MX2012011887A - Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt. - Google Patents

Abstract

Un método para predecir la sensibilidad del crecimiento de la célula tumoral a la inhibición por un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT, que comprende: determinar el perfil de localización de FOXO3a en una célula tumoral, donde un perfil de localización citoplasmática de FOXO3a se correlaciona con la sensibilidad a la inhibición por un inhibidor de la quinasa PI3K/AKT y un perfil de localización nuclear de FOXO3a se correlaciona con la resistencia a la inhibición por un inhibidor de quinasa PI3K/AKT.

Description

F0X03A COMO BIOMARCADOR PREDICTIVO PARA LA EFICACIA DEL INHIBIDOR DE LA VÍA DE QUINASA PI3K/AKT REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud no provisional reivindica el beneficio conforme al título 35 del USC §119 (e) de la Solicitud Provisional estadounidense serie N° 61/325,190, presentada el 16 de abril de 2010, que se incorpora en su totalidad mediante esta referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la localización de FOX03a como un indicador de la eficacia de los inhibidores de la vía de quinasa PI3K/AKT, métodos para estratificar pacientes según la localización de F0X03a y la administración de inhibidores de la vía de quinasa PI3K/AKT.

ANTECEDENTESDE LA INVENCIÓN Las proteínas quinasas incluyen dos clases; proteína tirosina quinasas (PTK) y serina-treonina quinasas (STK) . Las enzimas de proteína quinasa B/AKT son un grupo de serina/treonina quinasas que se sobreexpresan en una variedad de tumores humanos. Una de las dianas mejor caracterizadas de los productos lipidíeos de PI3 es la proteína quinasa serina/treonina AKT de 57 KD, corriente abajo de PI3K en la vía de transducción de señales (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cáncer Cell 8:179-183).

Las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K) son quinasas lipídicas que fosforilan lípidos en el residuo 3-hidroxilo de un anillo inositol (Whitman et ál (1988) Nature, 332:664). Los fosfolípidos 3-fosforilados (PIP3) generados por las PI3-quinasas actúan como segundos mensajeros reclutando quinasas con dominios de unión a lípidos (incluyendo regiones de homología de plecstrina (PH) ) , tales como quinasa-1 dependiente de fosfoinositida (PDK1) y AKT. La unión de AKT a PIP3 de membrana ocasiona la translocación de AKT a la membrana plasmática, llevando a AKT a entrar en contacto con PDKl, que es responsable por la activación de AKT. La fosfatasa supresora de tumores, PTEN, defosforila las PIP3 y por lo tanto actúa como un regulador negativo de la activación de AKT. Las PI3 -quinasas AKT y PDKl son importantes en la regulación de muchos procesos celulares incluyendo la regulación, proliferación, supervivencia, apoptosis y motilidad del ciclo celular y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como cáncer, diabetes e inflamación inmune (Vivaneo et ál (2002) Nature Rev. Cáncer 2:489; Phillips et ál (1998) Cáncer 83:41). Se cree que la AKT impone su efecto en el cáncer mediante la supresión de la apoptosis y la mejora tanto de la angiogénesis como de la proliferación (Toker et ál (2006) Cáncer Res. 66 (8) : 3963-3966) . La isoforma de PI3-quinasa principal en el cáncer es la PI3-quinasa de Clase I, pllO a (alfa) . Las tres isoformas de AKT regulan procesos celulares mediante la fosforilación de un conjunto de dianas corriente abajo, incluyendo FOX03a, TSC1/2, GSK3beta y BAD. La fosforilación de F0X03a mediante AKT lleva a la localización citoplasmática y regulación negativa de FOX03a, debido a que la aisla del control de la transcripción de genes proapoptóticos e inhibidores del ciclo celular. Otras isoformas están implicadas en la enfermedad cardiovascular e inmunitaria-inflamatoria .

La vía PI3 quinasa/AKT es una diana atractiva para el desarrollo de fármacos anticáncer para inhibir la proliferación, invertir la represión de apoptosis y superar la resistencia a agentes citotóxicos en células cancerosas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto incluye un método para predecir la sensibilidad del crecimiento de células tumorales a la inhibición por un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT, que comprende: determinar el perfil de localización de F0X03a en una célula tumoral, donde un perfil de localización citoplasmática de F0X03a se correlaciona con la sensibilidad a la inhibición por un inhibidor de quinasa PI3K/AKT y un perfil de localización nuclear de F0X03a se correlaciona con a resistencia a la inhibición por un inhibidor de quinasa PI3K/AKT.

Un aspecto incluye un método para tratar un tumor en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lá vía de quinasa PI3K/AKT, un estereoisómero o sal del mismo al paciente, donde el tratamiento se basa en que el tumor del paciente tiene un perfil de localización de FOX03a citoplasmática.

Un aspecto incluye un método para tratar un tumor en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT, un estereoisómero o sal del mismo al paciente, donde el perfil de localización de FOX03a en el tumor es sustancialmente citoplasmática.

Un aspecto incluye un método para tratar un tumor en un paciente, que comprende seleccionar un paciente que tiene un tumor con un perfil de localización citoplasmática y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT, un estereoisómero o sal del mismo al paciente .

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Fig. 1 ilustra a las proteínas FOXO como dianas directas de la señalización de PI3K/AKT. La AKT regula negativamente la F0X03a mediante fosforilación, localizándola a su vez en el citoplasma. Cuando la AKT está inactivada, F0X03a se desfosforila y se transloca al núcleo donde activa genes que inducen la detención y apoptosis del ciclo celular.

Las Figs . 2A-B son imágenes de microscopía de fluorescencia que muestran células BT474 sin tratar y tras el tratamiento con un compuesto de Fórmula I, GDC-0068. En la Fig. 2A, FOX03a se concentra en el citoplasma. En la Fig. 2B, las células BT474 se muestran después del tratamiento con un compuesto de Fórmula I, donde la AKT ha sido inactivada y FOX03a se desfosforila y se muestra translocada al núcleo.

Las Figs. 3A-B son imágenes de microscopía de fluorescencia que muestran que FOX03a en su valor inicial es citoplasmática en líneas celulares sensibles a un inhibidor de AKT, GDC-0068 y nuclear en líneas resistentes. Las imágenes indican mancha nuclear Hoechst (abajo) , tinción de FOX03a (medio) e imagen superpuesta (cubierta) (arriba) . La Fig. 3A muestra la localización del valor inicial de FOX03a en un conjunto de líneas celulares de cáncer de mama que se determinó anteriormente que eran sensibles al tratamiento con un inhibidor de AKT. En las líneas sensibles, se muestra que F0X03a es citoplasmática, lo que es coherente con que la AKT sea activa. La Fig. 3B muestra la localización del valor inicial de F0X03a en un conjunto de líneas celulares de cáncer de mama que se determinó anteriormente que eran resistentes al tratamiento con un inhibidor de AKT. En las líneas resistentes, se muestra que F0X03a es principalmente nuclear. MDA-MB-468 es una línea celular con pérdida de PTEN y por lo tanto se espera que tenga la vía de AKT activada. Sin embargo, esta línea celular es resistente al menos a un compuesto de Fórmula I, GDC-0068. En esta línea celular, se observó una mancha citoplasmática y nuclear distribuida de FOXCüa.

La Fig. 4 muestra la cuantificación de la localización de FOX03a usando el algoritmo de translocación nuclear en una plataforma Cellomics. La localización nuclear contra citoplasmática de F0X03a se cuantificó usando un Cellomics HCS Arrayscan, usando el algoritmo de translocación citoplasmática a nuclear. Los datos se presentan en la gráfica como una diferencia entre intensidad de tinción nuclear y citoplasmática. La tinción de FOX03a en líneas sensibles al inhibidor de AKT GDC-0068 es principalmente citoplasmática (números negativos) en este análisis, mientras que las líneas resistentes al inhibidor de AKT GDC-0068 muestran una señal nuclear (números positivos) . Se proporcionan los valores IC50 de GDC-0068 en cada línea celular (en micromolar) , lo que demuestra la sensibilidad de la línea celular al inhibidor de AKT. Se proporciona el estado de PTEN de cada línea celular (las líneas PTEN nulo se muestran con "-").

La Fig. 5 muestra datos adicionales de líneas celulares que demuestran que la localización citoplasmática de F0X03a predice la sensibilidad a un inhibidor de AKT de Fórmula I, GDC-0068. Se muestran las lineas celulares que se determinó anteriormente que eran resistentes al menos a un inhibidor de AKT de Fórmula I, GDC-0068 (IC50 mayor a alrededor de 20 micromolar), pero con un estado de PTEN nulo. Dado el estado de PTEN nulo, normalmente se esperaría que estas líneas celulares respondan a un inhibidor de AKT de Fórmula I, tal como GDC-0068.

En comparación con las líneas celulares que se determinó anteriormente que eran sensibles con pérdida de PTEN (EVSAT, HCC70) , lo que mostró una mancha citoplasmática, tres de cuatro líneas celulares resistentes con pérdida de PTEN aun indicaban una mancha predominantemente nuclear para FOX03a coherente con su fenotipo resistente. Al comparar las líneas celulares en forma global, la localización de F0X03a tiende a ser más fuerte en el núcleo que en el citoplasma en líneas de cáncer de mama PTEN (-) resistentes al inhibidor de AKT. Estos datos indican que el ensayo de localización de F0X03a se puede usar para identificar tumores resistentes al inhibidor de AKT y puede ser un indicador más exacto de la sensibilidad del inhibidor de AKT. El ensayo de localización se puede usar además de alteraciones genéticas tales como PTEN que son marcadores de que la vía de AKT es activa. Además, estos datos demuestran que los perfiles de localización de FOX03a, cuando se usan en combinación con el estado de PTEN para predecir la eficacia de los inhibidores de AKT, ofrecen ventajas sobre el estado de PTEN solo.

La Fig. 6 muestra diagramas de dispersión que comparan la sensibilidad del ensayo de localización a FOX03a con ensayos de sensibilidad luminex a fosfo-AKT en una variedad de líneas celulares que son resistentes y sensibles al inhibidor de AKT GDC-0068. Tal como se puede ver, existe una clara distinción entre las líneas celulares resistentes y sensibles para el ensayo de FOX03a. Los resultados del ensayo luminex para fosfo-AKT tiene mayor superposición, y por lo tanto menor sensibilidad, entre las líneas celulares resistentes y sensibles. Por lo tanto, la localización de F0X03a puede distinguir más eficazmente entre líneas sensibles y resistentes al inhibidor de AKT que fosfo-AKT, un indicador bien descrito de la activación de AKT.

La Fig. 7 muestra imágenes de fluorescencia de una variedad de líneas celulares sensibles antes y después del tratamiento con GDC-0941, un inhibidor de PI3K y GDC-0068, un inhibidor de AKT de Fórmula I . Estas imágenes demuestran que F0X03a se transloca del citoplasma al núcleo tras el tratamiento con inhibidores tanto de PI3K como de AKT en líneas celulares sensibles a los inhibidores de PI3K/AKT.

La Fig. 8 muestra imágenes de fluorescencia de una variedad de líneas celulares resistentes antes y después del tratamiento con GDC-0941, un inhibidor de PI3K y GDC-0068, un inhibidor de AKT de Fórmula I. F0X03a es nuclear en su valor inicial en las líneas resistentes al inhibidor de PI3K/AKT y sigue siendo nuclear tras el tratamiento con inhibidores de PI3K/AKT. En líneas resistentes con activación de PI3K/AKT (es decir, MB-468 con pérdida de PTEN) , FOX03a es tanto nuclear como citoplasmática y el tratamiento con inhibidores de PI3K/AKT da como resultado una relocalización más completa al núcleo.

La Fig. 9 muestra gráficos de barra con la cuantificación de datos de las Figs . 7 y 8 para la localización de FOX03a tras el tratamiento con el inhibidor de AKT de Fórmula I, GDC-0068. La gráfica debajo de la figura indica si existen alteraciones genéticas (mutaciones de PI3K o pérdida de PTEN) que activan la vía PI3K/AKT presentes en las líneas celulares analizadas. Además, los valores IC50 para el inhibidor de AKT de Fórmula I se indican en cada una de las diversas células. Las diversas células se categorizan como grupo Sensible (S) o Resistente (R) según los valores de IC50 medidos.

Las Figs . 10A-C muestran resultados de ensayo de localización antes y después del tratamiento de las líneas celulares con GDC-0941. En la Fig. 10A, FOX03a se relocaliza del citoplasma al núcleo tras el tratamiento con GDC-0941 en líneas celulares sensibles a GDC-0941. En la Fig. 10B, en líneas celulares resistentes a GDC-0941, FOX03a es nuclear en su valor inicial y permanece nuclear después del tratamiento. La Fig. 10C muestra la cuantificación de los datos en las Figs. 10A-B, lo que demuestra que FOX03a se localiza en el núcleo tras el tratamiento con GDC-0941. Debido a que la localización de FOX03a cambia consistentemente en respuesta a GDC-0941 y un inhibidor de AKT de Fórmula I, estos datos sugieren que la localización de FOX03a se regula por la vía PI3K/AKT y es sensible a los inhibidores que se dirigen a esta vía.

Las Figs . 11A-C muestran resultados del ensayo de localización antes y después del tratamiento de líneas celulares con PD-901, un inhibidor de EK conocido. En las Figs. 11A-C, la localización de F0X03a permanece sin cambios tras el tratamiento con PD901, un inhibidor de MEKl/2 que indica que la localización de F0X03a no está regulada por la vía MAPK en estas líneas celulares. Se ha demostrado que PD901 a la concentración usada es activo en este panel de líneas celulares de cáncer de mama (Hoeflich KP et ál, Clin Cáncer Res 15 (14) : 649-64 , 2009).

Las Figs. 12A-B muestran resultados del ensayo de localización de líneas celulares de próstata que son sensibles o resistentes a un inhibidor de AKT de Fórmula I, GDC-0068. En la Fig. 12A, las líneas celulares que son sensibles a un inhibidor de AKT de Fórmula I, GDC-0068 tienen un perfil de localización citoplasmática, mientras que las células resistentes tienen un perfil de localización nuclear. La Fig. 12B muestra la cuantificación de los datos en la Fig. 12A, lo que demuestra que los perfiles de localización se pueden usar para predecir la eficacia de un inhibidor de AKT de Fórmula I en líneas celulares de cáncer de próstata.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES "Acilo" significa un sustituyente que contiene carbonilo representado por la fórmula -C(0) -R donde R es hidrógeno, alquilo, un cicloalquilo, un heterociclilo, alquilo sustituido por cicloalquilo o alquilo sustituido por heterociclilo donde el alquilo, alcoxi, ciloalquilo y heterociclilo son como se definen en la presente. Los grupos acilo incluyen alcanoilo (por ej . , acetilo) , aroilo (por ej . , benzoilo) y heteroaroilo (por ej . , piridinoilo) .

El término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente, saturado, de cadena lineal o ramificada, donde el radical alquilo puede estar opcional e independientemente sustituido por uno o más sustituyentes que se describen en la presente. En un ejemplo, el radical alquilo tiene uno a dieciocho átomos de carbono (Ci-Cie) · En otros ejemplos, el radical alquilo es C0-C6, C0-C5, C0-C3, Cx-Ci2/ Ci-Cio, Ci-C8, Ci-C6, Ci-C5, C1-C4 o C:.-C3. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2) , 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, - CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo ( -CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo ( -C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo ( -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3 -metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2) , 2-metil-l-butilo (-CH2CH(CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-hexilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo ( -CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo ( -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3 -metil-3 -pentilo (-C(CH3) (CH2CH3) 2) , 2-raetil-3-pentilo ( -CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2, 3-dimetil-2-butilo ( -C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3 , 3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3> 1-heptilo y 1-octilo.

El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono carbono, donde el radical alquenilo puede estar opcional e independientemente sustituido por uno o más sustituyentes que se describen en la presente e incluyen radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o alternativamente, orientaciones "E" y "Z" . En un ejemplo, el radical alquenilo tiene dos a dieciocho átomos de carbono (C2-Ci8) . En otros ejemplos, el radical alquenilo es C2-Ci2, C2 - C10 , C2-C8, C2-C6 o C2-C3. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, etenilo o vinilo (-CH=CH2) , prop-l-enilo (-CH=CHCH3) , prop-2-enilo ( -CH2CH=CH2) , 2-metilprop-l-enilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, buta-1, 3-dienilo, 2-metilbuta-1 , 3-dieno, hex-l-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo y hexa-1, 3-dienilo.

El término "alcoxi" se refiere a un radical monovalente lineal o ramificado representado por la fórmula -0R donde R es un alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, que además puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en la presente. Los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, mono-, di- y tri-fluorometoxi y ciclopropoxi .

El término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono carbono, donde el radical alquinilo puede estar opcional e independientemente sustituido por uno o más sustituyentes que se describen en la presente. En un ejemplo, el radical alquinilo tiene dos a dieciocho átomos de carbono (C2-C18) . En otros ejemplos, el radical alquinilo es C2-Ci2, C2-Ci0, C2-C8, C2-C6 o C2-C3. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, etinilo (-C=CH), prop-l-inilo (-C=CCH3), prop-2-inilo (propargilo, -CH2C=CH) , but-l-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo .

"Amino" significa aminas primarias (es decir, -NH2) , secundarias (es decir, -NRH) y terciarias (es decir, -NRR) , que están opcionalmente sustituidas, donde R es alquilo, alcoxi, un cicloalquilo, un heterociclilo, alquilo sustituido por cicloalquilo o alquilo sustituido por heterociclilo donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo son como se define en la presente. Las aminas secundarias y terciarias particulares son alquilamina, dialquilamina, arilamina, diarilamina, aralquilamina y diaralquilamina donde el alquilo es como se define en la presente y está opcionalmente sustituido. Las aminas secundarias y terciarias particulares son metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, fenilamina, bencilamina dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina .

"Grupo protector de amino", tal como se usa en la presente, se refiere a un derivado de los grupos comúnmente empleados para bloquear o proteger un grupo amino mientras que las reacciones se realizan en otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen carbamatos, amidas, grupos alquilo y arilo, iminas así como muchos derivados de N-heteroátomos que se pueden retirar para regenerar el grupo amina deseado. Los grupos protectores de amino particulares son Pmb . (p-Metoxibencilo) , Boc ( terc-butiloxicarbonilo) , Fmoc (9- Fluorenilmetiloxicarbonilo) y Cbz (Carbobenciloxi) . Ejemplos adicionales de estos grupos se encuentran en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2da ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991, capítulo 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry" , J. G. W. McOmie, Ed., Plenum 'Press, Nueva York, NY, 1973, Capítulo 5 , y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1981. El término "amino protegido" se refiere a un grupo amino sustituido por uno de los grupos protectores de amino anteriores .

