CN103209695A - 氮杂苯并噻唑化合物、组合物及应用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和可药用盐，其中A、X、R1、R2、R4和R5如本文所定义；包含式I化合物和可药用载体、辅助剂或介质的药物组合物；在治疗法中使用所述化合物或组合物的方法；和制备式I化合物方法。
Description
发明领域
本发明涉及在患者中可用于治疗和/或预防的有机化合物，且特别涉及可用于治疗TYK2激酶介导的疾病的TYK2激酶的抑制剂。
发明背景
细胞因子通路能够介导范围广泛的生物学功能，包括炎症和免疫的多个方面。Janus激酶(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，它们是细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体有关，能够调节细胞因子信号转导。细胞因子与同源受体的接合触发了与JAKs有关的受体的激活，这导致JAK-介导的信号传感器和转录(STAT)蛋白激活剂的酪氨酸磷酸化，最终导致特定基因群的转录激活。JAK1、JAK2和TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3表达仅限于白细胞。细胞因子受体通常以杂二聚体形式起作用，因此，一种类型以上的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物有关。在多种情况下，与不同细胞因子受体有关的特定JAKs已经通过基因研究而确定并通过其它实验证据获得证实。
JAK1在功能方面和物理方面与I型干扰素(例如，IFNα)、II型干扰素(例如，IFNγ)、IL-2和IL-6细胞因子受体复合物有关。JAK1剔除小鼠由于LIF受体信号缺陷而在围产期即死亡。来源于JAK1剔除小鼠的组织特征证明了该激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的关键性作用。欧洲委员会(European Commission)最近批准了靶向IL-6通路的治疗中度至重度类风湿性关节炎的人源化单克隆抗体(Tocilizumab)。
生物学和基因研究显示了JAK2和单链(single-chain)(例如，EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间的关联性。与此相符，JAK2剔除小鼠死于贫血。激酶激活的JAK2突变(例如，JAK2V617F)与人类骨髓增生性疾病(MPDs)有关。
JAK3排他性地与γ共同的细胞因子受体链(common cytokine receptorchain)联合，这些受体链存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中。JAK3对于淋巴样细胞的发育和增生是至关重要的，JAK3中的突变导致重症综合性免疫缺陷(SCID)。根据其在淋巴细胞调节中的作用，JAK3和JAK3-介导的通路可以靶向免疫抑制适应症(例如移植排斥和类风湿性关节炎)。
TYK2与I型干扰素(例如，IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23细胞因子受体复合物有关。与此相符，来源于TYK2缺乏的人类的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号中存在缺陷。欧洲委员会最近批准了靶向IL-12和Il-23细胞因子的治疗中度至重度斑块状银屑病的共享p40的全人单克隆抗体(Ustekinumab)。另外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体正在进行治疗克罗恩病的临床试验。
发明概述
一个实施方案包括式I化合物：
及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和可药用盐，其中A、X、R1、R2、R4和R5如本文所定义。
另一个实施方案包括含式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或可药用盐及可药用载体、辅助剂或介质的药物组合物。
另一个实施方案包括在细胞中抑制TYK2激酶活性的方法，其包括向所述细胞引入有效抑制所述激酶的量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或可药用盐。
另一个实施方案包括在患者中治疗或减轻响应于抑制TYK2激酶活性的疾病或病症的严重程度的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或可药用盐。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或可药用盐在治疗中的应用。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或可药用盐在治疗免疫性疾病或炎性疾病中的应用。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或可药用盐在制备用于治疗对TYK2激酶的抑制有响应的疾病的药物中的应用。
另一个实施方案包括制备式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或可药用盐的方法。
另一个实施方案包括用于治疗对TYK2激酶的抑制有响应的疾病或障碍的药盒。所述药盒包含第一种含式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或可药用盐的药物组合物及其使用说明。
发明详述
以下将详述某些实施方案，其实例描述于所附的结构式和分子式。尽管结合所列举的实施方案对本发明进行了描述，但是，本发明旨在涵盖所有的可选方案、其改进方案及等同方案，所有这些均包括在权利要求中所定义的本发明的范围内。本领域技术人员可以认识到与本文中所述的方法和材料类似或等同的方法和材料，这些类似或等同的方法和材料可以用于实施本发明。
定义
术语“烷基”是指饱和直链或者支链单价烃基，其中烷基可任选独立地被一个或者多个文中描述的取代基取代。在一实例中，烷基具有一至十八个碳原子(C1-C18)。在另外实例中，烷基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0是指键。烷基的实例包括甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳碳双键)的直链或者支链单价烃基，其中所述烯基可任选独立地被一个或多个文中描述的取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或者“E”和“Z”取向)的基团。在一个实例中，烯基具有二至十八个碳原子(C2-C18)。在其他实例中，烯基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1，3-二烯基。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳碳叁键)的直链或者支链单价烃基，其中所述炔基可任选独立地被一个或多个文中描述的取代基取代。在一个实例中，炔基具有两个至十八个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，炔基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。
“亚烷基”是指通过从母体烷的相同或两个不同碳原子移除两个氢原子而衍生得到的具有两个单价基团中心的饱和支链或者直链烃基。在一个实例中，二价亚烷基具有一至十八个碳原子(C1-C18)。C0是指键。在其它实例中，二价亚烷基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)、1，1-乙基(-CH(CH3)-)、(1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、2，2-丙基(-C(CH3)2-)、1，2-丙基(-CH(CH3)CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，1-二甲基乙-1，2-基(-C(CH3)2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指通过从母体烯的相同或两个不同碳原子移除两个氢原子而衍生得到的具有两个单价基团中心的不饱和支链或者直链烃基。在一个实例中，亚烯基具有两个至十八个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，亚烯基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。亚烯基的实例包括：1，2-亚乙基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指通过从母体炔的相同或两个不同碳原子移除两个氢原子而衍生得到的具有两个单价基团中心的不饱和支链或者直链烃基。在一个实例中，亚炔基具有两个至十八个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，亚炔基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。亚炔基的实例包括：乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“环烷基”是指非芳族的、饱和或部分不饱和的烃环基团，其中该环烷基可任选独立地被一个或多个文中描述的取代基所取代。在一个实施例中，环烷基具有3至12个碳原子(C3-C12)。在其它实施例中，环烷基是C3-C8、C3-C10或C5-C10。在其它实施例中，作为单环的环烷基是C3-C4、C3-C6或C5-C6。在另一实施例中，作为双环的环烷基是C7-C12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。具有7至12个环原子的二环环烷基的示例性排布包括但不限于[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]环***。示例性桥连二环环烷基包括但不限于二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。在另一实施例中，作为螺***的环烷基是C5-C12。螺环烷基的实例包括但不限于螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷和螺[4.5]癸烷。
“芳基”指任选独立被一个或多个本文所述的取代基取代的环状芳族烃基。在一个实施例中，所述芳基为6-20个碳原子(C6-C20)。在另一个实施例中，所述芳基为C6-C10。在另一个实例中，所述芳基为C6芳基。芳基包括双环基团，该双环基团包含与非芳族或部分饱和的环稠合的芳族环。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、茚基、茚满基、1，2-二氢萘基和1，2，3，4-四氢萘基。在一个实施例中，芳基包括苯基。被取代的苯基或被取代的芳基意指被一个、两个、三个、四个或五个、例如1-2、1-3或1-4个选自文中指明基团的取代基取代的苯基或芳基。在一个实例中，芳基上的任选取代基选自卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、被保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苄氧基、羧基、被保护的羧基、羧基甲基、被保护的羧基甲基、羟基甲基、被保护的羟基甲基、氨基甲基、被保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氨基烷基、杂环基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基烷基、杂环基、芳基或者其它指明的基团。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH2)可以继而被与上述那些相似的基团取代。术语“被取代的苯基”的实例包括单-或二(卤代)苯基，诸如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等；单-或二(羟基)苯基，诸如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、其被保护的羟基衍生物等；硝基苯基，诸如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如4-氰基苯基；单-或二(低级烷基)苯基，诸如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单-或二(烷氧基)苯基，例如3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单-或二羧基苯基或者(被保护的羧基)苯基，诸如4-羧基苯基；单-或二(羟基甲基)苯基或者(被保护的羟基甲基)苯基，诸如3-(被保护的羟基甲基)苯基或3，4-二(羟基甲基)苯基；单-或二(氨基甲基)苯基或者(被保护的氨基甲基)苯基，诸如2-(氨基甲基)苯基或2，4-(被保护的氨基甲基)苯基；或者单-或二(N-(甲基磺酰氨基))苯基，诸如3-(N-甲基磺酰氨基)苯基。而且，术语“被取代的苯基”还表示其中取代基不同的二取代的苯基，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等，以及其中取代基不同的三取代的苯基，例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰氨基，和其中取代基不同的四取代的苯基，诸如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰氨基。具体的被取代的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-6-甲基磺酰氨基苯基。稠合的芳基环也可以被任何(例如1、2或3个)文中指明的取代基以与被取代的烷基相同的方式取代。
“卤代”或“卤素”指F、Cl、Br或I。
术语“杂环”、“杂环基”和“杂环环”在本文中可以互换使用，指(i)饱和的或部分不饱和的环状基团(即，在所述环中具有一个或多个双键和/或三键)(“杂环烷基”)，或(ii)芳族环状基团(“杂芳基”)，且在每种情况下，至少一个环原子为独立选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子为碳。杂环基可任选被一个或多个下文中描述的取代基取代。在一个实施方案中，杂环基包括具有1-9个碳环原子(C1-C9)、其余环原子为选自N、O、S和P的杂原子的单或双环。在其他实例中，杂环基包括C1-C5、C3-C5或C4-C5单环或双环，其余环原子为选自N、O、S和P的杂原子。在另一个实施方案中，杂环基包括3-10元环、3-7元环或3-6元环，包含一个或多个独立选自N、O、S和P的杂原子。在其他实例中，杂环基包括单环3-、4-、5-、6-或7-元环，其包含一个或多个独立选自N、O、S和P的杂原子。在另一个实施方案中，杂环基包括双-或多环、螺或桥接4-、5-、6-、7-、8-和9-元环系，其包含一个或多个独立选自N、O、S和P的杂原子。双环环系的实例包括但不限于[3，5]、[4，5]、[5，5]、[3，6]、[4，6]、[5，6]或[6，6]环系。桥接环环系的实例包括但不限于[2.2.1]、[2.2.2]、[3.2.2]和[4.1.0]排列，且具有1-3个选自N、O、S和P的杂原子。在另一个实施方案中，杂环基包括具有1-4个选自N、O、S和P的杂原子的螺环基。所述杂环基可以为碳原子连接的或杂原子连接的基团。“杂环基”包括与环烷基稠合的杂环基。
杂环基的实例包括但不限于氧杂环丙基、氮杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1，2-二硫杂环丁基、1，3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻
烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、二氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基、二氮杂
基、硫氮杂
基、硫氮杂环庚基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二
烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基和氮杂双环[2.2.2]己基。其中环原子被氧代(＝O)取代的杂环基的实例为嘧啶酮基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。本文中的杂环基任选独立被一个或多个本文中所述的取代基取代。杂环在文献中有描述：Paquette，Leo A.；“Principles of Modernheterocyclic Chemistry(现代杂环化学原理)”(W.A.Benjamin，纽约，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of heterocyclic compound，A series of monographs(杂环化合物的化学，专著系列)”(John Wiley&Sons，纽约，1950-至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。
术语“杂芳基”指芳族碳环基团，其中至少一个环原子为独立选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为碳。杂芳基可任选被一个或多个本文中所述的取代基取代。在一个实例中，所述杂芳基含有1-9个碳环原子(C1-C9)。在其他实例中，所述杂芳基为C1-C5、C3-C5或C4-C5。在一个实施方案中，示例性杂芳基包括5-6元环或单环芳族5-、6-和7-元环，其具有一个独立选自氮、氧和硫的杂原子。在另一个实施方案，示例性杂芳基包括具有多至9个碳原子的稠合环系，其中至少一个芳环具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。“杂芳基”包括与芳基、环烷基或其他杂环基稠合的杂芳基。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、
唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、
二唑基、***基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基，苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并
唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、噻唑并吡啶基和呋喃并吡啶基。
在某些实施方案中，所述杂环基或杂芳基为C-连接的。例如但不限于，碳连接的杂环基或杂芳基包括下列连接点：吡啶的2、3、4、5或6位(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基)，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；
唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异
唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
在某些实施方案中，所述杂环基或杂芳基为N-连接的。例如但不限于，氮连接的杂环基或杂芳基包括下列连接点：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。
“离去基团”是指化学反应中第一反应物的一部分，其在化学反应中从该第一反应物离开。离去基团的实例包括但不限于：卤素原子、羟基、烷氧基(例如-OR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，且R是独立地任选地被取代的)和磺酰基氧基(例如-OS(O)1-2R，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，且R是独立地任选地被取代的)。磺酰基氧基的实例包括但不限于烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基(甲磺酸酯基)和三氟甲基磺酰基氧基(三氟甲磺酸酯基))和芳基磺酰基氧基(例如对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酸酯基)和对硝基磺酰基氧基(硝基苯磺酸酯基))。
“治疗”和“处理”包括治疗性治疗和预防性或防治性措施，其目的在于预防或减缓(减轻)不需要的生理学的改变或疾病，例如癌症的恶化或扩散。因此，在本发明中，有益或所需的临床的结果包括但不限于缓解症状、减轻疾病的程度、稳定(即不恶化)疾病的状态、延缓或减慢疾病恶化、改善或减轻疾病状态、缓解(包括部分缓解和完全缓解)，包括可检测的或不可检测的、持续缓解和防止复发。与不进行治疗相比，“治疗”也可以指延长存活期。需要治疗的患者包括已经患有所述病症或疾病的患者，也包括倾向于患所述病症或疾病的患者(例如，通过基因突变)或有待预防所述病症或疾病的患者。
术语“治疗有效量”指本发明化合物的如下量：(i)治疗或预防本文所述的具体疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除一种或多种本文所述的具体疾病、病症或障碍的症状，或(iii)预防或延缓一种或多种本文所述的具体疾病、病症或障碍的发作。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌症细胞的数目；减小肿瘤的体积；抑制(即在某种程度上减缓和/或终止)癌症细胞浸润周围器官；抑制(即在某种程度上减缓和/或终止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；和/或在某种程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在某种程度上，所述药物可以预防癌症细胞生长和/或杀死现有的癌症细胞，所述药物可以是抑制细胞生长的和/或细胞毒素的。对于癌症治疗，效能可以通过例如评价疾病恶化的时间(TTP)和/或检测响应率(RR)进行。对于免疫性障碍，治疗有效量为足以减轻或改善过敏性疾病、自身免疫性和/或炎性疾病的症状或急性炎性反应(例如哮喘)的症状的量。在某些实施方案中，治疗有效量为本文中所述的化学物质足以显著降低B-细胞活性或减少其数目的量。
术语“NSAID”为“非甾体类抗炎药物”的首字母缩写，是具有止痛、解热(降体温并缓解疼痛而不会损害意识)作用的治疗剂，在较高的剂量下具有抗炎作用(减轻炎症)。术语“非甾体类”用于将这些药物与甾体类相区别，除了多种其它作用外，它们还具有类似的花生酸的抑制作用、抗炎作用。作为镇痛药，NSAID的不同寻常之处在于它们没有麻醉催眠作用。NSAID包括阿司匹林、布洛芬和萘普生。NSAID的适应症通常为治疗伴有疼痛和炎症的急性或慢性疾病。NSAIDs通常用于缓解下列疾病的症状：类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病(例如强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、莱特尔综合征、急性痛风、痛经、骨转移疼痛、头痛和偏头痛、手术后疼痛、炎症和组织损伤导致的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。大多数NSAIDs为环氧酶的非选择性抑制剂，能够抑制环氧酶-1(COX-1)和环氧酶-2(COX-2)同工酶。环氧酶能够促进由花生四烯酸(其自身通过磷脂酶A2来源于细胞磷脂双层)形成***素和血栓素。***素为炎症过程中的信使分子(还有其他作用)。COX-2抑制剂包括塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、帕瑞昔布、罗非昔布和伐地昔布。
术语“癌症”和“癌的”是指或描述哺乳动物中典型地以不受调节的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一或多个癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌包括胃肠癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、***癌、***癌以及头颈癌。
“化疗剂”是可用于治疗给定病症，例如癌症或炎性病症的物质。化疗剂的实例包括NSAID；激素，诸如糖皮质激素；皮质甾类诸如氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、***龙、甲泼尼龙、***、曲安奈德、曲安西龙(triamcinolone alcohol)、莫米松、安西奈德、布***、***、醋酸氟轻松、肤轻松、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、***、***磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸aclometasone、倍他米松戊酸酯、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯、特戊酸氟可龙和醋酸氟泼尼定；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics，LLC)；抗风湿药(anti-rheumatic drugs)，诸如咪唑硫嘌呤、环孢素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯奎、来氟米特、甲氨蝶呤(MTX)、米诺环素、柳氮磺胺吡啶、环磷酰胺、肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂，诸如依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、培舍珠单抗(certolizumab pegol)(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)，白细胞介素1(IL-1)阻断剂诸如阿那白滞素(Kineret)、抗B细胞单克隆抗体诸如利妥昔单抗
T细胞共刺激阻断剂诸如阿巴西普(abatacept)(Orencia)、白细胞介素6(IL-6)阻断剂诸如托珠单抗；激素拮抗剂，诸如他莫昔芬、非那雄胺或LHRH拮抗剂；放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；其他试验药物(miscellaneous investigational agents)，诸如thioplatin、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832)；多酚，诸如槲皮素、白藜芦醇、四羟反式芪、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；自体吞噬抑制剂，诸如氯喹；烷化剂，诸如噻替哌(thiotepa)和环磷酰胺烷基磺酸酯，诸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，诸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；多聚乙酰(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢***酚(屈***酚(dronabinol)，
)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱类(colchicines)；白桦脂酸(betulinicacid)；喜树碱(包括合成类似物托泊替康
CPT-11(伊立替康，
)、乙酰喜树碱、scopolectin和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；cryptophycins(特别是cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴素；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、chlorophosphamide、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、盐酸氧化氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；硝基脲类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素类，诸如烯二炔类(enediyne)抗生素(如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(参见例如Nicolaou等，Angew.Chem Intl.Ed.Engl.，33：183-186(1994))；CDP323，一种口服α-4整联蛋白抑制剂；dynemicin，包括dynemicin A；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二偶氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括
吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯烷子基-多柔比星、盐酸多柔比星脂质体注射剂
脂质体多柔比星TLC D-99
聚乙二醇化(peglylated)脂质体多柔比星
和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、依达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素诸如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨喋呤、吉西他滨替加氟卡培他滨epothilone和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、多西氟尿啶(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀；比生群；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟脲；香菇多糖(lentinan)；lonidainine；maytansinoids，诸如美坦辛(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamol)；硝氨丙吖啶(nitracrine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖复合物(JHS NaturalProducts，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2’，2’-三氯三乙胺；单端孢菌烯类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛
达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；噻替哌；紫杉烷类(taxoid)，例如紫杉醇紫杉醇的白蛋白改造纳米颗粒制剂(ABRAXANETM)和多西他塞
苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨喋呤；铂剂，诸如顺铂、奥沙利铂(例如，
)和卡铂；阻止微管蛋白聚合形成微管的长春花生物碱(vincas)，包括长春碱
长春新碱
长春地辛
和长春瑞滨
依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；亚叶酸钙(leucovorin)；诺消灵(novantrone)；依达曲沙；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素(retinoids)，诸如芬维A胺(fenretinide)、维A酸，包括贝沙罗汀(bexarotene)
二膦酸盐类，诸如氯膦酸盐(clodronate)(例如
或
)、依替膦酸盐(etidronate)
NE-58095、唑来膦酸(zoledronic acid)/唑来膦酸盐(zoledronate)
阿仑膦酸盐(alendronate)pamidronate
替鲁膦酸盐(tiludronate)
或利塞膦酸盐(risedronate)曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是那些抑制异常细胞增殖涉及的信号通路中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如例如PKC-α、Ralf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如
疫苗和基因疗法疫苗，例如
疫苗、
疫苗和
疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如
)；rmRH(例如
)；BAY439006(索拉非尼；Bayer)；SU-11248(舒尼替尼(sunitinib)，
Pfizer)；哌立福辛，COX-2抑制剂(例如塞来考昔(celecoxib)或艾托考昔(etoricoxib))，蛋白体抑制剂(例如PS341)；硼替佐米
CCI-779；tipifarnib(R11577)；orafenib，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如oblimersen sodiumpixantrone；EGFR抑制剂(见下文定义)；法尼基转移酶抑制剂，诸如lonafarnib(SCH6636，SARASARTM)；及上述任一种的可药用盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***龙联合治疗的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸钙(leucovorin)的治疗方案的缩写)。
文中定义的其它化疗剂还包括“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”，其调节、减少、阻断或抑制激素的能够促进癌症生长的作用。它们可以是激素本身，包括但不限于：具有混合的激动剂/拮抗剂特性的抗***类，包括他莫昔芬
4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬艾多昔芬(idoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、雷洛昔芬
曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene，及选择性***受体调节剂(SERM)，诸如SERM3；没有激动剂特性的纯抗***，诸如氟维司群
和EM800(此类物质可阻断***受体(ER)二聚化，抑制DNA结合，提高ER周转，和/或遏制ER水平)；芳香酶抑制剂，包括甾体芳香酶抑制剂，诸如福美坦和依西美坦
及非甾体芳香酶抑制剂，诸如阿那曲唑
来曲唑
和氨鲁米特，及其它芳香酶抑制剂，包括伏氯唑(vorozole)
醋酸甲地孕酮
法倔唑、4(5)-咪唑类；促黄体生成(lutenizing)激素释放激素激动剂，包括亮丙瑞林(
和
)、戈舍瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林；性类固醇类，包括妊娠素类(progestines)诸如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮，***，诸如己烯雌酚和倍美力(premarin)，及雄激素/类视色素(retinoids)，诸如氟***、全反式维A酸和芬维A胺(fenretinide)；奥那司酮(onapristone)；抗孕酮类；***受体下调剂(ERD)；抗雄激素类，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide)。
其它的化疗剂包括治疗性抗体，比如阿仑珠单抗(alemtuzumab)(Campath)、贝伐珠单抗(
Genentech)；西妥昔单抗(
Imclone)；帕尼单抗(panitumumab)(
Amgen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(
2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(
Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin，
Wyeth)。具有作为与本发明的化合物联用的活性剂的治疗潜力的其它人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、比伐单抗-DM1(bivatuzumabmertansine)、美坎珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、培舍珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、非维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumabozogamicin)、伊匹木单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、reslivizumab、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumab tetraxetan、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、Tucotuzumab西莫白介素(tucotuzumabcelmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)和维西珠单抗(visilizumab)，以及抗白细胞介素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其为经遗传修饰以识别白细胞介素-12p40蛋白的重组专有人序列全长IgG1λ抗体。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其指结合EGFR或以其它方式直接与EGFR相互作用，并抑制或降低其信号活性的化合物，其另外还称为“EGFR拮抗剂”。此类物质的实例包括结合EGFR的抗体和小分子。结合EGFR的抗体的实例包括MAb579(ATCC CRL HB8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、MAb225(ATCC CRL8508)、MAb528(ATCCCRL8509)(参见Mendelsohn等人的US专利4,943,533)及其变体诸如嵌合的(chimerized)225(C225或西妥昔单抗；
)和改造的人225(H225)(参见WO96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，其为完全的人EGFR靶向抗体(Imclone)；结合II型突变体EGFR的抗体(美国专利5,212,290)；结合EGFR的人源化和嵌合抗体，如美国专利5,891,996中所述；以及结合EGFR的人抗体，例如BX-EGF或帕尼单抗(Panitumumab)(参见Abgenix/Amgen的WO98/50433)；EMD55900(Stragliotto等，Eur.J.Cancer 32A：636-640(1996))；EMD7200(matuzumab)，其为针对EGFR且与EGF和TGF-α竞争EGFR结合的人源化EGFR抗体(EMD/Merck)；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3且描述在US6,235,883中的完全人抗体；MDX-447(Medarex Inc.)；及mAb806或人源化mAb806(Johns等，J.Biol.Chem.279(29)：30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可与细胞毒性剂缀合，由此产生免疫缀合物(参见例如EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，诸如美国专利5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498以及PCT公开WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037中描述的化合物。具体的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼(erlotinib)，
Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰胺(propenamide)，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，Pfizer Inc.)；ZD 1839，吉非替尼(IRESSAJ)4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU5271；Pfizer)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如lapatinib(GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺酰基]乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺。
化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，其包括前段中提到的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从Takeda购买的TAK165；CP-724，714，其为一种口服ErbB2受体酪氨酸激酶选择性抑制剂(Pfizer和OSI)；优先结合EGFR但抑制HER2和EGFR过表达细胞的双重HER抑制剂，诸如EKB-569(可从Wyeth获得)；拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016；可从Glaxo-SmithKline获得)，其为一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从Novartis获得)；pan-HER抑制剂，诸如canertinib(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，诸如可从ISISPharmaceuticals获得的、抑制Raf-1信号传导的反义物质ISIS-5132；非-HER靶向TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(GLEEVECJ，可从GlaxoSmithKline获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂诸如舒尼替尼(
可从Pfizer获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584，可从Novartis/Schering AG获得)；MAPK胞外调控激酶I抑制剂CI-1040(可从Pharmacia获得)；喹唑啉类，诸如PD153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP59326、CGP60261和CGP62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶类；姜黄素(二阿魏酰甲烷，4，5-双(4-氟苯胺基)-酞酰亚胺)；含硝基噻吩部分的tyrphostines；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如那些与编码HER的核酸结合的反义分子)；喹喔啉类(美国专利5,804,396)；tryphostins(美国专利5,804,396)；ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；pan-HER抑制剂，诸如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼(GLEEVECJ)；PKI166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxinib(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)；雷帕霉素(西罗莫司，
)；或下列任何专利出版物中所描述的：美国专利5,804,396；WO1999/09016(American Cyanamid)；WO1998/43960(AmericanCyanamid)；WO1997/38983(Warner Lambert)；WO1999/06378(WarnerLambert)；WO1999/06396(Warner Lambert)；WO1996/30347(Pfizer，Inc)；WO1996/33978(Zeneca)；WO1996/3397(Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。
化疗药物还包括哮喘治疗剂，包括吸入的皮质甾类，诸如氟地松、布***、莫米松、氟尼缩松和倍氯米松；白三烯调节剂，诸如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通；长效β激动剂，诸如沙美特罗和福莫特罗；上述药物的组合，诸如氟地松和沙美特罗的组合和布***和福莫特罗的组合；茶碱；短效β激动剂，诸如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇和吡布特罗；异丙托铵；口服和静脉注射用皮质甾类，诸如***和甲泼尼龙；奥马珠单抗(omalizumab)；lebrikizumab；抗组胺药；和减充血药；色甘酸钠；和异丙托铵。
除非另外说明，“任选地被取代的”表示基团可以未被取代或被对所述基团所列举的一个或多个(例如0、1、2、3或4个)取代基所取代，其中所述取代基可以是相同或不同的。在一个实施方案中，任选地被取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选地被取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选地被取代的基团具有3个取代基。
本申请中使用的术语“前药”是指药学活性物质的前体或衍生物，与母体药物相比，它对患者的效能较低或者对肿瘤细胞的细胞毒性较低，它能够通过酶解或水解激活或者转化为活性更强的母体形式。参见，例如，Wilman，“癌症化疗中的前药(Prodrugs in Cancer Chemotherapy)”Biochemical Society Transactions，14，第375-382页，615th Meeting Belfast(1986)和Stella等，“前药：靶向药物传递的化学方法(Prodrugs：AChemical Approach to Targeted Drug Delivery)，”Directed Drug Delivery，Borchardt等，(ed.)，第247-267页，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于：含有磷酸酯的前药、含有硫代磷酸酯的前药、含有硫酸酯的前药、含肽前药、D-氨基酸-修饰的前药、糖基化前药、含有β-内酰胺的前药、含有任选地被取代的苯氧基乙酰胺的前药或任选地被取代的苯基乙酰胺前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿苷前药，它们可以转化为活性更高的细胞毒游离药物。本发明中使用的能够衍生为前药形式的细胞毒药物的实例包括但不限于上述那些化疗药物。
术语“包装说明书”用于指在治疗产品的商业包装中通常所包含的说明书，它包括关于此类治疗产品使用的适应症、用法、剂量、给药方法、禁忌症和/或警示等信息。
术语“立体异构体”指具有相同的化学构成但原子或基团在空间的排列不同的化合物。立体异构体包括非对映异构体、对映异构体、构象异构体等。
“非对映异构体”指具有两个或多个手性中心的立体异构体，其分子相互不为镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、色谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高拆分分析方法中分离，例如电泳和色谱。
“对映异构体”指镜像不能相互叠加的化合物的两个立体异构体。
本文中使用的立体化学定义和常规术语通常采用下列文献中的含义：S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，“有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)”，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们能够围绕平面偏振光旋转，在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于代表分子手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于代表化合物平面偏振光的旋转，(-)或l表示化合物为左旋。前缀为(+)或d的化合物为右旋。对于给定的化学结构而言，这些立体异构体是相同的，不同的仅是它们互为镜像。特定的立体异构体可以被称为对映异构体，该异构体的混合物也可以被称为对映异构体混合物。50∶50的对映异构体混合物为外消旋混合物或外消旋体，在化学反应或方法没有立体选择性或立体特异性的情况下会发生这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔量的混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”指不能通过低能垒相互转换的不同能量分子的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子的转移的互变形式，例如酮-烯醇式和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括某些键合电子的重排产生的互变形式。
本文中使用的术语“可药用盐”指可药用式I-VII化合物的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐和扑酸盐(即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸))盐。可药用盐可以包括另外的分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。所述抗衡离子可以为任何能够稳定母体化合物上的电荷的有机或无机部分。此外，可药用盐在其结构中可以具有一个以上的荷电原子。在多个荷电原子为可药用盐部分的情况下，可以具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可以具有一个或多个荷电原子和/或一个或多个抗衡离子，例如二盐酸盐或二甲酸盐。
“可药用酸加成盐”是指这样的盐，它们保留游离碱的生物学效力和性质，并且在生物学上或其它方面不是不希望的，其是与如下酸生成的：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；有机酸可以选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族(araliphatic)、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸(maloneic acid)、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸(embonic acid)、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。
“可药用碱加成盐”包括从无机碱衍生的那些，诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。具体的碱加成盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。从可药用有机无毒碱衍生的盐包括如下碱的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。具体的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“溶剂化物”是指一种或者多种溶剂分子与式I化合物的缔合物(association)或者复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的所述复合物。
术语“保护基团”或“Pg”指在化合物中其他官能团反应时通常用于阻止或保护特定的官能度发生反应的取代基。例如，“氨基-保护基团”为阻止或保护化合物中氨基官能度发生反应的与氨基相连的取代基。适当的氨基-保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、苯二酰亚氨基、t-丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基团”指阻止或保护羟基官能度的取代基。适当的羟基-保护基团包括乙酰基、三烷基甲硅烷基、二烷基苯基甲硅烷基、苯甲酰基、苄基、苄氧基甲基、甲基、甲氧基甲基、三芳基甲基和四氢吡喃基。“羧基-保护基团”指阻止或保护羧基官能度的取代基。常用的羧基-保护基团包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(p-甲苯磺酰基)乙基、2-(p-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。关于保护基团及其使用的概述可参见T.W.Greene和P.Wuts的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第3版，John Wiley&Sons，纽约，1999；和P.Kocienski的“保护基团(Protecting Groups)，第3版，Verlag，2003。
术语“患者”包括人类患者和动物患者。术语“动物”包括宠物(例如，狗、猫和马)、食源性动物(food-source animals)、动物园动物(zoo animals)、海洋动物、鸟及其他类似的动物种属。在一个实例中，患者是人。
术语“可药用”指在化学上和/或毒理学上可与制剂包含的其他组分和/或待治疗的哺乳动物相配伍的物质或组合物。
除非另外指出，术语“本发明化合物”和“本发明的化合物”包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和盐类(例如，可药用盐)。除非另外指出，文中描述的结构还意图包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚替换，或者一个或多个碳原子被13C-或14C碳原子替换，或者一个或多个氮原子被15N氮原子替换，或者一个或多个硫原子被33S、34S或36S硫原子替换，或者一个或多个氧原子被17O或18O氧原子替换的式I化合物也包括在本发明范围内。
TYK2抑制剂化合物
在一个实施方案中，提供了可用于治疗对TYK2的抑制有响应的疾病、病症和/或障碍的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和可药用盐及其药物制剂。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和可药用盐：
其中：
A是CR3或N；
X是CR15或N；
R1独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-CN、-NO2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-S(O)1-2R6、-S(O)1-2NR6R7、-NR6S(O)1-2R7、-NR6SO2NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7或-NR6R7，其中两个R1不能同时为氢，且其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被卤素、氧代、-CN、OR6、-NR6R7、C3-C6环烷基、3-6元的杂环基或苯基所取代，且所述环烷基、杂环基和苯基独立地任选地被R10所取代；
R2和R3各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3亚烷基)CN、-(C0-C3亚烷基)OR8、-(C0-C3亚烷基)SR8、-(C0-C3亚烷基)NR8R9、-(C0-C3亚烷基)CF3、-O(C0-C3亚烷基)CF3、-(C0-C3亚烷基)NO2、-(C0-C3亚烷基)C(O)R8、-(C0-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C0-C3亚烷基)C(O)NR8R9、-(C0-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R8、-(C0-C3亚烷基)NR8S(O)1-2R9、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR8R9、-(C0-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3亚烷基)(3-10-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)(5-10-元的杂芳基)或-(C0-C3亚烷基)苯基，其中R2和R3各自独立地任选地被R10所取代；
R4是氢、-NR6-、-NR6R7、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR7-、-NR6S(O)1-2-或-NR6S(O)1-2NR7-；
R5不存在，或是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、3-10-元的杂环基或5-10-元的杂芳基，其中R5任选地被R10所取代；
R6和R7各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、氧代、-CN、-OR11或-NR11R12所取代；或者
R6和R7独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、-OR11、-NR11R12或任选地被卤素取代的C1-C6烷基所取代；
R8和R9各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、3-6-元的杂环基或5-6-元的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基独立地任选地被R10所取代；或者
R8和R9独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、-NR11R12或C1-C6烷基所取代；
R10独立地是氢、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3亚烷基)CN、-(C0-C3亚烷基)OR11、-(C0-C3亚烷基)SR11、-(C0-C3亚烷基)NR11R12、-(C0-C3亚烷基)CF3、-(C0-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR11)、-(C0-C3亚烷基)C(O)R11、-(C0-C3亚烷基)C(O)OR11、-(C0-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C3亚烷基)NR11C(O)R12、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R11、-(C0-C3亚烷基)NR11S(O)1-2R12、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR11R12、-(C0-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3亚烷基)(3-10-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)C(O)(3-10-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)(5-10-元的杂芳基)或-(C0-C3亚烷基)苯基，其中R10独立地任选地被卤素、氧代、-CF3、-(C0-C3亚烷基)OR13、-(C0-C3亚烷基)NR13R14、-(C0-C3亚烷基)C(O)R13、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R13或任选地被氧代、-CN或卤素取代的C1-C6烷基所取代；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、5-6元的杂芳基或3-6元的杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环基独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、-CN或氧代取代的C1-C6烷基所取代；或者
R11和R12与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、氧代或OH取代的C1-C6烷基所取代；
R13和R14各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或者
R13和R14与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基所取代；
R15是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C3亚烷基)CN、-(C0-C3亚烷基)OR18、-(C0-C3亚烷基)SR18、-(C0-C3亚烷基)NR18R19、-(C0-C3亚烷基)CF3、-O(C0-C3亚烷基)CF3、-(C0-C3亚烷基)NO2、-(C0-C3亚烷基)C(O)R18、-(C0-C3亚烷基)C(O)OR18、-(C0-C3亚烷基)C(O)NR18R19、-(C0-C3亚烷基)NR18C(O)R19、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R18、-(C0-C3亚烷基)NR18S(O)1-2R19、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR18R19、-(C0-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3亚烷基)(3-6-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)(5-6-元的杂芳基)或-(C0-C3亚烷基)苯基；
R16和R17各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或者
R16和R17与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被氧代或卤素取代的C1-C6烷基所取代；且
R18和R19各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和可药用盐，其中：
A是CR3或N；
X是CR15或N；
R1独立地是氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C4环烷基、-CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-CN、-NO2、-NR6SO2R7、-NR6C(O)R7或-NR6R7，其中两个R1不能同时为氢，且其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被卤素、OR6、-NR6R7或苯基所取代；
R2和R3各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3亚烷基)CN、-(C0-C3亚烷基)OR8、-(C0-C3亚烷基)SR8、-(C0-C3亚烷基)NR8R9、-(C0-C3亚烷基)CF3、-O(C0-C3亚烷基)CF3、-(C0-C3亚烷基)NO2、-(C0-C3亚烷基)C(O)R8、-(C0-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C0-C3亚烷基)C(O)NR8R9、-(C0-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R8、-(C0-C3亚烷基)NR8S(O)1-2R9、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR8R9、-(C0-C3亚烷基)(C3-C6亚环烷基)、-(C0-C3亚烷基)(3-6-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)(5-6-元的杂芳基)或-(C0-C3亚烷基)苯基，其中R2和R3各自独立地任选地被R10所取代；
R4是氢、-NH2、-NH-、-NR6R7、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-、-NR6C(O)NR7-、-NR6S(O)1-2-或-NR6S(O)1-2NR7-；
R5不存在，或是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、3-10-元的杂环基或5-10-元的杂芳基，其中R5任选地被R10所取代；
R6和R7各自独立地是氢、C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C4环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基独立地任选地被卤素、氧代、-OR11或-NR11R12所取代；或者
R6和R7独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、-NR11R12或C1-C3烷基所取代；
R8和R9各自独立地是氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、苯基、3-6-元的杂环基或5-6-元的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基独立地任选地被R10所取代；或者
R8和R9独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、-NR11R12或C1-C3烷基所取代；
