, danach abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und zwischen 1 M Natronlauge und Dichlormetan verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, eingeengt und mit Diisopropylether verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Massenspektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy- chinazolin
Figure imgf000042_0001
Synthese von 2,4-Difluor-3-methyl-anilin siehe zum Beispiel EP 28698
Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger
Salzsäure gerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+
(2) 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000042_0002
Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger
Salzsäure gerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(3) 4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000043_0001
Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger
Salzsäure gerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 412, 414 [M+H]+
(4) 4-[(5-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000043_0002
Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger Salzsäure gerührt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(5) 4-[(4-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000044_0001
Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger
Salzsäure gerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(6) 4-[(3-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000044_0002
Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger Salzsäure gerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(7) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000044_0003
Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger Salzsäure gerührt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 392 [M+H]+
(8) 4-[(4-lndanyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000045_0001
Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger
Salzsäure gerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+
(9) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000045_0002
Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger
Salzsäure gerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
Beispiel IV
3,4-Dihydro-4-oxo-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000045_0003
16.0 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy- chinazolin in 150 ml Eisessig werden in Gegenwart von 1.6 g Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) bei 600C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, mit Toluol versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung leicht alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
Analog Beispiel IV können folgende Verbindungen erhalten werden:
(1 ) 3,4-Dihydro-4-oxo-6-[cis/trans-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy- chinazolin
Figure imgf000046_0001
Durchführung bei Raumtemperatur
Massenspektrum (ESI+): m/z = 360 [M+H]+
(2) 3,4-Dihydro-4-oxo-6-[trans-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin
Figure imgf000046_0002
Beispiel V
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-nnethoxy- chinazolin
Figure imgf000047_0001
Zu 20.0 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin in 150 ml N1N- Dimethylfornnannid werden bei 500C 16.0 g Kaliumcarbonat und 20.0 g 8- Methansulfonyloxy-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan zugegeben und 18 Stunden bei 800C kräftig gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch dreimal jeweils Kaliumcarbonat und 8-Methansulfonyloxy-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan zugegeben und jeweils mehrere Stunden bei 80°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und langsam mit insgesamt 500 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Massenspektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+
Beispiel VI
Figure imgf000047_0002
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin 169 g 3,4-Dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin, 118.8 ml Benzylbromid und 138,2 g Kaliumcarbonat werden in 1600 ml Aceton für 8 Stunden auf 35-400C erwärmt. Die Mischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 2000 ml Wasser versetzt. Die Suspension wird auf 0°C abgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit 400 ml Wasser und 400 ml tert.- Butylmethylether gewaschen und bei 500C getrocknet. Der Feststoff wird in 4000 ml
Methylenchlorid gelöst, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in tert.-
Butylmethylether suspendiert, abgesaugt und bei 500C getrocknet. Ausbeute: 203 g
(86% der Theorie)
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 325 [M+H]+
Beispiel VII
Figure imgf000048_0001
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin
Verfahren A:
168.5 g 6-Hydroxy-7-methoxy-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-on werden in 1200 ml Toluol gelöst und 74.7 ml Benzylamin werden zugegeben. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit tert. -Butylmethylether gewaschen. Ausbeute 124 g (72% der Theorie)
Verfahren B: 200 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin werden in 200 ml Wasser und 1000 ml Ethanol suspendiert. 300 ml 10N Natriumhydroxid Lösung werden bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung 1 Stunde auf 30°C erwärmt. Nach Zugabe von 172 ml Essigsäure und 2000 ml Wasser wird die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und bei 600C getrocknet. Ausbeute: 172,2 g (98% der Theorie) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 283 [M+H]+ Beispiel VIII
Figure imgf000049_0001
6-Hydroxy-7-methoxy-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-on
1 g 2-Amino-5-hydroxy-4-methoxy-benzoesäure (hergestellt durch Umsetzung von 2- Nitro-4,5-dimethoxy-benzoesäure-methylester mit Kalilauge zu 2-Nitro-5-hydroxy-4- methoxy-benzoesäure-Kaliumsalz und anschließender katalytischer Hydrierung in
Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle) und 20 ml Orthoameisensäure-thethylester werden für 2.5 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 0.97 g (93% der Theorie)
Rf-Wert: 0.86 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure = 90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 194 [M+H]+
Beispiel IX
4-Chlor-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000049_0002