"Arilo" cuando se usa solo o como parte de otro término, significa un grupo aromático carbocíclico, ya sea fusionado o no a uno o más grupos, que tiene la cantidad de átomos de carbono designada o, si no se designa cantidad, tiene hasta 14 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalenilo, lH-indenilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo y similares (véase, por ej . Lang' s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13ra ed. Tabla 7-2

[1985]). Un arilo particular es fenilo. Fenilo sustituido o arilo sustituido significa un grupo fenilo o un grupo arilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco, por ejemplo, 1-2, 1-3 o 1-4 sustituyentes que se eligen de grupos que se especifican en la presente. En un ejemplo, los sustituyentes opcionales en arilo se seleccionan de halógeno (F, Cl, Br, I) , hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquilo (por ejemplo alquilo Ci-Ce) , alcoxi (por ejemplo alcoxi Ci-C6) , benciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, trifluorometilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilamino, arilsulfonilaminoalquilo , heterociclilsulfonilamino , heterociclilsulfonilaminoalquilo, heterociclilo, arilo u otros grupos especificados. Uno o más grupos metino (CH) y/o metileno (CH2) en estos sustituyentes pueden a su vez estar sustituidos por un grupo similar a los que se denotan anteriormente. Los ejemplos del término "fenilo sustituido" incluyen un grupo mono- o di (halo) fenilo tal como 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 4-clorofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 3 -clorofenilo, 3 -bromofenilo, 4 -bromofenilo, 3 , 4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo y similares; un grupo mono- o di (hidroxi) fenilo tal como 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2 , -dihidroxifenilo, los derivados de hidroxi protegido de los mismos y similares; un grupo nitrofenilo tal como 3- o 4 -nitrofenilo; un grupo cianofenilo, por ejemplo, 4-cianofenilo; un grupo mono- o di (alquilo inferior) fenilo tal como 4-metilfenilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 2-metilfenilo, 4- (isopropil) fenilo, 4-etilfenilo, 3- (n-propil) fenilo y similares; un grupo mono o di (alcoxi) fenilo, por ejemplo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-etoxifenilo, 4- (isopropoxi) fenilo, 4-(t-butoxi) fenilo, 3 -etoxi-4 -metoxifenilo y similares; 3- o 4-trifluorometilfenilo; un grupo mono- o dicarboxifenilo o (carboxi protegido) fenilo tal como 4-carboxifenilo, un mono-o di (hidroximetilo) fenilo o (hidroximetil protegido) fenilo tal como 3- (hidroximetil protegido) fenilo o 3,4-di (hidroximetil) fenilo; un mono- o di (aminometil) fenilo o (aminometil protegido) fenilo tal como 2- (aminometil) fenilo o 2 , 4- (aminometil protegido) fenilo o un mono- o di (N- (metilsulfonilamino) ) fenilo tal como 3-(N-metilsulfonilamino) ) fenilo. Además, el término "fenilo sustituido" representa grupos fenilo disustituidos donde los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 3 -cloro-4 -hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo y similares, así como grupos fenilo trisustituidos donde los s.ustituyentes son diferentes, por ejemplo 3-metoxi-4-benciloxi-6-metil sulfonilamino, 3-metoxi-4-benciloxi-6-fenil sulfonilamino y grupos fenilo tetrasustituidos donde los sustituyentes son diferentes tal como 3-metoxi-4-benciloxi-5-metil-6-fenilo sulfonilamino. Los grupos fenilo sustituidos particulares incluyen los grupos 2-clorofenilo, 2-aminofenilo, 2-bromofenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxi-4-benciloxifenilo, 3 , 4 -dietoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4- (1-clorometilo) benciloxi-6-metil sulfonil aminofenilo. Los anillos arilo fusionados también pueden estar sustituidos por cualquiera, por ejemplo, 1, 2 o 3 de los sustituyentes que se especifican en la presente en la misma forma que los grupos alquilo sustituidos.

Los términos "cáncer" y "canceroso", "neoplasma", "tumor" se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Los tumores incluyen tumores sólidos y no sólidos .

Un "agente quimioterapéutico" es un agente útil en el tratamiento de un trastorno dado, por ejemplo, cáncer o trastornos inflamatorios. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen NSAID; hormonas tales como glucocorticoides; corticosteroides tales como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, prednisolona, metilprednisolona, prednisona, triamcinolona acetonida, alcohol de triamcinolona, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, fluocinolona acetonida, halcinonida, betametasona, fosfato de sodio de betametasona, dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, fluocortolona, hidrocortisona-17-butirato, hidrocortisona-17-valerato, dipropionato de aclometasona, valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17-butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona y acetato de fluprednideno; péptidos antiinflamatorios selectivos inmunes (imSAID) tales como fenilalanina-glutaraina-glicina (FEG) y su forma D- isomérica (feG) (IMULAN BioTherapeutics , LLC) ; fármacos antirreumáticos tales como azatioprina, ciclosporina (ciclosporina A) , D-penicilamina, sales de oro, hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato (MTX) , minociclina, sulfasalazina, ciclofosfamida, bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF ) tales como etanercept (Enbrel) , infliximab (Remicade) , adalimumab (Huraira) , certolizumab pegol (Cimzia) , golimumab (Simponi) , bloqueadores de la interleucina 1 (IL-1) tales como anakinra (Kineret) , anticuerpos monoclonales contra ' células B tales como rituximab (RITUXAN®) , bloqueadores de la coestimulación de las células T tales como abatacept (Orencia) , bloqueadores de Interleucina 6 (IL-6) tales como tocilizumab; antagonistas de hormonas, tales como tamoxifeno, finasterida o antagonistas de LHRH; isótopos radioactivos (por ej . , At21\ I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 e isótopos radioactivos de Lu) ; agentes de investigación diversos tales como tioplatino, PS-341, fenilbutirato, ET-18- OCH3í o inhibidores de la farnesil transferasa (L-739749, L-744832) ; polifenoles tales como quercetina, resveratrol, piceatanol, epigalocatecina galato, teaflavinas, flavanoles, procianidinas , ácido betulínico y derivados de los mismos; inhibidores de autofagia tales como cloroquina; agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®) ; alquilsulfonatos tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenofosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona) ; delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®) ; beta-lapacona; lapacol; colchicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán (HYCAMTIN®) , CPT-11 (irinotecán, CAMPTOSAR®) , acetilcamptotecina, scopolectina y 9-aminocamptotecina) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; podofilotoxina,- ácido podofilínico; tenipósido; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8) ; dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, K -2189 y CB1-TM1) eleuterobin; pancratistatina; una sarcodictina espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como antibióticos de enediina (por ej . , caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammall y calqueamicina omegall (véase, por e . , Nicolaou et ál., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); CDP323, un inhibidor de alfa-4 integrina oral; dinemicina, incluyendo dinemicina A; una esperamicina; así como también neocarzinostatina cromóforo y cromóforos antibióticos de cromoproteína enediina relacionados) , aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas , cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas , dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina (incluyendo ADRIAMYCIN®, morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina, inyección de liposoma de doxorubicina HC1 (DOXIL®) , doxorubicina liposomal TLC D-99 (MYOCET®) , doxorubicina liposomal pegilada ( CAELYX®) y desoxidoxorubicina) , epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas , peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato, gemcitabina (GEMZAR®) , tegafur (UFTORAL® ) , capecitabina (XELODA®) , una epotilona y 5-fluorouracilo (5 -FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como clusterona, propionato de drornostañolona, epitiostanol, mepitíostaño, testolactona; anti-suprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicósido; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona etoglucida; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; 2 -etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2 , 2 ' , 2 ' -triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina) ; uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®) ; dacarbazina; manomustina; mitobronitol ; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); tiotepa; taxoide, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL®) , formulación de nanopartícula de paclitaxel diseñada con albúmina (ABRAXANE™) , y docetaxel (TAXOTERE®) ; clorambucil; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; agentes de platino tales como cisplatino, oxaliplatino (por ej . , ELOXATIN®) y carboplatino; vincas, que evitan que la polimerización de tubulina forme. microtúbulos , incluyendo vinblastina (VELBAN®) , vincristina (ONCOVIN®) , vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®) , y vinorelbina (NAVELBINE®) ; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitoxantrona; leucovorina; novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorome ilornitina (DMFO) ; retinoides tales como fenretinida, ácido retinoico, incluyendo bexaroteno (TARGRETIN®) ; bifosfonatos tales clodronato (por ejemplo, BONEFOS® u OSTAC®) , etidronato (DIDROCAL®) , NE-58095, ácido zoledrónico/zoledronato (ZOMETA®) , alendronato (FOSAMAX®) , pamidronato (AREDIA®) , tiludronato (SKELID®) o risedronato (ACTONEL®) ; troxacitabina (un análogo de nucleósido citosina 1 , 3-dioxolano) ; oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en las vías de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras, y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) ; vacunas tales como vacuna THERATOPE® y vacunas de terapia génica, por ejemplo, vacuna ALLOVECTIN®, vacuna LEUVECTIN® y vacuna VAXID®; inhibidor de topoisomerasa 1 (por ejemplo, LURTOTECAN®) ; rmRH (por ejemplo, ABARELIX®) ; BAY439006 (sorafenib; Bayer) ; SU-11248 (sutinib, SUTENT®, Pfizer) ; perifosina, inhibidor de COX-2 (por ejemplo, celecoxib o etoricoxib) , inhibidor de proteasoma (por ejemplo, PS341) ; bortezomib (VELCADE®) ; CCI-779; tipifarnib (R11577) ; orafenib, ABT510; inhibidor de Bcl-2 tal como oblimersén sódico (GENASENSE®) ; pixantrona; inhibidores de EGFR (véase la definición a continuación) ; inhibidores de farnesiltransferasa tales como lonafarnib (SCH 6636, SARASAR™) ; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores; así como combinaciones de dos o más de los anteriores tales como CHOP, una abreviatura de una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona y FOLFOX, una abreviatura de un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5 -FU y leucovorina.

Los agentes quimioterapéuticos adicionales tal como se definen en la presente incluyen "agentes antihormonales" o "agentes terapéuticos endocrinos" que actúan para regular, reducir, bloquear o inhibir los efectos de hormonas que pueden promover el crecimiento de cáncer. Pueden ser hormonas en sí mismas incluyendo, de modo no taxativo: anti-estrógenos con un perfil mezclado de agonistas/antagonistas, incluyendo, tamoxifeno (NOLVADEX®) , 4 -hidroxitamoxifeno, toremifeno (FARESTON®) , idoxifeno, droloxifeno, raloxifeno (EVISTA®) , trioxifeno, keoxifeno y moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM) tales como SERM3 ; anti-estrógenos puros sin propiedades agonistas, tales como fulvestrant (FASLODEX®) y EM800 (tales agentes pueden bloquear la dimerización del receptor estrogénicos (ER) , inhibir la unión al ADN, aumentar el vuelco de ER y/o suprimir los niveles de ER) ; inhibidores de aromatasa, incluyendo inhibidores de aromatasa esteroideos tales como formestano y exemestano (AROMASIN®) , e inhibidores de aromatasa no esteroideos tales como anastrazol (ARIMIDEX®) , letrozol (FEMARA®) y aminoglutetimida, y otros inhibidores de aromatasa incluyen vorozol (RIVISOR®) , acetato de megesterol (MEGASE®) , fadrozol y 4 (5) -imidazoles ; agonistas de hormona de liberación de hormona luteinizante , incluyendo leuprolida (LUPRON® y ELIGARD®) , goserelina, buserelina y tripterelina; esteroides sexuales, incluyendo progestinas tales como acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona, estrógenos tales como dietilestilbestrol y premarina, y andógenos/retinoides tales como fluoximesterona, todos los ácidos transretiónicos y fenretinida; onapristona; anti-progesteronas ; subreguladores del receptor estrogénico (ERD) ; anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida y bicalutamida.

Los agentes quimioterapéuticos adicionales incluyen anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath) , bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; cetuximab (ERBITUX®, Imclone) ; panitumumab (VECTIBIX®, Amgen) , rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee) , pertuzumab (OM ITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia) y el conjugado anticuerpo-fármaco, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth) . Los anticuerpos monoclonales humanizados adicionales con potencial terapéutico como agentes en combinación con los compuestos de la invención incluyen: apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapinauzumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, ustekinumab, visilizumab, y la anti-interleucina-12 (ABT-874/J695, yeth Research and Abbott Laboratories) que es un anticuerpo IgGi ? recombinante de secuencia exclusivamente humana y de longitud completa modificado genéticamente para reconocer la proteína de interleucina-12 p40.

Los agentes quimioterapéuticos también incluyen "inhibidores de EGFR" que se refiere a compuestos que se unen a o de otro modo interactúan directamente con EGFR y previenen o reducen su actividad de señalización y se denominan alternativamente "antagonistas de EGFR". Los ejemplos de tales agentes incluyen anticuerpos y moléculas pequeñas que se unen a EGFR. Los ejemplos de anticuerpos que se unen a EGFR incluyen MAb 579 (ATCC CRL HB 8506) , MAb 455 (ATCC CRL HB8507) , MAb 225 (ATCC CRL 8508) , MAb 528 (ATCC CRL 8509) (véase, patente estadounidense N° 4,943, 533, Mendelsohn et ál.) y variantes de los mismos, tales como quimerizado 225 (C225 o Cetuximab; ERBUTIX®) y humano reformado 225 (H225) (véase documento WO 96/40210, Imclone Systems Inc.); IMC-11F8, un anticuerpo totalmente humano dirigido a EGFR (Imclone) ; anticuerpos que se unen a EGFR mutante tipo II (patente estadounidense N° 5,212,290); anticuerpos humanizados y quiméricos que se unen a EGFR tal como se describe en la patente estadounidense N° 5,891,996 y anticuerpos humanos que se unen a EGFR, tales como ABX-EGF o Panitumumab (véase documento WO98/50433, Abgenix/Amgen) ; EMD 55900 (Stragliotto et ál. Eur. J. Cáncer 32A: 636-640 (1996)); EMD7200 (matuzumab) un anticuerpo EGFR humanizado dirigido contra EGFR que compite con EGF y TGF-alfa por unirse a EGFR (EMD/Merck) ; anticuerpo EGFR humano, Hu ax-EGFR (GenMab) ; anticuerpos completamente humanos conocidos como El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6. 3 y E7.6. 3 y que se describen en US 6,235,883; MDX-447 (Medarex Inc) y mAb 806 o mAb 806 humanizado (Johns et ál., J. Biol. Chem. 279 (29) : 30375-30384 (2004)). El anticuerpo anti-EGFR se puede conjugar con un agente citotóxico, generando así un inmunoconj ugado (véase, por ej . , EP659,439A2, Merck Patent GmbH). Los antagonistas de EGFR incluyen moléculas pequeñas tales como compuestos que se describen en las patentes estadounidenses N° 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008, y 5,747,498, así como las siguientes publicaciones PCT: 098/14451, WO98/50038, WO99/09016 y WO99/24037. Los antagonistas de EGFR de molécula pequeña particulares incluyen OSI-774 (CP-358774, erlotinib, TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals) ; PD 183805 (CI 1033, 2-propenamida, N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [3- (4-morfoliniDpropoxi] -6-quinazolinil] - , diclorhidrato, Pfizer Inc.); ZD1839, gefitinib (IRESSA™) 4 - (3 ' -cloro-4 ' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, AstraZeneca) ; ZM 105180 ( (6-amino- - (3 -metilfenil-amino) -quinazolina, Zeneca) ; BIBX-1382 (N8- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -N2- (l-metil-piperidin-4-il) -pirimido [5 , 4 -d] pirimidina-2, 8-diamina, Boehringer Ingelheim) ; PKI-166 ( (R) -4- [4- [ (1-feniletil) amino] -lH-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-6-il] -fenol) ; (R) -6- (4-hidroxifenil) -4- [ (1-feniletil) amino] -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina) ; CL-387785 (N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -6-quinazolinil] -2-butinamida) ; EKB-569 (N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil] -4- (dimetilamino) -2-butenamida) (Wyeth) ; AG1478 (Pfizer) ; AG1571 (SU 5271; Pfizer) ; inhibidores de tirosina quinasa EGFR/HER2 doble tales como lapatinib (TYKERB®, GSK572016 o N- [3-cloro-4- [ (3 fluorofenil)metoxi] fenil] -6 [5 [ [ [2metilsulfonil) etil] amino] metil] -2-furanil] -4 -quinazolinamina) .

Los agentes quimioterapéuticos también incluyen "inhibidores de tirosina quinasa" incluyendo los fármacos dirigidos a EGFR destacados en el párrafo anterior; inhibidor de tirosina quinasa HER2 de molécula pequeña tal como ???1T5 disponible de Takeda; CP-724,714, un inhibidor selectivo oral de la tirosina quinasa del receptor ErbB2 (Pfizer y OSI) ; inhibidores de HER dobles tales como EKB-569 (disponible de Wyeth) que preferentemente se unen a EGFR pero inhiben las células que sobreexpresan tanto HER2 como EGFR; lapatinib (GSK572016; disponible de Glaxo-SmithKline) , un inhibidor de tirosina quinasa HER2 y EGFR oral; PKI-166 (disponible de Novartis) ; inhibidores de pan-HER tales como canertinib (CI-1033; farmacia); inhibidores de Raf-1 tales como agente antisentido ISIS-5132 disponible de ISIS Pharmaceuticals que inhiben la señalización de Raf-1; inhibidores de TK no dirigidos a HER tales como mesilato de imatinib (GLEEVEC™, disponible de Glaxo SmithKline) ; inhibidores de tirosina quinasa multidirigidos tales como sunitinib (SUTENT®, disponible de Pfizer) ; inhibidores de la tirosina quinasa del receptor de VEGF tales como vatalanib (PTK787/ZK222584 , disponible de Novartis/Schering AG) ; inhibidor de quinasa MAPK regulada por señales extracelulares I CI-1040 (disponible de farmacia) ; quinazolinas, tales como PD 153035 , 4- (3-cloroanilino) quinazolina; piridopirimidinas ; pirimidopirimidinas; pirrolopirimidinas , tales como CGP 59326, CGP 60261 y CGP 62706; pirazolopirimidinas, 4-(fenilamino) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidinas ; curcumina (diferuloilmetano, 4,5-bis (4-fluoroanilino) ftalimida) ; trifostinas que contienen restos de nitrotiofeno; PD-0183805 (Warner-Lamber) ; moléculas antisentido (por ej . , aquellas que se unen al ácido nucleico que codifica HER) ; quinoxalinas (patente estadounidense N° 5,804,396); trifostinas (patente estadounidense N° 5,804,396); ZD6474 (Astra zeneca) ; PTK-787 (Novartis/Schering AG) ; inhibidores pan-HER tales como CI-1033 (Pfizer); Affinitac (ISIS 3521; Isis/Lilly) ; mesilato de imatinib (GLEEVEC™) ; PKI 166 (Novartis) ; GW2016 (Glaxo SmithKline) ; CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth) ; Semaxinib (Pfizer) ; ZD6474 (AstraZeneca) ; PTK-787 (Novartis/Schering AG) ; INC-1C11 (Imclone) , rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®) ; o como se describe en cualquiera de las siguientes publicaciones de patente: Patente estadounidense N° 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid) ; WO 1998/43960 (American Cyanamid) ; WO 1997/38983 (Warner Lambert) ; WO 1999/06378 (Warner Lambert) ; WO 1999/06396 (Warner Lambert) ; WO 1996/30347 (Pfizer, Inc) ; WO 1996/33978 (Zeneca) ; WO 1996/3397 (Zeneca) y O 1996/33980 (Zeneca) .

Además, los agentes quimioterapéuticos incluyen sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquier agente quimioterapéutico que se describe en la presente, así como combinaciones de dos o más de estos .

"Cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo no aromático, saturado o parcialmente no saturado donde el grupo cicloalquilo puede estar opcional e independientemente sustituido por uno o más sustituyentes que se describen en la presente. En un ejemplo, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 12 átomos de carbono (C3-Ci2) . En otros ejemplos, cicloalquilo es C3-C8, C3-Ci0 o C5-Ci0. En otros ejemplos, el grupo cicloalquilo, como un monociclo, es C3-C8, C3-C6 o C5-C6. En otro ejemplo, el grupo cicloalquilo, como un biciclo, es C7-Ci2. En otro ejemplo, el grupo cicloalquilo, como un sistema espiro, es C5-Ci2. Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo. Los ejemplos de disposiciones de cicloalquilos bicíclicos que tienen 7 a 12 átomos en el anillo incluyen, de modo no taxativo, sistemas de anillo [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de cicloalquilos bicíclicos puenteados incluyen, de modo no taxativo, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano y biciclo [3.2.2] nonano . Los ejemplos de espirocicloalquilo incluyen, espiro [2.2] entano, espiro [2.3] hexano, espiro [2.4] heptano, espiro [2.5] octano y espiro [4.5] decano .