R10独立地是氢、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3亚烷基)CN、-(C0-C3亚烷基)OR11、-(C0-C3亚烷基)SR11、-(C0-C3亚烷基)NR11R12、-(C0-C3亚烷基)CF3、-(C0-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR11)、-(C0-C3亚烷基)C(O)R11、-(C0-C3亚烷基)C(O)OR11、-(C0-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C3亚烷基)NR11C(O)R12、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R11、-(C0-C3亚烷基)NR11S(O)1-2R12、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR11R12、-(C0-C3亚烷基)(C3-C6亚环烷基)、-(C0-C3亚烷基)(3-6-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)C(O)(3-6-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)(5-6-元的杂芳基)或-(C0-C3亚烷基)苯基，其中R10独立地任选地被卤素、氧代、-CF3、-(C0-C3亚烷基)OR13、-(C0-C3亚烷基)NR13R14、-(C0-C3亚烷基)C(O)R13、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R13或任选地被氧代或卤素取代的C1-C3烷基所取代；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、5-6元的杂芳基或3-6元的杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环基独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素或氧代取代的C1-C3烷基所取代；或者
R11和R12与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、氧代或OH取代的C1-C3烷基所取代；
R13和R14各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或者
R13和R14与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被卤素或氧代取代的C1-C3烷基所取代；
R15是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C3亚烷基)CN、-(C0-C3亚烷基)OR18、-(C0-C3亚烷基)SR18、-(C0-C3亚烷基)NR18R19、-(C0-C3亚烷基)CF3、-O(C0-C3亚烷基)CF3、-(C0-C3亚烷基)NO2、-(C0-C3亚烷基)C(O)R18、-(C0-C3亚烷基)C(O)OR18、-(C0-C3亚烷基)C(O)NR18R19、-(C0-C3亚烷基)NR18C(O)R19、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R18、-(C0-C3亚烷基)NR18S(O)1-2R19、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR18R19、-(C0-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3亚烷基)(3-6-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)(5-6-元的杂芳基)或-(C0-C3亚烷基)苯基；
R16和R17各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或者
R16和R17与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被卤素取代的C1-C3烷基所取代；且
R18和R19各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基。
在某些实施方案中，式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和可药用盐包括排除以下化合物外的化合物：2-(2-氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、2-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺、2-苯氧基-N-(2-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基-苯基)-丙酰胺、N-(2-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基苯基)-苯丙酰胺、2-(2-甲基苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶、2-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基]-噻唑并[5，4-c]吡啶和2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶。
在某些实施方案中，A是CR3。
在某些实施方案中，A是CR3，且X是CR15。
在某些实施方案中，A是CR3，且X是N。
在某些实施方案中，A是N。
在某些实施方案中，A是N，且X是CR15。
在某些实施方案中，A是N，且X是N。
在某些实施方案中，R1独立地是卤素。在一个实施方案中，R1独立地是F或Cl。在另一个实施方案中，R1是Cl。
在某些实施方案中，R1独立地是卤素；且基团-R4-R5是-NHR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)OR5或-NR6C(O)NR7R5，其中R5不是氢。
在某些实施方案中，R1独立地是卤素或-CN；且基团-R4-R5是-NHR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)OR5或-NR6C(O)NR7R5。
在某些实施方案中，一个R1是卤素，且另一个R1是氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NHSO2CH3、-NHC(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选地被卤素、OR8、-NR8R9或苯基所取代。
在某些实施方案中，一个R1是卤素，且另一个R1是氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NHSO2CH3、-NHC(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选地被卤素、OR6、-NR6R7或苯基所取代。
在某些实施方案中，一个R1是卤素，且另一个R1是卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NHSO2CH3、-NHC(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选地被卤素、OR8、-NR8R9或苯基所取代。
在某些实施方案中，一个R1是卤素，且另一个R1是卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NHSO2CH3、-NHC(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选地被卤素、OR6、-NR6R7或苯基所取代。
在某些实施方案中，R1独立地是卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NHSO2CH3、-NHC(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选地被卤素、OR8、-NR8R9或苯基所取代。
在某些实施方案中，R1独立地是卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CF3、-OH、-O(C1-C3烷基)、-SH、-S(C1-C3烷基)、-OCF3、-CN、-NO2、-NHSO2CH3、-NHC(O)R7或-NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选地被卤素、OR6、-NR6R7或苯基所取代。
在某些实施方案中，R1独立地是氢、F、Cl、-CF3、-CH3或-OCF3，其中两个R1不能同时是氢。
在某些实施方案中，R1独立地是氢、F、Cl或-CN，其中两个R1不能同时是氢。
在某些实施方案中，R1独立地是卤素或-CN。在某些实施方案中，R1独立地是F、Cl或-CN。在某些实施方案中，一个R1是卤素，且另一个R1是-CN。
在某些实施方案中，R1是-CN。
在某些实施方案中，R2是氢或卤素。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-C(O)R8或-S(O)1-2(C1-C3烷基)，其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选地被卤素、氧代、-OR8或-NR8R9所取代。在一个实施方案中，R3是氢、羟基甲基、-C(O)H、乙烯基、-CN或-S(O)2CH3。在一个实施方案中，R3是氢、-C(O)H、乙烯基、-CN或羟甲基。在一个实施方案中，R3是氢。在一个实施方案中，R3是-CN。
在某些实施方案中，R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-C(O)R8或-S(O)1-2(C1-C3烷基)，其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选地被卤素、氧代、-OR11或-NR11R12所取代。
在某些实施方案中，R3是任选地被卤素、氧代、-OR8或-NR8R9取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R3是-CH2OH或-CH2NH2。
在某些实施方案中，R3是任选地被卤素、氧代、-OR11或-NR11R12取代的C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R3是3-10元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、-OR11、-NR11R12或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基所取代。在某些实施方案中，R3是氮杂环丙基。
在某些实施方案中，R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-C(O)R8或-S(O)1-2(C1-C3烷基)，其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选地被卤素、氧代、-OR11或-NR11R12所取代。在一个实施方案中，R3是氢、羟基甲基、-CH2NH2、氮杂环丙基、环丙基、-C(O)NH2、-NHC(O)CH3、-OCH3、-C(O)H、乙烯基、-CN或-S(O)2CH3。
在某些实施方案中，A是CR3，R2是氢，且R3是氢、-CN或羟甲基。
在某些实施方案中，A是CR3，R2是氢，且R3是氢、-CN、-CH2NH2、-NHC(O)CH3或羟甲基。在某些实施方案中，A是CR3，R2是氢，且R3是氢或-CN，在某些实施方案中，R1独立地是卤素或-CN，A是CR3，R2是氢，且R3是氢或-CN。
在某些实施方案中，式I的一部分具有结构：其选自：
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在某些实施方案中，式I的一部分具有结构：
其选自：
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在某些实施方案中，R4是氢，且R5不存在。
在某些实施方案中，R1独立地是氢、卤素或-CN；R4是氢，且R5不存在。在某些实施方案中，R1独立地是卤素或-CN；R4是氢，且R5不存在。
在某些实施方案中，R4是-NR6-。在某些实施方案中，R4是-NR6C(O)-。在某些实施方案中，R4是-NR6C(O)O-。在某些实施方案中，R4是-NR6C(O)NR7-。在某些实施方案中，R4是-NH-。在某些实施方案中，R4是-NHC(O)-。在某些实施方案中，R4是-NHC(O)O-。在某些实施方案中，R4是-NHC(O)NH-。
在某些实施方案中，R4是-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-或-NR6C(O)NR7-。
在某些实施方案中，基团-R4-R5是-NHR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5或-NHC(O)NHR5。
在某些实施方案中，基团-R4-R5是-NHR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5或-NHC(O)NHR5，其中R5不是氢。
在某些实施方案中，X是CR15且基团-R4-R5是-NHR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5或-NHC(O)NR7R5。在某些实施方案中，X是CR15；R15是氢；且基团-R4-R5是-NHR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5或-NHC(O)NHR5，其中R5不是氢。在某些实施方案中，A是CR3；X是CR15；R15是氢；且基团-R4-R5是-NHR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5或-NHC(O)NHR5，其中R5不是氢。
在某些实施方案中，X是CR15；R15是氢、卤素或-CN；且基团-R4-R5是-NHR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5或-NHC(O)NHR5，其中R5不是氢。在某些实施方案中，A是CR3；X是CR15；R15是氢、卤素或-CN；且基团-R4-R5是-NHR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5或-NHC(O)NHR5，其中R5不是氢。在某些实施方案中，A是CR3；R1独立地是卤素或-CN；X是CR15；R15是氢、卤素或-CN；且基团-R4-R5是-NHR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5或-NHC(O)NHR5，其中R5不是氢。
在某些实施方案中，R4是-NH-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-。
在某些实施方案中，R4是-NH2，且R5不存在。
在某些实施方案中，R5是氢。
在某些实施方案中，R4是-NR6R7；R5不存在；且R6和R7独立地是氢、C1-C3烷基或C3-C4环烷基，其中所述烷基和环烷基独立地任选地被卤素、氧代、-OR11或-NR11R12所取代。
在某些实施方案中，R5是任选地被卤素、氧代、-OR11、-SR11、-CN、C3-C10环烷基、-C(O)R11或-NR11R12取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5是任选地被卤素、氧代、-OR11、-SR11、-C(O)R11或-NR11R12取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2或-CH2CH2NH2。在某些实施方案中，R5是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2或-CH2CH2NH2。
在某些实施方案中，R5是任选地被R10取代的C3-C10环烷基。在某些实施方案中，R5是任选地被卤素取代的C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R5是任选地被卤素取代的环丙基。在某些实施方案中，R5是环丙基。在某些实施方案中，R5选自：
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在某些实施方案中，R5是环丙基。在某些实施方案中，R5选自：
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在某些实施方案中，R5是任选地被R10取代的C6-C10芳基。在某些实施方案中，R5选自苯基、萘基、二氢茚基和四氢萘基，其中R5任选地被R10所取代。
在某些实施方案中，R5是任选地被R10取代的苯基。在某些实施方案中，R5是苯基。在某些实施方案中，R5是任选地被-O(CH2)2吡咯烷基取代的苯基。
在某些实施方案中，R5是任选地被R10取代的3-10-元的杂环基。
在某些实施方案中，R5是任选地被R10取代的3-7-元的杂环基。
在某些实施方案中，R5是任选地被R10取代的5-10-元的杂芳基。在某些实施方案中，R5是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、
唑基或异
唑基，其中所述R5任选地被R10所取代。
在某些实施方案中，R5是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、
唑基或异
唑基，其任选地被C1-C6烷基、卤素、-CN、-O(C0-C3烷基)、-CF3、-NR11R12、-C＝NH(OR11)、-C(O)OR11、3-6-元的杂环基所取代，其中所述烷基任选地被卤素或OR11所取代，且所述杂环基任选地被氧代、卤素或任选地被卤素或OR11取代的C1-C3烷基所取代。
在某些实施方案中，R5是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、
唑基或异
唑基，其任选地被C1-C6烷基、卤素、-CN、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-NR11R12、-C＝NH(OR11)、-C(O)OR11、3-6-元的杂环基所取代，其中所述烷基任选地被卤素或OR13所取代，且所述杂环基任选地被氧代、卤素或任选地被卤素或OR13取代的C1-C3烷基所取代。
在某些实施方案中，R5是5-6-元的杂芳基，其中R5任选地被R10所取代，其中R10是C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6-元的杂环基、-C(O)(3-6-元的杂环基)、5-6-元的杂芳基或苯基，其中R10独立地任选地被卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13所取代。在一个实例中，R5是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、吡唑基、吡喃基、***基、异
唑基、
唑基、咪唑基、噻唑基或噻二唑基，其中R5任选地被1、2或3个R10所取代。
在某些实施方案中，R5是吡啶基，其任选地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3亚烷基)CN、-(C0-C3亚烷基)OR11、-(C0-C3亚烷基)SR11、-(C0-C3亚烷基)NR11R12、-(C0-C3亚烷基)CF3、-(C0-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR11)、-(C0-C3亚烷基)C(O)R11、-(C0-C3亚烷基)C(O)OR11、-(C0-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C3亚烷基)NR11C(O)R12、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R11、-(C0-C3亚烷基)NR11S(O)1-2R12、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR11R12、-(C0-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3亚烷基)(3-6-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)C(O)(3-6-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)(5-6-元的杂芳基)或-(C0-C3亚烷基)苯基所取代，其中R10独立地任选地被卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-(C0-C3亚烷基)OR13、-(C0-C3亚烷基)NR13R14、-(C0-C3亚烷基)C(O)R13或-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R13所取代。
在某些实施方案中，R5选自：
在某些实施方案中，R5选自：
在某些实施方案中，R5选自：
在某些实施方案中，R5是嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其任选地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-(C0-C3亚烷基)CN、-(C0-C3亚烷基)OR11、-(C0-C3亚烷基)SR11、-(C0-C3亚烷基)NR11R12、-(C0-C3亚烷基)CF3、-(C0-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR11)、-(C0-C3亚烷基)C(O)R11、-(C0-C3亚烷基)C(O)OR11、-(C0-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C3亚烷基)NR11C(O)R12、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R11、-(C0-C3亚烷基)NR11S(O)1-2R12、-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR11R12、-(C0-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C3亚烷基)(3-6-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)C(O)(3-6-元的杂环基)、-(C0-C3亚烷基)(5-6-元的杂芳基)或-(C0-C3亚烷基)苯基所取代，其中R10独立地任选地被卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-(C0-C3亚烷基)OR13、-(C0-C3亚烷基)NR13R14、-(C0-C3亚烷基)C(O)R13或-(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R13所取代。
在某些实施方案中，R5选自：
在某些实施方案中，R5选自：
在某些实施方案中，R5选自：
在某些实施方案中，R5是任选地被C1-C3烷基和-NR11R12取代的嘧啶基。在某些实施方案中，R5是任选地被甲基和-NH2取代的嘧啶基。
在某些实施方案中，R5是吡唑基、异
唑基、
唑基、咪唑基、噻唑基或噻二唑基，其中R5任选地被R10所取代，其中R10是C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2R12、-S(O)1-2NR11R12、C3-C6环烷基、3-6-元的杂环基、-C(O)(3-6-元的杂环基)、5-6-元的杂芳基或苯基，其中R10独立地任选地被卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13或-S(O)1-2R13所取代。在某些实施方案中，R5是任选地被R10取代的吡唑基。
在某些实施方案中，R5选自：
在某些实施方案中，R10独立地是卤素。在某些实施方案中，R10独立地是F。
在某些实施方案中，R10独立地是-CN。
在某些实施方案中，R10独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选地被卤素、氧代、-OR13或-NR13R14所取代。在某些实施方案中，R10是甲基、乙基、异丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)吗啉基。在某些实施方案中，R10是甲基。
在某些实施方案中，R10独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选地被卤素、氧代、-OR13或-NR13R14所取代。在某些实施方案中，R10是甲基、乙基、异丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2硫代吗啉基二氧化物、-CH2吗啉基、(R)-CH(OH)CH3、(R)-CH(NH2)CH3、(S)-CH(OH)CH3、(S)-CH(NH2)CH3或-C(O)吗啉基。在某些实施方案中，R10是甲基。
在某些实施方案中，R10独立地是任选地被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R10独立地是环丙基。
在某些实施方案中，R10独立地是3-6元的杂环基或-C(O)(3-6元的杂环基)，其中所述杂环基独立地任选地被-(C0-C3亚烷基)OR13、-(C0-C3亚烷基)NR13R14、卤素、-CN、氧代或任选地被氧代或卤素取代的C1-C6烷基所取代。在某些实施方案中，所述杂环基是吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基或氮杂环丙基，其中所述杂环基独立地任选地被氧代、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OH、甲基或-CF3所取代。在某些实施方案中，R10独立地选自：
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在某些实施方案中，R10独立地是-(C0-C3亚烷基)OR11或-(C0-C3亚烷基)SR11。在某些实施方案中，R10是-OH、-OCH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH或-C(CH3)2OH。在某些实施方案中，R10是-OH或-OCH3。在某些实施方案中，R10是-OH、-OCH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2OH、(R)-CH(OH)CH3或(S)-CH(OH)CH3。
在某些实施方案中，R10独立地是-(C0-C3亚烷基)NR11R12。在某些实施方案中，R10是-NH2、-NHCH3、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-NHCH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OH，-NHCH2C(CH3)2OH、-N(CH3)CH2C(CH3)2OH、4-羟基氮杂环丙-1-基、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、哌啶基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌嗪基、吡咯烷基或4-(2-羟基乙基)哌嗪基。在某些实施方案中，R10是-NH2、-NHCH3、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-NHCH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OH，-NHCH2C(CH3)2OH、-N(CH3)CH2C(CH3)2OH、4-羟基氮杂环丙-1-基、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、哌啶基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌嗪基、吡咯烷基、-CH2硫代吗啉基二氧化物、-CH2吗啉基、(R)-CH(NH2)CH3、(S)-CH(NH2)CH3或4-(2-羟基乙基)哌嗪基。
在某些实施方案中，R10独立地是-C(O)NR11R12。在某些实施方案中，R10是-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)吗啉基。
在某些实施方案中，R10独立地是C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R12、-CF3、-C＝NH(OR11)、-C(O)OR11、C3-C6环烷基、3-6-元的杂环基、5-6-元的杂芳基或苯基，其中R10独立地任选地被卤素、氧代、-CF3、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-S(O)1-2R13或任选地被氧代或卤素取代的C1-C3烷基所取代。
在某些实施方案中，R10独立地选自F、-CN、甲基、乙基、异丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-NHCH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OH，-NHCH2C(CH3)2OH、-N(CH3)CH2C(CH3)2OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2，
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在某些实施方案中，R10独立地选自F、-CN、甲基、乙基、异丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NHC(O)CH3、-N(CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-NHCH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OH，-NHCH2C(CH3)2OH、-N(CH3)CH2C(CH3)2OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CH2硫代吗啉基二氧化物、-CH2吗啉基、-CH2环丙基、-CH(OH)CH3、-CH(NH2)CH3、(R)-CH(OH)CH3、(R)-CH(NH2)CH3、(S)-CH(OH)CH3、(S)-CH(NH2)CH3、
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在某些实施方案中，R11和R12独立地是氢或任选地被卤素、氧代、-CN、-OR16或-NR16R17取代的C1-C6烷基，或者与它们所连接原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、氧代或OH取代的C1-C3烷基所取代。
在某些实施方案中，R11和R12独立地是氢、甲基、-C(O)CH3、2-羟基-2-甲基丙基或2-羟基乙基，或者与它们所连接原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、哌嗪基或哌啶基环，其任选地被卤素、氧代或任选地被氧代、卤素或OH取代的C1-C3烷基所取代。
在某些实施方案中，R11和R12独立地是氢、甲基、-C(O)CH3、2-羟基-2-甲基丙基或2-羟基乙基。
在某些实施方案中，R13和R14独立地是氢或C1-C3烷基。在某些实施方案中，R13和R14独立地是氢或甲基。
在某些实施方案中，R15是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-OR18、-SR18、-NR18R19、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R18、-C(O)OR18、-C(O)NR18R19、-NR18C(O)R19、-S(O)1-2R18、-NR18S(O)1-2R19、-S(O)1-2NR18R19、-(C3-C6环烷基)、-(3-6-元的杂环基)、-(5-6-元的杂芳基)或-苯基。
在某些实施方案中，R15是氢、卤素、-CF3或C1-C3烷基。在某些实施方案中，R15是甲基。在某些实施方案中，R15是卤素。在某些实施方案中，R15是F。
在某些实施方案中，R15是-(C0-C3亚烷基)OR18。在某些实施方案中，R15是-CH2OR18。在某些实施方案中，R15是-CH2OH。
在某些实施方案中，R15是氢、卤素、-CN、-CH2OH、-CF3或C1-C3烷基。在某些实施方案中，R15是甲基。在某些实施方案中，R15是卤素。在某些实施方案中，R15是F或Br。在某些实施方案中，R15是F、Br、CN或CH2OH。
在某些实施方案中，R16和R17各自独立地是氢或C1-C3烷基。在某些实施方案中，R16和R17各自独立地是氢或甲基。
在某些实施方案中，R18和R19独立地是氢或甲基。
在某些实施方案中，A是CR3；X是CH；R1独立地是氢、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CH3、Cl或F，其中两个R1不能同时是氢；R2是氢；R3是氢或-CN；R4是-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)O-；且R5是任选地被R10取代的C3-C6环烷基。
在某些实施方案中，A是CR3；X是CH；R1独立地是氢、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CH3、Cl或F，其中两个R1不能同时是氢；R2是氢；R3是氢或-CN；R4是-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)O-；且R5是任选地被R10取代的嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基。
在某些实施方案中，A是CR3；X是CR15；R1独立地是氢、-CN、Cl或F，其中两个R1不能同时是氢；R2是氢；R3是氢或-CN；R4是-NH-；R5是任选地被R10取代的嘧啶基或吡啶基；且R15是氢、-CN或卤素。
在某些实施方案中，A是CR3；X是CR15；R1独立地是氢、-CN、Cl或F，其中两个R1不能同时是氢；R2是氢；R3是氢或-CN；R4是-NHC(O)-；R5是任选地被R10取代的C3-C6环烷基；且R15是氢、-CN或卤素。
在某些实施方案中，A是N；X是CR15；R1独立地是氢、-CN、Cl或F，其中两个R1不能同时是氢；R2是氢；R4是-NHC(O)-；R5是任选地被R10取代的C3-C6环烷基；且R15是氢、-CN或卤素。
在某些实施方案中，A是N；X是CR15；R1独立地是氢、-CN、Cl或F，其中两个R1不能同时是氢；R2是氢；R4是-NH-；R5是任选地被R10取代的嘧啶基或吡啶基；且R15是氢、-CN或卤素。
在某些实施方案中，R1独立地是氢或卤素，其中两个R1不能同时是氢，且R4是-NH-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)O-或-NR6C(O)NR7-。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体或可药用盐，其选自：
2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-甲基-2-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
N-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯-苄腈；
3-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氨基)嘧啶-4-基)环丁醇；
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丙烷甲酰胺；
3-氯-5-氟-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
{3，5-二氯-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯基}-甲醇；
3，5-二氯-4-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
3，5-二氯-4-{4-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
2-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-异烟腈；
(2-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡啶-4-基)甲醇；
N-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-环丙基脲；
1-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙-1，2-二醇；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲腈；
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸酯；
(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲醇；
2-(4-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(4-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
1-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇；
2-((6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙醇；
2，2′-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氮烷二基)二乙醇；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)乙醇；
N-4-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)嘧啶-4，6-二胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基-2-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(4-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
2-(4-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
2-((6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙醇；
2，2′-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氮烷二基)二乙醇；
(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲醇；
1-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙-1，2-二醇；
2-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)乙醇；
N-(2-(2-氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸甲酯；
2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸甲酯；
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-4-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)嘧啶-4，6-二胺；
1-环丙基-3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)脲；
2-(2-氯苯基)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-甲基脲；
N-4-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-N6-甲基嘧啶-4，6-二胺；
N-4-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-N6-甲基嘧啶-4，6-二胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲腈；
N-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-氨基-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
2-氨基-N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
2-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；
2-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；
3-氨基-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
1-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-甲基脲；
3-氨基-N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(吗啉代)甲酮；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(2-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡啶-4-基)甲醇；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
6-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-烟腈；
3，5-二氯-4-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
环丙烷甲酸[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-酰胺；
3，5-二氯-4-[4-(嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
1-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-3-甲基-脲；
3，5-二氯-4-[4-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-(4-{6-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(5-羟甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(4-羟甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(6-二甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
6-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酰胺；
N-{6-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺；
3，5-二氯-4-[4-(5-羟甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(6-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸甲酯；
3，5-二氯-4-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
4-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯-苄腈；
3，5-二氯-4-{4-[6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
3-氯-4-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-5-氟-苄腈；
1-[2-(2-氯-4-氰基-6-氟-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-3-甲基-脲；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺；
[2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(4-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
3-氯-5-氟-4-[4-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(吗啉代)甲酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(哒嗪-3-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(哒嗪-3-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)异烟腈；
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)(吗啉代)甲酮；
(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)(吗啉代)甲酮；
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-N，N-二甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-N，N-二甲基哒嗪-3-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)异烟酰胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
5-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸异丙酯；和
1-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-(2-羟基乙基)脲。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体或可药用盐，其选自：
2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-甲基-2-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
N-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯-苄腈；
3-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氨基)嘧啶-4-基)环丁醇；
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丙烷甲酰胺；
3-氯-5-氟-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
{3，5-二氯-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯基}-甲醇；
3，5-二氯-4-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
3，5-二氯-4-{4-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
2-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-异烟腈；
(2-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡啶-4-基)甲醇；
N-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-环丙基脲；
1-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙-1，2-二醇；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲腈；
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸酯；
(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲醇；
2-(4-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(4-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
1-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇；
2-((6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙醇；
2，2′-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氮烷二基)二乙醇；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)乙醇；
N-4-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)嘧啶-4，6-二胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基-2-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(4-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
2-(4-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
2-((6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙醇；
2，2′-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氮烷二基)二乙醇；
(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲醇；
1-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙-1，2-二醇；
2-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)乙醇；
N-(2-(2-氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸甲酯；
2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸甲酯；
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-4-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)嘧啶-4，6-二胺；
1-环丙基-3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)脲；
2-(2-氯苯基)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-甲基脲；
N-4-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-N6-甲基嘧啶-4，6-二胺；
N-4-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-N6-甲基嘧啶-4，6-二胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲腈；
N-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-氨基-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
2-氨基-N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
2-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；
2-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；
3-氨基-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
1-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-甲基脲；
3-氨基-N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(吗啉代)甲酮；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(2-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡啶-4-基)甲醇；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
6-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-烟腈；
3，5-二氯-4-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
环丙烷甲酸[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-酰胺；
3，5-二氯-4-[4-(嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
1-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-3-甲基-脲；
3，5-二氯-4-[4-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-(4-{6-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(5-羟甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(4-羟甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(6-二甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
6-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酰胺；
N-{6-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺；
3，5-二氯-4-[4-(5-羟甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(6-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸甲酯；
3，5-二氯-4-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
4-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯-苄腈；
3，5-二氯-4-{4-[6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
3-氯-4-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-5-氟-苄腈；
1-[2-(2-氯-4-氰基-6-氟-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-3-甲基-脲；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺；
[2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺；
2-(4-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
3-氯-5-氟-4-[4-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(吗啉代)甲酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(哒嗪-3-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(哒嗪-3-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)异烟腈；
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)(吗啉代)甲酮；
(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)(吗啉代)甲酮；
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-N，N-二甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-N，N-二甲基哒嗪-3-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)异烟酰胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
5-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸异丙酯；
1-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-(2-羟基乙基)脲；
4-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(6-乙基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3，5-二氯-4-[4-(6-乙基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺；
4-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯-5-氟苄腈；
N-[2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4，6-二胺；
[2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
{4-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯苯基}-甲醇；
N-[2-(4-氨基甲基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4，6-二胺；
[2-(4-氨基甲基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
[2-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
[2-(4-氮杂环丁烷-3-基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
[2-(2，6-二氯-4-环丙基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
I-{3，5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯基}-乙酰胺；
[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
N-[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4，6-二胺；
[2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
[2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸甲酯；
3，5-二氯-4-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
2-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
3-氯-2-[4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
2-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
3-氯-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3-氯-2-[7-氟-4-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3-氟-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
7-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲腈；
2-(2-氰基-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲腈；
(2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-7-基)甲醇；
(1S，2S)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-氟环丙烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-氟-环丙烷甲酰胺；
(1R，2S)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-(羟甲基)环丙烷-甲酰胺；
(1S，2R)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-(羟甲基)环丙烷-甲酰胺；
2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸环丙基甲基酯；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
5-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡嗪-2-甲腈；
(5-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡嗪-2-基)甲醇；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸环丙基甲基酯；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-(吗啉代甲基)嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-(吗啉代甲基)嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
(R)-1-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙醇；
(S)-1-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙醇；
(R)-1-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙醇；
(S)-1-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙醇；
(R)-N-(6-(1-氨基乙基)嘧啶-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
(S)-N-(6-(1-氨基乙基)嘧啶-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
5-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡嗪-2-甲腈；
N-(5-(氨基甲基)吡嗪-2-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(5-((甲基氨基)甲基)吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
(5-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡嗪-2-基)甲醇；
N-(5-(氨基甲基)吡嗪-2-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-((甲基氨基)甲基)吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸乙酯；
2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸乙酯；
2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸异丙酯；