Zu 12.1 g 3,4-Dihydro-4-oxo-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy- chinazolin in 120 ml Acetonitril werden 6 ml Phosphoroxychlorid zugetropft und das Gemisch auf 400C Innentemperatur erwärmt. Anschließend werden 9.3 ml Triethylamin zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 Stunden refluxiert. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Die Lösung des Produkts wird ohne Reinigung weiter umgesetzt (s. Beispiel III).
Analog Beispiel IV können folgende Verbindungen erhalten werden: (1 ) 4-Chlor-6-[cis/trans-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7-nnethoxy-chinazolin
Figure imgf000050_0001
(2) 4-Chlor-6-[trans-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy- chinazolin
Figure imgf000050_0002
Beispiel X
(cisJ-i-Methansulfonyloxy^^-methyl-S-oxo-piperazin-i -ylJ-cyclohexan
Figure imgf000050_0003
Zu 500 mg (cis)-1 -Hydroxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan und 0.52 ml N,N-Diisoproyl-ethylamin in 10 ml Dichlormethan werden 0.24 ml Methansulfonsäurechlorid bei 00C zugetropft und 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird säulenchromatographisch aufgereinigt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 291 [M+H]+
Beispiel Xl
(cis)-1 -Hydroxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan
Figure imgf000051_0001
Zu 3.3 g 4-(4-Methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan-1 -on in 100 ml abs. Tetrahydrofuran werden 17 ml einer 1 M L-Selctride- Lösung (in Tetra hydrofu ran) bei -78°C zugetropft. Nach 5.5 Stunden werden 20 ml Methanol zugesetzt und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch aufgereinigt. Das Gemisch aus eis- und trans-Verbindung wird durch präparative HPLC getrennt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 213 [M+H]+
Beispiel XII
4-(4-Methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan-1 -on
Figure imgf000051_0002
Zu 0.46 ml Oxalylchlorid in 10 ml Dichlormethan werden bei -600C 0.55 ml Dimethylsulfoxid in 2 ml Dichlormethan innerhalb zwei Minuten zugetropft. Nach 5 Minuten werden 1.0 g (trans)-1 -Hydroxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexan in 8 ml Dichlormethan innerhalb von 5 min zugegeben. Nach 20 Minuten werden 3.3 ml Triethylamin zugegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur für 70 Minuten gerührt. Es werden 15 ml Wasser zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels enthält der Rückstand das Produkt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
Beispiel XIII
4-(4-Methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan-1 -on
Figure imgf000052_0001
2.3 g 8-(4-Methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan werden in 20 ml 4M HCl 48 Stunden lang bei Raumtemperatur, für 7 Stunden bei 500C und zwei Stunden bei 70°C gerührt. Der Ansatz wird mit 4M Natronlauge alkalisch gestellt und fünfmal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und das Produkt säulenchromatographisch gereinigt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
Beispiel XIV
(trans)-1 -Hydroxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan
Figure imgf000053_0001
10.0 g (trans)-1 -Hydroxy-4-{[N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- carbonylmethylamino}-cyclohexan werden in einer Lösung aus 60 ml Wasser, 140 ml Methanol und 10.5 g Methansulfonsäure mit 3.25 g Platin auf Kohle (5% Pt) 24 Stunden lang bei 500C hydriert. Die Lösung wird mit 50%iger Natronlauge alkalisch gestellt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Massenspektrum (ESI+): m/z = 213 [M+H]+
Analog Beispiel XIV kann erhalten werden:
(cis)-1 -Hydroxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan
Figure imgf000053_0002
Beispiel XV
(trans)-1 -Hydroxy-4-{[N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- carbonylmethylamino}-cyclohexan
Figure imgf000054_0001
Zu einer 85°C warmen Suspension aus 10.6 g (trans)-4-Aminocyclohexanol, 16.25 g Natriumcarbonat und 0.64 g Kaliumjodid in 220 ml Acetonitril werden 15.0 g 2-Chlor- N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-N-methyl-acetamide in 80 ml Acetonitril innerhalb einer Stunde zugetropft. Es wird eine Stunde bei 85°C und 16.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch aufgereinigt und anschließend in Methyl-tert- butylether und Cyclohexan umkristallisiert. Massenspektrum (ESI+): m/z = 275 [M+H]+
Analog Beispiel XV kann erhalten werden:
(cis)-1-Hydroxy-4-{[N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-carbonylmethylamino}- cyclohexan
Figure imgf000054_0002
Beispiel XVI
8-(4-Methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan
Figure imgf000055_0001
Zu einer Lösung aus 10.0 g 4-Methyl-3-oxo-piperazin, 13.51 g 1 ,4-Dioxa- spiro[4.5]decan-8-on, 5.65 ml Essigsäure und 200 ml Dichlormethan werden bei 5°C 26.18 g Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Nach 23 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 100ml Dichlormethan und 100 ml 4N Natronlauge zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch aufgereinigt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 255 [M+H]+
Beispiel XVII
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-[trans-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000055_0002
Zu 632 mg 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin und 1.09 g Cäsiumcarbonat in 4 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon werden bei 1200C 650 mg (cis)-1 - Methansulfonyloxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan in 3 ml N-Methyl-2- pyrrolidinon über zwei Stunden lang zugetropft. Das Produkt wird mittels präparativer HPLC isoliert. Massenspektrum (ESI+): m/z = 477 [M+H]+
Beispiel XVIII
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-[cis/trans-4-(4-morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin
Figure imgf000056_0001
hergestellt durch Umsetzung von 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(4-oxo- cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin mit Morpholin analog Beispiel 1. Massenspektrum (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy- chinazolin und 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(morpholin-4-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000056_0002