"Grupo protector de carboxi", tal como se usa en la presente, se refiere a esos grupos que son estables a las condiciones de reacción o reacciones posteriores en otras posiciones de la molécula, que se pueden retirar en el momento apropiado sin alterar el resto de la molécula, para dar el grupo carboxi no protegido. Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen, grupos éster y grupos heterociclilo. Los derivados de éster del grupo de ácido carboxílico se pueden emplear para bloquear o proteger el grupo de ácido carboxílico mientras que las reacciones se realizan en otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de tales grupos éster incluyen arilalquilo sustituido, incluyendo bencilos sustituidos, tales como 4-nitrobencilo, 4 -metoxibencilo, 3 , 4 -dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2 , 4 , 6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3 , 4 -metilenodioxibencilo, bencidrilo, 4 , 4 ' -dimetoxibencidrilo, 2, 2 ',4,4' -tetrametoxibencidrilo, ésteres de alquilo o alquilo sustituido tales como metilo, etilo, t-butil alilo o t-amilo, trifenilmetilo (tritilo) , -metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, , 4 ' , 4" -trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, tioésteres tales como tioéster de t-butilo, ésteres de sililo tales como trimetilsililo, ésteres de t-butildimetilsililo, fenacilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, beta- (trimetilsilil) etilo, beta- (di (n-butil) metilsilil) etilo, p-toluenosulfoniletilo, 4 -nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1- ( trimetilsililmetilo) rop-l-en-3-ilo y restos similares. Otro ejemplo de grupos protectores de carboxi son grupos heterociclilo tales como 1 , 3 -oxazolinilo . Ejemplos adicionales de estos grupos se encuentran en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" , 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, N.Y., 1991, capítulo 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry" , J. G. W. McOmie, Ed. , Plenum Press, Nueva York, N.Y., 1973, Capítulo 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1981, capítulo 5. El término "carboxi protegido" se refiere a un grupo carboxi sustituido por uno de los grupos protectores de carboxi anteriores.

"Grupo protector de hidroxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un derivado del grupo hidroxi comúnmente empleado para bloquear o proteger el grupo hidroxi mientras que se realizan reacciones en otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos tetrahidropiraniloxi , benzoilo, acetoxi, carbamoiloxi, bencilo y sililéteres (por ej . , TBS, TBDPS) . Ejemplos adicionales de estos grupos se encuentran en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" , 2 ed., John iley & Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991, capítulos 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry" , J. G. W. cOmie, Ed. , Plenum Press, Nueva York, NY, 1973, capítulo 5, y T. . Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1981. El término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi sustituido por uno de los grupos protectores de hidroxi anteriores .

"Grupo heterocíclico" , "heterocíclico" , "heterociclo" , "heterociclilo" o "heterociclo" solos y cuando se usan como un resto en un grupo complejo tal como un grupo heterocicloalquilo, se utilizan de manera intercambiable y se refieren a cualquier sistema de anillos mono-, bi-, tricíclico o espiro, saturado o no saturado, aromático (heteroarilo) o no aromático que tiene 3 a 20 átomos en el anillo, donde los átomos en el anillo son carbono y al menos un átomo en el anillo o sistema de anillos es un heteroátomo que se selecciona nitrógeno, azufre u oxígeno. En un ejemplo, heterociclilo incluye 1 a 4 heteroátomos . En otro ejemplo, heterociclilo incluye monociclos de 3 a 7 miembros que tienen uno o más heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno. En otro ejemplo, heterociclilo incluye monociclos de 4 a 6 miembros que tienen uno o más heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno. En otro ejemplo, heterociclilo incluye monociclos de 3 miembros. En otro ejemplo, heterociclilo incluye monociclos de 4 miembros. En otro ejemplo, heterociclilo incluye monociclos de 5-6 miembros. El grupo heterociclilo incluye 0 a 3 enlaces dobles, cualquier heteroátomo de nitrógeno o azufre puede estar opcionalmente oxidado (por ej . , NO, SO, S02) , y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado (por ej . , [NR4]+C1~, [NH] +OH") . Los ejemplos de heterociclos son oxiranilo, aziridinilo, tiiranilo, acetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,2-ditietanilo, 1, 3 -ditietanilo, pirrolidinilo, dihidro-lH-pirrolilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, hexahidropirimidinilo, oxazinanilo, tiazinanilo, tioxanilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, oxazepanilo, diazepanilo, 1,4-diazepanilo, diazepinilo, tiazepinilo, tiazepanilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditianilo, ditiolanilo, pirimidinonilo, pirazolidinilimidazolinilo, 3-azabiciclo [3. l . o] hexanilo, 3,6-diazabiciclo [3.1.1] heptanilo, 6-azabiciclo [3.1.1] heptanilo, 3-azabiciclo [3.1.1] heptanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, azabiciclo [2.2.2] hexanilo, 2-azabiciclo [3.2.1] octanilo, 8-azabiciclo [3.2.1] octanilo, 2-azabiciclo [2.2.2] octanilo y 8-azabiciclo [2.2.2] octanilo. Los ejemplos de heterociclos de 5 miembros que contienen un átomo de azufre u oxigeno y uno a tres átomos de nitrógeno son tiazolilo, incluyendo tiazol-2-ilo y N-óxido de tiazol-2-ilo, tiadiazolilo, incluyendo 1, 3, 4-tiadiazol-5-ilo y 1, 2, 4 -tiadiazol-5-ilo, oxazolilo, por ejemplo oxazol-2-ilo y oxadiazolilo, tales como 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, and 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo. Un ejemplo de heterociclos de anillos de 5 miembros que contienen 2 a 4 átomos de nitrógeno incluyen iraidazolilo, tales como imidazol-2-ilo; triazolilo, tal como 1, 3 , 4-triazol-5-ilo; 1, 2, 3-triazol-5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-5-ilo y tetrazolilo, tal como lH-tetrazol-5-ilo. Los ejemplos de heterociclos de 5 miembros benzofusionados son benzoxazol-2 -ilo, benztíazol-2-ilo y bencimidazol-2-ilo. Los ejemplos de heterociclos de 6 miembros que contienen uno a tres átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre u oxígeno, por ejemplo, piridilo, tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo; pirimidilo, tal como pirimid-2-ilo y pirimid-4-ilo; triazinilo, tal como 1, 3 , 4-triazin-2-ilo y 1, 3 , 5-triazin-4 -ilo; piridazinilo, en particular piridazin-3 -ilo y pirazinilo. Los N-óxidos de piridina y N-óxidos de piridazina y el grupo piridilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazinilo y el 1, 3 , 4-triazin-2-ilo son otros ejemplos de grupos heterociclos. Los sustituyente de "heterociclos opcionalmente sustituidos" incluyen hidroxilo, alquilo, alcoxi, acilo, halógeno, mercapto, oxo, carboxilo, acilo, alquilo sustituido por halo, amino, ciano, nitro, amidino, guanidino .

"Heteroarilo" solo y cuando se usa como un resto en un grupo complejo tal como un grupo heteroaralquilo se refiere a cualquier sistema de anillos mono-, bi- o tricíclico donde al menos un anillo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre y en un ejemplo de modalidad, al menos un heteroátomo es nitrógeno. Véase, por ejemplo, Lang's Handbook of Chemistry, supra. En la definición se incluye cualquier grupo bicíclico donde cualquiera de los anillos heteroarilo antes mencionados se fusiona con un anillo arilo. En una modalidad, heteroarilo incluye grupos aromáticos monocíclicos de 4-6 miembros donde uno o más átomos en el anillo son nitrógeno, azufre u oxígeno. En otra modalidad, heteroarilo incluye grupos aromáticos monocíclicos de 5-6 miembros donde uno o más átomos en el anillo son nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo (ya sea sustituidos o no sustituidos) incluyen tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazinilo, oxazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, oxadiazinilo, ditiazinilo, dioxazinilo, oxatiazinilo, tetrazinilo, tiatriazinilo, oxatriazinilo, ditiadiazinilo, imidazolinilo, dihidropirimidilo, tetrahidropirimidilo, tetrazolo [1 , 5-b] piridazinilo y purinilo, así como derivados benzofusionados, por ejemplo benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo e indolilo. Ejemplos adicionales de grupos "heteroarilo" son: 1 , 3 -tiazol-2-ilo, 4- (carboximetilo) -5-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, sal de sodio de 4- (carboximetilo) -5-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazol-5-ilo, 3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5-ilo, 1, 3, 4-triazol-5-ilo, 2-metil-l, 3 , -triazol- 5-ilo, 2-hidroxi-l, 3 , 4-triazol-5-ilo, sal de sodio de 2-carboxi-4-metil-l, 3, 4-triazol-5-ilo, 2-carboxi-4-metil-1, 3, 4-triazol-5-ilo, 1 , 3 -oxazol-2 -ilo, 1, 3 , 4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-5-ilo, 2- (hidroximetilo) -1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-5-ilo, 2-tiol-l, 3 , 4-tiadiazol-5-ilo, 2- (metiltio) -1, 3 , 4-tiadiazol-5-ilo, 2-amino-l, 3, 4-tiadiazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1- (1- (dimetilamino) et-2-il) -lH-tetrazol-5-ilo, 1- (carboximetilo) -lH-tetrazol-5-ilo, sal de sodio de 1- (carboximetilo) -lH-tetrazol-5-ilo, 1- (ácido metanosulfónico) -lH-tetrazol-5-ilo, sal de sodio de 1- (ácido metanosulfónico) -lH-tetrazol-5-ilo, 2-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1, 2, 3-triazol-5-ilo, 1-metil-l, 2, 3-triazol-5-ilo, 2-metil-l , 2 , 3-triazol-5-ilo, 4 -metil-1, 2 , 3-triazol-5-ilo, N-óxido de pirid-2-ilo, 6-metoxi-2- (n-óxido) -piridaz-3-ilo, 6-hidroxipiridaz-3-ilo, l-metilpirid-2-ilo, l-metilpirid-4 - ilo, 2-hidroxipirimid-4-ilo, 1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-5 , 6-dioxo-4 -metil-as-triazin-3-ilo, 1,4,5, 6-tetrahidro-4 - (formilmetilo) -5, 6-dioxo-as-triazin-3 -ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-astriazin-3-ilo, sal de sodio de 2 , 5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triazin-3-ilo, sal de sodio 2 , 5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-astriazin-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-6-metoxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2 , 5-dihidro-5-oxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-2 , 6-dimetil-as-triazin-3-ilo, tetrazólo [1, 5-b] iridazin-6-ilo y 8 -aminotetrazolo [1, 5-b] -piridazin-6-ilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos tal como se describe para los heterociclos .

En modalidades particulares, un grupo heterociclilo está unido en un átomo de carbono del grupo heterociclilo. A modo de ejemplo, los grupos heterociclilo unidos por carbono incluyen disposiciones de unión en la posición 2, 3, 4, 5, o 6 de un anillo de piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de un anillo de pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de un anillo de pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un anillo de furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un anillo de oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un anillo de isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de un anillo de aziridina, posición 2, 3 o 4 de un anillo de azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de un anillo de quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de un anillo de isoquinolina .

En determinadas modalidades, el grupo heterociclilo está unido a N. A modo de ejemplo, el grupo heterociclilo o heteroarilo unido por nitrógeno incluye disposiciones de unión en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol o ß-carbolina.

"Opcionalmente sustituido" , a menos que se especifique lo contrario, significa que un grupo puede estar no sustituido o sustituido por uno o más (por ej . , 0, 1, 2, 3 o 4) de los sustituyentes enumerados para ese grupo donde dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes . En una modalidad, un grupo opcionalmente sustituido tiene 1 sustituyente . En otra modalidad, un grupo opcionalmente sustituido tiene 2 sustituyentes. En otra modalidad, un grupo opcionalmente sustituido tiene 3 sustituyentes .

En determinadas modalidades, los grupos divalentes se describen genéricamente sin configuraciones de unión específicas, por ejemplo en el grupo -CH2C(0)-. Se entiende que la descripción genérica pretende incluir ambas configuraciones de unión, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, en el grupo R1--*2-!*3, si el grupo R2 se describe como -CH2C(0)-, entonces se entiende que este grupo puede unirse tanto como R1-CH2C (O) -R3, y como R1-C(0)CH2-R3, a menos que se especifique lo contrario.

"Prospecto de envase" se usa para referirse a instrucciones normalmente incluidas en los envases comerciales de productos terapéuticos que contienen información acerca de indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o precauciones respecto del uso de dichos productos terapéuticos.

"Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de adición de ácido y de base. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y las propiedades biológicas de las bases libres y que no son indeseables desde el punto de vista biológico u otro, que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y similares y los ácidos orgánicos se pueden seleccionar de clases alifáticas, cicloalifáticas , aromáticas, aralifáticas , heterocíclicas , carboxílicas y sulfonicas de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

"Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" incluyen las que derivan de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Particularmente las sales de adición de base son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol , trometamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. Particularmente las bases orgánicas no tóxicas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

Una formulación "estéril" es aséptica o libre de todo microorganismo vivo y sus esporas .

"Estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen constitución química idéntica, pero difieren en cuanto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio. Estereoisómeros incluyen diastereómeros, enantiómeros , confórmeros y similares.

El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse al compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" hace referencia a moléculas que son superponibles a su compañero de imagen especular.

"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ej . , puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales o actividades biológicas. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar conforme a procedimientos analíticos de alta resolución como la electroforesis y cromatografía tal como HPLC.

"Enantiómeros" hace referencia a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.

Las convenciones y definiciones estereoquímicas utilizadas en la presente siguen en general a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) cGraw-Hill Book Company, Nueva York y Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds" , John iley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada plana. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o i^ y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula con respecto a su/s centro/s quiral/es. Los prefijos d y 1 o ( +) y (-) se utilizan para designar el signo de rotación de luz polarizada en el plano mediante el compuesto, donde (-) o 1 significan que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dexógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, salvo en que son imágenes especulares entre sí. También se puede hacer referencia a un estereoisómero específico como un enantiómero y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede ocurrir donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o un proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" hacen referencia a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , sin actividad óptica.

El término "tautómero" o "forma tautomérica" hace referencia a isómeros estructurales de energías diferentes que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros por transferencia de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante reorganización de algunos de los electrones de unión.

Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solventes y un compuesto de la presente invención. Los ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de solvente es agua.

Un "sujeto", "individuo" o "paciente" es un vertebrado. En determinadas modalidades, el vertebrado es un mamífero. Mamíferos incluyen, de modo no taxativo, animales de granja (tales como vacas), animales de deportes, mascotas (tales como gatos, perros y caballos), primates, ratones y ratas. En determinadas modalidades, un mamífero es un humano.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descritos en la presente. En el caso de cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco puede reducir la cantidad de células cancerosas; reducir el tamaño de tumor; inhibir (es decir, disminuir hasta cierto punto y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, disminuir hasta cierto punto y preferentemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, hasta cierto punto, el crecimiento tumoral y/o aliviar, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o matar las células cancerosas existentes, este puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia puede, por ejemplo, medirse mediante la evaluación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) y/o la determinación de la tasa de respuesta (RR) .

"Tratamiento" (y variaciones tales como "tratar" o "tratando") se refiere a intervención clínica en un intento por alterar el transcurso natural del individuo o célula que se está tratando y se puede realizar ya sea para profilaxis o durante el transcurso de la patología clínica. Los efectos deseables del tratamiento incluyen prevenir la aparición o reaparición de la enfermedad, alivio de síntomas, disminución de cualquier consecuencia patológica directa o indirecta de la enfermedad, estado de enfermedad estabilizado (es decir, que no empeora) , prevención de la metástasis, disminución de la tasa de progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de enfermedad, prolongación de la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento y remisión o pronóstico mejorado. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se usan para demorar el desarrollo de una enfermedad o trastorno o disminuir la progresión de una enfermedad o trastorno. Las personas que necesitan tratamiento incluyen aquellas que ya padecen la afección o trastorno, así como aquellas propensas a padecer la afección o el trastorno (por ejemplo, mediante una mutación genética) o aquellas en las que se quiere evitar la afección o trastorno.

"F0X03a" se refiere a una proteína fork ead [cabeza de tenedor] /winged [alada] de secuencia hélice clase O que es una diana corriente abajo de la vía de señalización de la quinasa PI3K/AKT. La quinasa AKT activada controla directamente la actividad de FOX03a mediante la fosforilación,' lo que lleva a su translocación al citoplasma, donde es secuestrada por la proteína chaperona 14-3-3. La inhibición de las quinasas PI3K/AKT lleva a la desfosforilación y localización nuclear de FOX03a, lo que da como resultado su activación. La localización nuclear de FOX03a le permite actuar como un factor de transcripción para inducir la detención y/o apoptosis del ciclo celular mediante la regulación por aumento de sus genes diana clave tales como p27Kipl y Bim.

"Perfil de localización" se refiere a la cantidad de una molécula dada en una ubicación en comparación con la cantidad en una segunda ubicación. En un ejemplo, un perfil de localización de F0X03a se refiere a la cantidad de FOX03a en el núcleo celular en comparación con la cantidad en el citoplasma celular. El perfil de localización se puede expresar en términos de una relación (por ej . , cantidad de FOX03a en el núcleo dividido por la cantidad de FOX03a en el citoplasma) o una resta (por ej . , cantidad de FOX03a en el núcleo menos la cantidad de FOX03a en el citoplasma) . Un "perfil de localización nuclear" se refiere a un perfil de localización que se determina que tiene niveles de FOX03a que son sustancialmente más altos en el núcleo que en el citoplasma. En un ejemplo, un perfil de localización nuclear tiene más de alrededor de 50% de FOX03a en el núcleo que en el citoplasma. En otros ejemplos, un perfil de localización nuclear tiene más de alrededor de 70%, alternativamente más de alrededor de 80%, alternativamente más de alrededor de 90% de FOX03a en el núcleo que en el citoplasma. Un "perfil de localización citoplasmática" se refiere a un perfil de localización que se determina que tiene niveles F0X03a que son sustancialmente más altos en el citoplasma que en el núcleo. En un ejemplo, un perfil de localización citoplasmática tiene más de alrededor de 50% de FOX03a en el citoplasma que en el núcleo. En otros ejemplos, un perfil de localización citoplasmática tiene más de alrededor de 70%, alternativamente más de alrededor de 80%, alternativamente más de alrededor de 90% de FOX03a en el citoplasma que en el núcleo .

"Perfil de pAKT" se refiere al nivel de activación o fosforilación de AKT ( "pAKT" ) en comparación con el nivel de AKT no activada o no fosforilada en una muestra dada. En un ejemplo, la muestra es una célula tumoral . El perfil de pAKT se puede expresar en términos de una relación (por ej . , cantidad de pAKT en una célula tumoral dividido por la cantidad de AKT no fosforilada en la célula o en una célula no tumoral del mismo tipo) o una resta (por ej . , cantidad de pAKT en una célula tumoral menos la cantidad de AKT no fosforilada en la célula o en una célula no tumoral del mismo tipo) . El perfil de pAKT también se puede expresar en términos del nivel de activación de la vía por la medición de cantidades de dianas corriente abajo fosforiladas de AKT (por ejemplo, pGSK o PRAS40) . Un "perfil de pAKT alto" se refiere a los niveles de activación o fosforilación de AKT total en la muestra que son más altos a un nivel basal . En un ejemplo, el valor basal es los niveles básales de pAKT para un tipo celular dado. En otro ejemplo, el valor basal es un nivel promedio o medio de pAKT en una población dada de células de muestra. En otro ejemplo, un "perfil de pAKT alto" se refiere a una célula turaoral que sobreexpresa o tiene AKT fosforilada o activada amplificada en la célula, en comparación con un promedio de células normales, sanas (por ej . , no tumorales) del mismo tipo del mismo mamífero o una población de pacientes. El perfil de pAKT también se puede usar junto con otros marcadores (por ejemplo, perfiles de localización de FOX03a) para predecir la eficacia de determinados inhibidores de la vía de quinasa PI3k/AKT.