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-(2-羟基乙基)脲；
N2-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)吡嗪-2，5-二胺；
N2-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)吡嗪-2，5-二胺；
2-氰基-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-氰基乙酰胺；
N-(6-环丙基嘧啶-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(5-乙基吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
4-[(5-{[2-(2-氯-6-氟苯基)-[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]氨基}吡嗪-2-基)甲基]-1λ6，4-硫代吗啉-1，1-二酮；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(5-乙基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-乙基吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-(吗啉代甲基)吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
N-(6-(1-氨基乙基)嘧啶-4-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺；
3-氟-2-(4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苄腈；
2-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氟苄腈；
3-氟-2-(4-(6-(羟甲基)嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苄腈；
3-氟-2-(4-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苄腈；
N-(2-(2-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
(1S，2R)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-氟环丙烷甲酰胺；
(1R，2S)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-氟环丙烷甲酰胺；
N-[2-(4-氨基甲基-2，6-二氯苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-2-甲基嘧啶-4，6-二胺；
环丙烷甲酸[2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-酰胺；
{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇；
N-[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-2-甲基嘧啶-4，6-二胺；
N-[2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4，6-二胺；
{6-[2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇；
1-[2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-3-甲基-脲；
N-[2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-2-甲基嘧啶-4，6-二胺；
环丙烷甲酸[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-酰胺；
3，5-二氯-4-[7-氟-4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
4-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯苄腈；
3-氯-2-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苄腈；
环丙烷甲酸[2-(2-氯-6-氰基苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-酰胺；
2-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
2-[4-(6-氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
环丙烷甲酸[2-(2-氯-6-氰基苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-酰胺；
2-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氟苄腈；
3-氟-2-[7-氟-4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲腈；
4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)-2-(2-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲腈；
5-氯-4-(4-(2，6-二甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)间苯二腈；
4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5-氯间苯二腈；
2-(4-(2，6-二甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯-1，3，5-三甲腈；
2-[4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-氟-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
3-氯-2-[7-氟-4-(2-羟甲基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
2-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氟苄腈；
3-氯-2-[7-氟-4-(6-羟甲基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苄腈；
{6-[2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇；
4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯苄脒；
3-氯-5-氟-2-[4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苄腈；
2-[4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
3-氯-2-[4-(6-羟甲基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3-氯-2-[4-(2-羟甲基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
[2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
3-氯-5-氟-2-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苄腈；和
2-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯-5-氟苄腈。
式I化合物可能含有不对称或手性中心，因此可以以各种立体异构体形式存在。所有的式I化合物的立体异构体，包括但不限于：非对映异构体、对映异构体、阻转异构体及其混合物，例如外消旋混合物，均形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体，例如，如果式I化合物含有双键或稠合环的话，那么顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明范围内。单一的位置异构体和位置异构体的混合物，例如由嘧啶基或吡唑基环的N-氧化产生的异构体或式I化合物的E和Z形式(例如肟部分)也在本发明范围内。
在本文示出的结构中，如果没有标明特定手性原子的立体化学，那么所有的立体异构体被涉及，并被包括在本发明化合物范围内。如果用实楔形或虚线代表特定构型标明立体化学，那么就标明限定和定义了该立体异构体。
本发明化合物既可以以未溶剂化形式存在，也可以以与可药用溶剂例如水、乙醇等溶剂化的形式存在，换言之，权利要求中定义的本发明包括溶剂化形式和未溶剂化形式。
在实施方案中，式I化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式均如权利要求中所定义的那样包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指不能通过低能垒相互转换的不同能量分子的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子的转移的互变形式，例如酮-烯醇式和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括某些键合电子的重排产生的互变形式。
本发明也包括同位素标记的式I化合物，它们与本文所述的那些式I化合物是相同的，不同仅在于一个或多个原子被与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子代替。所有任何表明的特定原子或元素的同位素都包括在本发明范围内。可掺入式I化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式I化合物(例如，那些用3H和14C标记的)可以用于化合物和/或底物组织分布测定。氚标记(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于易于制备和检测所以非常有用。此外，用重的同位素例如氘(即2H)取代由于具有更大的代谢稳定性使得它具有某些治疗优势(例如，需要增加体内半衰期或减少剂量)，因此，在某些情况下优先使用。能够发射同位素的正电子例如15O、13N、11C和18F可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物受体占有。同位素标记的式I化合物通常可以根据与本文的流程和/或实施例中描述的方法类似的方法，通过用同位素标记的试剂代替未同位素标记的试剂制备。
TYK2激酶抑制剂化合物的合成
式I化合物可以根据本文描述的合成途径合成。在某些实施方案中，除本文中的说明外，或者根据本文中说明的内容，还可以采用化学领域公知的方法。原料通常可以获自商业，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wis.)，或者可以采用本领域技术人员公知的方法容易地制备(例如，根据Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂)，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)，Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增补卷(可以通过Beilstein在线数据库获得))，或Comprehensive heterocyclicChemistry(杂环化学概览)，编者Katrizky和Rees，Pergamon出版社，1984。
式I化合物可以单一制备，也可以制备包括至少2个、例如5-1,000个化合物或10-100个式I化合物的化合物库。式I化合物的化合物库可以通过组合混合裂分法或通过溶液相或固相化学多平行合成方法，或通过本领域技术人员已知的方法制备。因此，根据本发明的另一个方面，提供包括至少2个式I化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐的化合物库。
在制备本发明化合物时，可能需要保护中间体的远端官能团(remotefunctionality)(例如，伯胺或仲胺)。此类保护取决于远端官能团的性质和制备方法的条件。适当的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、t-丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员很容易决定是否需要此类保护。关于保护基团及其用途的一般描述参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley&Sons，纽约，1991。
可以根据本文说明的通用方法，由得自商业的原料制备本发明的化合物。
为方便说明，下面描述的反应流程1-7提供了合成式I化合物以及关键中间体的途径。关于单独反应步骤的更详细的描述，参见下文实施例部分。本领域技术人员能够认识到可以有其他的合成途径，且可以使用。尽管在下面的流程中描述并讨论了具体的原料和试剂，但是也可以用可获得的其他的原料和试剂从而得到各种衍生物和/或反应条件。此外，根据本文公开的内容，采用本领域技术人员公知的常规化学知识，可以对根据下面的方法制备的许多化合物进行进一步修饰。
流程1显示制备式9和10的化合物的方法，其中R1、R2、R5和A如式I中所定义。可以用硫化铵处理芳基腈1，得到硫代酰胺2。硫代酰胺2可以与3-溴-2-氧代丙酸甲酯进行反应，随后在甲苯中与催化量的对甲苯磺酸加热，得到噻唑乙酯3。随后可以通过一个两步骤的方法将乙酯3转化为噻唑醛4。醛4与三苯基
内
盐进行维蒂希反应得到α，β-不饱和的甲酯5。水解，随后用草酰氯处理，得到酰基氯6，其与叠氮化钠反应，得到酰叠氮中间体。该酰叠氮中间体可以在Dowtherm A中在230℃加热进行Curtis重排，随后发生环合，生成吡啶酮7。当用POBr3处理时，吡啶酮7可以被转化为吡啶2-溴化物中间体8，其可以与胺或酰胺在钯催化条件下进行偶联，得到终产物诸如9或10。
流程2显示制备式9和10的化合物的可选择的方法，其中R1、R2、R5和A如式I中所定义。通过一个两步骤的方法可以将2-氯-3-氟异烟酸11转化为4-氨基吡啶12。12与芳基酰基氯进行酰胺化偶联生成酰胺13。然后通过与亚硫酰二氯回流可以将酰胺13转化为亚胺酰氯(chloroimidate)中间体14。可以用硫脲处理亚胺酰氯14，随后将其在异丙醇中加热，得到噻唑15。噻唑15可以在与流程1中相同的钯催化条件下与胺或酰胺偶联，得到9或10。此外，如流程2中所示，还发现2-Cl吡啶中间体15可以转化为2-Br类似物16，16也可以在钯催化条件下与胺或酰胺反应，得到终产物诸如9或10。
流程3显示制备式13化合物的可选择的通用方法，其中R1、R2和A如式I中所定义。可以在-70℃用在THF中的二异丙基氨基锂处理2-氯-3-氟吡啶17，随后与碘进行反应，得到2-氯-3-氟-4-碘吡啶18。碘化物18可以通过钯催化反应与伯酰胺19进行偶联反应，得到式13化合物。
流程4显示制备嘧啶类似物25和26的通用方法，其中R1、R2、R5和A如式I中所定义。4，6-二氯-5-氟嘧啶20可以通过与氨在正丁醇中加热转化为氨基中间体21。氨基中间体21与芳基酰基氯在氢化钠的存在下进行偶联反应，可以得到酰胺22。22与P2S5进行反应可以得到硫醇23，将其甲基化，然后用mCPBA氧化，得到砜24。当用胺或酰胺在氢化钠的存在下在DMF中处理砜24时，可以将其化为终产物25和26。
可以理解，各种式化合物以及在其制备中使用的中间体中存在的适当的官能团可以通过一种或多种标准合成方法经缩合、替代、氧化、还原或裂解反应进一步衍生。具体的替代途径包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联反应。
通过本领域技术人员公知的方法，根据它们的物理化学差异，可以将非对映异构体混合物分离为它们单独的非对映异构体，例如通过色谱和/或分级结晶。可以通过与适当的光学活性化合物(如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应使对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物、分离非对映异构体并转化(例如通过水解)单独的非对映异构体为相应的纯对映异构体，从而分离对映异构体。而且，本发明的某些化合物可以为阻转异构体(例如，取代的联芳基化合物)，这些化合物也为本发明的一部分。通过手性HPLC柱也可以分离对映异构体。
使用光学活性拆分试剂，采用如形成非对映异构体的方法，通过拆分外消旋混合物获得基本上不含立体异构体的单一立体异构体，如对映异构体(Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物立体化学)，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1994；Lochmuller，C.H.，J.Chromatogr.，113(3)：283-302(1975))。根据下列任何适当的方法可以分离并分开本发明手性化合物的外消旋混合物，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子非对映异构体的盐，通过分级结晶方法或其他方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化为纯的立体异构体，和(3)在手性条件下直接分离基本纯的或富含的立体异构体。参见：Drug Stereochemistry，Analytical Methods and Pharmacology(药物立体化学、分析方法和药理学)，Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，纽约(1993)。
通过使对映异构体纯的手性碱例如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、***、α-甲基-β-苯基乙基胺(安非他明)等与具有酸性官能团(例如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应可以形成非对映异构体的盐。非对映异构体的盐可以被引入通过分级结晶或离子色谱来分离。为了进行氨基酸化合物的光学异构体的分离，加入手性羧酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以形成非对映异构体的盐。
或者，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应从而形成非对映异构体对(Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of OrganicCompounds(有机化合物的立体化学)，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1994，p.322)。非对映异构体化合物可以通过使不对称化合物与对映异构体纯手性衍生试剂，例如薄荷基衍生物反应，随后分离非对映异构体并水解，得到纯的或富含的对映异构体。测定光学纯度的方法包括在碱存在下制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷酯，如(-)氯代甲酸薄荷酯，或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob，J.Org.Chem.47：4165(1982))，并分析NMR谱以分析两种阻转异构对映异构体或非对映异构体的存在。可以根据分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法，通过正相-和反相色谱分离并分开阻转异构化合物的稳定的非对映异构体(WO96/15111)。通过方法(3)，可以采用手性固定相通过色谱分离两种对映异构体的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography(手性液相色谱)W.J.Lough，Ed.，Chapman和Hall，New York，(1989)；Okamoto，J.of Chromatogr.513：375-378(1990))。富含或纯化的对映异构体可以通过用于分离其它具有非对称碳原子的手性分子的方法分离，例如通过光学旋转和圆二色光谱。
药物组合物和施用
另一个实施方案提供含有本发明化合物和治疗惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或者药物，以及利用本发明化合物制备所述组合物和药物的方法。在一实例中，通过在环境温度、于适当的pH和以需要的纯度将式I化合物与生理学可接受的载体(即对受试者是无毒的载体)以所采用的剂量和浓度来混合，可将式I化合物配制为盖仑施用形式。制剂的pH取决于具体用途和化合物的浓度，且无论在何处范围可为约3至约8。在一实例中，将式I化合物配制于pH5的乙酸盐缓冲液中。在另一实施方案中，式I化合物是无菌的。可将化合物例如作为固体或者无定形组合物、作为冻干制剂或者作为水溶液贮存。
用与良好医疗实践一致的方式将组合物配制、给药和施用。在本文中要考虑的因素包括要治疗的具体病症、要治疗的具体患者、个体患者的临床状况、病症的起因、物质递送的位置、施用方法、施用安排和医学从业者已知的其它因素。施用的化合物的“治疗有效量”会考虑下列因素，且为抑制TYK2激酶活性所需的最小量。例如，该量可低于对普通细胞或作为整体的患者有毒的量。
用于给药的药物组合物(或制剂)可以根据给药方法以各种方式包装。通常而言，分发的物品包括在其中放置了适当形式的药物制剂的容器。适当的容器是本领域技术人员公知的那些容器，包括材料如瓶(塑料的或玻璃的)、袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可以包括防伪包装(tamper-proofassemblage)以防止不小心地接近包装的内容物。此外，容器上应当有介绍容器内容物的标签。标签也包括适当的警告。
可以制备缓释制剂。缓释制剂的适当实例包括含有式I化合物的固体疏水聚合物的半透过基质，该基质呈一定的形状，例如膜或胶囊。缓释基质的实例包括多元酯类、水凝胶类(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯基醇))、聚乳酸类、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙烯基乙酸酯(ethylene-vinyl acetate)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量是约0.01-100mg/kg患者体重/天、或者约0.1-20mg/kg患者体重/天，所用化合物的典型起始范围是0.3-15mg/kg/天。在另一实施方案中，口服单位剂型例如片剂和胶囊剂包含约5mg-100mg本发明化合物。
可将本发明化合物以任何适当方式施用，所述适当方式包括口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、***、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内、吸入和硬膜外和鼻内施用，以及内部施用(如果需要用于局部治疗)。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或者皮下施用。
可将本发明化合物以任何常规施用形式例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂、气雾剂等施用。所述组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH改性剂、增甜剂、填充剂和其它活性剂。
通过将本发明化合物和载体或赋形剂混合来制备典型制剂。适当的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并将其详细描述于例如Ansel，Howard C.，等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems.费城：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.费城：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbookof Pharmaceutical Excipients.芝加哥，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的填加剂，以提供药物的精致外观(即本发明化合物或其药物组合物)或者以有助于药品(即药物)的制备。
适当的口服剂型的实例是含有与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约例如1-10mg硬脂酸镁混合的约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂。首先，将粉末成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。将得到的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，并利用常规设备压成片剂形式。可通过将例如5-400mg本发明化合物溶解于适当的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，如果需要，加入张度剂(tonicifier)例如盐如氯化钠，来制备气雾剂制剂的实例。可例如利用0.2微米滤器，将溶液过滤，以除去杂质和污染物。
在一个实施方案中，药物组合物还包括另外的化学治疗剂，其选自抗增生性药物、抗炎药物、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药物、治疗血液疾病的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷病的药物。
因此，一个实施方案包括含式I化合物或其立体异构体或可药用盐的药物组合物。一个进一步的实施方案包括含式I化合物或其立体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
另一个实施方案包括含式I化合物或其立体异构体或可药用盐的药物组合物，其用于治疗免疫性疾病或炎性疾病。另一个实施方案包括含式I化合物或其立体异构体或可药用盐的药物组合物，其用于治疗银屑病或炎症性肠病。
适应征和治疗方法
本发明化合物抑制TYK2激酶活性。因此，本发明化合物可用于在特定的患者组织和细胞减少炎症。本发明化合物可以在过度表达TYK2激酶的细胞中用于抑制TYK2激酶活性。或者，本发明化合物可用于其中的例如I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号传导途径受损或异常的细胞中抑制TYK2激酶活性，例如通过与TYK2激酶结合并抑制其活性。或者，本发明化合物可以用于治疗免疫性障碍或炎性障碍。
另一个实施方案包括在患者中治疗或减轻响应于抑制TYK2激酶活性的疾病或病症的严重程度的方法。所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体或盐的步骤。
在一个实施方案中，将用以治疗或减轻响应于抑制TYK2激酶活性的疾病或病症的严重程度的治疗有效量的式I化合物施用于患者，并且相对于抑制其他各个Janus激酶活性，所述化合物对TYK2激酶活性抑制的选择性更高，为至少15倍或10倍或5倍或者更多倍。
另一个实施方案包括用于治疗法的式I化合物、其立体异构体、互变异构体或盐。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体或盐，其用于治疗免疫性疾病或炎性疾病。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体或盐，其用于治疗银屑病或炎症性肠病。
另一个实施方案包括用于治疗免疫性疾病或炎性疾病的式I化合物、其立体异构体、互变异构体或盐的应用。
另一个实施方案包括用于治疗银屑病或炎症性肠病的式I化合物、其立体异构体、互变异构体或盐的应用。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体或盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗免疫性疾病或炎性疾病。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体或盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗银屑病或炎症性肠病。
在一个实施方案中，所述疾病或病症为癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、囊性纤维化、病毒疾病、自身免疫性疾病、免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、银屑病、过敏性疾病、炎性疾病、神经病学病症、激素相关性疾病、器官移植相关性疾病、免疫缺陷病、破坏性骨疾病、增生性疾病、传染性疾病、细胞死亡相关性病症、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症、CNS疾病或骨髓增生性疾病。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是免疫性障碍。
在一个实施方案中，所述疾病为骨髓增生性疾病。
在一个实施方案中，所述骨髓增生性疾病为真性红细胞增多症、原发性血小板增多症(Essential Thrombocytosis)、骨髓纤维化或慢性髓性白血病(CML)。
在一个实施方案中，所述疾病为哮喘。
所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、***癌、泌尿生殖道癌、***瘤、食管癌、喉癌、胃癌、胃肠癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌、黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺鳞细胞癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、乳突癌(papillary)、膀胱癌、肝癌、胆道癌、肾癌、骨癌、髓性疾病(myeloid disorder)、淋巴***疾病(lymphoid disorder)、毛细胞白血病、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、咽癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、大肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、脑癌、中枢神经***癌、腹膜癌、肝细胞癌、头癌、颈癌、霍奇金氏病或白血病(包括T-细胞白血病)。
在一个实施方案中，所述心血管疾病为再狭窄、心脏扩大症、动脉粥样硬化、心肌梗死或充血性心衰。
在一个实施方案中，所述神经变性疾病为阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和脑缺血及由创伤、谷氨酸神经毒性或缺氧引起的神经变性疾病。
在一个实施方案中，所述炎性疾病为炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎或迟发性过敏反应。
在一个实施方案中，所述炎性疾病为哮喘、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病、变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎或迟发性过敏反应。
在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病为狼疮或多发性硬化。
在一个实施方案中，所述疾病为哮喘、炎症性肠病、克罗恩病、隐窝炎、显微镜性结肠炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病、变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、迟发性过敏反应、狼疮或多发性硬化。
对通过本发明化合物的药物诱发的免疫抑制的评价可以通过体内功能试验进行，例如具有诱发的关节炎的啮齿动物模型和治疗或预防性治疗来评价疾病分数、T-细胞依赖性抗体响应(TDAR)和延迟性过敏(DTH)。包括宿主对抗感染或肿瘤抗性的鼠模型(Burleson GR，Dean JH，和Munson AE.Methods in Immunotoxicology(免疫毒理学方法)，第1卷.Wiley-Liss，纽约，1995)的其他体内***可以用于阐明观察到的免疫抑制的性质或机制。已得到确认的用于评价免疫能力的体外或离体功能试验可以补充所述体内检测***。这些试验可以包括：对有丝***原或特异性抗原有响应的B或T细胞增殖、在B或T细胞中或者在不灭化的(immortalized)B或T细胞系中通过一或多种Janus激酶通路的信号传导测定、响应于B或T细胞信号传导的细胞表明标记的测定、自然杀伤(NK)细胞活性、肥大细胞活性、肥大细胞脱粒、巨嗜细胞吞噬作用或杀灭活性以及嗜中性粒细胞氧化破裂和/或趋药性的测定。在每一个上述实验中，可以包括测定通过特定效应细胞(例如淋巴细胞、NK、单核细胞/巨嗜细胞、中性粒细胞)而产生的细胞因子。体外和离体试验可以应用于采用淋巴组织和/或外周血的临床前实验和临床试验中(House RV.“在免疫毒理学中进行细胞因子评价的理论和实践(Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology)”(1999)Methods19：17-27；Hubbard AK.“外源物对巨噬细胞功能的影响：体外评价(Effects of xenobiotics on macrophage function：evaluation invitro)”(1999)Methods；19：8-16；Lebrec H等(2001)Toxicology158：25-29)。
胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)是人类类风湿性关节炎(RA)的动物模型。在CIA动物中发展的关节炎症与RA患者中观察到的炎症非常相似。阻断肿瘤坏死因子(TNF)能够有效地治疗CIA，正如其能够非常有效地治疗类风湿性关节炎(RA)患者。T-细胞和抗体(B-细胞)均能够介导CIA。据认为，巨嗜细胞在疾病发展期间在介导组织损伤中起了重要作用。通过采用在弗氏完全佐剂(CFA)中乳化的胶原蛋白免疫动物诱导了CIA。在DBA/1小鼠系中它是最常见的诱导方式，但是疾病也可以在Lewis大鼠中诱导。
当需要研究化合物的潜在免疫毒性作用时，T细胞依赖性抗体响应(TDAR)是用于免疫功能测试的一种试验。采用绵羊红细胞(SRBC)作为抗原的IgM-空斑形成细胞(PFC)实验是目前被普遍接受的和经过验证的标准实验。TDAR是一种基于美国国家毒理学项目(US National ToxicologyProgram)(NTP)数据库用于在小鼠中进行成人暴露免疫毒性检测的测定方法(M.I.Luster第(1992)Fundam.Appl。Toxicol.18：200-210)。该试验的可利用性源自下列事实：它是涉及免疫应答的多个重要组分的整体测定方法。TDAR依赖于下列细胞区室的功能：(1)抗原呈递细胞，例如巨嗜细胞或树突细胞；(2)辅助性T细胞，它们在所述响应的起源中以及同种型转换中是决定性的参与者；和(3)B-细胞，它们是最终的效应细胞，它们负责产生抗体。在任何一个区室中化学诱导的改变可能引起整体TDAR的显著变化(M.P.Holsapple In：G.R.Burleson，J.H.Dean和A.E.Munson编辑，Modern Methods in Immunotoxicology(现代免疫毒理学方法)，第1卷，Wiley-Liss Publishers，纽约，NY(1995)，第71-108页)。通常而言，该试验可以作为ELISA测定可溶性抗体(R.J.Smialowizc第(2001)Toxicol.Sci.61：164-175)，或者作为空斑(或抗体)形成细胞实验(L.Guo等(2002)Toxicol.Appl.Pharmacol.181：219-227)测定分泌抗原特异性抗体的血浆细胞。选择的抗原可以是全细胞(例如绵羊红细胞)或可溶性蛋白抗原(T.Miller等(1998)Toxicol.Sci.42：129-135)。
式I化合物可以通过任何适当的途径给药于待治疗的疾病或病症患者。适当的途径包括经口、肠胃外的(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、鼻内、局部(包括颊内和舌下的)、***内、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，所述化合物可以经损害内给药，包括灌注，或者在移植前使移植物与抑制剂接触。可以理解，所述途径可以随接受者的状况变化。在口服给予式I化合物的情况下，可以用可药用载体或赋形剂配制为丸剂、胶囊剂、片剂等。在通过肠胃外途径给予式I化合物的情况下，可以如下所详述用可药用肠胃外用载体并以单位注射形式配制。
治疗人类患者的剂量可以为约5mg至约1000mg的式I化合物。典型的剂量可以为约5mg至约300mg的式I化合物。剂量可以每天给药一次(QD)、每天给药两次(BID)或更多次，这取决于具体化合物的药代动力学和药效学性质，包括吸收、分布、代谢和***。此外，毒性因素可以影响剂量和给药方案。当口服给药时，丸剂、胶囊剂或片剂可以在特定的时间阶段每天给药或者不那么频繁给药。给药方案可以重复多个治疗周期。
联合治疗
式I化合物可以单独使用，也可以与其他治疗本文所述的疾病或病症的治疗剂联合使用，例如免疫性疾病(例如银屑病或炎症)或过度增生性疾病(例如，癌症)。在某些实施方案中，将式I化合物联合于药用联合制剂或剂量方案中作为联合治疗，与具有抗炎或抗过度增生性质或用于治疗炎症、免疫反应疾病或过度增生性疾病(例如，癌症)的第二种治疗化合物联合。所述第二种治疗剂可以为NSAID或其他抗炎药物。所述第二种治疗剂可以为化疗药物。药物联合制剂或给药方案的第二种治疗剂可以与式I化合物具有互补活性，从而它们相互不会产生不利的影响。此类化合物以实现所述目的的有效量适当存在。在一个实施方案中，本发明组合物含有与治疗剂如NSAID联合的式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、可药用盐或前药。
因此，另一个实施方案包括治疗或减轻患者响应于抑制TYK2激酶的疾病或病症的严重性的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物，还进一步包括施用第二种治疗剂。
联合治疗可以以同时或顺序给药方案进行。当顺序给药时，所述联合治疗可以分两次或多次给药进行。联合给药包括采用单独的制剂或单一的药物制剂共同给药和以任何顺序连续给药，其中有两个(或所有)活性物质同时发挥生物活性的时间段。
上述共同给药的活性剂的适当的剂量为目前使用的那些剂量，而且，因为所述新鉴定的药物和其他化疗药物或治疗的联合作用(协同)，所以可以降低剂量。
在治疗的具体实施方案中，式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、可药用盐或前药可以与其他治疗剂、激素类活性剂或抗体例如本文所述的那些联合以及手术治疗和放射治疗联合使用。因此，本发明的联合疗法包括施用至少一种式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、可药用盐或前药，以及使用至少一种其他癌症治疗方法或免疫学性疾病治疗方法。对式I化合物和其他药用活性免疫或化疗剂的量以及相对的给药时间安排进行选择，从而获得所需的联合治疗效果。
在一个实施方案中，本发明化合物与任何的抗-IBD剂共同施用，所述抗-IBD剂包括但不限于抗炎药物、诸如柳氮磺吡啶、美沙拉秦或皮质甾类、诸如布***、***、可的松或氢化可的松、免疫抑制剂、诸如硫唑嘌呤、巯嘌呤、英夫利昔单抗、阿达木单抗、培舍珠单抗(certolizumab pegol)、甲氨蝶呤、环胞素或那他珠单抗、抗生素、诸如甲硝唑或环丙沙星、止泻药、诸如欧车前粉(psyllium powder)、洛哌丁胺或甲基纤维素、轻泻药、镇痛药、诸如NSAID或对乙酰氨基酚、铁补充剂、维生素B补充剂、维生素D补充剂及以上药物的任何组合。在另一个实例中，本发明化合物的施用伴随(例如在其之间、期间或之后)其它的抗-IBD疗法，诸如手术。
在一个实施方案中，本发明化合物与任何的抗-银屑病剂共同施用，所述抗-银屑病剂包括但不限于局部用皮质甾类、维生素D类似物、诸如卡泊三烯或骨化三醇、蒽林、局部用维甲类、诸如他佐罗汀、钙调磷酸酶抑制剂、诸如他克莫司或吡美莫司、水杨酸、煤焦油、NSAID、增湿霜和软膏、口服或注射用维甲类、诸如阿维A、甲氨蝶呤、环胞素、羟基脲、免疫调节药物、诸如阿来法塞、依那西普、英利昔单抗或优特克单抗(ustekinumab)、硫鸟嘌呤和以上物质的任何组合。在另一个实例，本发明化合物的施用伴随(例如在其之前、期间或之后)其它的抗-银屑病疗法，诸如光疗法、日光疗法、UVB疗法、窄带UVB疗法、格克曼疗法、光化学疗法、诸如补骨脂素加紫外线A(PUVA)、准分子和脉冲染料激光疗法，或者抗银屑病剂和抗-银屑病疗法的任何组合。
在一个实施方案中，本发明化合物与任何的抗-哮喘剂一起施用，其包括但不限于β2-肾上腺素能激动剂、吸入和口服皮质甾类、白三烯受体拮抗剂和奥马珠单抗(omalizumab)。在另一个实施方案中，本发明化合物与抗-哮喘剂共同施用，所述抗-哮喘剂选自NSAID、氟地松和沙美特罗的组合、布***和福莫特罗的组合、奥马珠单抗、lebrikizumab的以及选自氟地松、布***、莫米松、氟尼缩松和倍氯米松的皮质甾类。
方法和产品
另一个实施方案包括制备式I化合物的方法。所述方法包括：(a)将式(i)化合物：
其中Lv是离去基团，例如卤素，且X、A、R1和R2如对式I所定义，与式H-R4-R5化合物在足以形成式I化合物的条件下反应以形成式I化合物；和
(b)任选地进一步对上述化合物进行官能团化(functionalizings)。
某些实施方案包括式(i)化合物、其立体异构体或可药用盐。某些实施方案包括式(i)化合物、其立体异构体或可药用盐，其中X、A、R1和R2如对式I所定义，且基团-Lv是卤素、-OR或-OS(O)1-2R，其中R独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，且R独立地任选地被取代。在某些实施方案中，基团-Lv是卤素。某些实施方案包括式(i)化合物，其中基团-Lv是-Br或-I。某些实施方案包括不是以下化合物的式(i)化合物：4-氯-2-(2，3-二氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2，3-二甲基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-邻-甲苯基噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2，3-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2，4-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2，4-二甲基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2-氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2，6-二甲基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2，5-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、2-(2-溴苯基)-4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2，6-二氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2，5-二氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶、4-氯-2-(2，4-二氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶或4-氯-2-(2，5-二甲基)噻唑并[5，4-c]吡啶。
在某些实施方案中，用于式(i)化合物与式H-R4-R5化合物进行反应的条件包括过渡金属催化的反应条件。在一个实施方案中，过渡金属催化剂选自铂、钯或铜催化剂。在一个实施方案中，催化剂是Pd(0)催化剂。用于所述方法中的Pd(0)催化剂包括四(三-任选地被取代的苯基)膦钯(0)催化剂，其中所述苯基上的任选的取代基选自-OMe、-CF3、-OCF3、-Me和-Et和二钯(0)催化剂，诸如三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)。在某些实施方案中，所述条件包括在碱性条件下加热反应物，例如，在无机碱的存在下，例如，铯、钾、铵或钠的碳酸盐或者碳酸氢盐的存在下，例如Cs2CO3。在某些实施方案中，所述条件还包括过渡金属催化剂的配体。在一个实施方案中，包括二齿配位体，例如，加入二齿配位体4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基呫吨。
在某些实施方案中，制备式I化合物的方法任选地包括将式(ii)化合物：
其中X、R1和R2如对式I所定义，
与卤化试剂反应，例如卤氧化磷(phosphorous oxyhalide)，诸如POBr3或POCl3，来形成式(i)化合物，其中Lv是卤素。所述卤化反应可以任选地在碱(诸如无机碱、例如铯、钾、铵或钠的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物)的存在下进行。
某些实施方案包括式(ii)化合物、其立体异构体或可药用盐。
另一个实施方案包括用于治疗响应于抑制TYK2激酶的疾病或障碍的药盒，所述药盒含有：
(a)第一种药物组合物，该药物组合物包含式I化合物；和
(b)用药说明书。
在另一个实施方案中，所述药盒还含有：
(c)第二种药物组合物，该药物组合物包括化疗剂。
在一个实施方案中，说明书包括同时、顺序或分别向需要的患者施用所述第一和第二种药物组合物的说明。
在一个实施方案中，第一和第二种组合物位于不同的容器中。
在一个实施方案中，第一和第二组合物位于相同的容器中。
使用的容器包括例如，瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。所述容器可以由各种材料例如玻璃或塑料形成。所述容器包括可以有效治疗病症的式I化合物或其制剂，可以具有无菌访问口(access port)(例如所述容器可以为静脉内溶液袋或小瓶，具有皮下注射针可穿透的塞子)。该容器包括含有至少一种式I化合物的组合物。标签或包装说明书指示组合物可以用于治疗选择的疾病，例如癌症。在一个实施方案中，所述标签或说明书指示含有式I化合物的组合物可以用于治疗疾病。此外，所述标签或包装说明书指示治疗的患者是具有特征为激酶活性过强或不规律的疾病的患者。标签或包装说明书也可以指示所述组合物可以用于治疗其他疾病。
所述产品可以含有(a)内含式I化合物的第一种容器；和(b)内含第二种药物制剂的第二种容器，其中所述第二种药物制剂含有化疗药物。在本发明的该实施方案的产品中还可以含有包装说明书，指示第一种和第二种化合物可以用于治疗有中风、血栓或血栓形成疾病的风险的患者。作为选择或者除此以外，所述产品可以还含有第二(或第三)种容器，该容器内含有可药用缓冲剂，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐-缓冲盐水、林格氏液和右旋糖溶液。其还可以包括从商业和使用者的观点而言所需要的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、滤器、针头和注射器。
为说明本发明，提供下列实施例。然而，可以理解，这些实施例不限制本发明，仅是意味着建议实施本发明的方法。本领域技术人员可以理解，所述的化学反应可以容易地进行修饰以制备其他的式I化合物，制备式I化合物的其他方法也在本发明范围内。例如，通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰可以成功用于合成本发明的非示例性化合物，例如，适当地保护干扰基团、通过利用非本文描述的本领域已知的其他适当试剂和/或通过对反应条件进行常规修饰。或者，可以认识到本文公开的或本领域已知的其他反应也适合制备本发明的其他化合物。
生物学实施例
可以测定式I化合物在体外和体内调节蛋白激酶、酪氨酸激酶、另外的丝氨酸/苏氨酸激酶和/或双重特异性激酶的活性的能力。体外试验包括用于测定抑制激酶活性的生化试验和细胞试验。另外的体外测定方法能够对式I化合物与激酶结合的能力进行定量，通过在结合前对式I化合物进行放射标记、分离式I化合物/激酶复合物并测定结合的放射标记的量，或者可以通过竞争性实验(其中将式I化合物与已知的放射标记的配体一起孵育)进行测定。这些和其他有用的体外测定方法是本领域技术人员公知的。
在实施方案中，式I化合物可以用于控制、调节或抑制酪氨酸激酶活性，例如TYK2蛋白激酶活性，另外还包括丝氨酸/苏氨酸激酶和/或双重特异性激酶。因此，它们在开发新生物学实验、实验和在寻找新的药理活性剂中可以用作药理学标准品。
实施例A
JAK1、JAK2和TYK2抑制测定方案
采用Caliper LabChip技术(Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA)，通过监测源于JAK3的肽(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr)的磷酸化从而测定分离的JAK1、JAK2或TYK2激酶域的活性，所述肽在N-末端上采用5-羧基荧光素荧光标记。为了测定实施例1-240化合物的抑制常数(Ki)，将化合物在DMSO中系列稀释，加至50uL激酶反应物中，其中含有1.5nMJAK1、0.2nM纯化的JAK2或1nM纯化的TYK2酶、100mM Hepes pH7.2、0.015％Brij-35、1.5uM肽底物、25uM ATP、10mM MgCl2、4mM DTT，DMSO的终浓度为2％。将反应物于22℃在384孔聚丙烯微量板中孵育30分钟，然后通过加入25uL含有EDTA的溶液(100mM Hepes pH7.2、0.015％Brij-35、150mM EDTA)终止反应，使得EDTA的终浓度为50mM。终止激酶反应后，根据生产商说明书，采用Caliper LabChip3000测定作为总肽底物一部分的磷酸化产物的比例。然后，采用墨里森紧密结合模型(Morrison tight binding model)测定Ki值。Morrison，J.F.，Biochim.Biophys.Acta.185：269-296(1969)；William，J.W.和Morrison，J.F.，Meth.Enzymol.，63：437-467(1979)。
实施例B
JAK3抑制实验方案
采用Caliper LabChip技术(Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA)，通过监测源于JAK3的肽(Leu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Arg)的磷酸化从而测定分离的JAK3激酶域的活性，所述肽在N-末端上采用5-羧基荧光素荧光标记。为了测定实施例1-240化合物的抑制常数(Ki)，将化合物在DMSO中系列稀释，加至50uL激酶反应物中，其中含有5nM纯化的JAK3酶、100mM Hepes pH7.2、0.015％Brij-35、1.5uM肽底物、5uM ATP、10mM MgCl2、4mM DTT，DMSO的终浓度为2％。将反应物于22℃在384孔聚丙烯微量板中孵育30分钟，然后通过加入25uL含有EDTA的溶液(100mM Hepes pH7.2、0.015％Brij-35、150mM EDTA)终止反应，使得EDTA的终浓度为50mM。终止激酶反应后，根据生产商说明书，采用Caliper LabChip3000测定作为总肽底物一部分的磷酸化产物的比例。然后，采用墨里森紧密结合模型测定Ki值。Morrison，J.F.，Biochim.Biophys.Acta.185：269-296(1969)；William，J.W.和Morrison，J.F.，Meth.Enzymol.，63：437-467(1979)。
实施例C
基于细胞水平的药理实验
在细胞水平的实验中测定化合物1-240的活性，目的在于测定Janus激酶依赖性信号传导。将化合物在DMSO中系列稀释，与NK92细胞(美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)(ATCC)；马纳萨斯，弗吉尼亚)一起在384-孔微量滴定板中在RPMI介质中孵育，最终细胞浓度为每孔50,000细胞，且最终DMSO浓度为0.2％。然后以30ng/mL的终浓度将人重组IL-12(R&D systems；Minneapolis，MN)添加至含NK92细胞和化合物的微量滴定板中，并在37℃孵育微量滴定板45分钟。或者，将化合物在DMSO中系列稀释，并在384孔微量滴定板中在无酚红OptiMEM培养基、1％炭/葡聚糖处理的FBS、0.1mM NEAA、1mM丙酮酸钠(Invitrogen Corp.；Carlsbad，CA)中与TF-1细胞(美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)(ATCC)；马纳萨斯，弗吉尼亚)一起孵育，最终细胞密度为100,000细胞/孔，以及最终DMSO浓度为0.2％。然后以10单位/mL的终浓度将人重组EPO(Invitrogen Corp.；卡尔斯巴德，加州)添加至含TF-1细胞和化合物的微量滴定板中，并在37℃将微量滴定板孵育30分钟。然后，根据生产商说明书，采用Meso Scale Discovery(MSD)技术(盖瑟斯堡，马里兰州)，在孵育细胞的裂解物中测定化合物-介导的对STAT4或STAT5磷酸化的作用，测定EC50值。
在上述试验中测试了实施例1-126的化合物，发现了它们对TYK2抑制(实施例A)的Ki值均小于约500nM。在上述试验中测试了实施例1-240的化合物，发现了它们对TYK2抑制(实施例A)的的Ki值均小于约500nM。以下的表0显示所举例的对TYK2抑制(实施例A)的Ki值。
表0
| 实施例编号 | TYK2Ki(nM) |
| 2 | 0.5 |
| 9 | 1.4 |
| 10 | 23 |
| 16 | 1.4 |
| 18 | 0.3 |
| 22 | 1.0 |
| 24 | 6.2 |
| 25 | 87 |
| 56 | 8.6 |
| 129 | 1.6 |
| 138 | 4.1 |
| 213 | 1.5 |
| 223 | 0.4 |
| 224 | 0.3 |
| 227 | 0.8 |
| 236 | 0.5 |
制备实施例
缩写
NH4HCO3 碳酸氨铵
n-BuLi 正丁基锂
t-BuOH 叔丁醇
CDCl3 氘代氯仿
CH3CN 乙腈
Cs2CO3 碳酸铯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DME 乙二醇二甲醚
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱
IMS 工业用甲醇变性酒精(Industrial methylated spirits)
LCMS 液相色谱质谱联用
MeOH 甲醇
MeOH-d4 氘代甲醇
MgSO4 无水硫酸镁
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 无水硫酸钠
NH2柱 
具有化学键合的氨基丙基官能团的基于硅胶的吸附剂
POBr3 三溴氧化磷
RPHPLC 反相高压液相色谱
RT 保留时间
SCX-2 
具有化学键合的丙基磺酸官能团的基于硅胶的吸附剂
p-TsOH 对-甲苯磺酸
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Pd2(dba)3 三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 (1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Xantphos 4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨
通用试验条件
可以采用本文说明的通用方法由得自商业的原料制备本发明的化合物。具体而言，2，6-二氯苯甲酸、2，6-二氯苯甲酰氯、2-氯-6-氟苯甲酸、2，6-二氯苄腈、2-氯-6-氟苄腈、2-氯-3-氟吡啶-4-甲酸、2-氯-3-氟吡啶购自Aldrich(圣路易斯、密苏里州)。4，6-二氯-5-氟嘧啶和6-甲基嘧啶-4-胺购自ArkPharm Inc.(利伯蒂维尔、伊利诺斯州)。4，6-二氨基嘧啶购自Allichem(巴尔的摩、马里兰州)。6-氯嘧啶-4-基胺购自Toronto Research Chemicals(北约克、安大略)。4-氨基-2，6-二甲基嘧啶和环丙烷甲酰胺购自Alfa Aesar(沃德山、马萨诸塞州)。所有商购的化学品，包括试剂和溶剂，被直接使用。
利用下述方法之一，进行高压液相色谱(LCMS)试验，以测定保留时间(RT)和相关的质量离子，UV检测器于220nm和254nm进行监测，以ESI+离子化模式进行质谱扫描110-800amu。
LCMS分析方法
使用数个LC/MS条件分析最终化合物，UV检测器于220nm和254nm进行监测，以ESI+离子化模式进行质谱扫描110-800amu。
LC/MS方法A：柱：XBridge C18，4.6X50mm，3.5μm；流动相：A水(0.01％氨)，B CH3CN；梯度：5％-95％B，8.0分钟；流速：1.2mL/分钟；恒温器温度40℃。
LC/MS方法B：柱：XBridge C18，4.6X50mm，3.5μm；流动相：A水(10mM碳酸氨铵)，B CH3CN；梯度：5％-95％B，8.0分钟；流速：1.2mL/分钟；恒温器温度40℃。
LC/MS方法C：在与配有PDA UV检测器的Waters Acquity UPLC***相连的Waters Micromass ZQ2000四极质谱仪上进行实验。质谱仪具有在正离子和负离子模式运行的电喷雾源。所述***使用维持于40℃的Acquity BEH C181.7um100x2.1mm柱子或者维持于40℃的AcquityBEH Shield RP181.7μm100x2.1mm柱子和0.4ml/分钟流速。前0.4分钟，起始溶剂***是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后，在接下来的5.6分钟，梯度变至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持0.8分钟后，在接下来的1.2分钟返回95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间是8分钟。
LC/MS方法D：在与配有二极管阵列和Sedex85蒸发激光散射检测器的Hewlett Packard HP1100LC***相连的Waters Platform LC四极质谱仪进行试验。质谱仪具有在正离子和负离子模式运行的电喷雾源。所述***使用Phenomenex Luna3micron C18(2)30x4.6mm柱和2ml/分钟的流速。前0.5分钟，起始溶剂***是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后，在接下来的4.0分钟，梯度变至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持1分钟后，在接下来的0.5分钟返回95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间是6分钟。
方法E：在与配有Waters996二极管阵列检测器和Sedex85蒸发激光散射检测器的Waters1525LC***相连的Waters ZMD四极质谱仪上进行试验。质谱仪具有在正离子和负离子模式运行的电喷雾源。前0.5分钟，所述***使用Luna3micron C18(2)30x4.6mm柱和2ml/分钟的流速。起始溶剂***是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后，在接下来的4.0分钟，梯度变至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持1分钟后，在接下来的0.5分钟返回95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间是6分钟。
采用具有三重共振5mm探针的Varian Unity Inova(400MHz)波谱仪于环境温度记录1H NMR谱。化学位移以ppm表示，为相对于四甲基硅烷的值。采用下列缩写：br＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
微波实验采用Biotage Initiator60TM进行，该设备采用单模式谐振器和动态场调谐。可以获得40-250℃的温度，可以达到多至30巴的压力。
实施例1
2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶
步骤1.N-(吡啶-4-基)新戊酰胺。将新戊酰氯(13.4g，111mmol)在DCM(20mL)中的溶液缓慢地加入吡啶-4-胺(10g，106mmol)和三乙胺(26.7g，265mmol)在DCM(80mL)中的冷却的溶液(0℃)中。添加后，移去冰浴，并将得到的混合液在20℃搅拌6小时。将该混合液倾入水(100mL)中，并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的NaHCO3溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物自EtOAc/石油醚中重结晶，得到期望产物，为白色晶体(7.9g，40％收率)。LCMS(ESI)m/z：179.1[M+H+]。
步骤2.二异丙基氨基二硫代甲酸4-新戊酰胺吡啶-3-基酯。向N-(吡啶-4-基)新戊酰胺(2.50g，14.0mmol)在无水THF(100mL)中冷却的(-78℃)溶液中加入n-BuLi(2.5M在己烷中，12mL，29.4mmol)。将该混合液快速温至0℃，并在该温度搅拌1.5小时。将得到的混合液再次冷却至-78℃，并缓慢加入四异丙基秋兰姆化二硫(tetraisopropylthiuram disulfide)(4.93g，14.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。添加后，将该混合液温至室温，然后依次加入水(200mL)和EtOAc(200mL)。将有机层分离，用水洗涤(2x200mL)，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该混合液经硅胶柱色谱用EtOAc/石油醚(1∶8)洗脱纯化，得到期望产物，为黄色固体(2.46g，50％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J＝7.5Hz，1H)，8.50-8.45(m，2H)，8.40(d，J＝6.5Hz，1H)，1.60-1.11(m，14H)，1.29(s，9H)。LCMS(ESI)m/z：354.2[M+H+]。
步骤3.二异丙基氨基二硫代甲酸4-氨基吡啶-3-基酯。将二异丙基氨基二硫代甲酸4-新戊酰胺吡啶-3-基酯(5.0g，14mmol)和NaOH(1.1g，28mmol)在MeOH(100mL)中的混合液在20℃搅拌20小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱用EtOAc/石油醚(1∶8)洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(3.8g，93％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.24(t，J＝2.0Hz，1H)，6.69(d，J＝5.5Hz，1H)，4.90(s，2H)，1.64-1.30(m，14H)。LCMS(ESI)m/z：270.1[M+H+]。
步骤4.二异丙基氨基二硫代甲酸4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)吡啶-3-基酯。将2，6-二氯苯甲酰氯(62mg，0.30mmol)在DCM(4mL)中的溶液缓慢地加入二异丙基氨基二硫代甲酸4-氨基吡啶-3-基酯(100mg，0.37mmol)在DCM(15mL)中的冷却的溶液(0℃)中。将该溶液在20℃搅拌30分钟。将该混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脱纯化，得到期望产物，为黄色固体(20mg，15％收率)。LCMS(ESI)m/z：442.1[M+H+]。
步骤5.2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶。将二异丙基氨基二硫代甲酸4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)吡啶-3-基酯(50mg，0.11mmol)在5M HCl(10mL)中的溶液在100℃搅拌4小时。通过加入2N氢氧化钠溶液将该混合液的pH调节至7，并用EtOAc(3x100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(2x50mL)和盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物自EtOAc/DCM/石油醚(1∶10∶10)中重结晶，得到产物，为白色固体(24mg，76％收率)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ9.30(s，1H)，8.60(d，J＝5.5Hz，1H)，8.03(d，J＝5.5Hz，1H)，7.54-7.50(m，3H)。LCMS(方法A)：RT＝4.84分钟，m/z：281.0[M+H+]。
实施例2
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺
步骤1.2，6-二氯苯基硫代甲酰胺(2，6-Dichlorobenzothioamide)。将2，6-二氯苄腈(100g，581mmol)、三乙胺(64.5g，640mmol)和(NH4)2S(20％水溶液，217mL，640mmol)在吡啶(500mL)中的混合液在50℃搅拌4小时。将该混合液减压浓缩。将残余物溶于水(400mL)中，并用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物用EtOAc/石油醚重结晶，得到期望中间体，为浅黄色固体(105g，88％收率)。LCMS(ESI)m/z：206.0[M+H+]。