Zu 800 mg 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy- chinazolin in 25 ml 1 ,2-Dichlorethan werden mit 175 μl Morpholin, 600 mg Natrium- triacetoxyborhydrid und 115 μl Eisessig zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Argon-Atmosphäre gerührt. Es wird noch etwas Natrium-triacetoxyborhydrid nachgesetzt und weitere 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 M Natronlauge versetzt und kurz gerührt, anschließend wird mit Dichlormethan mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol (99:1 bis 80:20) werden die beiden Titelverbindungen als Gemisch erhalten. Die Auftrennung des cis/trans-Gemisches erfolgt durch präparative HPLC (xBridge™ C18 der Fa. Waters; Aceton itril, Wasser, wässriges Ammoniak). Die Zuordnung der Isomeren erfolgt mittels 1 H-NMR- Spektroskopie.
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy- chinazolin:
Ausbeute: 250 mg (25 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin:
Ausbeute: 320 mg (33 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)- trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000058_0001
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
(2) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)- trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000058_0002
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
(3) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000059_0001
Die Reaktion wird in 1 ,2-Dichlorethan durchgeführt.
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-dimethylaminocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-dimethylaminocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000060_0001
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-dimethylanninocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-dimethylaminocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(aminocarbonyl)-pyrrolidin-1 -yl]- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(aminocarbonyl)-pyrrolidin-1 -yl]- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000060_0002
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(aminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+ 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)annino]-6-{(S)-trans-4-[2-(anninocarbonyl)-pyrrolidin-1 -yl]- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
(6) 4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin und 4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-i -ylj-cyclohexyloxy^-methoxy-chinazolin
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(7) 4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6- [trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000062_0001
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 498 [M+H]+
4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 498 [M+H]+
(8) 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin und 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-1 -ylJ-cyclohexyloxyl-Z-methoxy-chinazolin
Figure imgf000062_0002
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+ 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)annino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(9) 4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000063_0001
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000064_0001
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(11 ) 4-[(5-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin und 4-[(5-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-i -ylJ-cyclohexyloxyl-Z-methoxy-chinazolin
Figure imgf000064_0002
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(5-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(5-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(12) 4-[(4-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 4-[(4-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6- [trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000065_0001
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(4-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(4-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(13) 4-[(3-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6- [trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000066_0001
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
4-[(3-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(3-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin
(14) (R)-4-[(1 -Phenylethyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin und (R)-4-[(1 -Phenylethyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000066_0002
Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
(R^-^i-PhenylethylJaminol-θ-tcis^^S-oxo-piperazin-i-ylJ-cyclohexyloxy]^- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
Beispiel 2
4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Figure imgf000067_0001
hergestellt durch Umsetzung von 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-hydroxy-7- methoxy-chinazolin mit (cis)-1 -Methansulfonyloxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexan in N-Methyl-2-pyrrolidinon bei 125°C in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Beispiel 2
Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75.0 mg
Calciumphosphat 93.0 mg
Maisstärke 35.5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg
Magnesiumstearat 1.5 mg
230.0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.
Drageegewicht: 245 mg. Beispiel 3
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mg Maisstärke 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg
220.0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 4
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mg
Maisstärke 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg
300.0 mg
Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit
1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 5
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 6
Suppositohen mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 7
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1.00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0.01 g
Rohrzucker 10.00 g
Glycerin 5.00 g Sorbitlösung 70%ig 20.00 g
Aroma 0.30 g Wasser dest. ad 100.00 ml
Herstellung: Destilliertes Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 8
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Beispiel 9
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10
Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5.0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mg
20.0 mg
Herstellung: Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70.0 mg Kapselgröße: 3 Beispiel 11
Inhalationslösung für Handvernebler mit 2.5 mg Wirksubstanz
1 Hub enthält:
Wirksubstanz 2.500 mg
Benzalkoniumchlorid 0.001 mg
1 N-Salzsäure q.s. Ethanol/Wasser (50/50) ad 15.000 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4.5 g