Los términos "compuesto/s de esta invención" y "compuestos/s de la presente invención", a menos que se indique lo contrario, incluyen compuestos de Fórmulas I-VII y estereoisómeros, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales (por ej . , sales farmacéuticamente aceptables) y profármacos de los mismos. A menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en la presente también pretenden incluir los compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, están dentro del alcance de esta invención los compuestos de fórmulas I-VII, donde uno o más átomos de hidrógeno se remplazan por deuterio o tritio, o uno o más átomos de carbono se remplazan por carbonos enriquecidos 13C o 14C.

MÉTODOS DE ENSAYO DE LOCALIZACIÓN La presente invención surge del descubrimiento de que la localización de F0X03a se puede usar como un indicador de diagnóstico para predecir la eficacia de los inhibidores de la vía de quinasa PI3K/AKT en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Además, la presente invención surge del descubrimiento de que la localización de F0XO3a se puede usar como un biomarcador farmacodinámico . La localización de FOX03a como un biomarcador farmacodinámico se puede usar para, entre otras cosas, medir los efectos de tratamiento de un inhibidor de la vía quinasa PI3K/AKT en un tumor de un paciente, guiar la selección de dosis para los pacientes, incluyendo identificar la dosis máxima tolerada del inhibidor y se puede correlacionar con la magnitud de la actividad de un inhibidor de la vía quinasa PI3K/AKT con el resultado clínico, incluyendo la selección personalizada de dosis de fármaco según los resultados de ensayos de localización.

F0X03a se puede usar como un único marcador para la selección o estratificación de pacientes a ser tratados con un inhibidor de la vía quinasa PI3K/AKT.

De manera alternativa, F0X03a también se puede usar en combinación con otros marcadores (por ejemplo, PTEN) para la selección o estratificación de pacientes a ser tratados con un inhibidor de vía quinasa PI3K/AKT. Los ejemplos de marcadores en los que se pueden usar los perfiles de localización de F0X03a para la selección o estratificación de pacientes o para determinar la sensibilidad del crecimiento de una célula tumoral a un inhibidor de la vía quinasa PI3K/AKT incluyen, de modo no taxativo, estado de PTEN, presencia de mutaciones de PI3k y AKT y niveles de expresión o actividad de AKT, PI3k o HER2.

Un aspecto incluye un método para estratificar pacientes para el tratamiento del cáncer con un inhibidor de vía PI3K/AKT, donde aquellos pacientes con sensibilidad a un inhibidor de la vía PI3K/AKT se incluyen en el tratamiento con un inhibidor de la vía PI3K/AKT.

Un aspecto incluye un método para predecir la sensibilidad del crecimiento de la célula tumoral a la inhibición por un inhibidor de vía quinasa PI3K/AKT. El método incluye determinar el perfil de localización de FOX03a en una célula tumoral, donde un perfil de localización citoplasmática de FOX03a se correlaciona con la sensibilidad a la inhibición por un inhibidor de quinasa PI3K/AKT.

En otro aspecto, un perfil de localización nuclear de F0X03a en la célula tumoral se correlaciona con la resistencia a la inhibición por un inhibidor de la quinasa PI3K/AKT.

En otro aspecto, el método también incluye predecir la sensibilidad del crecimiento de la célula tumoral a la inhibición por un inhibidor de la vía quinasa PI3K/AKT.

En otro aspecto, el método incluye proporcionar una muestra de la célula tumoral .

En otro aspecto, el método incluye determinar si la célula tumoral es PTEN nula.

En otro aspecto, el perfil de localización se determina luego de determinar si la célula tumoral es PTEN nula.

El estado de PTEN nulo se puede medir por cualquier medio adecuado como se sabe en la técnica. En un ejemplo, se usa IHC. De manera alternativa, se puede usar análisis por transferencia Western. Los anticuerpos de PTEN están comercialmente disponibles (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, Cascade Biosciences, Winchester, MA) . Los ejemplos de procedimiento de IHC y análisis por transferencia Western para el estado de PTEN se describen en Neshat, M. S. et ál. Enhanced sensitivity of PTEN-deficient tumors to inhibition of FRAP/mTOR, Proc . Nati Acad. Sci . USA 98, 10314-10319 (2001) y Perren, A., et . ál . Immunohistochemical Evidence of Loss of PTEN Expression in Primary Ductal Adenocarcinomas of the Breast, American Journal of Pathology, tomo 155, No. 4, octubre de 1999.

En la técnica se conocen los métodos para determinar la presencia de mutaciones de PI3K. Por ejemplo, se conocen ensayos para la detección de mutaciones específicas en el gen PIK3CA (en los exones 9 y 20 y también mutaciones H1047R o H1047L) , usando PCR en tiempo real (disponible en Qiagen, Valencia, CA) .

En la técnica se conocen los métodos para medir los niveles de la activación de AKT y las cantidades de pAKT en una muestra. Por ejemplo, se pueden usar ensayos de inmunoprecipitación, tales como el kit de ensayo de actividad de AKT (disponible en abcam*, San Francisco, CA) . En otro ejemplo, se pueden usar ensayos de transferencia Western, tales como el kit de ensayo de transferencia Western de AKT (disponible en Cell Signaling Technology, Danvers, MA) . Otros formatos de ensayo conocidos porque miden los niveles de pAKT incluyen ensayos inmunoabsorbentes relacionados con quimioluminiscencia, véase Cicenas, J, et. al., "Increased level of phosphorylated akt measured by chemiluminescence-linked immunosorbent assay is a predictor of poor prognosis in primary breast cáncer overexpressing ErbB-2," Breast Can. Res., 7(4), R394, 2005. Se pueden usar otros ensayos disponibles, por ejemplo el kit de ensayo AlphaScreen SureFire Akt 1 (p-Thr308) (disponible de Perkin Elmer, Waltham, MA) .

En otro aspecto, el método incluye en primer lugar la determinación de si una célula tumoral de un paciente es PTEN nula, tiene un alto perfil de pAKT, sobreexpresa AKT o tiene mutaciones de PI3k. Si el tumor del paciente es PTEN nulo, tiene alto perfil de pAKT, sobreexpresa AKT o tiene mutaciones de PI3k, es más probable que el paciente responda al tratamiento con un inhibidor de PI3K/AKT. El método incluye además determinar el perfil de localización de FOX03a en la célula tumoral que es PTEN nula, tiene un alto perfil de pAKT, sobreexpresa AKT o tiene mutaciones PI3k, donde un perfil de localización citoplasmática de FOX03a se correlaciona con la sensibilidad a la inhibición por un inhibidor de la quinasa PI3K/AKT y un perfil de localización nuclear de FOX03a en células PTEN nulas se correlaciona con una resistencia a la inhibición por un inhibidor de PI3K/AKT.

En un ejemplo, la célula tumoral es una célula tumoral de mama. En otro ejemplo, la célula tumoral es una célula tumoral de próstata. En otro ejemplo, la célula tumoral es una célula tumoral pancreática. En otro ejemplo, la célula tumoral es una célula tumoral de ovario. En otro ejemplo, la célula tumoral es una célula tumoral gástrica. En otro ejemplo, la célula tumoral es una célula tumoral de próstata resistente a la castración. En otro ejemplo, la célula tumoral es una célula tumoral de cabeza y cuello. En otro ejemplo, la célula tumoral es una célula tumoral endometrial . En otro ejemplo, la célula tumoral es una célula tumoral de mesotelioma .

En otro aspecto, el método incluye determinar en primer lugar si una célula tumoral de un paciente es PTEN nula. Si el tumor del paciente es PTEN nulo, es más probable que el paciente responda al tratamiento con un inhibidor de PI3K/AKT. El método incluye además determinar el perfil de localización de FOX03a en la célula tumoral PTEN nula, donde un perfil de localización citoplasmática de FOX03a se correlaciona con la sensibilidad a la inhibición por un inhibidor de la quinasa PI3K/AKT y un perfil de localización nuclear de FOX03a en células PTEN nulas se correlaciona con la resistencia a la inhibición por un inhibidor de PI3K/AKT.

Por lo tanto, es probable que aquellos pacientes que tienen células tumorales PTEN nulas con perfiles de localización citoplasmática respondan al tratamiento y por lo tanto son tratados con un inhibidor de PI3K/AKT. Sin embargo, es probable que aquellos pacientes que tienen células tumorales PTEN nulas con perfiles de localización nuclear no respondan al tratamiento y no son tratados con un inhibidor de PI3K/AKT.

Por lo tanto, otro aspecto incluye un método para predecir la sensibilidad de una célula tumoral PTEN nula a un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT, que comprende: determinar el perfil de localización de FOX03a en la . célula tumoral PTEN nula, donde un perfil de localización citoplasmática de F0X03a se correlaciona con la sensibilidad a la inhibición por un inhibidor de quinasa PI3K/AKT.

En un aspecto, el inhibidor de PI3K/AKT es un inhibidor de PI3k. En un ejemplo, el inhibidor de PI3k es 2- (1H-Indazol-4-il) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4 -il-tieno [3 , 2-d] pirimidina.

En un aspecto, el inhibidor de PI3K/AKT es un inhibidor de AKT. En un ejemplo, el inhibidor de AKT es (S)-2-(4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4- il) piperazin-1- il) -3-(isopropilamino) propan-1-ona .

Se puede utilizar cualquier método adecuado para determinar la localización relativa de F0X03a. En una modalidad, se determinan específicamente los niveles nucleares y citoplasmáticos de F0X03a en la muestra y se calcula una relación de los niveles nuclear a citoplasmático determinados (una "relación nuclear a citoplasmática" ) para determinar la localización relativa.

En un aspecto, se determina la localización relativa de FOX03a en una muestra de un paciente o una población de muestras de pacientes.

En otro aspecto, se compara la localización relativa de FOX03a en una muestra de un paciente con una muestra de referencia. La muestra de referencia puede ser de parámetros determinados a partir de pacientes conocidos o de muestras de tumor o líneas celulares caracterizados. La referencia se puede determinar experimentalmente o puede ser un valor predeterminado de un conjunto de datos ya existente.

En un ejemplo, la muestra de referencia es una población de células (o muestra de tumor sólido) que tiene características conocidas, por' ejemplo, sensibilidades conocidas a un inhibidor de la vía PI3K/AKT dado, según se mide mediante, por ejemplo, valores IC50, Kj. o EC50. En un ejemplo particular para el cáncer de mama, la muestra de referencia es una muestra de células de una o más líneas celulares incluyendo EVSAT, HCC70, T47D, BT474, CAL120, MB231, MB468, BT549, HCC38 y HCC1937.

Cuando se determina que F0X03a en la muestra de un paciente se localiza más hacia el compartimiento citoplasmático que al compartimiento nuclear (solo o con respecto a una referencia) , la vía PI3K/AKT es activa y el paciente se selecciona para recibir tratamiento con el inhibidor de la vía PI3K/AKT. si se determina que FOX03a en la muestra de tejido se localiza más hacia el núcleo que al compartimiento citoplasmático (solo o con respecto a una referencia) , la vía PI3K/AKT está inactivada y el paciente se excluye del tratamiento con el inhibidor de la vía PI3K/AKT.

Los niveles de FOX03a se pueden medir por cualquier medio adecuado como se conoce en la técnica .

Las muestras de tejido del paciente se obtienen del cuerpo e incluyen células y materia extracelular. Las muestras de tejido pueden ser de animales humanos o no humanos. Las muestras de tejido pueden ser de cualquier órgano, incluyendo estados de enfermedad de tales órganos, el sistema circulatorio sanguíneo y cualquier célula tumoral circulante. Se pueden usar muestras de tejidos tales como biopsias de tumor, usando procedimientos conocidos tales como biopsia por punción (Véase Kim, C. H. et ál . J. Virol . 66:3879-3882 (1992)); Biswas, B. et ál. Annals NY Acad. Sci. 590:582-583 (1990)); Biswas, B. et ál . J. Clin. icrobiol . 29:2228-2233 (1991). El tejido se debe procesar en una forma que permita la detección y cuantificación precisa de FOX03a. La muestra de tejido se puede preparar en un formato de micromatrices de tej idos y se puede dividir o puede comprender una sección de tejido completa. Las secciones se preparan típicamente en portaobjetos de microscopio. Por ejemplo, se pueden preparar especímenes incrustados en parafina, fijados en formalina, se pueden tomar núcleos de áreas separadas de los especímenes, se puede disponer cada núcleo en un bloqueo de receptor y se cortan y procesan las secciones como se describe anteriormente, por ejemplo, en Konenen, J. et ál., Tissue microarrays for high- throughput molecular profiling of tumor specimens, (1987) Nat . Med. 4:844-7. Cuando se analizan muestras de tejido de individuos, puede ser importante prevenir cualquier cambio, procesamiento fisiológico o degradación, particularmente en la expresión de proteínas luego de que se ha retirado el tejido o las células del sujeto. Se sabe que los cambios en los niveles de expresión cambian rápidamente luego de las perturbaciones, por ej . , choque de calor o activación con lipopolisacárido (LPS) u otros reactivos. Además el ARN y las proteínas en el tejido y las células pueden degradarse rápidamente. Por consiguiente, los tejidos obtenidos de un sujeto se fijan o congelan inmediatamente, de forma ideal. Los especímenes de tejido también pueden incluir muestras de tumor de xenoinjerto, particularmente las de los animales en intervalos de dosis de fármaco o estudios de toxicología.

Se puede usar cualquier método adecuado para cuantificar la localización de FOX03a en los presentes métodos. En un aspecto, se usa inmunohistoquímica (IHC) para determinar el perfil de localización de FOX03a. IHC se refiere a un método de tinción basado en reacciones inmunoenzimáticas usando anticuerpos monoclonales o policlonales para detectar células o proteínas específicas tales como antígenos de tejido. Típicamente, los protocolos de inmunohistoquímica implican al menos algunos de los siguientes pasos: 1) recuperación de antígeno (por ej . , mediante olla a presión, tratamiento de proteasa, microondas, calentamiento en amortiguadores apropiados, etc.); 2) aplicación de anticuerpo primario y lavado; 3) aplicación de anticuerpo secundario etiquetado que se une a anticuerpo primario (frecuentemente un segundo conjugado de anticuerpo que permite la detección en el paso 5) y lavado; 4) se puede incluir un paso de amplificación; 5) aplicación de reactivo de detección (por ej . , cromágeno, molécula etiquetada de forma fluorescente o cualquier molécula que tiene un intervalo dinámico apropiado para lograr el nivel o sensibilidad requeridos para el ensayo) ; 6) se puede usar contratinción y 7) detección usando un sistema de detección que hace que la presencia de proteínas sea visible (para el ojo humano o un sistema de análisis automatizado) , para análisis cualitativos o cuanti a ivos. En la técnica se conocen diversos métodos de tinción inmunoenzimática para detectar FOX03a. Por ejemplo, las interacciones inmunoenzimáticas se pueden visualizar usando diferentes enzimas tales como peroxidasa, fosfatasa alcalina o diferentes cromógenos tales como DAB, AEC o Fast Red; o etiquetas fluorescentes tales como FITC, Cy3 , Cy5, Cy7, Alexafluors, etc. Las contratinciones pueden incluir H&E, DAPI, Hoechst, siempre que dichas manchas sean compatibles con otros reactivos de detección y la estrategia de visualización usada. Como se sabe en la técnica, los reactivos de amplificación se pueden usar para intensificar la señal de tinción. Por ejemplo, se pueden usar reactivos de tiramida. Los métodos de tinción de la presente invención se pueden lograr usando cualquier método o sistema adecuado como será evidente para un experto en la técnica, incluyendo sistemas automatizados, semiautomatizados o manuales.

El nivel de F0X03a se puede analizar usando un anticuerpo específico adecuado tal como lo entendería un experto en la técnica. Se puede determinar el nivel de proteína total o el nivel de proteína específicamente fosforilada. Los métodos de la presente invención se pueden lograr usando métodos o sistemas adecuados para el análisis de inmunohistoquímica, como será evidente para un experto en la técnica, incluyendo sistemas automatizados, IHC cuantitativa, IHC semicuantitativa y métodos manuales. Tal como se usa en la presente, inmunohistoquímica "cuantitativa" se refiere a un método que puede ser automatizado para barrer y puntuar tejidos teñidos por ICH para identificar y cuantificar la presencia de un biomarcador especificado, tal como un antígeno u otra proteína. La puntuación que se le da a la muestra puede ser una representación numérica de la intensidad o densidad óptica (OD) de la tinción inmunohistoquímica de la muestra y representa la cantidad de biomarcador diana presente en la muestra. La medición cuantitativa puede ser relativa o absoluta. Por ejemplo, los especímenes de control en el ensayo IHC se pueden correlacionar con resultados de ELISA obtenidos para los mismos especímenes de control, generando así una curva estándar para determinar las concentraciones absolutas de F0X03a en los especímenes de tejido. La puntuación puede representar la intensidad de tinción u OD dividido por el área de unidad o porcentaje de células teñidas. Tal como se usa en la presente, inmunohistoquímica semicuantitativa se refiere a la puntuación de resultados inmunohistoquímicos por ejemplo por el ojo humano, por la cual un operador entrenado clasifica los resultados numéricamente (por ej . , como 0, 1+, 2+ o 3+) .

En la técnica se conocen varios sistemas de procesamiento, barrido y análisis de muestras automatizados adecuados para usarse con la inmunohistoquímica. Tales sistemas pueden incluir tinción automatizada y barrido con microscopio, análisis de imagen computarizada, comparación de sección en series (para controlar la variación en la orientación y el tamaño de una muestra) , generación de informe digital y archivo y rastreo de muestras (tales como portaobjetos donde se colocan las secciones de tejidos). Los sistemas de imagenología celular están comercialmente disponibles y combinan luz convencional, microscopios fluorescentes o confocales con sistemas de procesamiento de imágenes digitales para realizar un análisis cuantitativos de células y tejidos, incluyendo muestras inmunoteñidas . Véase, por ej . , el sistema CAS-200 (Becton, Dickinson & Co.); BLISS y IHCscore de Bacus Laboratories, Inc. (Lombard, 111); ACIS de Clarient, Inc. (San Juan Capistrano, Calif) ; ivision y GenoMx de BioGenex (San Ramón, Calif) ; ScanScope de Aperio Technologies (Vista, Calif) ; Ariol SL-50 de Applied Imaging Corporation (San José, Calif) ; LSC Láser Scanning Cytometer de CompuCyte Corporation (Cambridge, Mass) ; y AQUA® de HistoRx Inc. (New Haven, Conn) .

En determinados aspectos, el nivel de FOX03a en secciones de tejidos teñidos se determina usando tecnología AQUA®, lo que permite la medición cuantitativa de expresión de proteínas dentro de compartimientos subcelulares que da como resultado, por ejemplo, una cantidad directamente proporcional a la cantidad de moléculas expresadas por área de unidad (véase, Camp, R. L., Chung, G. G. & Rimm, D. L. Automated subcellular localization and quantification of protein expression in tissue microarrays. Nat Med 8, 1323-7 (2002)). Los compartimientos subcelulares pueden incluir compartimientos definidos morfológicamente o compartimientos definidos molecularmente . Un compartimiento subcelular puede ser la membrana celular, citoplasma celular, núcleo, lisosoma, ER, golgi, etc.

La cuantificación de la localización de F0X03a en el núcleo y el citoplasma se puede analizar usando un anticuerpo apropiado. Los anticuerpos de F0X03a están comercialmente disponibles (por ej . , Milipore y Cell Signaling Technology) . Otros anticuerpos están disponibles en Calbiochem® (Calbiochem General Catalog, 2006-2007) . En la técnica se conocen otras fuentes comerciales de anticuerpos apropiados.

En determinados aspectos, la cuantificación de la localización de FOX03a se determina por el algoritmo de translocación nuclear en la plataforma Cellomics.