步骤2.2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-甲酸乙酯。将2，6-二氯苯基硫代甲酰胺(15g，73mmol)和3-溴-2-氧代丙酸酯(28.4g，146mmol)在DMF(200mL)中的混合液在20℃搅拌14小时。然后将得到的混合液倾入水(100mL)中，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物溶于甲苯(800mL)中，加入p-TsOH(2.0g)，并将得到的混合液在120℃加热4小时。将该混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱用EtOAc/石油醚(1∶9)洗脱纯化，得到期望产物，为棕色固体(18g，82％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s，1H)，7.71-7.64(m，3H)，4.34(q，J＝9.0Hz，7.5Hz，2H)，1.33(t，J＝9Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z：301.1[M+H+]。
步骤3.(2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-基)甲醇。向2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(7.0g，23mmol)在MeOH(100mL)中的冷却的溶液(0℃)中分四批加入硼氢化锂(0.98g，47mmol)。添加后，将该混合液在0℃搅拌1小时。将该反应混合液用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥和减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(6.2g，97％收率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.74(s，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.60-7.56(m，1H)，5.52(t，J＝5.5Hz，1H)，4.70(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：260.1[M+H+]。
步骤4.2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-甲醛。在室温向(2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-基)甲醇(5.8g，22mmol)在EtOAc(200mL)中的搅拌的溶液中加入2-碘酰基苯甲酸(12.5g，44.6mmol)。将得到的混合液温至70℃，并搅拌18小时。通过过滤除去固体，并将滤液减压浓缩，得到期望产物，为白色固体(5.8g，～100％收率)，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
步骤5.(E)-3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-基)丙烯酸甲酯。向Ph3PCHCOOMe(7.5g，22mmol)在DCM(200mL)中的冷却的溶液(0℃)中滴加2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-甲醛(5.8g，22mmol)在DCM(20mL)中的溶液。添加后，将得到的混合液缓慢温至室温，并搅拌4小时。将该混合液减压浓缩，并将残余物混悬于石油醚(250mL)中。通过过滤除去固体，并减压浓缩滤液。将残余物经硅胶柱色谱用EtOAc/石油醚(1∶8)洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(6.3g，90％收率)。LCMS(ESI)m/z：314.1[M+H+]。
步骤6.(E)-3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-基)丙烯酸。向(E)-3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-基)丙烯酸甲酯(6.3g，20mmol)在MeOH(100mL)和H2O(20mL)中的搅拌的溶液中加入氢氧化锂(1.5g，61mmol)。将得到的混合液搅拌24小时，然后部分减压浓缩。通过加入2N HCl将残留的含水混合液的pH调节至5，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥和减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用0-20％梯度的在DCM中的MeOH洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(5.4g，94％收率)。LCMS(ESI)m/z：300.0[M+H+]。
步骤7.(E)-3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-基)烯丙酰氯。向(E)-3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-基)丙烯酸(5.7g，19mmol)在DCM(20mL)中的混悬液中加入草酰氯(4.8g，38mmol)和2滴DMF。将得到的混合液在室温搅拌2小时，然后减压浓缩，得到粗制的期望产物(6.0g，99％收率)，其未经纯化地用于下一步骤。
步骤8.(E)-3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-基)丙烯酰叠氮。向叠氮化钠(6.2g，95mmol)在水(100mL)和丙酮(100mL)中的冷却的溶液(0℃)中滴加(E)-3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-基)烯丙酰氯(6.0g，19mmol)在二烷(100mL)中的溶液。添加后，将得到的混合液在0℃搅拌1小时。将该反应混合液用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用EtOAc/石油醚(1∶8)洗脱纯化，得到期望产物，为黄色固体(6.0g，98％收率)。LCMS(ESI)m/z：325.0[M+H+]。
步骤9.2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮。在230℃历经15分钟向Dowtherm
(20mL)的搅拌的溶液中滴加(E)-3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑-4-基)丙烯酰叠氮(0.33g，1.0mmol)在二
烷(1.0mL)中的溶液。添加后，将得到的混合液在230℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将该混合液经短的硅胶柱用石油醚洗脱然后用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱纯化，得到期望产物，为黄色固体(0.10g，31％收率)。LCMS(ESI)m/z：297.0[M+H+]。
步骤10.4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶。向2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮(0.32g，1.1mmol)在CH3CN(50ml)中的搅拌的溶液中加入POBr3(0.918g，3.21mmol)。将该混合液在100℃加热2小时。将该混合液冷却至室温，用冰(200mL)淬灭，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-10％的EtOAc/石油醚梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(0.22g，56％收率)。1H NMR(500MHz DMSO-d6)：δ8.59(d，J＝5.5Hz，1H)，8.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.76-7.74(m，2H)，7.71-7.68(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：359.1[M+H+]。
步骤11.N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)环丙烷-甲酰胺。向微波管中加入在二
烷(3mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(60mg，0.17mmol)、环丙烷甲酰胺(0.019g，0.22mmol)，Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相柱色谱用0-60％的在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(13mg，21％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.44(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.92(d，J＝6.0Hz，1H)，7.72-7.67(m，3H)，2.09-2.06(m，1H)，0.9-0.87(m，4H)。LCMS(方法A)：RT＝5.84分钟，m/z：371.0[M+H+]。
实施例3
2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺
向微波管中加入在二烷(3.0mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(60mg，0.17mmol)、2，6-二甲基嘧啶-4-胺(0.027g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos((0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.111g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(14mg，21％收率)。1H NMR(500MHz，CH3OH-d4)：δ8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.71(d，J＝5.5Hz，1H)，7.56-7.51(m，4H)，7.31(s，1H)，2.44(s，3H)，2.35(s，3H)。LCMS(方法A)：RT＝5.75分钟，m/z：402.0[M+H+]。
实施例4
2-(2，6-二氯苯基)-N-(6-甲基-2-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺
向微波管中加入在二
烷(3.0mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(60mg，0.17mmol)、6-甲基-2-吗啉代嘧啶-4-胺(0.043g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(25mg，31％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.31(s，1H)，8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41(d，J＝5.5Hz，1H)，7.44-7.28(m，2H)，7.68-7.67(m，1H)，6.40(s，1H)，3.55-3.54(m，8H)，2.21(s，3H)。LCMS(方法A)：RT＝6.53分钟，m/z：473.1[M+H+]。
实施例5
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)乙酰胺
向微波管中加入在二
烷(3.0mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(60mg，0.17mmol)、乙酰胺(0.013g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，(0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(25mg，44％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，8.49(d，J＝5.5Hz，1H)，7.93(d，J＝5.5Hz，1H)，7.74-7.20(m，2H)，7.67-7.65(m，1H)，2.18(s，3H)。LCMS(方法B)：RT＝5.02分钟，m/z：338.0[M+H+]。
实施例6
2-(2，6-二氯苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺
向微波管中加入在二
烷(3.0mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(60mg，0.17mmol)、1H-吡唑-4-胺(0.018g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(12mg，20％收率)。1H NMR(500MHz，CH3OH-d4)：δ8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，8.12(br，1H)，7.74(br，1H)，7.64-7.58(m，3H)，7.41-7.40(d，J＝5.5Hz，1H)。LCMS(方法A)：RT＝4.94分钟，m/z：362.0[M+H+]。
实施例7
2-(4-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇
向微波管中加入在二
烷(3.0mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(60mg，0.17mmol)、2-(4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇(0.052g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(15mg，18％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，8.38(d，J＝5.5Hz，1H)，7.74-7.70(m，4H)，6.70(s，1H)，4.46(t，J＝5.5Hz，1H)，3.54-3.52(m，6H)，2.51-2.47(m，4H)，2.44-2.41(m，2H)，2.32(s，3H)。LCMS(方法A)：RT＝5.52分钟，m/z：516.1[M+H+]。
实施例8
(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲醇
步骤1.6-氯嘧啶-4-胺。将4，6-二氯嘧啶(20g，0.14mol)和NH4OH(200mL)中的混合液在30℃在搅拌下加热15小时。通过过滤收集得到的沉淀，并将滤饼用水(100mL)洗涤。将得到的固体经硅胶柱色谱用EtOAc洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(14g，81％收率)。LCMS(ESI)m/z：130.1[M+H+]。
步骤2.6-乙烯基嘧啶-4-胺。将6-氯嘧啶-4-胺(6.5g，0.050mol)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(9.24g，0.060mol)、四(三苯基膦)-钯(0)(3.9g，0.0030mol)和碳酸钠(21g，0.20mol)在二
烷(300mL)和H2O(30mL)中的混合液在90℃在氮气下搅拌15小时。将该混合液减压浓缩，并将残余物在EtOAc(400mL)和水(150mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用DCM/MeOH(20∶1洗脱)纯化，得到期望产物，为白色固体(4.8g，80％收率)。LCMS(ESI)m/z：122.1[M+H+]。
步骤3.6-乙烯基嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯。将6-乙烯基嘧啶-4-胺(3.6g，0.030mol)溶于无水THF(50mL)中，并历经5分钟滴加双(三甲基硅基)氨基钠在THF(2M，24mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌10分钟，然后历经10分钟滴加二碳酸二叔丁氧基酯(10g，0.045mol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应混合液搅拌3小时，然后用水(200mL)稀释，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用DCM/MeOH(50∶1)洗脱纯化，得到期望产物(5.9g，90％收率)。LCMS(ESI)m/z：222.1[M+H+]。
步骤4.6-甲酰基嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯。在-78℃向6-乙烯基嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(4.4g，0.020mol)在MeOH(200mL)中的搅拌的溶液中通入O3达1小时。向该混合液中通入N2达10分钟，然后滴加二甲硫醚(1.24g，0.020mol)。添加后，减压下除去溶剂，得到粗制的期望产物(4.6g，超过100％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(ESI)m/z：224.1[M+H+]。
步骤5.6-(羟甲基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯。在室温向粗制的6-甲酰基嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(4.6g，0.020mol)在MeOH(100mL)中的搅拌的溶液中分四批加入硼氢化钠(0.74g，0.020mol)。添加后，将得到的混合液搅拌1小时，然后加入水(50mL)。减压除去溶剂，并将得到的含水残余物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用DCM/MeOH(30∶1)洗脱纯化，得到期望产物(1.4g，30％收率)。LCMS(ESI)m/z：226.0[M+H+]。
步骤6.(6-氨基嘧啶-4-基)甲醇盐酸盐。将浓盐酸(0.80mL)加入6-(羟甲基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(0.50g，2.2mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将该反应混合液在25℃搅拌1小时，然后减压浓缩，得到期望化合物(0.50g)，为浅黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：126.0[M+H+]。
步骤7.(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲醇。向微波管中加入在二
烷(3.0mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(60mg，0.17mmol)、(6-氨基嘧啶-4-基)甲醇盐酸盐(0.052g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(20mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.71(s，1H)，8.63(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，7.85-7.66(m，5H)，5.58(m，1H)，4.49(d，J＝5.5Hz，2H)。LCMS(方法B)：RT＝4.84分钟，m/z：404.0[M+H+]。
实施例9
2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸酯
向微波管中加入在二
烷(3.0mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(60mg，0.17mmol)、氨基甲酸甲酯(0.017g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(12mg，20％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.74(br，1H)，8.44(d，J＝6.5Hz，1H)，7.92(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75-7.69(m，3H)，3.7(s，3H)。LCMS(方法A)：RT＝5.60分钟，m/z：354.0[M+H+]。
实施例10
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺
向微波管中加入在二
烷(3.0mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(60mg，0.17mmol)、2-羟基乙酰胺(0.017g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(16mg，27％收率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.48(d，J＝7.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75-7.65(m，3H)，5.75(t，J＝7.0Hz，1H)，4.16(d，J＝7.0Hz，2H)。LCMS(方法B)：RT＝4.73分钟，m/z：354.0[M+H+]。
实施例11
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
向微波管中加入在二
烷(3.0mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(60mg，0.17mmol)、2-(二甲基氨基)乙酰胺(0.023g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(15mg，25％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.62(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.96(d，J＝6.0Hz，1H)，7.74-7.65(m，3H)，3.24(s，2H)，2.49(s，6H)。LCMS(方法B)：RT＝6.01分钟，m/z：381.1[M+H+]。
实施例12
6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲腈
步骤1.6-氨基嘧啶-4-甲腈。将6-氯嘧啶-4-胺(3.0g，23mmol)、氰化锌(II)(5.4g，46mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.3g，1.2mmol)在干燥DMF(50mL)中的混合液在氮气气氛下加热至120℃达15小时。加入EtOAc(100mL)，并通过过滤除去不溶的沉淀。将滤液用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为浅黄色固体(0.6g，21％收率)。LCMS(ESI)m/z：121.2[M+H+]。
步骤2.6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲腈。向微波管中加入在二
烷(3.0mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(60mg，0.17mmol)、6-氨基嘧啶-4-甲腈(0.029g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(21mg，35％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.43(s，1H)，8.91(s，1H)，8.54(d，J＝5.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.00(d，J＝5.0Hz，1H)，7.76-7.67(m，3H)。LCMS(方法B)：RT＝6.30分钟，m/z：399.0[M+H+]。
实施例13
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺
操作A：
步骤1.2-氯-6-氟苯基硫代甲酰胺。将2-氯-6-氟苄腈(100g，643mmol)、三乙胺(71.5g，707mmol)和(NH4)2S(20％水溶液，240ml，707mmol)在吡啶(500mL)中的混合液在50℃搅拌4小时。冷却至室温后，将该混合液减压浓缩。将残余物溶于水(400mL)中，并用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的残余物自EtOAc和石油醚中重结晶，得到期望产物，为浅黄色固体(101g，78％收率)。LCMS(ESI)m/z：190.1[M+H+]。
步骤2.2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-甲酸乙酯。将2-氯-6-氟苯基硫代甲酰胺(15g，79mmol)和3-溴-2-氧代丙酸酯(30.8g，158mmol)在DMF(200mL)中的混合液在20℃搅拌18小时。将该反应混合液倾入水(100mL)中，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物溶于甲苯(800mL)中，并加入p-TsOH(2.0g)。将该混合液在120℃加热4小时，然后冷却至室温。将该混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱纯化，得到期望产物，为棕色固体(17g，90％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.70(s，1H)，7.35-7.07(m，3H)，4.52(q，J＝14.0Hz，7.5Hz，2H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z：286.1[M+H+]。
步骤3.(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-基)甲醇。向2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(7.0g，25mmol)在MeOH(100mL)中的冷却的溶液(0℃)中分四批加入硼氢化锂(1.62g，73.8mmol)。添加后，将得到的混合液在0℃搅拌1小时。将该混合液用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(5.8g，98％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.74(s，1H)，7.35-7.41(m，1H)芳基质子不足，5.47(s，1H)，4.67(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：244.1[M+H+]。
步骤4.2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-甲醛。在室温向(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-基)甲醇(5.8g，24mmol)在EtOAc(200mL)中的搅拌的溶液中加入2-碘酰基苯甲酸(12.5g，44.6mmol)。将得到的混合液在70℃加热18小时。冷却至室温后，通过过滤除去残留的固体，并减压浓缩滤液，得到粗制的期望产物，为白色固体(5.4g，93％收率)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
步骤5.(E)-3-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-基)丙烯酸甲酯。历经15分钟向Ph3PCHCOOMe(7.5g，22mmol)在无水DCM(200mL)中的冷却的溶液(0℃)中滴加2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-甲醛(5.4g，22mmol)在DCM(20mL)中的溶液。添加后，将得到的混合液缓慢温至室温，并再搅拌4小时。将该混合液减压浓缩，并将残余物溶于石油醚(250mL)中。通过过滤除去得到的沉淀，并减压浓缩滤液。将残余物经硅胶柱色谱用EtOAc/石油醚(1∶8)洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(6.0g，90％收率)。LCMS(ESI)m/z：298.1[M+H+]。
步骤6.(E)-3-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-基)丙烯酸。向(E)-3-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-基)丙烯酸甲酯(6.0g，20mmol)在MeOH(100mL)和H2O(20mL)中的搅拌的溶液中加入氢氧化锂(1.5g，61mmol)。将得到的混合液在室温搅拌24小时，然后部分减压浓缩。通过加入2N HCl将残余物的pH调节至5，并用EtOAc(3x100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用0-20％在DCM中的MeOH梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(5.4g，94％收率)。LCMS(ESI)m/z：284.0[M+H+]
步骤7.(E)-3-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-基)烯丙酰氯。向(E)-3-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-基)丙烯酸(5.4g，19mmol)在DCM(20mL)中的混悬液中加入草酰氯(4.8g，38mmol)和2滴DMF。将得到的混合液在室温搅拌2小时，然后减压浓缩，得到粗制产物(5.7g，100％收率)，其未经纯化地用于下一个步骤。
步骤8.(E)-3-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-基)丙烯酰叠氮。历经15分钟向NaN3(6.2g，95mmol)在水(100mL)和丙酮(100mL)中的冷却的溶液(0℃)中滴加(E)-3-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-基)烯丙酰氯(5.7g，19mmol)在二
烷(100mL)中的溶液。添加后，将得到的混合液在0℃再搅拌1小时。将该反应混合液用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用EtOAc/石油醚(1∶8)洗脱纯化，得到期望产物，为黄色固体(5.3g，90％收率)。LCMS(ESI)m/z：309.0[M+H+]。
步骤9.2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮。在230℃历经15分钟向Dowthem
(20ml)的搅拌的溶液中滴加(E)-3-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑-4-基)丙烯酰叠氮(0.30g，1.0mmol)在二
烷(1.0mL)中的溶液。添加后，将得到的混合液在230℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将该混合液经短硅胶柱先用石油醚洗脱、然后用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱纯化，得到期望产物，为黄色固体(0.10g，35％收率)。LCMS(ESI)m/z：281.0[M+H+]。
步骤10.4-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶。向2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮(0.30g，1.1mmol)在MeCN(50mL)中的搅拌的溶液中加入POBr3(0.92g，3.2mmol)。将该混合液在100℃加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合液用冰淬灭，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的NaHCO3溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用0-10％在石油醚中的EtOAc梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(0.22g，60％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.59(d，J＝5.5Hz，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，7.76-7.68(m，3H)。LCMS(ESI)m/z：342.9[M+H+]。
步骤11.N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺。向微波管中加入在二
烷(2.0mL)中的4-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.050g，1.5mmol)、环丙烷甲酰胺(0.019g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体，并减压浓缩滤液。将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(0.030g，59％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.43(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.92(d，J＝6.0Hz，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，2.09-2.06(m，1H)，0.92-0.86(m，4H)。LCMS(方法A)：RT＝6.30分钟，m/z：348.0[M+H+]。
操作B：
步骤1.2-氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-6-氟苯甲酰胺。将2-氯-3-氟吡啶4-基胺(293mg，2.0mmol)、2-氯-6-氟-苯甲酰氯(400mg，2.07mmol)和三乙胺(300μL，218mg，2.15mmol)在二
烷(6mL)中的混合液在50℃加热4小时。冷却至环境温度后，加入三乙胺(60μL)和2-氯-6-氟苯甲酰氯(40μL)。将得到的混合液在回流下再加热2小时。将该反应混合液冷却，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用DCM洗脱纯化，并将得到的固体在***中研磨，过滤，并干燥，得到期望化合物，为白色固体(380mg，63％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.46(br s，1H)，8.27-8.23(m，2H)，7.59(td，J＝8.3，6.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.37(m，1H)。LCMS(方法C)：RT＝3.34分钟，m/z：303[M+H+]。
步骤2.2-氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-6-氟苯甲亚胺酰氯(benzimidoylchloride)。将2-氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-6-氟苯甲酰胺(600mg，2mmol)和亚硫酰二氯(5mL)的混合液在回流下加热16小时，然后冷却至环境温度。将该反应混合液用甲苯(6mL)稀释，并减压浓缩至干燥，得到期望化合物，为棕色油状物(650mg，定量收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，7.44(td，J＝8.3，5.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(t，J＝8.7Hz，1H)，6.97(t，J＝5.1Hz，1H)。
步骤3.4-氯-2-(2-氯-6-氟-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶。在氮气下将2-氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-6-氟苯甲亚胺酰氯(80mg，0.25mmol)、硫脲(76mg，1.0mmol)和吡啶(82μL，1.0mmol)在无水异丙醇(1.5mL)中的混合液在回流下加热3.5小时。将该反应混合液冷却至环境温度，然后加入三乙胺(1mL)。将得到的混合液在回流下再加热1小时，然后冷却至环境温度。将该混合液减压浓缩至干燥，并将残余物用DCM研磨，过滤，并放置风干。将粗制产物经硅胶快速色谱(0-10％在环己烷中的EtOAc)纯化，得到期望化合物，为白色固体(65mg，86％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50(td，J＝8.3，5.8Hz，1H)，7.41(dt，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.21(ddd，J＝9.0，8.4，1.1Hz，1H)。LCMS(方法C)：RT＝3.90分钟，m/z：299[M+H+]。
步骤4.环丙烷甲酸[2-(2-氯-6-氟-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-酰胺。将4-氯-2-(2-氯-6-氟-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶(0.050g，0.17mmol)、环丙烷甲酰胺(0.016g，0.18mmol)、Pd2(dba)3(0.008g，0.009mmol)、XantPhos(0.010g，0.017mmol)和碳酸铯(0.139g，0.43mmol)在二
烷(1.7mL)中的混合液用氮气脱气，然后在170℃微波辐照60分钟。进一步加入环丙烷甲酰胺(0.006g，0.08mmol)、Pd2(dba)3(0.010g，0.010mmol)和XantPhos(0.012g，0.021mmol)。将该混合液用氮气脱气，然后在200℃微波辐照90分钟。加入水和DCM，并将得到的混合液经由
过滤。经分相器将滤液的各层分离，并将有机相减压浓缩。将残余物载入SCX-2柱，用MeOH洗涤SCX-2柱，并用2M在MeOH中的氨洗脱产物。合并相关级分，减压浓缩，并将得到的残余物经硅胶快速色谱(0-30％在DCM中的EtOAc)纯化，得到期望化合物，为米白色固体(0.018g，30％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.40(s，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.92(d，J＝5.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.3，6.1Hz，1H)，7.59-7.58(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，2.13-2.03(s，1H)，0.91-0.90(m，4H)。LCMS(方法D)：RT＝3.36分钟，m/z：348[M+H+]。
实施例14
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺
向微波管中加入在二
烷(2.0mL)中的4-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.050g，1.5mmol)、2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-胺(0.043g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体，并减压浓缩滤液。将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为黄色固体(0.016g，24％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.22(s，1H)，8.38(d，J＝5.5Hz，1H)，7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，6.75(s，1H)，3.69-3.67(m，4H)，3.52-3.50(m，4H)，2.33(s，3H)。LCMS(方法A)：RT＝6.16分钟，m/z：457.1[M+H+]。
实施例15
1-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙-1，2-二醇
步骤1.1-(6-氨基嘧啶-4-基)乙-1，2-二醇。在室温向6-乙烯基嘧啶-4-胺(700mg，5.78mmol)在t-BuOH(25mL)中的搅拌的混悬液中加入OsO4(2％在t-BuOH中，3mL)的溶液。将得到的混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液用水(50mL)稀释，然后用EtOAc(2x20mL)萃取。将水层冻干，并将残余物经制备-HPLC(Gilson GX281，Shim-pack PRC-ODS250mm x20mm x2，梯度：CH3CN/10mm/L NH4HCO3，17分钟)纯化，得到期望的二醇(160mg，18％收率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，D2O)：δ8.16(s，1H)，6.59(s，1H)，4.52(m，1H)，3.78(m，1H)，3.64(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：138.0[M+H+]。
步骤2.1-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙-1，2-二醇。向微波管中加入在二
烷(2.0mL)中的4-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.050g，1.5mmol)、2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-胺(0.043g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体，并减压浓缩滤液。将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为黄色固体(0.040g，60％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，8.64(s，1H)，8.46(d，J＝5.5Hz，1H)，7.85(d，J＝5.5Hz，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.61-7.60(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，5.57-5.56(m，1H)，4.76-4.74(m，1H)，4.50-4.47(m，1H)，3.75-3.71(m，1H)，3.54-3.50(m，1H)。LCMS(方法B)：RT＝4.33分钟，m/z：418.1[M+H+]。
实施例16
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-环丙基脲
步骤1.1-环丙基脲。向环丙胺(8.0g，0.14mol)在5N HCl(28mL)中的冷却的(0℃)混合液中加入氰酸钾(11.3g，0.139mol)。将该溶液在70℃搅拌4小时，冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物用石油醚(100mL)稀释。通过过滤收集得到的沉淀，并用石油醚(2x50mL)洗涤，得到期望产物，为白色固体(2.0g，10％收率)。
步骤2.1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-环丙基脲。向微波管中加入在二
烷(2.0mL)中的4-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.050g，1.5mmol)、1-环丙基脲(0.043g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体，并减压浓缩滤液。将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为黄色固体(0.017g，26％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，8.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99(br，1H)，7.75-7.49(m，4H)，2.63(m，1H)，
(m，2H)，
(m，2H)。LCMS(方法A)：RT＝5.63分钟，m/z：363.0[M+H+]。
实施例17
N-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙酰胺
步骤1.N-(6-氨基嘧啶-4-基)乙酰胺。向嘧啶-4，6-二胺(500mg，4.55mmol)在二
烷(20mL)中搅拌的混悬液中加入醋酸酐(465mg，4.55mmol)，并将得到的混合液在回流下加热15小时。将该反应混合液冷却至室温，并通过过滤收集得到的沉淀。将滤饼溶于1N HCl中，并通过加入1N NaOH将水相的pH调节至7。通过过滤收集得到的白色沉淀，并干燥，得到期望产物，为白色固体(420mg，61％收率)。LCMS(ESI)m/z：152.0[M+H+]。
步骤2.N-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙酰胺。向微波管中加入在二
烷(2.0mL)中的4-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.050g，1.5mmol)、N-(6-氨基嘧啶-4-基)乙酰胺(0.034g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在160℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体，并减压浓缩滤液。将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为黄色固体(0.018g，27％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.67(s，1H)，8.48-8.25(m，3H)，7.85-7.51(m，4H)，2.12(s，3H)。LCMS(方法A)：RT＝5.04分钟，m/z：415.0[M+H+]。
实施例18
(2-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡啶-4-基)甲醇
步骤1.(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。在氮气下向2-氯-3-氟异烟酸(3.55g，20.2mmol)和三乙胺(8.4mL，6.13g，60.6mmol)在干燥甲苯(40mL)和干燥t-BuOH(40mL)中的混合液中加入叠氮磷酸二苯酯(6.51mL，8.27g，30.1mmol)。将该反应混合液在110℃加热3小时，然后冷却至环境温度。将该反应混合液减压浓缩。将残余物溶于DCM(50mL)中，并用水(40mL)洗涤。将水相用DCM(2x40mL)萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(0-20％在DCM中的EtOAc)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(3.8g，71％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09-8.07(m，2H)，6.98(br s，1H)，1.54(s，9H)。
步骤2.2-氯-3-氟吡啶-4-基胺。将TFA(5mL)加入(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.9g，7.7mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将该溶液在环境温度搅拌5小时，并减压浓缩。将得到的残余物溶于DCM中，并通过经NH2柱的柱色谱(0-10％在DCM中的MeOH)纯化，得到标题化合物，为米黄色固体(0.96g，94％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J＝5.4Hz，1H)，6.60(t，J＝5.8Hz，1H)，4.38(br s，2H)。
步骤3.2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)苯甲酰胺。将2-氯-3-氟吡啶-4-基胺(660mg，4.5mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯(1.43mL，2.10g，10.0mmol)和三乙胺(1.53mL，1.11g，11.0mmol)在二
烷(12mL)中的混合液在回流下加热18小时，然后冷却至环境温度。将得到的混合液在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物用***研磨，过滤，干燥，并经硅胶快速色谱(0-25％在戊烷中的EtOAc)进一步纯化，得到标题化合物，为粉色固体(1.17g，81％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(t，J＝5.3Hz，1H)，8.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.40-7.39(m，3H)。
步骤4.2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)苯甲亚胺酰氯。将2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)苯甲酰胺(1.12g，3.5mmol)和亚硫酰二氯(10mL)中的混合液在回流下加热18小时，然后冷却至环境温度。将该反应混合液用甲苯(10mL)稀释，并减压浓缩，得到标题化合物，为淡棕色固体(1.23g，定量收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45-7.44(m，2H)，7.38(dd，J＝9.4，6.5Hz，1H)，6.98(t，J＝5.1Hz，1H)。
步骤5.4-氯-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶。在氮气下将2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)苯甲亚胺酰氯(400mg，1.15mmol)、硫脲(305mg，4.0mmol)和吡啶(325μL，4.0mmol)在无水异丙醇(6mL)中的混合液在回流下加热3.5小时。加入三乙胺(1mL)，并继续再加热2小时。将该混合液冷却至环境温度，并减压浓缩。将得到的残余物在DCM(15mL)和水(15mL)之间分配。将水相用DCM(2x10mL)萃取，将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(0-10％在戊烷中的EtOAc)纯化，得到标题化合物，为米黄色固体(270mg，74％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.45(dd，J＝9.6，6.2Hz，1H)。
步骤6.(2-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)吡啶-4-基)甲醇。向微波管中加入在二
烷(3.0mL)中的4-氯-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(70mg，0.22mmol)、氨基甲酸甲酯(0.017g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g，0.017mmol)、XantPhos(0.017g，0.034mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟，然后在微波反应器中在140℃辐照2小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体，并减压浓缩滤液。将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(45mg，50％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，7.73-7.59(m，5H)，6.90(d，J＝5.0Hz，1H)，5.43(t，J＝5.0Hz，1H)，4.53(d，J＝5.5Hz，2H)。LCMS(方法C)：RT＝5.36分钟，m/z：403.0[M+H+]。
实施例19
2-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-异烟腈
步骤1.2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-氰基-苯甲酰胺。将2-氯-3-氟吡啶-4-基胺(146mg，1.0mmol)加入氢化钠(60％分散于矿物油中，80mg，2.0mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中。将该混合液搅拌30分钟，然后加入2，6-二氯-4-氰基-苯甲酰氯(250mg，1.1mmol)，并继续搅拌18小时。将水(10mL)和DCM(20mL)加入该反应混合液中，并将得到的混合液用1M HCl酸化。将有机相分离，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，，并减压浓缩至干燥。将残余物经硅胶快速色谱用DCM洗脱纯化。将粗制产物用***研磨，得到期望化合物，为白色固体(230mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.46(t，J＝5.3Hz，1H)，8.25(d，J＝5.5Hz，1H)，7.88(br s，1H)，7.72(s，2H)。
步骤2.2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-氰基-苯甲亚胺酰氯。将2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-氰基-苯甲酰胺(1.2g，3.4mmol)和亚硫酰二氯(12.5mL)的混合液在回流下加热18小时，然后冷却至环境温度。将该反应混合液用甲苯(10mL)稀释，并减压浓缩至干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.23g，97％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75(s，2H)，6.97(t，J＝5.1Hz，1H)。
步骤3.3，5-二氯-4-(4-氯-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。在氮气下将2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-氰基-苯甲亚胺酰氯(454mg，1.25mmol)、硫脲(380mg，5.0mmol)和吡啶(325μL，4.0mmol)在无水异丙醇(4mL)中的混合液在回流下加热16小时。加入三乙胺(1.05mL，7.5mmol)，并将得到的混合液在回流下再加热6.5小时。将该混合液冷却至环境温度，并减压浓缩至干燥。将残余物在DCM(15mL)和水(15mL)之间分配。将水相用DCM(2x10mL)萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩至干燥。将残余物经硅胶快速色谱用0-20％在DCM中的EtOAc洗脱纯化。将得到的固体研磨用环己烷，并减压干燥，得到期望化合物，为白色固体(275mg，65％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.79(s，2H)。
步骤4.4-(4-溴-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯-苄腈。将三甲基溴硅烷(0.23mL，1.74mmol)加入3，5-二氯-4-(4-氯-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(295mg，0.87mmol)在丙腈(11mL)中的搅拌溶液中，并将该混合液在90℃加热48小时。将该反应混合液冷却，并倾入饱和的碳酸钾水溶液和冰的混合液中。加入DCM，并将有机相分离，经Na2SO4干燥，并减压浓缩至干燥，得到期望化合物，为白色固体(322mg，96％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53(d，J＝5.5Hz，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.80(s，2H)。LCMS(方法D)：RT＝4.04分钟，m/z：386[M+H+]。
步骤5.2-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-异烟腈。将氩气通入4-(4-溴-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯-苄腈(92mg，0.24mmol)、2-氨基-异烟腈(26mg，0.22mmol)、XantPhos(14mg，0.024mmol)和碳酸铯(195mg，0.6mmol)在二
烷(2.5ml)中的混悬液达5分钟，然后加入Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)。将该反应混合液在70℃加热8小时，然后冷却至室温。将该反应混合液在水(10mL)和DCM(20mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并减压浓缩至干燥。将得到的残余物经硅胶快速色谱用0-60％在DCM中的EtOAc洗脱纯化。将得到的固体用***研磨，过滤，并放置风干，得到期望化合物，为黄色固体(64mg，63％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.74(br s，1H)，8.50(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)，8.44(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(s，2H)，8.23(s，1H)，7.79(d，J＝5.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)。LCMS(方法C)：RT＝4.70分钟，m/z：423[M+H+]。
实施例20
3，5-二氯-4-{4-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈
步骤1.1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-醇。将3-氮杂环丁醇盐酸盐(454mg，4.1mmol)在MeOH和水中的溶液载入SCX-2柱中，将
SCX-2柱用MeOH洗涤，并用2M在MeOH中的氨洗脱产物。将相关级分减压浓缩至干燥。然后在氩气下将得到的残余物加入6-氯-嘧啶-4-基胺(151mg，1.16mmol)在IMS(10mL)中的溶液中，并在回流下加热18小时。将该反应混合液冷却，然后载入
SCX-2柱。然后将该柱用MeOH洗涤，并用2M在MeOH中的氨洗脱。将相关级分减压浓缩至干燥，并将得到的残余物经快速色谱(NH2柱，0-5％在DCM中的MeOH)纯化，得到期望化合物，为白色固体(163mg，85％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(d，J＝1.0Hz，1H)，6.18(s，2H)，5.65(d，J＝6.5Hz，1H)，5.21(d，J＝1.1Hz，1H)，4.54-4.53(m，1H)，4.07(dd，J＝8.7，6.7Hz，2H)，3.59(dd，J＝8.8，4.6Hz，2H)。
步骤2.3，5-二氯-4-{4-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈。根据为2-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-异烟腈(实施例19)所述的操作，用4-(4-溴-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯-苄腈和1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-醇进行反应，得到期望化合物，为黄色固体(56mg，52％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)，8.39(d，J＝5.5Hz，1H)，8.37(s，2H)，8.20(d，J＝1.0Hz，1H)，7.74(d，J＝5.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.72-5.69(m，1H)，4.63-4.56(m，1H)，4.20(t，J＝7.8Hz，2H)，3.73(dd，J＝9.1，4.5Hz，2H)。LCMS(方法C)：RT＝3.21，m/z：470[M+H+]。
实施例21
3，5-二氯-4-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈
步骤1.3，5-二氯-4-[4-(6-氯嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈。将4-(4-溴噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯苄腈(0.250g，0.65mmol)，4-氨基-6-氯吡啶(0.080g，0.62mmol)、Pd2(dba)3(0.030g，0.033mmol)、XantPhos(0.038g，0.065mmol)和碳酸铯(0.530g，1.60mmol)在二烷(6.5mL)中的混合液用氮气脱气，然后在70℃加热4小时。将得到的混合液用DCM和水稀释，然后经由
过滤。将滤液的各层分离，并将有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用0-25％在戊烷中的EtOAc和0-10％在DCM中的EtOAc洗脱纯化，得到期望化合物，为黄色固体(0.215g，76％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.16(s，1H)，8.65(s，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(s，2H)，7.97(s，1H)，7.91(d，J＝5.6Hz，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.83分钟，m/z：433[M+H+]。
步骤2.3，5-二氯-4-{4-[6-(2-羟基乙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈。将3，5-二氯-4-[4-(6-氯嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈(0.030g，0.07mmol)和乙醇胺(12.6μL，0.21mmol)在NMP(0.7mL)中的混合液在150℃微波辐照75分钟。加入另外的乙醇胺(5.0μL，0.08mmol)，并将该混合液在160℃微波辐照45分钟，然后在190℃微波辐照45分钟。将该反应混合液载入
SCX-2柱，将
SCX-2柱用MeOH洗涤，并用2M在MeOH中的氨洗脱产物。将相关级分合并，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(0-5％在DCM中的MeOH)纯化，得到期望化合物，为米白色固体(0.014g，45％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.13(s，1H)，8.40-8.34(m，3H)，8.16(s，1H)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H)，7.22(br s，1H)，6.85(br s，1H)，4.72(t，J＝5.4Hz，1H)，3.52(q，J＝5.9Hz，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.10分钟，m/z：458[M+H+]。
实施例22
{3，5-二氯-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯基}-甲醇
步骤1.2，6-二氯-4-碘苯甲酰氯。将2，6-二氯-4-碘苯甲酸(5.50g，17.4mmol)在亚硫酰二氯(52mL)中的溶液在回流下加热2小时，然后用甲苯稀释，并减压浓缩。将得到的残余物在EtOAc和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到期望化合物，为黄色油状物(5.75g，99％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，2H)。