Claims

Patentansprüche
1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
Figure imgf000095_0001
in denen
Ra eine Phenyl-, 1-Phenylethyl- oder lndan-4-yl-Gruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Ci-4-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-4-Alkoxy-, C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinyl-Gruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxy-Gruppe,
eine Heteroaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylmethoxy- Gruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe oder
eine Cyano-, Nitro- oder Amino-Gruppe, und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppe darstellen, Rb eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin- 4-yl-, Homonnorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-(Ci-4-Al kyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(Ci-4-Al kyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl-, 4-(Ci-4-Al kyl-carbonyl)- homopiperazin-1 -yl- oder 4-(Ci-4-Al kyl-sulfonyl)-homopiperazin-1 -yl-Gruppe, die jeweils durch R4 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R4 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Ci-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinyl-Gruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe,
eine Amino-, Ci-4-Alkylamino-, Di-(Ci-4-alkyl)amino-, Ci-4-Al kyl-carbonylamino-,
N-(Ci-4-Alkyl)-Ci-4-alkyl-carbonylamino-, Ci-4-Alkyl-sulfonylamino- oder N-(Ci-4-AI kyl)-Ci-4-alkyl-sulfonylamino-Gruppe,
eine Amino-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkylamino-Ci-4-alkyl-, Di-(Ci-4-alkyl)amino- Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkyl-carbonylamino-Ci-4-alkyl-, N-(Ci-4-Alkyl)-Ci-4-alkyl- carbonylamino-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkyl-sulfonylamino-Ci-4-alkyl- oder N-(Ci-4-AI kyl)-Ci-4-alkyl-sulfonylamino-Ci-4-alkyl-Gruppe,
eine Hydroxy-, Ci-4-Alkyloxy- oder Ci^-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,
eine Hydroxy-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkyloxy-Ci-4-alkyl- oder Ci-4-Al kyl-carbonyloxy- Ci-4-alkyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci-4-Al kyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-4-Al kyl-aminocarbonyl-, Di-(Ci-4-alkyl)amino-carbonyl-,
Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, Pipehdin-1 -yl-carbonyl-, Piperazin-1 -yl-carbonyl-, 4-Ci-4-Al kyl-piperazin-1 -yl-carbonyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylcarbonyl-Ci-4-alkyl-, Cyano-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Al kyloxycarbonyl- Ci-4-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci^-alkyl-, Ci-4-Alkylaminocarbonyl-Ci-4-alkyl-, Di-(Ci-4-alkyl)aminocarbonyl-Ci-4-alkyl-, Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-,
Piperidin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-, Piperazin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-, 4-Ci-4-Al kyl-piperazin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl- Ci-4-alkyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylsulfanyl-, Ci-4-Alkylsulfinyl-, Ci-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-,
Ci-4-Al kyl-aminosulfonyl- oder Di-(Ci-4-alkyl)amino-sulfonyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylsulfanyl-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkylsulfinyl-Ci-4-alkyl-,
Ci-4-Alkylsulfonyl-Ci-4-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci-4-alkyl-, Ci-4-Alkyl- aminosulfonyl-Ci-4-alkyl- oder Di-(Ci-4-alkyl)amino-sulfonyl-Ci-4-alkyl-Gruppe
darstellt, und wobei die unter Rb vorstehend erwähnten Heterocyclen zusätzlich durch eine Oxo-Gruppe substituiert sein können,
Rc ein Wasserstoffatom,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Ci-4-Al kylgruppe,
eine Ci-4-Al kylgruppe, die durch einen Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Cs-e-Cycloalkyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-,
Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 - yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1-yl-,
Homopiperazin-1-yl- oder Ci-3-Alkyl-honnopiperazin-1-yl-Gruppe oder
eine Formylamino-, Ci^-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl- carbonylamino-, Ci^-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-,
Ci-3-Alkylanninocarbonylannino-, Di-(Ci-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin- 1 -ylcarbonylamino-, Piperidin-1-ylcarbonylamino-, Piperazin-1- ylcarbonylamino-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1-ylcarbonylamino-, Morpholin-4- ylcarbonylamino- oder eine Ci-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine Hydroxygruppe,
eine Ci-4-Alkyloxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxy- oder Ethyloxy-Gruppe,
eine C2-4-Alkyloxygruppe, die durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Cs-z-Cycloalkyloxy- oder Cs-z-Cycloalkyl-d^-alkyloxy-Gruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4- yloxyGruppe,
eine Tetrahydrofuranyl-Ci-4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Ci-4-alkyloxy-Gruppe,
eine Ci-4-Al koxygruppe, die durch eine in 1 -Stellung durch den Rest R6 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinyl-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellt, oder eine Ci-4-Al koxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und wobei die bei der Definition des Restes Rc vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Gruppen jeweils durch eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein können, und
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen jeweils eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R7 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Difluormethyl- Trifluormethyl-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyano-Gruppe darstellt, und
unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen jeweils durch den Rest R7 mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra eine Phenyl-, 1-Phenylethyl- oder lndan-4-yl-Gruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinyl-Gruppe,
eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxy-Gruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch ein Fluor- oder
Chloratom substituiert ist, oder
eine Pyridyloxy- oder Pyridinylmethoxy-Gruppe, wobei der Pyridinylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rb eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin- 4-yl-, Homomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-(Ci-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(Ci-3-Alkyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl-, 4-(Ci-3-Al kyl-carbonyl)- homopiperazin-1 -yl- oder 4-(Ci-3-Al kyl-sulfonyl)-homopiperazin-1 -yl-Gruppe, die jeweils durch R4 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R4 ein Fluoratom,
eine Ci-3-Alkylgruppe,
eine Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Ci-3-Al kyl-carbonylamino-, N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl-carbonylamino-, Ci-3-Al kyl-sulfonylamino- oder N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl-sulfonylamino-Gruppe, eine Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci-3- alkyl-, Ci-s-Alkyl-carbonylamino-Ci-s-alkyl-, N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl- carbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkyl-sulfonylamino-Ci-s-alkyl- oder N-(Ci-3-AI kyO-Ci-s-alkyl-sulfonylannino-Ci-s-alkyl-Gruppe,
eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy- oder Ci-3-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,
eine Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkyloxy-Ci-s-alkyl- oder Ci-3-Alkyl-carbonyloxy- Ci-3-alkyl-Gruppe,
eine Ci-3-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci-4-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)amino-carbonyl- Gruppe,
eine Ci-s-Alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl-, Cyano-Ci-3-alkyl-, Ci-4-Al kyloxycarbonyl-
Ci-3-alkyl-gruppe, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- Ci-3-alkyl- oder Di-^i-s-alkylJaminocarbonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylsulfanyl-, Ci-4-Al kylsulfinyl-, Ci-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-Al kyl-aminosulfonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)amino-sulfonyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylsulfanyl-Ci-3-alkyl-, Ci-4-Alkylsulfinyl-Ci-3-alkyl-,
Ci^-Alkylsulfonyl-Ci-s-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl- aminosulfonyl-Ci-3-alkyl- oder Di^Ci-s-alkylJamino-sulfonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe
darstellt, und wobei die unter Rb vorstehend erwähnten Heterocyclen zusätzlich durch eine Oxo-Gruppe substituiert sein können,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, eine Ci-3-Al kyloxygruppe,
eine Methoxygruppe, die durch ein bis drei Fluoratome substituiert ist,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di- (Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl- , Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl- oder eine 4-Ci-3-Alkyl- piperazin-1 -yl-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra eine 1 -Phenylethyl-, 3-Ethinylphenyl-, 3-Brom-2-fluor-phenyl-, 3-Brom-4-fluor- phenyl-, 3-Chlor-2-fluor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluor-phenyl-, 5-Chlor-2-fluor-phenyl, 2- Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl-phenyl-, 4-Fluor- 3-methyl-phenyl-, 2,4-Difluor-3-methyl-phenyl-, 2,5-Difluor-3-methyl-phenyl-, 3-Chlor- 2-methyl-phenyl- oder eine lndan-4-yl-Gruppe, eine 3-Chlor-4-benzyloxy-phenyl-, 3-Chlor-4-[(3-fluor-benzyl)oxy]-phenyl-, 4-(Pyridin- 3-yloxy)-phenyl-, 4-[(6-Methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenyl-, 3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl-, 3-Methyl-4-[(6-methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenyl-, 3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl- oder 3-Chlor-4-[(6-methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenyl-Gruppe,
Rb eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-(Ci-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl- oder 4-(Ci-3-Alkyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl- Gruppe, die jeweils durch R4 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R4 ein Fluoratom,
eine Ci-3-Alkylgruppe,
eine Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Ci-3-Alkyl-carbonylamino-,
N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl-carbonylannino-, Ci-3-Alkyl-sulfonylamino- oder N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl-sulfonylannino-Gruppe,
eine Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylannino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci-3- alkyl-, Ci-s-Alkyl-carbonylamino-Ci-s-alkyl-, N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl- carbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkyl-sulfonylamino-Ci-s-alkyl- oder N-(Ci-3- Alkyl)-Ci-3-alkyl- sulfonylamino-Ci-3-alkyl-Gruppe,
eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy- oder Ci-s-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe
eine Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkyloxy-Ci-s-alkyl- oder Ci-3-Alkyl-carbonyloxy- Ci-3-alkyl-Gruppe,
eine Ci-3-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci^-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)amino-carbonyl-
Gruppe, eine Ci-s-Alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl-, Cyano-Ci-3-alkyl-, Ci-4-Al kyloxycarbonyl- Ci-3-alkyl-gruppe, Anninocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylanninocarbonyl- Ci-3-alkyl- oder Di-^i-s-alky^aminocarbonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylsulfanyl-, Ci-4-Al kylsulfinyl-, Ci-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-Alkyl-anninosulfonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)annino-sulfonyl-Gruppe,
eine Ci-4-Alkylsulfanyl-Ci-3-alkyl-, Ci-4-Alkylsulfinyl-Ci-3-alkyl-, Ci-4-Al kylsulfonyl- Ci-3-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl- aminosulfonyl-Ci-3-alkyl- oder Di^Ci-s-alky^amino-sulfonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,
darstellt, und wobei die unter Rb vorstehend erwähnten Heterocyclen zusätzlich durch eine Oxo-Gruppe substituiert sein können,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy- oder Ethyloxy-Gruppe,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-Methylpiperazin-1 -yl- oder 4-Ethylpiperazin-1 -yl-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra eine 1 -Phenylethyl-, 3-Ethinylphenyl-, 3-Chlor-2-fluor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluor- phenyl-, 5-Chlor-2-fluor-phenyl-, 2-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl-phenyl-, 4-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2,4-Difluor-3-methyl-phenyl-, 2,5- Difluor-3-methyl-phenyl-, 3-Chlor-2-methyl-phenyl- oder eine lndan-4-yl-Gruppe,
Rb eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-(Ci-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl- oder 4-(Ci-3-Alkyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl- Gruppe, die jeweils durch R4 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R4 ein Fluoratom,
eine Ci-3-Alkylgruppe,
eine Amino-, Ci-2-Alkylamino-, Di-(Ci-2-alkyl)amino-, Ci-2-Alkyl-carbonylamino-, N-(Ci-2-Alkyl)-Ci-2-alkyl-carbonylamino-, Ci-2-Alkyl-sulfonylamino- oder N-(Ci-2-Alkyl)-Ci-2-alkyl-sulfonylamino-Gruppe,
eine Amino-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Alkylamino-Ci-2-alkyl-, Di-(Ci-2-alkyl)amino- Ci-2-alkyl-, Ci^-Alkyl-carbonylamino-Ci^-alkyl-, N-(Ci-2-Alkyl)-Ci-2-alkyl- carbonylamino-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Alkyl-sulfonylamino-Ci-2-alkyl- oder N-(Ci-2- Alkyl)-Ci-2-alkyl-sulfonylamino-Ci-2-alkyl-Gruppe, eine Hydroxy-, Ci-2-Alkyloxy- oder Ci-2-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,
eine Hydroxy-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Alkyloxy-C2-4-alkyl- oder Ci-2-Al kyl-carbonyloxy- Ci-2-alkyl-Gruppe,
eine Ci-2-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci-2-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-2-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Ci-2-alkyl)amino-carbonyl- Gruppe,
eine Ci-2-Alkylcarbonyl-Ci-2-alkyl-, Cyano-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Al kyloxycarbonyl-
Ci-2-alkyl-gruppe, Aminocarbonyl-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Alkylaminocarbonyl- Ci-2-alkyl- oder Di-^i^-alky^aminocarbonyl-Ci^-alkyl-Gruppe,
eine Ci-2-Alkylsulfanyl-, Ci-2-Alkylsulfinyl- oder Ci-2-Alkylsulfonyl-Gruppe,
eine Ci-2-Alkylsulfanyl-Ci-2-alkyl-, Ci-2-Alkylsulfinyl-Ci-2-alkyl- oder Ci-2-Alkylsulfonyl-Ci-2-alkyl-Gruppe