En otros aspectos, la cuantificación de la localización de FOX03a se puede determinar por la puntuación de F0X03a de tecnología AQUA®, por ej . , usando el sistema de patología automatizado de tecnología AQUA®. La tecnología AQUA® (para el análisis cuantitativo automatizado) es un método de análisis de medición absoluta de la expresión de proteínas in situ. Este método permite la medición de la expresión de proteínás dentro de los compartimientos subcelulares que dan como resultado una cantidad directamente proporcional a la cantidad de moléculas expresadas por área de unidad.

INHIBIDORES DE QUINASA PI3K/AKT Hay cientos de quinasas, pero no todos los inhibidores de quinasa inducen también la translocación de F0X03a. Por ejemplo, los inhibidores de la quinasa MEK no inducen la translocación de F0X03a. En la presente se describen ensayos para determinar si un inhibidor de quinasa también induce la translocación de F0X03a. Los inhibidores de quinasas que inducen la translocación de F0X03a incluyen inhibidores de AKT (por ej . AKT-1 , AKT-2 y ???-3) y PI3K (por ej . PI3K alfa) . El inhibidor de AKT quinasa puede ser un inhibidor de pan-AKT, un inhibidor de AKT alostérico o un inhibidor selectivo de AKT-1 , AKT-2 o AKT-3. Los inhibidores de PI3K puede ser un inhibidor de pan-Pl3K o puede ser un inhibidor selectivo de PI3K alfa, beta, delta o una combinación de dos o más.

En una modalidad, el inhibidor de AKT quinasa es un compuesto de Fórmula I : y tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros resueltos, solvatos y sales del mismo, donde, R1 es H, Me, Et y CF3; R2 es H o Me; R5 es H o Me; A es : donde G es fenilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos R9 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por un halógeno; R6 y R7 son independientemente H, OCH3, (cicloalquilo C3-C6) - (CH2) , (cicloalquilo C3-C6) - (CH2CH2) , .V-(CH2)0-i donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros, W-(CH2)i-2 donde W es fenilo opcionalmente sustituido por F, Cl, Br, I, OMe, CF3 o Me, cicloalquilo C3-Ce opcionalmente sustituido por alquilo Ci-C3 u 0 (alquilo Ci-C3) , hidroxi- (cicloalquilo C3-C6) , fluoro- (cicloalquilo C3-C6) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido por F, OH, alquilo Ci-C3, ciclopropilmetilo o C(=0) (alquilo C^ ^ o alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de OH, oxo, O(alquilo Ci-C6) , CN, F, NH2, NH(alquilo C -C6) , N(alquilo Ci-C6)2 ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(alquilo C1-C3) , C(=0)CH3, NH2, NHMe , N(Me)2, S(0)2CH3, ciclopropilmetilo y alquilo Ci-C3; Ra y Rb son H, o Ra es H y Rb y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heteroclclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo; Rc y Rd son H o Me, o Rc y Rd junto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo; R8 es H, Me, F u OH, o R8 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno; cada R9 es independientemente halógeno, alquilo x-Cs, cicloalquilo C3-C6, O- (alquiloCi-Ce) , CF3, 0CF3, S(alquiloCi-C6) , CN, OCH2-fenilo, CH20-fenilo, NH2, NH- (alquilón-Ce) , N- (alquiloCi-Cg) 2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2/ OH, S02 (alquiloCi-Ce) , C(0)NH2, C (0) NH (alquiloCi-C6) y C(0)N(alquiloC1-C6)2; R10 es H o Me y m, n y p son independientemente 0 o 1.

Otra modalidad incluye inhibidores de AKT de Fórmula I, donde R1 es metilo; R2, R5 y R10 son H; G es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 R9; R9 es halógeno, alquilo Ci-C3, CN, CF3, OCF3 OCH3 o 0CH2Fenilo; Rc y Ra son H o metilo; m, n y p son 0 o 1 y R8 es H o metilo.

Otra modalidad incluye inhibidores de AKT de Fórmula I, que se seleccionan de: Diclorhidrato de 2- ( -clorofenil) -1- (4- ( (5R( 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan-l-ona; Diclorhidrato de (R) -2-amino-3- (4-clorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) propan-l-ona; Diclorhidrato de (R) -2-amino-3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) -3-metilpiperazin-l-il) propan-l-ona; Diclorhidrato de (R) -2-amino-3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7-metoxi-5-met.il-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) -3 -metilpiperazin-l-il) propan-l-ona; Diclorhidrato de (S) -3-amino-2- (4-clorofenil) -1- (4-( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -2-amino-3- (4-clorofenil) -1- ( (S) -4- ( (S) -7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3 -metilpiperazin-l-il) propan-1-ona; (R) -2-amino-3- (4-cloro-3 -fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (S) -7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin- -il) -3-metilpiperazin-1-il) ropan-1-ona; (2R) -2-amino-3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (3S) -4- ( (5R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) propan-l-ona; (2R) -2-amino-3- (4-clorofenil) -1- (4- (7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-1-ona; (R) -2-amino-l- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- (4-metoxifenil) propan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -1- ( (S) -4- ( (R) -7-hidroxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) -3-(isopropilamino) propan-l-ona; Diclorhidrato de 2- (4-clorofenil) -1- (4- (7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3-( isopropilamino)propan-1-ona; 2- (4-clorofenil) -3- (isopropilamino) -1- (4- (7-metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) iperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( iso ropi1amino) propan-1-ona; 2- (4-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopro ilamino) propan-1-ona; 2- (3, 4-difluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( isopropi1amino) propan-1-ona; 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- (piridin-3 -ilmetilamino) propan-1-ona; 2- (2,4-diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-(isopropilamino) ropan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) -3-(pentan-3 -ilamino) propan-1-ona; 2- (4-clorofenil) -3- ( (1S, 2R) -1-hidroxi-l-fenilpropan-2-ilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- ( (1R,4R) -4-hidroxiciclohexilamino)propan-l-ona; ( (3S,4R) -4- (3 , 4-diclorofenil) pirrolidin-3-il) (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) metanona; ( (3R,4S) -4- (3,4-diclorofenil)pirrolidin-3-il) (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin- -il) piperazin-l-il) metanona; 2- (4-clorofenil) -2 -hidroxi-1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; 4-amino-2- (4 -clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -4-metilpentan-l-ona; 4-amino-2- (3 , 4-difluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il) -4-metilpentan-l-ona; (4- (4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-4-il) (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi- 5 -metil-6 , 7 -dihidro- 5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) metanona; (3- (4-clorofenil)pirrolidin-3-il) (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi- 5-metil-6 , 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il) iperazin-l-il) metanona; 1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7 -dihidro- 5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3 - (isopropilamino) -2-p-tolilpropan-l-ona; 1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) -2- (4-metoxifenil) propan-l-ona; 3- (etilamino) -2- (4 -fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) ropan-l-ona; 2- (4-fluorofenil) -1- (4- ( (5R; 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7- · dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il)piperazin-l-il) -3-(metilamino) propan-l-ona; (S) -3-amino-2- (3 , -diclorofenil) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; 2- (4 -clorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; 2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il)piperazin-l-il) -3 - (pirrolidin-l-il) propan-l-ona; (R) -2-amino-3- (4 -clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -1- ( (S) -4- ( (S) -7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (R) -2-amino-3- (4 -clorofenil) -1- ( (S) -4- ( (R) -7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) -3-metilpiperazin-1-il) propan-l-ona; (R) -2-amino-3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (R) -7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) -3-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona; 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R) -7-hidroxi-5 , 7-dimetil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3 - (isopropilamino) propan-1-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5-metil- 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; Diclorhidrato de (4- (3 , 4-diclorofenil)piperidin-4-il) (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) metanona; Diclorhidrato de . 4- (3 , 4-diclorofenil) pirrolidin-3-il) (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopent [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) metanona; 1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -2- (4-metoxifenil) -3- (pirrolidin-l-il) propan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-(2,2, 2 - rifluoroetilamino) propan-l-ona; 3- (terc-butilamino) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (metil (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (5-clorotiofen-2-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (R) -2-amino-3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-i1) propan-1-ona; 1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) -2- (4- (trifluorometil) fenil) propan-l-ona; 4- (1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-(isopropilamino) -1-oxopropan-2 -il) benzonitrilo; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3 -( isopropi1amino) p opan-1-ona; 3- (azetidin-l-il) -2- (4 -clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-raetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) iperazin-l-il)-3-(3-hidroxiazetidin-1-i1)propan-1-ona; 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) -3- (neopentilamino) ropan-1-ona; 2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -3- (4-fluoropiperidin-l-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -3- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (4-( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) iperazin-1-il) propan-1-ona,· 2- (4-clorofenil) -3- (etilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-1-ona 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropil (metil) amino) propan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -3- (4 , -difluoropiperidin-l-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona; 2- (4-clorofenil) -3- (3, 3-difluoropirrolidin-l-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; 2- (4-bromo-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-1-ona; (R) -2-amino-3- (4-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-1-ona; (R) -2-amino-3- (3 , 4-diclorofenil) -l-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -2-amino-3- (3 , 4-difluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7- idroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -3- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (4- { (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) propan-1-ona; (S) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) -2- (4- (trifluorometoxi) fenil)propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (ciclopropilamino) -1- (4- ( (5R, R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-1-il) -3-(3-hidroxiazetidin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) -3-(3 -hidroxiazetidin-1-il) propan-1-ona; (R) -4-amino-2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) -4-metilpentan-l-ona; (S) -4-amino-2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -4-metilpentan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( (R) -pirrolidin-3-ilamino) ropan-1-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- ( (S) -pirrolidin-3-ilamino) propan-l-ona; (S) -3- ( (R) -l-acetilpirrolidin-3 -ilamino) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -3- ( (S) -l-acetilpirrolidin-3-ilamino) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-1-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4-( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-1-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3 (piperidin-4 -ilamino) propan-1-ona; (S) -3- (l-acetilpiperidin-4-ilamino) -2- (4-clorofenil) -1 (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) ropan-1-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3 (2-metoxietilamino) propan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -4- (dimetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) butan-l-ona,- (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) iperazin-l-il) -3 (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) propan-1-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3-( (lr,4S) -4-hidroxiciclohexilamino)propan-l-ona; (S) -3- (azetidin-l-il) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -3- (azetidin-l-il) -2- (4 -clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) propan-l-ona; 2- ( (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropilamino) acetamida; 2- ( (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3-oxopropilamino) -N, -dimetilacetamida; 2- ( (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropilamino) -N-metilacetamida; (R) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -*7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -4- (isopropilamino) butan-l-ona; (R) -2- (4-bromofenil) -4- (dimetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) butan-l-ona; (R) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -4- ( isobutilamino) butan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -4- ( (2-metoxietil) (metil) amino) utan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) -4- (isopropilamino) butan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -4- (3-hidroxiazetidin-l-il) butan-l-ona; 2- ( (R) -3- (4-bromofenil) -4- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -4 -oxobutilamino) -N, -dimetilacetamida; (R) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -4- (2-hidroxietilamino) butan-l-ona; (2R) -2- (4-bromofenil) -4- (2-hidroxi-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) ^7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) utan-l-ona; (R) -2-amino-l- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (4-yodofenil) propan-l-ona; 4- ( (R) -2-amino-3- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3-oxopropil) enzonitrilo; (R) -2-amino-l- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- (4- (trifluorometil) fenil) propan-l-ona,- (S) -3- (4-acetilpiperazin-l-il) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -3- (4-acetilpiperazin-l-il) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) iperazin-l-il) -2- (metilamino) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3-(4- (2-hidroxietil) iperazin-l-il) ropan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopentatd]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- (3-metoxiaze idin-1-i1) ropan-1-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -4- (ciclohexilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) butan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -4- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) butan-l-ona; (2R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -4- (2-hidroxipropilamino) butan-l-ona; (2R) -2- (4-clorofenil) -4- (2-hidroxi-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) butan-1-ona; (2R) -2- (4-clorofenil) -4- (2-hidroxi-l-feniletilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) butan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (etil (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopent [d] piriraidin-4 -il) piperazin-1-il) ropan- 1-ona; (R) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -4-(2-metoxietilamino) utan-l-ona; (2R) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -4- (3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropilamino) butan-l-ona; (R) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -4- ( (1-hidroxiciclopropil) metilamino) butan-l-ona; 2- ( (R) -3- (4-bromofenil) -4- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -4 -oxobutilamino) acetamida; (R) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) butan-l-ona; (R) -4- (3- (lH-imidazol-l-il)propilamino) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) butan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-morfolinopropan-1-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-morfo1inopropan-1-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (4 -metilpiperazin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-1-il) -3 - (4 -metilpiperazin-1-il) propan-1-ona,- (S) -3- (3-aminoazetidin-l-il) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-met.il-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin- -il) piperazin-l-il) ropan-1-ona; (R) -3- (3-aminoazetidin-l-il) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) iperazin-l-il) -3- tiomorfolinopropan-1-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3-(piperazin-l-il) ropan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3-(piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-tiomorfolinopropan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -3- (4-fluoropiperidin-l-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4-fluoropiperidin-l-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) propan-1-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3 - (3 -metoxiazetidin-1-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (3 -metoxiazetidin-1-il) ropan-l-on ; (S) -2- (3,4-diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi~5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (dimetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-1-ona,- (S) -2- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan-l-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) - 7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [dj pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (metoxiamino) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (4 -metoxipiperidin-1-il) ropan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (4 -metoxipiperidin-1-il) ropan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-(4 -hidroxipiperidin-1-il) ropan-1-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-(4 -hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona ; (S) -3- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (4 -clorofenil) -1- (4-( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -3- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopent [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) ropan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-raetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (metil (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropil (metil) amino) ropan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-(4 - (tnetilsulfonil) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-(4- (metilamino) piperidin-l-il) propan-1-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-(4 - (metilamino) piperidin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (4-cloro-3- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) - 7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-1-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -3- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan- 1-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4-( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (4 -isopropilpiperazin-1- il) propan- 1-ona ; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (4 -isopropilpiperazin-l-il) propan- 1-ona ; (R) -2- (4-clorofenil) -3- ( (S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il)-l-(4-((5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) ropan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- ( (S) -3- (dime ilamino) pirrolidin-1-il) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- ( (R) -tetrahidrofuran-3-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -·1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( (R) -tetrahidrofuran-3-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (2-fluoroetilamino) -1- (4-( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4-( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan-l-ona,- (S) -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -l- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; 4 - ( (R) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3 -oxopropil)piperazin-2-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- { (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il)propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- (dimetilamino) piperidin-1-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -3- (4- (dimetilamino) piperidin-1-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il) iperazin-l-il) ropan-l-ona; (S) -2- (3-cloro-5-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (3-bromo-4-metoxifenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (R) -3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -2- (piperidin-4-ilamino) propan-1-ona; (R) -2- (l-acetilpiperidin-4-ilamino) -3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) propan-l-ona; 2- ( (R) -3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il) piperazin-l-il) -l-oxopropan-2-ilamino) -N-isopropilacetamida; (R) -3- (4-clorofenil) -2- (dimetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) ropan-l-ona; (R) -3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -2-(2-morfolinoetilamino) propan-l-ona; (R) -3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il).-2-(isopropilamino) propan-1-ona; (R) -3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) propan-l-ona; (R) -3- (4-clorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) -2- (isopropilamino) ropan-l-ona; 2- ( (R) -3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] piritnidin-4-il) piperazin-1-il) -l-oxopropan-2-ilamino) -N,N-dimetilacetamida; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] iriraidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (1,4-oxazepan-4 -il) propan-1-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (1 , 4-oxazepan-4 -il) propan-l-ona; (R) -2- (4-cloro-2-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin-1-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- ( -cloro-2-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (isopropilamino) ropan-l-ona; (S) -2- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopent [d] pirimidin-4 -il) iperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (ciclohexilamino) -1- (4- ( (5R,7R) - 7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (ciclohexilamino) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin- 1-il) ropan-l-ona;; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (4-metoxiciclohexilamino) ropan- 1-ona ; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7 -dihidro- 5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) propan-l-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin- -il)piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( (S) -tetra idrofuran-3-ilamino) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino) propan-l-ona; (R) -3- (4-clorofenil) -l- (4- ( (5R, 7R) -7- idroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -2- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etilamino) propan-l-ona; (R) -3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -2- (3,3, 3 -trifluoropropilamino) propan-l-ona; (R) -3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-me il-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -2- ( (tetrahidro-2H-piran-4 -il) metilamino) propan-1-ona; (R) -3- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -2- (isopropil (metil) amino) ropan-l-ona; (S) -3- (terc-butilamino) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-met.il-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-l-ona; (R) -3- (terc-butilamino) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il) -3- (4-metilpiperazin-l-il)propan-l-ona; (R) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi- 5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il)piperazin-1-il) -3- (4-metilpiperazin-l-il)propan-l-ona; (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-i-il)-3- (4-hidroxipiperidin-l-il) propan-l-ona; (R) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3 -morfolinopropan-l-ona; (R) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (4-hidroxipiperidin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] piriraidin-4-il)piperazin-l-il) -3- (4 -metilpiperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- { (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- (4 -metilpiperazin-l-il) ropan-1-ona; (S) -3- (ciclopropilmetilamino) -2- (3-fluoro-4- (trifluororaetil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-i1) propan-1-ona; (S) -3- (ciclopropilmetilamino) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-di idro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) -2- (4- (trifluorometil) fenil) propan-l-ona; (S) -3-amino-2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1- il) propan-1-ona,- (S) -3-amino-2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) ropan-1-ona; 3- ( (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-.ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) -3-oxopropilamino) propanamida; 3- ( (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3 -oxopropilamino) propanamida; (4- (4-clorofenil) piperidin-4-il) (4 - ( (5R, 7R) -7-hidroxi- 5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) metanona; (S) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R( 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (isopropilamino) propan-1-ona; (S) -3-amino-2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona;: (S) -3-amino-2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-1-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il) piperazin-1-il) -3-(tetrahidro-2H-piran-4 -i1amino) propan-1-ona; (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin- -il) piperazin-1-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (3,4-diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-di idro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) propan-l-ona; (S) -3-amino-2- (3 , -diclorofenil) -1- (4- ( (5R,7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -2- (3,4-diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (4-hidroxipiperidin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (3,4-diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (4-isopropilpiperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (4-hidroxipiperidin-l-il)propan-l-ona; (R) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-1-il) -3 - (4 -hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (4 -isopropilpiperazin-l-il) propan-1-ona,- (S) -2- (3,5-difluorofenil) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) -3- (isopropilamino) propan-1-ona; (S) -3- ( (R) -3-aminopirrolidin-l-il) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin- -il) piperazin-1-il) propan-1-ona; (R) -3- ( (R) -3-aminopirrolidin-l-il) -2- (4 -clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -i1) piperazin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (4-isopropilpiperazin-l-il) propan-1-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3-morfolinopropan-l-ona; (R) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-1-il) -3 -morfolinopropan-1-ona; (S) -3- (4-etilpiperazin-l-il) -2- (3-fluoro-4-(trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona (R) -3- (4-etilpiperazin-l-il) -2- (3-fluoro-4-(trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il)propan-l-ona; (S) -3- (4-acetilpiperazin-l-il) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-l-ona; (R) -3- (4-acetilpiperazin-l-il) - 2 - (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4 - ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-1-ona; (S) -2- (3,4-diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) propan-l-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) -3-( isopropi1amino) propan-1-ona; (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -3-(ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) propan-1-ona; (S) -3- (bis (ciclopropilmetil) amino) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) propan-l-ona,· (S) -2- (4-bromofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi- 5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -3- ( (ciclopropilmetil) (metil) amino) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) iperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -3-(ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) propan-l-ona; (S) -3- (ciclopropilmetilamino) -2- (3 , 4 -diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -1- (4- ( (5R, 7R) -7- idroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -2- (4- (trifluorometoxi) fenil) propan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -3- ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -2- (4-clorofenil) -3- ( (2S, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) -1- (4- { (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- ( (2S,6R) -2 , 6-dimetilmorfolino) - 1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) -1- (4- ( (5R, 7R) ~7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (4-hidroxipiperidin-l-il) propan-l-ona; (R) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (4-hidroxipiperidin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) - 7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (4-metilpiperazin-l-il) propan-l-ona; (R) -2- (3-fluoro-4- (.trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (4-metilpiperazin-i-il) propan-l-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (4-isopropilpiperazin-l-il) ropan-l-ona; (R) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (4-isopropilpiperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -2- (4- (trifluorometoxi) fenil)propan-l-ona; (S) -3-amino-2- (4-bromo-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-i1) piperazin-1-i1) propan-1-ona; (S) -3-amino-2- (4-bromo-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (3,4-diclorofenil) -1- (4- ( (5R,7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (isopropilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-bromo-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (isopropilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4 -bromo-3-fluorofenil) -l- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) propan-1-ona; (S) -2- (4 -bromo-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-bromo-3-fl orofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-bromo-3-fluorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-bromo-3-fluorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin-1-il) ropan-1-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7S) - 7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro- 5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) propan-1-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (4-isopropilpiperazin-i-il) propan-i-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (4 -hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona; (S) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il) iperazin-l-il) -2- (4- (trifluorometil) fenil) propan-l-ona; (S) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -2- (4- (trifluorometil) fenil)propan-l-ona; (S) -3- (ciclopropilmetilamino) -2- (2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) propan-1-ona; (R) -2- (4-bromo-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (4-hidroxipiperidin-l-il)propan-l-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropil (metil) amino) propan-l-ona; (S) -3-amino-2- (4 -bromo-2-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il) piperazin-1-il) propan-l-ona; (S) -3-amino-2- (4-bromo-2-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) ropan-l-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3 - (isopropil (metil) amino) propan-l-ona; (S) -2- (4-bromo-2-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (isopropilamino) ropan-l-ona; (S) -2- (4 -bromo-2-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3 - (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -3-amino-2- (4-cloro-2-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; 2- (4-clorofenil) -3- ( (3S,4R) -4- (dimetilamino) -3-fluoropiperidin-l-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4 -bromo-2-fluorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -3- (terc-butilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -2- (4- (trifluorometil) fenil) propan-l-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) propan- 1-ona; (S) -2- (4-cloro-2-fluorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-bromo-2-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-cloro-2-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-cloro-2-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -2- (4- (trifluorometil) feni1) ropan-l-ona,¦ (S) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi- 5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -2- (4- (trifluorometil) fenil) propan-l-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -3- (terc-butilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-i1) piperazin-1-il) ropan-1-ona; (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (isobutilamino)propan-l-ona; (S) -2- (4-cloro-3 -fluorofenil) -3- (ciclopentilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -3- (ciclopentilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) propan-1-ona; (S) -2- (2-fluoro-4- (trifluorome il) fenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-met.il-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropil (metil) amino) ropan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-met.il-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( (2-hidroxietil) (isopropil)amino)propan-l-ona; (S) -2- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) iperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -3-amino-2- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4-( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [dj pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -3- (ciclopropilmetilamino) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -3- (ciclopropilmetilamino) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7- idroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -3- (4, 4-dimetilciclohexilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-bromofenil) -3- (3, 3-dimetilciclohexilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) iperazin-l-il) ropan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4 , 4-dimetilciclohexilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (4-clorofenil) -3- (3, 3 -dimetilciclohexilamino) -1-(4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] piritnidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il) piperazin-1- il) -3- { isopropilamino) -2- (tiofen-2-il)propan-l-ona; (S) -2- (5-bromotiofen-2-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (5-bromotiofen-2-il) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (5-bromotiofen-2-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) propan-l-ona; (R) -2- (5-bromopiridin-2-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pi imidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (5-bromopiridin-2-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (5-bromotiofen-2-il) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (5-bromotiofen-2-il) -3- (ciclopropilmetilamino) -1-(4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (5-clorotiofen-2-il) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (5-clorotiofen-2-il) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona; (S) -2- (5-clorotiofen-2-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propan-l-ona; (S) -2- (5-clorotiofen-2-il) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; (S) -2- (5-clorotiofen-2-il) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona; y sales de los mismos .