步骤2.2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-碘苯甲酰胺。将2-氯-3-氟吡啶-4-基胺(1.73g，11.8mmol)，2，6-二氯-4-碘苯甲酰氯(5.90g，17.65mmol)和三乙胺(3.1mL，22.4mmol)在二
烷(35mL)中的混合液加热至100℃达18小时。将该反应混合液在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的残余物用***研磨，并减压干燥，得到期望化合物，为粉色固体(2.83g，54％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49-8.43(m，1H)，8.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.82-7.73(m，2H)。
步骤3.2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-碘苯甲亚胺酰氯。将2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-碘苯甲酰胺(2.83g，6.4mmol)在亚硫酰二氯(23mL)中的溶液加热至90℃达56小时，然后用甲苯稀释，并减压浓缩，得到期望化合物(2.94g，99％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，7.84-7.76(m，2H)，6.95(t，J＝5.1Hz，1H)。
步骤4.4-氯-2-(2，6-二氯-4-碘-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶。将2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4-碘苯甲亚胺酰氯(2.94g，6.30mmol)、硫脲(1.93g，25.3mmol)和吡啶(1.73mL，21.4mmol)在异丙醇(25mL)中的混合液加热至90℃达3.5小时。加入三乙胺(5.3mL，37.8mmol)，并将得到的混合液再次加热至90℃达1.5h。将该反应混合液冷却至室温，然后减压浓缩。将得到的残余物在DCM和水之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物用MeOH研磨，并减压干燥，得到期望化合物(2.33g，84％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.90-7.81(s，2H)。
步骤5.4-氯-2-(2，6-二氯-4-乙烯基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶。将4-氯-2-(2，6-二氯-4-碘-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶(0.30g，0.68mmol)、乙烯基硼烷频哪醇酯(vinyl borane pinacol ester)(0.105g，0.68mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.029g，0.04mmol)和碳酸钠(0.288g，2.70mmol)在水(0.4mL)和二
烷(4mL)中的混合液用氮气脱气，并在100℃加热2小时。将该反应混合液冷却至室温，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用0-8％在戊烷中的EtOAc洗脱纯化，得到期望化合物，为米白色固体(0.168g，72％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，6.69-6.62(m，1H)，5.91(d，J＝17.5Hz1H)，5.52(d，J＝10.9Hz，1H)。
步骤6.3，5-二氯-4-(4-氯-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲醛。将4-氯-2-(2，6-二氯-4-乙烯基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶(0.168g，0.48mmol)在DCM(3.8mL)和MeOH(1mL)中的溶液冷却至-78℃，用氮气脱气，然后用压缩空气脱气，随后打开臭氧发生器。10分钟后，保持持续的灰色，因而关闭臭氧发生器，并将该反应混合液用氮气脱气。加入三苯基膦(0.125g，0.48mmol)，并将该混合液温至环境温度，并搅拌1小时。将该反应混合液在DCM和水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用0-12％在戊烷中的EtOAc洗脱纯化，得到期望化合物，为米白色固体(0.138g，84％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.04(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99-7.98(m，3H)。
步骤7.[3，5-二氯-4-(4-氯-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯基]-甲醇。将3，5-二氯-4-(4-氯-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲醛(0.065g，0.19mmol)在DCM(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和乙酸(0.5mL)中的溶液用氰基硼氢化钠(0.013g，0.21mmol)处理，并将得到的混合液搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并在DCM和水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到期望化合物，为米白色固体(0.066g，定量收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝5.6Hz，1H)，7.49(s，2H)，4.79(s，2H)。
步骤8.{3，5-二氯-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯基}-甲醇。将[3，5-二氯-4-(4-氯-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯基]-甲醇(0.063g，0.18mmol)、4-氨基-6-甲基嘧啶(0.022g，0.20mmol)、Pd2(dba)3(0.003g，3.6pmol)，XantPhos(0.003g，5.0pmol)和碳酸铯(0.117g，0.36mmol)在二
烷(1.1mL)中的混合液用氮气脱气，并在150℃微波辐照30分钟。加入另外的4-氨基-6-甲基嘧啶(0.011g，0.10mmol)、Pd2(dba)3(0.006g，7.2pmol)和XantPhos(0.006g，10.0pmol)，并将该混合液在150℃再次微波辐照60分钟。将该反应混合液用MeOH稀释，并通过尼龙滤器。将滤液减压浓缩，然后载入
SCX-2柱，将其用MeOH洗涤，并用2M在MeOH中的氨洗脱产物。将洗脱液减压浓缩，并将得到的残余物经硅胶快速色谱用0-100％在DCM中的EtOAc洗脱纯化，得到期望化合物，为黄色固体(0.030g，40％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(s，1H)，8.42(br s，1H)，8.18-8.04(m，1H)，7.77(d，J＝5.7Hz，1H)，7.50(s，2H)，4.72(s，2H)，2.55(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝2.90分钟，m/z：418[M+H+]。
实施例23
3-氯-5-氟-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈
操作A：
步骤1.2-氯-N-(2-氯-4-氰基-6-氟-苯甲酰基)-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4-氰基-6-氟苯甲酰胺。在0℃向2-氯-3-氟吡啶-4-基胺(1.05g，7.1mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入氢化钠(0.343g，14.3mmol)。将得到的紫罗兰色混合液搅拌20分钟，随后加入2-氯-4-氰基-6-氟-苯甲酰氯(1.87g，8.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将该混合液温至室温，搅拌16小时，然后用水和1M HCl淬灭。将该混合液经由
过滤，并用EtOAc洗涤。将有机滤液经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用DCM洗脱纯化，得到期望化合物，为米白色泡沫(0.869g，25％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(d，J＝5.1Hz，1H)，7.55(s，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.23(m，1H)。
步骤2.2-氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-氰基-6-氟苯甲酰胺。向2-氯-N-(2-氯-4-氰基-6-氟苯甲酰基)-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-氰基-6-氟-苯甲酰胺(0.865g，1.7mmol)在MeOH(8.5mL)和二
烷(8.5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.102g，2.5mmol)。将得到的混合液在室温搅拌2.5小时，然后减压浓缩。将残余物在DCM和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用0-100％在戊烷中的DCM洗脱纯化，得到期望化合物，为米白色固体(0.308g，55％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49-8.40(m，1H)，8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，7.98(br s，1H)，7.64(t，J＝1.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)。LCMS(方法D)：RT＝3.33分钟，m/z：328[M+H+]。
步骤3.2-氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4-氰基-6-氟苯甲亚胺酰氯。将2-氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-氰基-6-氟苯甲酰胺(0.805g，2.5mmol)在亚硫酰二氯(7.5mL)中的溶液在回流下加热65小时，然后冷却至环境温度。将该反应混合液用甲苯稀释，并减压浓缩，得到期望化合物，为黄色固体(0.814g，96％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.49(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.97(t，J＝5.0Hz，1H)。LCMS(方法D)：RT＝4.09分钟，m/z：346[M+H+]。
步骤4.3-氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5-氟苄腈。将2-氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4-氰基-6-氟苯甲亚胺酰氯(0.713g，2.05mmol)、硫脲(0.623g，8.2mmol)和吡啶(538μL，6.66mmol)在异丙醇(7mL)中的混合液在回流下加热3小时。将该反应混合液冷却至环境温度，随后加入三乙胺(1.7mL，12.3mmol)。将得到的混合液在回流下再加热3小时，将其冷却。将该混合液减压浓缩，并将残余物在DCM和水之间分层。将有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经硅胶快速色谱(0-10％在戊烷中的EtOAc)纯化，得到期望化合物，为米白色固体(0.356g，53％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.72(t，J＝1.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)。LCMS(方法D)：RT＝3.86分钟，m/z：324[M+H+]。
步骤5.4-(4-溴噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-5-氟苄腈。将3-氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5-氟苄腈(0.077g，0.24mmol)和三甲基溴硅烷(63μL，0.48mmol)在丙腈(2.4mL)中的混悬液在回流下加热5小时，随后加入另外的三甲基溴硅烷(30μL，0.24mmol)。将得到的混合液在回流下再加热16小时，然后在DCM和水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到期望化合物，为米白色固体(0.090g，定量收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)，7.72(t，J＝1.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.3；1.5Hz，1H)。LCMS(方法D)：RT＝3.89分钟，m/z：368[M+H+]。
步骤6.3-氯-5-氟-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈。将4-(4-溴-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-5-氟-苄腈(0.087g，0.24mmol)、4-氨基-6-甲基嘧啶(0.024g，0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.011g，0.01mmol)、XantPhos(0.014g，0.02mmol)和碳酸铯(0.192g，0.59mmol)在二
烷(2.4mL)中的混合液用氮气脱气，并加热至70℃达16小时。将该反应混合液用DCM和水稀释，然后经由
过滤。将滤液的各层分离，并将有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用0-5％在DCM中的MeOH洗脱纯化，并用乙腈研磨，得到期望化合物，为黄色固体(0.033g，35％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.70(s，1H)，8.63(d，J＝1.2Hz，1H)，8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，8.27(t，J＝1.3Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.0，1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝5.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，2.39(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.30分钟，m/z：397[M+H+]。
操作B：
步骤1.2-氯-3-氟-4-碘吡啶。在-70℃历经40分钟将二异丙基氨基锂(2M，在四氢呋喃/乙基苯/庚烷中，155mL，0.31mol)的溶液滴加至2-氯-3-氟吡啶(31g，0.235mol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中，并将得到的混合液搅拌4小时。历经30分钟滴加碘(69g，0.2mol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液，并将得到的混合液在-70℃搅拌30分钟，然后使其温至室温超过1小时。将该反应混合液倾入焦亚硫酸钠水溶液(20％w/v，2L)中，并用***(3x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用焦亚硫酸钠水溶液(20％w/v，2L)和水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到无色油状物。将得到的油状物用***研磨，得到期望化合物，为红/褐色固体(28g，46％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，J＝5.0Hz，1H)，7.66(ddd，J＝5.0，4.0，0.4Hz，1H)。
步骤2.2-氯-4-氰基-6-氟-苯甲酰胺。将2-氯-4-氰基-6-氟-苯甲酸(8.5g，42.6mmol)和亚硫酰二氯(50mL)中的混悬液在回流下加热2小时。将该反应混合液冷却至环境温度，蒸发至干燥，并与甲苯(2x50mL)共沸。将得到的淡棕色固体溶于四氢呋喃(150mL)中，冷却至0℃，并加入2M氨在异丙醇(600mL)中的溶液。添加后，将该混悬液搅拌1小时，然后减压浓缩，得到白色固体。将残余物用水(100mL)研磨，通过过滤收集固体，并放置风干，得到期望化合物，为淡棕色固体(7.5g，89％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，8.06-7.99(m，3H)。
步骤3.2，6-二氯-N-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-4-氰基-苯甲酰胺。将2-氯-3-氟-4-碘吡啶(6.4g，24.8mmol)、2-氯-4-氰基-6-氟-苯甲酰胺(6.0g，28.0mmol)，碳酸铯(16.3g，49.6mmol)、XantPhos(1.45g，2.5mmol)和Pd2(dba)3(1.13g，1.23mmol)在二
烷(180mL)中的混合液用氮气脱气，然后在回流下加热4小时。使该浅绿色混悬液冷却至环境温度，倾入水(1200mL)中，并用EtOAc(2x500mL)萃取。将合并的有机层用水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油状物。将得到的油状物经硅胶快速色谱用10-20％在戊烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体(5.2g，64％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(t，J＝5.3Hz，1H)，8.24(d，J＝5.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.63(t，J＝1.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)。LCMS：RT＝4.01分钟，m/z：328[M+H+]。
实施例24
N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丙烷甲酰胺
步骤1.6-氯-5-氟嘧啶-4-胺。将在密封管中的4，6-二氯-5-氟-嘧啶(1.67g，10.0mmol)、正丁醇(6mL)和28％氢氧化铵(12mL)的混合液在90℃加热2小时。通过过滤收集沉淀出的白色晶体，得到期望化合物(1.31g，89％收率)。LCMS(ESI)m/z：147.9[M+H+]。
步骤2.2，6-二氯-N-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯甲酰胺。在0℃向6-氯-5-氟嘧啶-4-胺(1.21g，8.2mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中，0.46g，11.5mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌20分钟。然后历经5分钟滴加2，6-二氯苯甲酰氯(2.06g，9.8mmol)。将该反应混合液温至室温，并在氮气下搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗制产物经硅胶柱色谱用0-25％在己烷中的EtOAc梯度洗脱纯化，得到期望化合物，为白色固体(1.32g，50％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.10(s，1H)，7.39-7.35(m，3H)。LCMS(ESI)m/z：320.0[M+H+]。
步骤3.2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-硫醇。将2，6-二氯-N-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯甲酰胺(1.32g，4.1mmol)和P2S5(2.75g，12.4mmol)在吡啶(8mL)和二甲苯(32mL)中的混合液在120℃加热7小时。将该混合液减压浓缩，得到粗制的期望产物，其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(ESI)m/z：313.9[M+H+]。
步骤4.2-(2，6-二氯苯基)-7-(甲硫基)噻唑并[4，5-d]嘧啶。向2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-硫醇(1.29g，4.1mmol)和三乙胺(1.66g，16.4mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入甲基碘(2.32g，16.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。将粗制产物经硅胶柱色谱用0-20％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到期望化合物，为白色固体(0.59g，44％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，7.49-7.47(M，2H)，7.45-7.40(m，1H)，2.81(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：328.9[M+H+]。
步骤5.2-(2，6-二氯苯基)-7-(甲磺酰基)噻唑并[4，5-d]嘧啶。向2-(2，6-二氯苯基)-7-(甲硫基)噻唑并[4，5-d]嘧啶(627mg，1.91mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(1.07g，4.78mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭。将有机层分离，并将水层用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗制产物经硅胶色谱用0-70％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到期望化合物，为白色固体(271mg，40％)。LCMS(ESI)m/z：360.0[M+H+]。
步骤6.N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丙烷-甲酰胺。在0℃向环丙基甲酰胺(19mg，0.22mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入NaH(9.8mg，0.24mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟。然后在0℃加入2-(2，6-二氯苯基)-7-(甲磺酰基)噻唑并[4，5-d]嘧啶(940mg，0.11mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将该反应混合液温至室温，并搅拌2小时。将该反应混合液用冰水淬灭，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗制产物经反相HPLC(Gemini-NX，3x10cm，梯度：30-70％CH3CN/H2O，0.1％NH4OH/H2O，流速60mL/分，10分)纯化，得到期望化合物，为黄色固体(12mg，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，8.98(s，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.66(dd，J＝9.4，6.6Hz，1H)，2.19-2.10(m，1H)，0.95(tt，J＝7.6，4.2Hz，4H)。LCMS(方法B)：RT＝4.69分钟，m/z：365.0[M+H+]。
实施例25
3-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氨基)嘧啶-4-基)环丁醇
步骤1.N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺。在0℃向3-氨基-6-氯嘧啶(57mg，0.44mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(24mg，0.61mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟。然后在0℃加入2-(2，6-二氯苯基)-7-(甲磺酰基)噻唑并[4，5-d]嘧啶(88mg，0.24mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将该反应混合液温至室温，并搅拌0.5小时。将该反应混合液用冰水淬灭，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗制产物经硅胶色谱用5-50％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到期望化合物，为白色固体(71mg，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.75(s，1H)，9.02(s，1H)，8.80(s，1H)，8.11(s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72-7.63(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：490[M+H+]。
步骤2.3-(6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氨基)嘧啶-4-基)环丁醇。将N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(45mg，0.11mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(24mg，0.22mmol)和二异丙胺(45mg，0.35mml)在乙醇(1mL)中的混合液在微波辐照下在130℃加热30分钟。将该反应混合液减压浓缩。将粗制产物经反相HPLC(Gemini-NX，3x10cm，梯度：5-85％CH3CN/H2O，0.1％甲酸/H2O，流速60mL/分钟，10分)纯化，得到期望化合物，为白色固体(25mg，51％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，8.85(s，1H)，8.31(d，J＝0.8Hz，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.67(dd，J＝9.4，6.7Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.79(d，J＝6.5Hz，1H)，4.69-4.55(m，1H)，4.29-4.18(m，2H)，3.76(dd，J＝9.4，4.4Hz，2H)。LCMS(方法B)：RT＝3.55分钟，m/z：446.2[M+H+]。
实施例26
4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯-苄腈三氟乙酸盐
步骤1.[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯。将4-(4-溴-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯-苄腈(0.578g，1.50mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(1.76g，15.0mmol)、Pd2(dba)3(0.069g，0.075mmol)、XantPhos(0.087g，0.15mmol)和磷酸三钾(0.635g，3.0mmol)在甲苯(10mL)和水(1.5mL)中的混合液用氩气脱气，然后在80℃加热3小时。将该反应混合液经由
过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液用水、然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱(0-50％在戊烷中的EtOAc)纯化，得到期望化合物，为米白色固体(0.48g，76％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(d，J＝5.6Hz，1H)，7.79(d，J＝5.6Hz，1H)，7.75(s，2H)，1.56(s，9H)。
步骤2.4-(4-氨基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯-苄腈。将[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.48g，1.14mmol)和TFA(2mL)在DCM(8mL)中的混合液在室温搅拌2小时，然后减压浓缩至干燥。将得到的残余物载入SCX-2柱，将其用MeOH洗涤，并用2M在异丙醇中的氨洗脱产物。将相关级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.309g，82％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(d，J＝5.8Hz，1H)，7.77(s，2H)，7.50(d，J＝5.8Hz，1H)，4.94(s，2H)。LCMS(方法D)：RT＝2.04分钟，m/z：321[M+H+]。
步骤3.{4-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯。将4-(4-氨基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯-苄腈(0.020g，0.06mmol)、(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.041g，0.12mmol)、Pd2(dba)3(0.003g，0.003mmol)、XantPhos(0.0035g，0.006mmol)和碳酸铯(0.049g，0.15mmol)在二
烷(0.6mL)中的混合液用氩气脱气，然后在80℃加热1.5小时。将该反应混合液冷却至室温，通过过滤固体，并将滤液减压浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用0-60％在戊烷中的EtOAc洗脱纯化，得到期望化合物，为黄色玻璃状物质(0.016g，42％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.65(s，1H)，2.57(s，3H)，1.46(s，18H)。LCMS(方法D)：RT＝4.20分钟，m/z：628[M+H+]。
步骤4.4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯-苄腈三氟乙酸盐。将{4-[2-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.016g，0.025mmol)和TFA(0.5mL)在DCM(1mL)中的混合液在室温搅拌2小时，然后减压浓缩至干燥。将得到的残余物经硅胶快速色谱用0-5％在DCM中的MeOH洗脱纯化，得到期望化合物，为黄色固体(0.0096g，71％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.35(br s，1H)，8.58-8.51(m，2H)，8.39(s，2H)，8.05-7.98(m，2H)，7.68(br s，1H)，6.59(s，1H)，2.32(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.16分钟，m/z：428[M+H+]。
实施例27
N-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺
步骤1.6-氨基嘧啶-4-甲酸甲酯。在20atm CO(g)气氛下将6-氯嘧啶-4-胺(10.0g，77.2mmol)、PdCl2(dppf)(6.0g，8.2mmol)，Et3N(30mL)，MeOH(30mL)在DMF(100mL)中的混合液在100℃加热24小时。减压除去溶剂，并将残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到期望产物，为灰色固体(5.0g，42％收率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，J＝0.5Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.03(d，J＝1.5Hz，1H)，3.84(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：154.1[M+H+]。
步骤2.(6-氨基嘧啶-4-基)-甲醇。在25℃向6-氨基嘧啶-4-甲酸甲酯(2.0g，13mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌的溶液中加入LiBH4(0.85g，39mmol)。添加后，将得到的混合液在70℃搅拌16小时。TLC显示此时原料完全消耗。减压除去溶剂，并将残余物通过色谱柱经硅胶用5％在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱纯化，得到期望的醇，为浅黄色油状物(1.0g，61％收率)。LCMS(ESI)m/z：126.1[M+H+]。
步骤3.2-((6-氨基嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮。在室温向(6-氨基嘧啶-4-基)甲醇(1.0g，8.0mmol)、异吲哚啉-1，3-二酮(1.4g，9.6mmol)、n-Bu3P(2.42g，12.0mmol)在干燥DMF(20mL)中的搅拌的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.42g，12.0mmol)。添加后，将得到的混合液在80℃搅拌48小时。减压除去溶剂，并将残余物通过色谱柱经硅胶用2％二氯甲烷中的甲醇梯度纯化洗脱，得到期望的目标化合物，为灰色固体(0.60g，30％收率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，7.95-7.88(m，4H)，6.85(s，2H)，6.28(s，1H)，4.63(s，2H)。LCMS(ESI)方法B：RT＝3.23分钟，m/z233.1[M+H+]。
步骤4.2-((6-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮。向微波管中加入在二烷(5.0mL)中的4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(100mg，0.280mmol)、2-((6-氨基嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(100mg，0.390mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.035mmol)、XantPhos(30mg，0.052mmol)和Cs2CO3(250mg，0.770mmol)。将该混合液用N2脱气10分钟。将得到的混合液在微波反应器中在160℃辐照2小时，然后冷却至室温。通过过滤除去不溶解的固体，并将残余物经反相柱色谱用0-60％在0.5％NH4HCO3中的CH3CN梯度洗脱纯化，得到期望产物，为白色固体(100mg，70％收率)。LCMS：m/z：533.1[M+H+]。
步骤5.N-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺。在25℃向N-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺(100mg，0.190mmol)在EtOH(2.0mL)中的搅拌的溶液中加入85％肼(0.10mL)。将得到的混合液在相同的温度搅拌30分钟。TLC指示原料消耗。减压除去溶剂，并将残余物经制备-HPLC(Gilson GX281，Shim-pack PRC-ODS250mm x20mm x2，梯度：CH3CN/10mm/LNH4HCO3，17分)纯化，得到期望产物，为浅黄色固体(14mg，19％收率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.46(d，J＝5.5Hz，1H)，7.84(d，J＝5.5Hz，1H)，7.74-7.67(m，4H)，3.73(s，2H)。LCMS(ESI)方法B：RT＝4.62分钟，m/z：403.1[M+H+]。
依据以上操作还制备了表1中显示的另外的化合物。
方法F：在与配有二极管阵列检测器和100位自动进样器的HewlettPackard HP1050LC***相连的VG Platform II四极质谱仪上进行实验，使用Phenomenex Luna3μm C18(2)30x4.6mm和2mL/分钟的流速。流动相由0.1％在水中的甲酸(溶剂A)和0.1％在乙腈中的甲酸(溶剂B)组成。前0.3分钟，起始溶剂***为95％溶剂A和5％溶剂B，随后在接下来的4分钟，梯度变至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂***再保持恒定1分钟。
实施例127
4-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯-苄腈盐酸盐
步骤1.(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯。在氮气气氛下向6-氯-2-甲基嘧啶-4-基胺(1.36g，9.48mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.15g，18.95mmol)，随后加入DMAP(166mg，0.95mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，然后在水和EtOAc之间分配。水层将用EtOAc(x2)萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-10％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.4g，73％收率)。LCMS(方法D)：RT＝4.43分钟，m/z：344[M+H+]。
步骤2.{6-[2-(2，6-二氯-4-氰基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯。将4-(4-氨基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯苄腈(0.102g，0.318mmol)、(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.126g，0.365mmol)、Pd2(dba)3(0.015g，0.016mmol)、XantPhos(0.018g，0.032mmol)和Cs2CO3(0.259g，0.795mmol)在二烷(3mL)中的混合液用氩气流脱气。将该反应混合液在密封的小瓶内在80℃加热1小时。冷却至室温后，将该粗制的混合液经由
过滤，并用EtOAc洗涤，并减压浓缩滤液。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-30％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色玻璃状物质(58mg，29％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.70(s，1H)，2.52(s，3H)，1.53(s，18H)。
步骤3.4-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯苄腈盐酸盐。将{6-[2-(2，6-二氯-4-氰基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.058g，0.092mmol)在HCl(4N，在二烷中，1mL)中的混合液在密封的小瓶内在50℃加热2小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由PTFE过滤器过滤。将得到的固体用EtOAc洗涤，并减压干燥，得到标题化合物，为粉色固体(38mg，89％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(s，1H)，8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，8.41(s，2H)，7.95(d，J＝5.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，2.49(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.23分钟，m/z：428[M+H+]。
实施例128
3，5-二氯-4-[4-(6-乙基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈
将4-(4-溴噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯苄腈(0.095g，0.25mmol)、6-乙基嘧啶-4-基胺(29mg，0.23mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)、XantPhos(14mg，0.025mmol)和碳酸铯(0.201g，0.62mmol)在二
烷(2.5mL)中的混合液用氮气流脱气。将该反应混合液在70℃加热16小时。冷却至室温后，将得到的混合液用水稀释，并经由
过滤，并用DCM洗涤。用DCM再次萃取水相，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶快速C18柱色谱纯化，(用0-100％在戊烷中的EtOAc洗脱，随后用20-60％梯度的在H2O中的MeOH+1M HCl(在每25mL洗脱液中1.25mL)梯度洗脱)。合并含产物的级分，并减压浓缩。将得到的固体混悬于DCM/EtOAc/MeOH的混合液中，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，然后干燥，并减压浓缩。再次经硅胶柱色谱用0-50％在DCM中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(30mg，28％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.70(br s，1H)，8.66(d，J＝1.2Hz，1H)，8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(s，2H)；7.84(d，J＝5.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.81分钟，m/z：427[M+H+]。
实施例129
3，5-二氯-4-[4-(6-乙基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺
然后将用0-10％在DCM中的MeOH进一步洗脱从中分离3，5-二氯-4-[4-(6-乙基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈的柱，得到标题化合物，为黄色固体(8mg，7％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.65(s，1H)，8.65(d，J＝1.2Hz，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，8.32(br s，1H)，8.13(s，2H)，7.86-7.80(m，2H)，7.56(s，1H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMS(方法C)：RT＝2.95分钟，m/z：445[M+H+]。
实施例130
4-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯-5-氟苄腈盐酸盐
步骤1.[2-(2-氯-4-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯。将4-(4-溴噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-5-氟苄腈(0.118g，0.320mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(0.187g，1.60mmol)、Pd2(dba)3(0.015g，0.016mmol)、XantPhos(0.019g，0.032mmol)和磷酸三钾(0.136g，0.64mmol)在甲苯(2.0mL)和水(0.3mL)中的混合液用氩气流脱气。将该反应混合液在60℃加热4小时。冷却至室温后，将该粗制的混合液经由过滤，并用EtOAc洗涤，并减压浓缩滤液。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-20％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(173mg，定量的)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(d，J＝5.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.68(t，J＝1.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，1.56(s，9H)。
步骤2.4-(4-氨基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-5-氟苄腈。将[2-(2-氯-4-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.320mmol)在HCl(4N在二烷中，2.5mL)中的混合液在密封的小瓶内在50℃加热3小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物在EtOAc和饱和的NaHCO3溶液之间分配。将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩至干燥，得到标题化合物，为黄色固体(76mg，两步骤收率78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(d，J＝5.8Hz，1H)，7.69(t，J＝1.4Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，4.84(s，2H)。
步骤3.{6-[2-(2-氯-4-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯。将4-(4-氨基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-5-氟苄腈(0.068g，0.224mmol)、(6-氯嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.085g，0.257mmol)、XantPhos(0.013g，0.022mmol)和Cs2CO3(0.182g，0.56mmol)在二烷(2.5mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.010g，0.011mmol)，并将该反应混合液在80℃加热1小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由
过滤，并用EtOAc洗涤，并将滤液减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-30％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(58mg，43％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.60(s，1H)，8.45(d，J＝5.7Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.87(s，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.70(t，J＝1.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，1.54(s，18H)。
步骤4.4-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯-5-氟苄腈盐酸盐。将{6-[2-(2-氯-4-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.058g，0.097mmol)在HCl(1.25N在异丙醇中，2mL)中的混合液在45℃加热24小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液过滤，并将得到的固体用异丙醇洗涤，然后减压干燥。将由此得到的固体在异丙醇中超声处理1小时，然后过滤，并减压干燥，得到标题化合物，为黄色固体(35mg，91％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.48(s，1H)，8.52-8.46(m，2H)，8.32-8.6(m，3H)，7.94(d，J＝5.7Hz，1H)，6.97(s，2H)。LCMS(方法C)：RT＝3.04分钟，m/z：398[M+H+]。
实施例131
N-[2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4，6-二胺盐酸盐
步骤1.[3，5-二氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯。将4-氯-2-(2，6-二氯-4-碘苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.40g，0.905mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(0.159g，1.36mmol)、XantPhos(0.053g，0.091mmol)和K3PO4(0.384g，1.81mmol)在甲苯(9mL)和水(1.5mL)中的混合液用氩气流脱气。然后加入Pd2(dba)3(0.041g，0.045mmol)，并使用微波辐照将该反应混合液在85℃加热2小时，然后在100℃加热18小时。冷却至室温后，将粗制的残余物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(x2)再次萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-10％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为米白色固体(0.352g，90％收率)。LCMS(方法D)：RT＝4.68分钟，m/z：430[M+H+]。
步骤2.{6-[2-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯。将[3，5-二氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.150g，0.35mmol)、(6-氨基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.118g，0.38mmol)、XantPhos(0.020g，0.035mmol)和Cs2CO3(0.285g，0.875mmol)在二
烷(4mL)中的混合液用氩气流脱气。然后加入Pd2(dba)3(0.016g，0.017mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在80℃加热2小时。在室温放置18小时后，将得到的混合液在80℃加热5小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(x2)再次萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-20％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(86mg，35％收率)。LCMS(方法D)：RT＝4.80分钟，m/z：704[M+H+]。
步骤3.N-[2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4，6-二胺盐酸盐。在氮气气氛下将{6-[2-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯-苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯(86mg，0.122mmol)在HCl(4N在二
烷中，3mL)中的溶液在50℃加热3小时。冷却至室温后，将该反应混合液过滤，并收集固体，用二
烷洗涤，随后用1％MeOH/DCM洗涤，得到标题化合物，为米白色固体(55mg，100％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(br s，1H)，8.21(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.44(d，J＝5.7Hz，1H)，7.88(d，J＝5.7Hz，1H)，6.78(s，2H)，6.28(br s，2H)。LCMS(方法C)：RT＝2.81分钟，m/z：404[M+H+]。
实施例132
[2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺
步骤1.{3，5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯。将[3，5-二氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.30g，0.697mmol)、6-甲基嘧啶-4-基胺(0.073g，0.77mmol)、XantPhos(0.040g，0.0696mmol)和Cs2CO3(0.454g，1.39mmol)在二
烷(10mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.032g，0.035mmol)，并将该反应混合液在85℃加热18小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由
过滤，并用EtOAc洗涤，并减压浓缩滤液。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-30％在石油醚中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.238g，68％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.14分钟，m/z：503[M+H+]。
步骤2.[2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺。在氮气气氛下将{3，5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(235mg，0.467mmol)在4N在二
烷(10mL)中的HCl中的溶液在50℃加热3小时。冷却至室温后，将该反应混合液过滤，并收集沉淀。将由此得到的固体经硅胶柱色谱用0-5％2N在EtOAc中的NH3/MeOH洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(142mg，75％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，8.62(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.77(d，J＝5.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，6.77(s，2H)，6.22(s，2H)，2.39(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝2.97分钟，m/z：403[M+H+]。
实施例133
{4-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯苯基}-甲醇甲酸盐
步骤1.{6-[2-(2，6-二氯-4-羟甲基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯。将[3，5-二氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯基]-甲醇(0.270g，0.78mmol)、(6-氨基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.267g，0.86mmol)、XantPhos(0.045g，0.078mmol)和Cs2CO3(0.635g，1.954mmol)在二烷(6mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.036g，0.039mmol)，并将该反应混合液在80℃加热5小时。冷却至室温后，将粗制的残余物在室温放置18小时，然后经由
过滤，并用EtOAc洗涤。将有机层用水洗涤，并用EtOAc(x2)再次萃取水相。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-30％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.150g，31％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.99分钟，m/z：619[M+H+]。
步骤2.{4-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯-苯基}甲醇甲酸盐。在氮气气氛下将{6-[2-(2，6-二氯-4-羟甲基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯(147mg，0.24mmol)在HCl(1.25N在异丙醇中，3mL)中的溶液在50℃加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合液过滤，并收集固体，并用异丙醇洗涤。将该固体经反相HPLC(Phenomenex Gemini5μm C18，采用梯度20-60％达25分钟，0.1％在MeOH/H2O中的HCO2H)纯化，得到标题化合物，为黄色固体/泡沫(45mg，41％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.08(s，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.12(s，1H)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H)，7.64(s，2H)，6.86(s，1H)，6.65(s，2H)，4.63(s，2H)。LCMS(方法C)：RT＝2.70分钟，m/z：419[M+H+]。
实施例134
N-[2-(4-氨基甲基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4，6-二胺盐酸盐
步骤1.{6-[2-(2，6-二氯-4-氰基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯。将4-(4-氨基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯苄腈(0.370g，1.15mmol)、(6-氯嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.437g，1.32mmol)、XantPhos(0.067g，0.115mmol)和Cs2CO3(0.938g，2.88mmol)在二
烷(6mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.053g，0.058mmol)，并将该反应混合液在80℃加热1小时。冷却至室温后，将粗制的残余物经由
过滤，并用***洗涤。通过过滤收集滤液中的形成的沉淀(42mg)。将有机层用水洗涤，并用***(x3)再次萃取水相。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物与通过过滤得到的固体(42mg)合并，并经硅胶柱色谱用0-40％在石油醚中的***洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体/泡沫(0.293g，42％收率)。LCMS(方法D)：RT＝4.46分钟，m/z：614[M+H+]。
步骤2.{6-[2-(4-氨基甲基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯。在0℃和氮气气氛下向{6-[2-(2，6-二氯-4-氰基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.10g，0.163mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入2N在MeOH中的NH3(0.407mL，0.815mmol)和CoCl2·6H2O(39mg，0.163mmol)，随后加入硼氢化钠(31mg，0.815mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌15分钟，然后通过加入HCl(1N，2mL)淬灭。减压除去挥发物，并将得到的残余物载入
SCX-2柱。将SCX-2柱用MeOH洗涤，并用0.2N在MeOH中的NH3洗脱产物。将碱性级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物(60mg)，将其与根据相同的方法使用{6-[2-(2，6-二氯-4-氰基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.164g，0.270mmol)获得的粗制的物质合并。将得到的残余物经硅胶柱色谱用2％在EtOAc中的NH3/MeOH洗脱纯化，得到标题化合物(48mg，18％收率)。LCMS(方法D)：RT＝2.71分钟，m/z：618[M+H+]。
步骤3.N-[2-(4-氨基甲基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4，6-二胺盐酸盐。在氮气气氛下将{6-[2-(4-氨基甲基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯(47mg，0.076mmol)在HCl(4N在二
烷中，3mL)中的混悬液在45℃加热3小时。冷却至室温后，将该反应混合液过滤，并收集固体，然后用二
烷洗涤，然后用***、DCM、EtOAc洗涤，最后用CH3CN洗涤，得到标题化合物，为浅黄色固体(31mg，90％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63-8.40(m，5H)，7.93-7.87(m，3H)，4.19(q，J＝5.4Hz，2H)。LCMS(方法C)：RT＝1.93分钟，m/z：418[M+H+]。
实施例135
[2-(4-氨基甲基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺双甲酸盐
在0℃和氮气气氛下向3，5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苄腈(0.50g，1.21mmol)、2N在MeOH中的NH3(3.03mL，6.05mmol)和COCl2.6H2O(0.288g，1.21mmol)在MeOH(10mL)和THF(15mL)的混合液中的溶液中一次加入NaBH4(0.137g，3.63mmol)。在0℃搅拌0.5小时后，通过加入1N HCl(15mL)将该反应混合液淬灭，然后减压浓缩。将得到的残余物载入
SCX-2柱，将
SCX-2柱用MeOH洗涤，并用0.2M在MeOH中的NH3洗脱产物。将相关级分合并，并减压浓缩。将该粗制产物与通过3，5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈(0.050g，0.121mmol)在相同的反应条件下进行反应而获得的进一步的产物合并。将得到的合并的粗制残余物经硅胶快速色谱用0-2％2M在EtOAc中的NH3/MeOH洗脱纯化，随后经反相HPLC(Phenomenex Gemini5μm C18，梯度为10-40％，0.1％在MeOH/H2O中的HCO2H)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.072g，13％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(d，J＝1.2Hz，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，8.24(s，2H)，7.83(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.60(s，1H)，3.93(s，2H)，2.40(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝2.10分钟，m/z：417[M+H+]。