darstellt, und wobei die unter Rb vorstehend erwähnten Heterocyclen zusätzlich durch eine Oxo-Gruppe substituiert sein können,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy-, Ethyloxy- oder 2-(Methoxy)-ethyloxy-Gruppe,
eine 2-(Morpholin-4-yl)ethyloxy-, 3-(Morpholin-4-yl)propyloxy- oder 4-(Morpholin-4- yl)butyloxy-Gruppe,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra eine 1 -Phenylethyl, 3-Chlor-2-fluor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluor-phenyl-, 5-Chlor-2- fluor-phenyl-, 2-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl- phenyl-, 4-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2,4-Difluor-3-methyl-phenyl-, 3-Chlor-2-methyl- phenyl- oder eine lndan-4-yl-Gruppe,
Rb eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl- oder 3-Oxo- piperazin-1 -yl -Gruppe, die jeweils durch R4 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R4 eine Methyl-, Hydroxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylamino-carbonyl- oder Dimethylamino-carbonyl-Gruppe darstellt, und
Rc eine Methoxy -Gruppe,
bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin,
(b) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin,
(c) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin, (d) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(e) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(f) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(g) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(h) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(i) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-dinnethylanninocarbonyl)- pyrrolidin-i -yll-cyclohexyloxy^-methoxy-chinazolin,
(j) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N- dimethylaminocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy- chinazolin,
(k) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(anninocarbonyl)-pyrrolidin-1- yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(I) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(anninocarbonyl)-pyrrolidin- 1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(m) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(4-nnethyl-3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin, (n) 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(o) 4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(p) 4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und
(q) 4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)annino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin
sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen -Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000110_0001
in der
Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000110_0002
in der
Rb wie eingangs erwähnt definiert ist und Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000111_0001
in der
Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-Rb ,(V)
in der
Rb wie eingangs erwähnt definiert ist, umgesetzt wird, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000111_0002
in der
Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-Rb ,(VII) in der
Rb wie eingangs erwähnt definiert ist, umgesetzt wird, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000112_0001
in der Rb und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IX),
Figure imgf000112_0002
in der Rb und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind und Z3 ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird, und diese anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X),
Ra-NH2 (X), in der Ra wie eingangs erwähnt definiert ist, umgesetzt wird.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rc eine der eingangs erwähnten, gegebenenfalls substituierten Alkyloxygruppen darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000113_0001
in der Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4 - Rc' ,(XII)
in der Rc wie eingangs erwähnt definiert ist und Z4 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird, oder
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rc eine der eingangs erwähnten Alkyloxygruppen darstellt, die durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls substituierte, über ein Iminostickstoffatom gebundene heterocyclischen Gruppe substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000113_0002
in der Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind und Z5 eine Austrittsgruppe darstellt, mit Ammoniak, einem entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer Iminoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten, umgesetzt wird, oder g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rb eine oder mehrere Hydroxygruppen enthält,
Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000114_0001
in der Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb eine oder mehrere in Hydroxygruppen überführbare Gruppen enthält, abgespalten werden, oder
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rb eine -NH- Gruppe enthält:
ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000114_0002
in der Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb mit der Maßgabe die eingangs für Rb erwähnten Bedeutungen besitzt, dass Rb ein geschütztes Stickstoffatom enthält, abgespalten wird, und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, durch Esterspaltung in eine Carbonsäure übergeführt wird, und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, durch Umsetzung mit einem Amin in ein Carbonsäureamid-Derivat übergeführt wird, und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy-Gruppe enthält, durch Umsetzung mit einem Amin in ein Carbonsäureamid-Derivat übergeführt wird, und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
PCT/EP2008/051141 2007-02-06 2008-01-30 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung WO2008095847A1 (de)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08708456A EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2008-01-30 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU2008212999A AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-01-30 Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
BRPI0807234-5A BRPI0807234A2 (pt) 2007-02-06 2008-01-30 Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos
CA002677336A CA2677336A1 (en) 2007-02-06 2008-01-30 Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
EA200901041A EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2008-01-30 Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
JP2009548658A JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2008-01-30 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
US12/525,742 US7998949B2 (en) 2007-02-06 2008-01-30 Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
MX2009007610A MX2009007610A (es) 2007-02-06 2008-01-30 Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
IL199923A IL199923A0 (en) 2007-02-06 2009-07-16 Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
TNP2009000332A TN2009000332A1 (fr) 2007-02-06 2009-08-05 Heterocycles bicycliques, medicament comprenant ces composes,leur utilisation et leur procede de preparation
MA32150A MA31171B1 (fr) 2007-02-06 2009-08-06 Hétérocycles bicycliques, agents pharmaceutiques contenant ces composés, leur utilisation et leur procédé de préparation

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07101785A EP1956010A1 (de) 2007-02-06 2007-02-06 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP07101785.9 2007-02-06
EP07118700 2007-10-17
EP07118700.9 2007-10-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008095847A1 true WO2008095847A1 (de) 2008-08-14

Family

ID=39247377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2008/051141 WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-01-30 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7998949B2 (de)
EP (1) EP2118075A1 (de)
JP (1) JP5377332B2 (de)
KR (1) KR20090116782A (de)
AR (1) AR065195A1 (de)
AU (1) AU2008212999A1 (de)
BR (1) BRPI0807234A2 (de)
CA (1) CA2677336A1 (de)
CL (1) CL2008000356A1 (de)
CO (1) CO6210816A2 (de)
EA (1) EA200901041A1 (de)
EC (1) ECSP099562A (de)
IL (1) IL199923A0 (de)
MA (1) MA31171B1 (de)
MX (1) MX2009007610A (de)
TN (1) TN2009000332A1 (de)
TW (1) TW200846330A (de)
WO (1) WO2008095847A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010015524A1 (de) * 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur stereoselektiven synthese bicyclischer heterocyclen
EP2346507A1 (de) * 2008-09-03 2011-07-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von chinazolin-derivaten zur behandlung von viruserkrankungen
WO2011092128A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
ES2392639T3 (es) 2008-02-07 2012-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterociclos espirocíclicos, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
WO2010015522A1 (de) * 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2289881A1 (de) * 2009-08-06 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen
KR20140096571A (ko) * 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997030034A1 (en) * 1996-02-14 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as antitumor agents
WO2003082290A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
WO2007068552A1 (de) * 2005-12-12 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985749A (en) * 1975-12-22 1976-10-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of 4-aminoquinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
US4845629A (en) * 1985-07-18 1989-07-04 General De Investigacion Y Desarrollo S.A. Airport surveillance systems
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5252586A (en) * 1990-09-28 1993-10-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents
DE4105503A1 (de) 1991-02-19 1992-08-20 Jenapharm Gmbh Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkoemmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte fuer dieses verfahren
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
ATE171446T1 (de) 1993-05-26 1998-10-15 Syntex Inc 1-phenylalkanone als 5-ht4 rezeptor ligande
US5395846A (en) 1993-06-25 1995-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (de) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5642285A (en) * 1995-01-31 1997-06-24 Trimble Navigation Limited Outdoor movie camera GPS-position and time code data-logging for special effects production
ES2332984T3 (es) 1995-03-30 2010-02-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinazolinas.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
EP0824525B1 (de) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Chinazolin derivate
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997011692A2 (en) 1995-09-11 1997-04-03 Osteoarthritis Sciences, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors for treating osteoarthritis
CA2238081A1 (en) 1995-11-22 1997-05-29 S. Jane Desolms Inhibitors of farnesyl-protein transferase
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CN1140261C (zh) * 1996-01-31 2004-03-03 科斯莫弗姆有限公司 含有稳定生物有效化合物的组合物的应用
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5938706A (en) * 1996-07-08 1999-08-17 Feldman; Yasha I. Multi element security system
PT912559E (pt) 1996-07-13 2003-03-31 Glaxo Group Ltd Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
DE69734290T2 (de) 1996-11-05 2006-07-06 The Children's Medical Center Corp., Boston Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid
EP1014953B1 (de) 1997-03-05 2012-04-25 Sugen, Inc. Hydrophobe pharmazeutische wirkstoffe enthaltende zubereitungen
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
DK0980244T3 (da) 1997-05-06 2003-09-29 Wyeth Corp Anvendelse af quinazoline forbindelser til behandling af polycystisk nyresygdom
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ES2215310T3 (es) 1997-06-30 2004-10-01 Glaxo Group Limited Procedimiento para identificar compuestos que tienen una actividad sistemica reducida.
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
JP4959049B2 (ja) 1997-08-22 2012-06-20 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体
HUP0004286A3 (en) 1997-11-06 2002-01-28 American Cyanamid Co Madison Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating colonic polyps
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
EP1082311A1 (de) 1998-05-28 2001-03-14 Parker Hughes Institute Chinazolinen fur die behandlung von gehirnstumor
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
US6384223B1 (en) * 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
CN1126743C (zh) 1998-07-30 2003-11-05 惠氏 取代的喹唑啉的衍生物
AU5195999A (en) 1998-08-11 2000-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Cyclic amide compounds, process for producing the same, intermediates thereof and herbicides
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
SK287805B6 (sk) * 1998-08-18 2011-10-04 The Regents Of The University Of California Použitie antagonistu receptora epidermálneho rastového faktora (EGF-R) na výrobu lieku na liečenie nadmerného vylučovania hlienu v dýchacích cestách
US6313129B1 (en) 1998-08-21 2001-11-06 Hughes Institute Therapeutic compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
PT2253620E (pt) 1998-09-29 2014-04-15 Wyeth Holdings Llc 3-cianoquinolinas substituídas como inibidores de proteínas tirosinas quinases
KR20010089284A (ko) 1998-10-01 2001-09-29 다비드 에 질레스 화합물
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
EP1154774B1 (de) 1999-02-10 2005-06-22 AstraZeneca AB Chinazolinderivate als angiogenesehemmer
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911510A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2002539262A (ja) 1999-03-19 2002-11-19 パーカー ヒューズ インスティテュート キナゾリン化合物製剤および治療におけるその使用
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
EP1182195A4 (de) 1999-05-07 2003-03-26 Takeda Chemical Industries Ltd Cyclische verbindungen und anwendungen davon
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6126917A (en) * 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
EP1194418A1 (de) 1999-06-21 2002-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CA2378291A1 (en) 1999-07-07 2001-01-18 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
BR0013219A (pt) 1999-08-12 2002-04-23 American Cyanamid Co Métodos de tratamento ou inibição de pólipos de cólon, de tratamento ou inibição de câncer colorretal, uso de uma combinação de nsaid e de um inibidor de egfr quinase, composição farmacêutica, e, produto
KR20020032608A (ko) * 1999-09-21 2002-05-03 다비드 에 질레스 퀴나졸린 화합물 및 이를 함유하는 제약 조성물
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU7301000A (en) 1999-09-21 2001-04-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001032632A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
SK287401B6 (sk) 1999-11-05 2010-09-07 Astrazeneca Ab Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
AU4903201A (en) 1999-11-30 2001-07-03 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
JP2003525897A (ja) 2000-03-06 2003-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ 治 療
US20060063752A1 (en) * 2000-03-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
GB0008368D0 (en) 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
EP1274692B1 (de) 2000-04-07 2006-08-02 AstraZeneca AB Chinazolinverbindungen