实施例136
[2-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺
步骤1.4-氯-2-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶。将4-氯-2-(2，6-二氯-4-碘苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.300g，0.68mmol)、外消旋-2-二-叔丁基膦基-1，1′-联萘(0.035g，0.0884mmol)、Pd(OAc)2(0.015g，0.068mmol)、Cs2CO3(0.332g，1.02mmol)和MeOH(0.275mL，6.8mmol)在甲苯(3mL)中的混合液用氩气流脱气，并将该反应混合液在70℃加热18小时。冷却至室温后，加入另外的外消旋-2-二-叔丁基膦基-1，1′-联萘(0.035g)和Pd(OAc)2(0.015g)。然后将得到的混合液用氩气流脱气，并在70℃加热18小时。将该粗制的反应混合液经由
过滤，并将滤液与使用4-氯-2-(2，6-二氯-4-碘苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.46mmol)根据相同的方法而获得的两种粗制的反应混合液合并。减压除去挥发物，并将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-10％在石油醚中的***洗脱纯化，得到标题化合物，为米白色固体(116mg，30％收率)。LCMS(方法D)：RT＝4.34分钟，m/z：345[M+H+]。
步骤2.[2-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺。将4-氯-2-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.113g，0.328mmol)、6-甲基嘧啶-4-基胺(0.031g，0.328mmol)、XantPhos(0.019g，0.033mmol)、Pd2(dba)3(0.015g，0.0164mmol)和Cs2CO3(0.213g，0.655mmol)在二
烷(3mL)中的混合液用氩气流脱气，并将该反应混合液在85℃加热18小时。冷却至室温并在室温放置56小时后，加入另外的XantPhos(0.019g)和Pd2(dba)3(0.015g)。然后将得到的混合液用氩气流脱气，并使用微波辐照在110℃加热1小时。加入另外的XantPhos(0.010g)，Pd2(dba)3(0.008g)和6-甲基嘧啶-4-基胺(0.006g)，然后将得到的混悬液用氩气流脱气，并使用微波辐照在110℃加热1小时。将该粗制的反应混合液经由
过滤，并减压浓缩滤液。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-2％在DCM中的MeOH洗脱纯化，随后经反相HPLC(Phenomenex Gemini5μm C18，梯度10-80％达30分钟，0.1％在CH3CN/H2O中的HCO2H)纯化，得到标题化合物，为米白色固体(36mg，26％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.36(s，2H)，3.92(s，3H)，2.49(s，3H)。LCMS(方法D)：RT＝3.65分钟，m/z：418[M+H+]。
实施例137
[2-(4-氮杂环丁烷-3-基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺
步骤1.3-[3，5-二氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将锌粉(0.116g，1.77mmol)和Celpure P65(0.025g)在氩气气氛下搅拌30分钟。加入N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)，随后加入1，2-二溴乙烷(0.014mL，0.163mmol)和三甲基氯硅烷(0.021mL，0.163mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15分钟，然后加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.385g，1.36mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液，并在室温继续搅拌1.5小时。将得到的混合液过滤，并将滤液加入4-氯-2-(2，6-二氯-4-碘苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶(0.30g，0.68mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(0.052g，0.068mmol)和CuI(0.016g，0.088mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中的混悬液中(预先用氩气流脱气)。将该反应混合液在80℃加热2小时，然后使其冷却至室温。将该粗制的混合液在***和水之间分配，并将水相用***(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-70％在石油醚中的Et2O洗脱纯化，得到标题化合物，为米白色固体(108mg，34％)。LCMS(方法D)：RT＝4.66分钟，m/z：470[M+H+]。
步骤2.3-{3，5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。将3-[3，5-二氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.106g，0.225mmol)，6-甲基嘧啶-4-基胺(0.024g，0.248mmol)、XantPhos(0.013g，0.023mmol)、Pd2(dba)3(0.010g，0.0113mmol)和Cs2CO3(0.147g，0.45mmol)在二
烷(2mL)中的混合液用氩气流脱气。将该反应混合液在85℃加热18小时。加入另外的Pd2(dba)3(0.005g)、XantPhos(0.007g)和6-甲基嘧啶-4-基胺(0.006g)，并将该混合液在85℃加热18小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由
过滤，并减压浓缩滤液。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-90％在石油醚中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为淡黄色玻璃状物质(64mg，52％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，8.45(d，J＝5.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51-7.41(m，3H)，4.39(t，J＝8.7Hz，2H)，4.02-3.92(m，2H)，3.80-3.70(m，1H)，2.56(s，3H)，1.48(s，9H)。
步骤3.[2-(4-氮杂环丁烷-3-基-2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺。将HCl(4N在二
烷中，5mL)加入3-{3，5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.062g，0.114mmol)中。将该混悬液在40℃加热1小时，然后冷却至室温。减压除去挥发物，并将得到的残余物用EtOAc/DCM的混合液研磨，然后经硅胶柱色谱用0-5％2N在DCM中的NH3/MeOH洗脱纯化，得到标题化合物，为米白色固体(20mg，40％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J＝1.2Hz，1H)，8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，7.84(d，J＝5.6Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.63(s，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.85(t，J＝7.6Hz，2H)，3.61(t，J＝6.9Hz，2H)，2.41(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝2.21分钟，m/z：443[M+H+]。
实施例138
[2-(2，6-二氯-4-环丙基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺
步骤1.4-氯-2-(2，6-二氯-4-环丙基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶。将4-氯-2-(2，6-二氯-4-碘苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.20g，0.45mmol)、环丙基硼酸(0.051g，0.59mmol)、Pd(OAc)2(0.005g，0.023mmol)、P(Cy)3(三环己基膦)(0.013g，0.045mmol)和磷酸三钾(0.336g，1.58mmol)在甲苯(4mL)和水(0.2mL)中的混合液用氩气流脱气，然后在100℃加热18小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由
过滤，并用EtOAc洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物与通过4-氯-2-(2，6-二氯-4-碘苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶(0.10g，0.23mmol)在相同的反应条件下进行反应而获得的粗制的反应混合液(79mg)合并，并经硅胶柱色谱用0-30％在石油醚中的Et2O(40-60℃)洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色/橙色固体(148mg，61％)。LCMS(方法D)：RT＝4.69分钟，m/z：355[M+H+]。
步骤2.[2-(2，6-二氯-4-环丙基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺。将4-氯-2-(2，6-二氯-4-环丙基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.148g，0.416mmol)、6-甲基嘧啶-4-基胺(0.044g，0.458mmol)、XantPhos(0.024g，0.0416mmol)、Cs2CO3(0.271g，0.832mmol)和Pd2(dba)3(0.019g，0.021mmol)在二
烷(1mL)中的混合液用氩气流脱气，然后在微波反应器中在150℃辐照0.5小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由
过滤，并用DCM洗涤，并减压浓缩滤液。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-2％在DCM中的MeOH洗脱纯化，随后经反相HPLC(Phenomenex Gemini5μm C18，梯度50-90％达30分钟，0.1％在MeOH/H2O中的HCO2H)纯化，得到标题化合物(7mg，4％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.63(s，1H)，8.63(d，J＝1.2Hz，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.82(d，J＝5.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.45(s，2H)，2.40(s，3H)，2.14-2.05(m，1H)，1.13-1.07(m，2H)，0.94-0.89(m，2H)。LCMS(方法C)：RT＝4.17分钟，m/z：428[M+H+]。
实施例139
N-(3，5-二氯-4-(4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯基)乙酰胺
步骤1.I-[3，5-二氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯基]-乙酰胺。将4-氯-2-(2，6-二氯-4-碘苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.150g，0.34mmol)、乙酰胺(0.024g，0.41mmol)、碘化铜(I)(0.010g，0.05mmol)、二甲基氨基-乙酸(0.007g，0.068mmol)和磷酸钾(0.360g，1.70mmol)在DMSO(1mL)中的混合液用氮气流脱气，然后在80℃加热16小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用50％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(52mg，45％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.72(s，2H)，2.23(s，3H)。
步骤2.N-{3，5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯基}-乙酰胺。将N-[3，5-二氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯基]-乙酰胺(0.057g，0.15mmol)、6-甲基嘧啶-4-基胺(0.020g，0.18mmol)、Pd2(dba)3(0.007g，0.0075mmol)、XantPhos(0.017g，0.03mmol)和Cs2CO3(0.098g，0.30mmol)在二
烷(2mL)中的混合液用N2气流脱气，然后在150℃微波辐照30分钟。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用50-100％在环己烷中的EtOAc洗脱、随后用1％在EtOAc中的MeOH洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(21mg，31％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.62(s，1H)，10.53(s，1H)，8.63(d，J＝1.2Hz，1H)，8.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(s，2H)，7.82(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，2.39(s，3H)，2.13(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.02分钟，m/z：445[M+H+]。
实施例140
[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺
步骤1.2-氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-氟苯甲酰胺。在0℃在氩气下历经10分钟向3，5-二氟-吡啶-4-基胺(7.7g，59.3mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(13.6g，71.6mmol)，并将该反应混合液在0℃搅拌3小时。减压除去挥发物，并将得到的残余物用1N HCl(100mL)处理。将得到的混悬液在室温搅拌2小时，然后通过过滤收集固体，用水洗涤。得到了2-氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-氟苯甲酰胺，LCMS(方法E)：RT＝2.83分钟，m/z：287[M+H+]与2-氯-N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-氟苯甲酰胺LCMS(方法E)：RT＝3.96分钟，m/z：443[M+H+]的混合物(23g)，将其未经进一步纯化地用于用于以下的步骤。
将粗制的混合物(23g)和1M NaOH(200mL)在MeOH(200mL)中的混悬液在室温搅拌2小时。加入另外量的1M NaOH(200mL)和MeOH(200mL)，并在室温继续搅拌2小时，然后在80℃搅拌1小时。冷却至室温后，通过加入浓HCl(33mL)使该混合液呈酸性。将该混悬液在真空下蒸发至原体积的一半，并通过过滤收集残余物，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物，为膏状固体(11.6g，68％)。LCMS(方法E)：RT＝2.76分钟，m/z：287[M+H+]。
步骤2.2-氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-氟苯甲亚胺酰氯。将2-氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-氟苯甲酰胺(11.4g，0.04mol)在亚硫酰二氯(100mL)中的搅拌的混悬液在100℃加热18小时。冷却至室温后，减压除去挥发物。将得到的残余物与甲苯(100mL)共沸。将粗制的残余物用***研磨，得到标题化合物，为米白色固体(12.1g，定量的)。LCMS(方法E)：RT＝3.88分钟，m/z：305[M+H+]。
步骤3.2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶。将2-氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-氟苯甲亚胺酰氯(12.0g，39.4mmol)、硫脲(9.0g，118mmol)和吡啶(12.7mL，198mmol)在异丙醇(200mL)中的搅拌的混悬液在150℃加热3.5小时。再搅拌1小时后，通过过滤收集得到的沉淀。将滤液用Et3N(27mL，0.197mol)处理，并在150℃继续加热18小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物在EtOAc(300mL)和水(500mL)之间分配。将水相用EtOAc(2x300mL)萃取，并将合并的有机层干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-100％在石油醚中的Et2O洗脱纯化，然后用3∶1的***∶戊烷的混合液(25mL)研磨，得到标题化合物，为膏状的有色固体(4.6g，41％)。LCMS(方法F)：RT＝3.39分钟，m/z：283[M+H+]。
步骤4.2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶5-氧化物。向2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(4.0g，14.16mmol)在DCM(50mL)中的冰冷却的溶液中加入m-CPBA(4.82g，0.028mol)，并将该混合液在5℃搅拌1小时。加入另外的m-CPBA(4.82g，28.0mmol)，并在室温继续搅拌18小时。将该混悬液用DCM(50mL)稀释，并用碳酸钾溶液(100mL)洗涤。将水相用DCM(2x50mL)萃取，并将合并的有机层用水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物用***(25mL)研磨，得到标题化合物，为白色固体(3.1g，73％)。LCMS(方法E)：RT＝2.70分钟，m/z：299[M+H+]。
步骤5.4-氯-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶。将2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶5-氧化物(3.0g，10.5mmol)在磷酰氯(50mL)中的搅拌的溶液在110℃加热45分钟。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物在碳酸钾饱和的溶液(100mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将水相用EtOAc(2x50mL)萃取，并将合并的有机层用水(100mL)洗涤，干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用10％在戊烷中的***洗脱纯化，得到标题化合物，为无色固体(0.71g，22％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.56-7.46(m，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(t，J＝8.6Hz，1H)。
步骤6.4-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶。在室温在氩气气氛下将三甲基溴硅烷(0.4mL，3mmol)加入4-氯-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(0.317g，1.0mmol)在丙腈(10mL)中的溶液中。将该反应混合液在密封的小瓶内在85℃加热3天，然后将其倾入冰冷却的饱和的碳酸钾溶液中。将得到的混合液用DCM(x2)萃取。将合并的有机洗出液干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到标题化合物，为米白色固体(0.365g，定量的)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，J＝1.9Hz，1H)，7.51(td，J＝8.3，5.8Hz，1H)，7.41(dt，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.25-7.16(m，1H)。
步骤7.[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺。将4-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(0.09g，0.25mmol)、6-甲基嘧啶-4-基胺(0.027g，0.25mmol)、XantPhos(0.015g，0.025mmol)和Cs2CO3(0.206g，0.625mmol)在二烷(2mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.012g，0.0125mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在70℃加热5小时。将该混悬液冷却至室温后，通入氩气流，并加入另外量的Pd2(dba)3(0.010g)和XantPhos(0.010g)。将该反应混合液在80℃加热18小时。冷却至室温后，将该粗制的混合液经由
过滤，并用EtOAc洗涤，并减压浓缩滤液。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-100％在戊烷中的EtOAc洗脱纯化，然后用***研磨，得到标题化合物，为米白色固体(41mg，42％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，8.30(d，J＝1.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.57-7.45(m，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(t，J＝8.7Hz，1H)，2.55(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.54分钟，m/z：390[M+H+]。
实施例141
N-[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4，6-二胺盐酸盐
步骤1.[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯。将4-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(0.440g，1.22mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(0.714g，6.1mmol)、XantPhos(0.071g，0.122mmol)和K3PO4(0.530g，2.5mmol)在甲苯(8mL)和水(1.2mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.056g，0.061mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在70℃加热3小时。冷却至室温后，将该粗制的混合液经由
过滤，并用EtOAc洗涤。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-50％在戊烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体(350mg，72％收率)。LCMS(方法D)：RT＝4.08分钟，m/z：398[M+H+]。
步骤2.2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基胺。将HCl(4N在二烷中，10mL)加入[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.350g，0.88mmol)中，并将该反应混合液在50℃加热3小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，得到标题化合物，为米白色固体(270mg，定量的)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.61-7.49(m，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝8.7Hz，1H)，2.90(br s，2H)。
步骤3.{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯。将2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基胺(0.130g，0.440mmol)、(6-氯嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.189g，0.57mmol)、XantPhos(0.025g，0.049mmol)和Cs2CO3(0.360g，1.10mmol)在二
烷(4.5mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.070g，0.022mmol)，并将该反应混合液在70℃加热7小时。将得到的混合液用DMF(1.5mL)稀释，并用氩气流脱气，随后加入Pd2(dba)3(0.020g)和XantPhos(0.025g)。将该混悬液在80℃加热18小时，然后冷却至室温。将该粗制的反应混合液经由
过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤，并将滤液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-50％在戊烷中的EtOAc洗脱、随后用0-20％在DCM中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色玻璃状物质(186mg)。LCMS(方法D)：RT＝4.60分钟，m/z：591[M+H+]。
步骤4.N-[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4，6-二胺盐酸盐。在室温在氩气下向{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯(0.186g)在DCM(5mL)中的混合液中加入TFA(0.5mL)。将该反应混合液在室温搅拌18小时。减压除去挥发物，并将得到的残余物溶于DCM中，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经反相HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18，梯度20-80％达35分钟，0.1％在中的NH4OH)纯化，得到N-[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4，6-二胺，为米白色固体(58mg)。将由此得到的产物在室温在HCl(1.25N在异丙醇中)中搅拌18小时。减压除去挥发物，得到标题化合物，为白色固体(64mg，经三个步骤34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.69(br s，1H)，8.51(d，J＝11.5Hz，1H)，8.32(br s，1H)，7.80-7.71(m，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(t，J＝8.9Hz，1H)，7.05(br s，1H)。LCMS(方法C)：RT＝3.18分钟，m/z：391[M+H+]。
实施例142
[2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺
步骤1.2，6-二氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-苯甲酰胺。在3至5℃的温度、在氩气下历经10分钟向3，5-二氟吡啶-4-基胺(10.37g，79.7mmol)在吡啶(160mL)中的溶液中滴加2，6-二氯苯甲酰氯(13.7mL，95.6mmol)。历经1小时使该反应混合液温至室温，然后在室温搅拌2小时。减压除去挥发物，并将得到的残余物用HCl(1N，120mL)处理。将得到的混悬液在室温搅拌45分钟，并通过过滤收集沉淀，用水洗涤。得到2，6-二氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-苯甲酰胺和2，6-二氯-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-苯甲酰胺(22.0g)的混合物。
将该混合物(22.0g)在1N NaOH(200mL)和MeOH(200mL)中的混悬液在65℃加热7小时，然后缓慢冷却至室温。通过滴加12N HCl将该混合液的pH调节至4-5，使用冰浴控制散热量。将残余物在室温放置18小时，然后通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，得到标题化合物，为米白色固体(14.65g，两步骤收率61％)。LCMS(方法D)：RT＝2.93分钟，m/z：303[M+H+]。
步骤2.2，6-二氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-苯甲亚胺酰氯。在氩气下将2，6-二氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-苯甲酰胺(14.5g，47.8mmol)在亚硫酰二氯(130mL)中的搅拌的混悬液在85℃加热20小时，然后在90℃加热26小时。冷却至室温后，减压除去挥发物，与甲苯(x3)共沸，得到标题化合物，为黄色固体(15.7g，定量)。LCMS(方法D)：RT＝4.16分钟，m/z：321[M+H+]。
步骤3.2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶。在氩气下将2，6-二氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-苯甲亚胺酰氯(15.4g，47.8mmol)、硫脲(14.5g，0.191mol)和吡啶(19.3mL，0.239mol)在异丙醇(250mL)中的搅拌的混悬液在85℃加热4小时。向该混合液中加入Et3N(40mL，0.287mol)，并在85℃继续加热18小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物在EtOAc(500mL)和水(500mL)之间分配。将水相用EtOAc(300mL)萃取，并将合并的有机层用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-50％在戊烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(8.5g，59％)。LCMS(方法D)：RT＝3.56分钟，m/z：299[M+H+]。
步骤4.2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶5-氧化物。在0℃在氩气下历经3分钟向2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(5.1g，17.1mmol)在DCM(70mL)中的冰冷却的溶液中加入m-CPBA(11.77g，68.2mmol)。历经1小时将该反应混合液缓慢温至室温，然后在室温搅拌4小时。将得到的混合液用DCM(150mL)稀释，并用饱和的碳酸钾溶液(100mL)洗涤。加入另外量的DCM和水，随后加入MeOH(50mL)。将有机层分离，用水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物用水研磨，减压干燥，得到标题化合物，为白色固体(6.50g，定量的)。LCMS(方法F)：RT＝2.76分钟，m/z：315[M+H+]。
步骤5.4-氯-2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶。将2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶5-氧化物(0.095g，0.30mmol)在磷酰氯(3mL)中的搅拌的溶液在回流下加热0.5小时，然后在110℃加热15分钟。将该反应以较大的规模重复进行：通过使2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶5-氧化物(6.4g，17.0mmol)与磷酰氯(100mL)反应，并将该反应混合液在回流下加热30分钟。冷却至室温后，将该混合液在室温放置18小时，然后在回流温度加热15分钟。合并两次的粗制的反应混合液，并减压除去挥发物。将粗制的残余物溶于EtOAc(200mL)中，并用饱和的碳酸钾溶液洗涤，随后用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-20％在戊烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体(3.42g，49％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，J＝1.9Hz，1H)，7.53-7.41(m，3H)。
步骤6.4-溴-2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶。在氩气下将三甲基溴硅烷(1.2mL，9.0mmol)加入4-氯-2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(1.0g，3.0mmol)在丙腈(30mL)中的溶液中在室温。将该反应混合液在密封的小瓶内在85℃加热16小时。将得到的混合液倾入冰冷却的饱和的碳酸钾溶液中。将产物用DCM(x2)萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到标题化合物，为米白色固体(1.17g，定量)。LCMS(方法E)：RT＝4.32分钟，m/z：379[M+H+]。
步骤7.[2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺。将4-溴-2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(0.113g，0.30mmol)、6-甲基嘧啶-4-基胺(0.036g，0.33mmol)、XantPhos(0.018g，0.030mmol)和Cs2CO3(0.247g，0.75mmol)在二烷(2.5mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.014g，0.015mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在80℃加热3小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由
过滤，并用EtOAc洗涤，并减压浓缩滤液。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-100％在戊烷中的EtOAc洗脱纯化，然后用***研磨，得到标题化合物，为米白色固体(71mg，58％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)，8.61(d，J＝1.1Hz，1H)，8.49(d，J＝1.9Hz，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.71-7.66(m，1H)，7.42(s，1H)，2.38(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.73分钟，m/z：406[M+H+]。
实施例143
[2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸甲酯
步骤1.2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯。将4-溴-2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(0.60g，1.6mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(0.936g，8.0mmol)、XantPhos(0.093g，0.16mmol)和K3PO4(0.678g，3.2mmol)在甲苯(10mL)和水(2mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.073g，0.08mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在70℃加热3小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由
过滤，并用EtOAc洗涤。再次萃取水相用EtOAc，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-40％在戊烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为米白色/黄色固体(0.74g)。LCMS(方法D)：RT＝4.26分钟，m/z：414[M+H+]。
步骤2.2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基胺。在氩气气氛下在室温向2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.70g)在DCM(12mL)中的溶液中加入TFA(3.0mL)。将该反应混合液搅拌1小时15分钟。减压除去挥发物，并将得到的残余物载入
SCX-2柱。将
SCX-2柱用DCM：MeOH(1∶1)洗涤，然后用MeOH洗涤，并用2N在MeOH中的NH3洗脱产物。将碱性级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(305mg，两步骤60％)。LCMS(方法F)：RT＝2.87分钟，m/z：314[M+H+]。
步骤3.[2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸甲酯。向氯甲酸甲酯(18mg，0.191mmol)和DIPEA(42μL，0.24mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中加入2-(2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基胺(50mg，0.159mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2.5小时，然后在50℃加热2小时，并在室温放置18小时。将该粗制的反应混合液在EtOAc和盐水之间分配。将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-50％在戊烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体(12mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77-7.65(m，3H)，3.73(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝4.74分钟，m/z：372[M+H+]。
实施例144
3，5-二氯-4-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈甲酸盐
步骤1.2，6-二氯-4-氰基-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-苯甲酰胺。在0℃在氮气气氛下向3，5-二氟吡啶-4-基胺(1.0g，7.69mmol)在DMF(20mL)中的溶液中分批加入NaH(461mg，11.54mmol)。然后加入2，6-二氯-4-氰基-苯甲酰氯(1.98g，8.46mmol)在DMF(15mL)中的溶液，同时将内部温度保持在10℃以下。继续搅拌1.5小时。通过加入饱和的NH4Cl溶液将该反应混合液淬灭，并在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(x2)再次萃取水相，并将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物与根据同样的方法起始自3，5-二氟-吡啶-4-基胺(100mg，0.77mmol)而获得的粗制的反应混合液合并，并经硅胶柱色谱用0-50％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为米白色固体(1.35g，49％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.02分钟，m/z：328[M+H+]。
步骤2.2，6-二氯-4-氰基-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-苯甲亚胺酰氯。将2，6-二氯-4-氰基-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-苯甲酰胺(1.35g，4.12mmol)在亚硫酰二氯(14mL)中的搅拌的混悬液在85℃加热5小时，然后在氮气气氛下在80℃加热56小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，得到标题化合物，为橙色固体(1.5g，定量)。LCMS(方法D)：RT＝4.01分钟，m/z：346[M+H+]。
步骤3.3，5-二氯-4-(7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。在氮气气氛下将2，6-二氯-4-氰基-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-苯甲亚胺酰氯(1.5g，4.33mmol)、硫脲(1.32g，17.34mmol)和吡啶(1.19mL，14.72mmol)在异丙醇(13mL)中的搅拌的混悬液在90℃加热4小时。冷却至60℃后，加入Et3N(3.62mL，25.98mmol)，并在85℃继续加热18小时，然后在90℃再加热18小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc(x2)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-90％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(417mg，30％)。LCMS(方法D)：RT＝3.53分钟，m/z：324[M+H+]。
步骤4.3，5-二氯-4-(7-氟-5-氧化噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。在氮气气氛下向3，5-二氯-4-(7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(413mg，1.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入甲基三氧铼(VII)(32mg，0.127mmol)，随后加入30％过氧化氢水溶液(0.26mL，2.54mmol)。将该反应混合液在室温搅拌18小时，然后通过加入饱和的NaHCO3溶液淬灭。将水层用DCM(x2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(259mg，60％收率)。LCMS(方法D)：RT＝2.78分钟，m/z：340[M+H+]。
步骤5.3，5-二氯-4-(4-氯-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。在氮气气氛下将3，5-二氯-4-(7-氟-5-氧化噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(0.259g，0.76mmol)在磷酰氯(2.6mL)中的搅拌的溶液在110℃加热1小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物在EtOAc和饱和的NaHCO3溶液之间分配。将水相用EtOAc(x2)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物与根据相同的方法并使用3，5-二氯-4-(7-氟-5-氧化噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(0.154g，0.453mmol)所获得的粗制的混合液合并。将该粗制的物质(215mg)经硅胶柱色谱用0-10％在石油醚中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(132mg，30％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.79(s，2H)。
步骤6.4-(4-溴-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯苄腈。在室温在氮气气氛下将三甲基溴硅烷(0.14mL，1.08mmol)加入3，5-二氯-4-(4-氯-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(0.130g，0.36mmol)在丙腈(3mL)中的溶液中。将该反应混合液在85℃加热18小时，然后将其在室温放置48小时。将得到的混合液倾入冰冷却的饱和的NaHCO3溶液中，并用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到标题化合物，为米白色固体(131mg，90％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78(s，2H)。
步骤7.3，5-二氯-4-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈甲酸盐。将4-(4-溴-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3，5-二氯苄腈(0.128g，0.318mmol)、6-甲基嘧啶-4-基胺(0.033g，0.35mmol)、XantPhos(0.019g，0.032mmol)和Cs2CO3(0.207g，0.635mmol)在二烷(4mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.015g，0.016mmol)，并将该反应混合液在80℃加热18小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc(x2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-5％在DCM中的MeOH洗脱纯化，然后经反相HPLC(Phenomenex Gemini5μm C18，梯度40-90％达30分钟，0.1％在MeOH/H2O中的HCO2H)纯化，得到标题化合物，为米白色固体(44mg，30％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，8.61(d，J＝1.1Hz，1H)，8.50(d，J＝1.8Hz，1H)，8.40(s，2H)，8.31(s，1H)，7.39(s，1H)，2.38(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.71分钟，m/z：431[M+H+]。
实施例145
2-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈
步骤1.2-溴-6-氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-苯甲酰胺。将2-氯-3-氟-4-碘吡啶(9.0g，35mmol)、2-溴-6-氯苯甲酰胺(9.0g，38.3mmol)、XantPhos(0.81g，1.40mmol)、Cs2CO3(19.8g，60.7mmol)和Pd2(dba)3(0.90g，1.0mmol)在二
烷(200mL)中的混合液用氩气流脱气，然后在回流下加热1.5小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液倾入快速搅拌的水(1200mL)和EtOAc(300mL)的混合液中，并经由
过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液在水(1.2L)和EtOAc(300mL)之间分配，并将有机层用另外的水(300mL)洗涤，然后干燥，并减压浓缩至干燥。将得到的残余物在异丙醇(100mL)中在回流下加热30分钟，并将该混悬液冷却，然后过滤，得到淡棕色固体(3.1g)。将滤液浓缩至干燥，然后用***(40mL)研磨，得到灰白色固体(4.80g)。将两批次的固体合并，并用甲醇(30mL)研磨，得到标题化合物，为淡棕色固体(4.8g，38％收率)。LCMS(方法E)：RT＝3.48分钟，m/z：365[M+H+]。
步骤2.2-溴-6-氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-苯甲亚胺酰氯。在氮气气氛下将2-溴-6-氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-苯甲酰胺(4.8g，13.2mmol)在亚硫酰二氯(100mL)中的搅拌的溶液在100℃加热18小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物经硅胶柱色谱用30％在戊烷中的***洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(4.2g，83％收率)。LCMS(方法D)：RT＝4.47分钟，m/z：383[M+H+]。
步骤3.2-(2-溴-6-氯苯基)-4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶。在氮气气氛下将2-溴-6-氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-苯甲亚胺酰氯(4.2g，11.0mmol)、硫脲(2.5g，33.0mmol)和吡啶(3.1mL，38.4mmol)在异丙醇(50mL)中的搅拌的溶液在回流下加热3小时。加入Et3N(7.6mL，54.6mmol)，并将该反应混合液在回流下加热1.5小时。冷却至室温后，减压除去挥发物。将得到的残余物用水(100mL)研磨，然后在异丙醇(15mL)中煮沸达10分钟。冷却至室温后，通过过滤收集得到的固体，然后经硅胶柱色谱用25％在戊烷中的***洗脱纯化，得到标题化合物，为无色固体(2.1g，53％)。LCMS(方法E)：RT＝4.16分钟，m/z：361[M+H+]。
步骤4.3-氯-2-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。将2-(2-溴-6-氯苯基)-4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶(1.48g，4.11mmol)和氰化铜(I)(0.45g，5.0mmol)在NMP(20mL)中的搅拌的混合液在150℃加热20分钟。冷却至室温后，将该混合液倾入水(250mL)中，并通过过滤收集不溶的物质。然后将该固体混悬于EtOAc(300mL)中，剧烈搅拌之后，通过过滤收集。将滤液减压浓缩，并将得到的残余物经硅胶柱色谱用25-33％在戊烷中的***洗脱、随后用0-10％在DCM中的MeOH洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.364g，29％收率)。LCMS(方法E)：RT＝3.59分钟，m/z：306[M+H+]。
步骤5.2-(4-溴噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯苄腈。在室温在氮气气氛下将三甲基溴硅烷(1mL)加入3-氯-2-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(0.364g，1.18mmol)在丙腈(15mL)中的溶液中。将该反应混合液在85℃加热2小时，然后减压除去挥发物。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-100％在DCM中的甲醇洗脱纯化，得到标题化合物，为淡棕色固体(230mg，56％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.70分钟，m/z：337[M+H+]。
步骤6.(6-叠氮基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯。向(6-氯嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，6.0mmol)在DMF(10mL)中的混合液中加入叠氮化钠(780mg，12.0mmol)。将得到的混合液在70℃加热4小时。冷却至室温后，将该粗制的混合液在水和EtOAc之间分配。将有机层用盐水(x2)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干燥。将得到的残余物经硅胶柱色谱用20％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.33g，66％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，7.18(s，1H)，1.53(s，18H)。
步骤7.(6-氨基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯。在氢气气氛下将(6-叠氮基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(1.33g，4.0mmol)和5％Pd/C(1.0g)在IMS(10mL)和EtOAc(3mL)中的混悬液在室温搅拌18小时。然后将该反应混合液经由过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩至干燥，并将得到的残余物用***研磨，得到标题化合物，为白色固体(1.21g，95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，6.96(br s，2H)，6.49(s，1H)，1.45(s，18H)。
步骤8.{6-[2-(2-氯-6-氰基苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯。将2-(4-溴噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯苄腈(0.105g，0.30mmol)、(6-氨基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(77mg，0.36mmol)、XantPhos(0.018g，0.03mmol)和Cs2CO3(247mg，0.75mmol)在二
烷(2.5mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.014g，0.015mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在80℃加热3小时。加入另外量的XantPhos(0.018g)、Pd2(dba)3(0.015g)、(6-氨基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(100mg)和二
烷(1mL)，并将该混合液用氩气流脱气。在80℃继续加热18小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由
过滤，并用DCM(100mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干燥，并将得到的残余物经硅胶柱色谱洗脱用0-80％在戊烷中的EtOAc、随后用0-30％在DCM中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(56mg，32％收率)。LCMS(方法F)：RT＝4.20分钟，m/z：580[M+H+]。
步骤9.2-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈。在氮气气氛下将{6-[2-(2-氯-6-氰基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯(53mg，0.09mmol)在HCl(4N在二
烷中，5mL)中的混合液在50℃加热1小时，然后在室温搅拌18小时。减压除去挥发物，并将得到的残余物用异丙醇研磨，得到标题化合物，为白色固体(33mg，88％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.75(s，1H)，8.57-8.47(m，2H)，8.18-8.08(m，2H)，7.98(d，J＝5.7Hz，1H)，7.88(t，J＝8.1Hz，1H)，7.06(br s，1H)。LCMS(方法C)：RT＝2.86分钟，m/z：380[M+H+]。
实施例146
3-氯-2-[4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈
步骤1.2-氯-3-氟-4-碘吡啶。在-70℃将二异丙基氨基锂(2N在四氢呋喃/乙苯/庚烷中，155mL，310mmol)的溶液历经40分钟滴加至2-氯-3-氟吡啶(31.0g，235mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中，并将得到的混合液搅拌4小时。历经30分钟滴加碘(69.0g，200mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液，并将得到的混合液在-70℃搅拌30分钟，然后使其历经1小时温至室温。将该反应混合液倾至焦亚硫酸钠水溶液(20％w/v，2L)中，并用***(3x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用焦亚硫酸钠水溶液(20％w/v，2L)和水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到油状物。将得到的油状物用***研磨，得到标题化合物，为红/褐色固体(28g，46％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，J＝5.0Hz，1H)，7.66(ddd，J＝5.0，4.0，0.4Hz，1H)。
步骤2.2-氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲酰胺。将2-氯-3-氟-4-碘吡啶(4.78g，18.6mmol)、2-氯-6-硝基苯甲酰胺(3.91g，19.5mmol)、乙-1，2-二胺(0.2mL，2.97mmol)、碘化铜(I)(0.57g，2.97mmol)和K3PO4(7.90g，37.2mmol)在二
烷(80mL)中的混合液用氩气流脱气，然后将该反应混合液在回流下加热4小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由
过滤，并用二
烷洗涤。将滤液减压浓缩至干燥，并将得到的残余物经硅胶柱色谱洗脱用0-100％在石油醚中的乙酸乙酯(40-60℃)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.87g，31％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
11.42-11.37(br s，1H)，8.35-8.24(m，3H)，8.08(dd，J＝1.1，8.1Hz，1H)，7.81(t，J＝8.2Hz，1H)。
步骤3.2-氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲亚胺酰氯。在氮气气氛下将2-氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲酰胺(4.27g，12.9mmol)在亚硫酰二氯(60mL)中的搅拌的溶液在85℃加热2天。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-30％在石油醚中的乙酸乙酯(40-60℃)洗脱纯化，得到标题化合物，为膏状固体(3.90g，87％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.27-8.20(m，2H)，7.88(dd，J＝1.1，8.1Hz，1H)，7.66(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(t，J＝5.2Hz，1H)。
步骤4.4-氯-2-(2-氯-6-硝基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶。在氮气气氛下将2-氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲酰胺(3.90g，11.2mmol)、硫脲(3.40g，44.8mmol)和吡啶(3.1mL，38.1mmol)在异丙醇(35mL)中的搅拌的混悬液在回流下加热4小时。此时，加入Et3N(9.4mL，67.2mmol)，并将该反应混合液在回流下加热16小时。冷却至室温后，减压除去挥发物。将粗制的残余物用乙酸乙酯研磨，并通过过滤除去固体。将得到的滤液用10％柠檬酸、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压蒸发，得到标题化合物，为淡橙色固体(3.55g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.51(d，J＝5.5Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝5.7Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.2，8.3Hz，1H)，7.72(t，J＝8.1Hz，1H)。
步骤5.3-氯-2-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯胺。将铁粉(6.08g，109mmol)加入4-氯-2-(2-氯-6-硝基苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(3.55g，10.9mmol)在AcOH(100mL)中的溶液中。将该反应混合液在100℃加热30分钟，然后冷却至室温。减压除去挥发物，并将得到的残余物溶于DCM/MeOH中，并经由
过滤，并用MeOH进一步洗涤。将合并的洗出液减压浓缩，并将得到的残余物用10％在DCM中的MeOH研磨，得到标题化合物，为橙色/红色固体(2.55g，79％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，7.16(t，J＝7.9Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝1.2，8.3Hz，1H)，6.14(br s，2H)。
步骤6.3-氯-2-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。在0℃向3-氯-2-(7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯胺(1.42g，4.8mmol)在CH3CN(23.6mL)、浓HCl(12N，4.8mL)和水(21.3mL)中的混悬液中滴加亚硝酸钠(334mg，4.85mmol)在水(4.8mL)中的溶液。将得到的混合液在0至5℃之间搅拌1小时。
同时，在单独的烧瓶中，在0℃向KCN(1.44g，22.1mmol)在水(7.8mL)中的溶液中滴加在水(5.76mL)中的CuSO4·5H2O(1.44g，5.76mmol)，随后滴加甲苯(15.8mL)，并将该反应混合液在60℃加热1小时。
通过在0℃小心地加入饱和的NaHCO3溶液(～40mL)将该重氮盐混悬液的pH调节至6-7。然后在60℃将得到的混合液历经20分钟滴加至氰化铜混合液中。将得到的混悬液在70℃加热50分钟，然后冷却至室温。将该反应混合液经由
过滤，并用EtOAc(200mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物首先经硅胶柱色谱用0-20％在石油醚中的EtOAc(40-60℃)洗脱，然后经第二个柱用0-1％在DCM中的MeOH洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(574mg，39％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)。