CA2403152C (en) 2000-04-08 2008-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
CN1251671C (zh) 2000-05-19 2006-04-19 武田药品工业株式会社 β分泌酶抑制剂
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
MXPA02012870A (es) 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
NZ523702A (en) 2000-08-21 2004-08-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042061A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002218192A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
EP1326859A1 (de) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Chinazoline derivate mit aktivität gegen tumore
AU2002213393B2 (en) 2000-10-20 2007-02-15 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds as serine protease inhibitors
JP2004512335A (ja) 2000-10-25 2004-04-22 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
JP2004514718A (ja) 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
CA2427184A1 (en) 2000-11-22 2002-05-30 Novartis Ag Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2002062767A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de quinazoline
NZ516873A (en) 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
KR100861486B1 (ko) 2001-02-21 2008-10-02 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 퀴나졸린 유도체
KR100849839B1 (ko) 2001-02-23 2008-08-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｎ-치환된 비-아릴-헤테로사이클릭 ｎｍｄａ/ｎｒ2ｂ 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6562319B2 (en) * 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
HN2002000067A (es) 2001-03-23 2003-10-24 Bayer Healthcare Llc Inhibidores de la rho - quinasa.
JP4615755B2 (ja) * 2001-04-04 2011-01-19 セイコーインスツル株式会社 半導体装置の製造方法
WO2002092579A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
WO2002092577A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002092578A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AR033765A1 (es) 2001-05-22 2004-01-07 Syngenta Participations Ag Procedimiento para la preparacion de derivados 3-alquil-3h-isobenzofuran-1-ona 7-sustituidos.
EP1396488A1 (de) * 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Kondensierte heterocyclische verbindung und deren medizinische verwendung
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
CA2465068A1 (en) 2001-11-03 2003-05-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0128109D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
AP2004003058A0 (en) 2001-12-12 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
CA2514479A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 T.K. Signal Ltd. Irreversible inhibitors of egf receptor tyrosine kinases and uses thereof
GB0309009D0 (en) 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20050059661A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
AU2004261477A1 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0321648D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007505873A (ja) 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
NZ545913A (en) 2003-09-19 2009-01-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE353888T1 (de) 2003-09-19 2007-03-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR20060100388A (ko) 2003-09-25 2006-09-20 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10350717A1 (de) 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
JP2008513476A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子阻害剤としての（スピロシクリルアミド）アミノチオフェン化合物
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997030034A1 (en) * 1996-02-14 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as antitumor agents
WO2003082290A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
WO2007068552A1 (de) * 2005-12-12 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010015524A1 (de) * 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur stereoselektiven synthese bicyclischer heterocyclen
US8263768B2 (en) 2008-08-08 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the stereoselective preparation of bicyclic heterocycles
EP2346507A1 (de) * 2008-09-03 2011-07-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von chinazolin-derivaten zur behandlung von viruserkrankungen
JP2012501991A (ja) * 2008-09-03 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルス性疾患の治療のためのキナゾリン誘導体の使用
WO2011092128A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008212999A1 (en) 2008-08-14
TN2009000332A1 (fr) 2010-12-31
CA2677336A1 (en) 2008-08-14
CL2008000356A1 (es) 2009-03-27
TW200846330A (en) 2008-12-01
AR065195A1 (es) 2009-05-20
EP2118075A1 (de) 2009-11-18
US7998949B2 (en) 2011-08-16
ECSP099562A (es) 2009-09-29
US20100022505A1 (en) 2010-01-28
CO6210816A2 (es) 2010-10-20
EA200901041A1 (ru) 2010-02-26
MA31171B1 (fr) 2010-02-01
BRPI0807234A2 (pt) 2014-06-03
MX2009007610A (es) 2009-07-24
IL199923A0 (en) 2010-04-15
JP2010518045A (ja) 2010-05-27
JP5377332B2 (ja) 2013-12-25
KR20090116782A (ko) 2009-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1731511B1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1492536B1 (de) 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
EP1315718B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1345910B9 (de) Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1280798B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1315720B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1597240B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE19911509A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2118075A1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2007068552A1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE10042061A1 (de) Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1499619A1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1641767A2 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2298305A1 (de) 4-(N-phenylamino)-chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
DE19911510A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042064A1 (de) Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19908567A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911366A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1670781A1 (de) Chinolin- und chinazolin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1956010A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19928281A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10231711A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10023085A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19954816A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880010252.5

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08708456

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 199923

Country of ref document: IL

Ref document number: MX/A/2009/007610

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009071117

Country of ref document: EG

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2677336

Country of ref document: CA

Ref document number: 09081877

Country of ref document: CO

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009548658

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12009501504

Country of ref document: PH

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 5218/DELNP/2009

Country of ref document: IN

Ref document number: 2008708456

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008212999

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: DZP2009000506

Country of ref document: DZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 579444

Country of ref document: NZ

Ref document number: 1020097018469

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200901041

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2008212999

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20080130

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12525742

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0807234

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20090804