步骤7.3-氯-2-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。将3-氯-2-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苄腈(100mg，0.33mmol)、(6-氨基嘧啶-4-基)甲醇(45mg，0.36mmol)、XantPhos(0.019g，0.033mmol)和Cs2CO3(215mg，0.66mmol)在二
烷(4mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.015g，0.0163mmol)，并将该反应混合液在85℃加热18小时。冷却至室温后，将该粗制的混合液经由
过滤，并用DCM/MeOH洗涤，并将滤液减压浓缩至干燥。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-3％在EtOAc中的MeOH洗脱纯化，然后经反相HPLC(Phenomenex Gemini5μm C18，梯度20-80％达30分钟，0.1％在MeOH/H2O中的HCO2H)纯化，得到标题化合物，为米白色固体(30mg，23％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.80(br s，1H)，8.64(d，J＝1.2Hz，1H)，8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.15-8.07(m，2H)，7.90-7.82(m，2H)，7.76(br s，1H)，5.58(t，J＝5.7Hz，1H)，4.49(d，J＝4.8Hz，2H)。LCMS(方法C)：RT＝2.97分钟，m/z：395[M+H+]。
实施例147
2-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈盐酸盐
步骤1.(6-叠氮基-2-甲基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯。向(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，5.8mmol)在DMSO(10mL)中的混合液中加入叠氮化钠(757mg，11.6mmol)。将得到的混合液在50℃加热16小时。冷却至室温后，将该粗制的混合液在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc(x2)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(x2)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干燥，得到标题化合物，为油状物(1.64g，80％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.76分钟，m/z：351[M+H+]。
步骤2.(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯。在氢气气氛下将(6-叠氮基-2-甲基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(1.64g，4.7mmol)和5％Pd/C(0.5g)在IMS(36mL)和EtOAc(12mL)中的混悬液在室温搅拌18小时。然后将该反应混合液经由
过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩至干燥，并将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-60％在石油醚(40-60℃)中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.74g，49％)。LCMS(方法D)：RT＝2.72分钟，m/z：325[M+H+]。
步骤3.{6-[2-(2-氯-6-氰基苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯。将2-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯苄腈(0.27g，0.88mmol)、(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(314mg，0.97mmol)、XantPhos(0.051g，0.09mmol)和Cs2CO3(722mg，2.20mmol)在二
烷(10mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.040g，0.044mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在80℃加热16小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由过滤，并用DCM(100mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干燥，并将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-60％在戊烷中的EtOAc洗脱、随后用0-25％在DCM中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(305mg，59％收率)。LCMS(方法D)：RT＝4.38分钟，m/z：594[M+H+]。
步骤4.2-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈盐酸盐。在氮气气氛下将{6-[2-(2-氯-6-氰基苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}-双-氨基甲酸叔丁基酯(305mg，0.51mmol)在HCl(4N在二
烷中，10mL)中的混合液在50℃加热5小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物用异丙醇研磨，得到标题化合物，为米白色固体(236mg，定量收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.44(br s，1H)，8.53(d，J＝5.5Hz，1H)，8.16-8.10(m，2H)，7.97(d，J＝5.5Hz，1H)，7.87(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15(br s，1H)，4.05(br s，3H)，3.57(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝2.92分钟，m/z：394[M+H+]。
实施例148
3-氯-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈
步骤1.2-氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲酰胺。在室温在氩气下历经5分钟向3，5-二氟吡啶-4-基胺(3.77g，29.0mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中滴加2-氯-6-硝基苯甲酰氯(7.63g，34.7mmol)在二
烷(12mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌19小时，然后减压除去挥发物。向得到的残余物中加入HCl(1N，60mL)，对该混悬液进行超声处理，然后在室温搅拌30分钟。将得到的固体过滤，得到2-氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲酰胺{LCMS(方法D)：RT＝2.76分钟，m/z：314[M+H+]}和2-氯-N-(2-氯-6-硝基苯甲酰基)-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲酰胺{LCMS(方法D)：RT＝3.77分钟，m/z：498[M+H+]}的混合物。
在室温在氩气下将NaOH(1N，60mL)加入该固体在MeOH(60mL)中的混悬液中。将该反应混合液在50℃加热1.5小时，使其冷却至室温，然后在真空下除去有机溶剂。通过加入12N HCl使得到的混合液呈酸性(pH2-3)，然后冷却至0℃。将得到的固体过滤，并干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体(5.25g，58％收率)，其未经进一步纯化地用于以下步骤。LCMS(方法D)：RT＝2.76分钟，m/z：314[M+H+]。
步骤2.2-氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲亚胺酰氯。在氮气气氛下将2-氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲酰胺(5.25g，16.7mmol)在亚硫酰二氯(40mL)中的混合液在回流下加热18小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物与甲苯(x3)共沸，得到标题化合物，为黄色/棕色固体(5.5g，定量)。LCMS(方法D)：RT＝3.77分钟，m/z：332[M+H+]。
步骤3.2-(2-氯-6-硝基苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶。在氮气下将2-氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲亚胺酰氯(5.53g，16.6mmol)、硫脲(5.05g，0.066mol)和吡啶(6.7mL，83mmol)在异丙醇(90mL)中的混悬液在回流下加热6小时。该时间后，历经5分钟加入Et3N(14mL，100mmol)，并将该反应混合液在回流下加热18小时。一冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(x2)再次萃取水相，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩至干燥。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-80％在戊烷中的EtOAc洗脱、随后用0-50％在DCM中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(2.55g，50％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.29分钟，m/z：310[M+H+]。
步骤4.3-氯-2-(7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯胺。将铁粉(7.95g，141mmol)加入2-(2-氯-6-硝基苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(4.35g，14.1mmol)在AcOH(130mL)中的溶液中。将该反应混合液在100℃加热30分钟，然后冷却至室温。减压除去挥发物，并将得到的残余物溶于DCM/MeOH中，并经由
过滤，将过滤垫用另外DCM/MeOH的彻底洗涤。将滤液减压浓缩，并将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-5％在DCM中的MeOH洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(3.63g，92％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.03(s，1H)，8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(t，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，6.28(br s，2H)。LCMS(方法D)：RT＝3.51分钟，m/z：280[M+H+]。
步骤5.3-氯-2-(7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。在0℃向3-氯-2-(7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯胺(3.43g，12.3mmol)和37％盐酸(16.1mL)在水(34mL)和乙腈(62mL)中的混悬液中滴加在水(17mL)中的亚硝酸钠(0.89g，12.9mmol)。将得到的混合液在0℃搅拌1.5小时直至所有的固体都已溶解。
同时，在单独的烧瓶中，在0℃向KCN(3.77g，58.3mmol)在水(21mL)中的溶液中滴加CuSO4·5H2O(3.77g，15.1mmol)在水(17mL)中的溶液。然后加入甲苯(41mL)，并将该反应混合液在60℃加热1.5小时。
仍在0℃将该重氮盐溶液用碳酸氢钠水溶液小心地处理至达到pH6-7。然后将得到的混合液在60℃历经15分钟滴加至氰化铜混合液中。将该反应混合液在70℃加热1.5小时，冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配，并将水层用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，并蒸发。将粗制产物用1∶1的***/环己烷(100mL)研磨两次，将固体滤出，并在真空下干燥，得到标题化合物，为米白色固体(2.31g)。将研磨液蒸发，并将粗制的残余物经硅胶柱色谱用0-40％在环己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到另一批标题化合物，为米白色固体(0.49g)。合并的收率：(2.80g，79％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.44(s，1H)，8.80-8-77(m，1H)，8.13(t，J＝8.0Hz，2H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1H)。LCMS(方法F)：RT＝3.10分钟，m/z：290[M+H+]。
步骤6.3-氯-2-(7-氟-5-氧化噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。在氩气下向3-氯-2-(7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(880mg，3.04mmol)在DCM(15mL)和甲基三氧铼(VII)(76mg，0.3mmol)中的溶液中加入27.5％过氧化氢水溶液(0.68mL，6.08mmol)。将该反应混合液在室温搅拌72小时。将该粗制的混合液用DCM(40mL)和MeOH(10mL)稀释，并用水(60mL)洗涤。将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(930mg，定量)。LCMS(方法D)：RT＝2.51分钟，m/z：306[M+H+]。
步骤7.3-氯-2-(4-氯-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。向3-氯-2-(7-氟-5-氧化-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(2.11g，6，92mmol)在1，2-二氯乙烷(34mL)中的混悬液中加入三氯氧化磷(2.0mL，22.2mmol)。将该反应混合液在70℃加热16小时。一旦冷却后，将得到的混合液用碳酸氢钠水溶液小心地处理至达到pH6-7，然后用二氯甲烷萃取(x5)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将粗制产物经硅胶柱色谱用0-50％在环己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体1.43g(64％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)。
步骤8.2-(4-溴-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯苄腈。在室温在氩气下将三甲基溴硅烷(1.8mL，13.2mmol)加入3-氯-2-(4-氯-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(1.43g，4.40mmol)在丙腈(40mL)中的混悬液中。将该反应混合液在50℃加热7小时。通过小心地加入饱和的碳酸氢钠水溶液将该反应混合液调节至pH7。将得到的混合液用DCM萃取(x3)，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到标题化合物，为米白色固体(1.65g，100％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)。
步骤9.3-氯-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈。将2-(4-溴-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯苄腈(0.110g，0.30mmol)、6-甲基嘧啶-4-基胺(35mg，0.32mmol)、XantPhos(0.018g，0.03mmol)和Cs2CO3(247mg，0.75mmol)在二
烷(2.5mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.014g，0.015mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在80℃加热2小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液经由
过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干燥。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-100％在DCM中的EtOAc洗脱纯化，然后用***研磨(x2)，得到标题化合物，为浅黄色固体(43mg，36％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.73(d，J＝1.2Hz，1H)，8.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86-7.76(m，3H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(br s，1H)，2.56(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.31分钟，m/z：397[M+H+]。
实施例149
3-氯-2-[7-氟-4-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈。
将2-(4-溴-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯苄腈(0.35g，0.95mmol)、(6-氨基嘧啶-4-基)甲醇(125mg，1.0mmol)、XantPhos(0.055g，0.095mmol)和Cs2CO3(780mg，2.38mmol)在二
烷(11mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.048g，0.047mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在80℃加热6小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液用EtOAc(100mL)和水(20mL)稀释，并将得到的混合液经由
过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-10％在DCM中的MeOH洗脱纯化，然后用***研磨(x2)，得到标题化合物，为浅黄色固体(203mg，52％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.79(br s，1H)，8.61(d，J＝1.2Hz，1H)，8.52(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16-8.08(m，2H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，5.57(t，J＝5.7Hz，1H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)。LCMS(方法C)：RT＝3.29分钟，m/z：413[M+H+]。
实施例150
3-氟-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈盐酸盐
步骤1.2-氟-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲酰胺。在室温在氩气下历经5分钟向3，5-二氟吡啶-4-基胺(6.19g，47.6mmol)在吡啶(80mL)中的溶液中滴加2-氟-6-硝基苯甲酰氯(10.97g，52.4mmol)在二
烷(20mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌18小时，然后减压除去挥发物。向得到的残余物中加入HCl(1N，100mL)，并对该混悬液进行超声处理，然后在室温搅拌30分钟。将得到的固体过滤，并干燥，得到2-氟-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲酰胺{LCMS(方法D)：RT＝2.67分钟，m/z：298[M+H+]}和2-氯-N-(2-氟-6-硝基苯甲酰基)-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲酰胺{LCMS(方法D)：RT＝3.63分钟，m/z：465[M+H+]}的混合物。
在室温在氩气下将NaOH(1N，100mL)加入该固体在MeOH(100mL)中的混悬液中。将该反应混合液在60℃加热1.5小时，使其冷却至室温，然后在真空下除去有机溶剂。通过加入12N HCl将得到的混合液呈酸性(pH2-3)，然后冷却至0℃。将得到的固体过滤，并干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体(10.81g，76％收率)。LCMS(方法D)：RT＝2.66分钟，m/z：298[M+H+]。
步骤2.2-氟-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲亚胺酰氯。在氮气气氛下将2-氟-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲酰胺(10.81g，36.4mmol)在亚硫酰二氯(95mL)中的混合液在回流下加热3天。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物与甲苯(x3)共沸，得到标题化合物，为黄色/淡棕色固体(12.05g，定量)。LCMS(方法D)：RT＝3.64分钟，m/z：316[M+H+]。
步骤3.2-(2-氟-6-硝基苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶。在氮气气氛下将2-氟-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-硝基苯甲亚胺酰氯(12.05g，36.4mmol)、硫脲(12.05g，159mmol)和吡啶(16mL，200mmol)在异丙醇(200mL)中的混悬液在回流下加热4小时。历经5分钟加入Et3N(33.2mL，239mmol)，并将该反应混合液在回流下加热18小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(x5)再次萃取水相，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩至干燥。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-50％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(4.33g，41％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.21分钟，m/z：294[M+H+]。
步骤4.3-氟-2-(7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯胺。将铁粉(8.29g，148mmol)加入2-(2-氟-6-硝基苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(4.33g，14.8mmol)在AcOH(144mL)中的溶液中。将该反应混合液在100℃加热30分钟，然后冷却至室温。减压除去挥发物，并将得到的残余物溶于DCM/MeOH中，并经由
过滤，将过滤垫用另外DCM/MeOH的彻底洗涤。将滤液减压浓缩，并将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-2％在DCM中的MeOH洗脱纯化，然后用DCM研磨，然后干燥，得到标题化合物，为黄色固体(2.23g，57％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.62分钟，m/z：264[M+H+]。
步骤5.3-氟-2-(7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。在0℃向3-氟-2-(7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯胺(2.03g，7.72mmol)和37％盐酸(9.54mL)在水(20mL)和乙腈(36mL)中的混悬液中滴加在水(7.0mL)中的亚硝酸钠(0.54g，7.82mmol)。将得到的混合液在0℃搅拌1小时直至所有的固体都已溶解。
同时，在单独的烧瓶中，在0℃向KCN(2.23g，34.5mmol)在水(12mL)中的溶液中滴加CuSO4·5H2O(2.34g，9.24mmol)在水(10mL)中的溶液。然后加入甲苯(24mL)，并将该反应混合液在60℃加热1小时。
仍在0℃将该重氮盐溶液用碳酸氢钠水溶液小心地处理至达到pH6-7。然后将得到的混合液在60℃历经15分钟滴加至氰化铜混合液中。将该反应混合液在70℃加热1.5小时，冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配，并将水层用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，并蒸发。将粗制产物用1∶1的***/环己烷(40mL)研磨两次，并将固体滤出，并在真空下干燥，得到标题化合物，为黄色固体(1.09g，52％)。LCMS(方法C)：RT＝3.15分钟，m/z：274[M+H+]。
步骤6.3-氟-2-(7-氟-5-氧化噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。在氩气下向3-氟-2-(7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(1.09g，3.99mmol)在DCM(14mL)和甲基三氧铼(VII)(100mg，0.41mmol)中的溶液中加入27.5％过氧化氢水溶液(1.18mL，9.47mmol)。将该反应混合液在室温搅拌72小时，其中在每24小时的时期后加入另外部分的甲基三氧铼(VII)(100mg，0.41mmol)和27.5％过氧化氢水溶液(1.18mL，9.47mmol)。将该粗制的混合液用DCM(60mL)和MeOH(15mL)稀释，并用碳酸氢钠水溶液(60mL)洗涤。将水相用DCM/MeOH萃取，并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.01g，88％)。LCMS(方法F)：RT＝2.32分钟，m/z：290[M+H+]。
步骤7.3-氟-2-(4-氯-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。向3-氟-2-(7-氟-5-氧化-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(1.13g，3.90mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的混悬液中加入三氯氧化磷(1.14mL，12.5mmol)。将该反应混合液在70℃加热18小时。一旦冷却后，将得到的混合液用碳酸氢钠水溶液小心地处理至达到pH6-7，然后用20％在二氯甲烷中的MeOH(x5)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将粗制产物经硅胶柱色谱用0-50％在环己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体0.70g(61％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.82分钟，m/z：308[M+H+]。
步骤8.2-(4-溴-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氟苄腈。在室温在氩气下将三甲基溴硅烷(0.92mL，6.85mmol)加入3-氟-2-(4-氯-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(0.70g，2.28mmol)在丙腈(20mL)中的混悬液中。将该反应混合液在50℃加热16小时。通过小心地加入饱和的碳酸氢钠水溶将该反应混合液调节至pH7液。将得到的混合液用DCM萃取(x3)，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的固体用***研磨，并在真空下干燥，得到标题化合物，为米白色固体(0.76g，95％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.87分钟，m/z：352[M+H+]。
步骤9.3-氟-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苄腈盐酸盐。将2-(4-溴-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯苄腈(0.100g，0.28mmol)、6-甲基嘧啶-4-基胺(33mg，0.30mmol)、XantPhos(0.016g，0.028mmol)和Cs2CO3(173mg，0.53mmol)在二
烷(2.0mL)中的混合液用氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(0.013g，0.014mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在80℃加热24小时。冷却至室温后，将该粗制的反应混合液在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc(x3)萃取，并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用50-100％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化。将得到的残余物溶于DCM(10mL)中，并加入HCl(1.25N在丙-2-醇中，0.1mL)，并将该混合液浓缩至干燥。将得到的粗制的固体用***(x2)，乙腈(x3)和环己烷(x3)研磨，随后干燥，得到标题化合物，为米白色固体(19mg，16％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.82(s，1H)，8.93(s，1H)，8.62(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.99-7.89(m，2H)，7.59(s，1H)，2.49(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.12分钟，m/z：381[M+H+]。
实施例151
7-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺
步骤1.N-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)-2-氯-6-氟苯甲酰胺。向3-溴-5-氟-吡啶-4-胺(20.0mmol，3.82g)在DMF(40mL)中的溶液中加入NaH(40.0mmol，1.6g)。将该混合液在室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃。然后滴加2-氯-6-氟-苯甲酰氯(30.0mmol，5.79g)在DCM(10mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌16小时。然后将该反应混合液用冰水淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。
将得到的油状物溶于MeOH(40mL)和THF(40mL)中。加入2N NaOH(30mL)。将该混合液在室温搅拌16小时。然后减压除去挥发性的溶剂。加入水(100mL)。将水层用NaCl饱和，用CHCl3/iPrOH(3/1)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(0-8％EtOAc/DCM)纯化，得到标题化合物，为米白色固体(3.4g，49％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.07(s，1H)，8.74(s，1H)，8.71(s，1H)，7.59(dd，J＝14.8，7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(t，J＝8.6Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z348.9[M+H+]。
步骤2.7-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶。向N-(3-溴-5-氟-4-吡啶基)-2-氯-6-氟-苯甲酰胺(6.891mmol，2.395g)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的混悬液中加入亚硫酰二氯(45mL)。在氮气下将该混合液在回流下加热3天，这是LCMS监测显示未完全转化。加入更多的亚硫酰二氯(21mL)。将该反应混合液在回流下再加热44小时。然后将该反应混合液浓缩，与甲苯共沸两次，得到淡黄色固体，其直接用于下一个步骤。
将(1Z)-N-(3-溴-5-氟-4-吡啶基)-2-氯-6-氟-苯甲亚胺酰氯、硫脲(103.4mmol，7.869g)和吡啶(137.8mmol，10.9g，2.3mL)在无水异丙醇(50mL)中的混合液在回流下加热17小时。然后加入三乙胺(13.78mmol，1.395g)。将该混合液在回流下再加热1小时，冷却至室温。有固体析出，将其滤出。将滤液浓缩，得到固体残余物，将其在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配。将水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为米白色固体(1.88g，79％收率)。LCMS(ESI)m/z344.0[M+H+]。
步骤3：7-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶5-氧化物。向7-溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(2.0mmol，690mg)在DCM(20mL)中的溶液中加入mCPBA(5.2mmol，890mg)。将该混合液在室温搅拌5小时。然后加入1M Na2SO3溶液(10mL)。然后将该混合液在室温搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3溶液。将各层分离。将水层用DCM萃取。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到标题化合物，为米白色固体，其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(ESI)m/z360.9[M+H+]。
步骤4.4，7-二溴-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶。向7-溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-氧化-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-
(2.0mmol，720mg)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的混悬液中加入POBr3(8.0mmol，2.3g)。将该混合液在70℃加热3小时。将该混合液冷却至室温，并加入饱和的NaHCO3溶液。将水层用DCM萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(0-15％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(600mg，71％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.49(dd，J＝14.2，8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(t，J＝8.7Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z422.9[M+H+]。
步骤5：7-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺。在氮气下将4，7-二溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(0.227mmol；96mg)，6-甲基嘧啶-4-胺(0.34mmol，37mg)、Pd2(dba)3(0.011mmol，10mg)、XantPhos(0.0227mmol；14mg)和Cs2CO3(0.4544mmol，148mg)在1，4-二
烷(3mL)中的混合液在油浴中在75℃加热4.5小时。然后将该反应混合液冷却至室温，经由硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并将得到的粗制产物经硅胶色谱(30-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为米白色固体(80mg，78％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.64(s，1H)，8.59(s，1H)，7.77-7.68(m，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，2.39(s，3H)。LCMS(方法B)：RT＝4.39分钟，m/z450.0[M+H+]。
实施例152
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲腈
在10mL的微波小瓶中的7-溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺(0.15mmol，69mg)、Zn(CN)2(0.30mmol，36mg)、Pd2(dba)3(0.015mmol，13.8mg)和dppf(0.030mmol，16.5mg)的混合液用氮气净化5分钟。加入DMF(3mL)和TMEDA(0.03mmol；3.6mg)。将小瓶密封，并在微波反应器中在140℃加热20分钟。将该反应混合液经由硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将氯滤液浓缩，得到粗制产物，将其经反相HPLC纯化，得到标题化合物，为米白色固体(5.7mg，9.6％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，8.89(s，1H)，8.74(s，1H)，7.75(td，J＝8.3，6.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(t，J＝8.9Hz，1H)，2.43(s，3H)。LCMS(方法B)：RT＝4.33分钟，m/z397.1[M+H+]。
实施例153
2-(2-氰基-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲腈
由实施例151纯化得到标题化合物，为米白色固体(9.9mg，17％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.71(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.92(dt，J＝13.0，6.5Hz，2H)，7.70(s，1H)，6.54(s，1H)，2.42(s，3H)。LCMS(方法B)：RT＝3.98分钟，m/z388.1[M+H+]。
实施例154
(2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-7-基)甲醇
步骤1：2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲醛。向2-(2-氯-6-氟-苯基)-4-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲腈(0.0500mmol，61.8mg)在甲酸(2.25mL)和水(0.75mL)中的溶液中加入Al-Ni合金(130mg)。将该混合液在100℃加热4小时。然后将该混合液冷却至室温，并经由硅藻土过滤，用95％EtOH洗涤，通过旋转蒸发器(rotavap)浓缩，得到黄色固体，其未经纯化地用于下一步中。LCMS(ESI)m/z400.1[M+H+]。
步骤2：(2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5，4-c]吡啶-7-基)甲醇。在0℃向2-(2-氯-6-氟-苯基)-4-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲醛(0.0500mmol，20.0mg)在MeOH(2mL)中的溶液中加入NaBH4(0.15mmol，6mg)。将该混合液在室温搅拌2小时。然后将该反应混合液用水淬灭，用EtOAc萃取，然后用DCM萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩为黄色油状物。
将得到的油状物溶于THF(2mL)和MeOH(0.1mL)中。加入1N NaOH溶液(0.2mL)。将该混合液在室温搅拌1小时。然后将该混合液用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经反相HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(3.6mg，18％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ8.60(s，1H)，8.44(s，1H)，8.27(s，1H)，7.72(dd，J＝14.5，8.1Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55-7.45(m，3H)，5.48(t，J＝5.3Hz，1H)，4.98(d，J＝4.8Hz，2H)，2.39(s，3H)。LCMS(方法B)：RT＝3.78分钟，m/z402.1[M+H+]。
实施例155和156
(1S，2S)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-氟环丙烷甲酰胺和(1R，2R)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
步骤1.2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺。向微波管中加入4-溴-2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(1.00g，2.80mmol)、二苯甲酮亚胺(diphenylmethanimine)(607mg.，3.40mmol)、Pd2(dba)3(128mg，0.140mmol)、BINAP(174mg，0.280mmol)、叔丁醇钠(403mg，4.20mmol)和甲苯(15.0mL)。将该混合液用氮气脱气10分钟。将得到的混合液在微波反应器中在130℃辐照1小时，然后冷却至室温。将该混合液经由硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶10至1∶2)洗脱纯化，得到期望产物，为固体(320mg，38.7％收率)。LCMS(ESI)m/z：296[M+H+]。
步骤2.(1S，2S)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-氟环丙烷甲酰胺和(1R，2R)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-氟环丙烷甲酰胺。向微波管中加入2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺(200mg，0.680mmol)、顺式-2-氟环丙烷甲酸(106mg.，1.02mmol)、HATU(517mg，1.36mmol)、DIPEA(263mg，1.36mmol)和DMF(3mL)。将得到的混合液在微波反应器中在120℃辐照4小时，然后冷却至室温。加入水(10mL)，并将水层用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过旋转蒸发器(rotavap)浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶10至1∶2)洗脱纯化，得到外消旋混合物，将其经手性HPLC(AD-H，SFC，用MeOH作为共-溶剂)纯化，得到两个如下的期望产物：
第一个洗脱峰：23.5mg，9.1％收率.＞98％ee(3.66分钟，AD-H，SFC，用MeOH作为共-溶剂，8分钟)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.86(d，J＝5Hz，1H)，7.62-7.55(m，3H)，
(m，1H)，
(m，1H)，
(m，1H)，1.28-1.23(m，1H)。LCMS(方法A)：RT＝5.58分钟，m/z：382.0[M+H+]。
第二个洗脱峰：35mg，14％收率.＞98％ee(5.04分钟，AD-H，SFC，用MeOH作为共-溶剂，8分钟)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，7.87(d，J＝5.5Hz，1H)，7.63-7.56(m，3H)，(m，1H)，
(m，1H)，(m，1H)，1.28-1.22(m，1H)。LCMS(方法B)：RT＝5.64分钟，m/z：382.1[M+H+]。
实施例157和158
(1R，2S)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-(羟甲基)环丙烷甲酰胺和(1S，2R)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-(羟甲基)环丙烷甲酰胺
步骤1.3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。将2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺(550mg，1.86mmol)和3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(835mg，7.46mmol)在1，4-二
烷(10mL)中的溶液在90℃加热2小时。然后将该反应混合液冷却至室温，并浓缩。将残余物经柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶10至1∶2)洗脱纯化，得到期望产物，为固体。(570mg，78.8％收率)。LCMS(ESI)m/z：390.0[M+H+]。
步骤2.(1R，2S)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-(羟甲基)环丙烷甲酰胺和(1S，2R)-N-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-2-(羟甲基)环丙烷甲酰胺。向3-(2-(2，6-二氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(570mg，1.46mmol)在异丙醇(15mL)和水(3.0mL)中的混悬液中加入NaBH4(278mg，7.32mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。减压除去挥发性溶剂。将残余物用水稀释，用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶5至1∶2)洗脱纯化，得到外消旋混合物，将其经手性HPLC(AD-H，SFC，用MeOH作为共-溶剂)纯化，得到两个如下的期望产物：
第一个洗脱峰：27.5mg，4.8％收率.＞98％ee(3.46分钟，AD-H，SFC，用MeOH作为共-溶剂，8分钟)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.42(d，J＝6.0Hz，1H)，7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.62-7.56(m，3H)，
(m，1H)，
(m，1H)，
(m，1H)，
(m，1H)，1.18-1.15(m，2H)。LCMS(方法A)：RT＝4.90分钟，m/z：394.0[M+H+]。
第二个洗脱峰：23.5mg，3.3％收率.＞98％ee(5.06分钟，AD-H，SFC，用MeOH作为共-溶剂，8分钟)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.83(d，J＝5Hz，1H)，
(m，3H)，
(m，1H)，(m，1H)，
(m，1H)，
(m，1H)，
(m，2H)。LCMS(方法A)：RT＝4.90分钟，m/z：394.0[M+H+]。
实施例159
2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺
步骤1：2-氯-6-氟对苯二酸二甲酯。将装备有搅拌棒的高压釜中装入2，5-二溴-1-氯-3-氟苯(5.0g，17.3mmol)、三乙胺(12.1mL，86.7mmol)、双(二苯基膦)二茂铁)氯化钯(II)(0.86mmol，708mg)和甲醇(100mL)，用氮气脱气10分钟。然后将该容器密封，并填充CO至400psi。将该反应混合液在100℃搅拌下加热12小时。将该反应混合液经由硅藻土过滤，用MeOH洗涤，并将滤液浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物，将其高真空下固化(3.06g，71％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.69(dd，J＝9.0，1.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.95(s，3H)。LCMS(APCI+)247.0[M+H]+
步骤2：3-氯-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲酸。向2-氯-6-氟对苯二酸二甲酯(6.19g，25.1mmol)在四氢呋喃(75mL)中的溶液中加入1N NaOH溶液(27.6mmol，27.6mL)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟。减压除去挥发物后，加入水(30mL)。将该水溶液用1N HCl酸化至pH3.0。白色固体析出，并通过过滤收集，用水和***洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(5.54g，95％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.76(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，4.01(s，3H)。LCMS(APCI+)233.0[M+H]+。
步骤3：4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯。向3-氯-5-氟-4-甲氧基羰基-苯甲酸(5.55g，23.84mmol)在叔丁醇(48mL)中的溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(7.22g，26.2mmol)和三乙胺(2.65g，26.2mmol)。将该混合液在85℃加热20小时，然后经旋转蒸发器浓缩。将粗制产物纯化经硅胶色谱(0-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物.(6.53g，90.2％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.32(dd，J＝11.7，1.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.05(s，1H)，3.95(s，3H)，1.54(s，9H)。LCMS(ESI)m/z304.0[M+H+]。
步骤4：4-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯。向4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氯-6-氟-苯甲酸甲酯(6.53g，21.5mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入TFA(9.94mL)。将该混合液在室温搅拌4小时。然后将该混合液浓缩。将水(30mL)加入残余物中，并用25％NaOH将pH调节至10。将得到的混悬液用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到标题化合物(4.41g，定量收率)，为米白色固体。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ6.54(s，1H)，6.34(dd，J＝11.6，2.1Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.90(s，3H)。LCMS(ESI)m/z204.0[M+H+]。
步骤5：2-氯-6-氟-4-碘苯甲酸甲酯。将4-氨基-2-氯-6-氟-苯甲酸甲酯(3.74g，18.4mmol)加入浓HCl(110mL)中。将该混合液冷却至0℃。在剧烈搅拌下滴加NaNO2(2.53g，36.7mmol)在水(7mL)中的溶液。在0℃搅拌1.5小时后，滴加KI(15.2g，91.8mmol)在水(18mL)中的溶液。将该混合液温至室温，并搅拌过夜。然后将该混合液用DCM(3x)萃取。将合并的有机物用10％Na2S2O3(50mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(4.48g，77.6％收率)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.69(s，1H)，7.52(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，3.97(s，3H)。LCMS(ESI)m/z314.8[M+H+]。
步骤6：2-氯-6-氟-4-碘苯甲酸。向2-氯-6-氟-4-碘-苯甲酸甲酯(4.48g，14.2mmol)在吡啶(28mL)中的溶液中加入LiI(4.0g，29.9mmol)。将该反应混合液在115℃加热4小时。在真空下除去溶剂。将得到的固体溶于水中，并用EtOAc萃取。将水层用1N HCl酸化至pH＝4，用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机相用10％柠檬酸(2x30mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到标题化合物(4.77g，定量收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.73(s，1H)，7.62(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z300.8[M+H+]。
步骤7：2-氯-N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-6-氟-4-碘苯甲酰胺。向250ml圆底烧瓶中加入2-氯-6-氟-4-碘-苯甲酸(4.53g，15.1mmol)，随后加入甲苯(30mL)和亚硫酰二氯(11mL)。将该混合液在80℃加热2小时，随后冷却至室温，并浓缩至干燥。将粗制产物从无水甲苯(10ml)中共沸两次，并直接用于下一步骤。
在0℃向2-氯-3-氟-吡啶-4-胺(3.31g，22.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢加入在THF中的LiHMDS(1.0M，45mL)。将该混合液温至室温，并搅拌1小时。然后将其冷却至-78℃。滴加2-氯-6-氟-4-碘-苯甲酰氯的THF溶液(15.1mmol，15mL)。将该混合液在-78℃搅拌1小时。然后将该反应混合液用饱和的NH4Cl淬灭，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩。将粗制产物经硅胶柱色谱(0-25％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(4.97g，76.8％收率)，为米白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.37(t，J＝5.4Hz，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.69(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z429.0[M+H+]。
步骤8：4-氯-2-(2-氯-6-氟-4-碘苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶。将2-氯-N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-6-氟-4-碘-苯甲酰胺(2.4g，5.59mmol)在亚硫酰二氯(40.6mL)中的溶液在90℃加热5天。减压除去溶剂，与甲苯共沸两次，得到米白色固体，将其直接用于下一步骤中。
向上步骤的固体中加入异丙醇(20mL)、硫脲(1.72g，22.4mmol)和吡啶(1.77g，22.4mmol)。将该混合液在85℃加热4小时。然后加入三乙胺(2.83g，28.0mmol)，并将该混合液在85℃再加热4小时。将该混合液浓缩。将残余物在DCM和水之间分配。将各层分离，并将水层用DCM再萃取两次。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(0-15％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(1.515g，63.7％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.59(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z425.0[M+H+]。
步骤9：3-氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯。在氮气下将4-氯-2-(2-氯-6-氟-4-碘-苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶(715mg，1.682mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(394mg，3.365mmol)、Pd2(dba)3(77mg，0.084mmol)、和XantPhos(97mg，0.168mmol)在甲苯(17mL)和K3PO4(2.65mL，1.27M)中的混合液在90℃加热20小时。将该反应混合液用水稀释，用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经硅胶快速色谱(0-25％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(550mg，78.9％收率)，为米白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(d，J＝5.6Hz，1H)，7.46-7.33(m，2H)，6.70(s，1H)，1.55(s，9H)。LCMS(ESI)m/z414.1[M+H+]。
步骤10：2-(4-氨基-2-氯-6-氟-苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4-胺。将N-[3-氯-4-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5-氟-苯基]氨基甲酸叔丁基酯(56mg，0.135mmol)、6-甲基嘧啶-4-胺(44mg，0.40mmo)、Pd2(dba)3(6.2mg，0.00676mmol)、XantPhos(7.8mg，0.0135mmol)和Cs2CO3(88mg，0.27mmol)在1，4-二
烷(2mL)中的混合液在微波反应器中在150℃加热20分钟，将该混合液经由硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，浓缩。将粗制产物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(5.4mg，10％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.61(s，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.75(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.66(s，1H)，6.49(dd，J＝12.7，2.0Hz，1H)，6.34(s，2H)，2.38(s，3H)。LCMS(方法B)：RT＝3.43分钟，m/z387.0[M+H+]。
依据以上操作还制备了表2中显示的另外的化合物。
实施例231
3-氯-2-[7-氟-4-(6-羟甲基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苄腈盐酸盐。
步骤1.(2-甲基-6-乙烯基-氨基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯。向(2-甲基-6-氯-氨基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(1.50g，4.4mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(884mg，6.6mmol)和三乙胺(3.3mL，22mmol)在nPrOH(40mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(180mg，0.22mmol)。将该反应混合液用氮气脱气，然后在密封的小瓶内在100℃加热30分钟。将得到的混合液冷却，然后在EtOAc和饱和的碳酸氢钠之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用10％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为油状物(1.99g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45(s，1H)，6.70(dd，J＝17.3，1.3Hz，1H)，6.42(dd，J＝17.3，10.7Hz，1H)，5.64(dd，J＝10.7，1.3Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.54(s，9H)。
步骤2.(6-羟基甲基-2-甲基-氨基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯。在-78℃将臭氧通入(2-甲基-6-乙烯基-氨基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(1.98g，5.9mmol)在DCM(50mL)和MeOH(12mL)中的溶液中达60分钟(直至变为持久的蓝色)。停止臭氧气流，然后在-78℃加入硼氢化钠(448mg，11.8mmol)。将该反应混合液在-78℃搅拌10分钟，然后温至室温，再搅拌60分钟。然后将得到的混合液在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用40-60％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为油状物(1.69g，84％)。LCMS(方法E)：RT＝3.19分钟，m/z：340[M+H+]。
步骤3.(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-甲醇。将TFA(5mL)加入(6-羟甲基-2-甲基-氨基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(1.68g，5.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，并将该反应混合液在室温搅拌16小时。将得到的混合液在真空下浓缩。将粗制的残余物溶于甲醇中，并载入
SCX-2柱中，将
SCX-2柱用MeOH洗涤，并用2M在MeOH中的氨洗脱产物。在真空下浓缩合并的洗脱级分，并将得到的残余物用二***研磨，得到标题化合物，为淡粉红色固体(540mg，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.64(br s，2H)，6.34(s，1H)，5.26(t，J＝5.9Hz，1H)，4.25(d，J＝5.9Hz，2H)，2.25(s，3H)。
步骤4.3-氯-2-[7-氟-4-(6-羟甲基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苄腈盐酸盐。向2-(4-溴-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯苄腈(150mg，0.41mmol)、(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-甲醇(56mg，0.41mmol)、XantPhos(24mg，0.042mmol)和Cs2CO3(345mg，1.05mmol)在1，4-二
烷(2.5mL)中的混合液中加入Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，并将该反应混合液在氩气下在80℃加热24小时。将得到的混合液冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，然后用10％在DCM中的甲醇(x5)再次萃取。将得到的不溶物质滤出，用甲醇研磨两次，并干燥(50℃在真空下)，得到标题化合物的游离碱，为固体(77mg)。将之前合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物通过色谱经硅胶(0-100％在环己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到另一批的标题化合物的游离碱[(30mg)，总收率107mg，61％]。将合并的各批次的游离碱混悬于2-丙醇(2mL)中，并加入氯化氢在1，4-二烷(4N，2mL)中的溶液。将该混合液搅拌1小时，然后减压除去溶剂，并将得到的残余物用二***研磨，并干燥(50℃在真空下)，得到标题化合物，为米白色固体(104mg，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6 
δ11.76(br s，1H)，8.63(s，1H)，8.17-8.09(m，2H)，7.88(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44(br s，1H)，4.58(s，2H)，2.57(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝3.07，m/z：427[M+H+]。
实施例232
{6-[2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇二盐酸盐
步骤1.2，6-二氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-4-碘苯甲酰胺。在3至5℃的温度在氮气下历经10分钟向3，5-二氟吡啶-4-基胺(10.37g，79.7mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中滴加2，6-二氯-4-碘苯甲酰氯(24.2g，72.1mmol)在THF(25mL)中的混悬液。使该反应混合液历经1小时温至室温，然后搅拌过夜。减压除去挥发物，并将得到的残余物用HCl(1N，90mL)处理。将得到的混悬液在室温搅拌45分钟，并通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，随后干燥。将得到的固体混悬于1N NaOH(124mL)和MeOH(124mL)中，并在65℃加热5小时，然后缓慢冷却至室温。再次加入MeOH(50mL)和二烷(100mL)，并将该反应混合液在75℃加热过夜。将得到的混合液冷却至室温，并减压除去有机溶剂。通过滴加12N HCl将含水混合液的pH调节至4-5，使用冰浴控制放热量。将残余物在室温放置18小时，然后通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物，为米白色固体(21.3g，83％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.46分钟，m/z：429[M+H+]。
步骤2.2，6-二氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-4-碘苯甲亚胺酰氯。在氮气气氛下将2，6-二氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-4-碘苯甲酰胺(21.3g，49.7mmol)在亚硫酰二氯(118mL)中的混合液在回流下加热20小时。冷却至室温后，减压下除去挥发物，并将得到的残余物与甲苯(x3)共沸，并在真空下干燥，得到标题化合物，为棕色固体(22.4g，定量)。LCMS(方法E)：RT＝4.69分钟，m/z：448[M+H+]。
步骤3.2-(2，6-二氯-4-碘苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶。在氮气气氛下将2，6-二氯-N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-4-碘苯甲亚胺酰氯(8.8g，19.7mmol)、硫脲(6.0g，78.8mol)和吡啶(5.4mL，66.9mmol)在异丙醇(80mL)中的混悬液在回流下加热6小时。该时间后，将该反应混合液冷却至70℃，并历经5分钟加入Et3N(16.4mL，118.1mmol)，然后将得到的混合液在回流下再加热18小时。一冷却至室温，通过过滤收集得到的沉淀，然后将滤液在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(x2)再次萃取水相，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至干燥，得到标题化合物，为米白色固体(5.5g，66％收率)。LCMS(方法D)：RT＝4.22分钟，m/z：426[M+H+]。
步骤4.2-(2，6-二氯-4-碘苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-5-氧化物。在氮气气氛下向2-(2，6-二氯-4-碘苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(5.3g，12.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入甲基三氧铼(VII)(313mg，1.3mmol)，随后加入30％过氧化氢水溶液(2.6mL，25.1mmol)。将该反应混合液在室温搅拌48小时，在此期间，另外两次添加甲基三氧铼(VII)(313mg，1.3mmol)和30％过氧化氢水溶液(2.6mL，25.1mmol)。通过过滤收集得到沉淀，并将滤液在水之间分配。将水层用DCM(x2)萃取。将合并的有机相用饱和的NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将得到的残余物与之间过滤的固体合并，并经硅胶柱色谱用0-90％在石油醚(40-60℃)中的EtOAc洗脱、随后用0-10％在DCM中的MeOH洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.5g，45％收率)。LCMS(方法D)：RT＝3.36分钟，m/z：441[M+H+]。
步骤5.4-氯-2-(2，6-二氯-4-碘苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶。向2-(2，6-二氯-4-碘苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-5-氧化物(2.8g，6.4mmol)在1，2-二氯乙烷(80mL)中的混悬液中加入三氯氧化磷(1.8mL，19.1mmol)。将该反应混合液在回流下加热16小时。一旦冷却后，将得到的混合液用碳酸氢钠水溶液小心地处理至达到pH6-7，然后用二氯甲烷(x2)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩。将粗制产物经硅胶柱色谱用0-50％在石油醚中的***洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.0g，34％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(d，J＝1.5Hz，1H)，7.82(s，2H)。
步骤6.[3，5-二氯-4-(4-氯-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯基]-氨基甲酸叔丁基酯。向在甲苯(12mL)和水(2mL)中的4-氯-2-(2，6-二氯-4-碘苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶(579mg，1.3mmol)中加入氨基甲酸叔丁基酯(221mg，1.9mmol)、XantPhos(72.9g，0.13mmol)和K3PO4(534mg，0.34mmol)。将得到的混合液用氩气脱气10分钟，加入Pd2(dba)3(57.7mg，0.063mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在100℃加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合液经由
过滤，并用EtOAc(5mL)洗涤。将滤液在水之间分配，并分离有机层。用EtOAc(x2)再次萃取水相。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-100％在环己烷中的DCM洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体(303mg，54％收率)。LCMS(方法D)：RT＝4.86分钟，m/z：448.0[M+H+]。
步骤7.{3，5-二氯-4-[7-氟-4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苯基}-氨基甲酸叔丁基酯。向[3，5-二氯-4-(4-氯-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(150mg，0.33mmol)在二
烷(5mL)中的溶液中加入(6-氨基嘧啶-4-基)甲醇(45mg，0.36mmol)、XantPhos(19.4mg，0.033mmol)和Cs2CO3(218.3mg，0.67mmol)。将得到的混合液用氩气脱气10分钟，随后加入Pd2(dba)3(57.7mg，0.063mmol)，并将该反应混合液在密封的小瓶内在100℃加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合液经由过滤，并用EtOAc(5mL)洗涤。将得到的残余物经硅胶柱色谱用0-80％在环己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(102mg，58％)。LCMS(方法D)：RT＝3.35分钟，m/z：538[M+H+]。
步骤8.{6-[2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇二盐酸盐。在氮气气氛下将{3，5-二氯-4-[7-氟-4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(102mg，0.19mmol)在HCl(4N在二
烷中，3mL)中的混合液在50℃加热5小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀，然后经硅胶柱色谱用0-5％在EtOAc中的MeOH洗脱纯化。向得到的固体中加入DCM(1mL)，随后加入HCl(4N在二
烷中，1mL)，并将得到的混合液在室温搅拌1小时，然后减压浓缩，得到标题化合物，为米白色固体(50mg，91％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.75(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，6.78(s，2H)，4.61(s，2H)。LCMS(方法C)：RT＝3.11分钟，m/z：437[M+H+]。
实施例233
4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-3，5-二氯苄脒二甲酸盐
向3，5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苄腈(54mg，0.12mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入甲醇钠在甲醇(0.054mL，0.24mmol)中的溶液，并将该反应混合液在室温搅拌48小时。该时间后，加入另一部分的在甲醇(0.0082mL，0.14mmol)中的甲醇钠，搅拌1小时，然后加入氯化铵(7.0mg，7.1mmol)，并将得到的混合液在回流下加热过夜。冷却至室温后，加入另外的氯化铵(11.4mg，0.21mmol)，并在回流下再加热5小时。将该反应混合液冷却至室温，并减压浓缩。将得到的残余物经反相HPLC(Phenomenex Gemini5μm C18，梯度5-50％达25分钟，0.1％在CH3CN/H2O中的HCO2H)纯化，得到标题化合物(5.6mg，10％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.75(br s，1H)，9.60(s，2H)，9.34(s，2H)，8.61(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，8.14(s，2H)，7.82(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，2.41(s，3H)。LCMS(方法C)：RT＝2.06分钟，m/z：412[M+H+]。
实施例234
3-氯-5-氟-2-[4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苄腈盐酸盐
步骤1.2-氨基-3-氯-5-氟苄腈。向2-氨基-5-氟苄腈(9.90g，72.8mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中分几批加入N-氯琥珀酰亚胺(10.7g，80.1mmol)。将该反应混合液在80℃加热16小时，然后冷却，并减压浓缩至大约100mL。将残余物倾入水(1L)中，并将得到的沉淀过滤，用水洗涤，并干燥(50℃在真空下)，得到标题化合物，为浅棕色固体(12.37g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27(dd，J＝7.9，2.9Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.9，2.9Hz，1H)，4.69(br s，2H)。
步骤2.2-溴-3-氯-5-氟苄腈。在0℃向2-氨基-3-氯-5-氟苄腈(5.0g，29mmol)和溴化铜(II)(7.8g，35mmol)在乙腈(130mL)中的混合液中滴加亚硝酸叔丁酯(4.2mL，35mmol)。将该反应混合液搅拌2小时，同时缓慢地温至至室温。将得到的混合液，然后减压浓缩至原体积的大约一半，并将残余物倾入水(1L)中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。将粗制产物通过色谱经二氧化硅(20％在戊烷中的二***)纯化，得到标题化合物，为膏状有色固体(5.4g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)。
步骤3.3-氯-5-氟-2-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基-苄腈。将噻唑并[5，4-c]吡啶(0.5g，3.67mmol)、2-溴-3-氯-5-氟苄腈(1.3g，5.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.42g，0.36mmol)、碘化铜(I)(70mg，0.37mmol)和碳酸铯(3.9g，12mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的混合液在微波反应器中在150℃加热5分钟。将冷却的混合液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。将粗制产物通过色谱经二氧化硅(10％在DCM中的二***)纯化，得到淡色的固体(0.22g)。以相同的规模重复该反应，并将两次反应的合并的产物通过色谱经二氧化硅(5％在DCM中的二***)纯化，得到标题化合物，为米白色固体(0.30g，14％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.35(s，1H)，8.78(d，J＝6.2Hz，1H)，8.10(d，J＝6.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.8，2.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.4，2.5Hz，1H)。LCMS(方法E)：RT＝2.78，m/z：290[M+H+]。
步骤4.3-氯-5-氟-2-(5-氧化噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈。向3-氯-5-氟-2-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基-苄腈(163mg，0.56mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入甲基三氧铼(VII)(15mg，0.06mmol)和过氧化氢(27％在水中，0.08mL，1.11mmol)。将该反应混合液剧烈搅拌16小时。加入另外部分的甲基三氧铼(VII)(5mg)和过氧化氢(0.04mL)，并继续搅拌5小时。然后将得到的混合液用碳酸氢钠水溶液处理，将各相分离，并将水相用DCM萃取三次。将合并的有机洗液干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物用二***研磨两次，并干燥(50℃在真空下)，得到标题化合物，为白色固体(154mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(d，J＝1.3Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝7.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.3，2.7Hz，1H)。LCMS(方法F)：RT＝2.34，m/z：306[M+H+]。
步骤5.3-氯-2-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5-氟苄腈。向3-氯-5-氟-2-(5-氧化噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈(154mg，0.50mmol)在DCE(2.5mL)中的混悬液中加入三氯氧化磷(0.15mL，1.62mmol)。将得到的混合液在70℃加热。6小时后，加入另外部分的三氯氧化磷(6滴)，并继续加热16小时。将冷却的反应混合液用碳酸氢钠水溶液处理，将各相分离，并将水相用DCM萃取五次。将合并的有机洗液干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物通过色谱经二氧化硅(10-50％在环己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(118mg，73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝5.7Hz，1H)，8.02(d，J＝5.7Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.8，2.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.3，2.5Hz，1H)。LCMS(方法D)：RT＝3.84，m/z：324[M+H+]。
步骤6.2-(4-溴噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-5-氟苄腈。向3-氯-2-(4-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5-氟苄腈(118mg，0.36mmol)在丙腈(3.5mL)中的混悬液中加入三甲基溴硅烷(0.15mL，1.1mmol)，并将该反应混合液在50℃加热7小时。将冷却的混合液用碳酸氢钠水溶液处理，并用DCM萃取三次。将合并的有机洗液干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(133mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(d，J＝5.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.7，2.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.3，2.5Hz，1H)。LCMS(方法D)：RT＝3.88，m/z：368[M+H+]。
步骤7.3-氯-5-氟-2-[4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]苄腈盐酸盐。在氩气下将2-(4-溴噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-氯-5-氟苄腈(98mg，0.26mmol)、(6-氨基嘧啶-4-基)-甲醇(33mg，0.26mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.013mmol)、XantPhos(15mg，0.026mmol)和碳酸铯(219mg，0.67mmol)在1，4-二
烷(2mL)中的混合液在80℃加热16小时。将冷却的反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取五次，然后10％在DCM中的甲醇用萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。将粗制产物通过色谱经二氧化硅(20-100％在环己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的游离碱(41mg，38％)。将该物质混悬于DCM(2mL)和2-丙醇(0.5mL)中，并加入氯化氢在2-丙醇中的(1.25N，1mL)中的溶液，并将得到的混合液搅拌10分钟。减压除去溶剂，并将得到的残余物用二***研磨三次，并干燥(50℃在真空下)，得到标题化合物，为米白色固体(44mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，8.59(d，J＝5.6Hz，1H)，8.28-8.23(m，2H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H)，7.87(br s，1H)，4.64(s，2H)。LCMS(方法C)：RT＝3.14，m/z：413[M+H+]。
依据以上操作还制备了表3中显示的另外的化合物。
具体可以参考2010年9月15日提交的U.S.临时专利申请序列号61/383,273，为所有目的而言，该专利文献的全部内容引入本文作为参考。尽管对本发明在某种具体程度上进行了描述和说明，但是，可以理解的是仅是以示例的方式对本发明的内容进行了公开，在不背离权利要求中所定义的本发明的精神和范围的情况下，所属领域的技术人员可以对描述的各种组合和设计进行多种改变。
Claims (21)
1.式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和可药用盐:
其中:
A是CR3或N；
X是CR15或N；
R1独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、–CF3、–OR6、–SR6、–OCF3、–CN、–NO2、–C(O)R6、–C(O)OR6、–C(O)NR6R7、–S(O)1-2R6、–S(O)1-2NR6R7、–NR6S(O)1-2R7、–NR6SO2NR6R7、–NR6C(O)R7、–NR6C(O)OR7、–NR6C(O)NR6R7、–OC(O)NR6R7或–NR6R7，其中两个R1不能同时为氢，且其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被卤素、氧代、–CN、OR6、–NR6R7、C3-C6环烷基、3-6元的杂环基或苯基所取代，且所述环烷基、杂环基和苯基独立地任选地被R10所取代；
R2和R3各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、–(C0-C3亚烷基)CN、–(C0-C3亚烷基)OR8、–(C0-C3亚烷基)SR8、–(C0-C3亚烷基)NR8R9、–(C0-C3亚烷基)CF3、–O(C0-C3亚烷基)CF3、–(C0-C3亚烷基)NO2、–(C0-C3亚烷基)C(O)R8、–(C0-C3亚烷基)C(O)OR8、–(C0-C3亚烷基)C(O)NR8R9、–(C0-C3亚烷基)NR8C(O)R9、–(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R8、–(C0-C3亚烷基)NR8S(O)1-2R9、–(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR8R9、–(C0-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C3亚烷基)(3-10-元的杂环基)、–(C0-C3亚烷基)(5-10-元的杂芳基)或–(C0-C3亚烷基)苯基，其中R2和R3各自独立地任选地被R10所取代；
R4是氢、–NR6–、–NR6R7、–NR6C(O)–、–NR6C(O)O–、–NR6C(O)NR7–、–NR6S(O)1-2–或–NR6S(O)1-2NR7–；
R5不存在，或是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、3-10-元的杂环基或5-10-元的杂芳基，其中R5任选地被R10所取代；
R6和R7各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、氧代、–CN、–OR11或–NR11R12所取代；或者
R6和R7独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、–OR11、–NR11R12或任选地被卤素取代的C1-C6烷基所取代；
R8和R9各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、3-6-元的杂环基或5-6-元的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基独立地任选地被R10所取代；或者
R8和R9独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、–NR11R12或C1-C6烷基所取代；
R10独立地是氢、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、–(C0-C3亚烷基)CN、–(C0-C3亚烷基)OR11、–(C0-C3亚烷基)SR11、–(C0-C3亚烷基)NR11R12、–(C0-C3亚烷基)CF3、–(C0-C3亚烷基)NO2、–C=NH(OR11)、–(C0-C3亚烷基)C(O)R11、–(C0-C3亚烷基)C(O)OR11、–(C0-C3亚烷基)C(O)NR11R12、–(C0-C3亚烷基)NR11C(O)R12、–(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R11、–(C0-C3亚烷基)NR11S(O)1-2R12、–(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR11R12、–(C0-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C3亚烷基)(3-10-元的杂环基)、–(C0-C3亚烷基)C(O)(3-10-元的杂环基)、–(C0-C3亚烷基)(5-10-元的杂芳基)或–(C0-C3亚烷基)苯基，其中R10独立地任选地被卤素、氧代、–CF3、–(C0-C3亚烷基)OR13、–(C0-C3亚烷基)NR13R14、–(C0-C3亚烷基)C(O)R13、–(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R13或任选地被氧代、–CN或卤素取代的C1-C6烷基所取代；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、5-6元的杂芳基或3-6元的杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环基独立地任选地被卤素、氧代、–CN、–OR16、–NR16R17或任选地被卤素、–CN或氧代取代的C1-C6烷基所取代；或者
R11和R12与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、–OR16、–NR16R17或任选地被卤素、氧代或OH取代的C1-C6烷基所取代；
R13和R14各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或者
R13和R14与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基所取代；
R15是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C3亚烷基)CN、–(C0-C3亚烷基)OR18、–(C0-C3亚烷基)SR18、–(C0-C3亚烷基)NR18R19、–(C0-C3亚烷基)CF3、–O(C0-C3亚烷基)CF3、–(C0-C3亚烷基)NO2、–(C0-C3亚烷基)C(O)R18、–(C0-C3亚烷基)C(O)OR18、–(C0-C3亚烷基)C(O)NR18R19、–(C0-C3亚烷基)NR18C(O)R19、–(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R18、–(C0-C3亚烷基)NR18S(O)1-2R19、–(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR18R19、–(C0-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C3亚烷基)(3-6-元的杂环基)、–(C0-C3亚烷基)(5-6-元的杂芳基)或–(C0-C3亚烷基)苯基；
R16和R17各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或者
R16和R17与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被氧代或卤素取代的C1-C6烷基所取代；且
R18和R19各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；
排除2-(2-氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶、2-(噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯胺、2-苯氧基-N-(2-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基-苯基)-丙酰胺、N-(2-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基苯基)-苯丙酰胺、2-(2-甲基苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶、2-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基]-噻唑并[5,4-c]吡啶和2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶。
2.权利要求1的化合物，其中A是CR3，且X是CR15。
3.权利要求1-2中任意一项的化合物，其中一个R1是卤素，且另一个R1是氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、–CF3、–OH、–O(C1-C3烷基)、–SH、–S(C1-C3烷基)、–OCF3、–CN、–NO2、–NHSO2CH3、–NHC(O)R7或–NR6R7，其中所述烷基和环烷基任选地被卤素、OR6、–NR6R7或苯基所取代。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R1是Cl。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2是氢。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、–CN、–NR8R9、–NR8C(O)R9、–C(O)R8或–S(O)1-2(C1-C3烷基)，其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选地被卤素、氧代、–OR11或–NR11R12所取代。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R3是氢或–CN。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中式I的一部分具有结构：
其选自:
其中波浪线表示在式I中的连接点。
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R4是氢、–NR6–、–NR6C(O)–、–NR6C(O)O–或–NR6C(O)NR7–。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R5是C1-C6烷基、C3-C10环烷基、苯基、3-10-元的杂环基或5-10-元的杂芳基，其中R5任选地被R10所取代。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中R5选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、–CH2OH、–CH2CH2OH、–CH2CN、–CH2NH2、–CH2N(CH3)2或–CH2CH2NH2、苯基、
12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R10选自F、–CN、甲基、乙基、异丙基、–CH2OH、–CH2CH2OH、–CH(OH)CH2OH、–C(CH3)2OH、–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2N(CH3)2、–CF3、–OH、–OCH3、–NH2、–NHCH3、–NHC(O)CH3、–N(CH3)2，–N(CH2CH2OH)2、–NHCH2CH2OH、–N(CH3)CH2CH2OH、–NHCH2C(CH3)2OH、–N(CH3)CH2C(CH3)2OH、–C(O)NH2、–C(O)NHCH3、–C(O)N(CH3)2、–CH2硫代吗啉基二氧化物、–CH2吗啉基、–CH2环丙基、-CH(OH)CH3、-CH(NH2)CH3、(R)-CH(OH)CH3、(R)-CH(NH2)CH3、(S)-CH(OH)CH3、(S)-CH(NH2)CH3、
其中波浪线表示在式I中的连接点。
13.权利要求1的化合物，其选自:
2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-甲基-2-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
N-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,5-二氯-苄腈；
3-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氨基)嘧啶-4-基)环丁醇；
N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)环丙烷甲酰胺；
3-氯-5-氟-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
{3,5-二氯-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苯基}-甲醇；
3,5-二氯-4-{4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
3,5-二氯-4-{4-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
2-[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基]-异烟腈；
(2-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)吡啶-4-基)甲醇；
N-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-3-环丙基脲；
1-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙-1,2-二醇；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲腈；
N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基甲酸酯；
(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲醇；
2-(4-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(4-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
1-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇；
2-((6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙醇；
2,2'-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氮烷二基)二乙醇；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)乙醇；
N-4-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基-2-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(4-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
2-(4-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
2-((6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙醇；
2,2'-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氮烷二基)二乙醇；
(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲醇；
1-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙-1,2-二醇；
2-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)乙醇；
N-(2-(2-氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基甲酸甲酯；
2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基甲酸甲酯；
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
N-4-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺；
1-环丙基-3-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)脲；
2-(2-氯苯基)-N-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-3-甲基脲；
N-4-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-N6-甲基嘧啶-4,6-二胺；
N-4-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-N6-甲基嘧啶-4,6-二胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲腈；
N-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-氨基-N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
2-氨基-N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
2-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；
2-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；
3-氨基-N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
1-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-3-甲基脲；
3-氨基-N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(吗啉代)甲酮；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(2-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)吡啶-4-基)甲醇；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
N-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
N-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
6-[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基]-烟腈；
3,5-二氯-4-[4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
环丙烷甲酸[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-酰胺；
3,5-二氯-4-[4-(嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3,5-二氯-4-[4-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
1-[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-3-甲基-脲；
3,5-二氯-4-[4-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3,5-二氯-4-(4-{6-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-苄腈；
3,5-二氯-4-[4-(5-羟甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
3,5-二氯-4-[4-(4-羟甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3,5-二氯-4-[4-(6-二甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
6-[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酰胺；
N-{6-[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺；
3,5-二氯-4-[4-(5-羟甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3,5-二氯-4-[4-(6-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3,5-二氯-4-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3,5-二氯-4-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸甲酯；
3,5-二氯-4-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
4-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,5-二氯-苄腈；
3,5-二氯-4-{4-[6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-苄腈；
3-氯-4-[4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-5-氟-苄腈；
1-[2-(2-氯-4-氰基-6-氟-苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-3-甲基-脲；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺；
[2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺；
2-(4-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇；
3-氯-5-氟-4-[4-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)(吗啉代)甲酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(哒嗪-3-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(哒嗪-3-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)异烟腈；
6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)(吗啉代)甲酮；
(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)(吗啉代)甲酮；
6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)-N,N-二甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)-N,N-二甲基哒嗪-3-甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)异烟酰胺；
6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
5-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基甲酸异丙酯；
1-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-3-(2-羟基乙基)脲；
4-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,5-二氯-苄腈；
3,5-二氯-4-[4-(6-乙基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3,5-二氯-4-[4-(6-乙基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺；
4-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氯-5-氟苄腈；
N-[2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4,6-二胺；
[2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
{4-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,5-二氯苯基}-甲醇；
N-[2-(4-氨基甲基-2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4,6-二胺；
[2-(4-氨基甲基-2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
[2-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
[2-(4-氮杂环丁烷-3-基-2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
[2-(2,6-二氯-4-环丙基苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
I-{3,5-二氯-4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苯基}-乙酰胺；
[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
N-[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4,6-二胺；
[2-(2,6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
[2-(2,6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-氨基甲酸甲酯；
3,5-二氯-4-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
2-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
3-氯-2-[4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
2-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
3-氯-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3-氯-2-[7-氟-4-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3-氟-2-[7-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
7-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-7-甲腈；
2-(2-氰基-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-7-甲腈；
(2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-7-基)甲醇；
(1S,2S)-N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-氟环丙烷甲酰胺；
(1R,2R)-N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-氟-环丙烷-甲酰胺；
(1R,2S)-N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-(羟甲基)环丙烷-甲酰胺；
(1S,2R)-N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-(羟甲基)环丙烷-甲酰胺；
2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基甲酸环丙基甲基酯；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
5-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)吡嗪-2-甲腈；
(5-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)吡嗪-2-基)甲醇；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基甲酸环丙基甲基酯；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(6-(吗啉代甲基)嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-(吗啉代甲基)嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
(R)-1-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙醇；
(S)-1-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙醇；
(R)-1-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙醇；
(S)-1-(6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙醇；
(R)-N-(6-(1-氨基乙基)嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
(S)-N-(6-(1-氨基乙基)嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
5-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)吡嗪-2-甲腈；
N-(5-(氨基甲基)吡嗪-2-基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(5-((甲基氨基)甲基)吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
(5-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)吡嗪-2-基)甲醇；
N-(5-(氨基甲基)吡嗪-2-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-((甲基氨基)甲基)吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
6-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基甲酸乙酯；
2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基甲酸乙酯；
2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基甲酸异丙酯；
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-3-(2-羟基乙基)脲；
N2-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)吡嗪-2,5-二胺；
N2-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)吡嗪-2,5-二胺；
2-氰基-N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
N-(2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-氰基乙酰胺；
N-(6-环丙基嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(5-乙基吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
4-[(5-{[2-(2-氯-6-氟苯基)-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]氨基}吡嗪-2-基)甲基]-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2,6-二氯苯基)-N-(5-乙基吡啶-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-乙基吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-(吗啉代甲基)吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
N-(6-(1-氨基乙基)嘧啶-4-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺；
3-氟-2-(4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苄腈；
2-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-氟苄腈；
3-氟-2-(4-(6-(羟甲基)嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苄腈；
3-氟-2-(4-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苄腈；
N-(2-(2-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
(1S,2R)-N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-氟环丙烷甲酰胺；
(1R,2S)-N-(2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-氟环丙烷甲酰胺；
N-[2-(4-氨基甲基-2,6-二氯苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-2-甲基嘧啶-4,6-二胺；
环丙烷甲酸[2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-酰胺；
{6-[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇；
N-[2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-2-甲基嘧啶-4,6-二胺；
N-[2-(2,6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-嘧啶-4,6-二胺；
{6-[2-(2,6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇；
1-[2-(2,6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-3-甲基-脲；
N-[2-(2,6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-2-甲基嘧啶-4,6-二胺；
环丙烷甲酸[2-(2,6-二氯-4-氰基-苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-酰胺；
3,5-二氯-4-[7-氟-4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
4-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,5-二氯苄腈；
3-氯-2-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]苄腈；
环丙烷甲酸[2-(2-氯-6-氰基苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-酰胺；
2-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
2-[4-(6-氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
环丙烷甲酸[2-(2-氯-6-氰基苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-酰胺；
2-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氟苄腈；
3-氟-2-[7-氟-4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)-2-(2-氯-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-7-甲腈；
4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)-2-(2-氰基-6-氟苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶-7-甲腈；
5-氯-4-(4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)间苯二腈；
4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-5-氯间苯二腈；
2-(4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯-1,3,5-三甲腈；
2-[4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-氟-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
3-氯-2-[7-氟-4-(2-羟甲基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
2-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氟苄腈；
3-氯-2-[7-氟-4-(6-羟甲基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]苄腈；
{6-[2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇；
4-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,5-二氯苄脒；
3-氯-5-氟-2-[4-(6-羟甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]苄腈；
2-[4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氯苄腈；
3-氯-2-[4-(6-羟甲基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
3-氯-2-[4-(2-羟甲基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-苄腈；
[2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-7-氟噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基]-(6-甲基嘧啶-4-基)-胺；
3-氯-5-氟-2-[4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]苄腈；和
2-[4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氯-5-氟苄腈。
14.药物组合物，其包含权利要求1-13中任意一项的化合物和可药用载体、辅助剂或介质。
15.用于治疗法中的权利要求1-13中任意一项的化合物。
16.依据权利要求1-13中任意一项的化合物用于治疗炎性疾病的应用。
17.依据权利要求1-13中任意一项的化合物用于治疗哮喘、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病、变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、迟发性过敏反应、狼疮或多发性硬化的应用。
18.依据权利要求1-13中任意一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗哮喘、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病、变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、迟发性过敏反应、狼疮或多发性硬化。
19.用于治疗哮喘、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病、变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、迟发性过敏反应、狼疮或多发性硬化的依据权利要求1-13中任意一项的化合物。
20.制备权利要求1的化合物的方法，其包括:
(a)将式(i)化合物:
其中Lv是离去基团，与式H-R4-R5化合物在足以形成式I化合物的条件下反应。
21.如前所述的本发明。
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