Otra modalidad incluye inhibidores de AKT de Fórmula I, luyendo los compuestos: y sales de los mismos.

PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE FÓRMULA I Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar de acuerdo con métodos que se describen en la publicación de patente estadounidense N° 2008/0051399 (solicitud de patente estadounidense serie N° 11/773,949, presentada el 5 de julio de 2007, titulada "Hydroxylated and Methoxylated Pyrimidyl Cyclopentanes as AKT Protein Kinase Inhibitors" ["Pirimidilciclopentanos hidroxilados y metoxilados como inhibidores de la proteína quinasa AKT") que se incorpora a la presente mediante referencia, a todos los efectos.

Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar por separado o como bibliotecas de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1,000 compuestos o 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de compuestos de Fórmula I se pueden preparar mediante un enfoque de "división y mezcla" de combinación o mediante múltiples síntesis paralelas usando ya sea química de fase de solución o de fase sólida.

A efectos ilustrativos, los Esquemas 1-4 muestran un método general para preparar los compuestos de Fórmula I así como intermedios clave . Los expertos en la técnica comprenderán que se pueden usar otras vías sintéticas. Pese a que se ilustran materiales de partida y reactivos específicos en los Esquemas y se discuten a continuación, otros materiales de partida y reactivos se pueden sustituir fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos que se preparan por los métodos que se describen a continuación se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta descripción usando química convencional conocida por los expertos en la técnica.

Esquema 1 El Esquema 1 muestra un método para preparar el compilesto 10 de Fórmula I donde R1 es H, R2 es OH y R5 es H.

La formación de pirimidina 2 se puede lograr mediante la reacción del cetoéster 1 con tiourea en presencia de una base tal como KOH en un solvente apropiado, tal como etanol. Luego de la reducción del grupo mercapto del compuesto 2 en condiciones de reducción estándar (por ej . , níquel de Raney y NH4OH) para proporcionar el compuesto 3, la hidroxipirimidina 3 se puede clorar en condiciones estándar (por ej . , P0C13 en DIEA/DCE) para proporcionar el compuesto 4. El compuesto 4 se oxida luego en condiciones estándar (por ej . , MCPBA en un solvente adecuado tal como CHC13) para dar el óxido de pirimidina 5. El tratamiento del óxido de pirimidina con anhídrido acético da el producto de transposición 6. El compuesto 7 se obtiene mediante la reacción del compuesto 6 con una piperidina apropiadamente sustituida en condiciones de reacción SNAr estándar para proporcionar el compuesto 7. El compuesto 7 se hidroliza para proporcionar el compuesto 8 que luego se desprotege para proporcionar el intermedio 9. La acilación de la piperazinil ciclopenta [d] pirimidina 9 con un aminoácido apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como HBTU, seguido por desprotección en caso de ser necesario, da el compuesto 10 de Fórmula I.

Esquema 2 El Esquema 2 muestra un método para preparar los compuestos 22, 25 y 27 de Fórmula I donde R1, R2 y R5 son metilo. De acuerdo con el Esquema 2, la bromación de (+)-pulegona 11 con bromo da el dibromo 12. El tratamiento de dibromo 12 con una base tal como etóxido de sodio proporciona pulegenato 13. La ozonólisis de pulegenato 13 da el cetoéster 14. El tratamiento del cetoéster 14 con tiourea en presencia de una base tal como KOH en etanol, seguido de la reducción del grupo mercapto en condiciones estándar (por ej . , catalizador de níquel de Raney en amoníaco) proporciona la hidroxipirimidina 16. La cloración de la hidroxipirimidina 16 en condiciones estándar (por ej . , P0C13) proporciona la 4-cloropirimidina 17. La oxidación de la -cloropirimidina 17 con un agente de oxidación tal como MCPBA o peróxido de hidrógeno proporciona el N-óxido 18. La transposición del N-óxido 18 con anhídrido acético proporciona el intermedio 19. El compuesto 19 se reacciona con la piperazina deseada de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Esquema 1 para proporcionar el compuesto 20 donde R5 es H y 23 donde R5 es Me. Los compuestos 20 y 23 se someten a separación quiral usando HPLC con fase estacionaria quiral y luego se hidrolizan tras el tratamiento con una base tal como hidróxido de litio para proporcionar los compuestos 21 y 24, respectivamente. Luego de la desprotección, los compuestos 21 y 24 se hacen reaccionar luego con el aminoácido apropiado para proporcionar los compuestos 22 y 25, respectivamente.

De manera alternativa, el grupo 7-hidroxi del compuesto 24 se puede alquilar con un reactivo de alquilación tal como haluro de alquilo en presencia de una base tal como NaH o KOH para proporcionar el compuesto 26 donde R2 es Me. Luego de la desprotección, el compuesto 26 se hace reaccionar luego con el aminoácido apropiado para proporcionar el compuesto 27.

Esquema 3 El Esquema 3 muestra un método alternativo para preparar los compuestos 73 y 74. De acuerdo con el Esquema 3, la aminación de 14 usando un sintón de amoníaco da 63. La formación de pirimidina usando, por ejemplo, formato de amonio en presencia de formamida a 50 °C-250 °C y/o a alta presión da la unidad bicíclica 64. La activación de 64 usando, por ejemplo, POCl3 o SOCl2 da la pirimidina 65 activada. El desplazamiento de este grupo saliente, usando una piperidina protegida/sustituida adecuada a 0°C hasta 150°C da la piperidina 66. La oxidación, usando, por ejemplo, ácido m-cloroperoxibenzoico ( "MCPBA" O "m-CPBA") u Oxone® a -20°C hasta 50°C da el N-óxido 67. El tratamiento con un agente de acilación (por ej . , anhídrido acético) seguido de calentamiento (40 °C hasta 200 °C) ocasiona que la transposición dé 68. La hidrólisis, usando, por ejemplo, LiOH o NaOH a 0 °C hasta 50 °C da el alcohol 69. La oxidación, usando por ejemplo, condiciones de Swern, Mn04 o complejo de piridina-S03 a temperaturas apropiadas da la cetona 70. La reducción asimétrica usando, por ejemplo, un catalizador quiral catalítico en presencia de hidrógeno, el catalizador de CBS o un agente de reducción de borohidruro en presencia de un ligando quiral produce la estereoquímica (R) o (S) en el alcohol 71 o 72. De manera alternativa, se podría usar un agente reductor no quiral (por ej . , H2, Pd/C) , lo que permite que el grupo metilo en la unidad de ciclopentano proporcione selectividad facial y en última instancia diastereoselectividad. Si la reducción da una diastereoselectividad menor, los diastereómeros se podrían separar mediante (por ejemplo) cromatografía, cristalización o derivación. Finalmente, la desprotección del grupo Boc, usando, por ejemplo, ácido a 0 °C hasta 50 °C, la acilación usando un aminoácido apropiadamente funcionalizado y funcionalización final de la amina de este aminoácido (por ej . , remoción de cualquier grupo protector, alquilación, aminación o acilación reductora para introducir nuevos sustituyentes) produce los compuestos finales 73 y 74.

Saponificación (5) Esquema 4 La introducción de un auxiliar quiral (por ej . , oxazolidinona de Evans, etc.) al compuesto (1) se puede lograr mediante procedimientos de acilación estándar para dar el conjugado (2) . Por ejemplo, el tratamiento del ácido con un agente de activación (por ej . , COCl2) o la formación de anhídrido mezclado (por ej . , cloruro de 2,2-dimetilpropanoilo) en presencia de una base de amina a -20 °C hasta 100 °C seguido del tratamiento con el auxiliar quiral apropiado (X) da el compuesto (2) . La estereoquímica y elección del auxiliar quiral puede determinar la estereoquímica del centro quiral recién creado y la diastereoselectividad. El tratamiento . del compuesto (2) con un ácido de Lewis (por ej . , TiCl ) a baja temperatura (por ej . , -20°C hasta -100°C) y una base de amina (por ej . , base de Hunig) seguido del uso de un precursor de ion iminio apropiadamente sustituido (3) a baja temperatura provoca luego el compuesto (4) . Se puede esperar que la temperatura, el ácido de Lewis y el auxiliar quiral tengan influencia sobre la diastereoselectividad del aducto de adición. Finalmente, la saponificación en condiciones moderadas (por ej . , LiOH/H20 a -10 °C hasta 30 °C) provoca el ácido deseado (5) .

En otra modalidad, el inhibidor de AKT quinasa es de Fórmula II: estereoisómeros , tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: G es fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos Ra o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por un halógeno; R1 y Rla se seleccionan independientemente de H, Me, CF3, CHF2 o CH2F; R2 es H, F u -OH; R2a es H; R3 es H; R4 es H, o alquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido por F, -OH u -O(alquilo Ci-C3) ; R5 y R5a se seleccionan independientemente de H y alquilo Ci-C4 o R5 y R5a junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo de 5-6 miembros o heterociclo de 5-6 miembros, donde el heterociclo tiene un heteroatomo de oxígeno; cada Ra es independientemente halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -O- (alquilo Ci-C6) , CF3, -OCF3, S (alquilo Ci-C6) , CN, -OCH2-fenÍlo, NH2, -N02/ -NH- (alquilo Ci-C6) , -N-(alquilo Ci-C6)2/ piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, -OCH2F, -OCHF2/ -OH, -S02(alquilo Ci-C6) , C(0)NH2, C (O) NH (alquilo Cj.-C6) y C (O) N (alquilo Ci-C6)2 Y j es 1 o 2.

Otra modalidad incluye compuestos inhibidores de AKT, incluyendo : En una modalidad, el inhibidor de AKT es un compuesto de las fórmulas anteriores que se selecciona de (S)-2-(4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) propan-l-ona, conocido también como GDC-0068.

Los compuestos de Fórmula II se pueden preparar de acuerdo con los métodos que se describen en el documento WO 2009006567, que se incorpora a la presente mediante referencia, a todos los efectos.

En una modalidad, el inhibidor de AKT es un compuesto de Fórmula III: III donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C5, hidroxilo, alcoxi Ci-5 o amina; p es un entero de 1 a 6; A es un anillo de carbono 5-14 cíclico, bicíclico o tricíclico, aromático o heteroaromático, que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, OH, amino, dialquilamino, monoalquilamino, alquilo Ci-Ce o fenilo, que está opcionalmente sustituido por halógeno, OH, alquilo 0?-03 o ciclopropilmetilo y en una modalidad A tiene una de las siguientes estructuras : donde D y E son independientemente donde R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, OH, amino, dialquilamino, monoalquilamino o alquilo Ci-C6/ que está opcionalmente sustituido por halógeno, OH, alquilo C1-C3 o ciclopropilmetilo; R5 es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, OH, amino, dialquilamino, monoalquilamino o alquilo Ci-C6, que está opcionalmente sustituido por halógeno, OH, alquilo C1-C3 o ciclopropilmetilo; en una modalidad R5 es fenilo; B es un anillo aromático, heteroaromático, cíclico o heterocíclico que tiene la fórmula: donde, cada Q, T, X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH, -CH2, C=0, N u 0; Z es -CH, -CH2, C=0, N, O o -C=C- ; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carbonilo y un anillo aromático o heteroarom tico de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por halógeno, ??, amino, dialquilamino, monoalquilamino o alquilo Ci-C6, que está opcionalmente sustituido por halógeno, OH, alquilo Ci-C3 o ciclopropilmetilo; en una modalidad R6 o R7 es piridinilo, o R6 y R7 se toman juntos para formar un anillo aromático, heteroaromático, cíclico o heterocíclico de 5-6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, OH, amino, dialquilamino, monoalquilamino o alquilo Ci-C6, que está opcionalmente sustituido por halógeno, OH, alquilo C1.-C3 o ciclopropilmetilo; en una modalidad, B tiene una de las siguientes estructuras: donde X, Y, Q, Re y R7 son como se describen anteriormente, y X' , Q' y T' son -CH o N.

En otra modalidad, los inhibidores de AKT incluyen compuestos que tienen la fórmula: donde: a es 0 o 1; b es 0 o 1; m es 0, 1 o 2; n es D es 0. 1 o 2: r es 0 o 1; s es 0 o 1 ,- Q se selecciona de: --NR7R8, R1 se selecciona independientemente de (C=0) a0balquilo Ci-C6, (C=0) gObarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, (C=0) aObheterociclilo, (C=0) aObCÍcloalquiloC3-C3, C02H, halógeno, CN, OH, O Ci-C6 perfluoroalquilo, Oa (C=0) uNR7R8 , NRc(C=0)NR7R8, S(0)mRa, S(0)2NR7R8, NRcS(0)mRa, OXO, CHO, N02, NRC (C=0) ObR , O (C=0) Obalquilo Ci-Ce, O (C=0) ObCÍcloalquiloC3-C3 , O (C=0) Obarilo y O (C=0) Ob-heterociclo, donde dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rz; R2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6, arilo, heterociclilo, C02H, halo, CN, OH y S(0)2NR7R8, donde dicho alquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de Rz; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, (C^jOb lquiloCi-Cio, (C=0) ObCicloalquiloCs-Cs , (C=0) Obarilo, (C=0) Oheterociclilo, alquilo Cx-Cio, arilo, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-C10, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, S02Ra y (C=0)NRb2> donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rz, o R7 y R8 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o biclclico con 5-7 miembros en cada anillo y que opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico está opcionalmente sustituido por uno o. más sustituyentes que se seleccionan de R2; Rz se selecciona de: (C=0) rOsalquilo (Ci-C10) , Orperfluoroalquilo (C1-C3) , alquenilo (C0-C6) -S (O) mRa, oxo, OH, halo, CN, (C=0) rOsalquenilo (C2-Ci0) , (C=0) rOsalquinilo (C2-Ci0) , (C=0) rOscicloalquilo (C3-C6) , (C=0) rOsalquileno (C0-C3) -arilo, (C=0) rOsalquileno (C0-C6) -heterociclilo, (C=0) rOgalquileno (C0-C6)-N(R¾)2, C(0)Ra, alquileno(C0-C6) -C02Ra, C(0)H, alquileno (C0-C6)-C02H, C(0)N(Rb)2, S(0)mRa, y S(0)2N(Rb)2 NRC (C=0) ObRa, 0(C=0)ObalquiloCi-C10, O (C=0) 0bcicloalquiloC3-C8, O (C=0) Obarilo y O (C=0) Ob-heterociclo, donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por hasta tres sustituyentes que se seleccionan de Rb, OH, (Ci-C6) alcoxi, halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquiloC1-C6, oxo y N(Rb)2; Ra es alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , arilo o heterociclilo y Rb es H, alquilo (Ci-C6) , arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6) , (C=0)Oalquilod-C6, (C=0) alquiloCi-C3 o S (O) 2Ra; Rc se selecciona de: H, alquiloCi-C6/ arilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8 y perfluoroalquilo Ci-C6, donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rz; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo .

En otra modalidad, los inhibidores de AKT incluyen: donde a es 0 o 1 b es 0 o 1 ; m es 0 , 1 o 2; n es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1 o 2; r es 0 o 1; s es 0 o 1; ú, v, w y x se seleccionan independientemente de: CH y N, con la condición de que solo uno de u, v, w y x puede ser N; Q se selecciona de: - -NR5R6, R1 se selecciona independientemente de (C=0) a0balquilo Ci-C6, (C=0) aObarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (C=0) aObheterociclilo, (C=0) aObcicloalquiloC3-C6, C02H, halógeno, CN, OH, Obperfluoroalquilo Ci-C6, 0a (C=0) bNR7R8 , NRc(C=0)NR7R8, S(0)mRa, S(0)2NR7R8, NRcS(0)mRa, oxo, CHO, N02, NR° (C=0) ObRa, 0(C=0)Obalquilo ? -06? O (C=0) ObcicloalquiloC3-C6 , O (C=0) Obarilo y O (C=0) Ob-heterociclo, donde dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rz; R2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6, arilo, heterociclilo, C02H, halo, CN, OH y S(0)2NR7R8, donde dicho alquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de Rz; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, (C=0) ObalquiloCi-Cio, (C=0) 0bCÍcloalquiloC3-C3 , (C=0) Obarilo, (C=0) Obheterociclilo, alquilo Ci-Ci0, arilo, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Ci0, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, S02Ra y (C=0)NRb2, donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rz, o R7 y R8 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y que opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O y S, dicho heterociclo monociclico o bicíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rz; Rz se selecciona de: (C=0) rOsalquilo (Cx-Cio) , Orperfluoroalquilo (C1- C3 ) , alquenilo (C0-C6) -S (O) raRa , oxo, OH, halo, CN, (C=0) rOsalquenilo (C2-C10) , (C=0) rOsalquiriilo (C2-Ci0) , (C=0) rOscicloalquilo (C3-Ce) , (C=0) rOsalquileno (C0-C6) -arilo, (C=0) rOsalquileno (C0-C6) -heterociclilo, (C=0) rOsalquileno (C0-C6)-N(Rb)2, C(0)Ra, alquilen© (Co-Cg) -C02Ra, C(0)H, alquileno (C0-C6)-C02H, C(0)N(Rb)2, S(0)mRa, y S(0)2N(Rb)2 NRC (C=0) ObRa, O (C=0) ObalquiloCi-Cio, O (C=0) ObCÍcloalquiloC3-C8, O (C=0) (¾arilo y O (C=0) Ob-heterociclo, donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por hasta tres sustituyentes que se seleccionan de Rb, OH, alcoxi (Ci-C6) , halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquiloCi-C6, oxo y N(Rb)2; Ra es alquilo (C].-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , arilo o heterociclilo y Rb es H, alquilo (Ci-C6) , arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6) , (C=0)OalquiloC1-C6, (C=0) alquiloCi-Cg o S (O) 2Ra; R° se selecciona de: H, alquiloCi-C6, arilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8 y perfluoroalquilo Ci-C6, donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo están opcionalraente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de R2; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo .

En otra modalidad, los inhibidores de AKT incluyen: donde a es 0 o 1; b es 0 o 1; m es O, I o 2; n es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1 o 2; r es 0 o 1; s es O o 1; u, v y x se seleccionan independientemente de CH y N; W es un enlace, CH o N; Q se selecciona de: --NR5R6' R1 se selecciona independientemente de (C=0) aObalquilo Ci-C6, (C=0) aObarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (C=0) aObheterociclilo, (C=0) aObCÍcloalquiloC3-CS/ C02H, halógeno, CN, OH, ObCx-Cg perfluoroalquilo, Oa (C=0)bNR7R8, NRc(C=0)NR7R8, S( 0)mRa, S( 0)2NR7R8, NRcS(0)mRa, oxo, CHO, N02 / NRC (C=0) ObRa, 0 (C=0) Obalquilo Cx - Cg , O (C=0) ObCicloalquiloC3-C3 , O (C=0) Ob rilo y O (C=0) Ob-heterociclo, donde dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rz; R2 se selecciona independientemente de alquilo Ci - C6 , arilo, heterociclilo, C02H, halo, CN, OH y S(0)2NR7R8, donde dicho alquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de Rz; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, (C=0) ObalquiloCx- Cio , (C=0) ObCicloalquiloC3-C8 , (C=0) Obarilo, (C=0) Obheterociclilo, alquilo ??-???, arilo, alquenilo C2 - Ci0 / alquinilo C2 - Ci0 , heterociclilo, cicloalquilo C3 - C8 ; S02Ra y (C=0)NRb2, donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de R2, o R7 y R8 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 - 7 miembros en cada anillo y que opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rz; Rz se selecciona de: (C=0) rOsalquilo (C1-C10) , Orperfluoroalquilo (Ci-C3) , alquenilo (C0-C6) -S (O) mRa , oxo, OH, halo, CN, (C=0) rOsalquenilo (C2-Cio) , (C=0) rOsalquinilo (C2-Ci0) , (C=0) rOscicloalquilo (C3-C6) , (C=0) rOsalquileno (C0-C6) -arilo, (C=0) rOsalquileno (C0-C6) -heterociclilo, (C=0) rOsalquileno (C0-C6)-N(Rb)2, C(0)Ra, alquileno(Co-Cg) -C02Ra, C(0)H, alquileno (C0-C6)-C02H, C(0)N(Rb)2, S(0)mRa, y S(0)2N(Rb)2 RC (C=0) ObRa, OÍC^OjOb lquiloCx-Cio, O (C=0) ObcicloalqTiiloC3-C8, O (C=0) Obarilo y O (C=0) Ob-heterociclo, donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por hasta tres sustituyentes que se seleccionan de Rb, OH, (Ci-C6) alcoxi, halógeno, C02H, CN, O (C=0) alquiloCi-C6, oxo y N(Rb)2; Ra es alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , arilo o heterociclilo y Rb es H, alquilo (Ci-C6) , arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6) , (C=0)OalquiloCi-C6, (C=0) alquilod-Cg o S (O) 2Ra; Rc se selecciona de: H, alquilo Ci-C6, arilo, alquenilo C2-Cg, alquinilo C2-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8 y perfluoroalquilo Ci-C6, donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rz; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo .

Los ejemplos de inhibidores de AKT incluyen: y sales de los mismos.

En una modalidad, el inhibidor de quinasa es un inhibidor selectivo de AKT-1 y es un compuesto de Fórmula IV: IV y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Ar se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; Q se selecciona de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que R1 y R2 están unidos forman un anillo que se selecciona de cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; p se selecciona de 2, 3, 4 y 5 y q es 0 o 1.

Los compuestos de Fórmula IV incluyen: sales de los mismos.

Otra modalidad incluye inhibidores de AKT tales como fosina que tienen la fórmula: Otra modalidad incluye inhibidores de AKT tales como anticuerpos anti-AKT y ADN o ARN anti-AKT.

Otra modalidad incluye inhibidores de AKT tales como oligonucleótidos, incluyendo oligonucleótidos antisentido que tienen las secuencias: 5' ccagcccccaccagtccact 3', 5' cgccaaggagatcatgcagc 3', 5' gctgcatgatctccttggcg 3', 5' agatagctggtgacagacag 3 ' , 5 ' cgtggagagatcatctgagg 3 ' , 5 ' tcgaaaaggtcaagtgctac 31 , 5¦ tggtgcagcggcagcggcag 31 y 5 ' ggcgcgagcgcgggcctagc 3 ' .

En otra modalidad, el inhibidor de PI3-k es un compuesto de Fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, -NRdRe, -SRd, -0Rd, -C(0)ORd, -C (O) NRdRe, -C(0)Rd, -NRdC(0)Re, -OC(0)Rf, -NRdC (O) NRdRe , -OC(0)NRdRe, -C (=NORd) NRdRe, - RdC ( =N-CN) NRdRe, -NRdS (0) 2NRdRe, -S(0)2Rd, -S(0)2NRdRe, -Rf, -N02, -N3, =0, -CN, - (CH2) 1-4-NRdRe, - (CH2)1.4-SRd, - (CH2)1-4-ORd, - (CH2)1-4-C(0)ORd, -(CH2)1-4-C (O) NRdRe, - (CH2) 1-4-C(0)Rd, - (CH2) i-4-NRdC (O) Re, - (CH2)i-4-OC(0)Rf, - (CH2)1-4-NRdC(0)NRdRe, - (CH2) 1-4-0C (0) NRdRe, - (CH2)i-4-C(=NORd)NRdRe, - (CH2) i-4-NRdC (=N-CN) NRdRe, - (CH2)i-4-NRdS(0)2NRdRe, - (CH2) X_4-S (0) 2Rd, - (CH2) 1-4-S (O) 2NRdRe, - (CH2)1-4-N02, - (CH2) 1-4-N3 o - (CH2) 1-4-CN; donde cada Rd y Re se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7/ heterocicloalquilo C3-7, fenilo y - (CH2) i-4-fenilo o Rd y Re, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 3 a 6 miembros; Rf se selecciona de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo o R1 y R2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido por oxo, halógeno/ alquilo C1-C3 o CF3.

Los ejemplos de los inhibidores PI3-k incluyen lo siguiente : En una modalidad, el inhibidor de PI3K quinasa compuesto de Fórmulas VI y VII: VII estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: R1 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, - (CR14R15) JSJR^R11 , -C(R14Rls)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(0)2R10, - (CR14R15) mOR10 , -(CR14R15)nS(0)2R10, -(CR1 R15)nS(O)2NR10R11, -C (OR10) RX1R14 , -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C ( =Y) NR12OR10 , -C(=0)NR12S(0)2R10, - C ( =0) NR12 (CR14R15 ) mNR10R13" , -N02, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)0R11, -NR12C ( =Y) NR^R11 , -NR12S (0) 2R10 , - R^SOzNR^R11, -SR10, -S(0)2R10, -S (O) 2NR10R11 , -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, alquilo Ci-C12í alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8/ carbociclilo C3-Ci2, heterociclico C2-C20, arilo C6-C20 y heteroarilo Ci-C20; R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, -N02, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR^R^ R^R11, - ( CR14R15 ) nOR10 , -(CR14R15)t-NR12C(=0) (CR^R^NR^R11, — R12C ( =Y) R10 , -NR12C (=Y) OR10 , -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S02R10, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(0)2(OR10) , -OP (=Y) (OR10) (OR11) , -OP(OR10) (OR11) , SR10, -S(0)R10, -S(O)2R10f -S (O) j R^R11 , -S(0) (OR10), -S(0)2(OR10) , -SC(=Y)R10( -SC(=Y)OR10< -SC(=Y)NR10R11, alquilo ^-€12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8( carbociclilo C3-Ci2, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20 y heteroarilo Cx-C^o; R3 es un heteroarilo monocíclico unido por carbono, un heterociclilo C3-C2o fusionado, unido por carbono o un heteroarilo Ci-C20 bicíclico fusionado, unido por carbono, donde el heteroarilo monocíclico, heterociclilo C3-C20 bicíclico fusionado y el heteroarilo Ci-C20 bicíclico fusionado están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos que se seleccionan de F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R1]", -OR10, -C(0)R10, -NR10C(O)Rn, -N (C (O) R11) 2 , -NR10C (O) NR^R11 , -NR12S(0)2R10, -C(=0)OR10, -C(=O)NR10R11, alquilo Ci-C12 y (alquilo Ci—Ci2 ) -OR10 ,- R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-Ci2, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20 o heteroarilo C1-C20/ o R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico C2-C20 opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de oxo, (CH2)mOR12, NR1R12, CF3, F, Cl , Br, I, S02R12, C(=0)R12, NR12C(=Y)R12, NR12S (O) 2R12 , C ( =Y) NR12R12 , alquilo .-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-Ci2, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20 y heteroarilo Ci-C20; R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12 o -(CH2)n-arilo. o R14 y R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico C3-C12 saturado o parcialmente saturado, donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, CN, CF3, -N02, OXO, R10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, — (CR14R15) nNR10R11 , -(CR1R15)nOR10, -NR'V1, -NR12C(=Y)R10, -NR1C (=Y) OR11 , -NR12C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)raNR12S02R10, =NR12 , OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS (O) 2 (OR10) , —OP(=Y) (OR10) (OR11) , -OP(OR10) (OR11) , -SR10, -S(O)R10( -S(O)2R10( -S (O) ^R^R11 , -S(0) (OR10), -S(0)2(OR10) , -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, alquilo Ci-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbocililo C3-Ci2, heterociclilo C2-C2o, arilo Ce-C20 y heteroarilo C!-C2o; Y es 0, S o NR12; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y n es l, 2 , 3, 4, 5 o 6.

Los ejemplos de los inhibidores PI3k incluyen lo siguiente : y sales de los mismos.

Otra modalidad incluye inhibidores de PI3K tales como anticuerpos anti-PI3K y ADN o ARN anti-PI3 .

PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE FÓRMULA VI Los compuestos de Fórmula VI y VII se pueden sintetizar mediante vías sintéticas que incluyen procesos análogos a aquellos conocidos en la técnica química y que incluyen el documento WO 2006/046031, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia, a todos los efectos. Los materiales de partida están generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Mil aukee, WI) o se preparar fácilmente usando métodos conocidos por los expertos en la técnica (por ej . , preparados por métodos que se describen generalmente en Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles mediante la base de datos de Beilstein en línea) .

Los compuestos de Fórmulas VI y VIII se pueden preparar usando procedimientos para preparar otros tiofenos, furanos, pirimidinas, (US 6608053; US 6492383; US 6232320; US 6187777; US 3763156; US 3661908; US 3475429; US 5075305; US 2003/220365; GB 1393161; WO 93/13664) y otros heterociclOS , que se describen en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984.

Los compuestos de Fórmulas VI y VII se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable y una sal se puede convertir en el compuesto libre, mediante métodos convencionales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico. La sal puede ser un mesilato, un clorhidrato, un fosfato, un bencenosulfonato o un sulfato. Las sales pueden ser mono sales o bis sales. Por ejemplo, la sal de mesilato puede ser el mono mesilato o el bis mesilato.

Los compuestos y las sales de Fórmula VI y VII también pueden existir como hidratos o solvatos.

La protección de grupos funcionales (por ej . , amina primaria o secundaria) de intermedios puede ser necesaria para preparar los compuestos de Fórmula VI y VII. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . Un experto en la técnica determinará fácilmente la necesidad de tal protección. Para encontrar una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

A efectos ilustrativos, los Esquemas 5-11 muestran un método general para la preparación de los compuestos de la presente invención así como intermedios clave. Para obtener una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos a continuación. Los expertos en la técnica comprenderán que se pueden usar otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Pese a que en los Esquemas se ilustran materiales de partida y reactivos específicos y se discuten a continuación, otros materiales de partida y reactivos se pueden sustituir fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos que se preparan por los métodos que se describen a continuación se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta descripción usando química convencional conocida por los expertos en la técnica. 52 54 Esquema 5 El Esquema 5 muestra un método general para la preparación de los intermedios de tienopirimidina 55 y 56 de reactivos de 2-carboxiéster, 3-amino tiofeno y 2-amino, 3-carboxi éster tiofeno, respectivamente 51 y 52, donde Hal es Cl, Br o I y R1, R2 y R10 son como se define para los compuestos de Fórmulas VI y VII o los precursores o profármacos de los mismos.

El Esquema 6 muestra un método general para desplazar selectivamente un 4-haluro de los intermedios de bis-halo tienopirimidina 57 y 58 con morfolina en condiciones básicas en un solvente orgánico para preparar los compuestos de 2-halo, 4-morfolino tienopirimidina 59 y 60 respectivamente, donde Hal es Cl, Br o I; y R1 y R2 son como se define para los compuestos de las Fórmulas VI y VII o precursores o profármacos de los mismos .

El Esquema 7 muestra un método general para derivar la posición 6 de los compuestos de 2-halo, 4-morfolino, 6-hidrógeno tienopirimidina 61 y 62 donde R1 es H. El tratamiento de 61 o 62 con un reactivo litiante para retirar el protón de posición 6, seguido de la adición de un reactivo de acilación R10C(O)Z donde Z es un grupo saliente, tal como haluro, éster NHS, carboxilato o dialquilamino, da los compuestos de 2-halo, 4-morfolino, 6-acil tienopirimidina 63 y 64, donde Hal es Cl, Br o I y R2 y R10 son como se define para los compuestos de Fórmulas VI y VII o precursores o profármacos de los mismos. Un ejemplo de R C(0)Z para preparar compuestos de 6-formilo (R10 = H) es ?,?'-dimetilformamida (D F) .

Esquema 8 El Esquema 8 muestra un método general para el acoplamiento de tipo Suzuki de un intermedio de 2 -halo pirimidina (65 y 66) con un reactivo de éster (R15 = alquilo) o ácido (R15 = H) de boronato de heteroarilo monocíclico, heterociclilo biciclico fusionado o heteroarilo bicíclico fusionado 67 para preparar los compuestos 2 sustituidos (Hy) , 4-morfolino tienopirimidina (68 y 69) de Fórmulas VI y VII donde Hal es Cl, Br o I y R1 y R2 son como se definen para los compuestos de Fórmula VI y VII o precursores o profármacos de los mismos. Por revisiones de la reacción de Suzuki, véase: iyaura et ál . (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. in Metal -Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F. , Stang, P.J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. El catalizador de paladio puede ser cualquiera que se utilice típicamente para los acoplamientos cruzados de tipo Suzuki, tales como PdCl2 (PPh3) 2 , Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2 (dppf ) -DCM, Pd2 (dba) 3/Pt-Bu) 3 (Owens et ál (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander et ál (2002) Organic Letters (11) :1867-1870; US 6448433).

Esquema 9 El Esquema 9 muestra un método general para la síntesis de alquinos 71, que se puede usar para preparar derivados alquinilados de los compuestos 72 y 73. Las aminas propargílicas 71 se pueden preparar mediante reacción de bromuro de propargilo 70 con una amina de fórmula R10R NH (donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilo y heteroarilo o R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico) en presencia de una base apropiada (Cs2C03 o similares) . Para obtener revisiones de aminas de alquinilo y sintetasas relaciones véase Booker-Milburn, K.I., Comprehensive Organic Functional Group Transformations (1995), 2:1039-1074; and Viehe, H.G., (1967) Angew. Chem., Int. Ed. Eng. , 6 (9): 767-778. Los alquinos 71 se pueden hacer reaccionar posteriormente con intermedios 72 (X2 = bromo o yodo) o 73 (mediante acoplamiento de Sonogashira) , para proporcionar los compuestos 74 y 75, respectivamente, donde R2 y R3 son como se define para los compuestos de Fórmulas VI y VII o precursores o profármaco de los mismos .

El Esquema 10 muestra un método general para la síntesis de alquinos 77, que se puede usar para preparar derivados alquinilados de los compuestos 72 y 73. Las aminas propargílicas de gem-dialquilo 77 se pueden preparar usando métodos que se describen en Zaragoza et ál (2004) J. Med. Chem. , 47:2833. De acuerdo con el Esquema 6, cloruro de gem-dialquilo 76 (R14 y R15 son independientemente metilo, etilo u otro grupo alquilo) se puede hacer reaccionar con una amina de fórmula R10R11NH (donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilo y heteroarilo o R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo eterocíclico) en presencia de CuCl y una base apropiada (por ej . , TEA o similares) para proporcionar el aquino 77. Los alquinos 77 se pueden hacer reaccionar con intermedios 72 o 73 (mediante acoplamiento de Sonogashira) , para proporcionar los compuestos 78 y 79, respectivamente, donde R2 y R3 son como se define para los compuestos de Fórmulas VI y VII o precursores o profármaco de los mismos .

Esquema 11 El Esquema 11 muestra un esquema general para la síntesis de alquinos 81, que se puede usar para preparar derivados alquinilados de los compuestos 72 y 73. But-3-in-l-aminas 81 (donde R14 y R15 son independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo o R14 y R15 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico) se pueden preparar a partir de reacción de alquinos 80 (LG = tosilato u otro grupo saliente) con una amina de fórmula R10R1:LNH (donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilo y heteroarilo o R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico) usando el protocolo que describen Olomucki M. et ál (1960) Ann. Chim. 5:845. Los alquinos 81 se pueden hacer reaccionar posteriormente con intermedios 72 o 73 (mediante acoplamiento de Sonogashira) , de acuerdo con las descripciones que se proporcionan para los Esquemas 5 y 6 para proporcionar los compuestos 82 y 83, respectivamente, donde R2 y R3 son como se define para los compuestos de Fórmulas VI y VII o precursores o profármacos de los mismos.

Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de tienopirimidina de Fórmula VI a VII se puede preparar usando técnicas convencionales. Típicamente el proceso comprende tratar el compuesto con un ácido adecuado en un solvente adecuado .

En el proceso de la invención tal como se define anteriormente, tanto el paso de aminación como el paso de acoplamiento cruzado mediado por Pd tuvieron lugar en condiciones convencionales. El catalizador de paladio puede ser cualquiera que se utilice típicamente para acoplamientos cruzados de tipo Suzuki, tal como PdCl2 (PPh3) 2. El agente reductor es típicamente un borohidruro, tal como NaBH(OAc)3, NaBH4 o NaCNBH4.

MÉTODOS DE ADMINISTRACIÓN Una modalidad incluye un método para tratar cáncer en un mamífero que comprende diagnosticar la probable respuesta de un paciente a un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT mediante la evaluación de la localización de F0X03a y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/A T es 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidina (GDC-0941) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/A T es (S)-2-(4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona (GDC-0068) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el cáncer es un mesoteliorna, cáncer de endometrio, glioma, de páncreas, mama, pulmón, ovario, próstata, melanoma, gástrico, de colon, cabeza ó cuello. En un ejemplo, el cáncer es un cáncer de mama, próstata u ovario. En un ejemplo, el cáncer es un cáncer de mama.

Una modalidad incluye un método para tratar cáncer en un mamífero que comprende diagnosticar la probable respuesta de un paciente a un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT mediante la evaluación del estado de PTEN y la localización de FOX03a y administrarle a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -4 -morfolin-4 -il-tieno [3 , 2-d] pirimidina (GDC-0941) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona (GDC-0068) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, el cáncer es un mesotelioma, cáncer de endometrio, glioma, de páncreas, mama, pulmón, ovario, próstata, melanoma, gástrico, de colon, cabeza o cuello. En un ejemplo, el cáncer es un cáncer de mama, próstata u ovario. En otro ejemplo, el cáncer es un cáncer de mama.

Otro aspecto incluye un método para tratar un tumor en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT, un estereoisómero o sal del mismo al paciente, donde el tratamiento se basa en que el tumor del paciente tiene un perfil de localización de FOX03a citoplasmático. En una modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es GDC-0941. En otra modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es un compuesto de Fórmula I. En una modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es GDC-0068.

Otra modalidad incluye un método para tratar un tumor en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT, un estereoisómero o sal del mismo al paciente, donde el perfil de localización de F0X03a en el tumor es sustancialmente citoplasmático. En una modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es GDC-0941. En otra modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es un compuesto de Fórmula I. En una modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es GDC-0068.

Otra modalidad incluye un método para tratar un tumor en un paciente, que comprende seleccionar un paciente que tiene un tumor con un perfil de localización citoplasmática y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT, un estereoisómero o sal del mismo al paciente. En una modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es GDC-0941. En otra modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es un compuesto de Fórmula I. En una modalidad, el inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT es GDC-0068.

En una modalidad, el cáncer o tumor a ser tratado incluye las siguientes categorías: (1) cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; (2) pulmonar: carcinoma broncogénico (célula escamosa, microcítico indiferenciado, no microcítico indiferenciado, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, pulmonar no microcítico, pulmonar microcítico; (3) Gastrointestinal: esófago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma villoso, hamartoma, leiomioma) ; (4) tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia) , vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional , adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides , lipoma) ; (5) hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; (6) huesos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula reticular) , mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes. osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; (7) sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma) ; (8) ginecológico: útero (carcinoma endometrial) , cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumor) , ovarios (carcinoma de ovarios [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botiroide (rabdomiosarcoma embrional) , trompas de Falopio (carcinoma) ; (9) hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; (10) piel: melanoma avanzado, melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares, nevo displástico, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; (11) glándulas adrenales : neuroblastoma; (12) mama: mama metastásica; adenocarcinoma de mama; (13) Colon; (14) cavidad oral; (15) leucemia de célula pilosa; (16) cabeza y cuello; (17) y otros incluyendo enfermedad metastásica refractaria; sarcoma de Kaposi; síndrome Bannayan-Zonana y enfermedad de Cowden o enfermedad de Lhermitte-Duclos , entre otros tipos de enfermedades hiperproliferativas .

En una modalidad, el cáncer es cáncer de ovario, pancreático, mama, cerebro, pulmón, próstata o gástrico. En una modalidad, el cáncer es cáncer de ovario, pancreático, mama o próstata.

En una modalidad, el cáncer es de mesotelioma, endometrio, glioma, páncreas, mama, pulmón, ovario, próstata, melanoma, gástrico, de colon, cabeza o cuello.

TERAPIA COMBINADA Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más fármacos adicionales tales como los que se describen a continuación. La dosis del segundo fármaco se puede seleccionar apropiadamente según una dosis clínicamente empleada. La proporción del compuesto de la presente invención y el segundo fármaco se puede determinar apropiadamente de acuerdo con el sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad diana, la condición clínica, la combinación y otros factores. En casos donde el sujeto de administración es un humano, por ejemplo, el segundo fármaco se puede usar en una cantidad de 0.01 a 100 partes en peso por parte en peso del compuesto de la presente invención.

El segundo compuesto de la formulación o el régimen de dosificación de la combinación farmacéutica preferentemente tienen actividades complementarias al compuesto de esta invención de forma tal que no se afecten negativamente entre sí. Tales fármacos están adecuadamente presentes en combinación en cantidades que son eficaces para el objetivo deseado. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un segundo fármaco, tal como se describe en la presente.

Un compuesto de esta invención y uno o más fármacos farmacéuticamente activos adicionales se pueden administrar juntos en una composición farmacéutica unitaria o separados y, cuando se administran por separado esto puede ocurrir de forma simultánea o consecutiva en cualquier orden. Dicha administración consecutiva puede ser cercana o distante en el tiempo. Las cantidades del compuesto de esta invención y el/los segundo/s fármaco/s y los tiempos relativos de administración se seleccionarán para logar el efecto terapéutico combinado deseado.

La terapia combinada puede proporcionar "sinergia" y puede demostrar ser "sinérgica", es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos que se usan juntos es mayor a la suma de los efectos que son el resultado del uso de los compuestos por separado. Un efecto sinérgico se puede lograr cuando los ingredientes activos: (1) se formulan conjuntamente y se administran o suministran simultáneamente en una formulación de dosificación unitaria, combinada; (2) se administran mediante alternación o en paralelo como formulaciones separadas o (3) por algún otro régimen. Cuando se administran en terapia alternante, se puede lograr un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o suministran consecutivamente, por ej . , mediante diferentes inyecciones en sinergias separadas. En general, durante la terapia alternante, una dosificación eficaz de cada ingrediente activo se administra consecutivamente, es decir, en serie, mientras que en la terapia combinada, las dosificaciones eficaces de dos o más ingrediente activos se administran juntas.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada para la afección a ser tratada. Las vías adecuadas incluyen la oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial , intradérmica, intratecal y epidural) , transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal o sublingual) , vaginal, intraperitoneal , intrapulmonar e intranasal . Se comprenderá que la vía preferida puede variar con, por ejemplo, la afección del receptor. En los casos en que el compuesto se administra oralmente, se puede formular como una pildora, cápsula, comprimido, etc. con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . En los casos en que el compuesto se administra parenteralmente, se puede formular con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma inyectable de dosificación unitaria, tal como se detalla a continuación.

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Para usar un compuesto de esta invención para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención. En determinadas modalidades, la composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmulas I-VII asociado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptables .

Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan, dosifican y administran en una forma, es decir, en cantidades, concentraciones, programas, ciclos, vehículos y vías de administración, consistente con una buena práctica médica. Los factores para la consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se está tratando, el mamífero particular que se está tratando, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el método de administración, el programa de administración y otros factores conocidos por los practicantes médicos. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a ser administrada será regida por tales consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar o tratar el trastorno. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para permitir el cumplimiento terapéutico del paciente con el régimen prescrito.

La composición para usarse en la presente es preferentemente estéril. En particular, las formulaciones a utilizarse para la administración in vivo deben ser estériles. Tal esterilización se logra fácilmente, por ejemplo, mediante filtración a través de membranas de filtración estériles. El compuesto generalmente se puede almacenar como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa.

Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención se pueden preparar para diversas vías y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de esta invención que tienen el grado deseado de pureza puede mezclarse opcionalmente con diluyentes, portadores, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16a edición, Osol, A. Ed.), en forma de una formulación liofilizada, un polvo granulado o una solución acuosa. La formulación se puede llevar adelante mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado y al grado de pureza deseado, con portadores fisiológicamente aceptables, es decir, portadores que no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración de compuesto, pero puede encontrarse en el intervalo de alrededor de 3 a alrededor de 8. Una modalidad adecuada es la formulación en un amortiguador de acetato a pH 5. Las formulaciones se pueden preparar utilizando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, el principio activo (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ej . , un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de complejos conocido) se disuelve en un solvente adecuado en presencia de uno o más excipientes .

El portador, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y objetivos para los cuales se aplica el compuesto de la presente invención. Los solventes se seleccionan generalmente según solventes reconocidos por expertos en la técnica como seguros (GRAS) para su administración a un mamífero. En general, los solventes seguros son los solventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol , polietilenglicoles , (por ej . , PEG 400, PEG 300), etc. y mezclas de los mismos. Los diluyentes, portadores, excipientes y estabilizantes aceptables son no tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas e incluyen amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como octadecildimetilbencilo cloruro de amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, butil o bencil alcohol; alquil parabenos tal como metil o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol ; 3-pentanol y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de alrededor de 10 residuos) ; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrofílieos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos u otros carbohidratos incluyendo glucosa, mañosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sucrosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sal tales como sodio; complejos de metal (por ej . , complejos Zn-proteína) y/o tensioactivos no iónicos tales como T EEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG) . Las formulaciones también pueden incluir uno o más agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos por proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o que ayudan en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento) . Los ingredientes farmacéuticos activos también se pueden comprimir en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli- (metilmetacrilato) , respectivamente, en sistemas de administración de fármaco coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones , nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones . Tales técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a edición, Osol, A., Ed. (1980). Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta de diversos tipos de lípidos, fosfolípidos y/o tensioactivo que es útil para la administración de un fármaco (tal como un compuesto de Fórmulas I-VII y, opcionalmente, un agente terapéutico adicional) a un mamífero. Los componentes del liposoma se arreglan generalmente en formación de doble capa, similar al arreglo de lípidos de membranas biológicas.

Se pueden preparar . preparaciones de liberación sostenida de compuestos de esta invención. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de Fórmulas I-VII, cuyas matrices están en forma de artículos modelados, por ej . , películas o microcápsulas . Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxietil-metacrilato) o poli (vinilalcohol) ) , poliláctidos (patente estadounidense No. 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gama-etil-L-glutamato, etilenvinil acetato no degradable, copolímero de ácido láctico-ácido glicólico degradable tales como LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D- (-) -3 -hidroxibutírico .

Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se mencionaron anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución de 1 , 3-butanodiol o preparado como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites estériles fijos se pueden utilizar como un solvente o medio de suspensión. A tales efectos, se puede utilizar cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, también se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

Las composiciones de la invención también pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables , jarabes o elíxires) , para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas) , para la administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) .

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimido incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar recubiertas o no, para modificar su desintegración y la posterior absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal o para mejorar su estabilidad y/o aparición, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura, donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma finamente dividida con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno) o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como polioxietilen sorbitol monoleato o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietileno sorbitán monoloeato. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes endulzantes (tales como sucrosa, sacarina o aspartamo) .

Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachís, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o cetil alcohol. Se pueden agregar agentes endulzantes tales como los establecidos anteriormente y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por medio de la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por los que ya se mencionaron anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes endulzantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de arachís, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma acacia o goma tragacanto, fosfatidas de origen natural tal como semilla de soja, lecitina, ésteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, sorbitán monoleato) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como polioxietilen sorbitán monoleato. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes, saborizantes y conservantes.

Pueden formularse jarabes y elíxires con agentes endulzantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sucrosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, saborizante y/o colorante.

Se pueden preparar formulaciones de supositorio mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas comunes pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles . Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen, además del ingrediente activo, portadores que se conocen en la técnica como adecuados .

Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se pueden obtener generalmente mediante la formulación de un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica.

Las composiciones para administración transdérmica pueden estar en forma de esos parches de piel transdérmicos que los expertos en la técnica conocen.

Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partículas por ejemplo en el intervalo de 0.1 a 500 micrones (incluyendo tamaños de partículas en un intervalo entre 0.1 y 500 micrones en aumentos de micrones tales como 0.5, 1, 30 micrones, 35 micrones, etc.), que se administran mediante inhalación rápida mediante el pasaje nasal o mediante inhalación por la boca como para alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración por aerosol o polvo seco se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales y se pueden suministrar con otros agentes terapéuticos tales como compuestos mencionados anteriormente usados en el tratamiento o profilaxis de trastornos tal como se describen a continuación.

La composición (o formulación) farmacéutica para la aplicación se puede empaquetar en una variedad de formas dependiendo del método utilizado para administrar el fármaco. Por ejemplo, un artículo para la distribución puede incluir un recipiente que tiene allí depositada la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los expertos en la técnica conocen los recipientes adecuados y estos incluyen materiales tales como botellas (de plástico y vidrio) , sobrecitos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros de metal y similares. El recipiente también puede contener un montaje de cierre de garantía contra falsificaciones para prevenir el acceso indiscreto a los contenidos del paquete. Además, el recipiente tiene depositado sobre sí mismo una etiqueta que describe los contenidos del mismo. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas. Las formulaciones también se pueden envasar en recipientes de dosis unitarias o múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y frascos sellados y se pueden almacenar en una condición congelada en seco ( liofilizada) que requiere solo la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo, agua, para su inyección inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente . Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis unitaria diaria, tal como se mencionó anteriormente, o una fracción adecuada de las mismas, del ingrediente activo.

La invención proporciona también composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se define anteriormente junto con un portador veterinario del mismo. Los portadores veterinarios son materiales útiles para administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son de otra manera inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar de forma parenteral, oral o mediante cualquier otra vía deseada.

La cantidad de un compuesto de esta invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación simple variará necesariamente dependiendo del sujeto que se está tratando, la gravedad del trastorno o la afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y el juicio del médico que receta. En una modalidad, una cantidad adecuada de un compuesto de esta invención se administra a un mamífero que lo necesita. La administración en una modalidad se produce en una cantidad entre alrededor de 0.001 mg/kg de peso corporal a alrededor de 60 mg/kg de peso corporal por día. En otra modalidad, la administración se produce en una cantidad entre 0.5 mg/kg de peso corporal a alrededor de 40 mg/kg de peso corporal por día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aun mayores sin causar ningún efecto secundario dañino, siempre que las dosis mayores se dividan primero en varias dosis menores para la administración a lo largo del día. Por mayor información sobre las vías de administración y regímenes de dosificación, véase, Capítulo 25.3 en el tomo 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, que se incorpora específicamente a la presente mediante referencia.

ARTÍCULOS DE FABRICACIÓN En otra modalidad de la invención, se proporciona un artículo de fabricación o "kit" que contiene materiales útiles para el tratamiento de los trastornos descritos anteriormente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos, jeringas, envases en lámina al vacío, etc. El recipiente puede estar formado de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico.

En una modalidad, el kit comprende un recipiente que comprende un compuesto de esta invención. El recipiente puede sostener un compuesto de esta invención o una formulación del mismo que es eficaz para tratar la afección y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un frasco que tiene un tapón que puede ser perforado por una aguja de inyección hipodérmica) .

En otra modalidad, el kit comprende un recipiente que comprende un sistema para el ensayo de la localización de F0X03a en una célula tumoral. En un ejemplo, el sistema comprende un anticuerpo anti-F0X03a. En otro ejemplo, el sistema comprende una placa de cultivo celular, medio de cultivo celular y un anticuerpo anti-F0X03a.

El kit también puede comprender una etiqueta o prospecto de envase sobre el recipiente o asociado con el mismo. El término "prospecto de envase" se usa para referirse a instrucciones normalmente incluidas en envases comerciales de productos terapéuticos que contienen información acerca de indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o precauciones respecto del uso de dichos productos terapéuticos. En una modalidad, la etiqueta o prospecto de envase indica que la composición que comprende un compuesto de esta invención se puede usar para tratar un trastorno mediado por, por ejemplo, A T quinasa. La etiqueta o prospecto de envase también puede indicar que la composición se puede usar para tratar otros trastornos.

En determinadas modalidades, los kits son adecuados para la administración de formas orales sólidas de un compuesto de esta invención, tales como comprimidos o cápsulas. Tal kit incluye preferentemente una cantidad de dosificaciones unitarias. Tales kits pueden incluir una tarjeta que tenga las dosificaciones orientadas en el orden de su uso pretendido. Un ejemplo de tal kit es un "envase en lámina al vacío" . Los envases en lámina al vacío son conocidos en la industria del envasado y se utilizan ampliamente para envasar formas de dosificación unitarias farmacéuticas. Si se desea, se puede proporcionar un auxiliar de memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas o con una inserción de calendario que designa los días en el programa de tratamiento en que las dosificaciones se pueden administrar.

De acuerdo con otra modalidad, un kit puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de esta invención contenido allí y (b) un segundo recipiente con una segunda formulación farmacéutica contenida allí, donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto útil para tratar un trastorno mediado por AKT quinasa. De manera alternativa o adicional, el kit también puede comprender un tercer recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI) , solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.

El kit también puede comprender direcciones para la administración del compuesto de esta invención y, si está presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composición que comprende un compuesto de esta invención y una segunda formulación farmacéutica, el kit también puede comprender direcciones para la adicionalmente simultánea, consecutiva o separada de la primera y segunda composición farmacéutica a un paciente que lo necesita.

En determinadas modalidades adicionales donde el kit comprende una composición de esta invención y un segundo agente terapéutico, el kit puede comprender un recipiente para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida o una bolsita de aluminio dividida, sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas en un mismo recipiente no dividido. En determinadas modalidades, el kit comprende direcciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferentemente en diferentes formas de dosificación (por ej . , oral y parenteral) , se administran a diferentes intervalos de dosificación o cuando el médico que receta desea la titulación de los componentes individuales de la combinación.

Por consiguiente, un aspecto adicional de esta invención proporciona un kit para tratar un trastorno o enfermedad mediada por Akt quinasa, donde dicho kit comprende a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y b) instrucciones de uso.

En determinadas modalidades, el kit comprende también (c) una segunda composición farmacéutica donde la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto adecuado para tratar un trastorno o enfermedad mediada por Akt quinasa. En determinadas modalidades que comprenden una segunda composición farmacéutica, el kit comprende adicionalmente instrucciones para la administración simultánea, consecutiva o separada de dicha primera y segunda composición farmacéutica a un paciente que lo necesita. En determinadas modalidades, dicha primera y segunda composición farmacéutica está contenidas en recipientes separados. En otras modalidades, dicha primera y segunda composición farmacéutica están contenidas en el mismo recipiente.

Pese a que los compuestos de Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para usarse en mamíferos, también son útiles cuando se desea controlar las proteína quinasas, tirosina quinasas, serina/treonina quinasas adicionales y/o quinasas de especificidad . dual de AKT. Por lo tanto, son útiles como estándares farmacológicos para usarse en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.

Otro aspecto incluye un método para predecir la sensibilidad del crecimiento de la célula tumoral a la inhibición por un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT, que comprende: determinar (i) el perfil de localización de FOX03a en la célula y (ii) si HER2 se amplifica en la célula o no, donde un perfil de localización citoplasmática de FOX03a se correlaciona con la sensibilidad a la inhibición por un inhibidor de quinasa PI3K/AKT. En otro aspecto, el tumor es un tumor de cáncer de mama.

EJEMPLOS Protocolo de tinción inmunofluorescente de FOX03a Las células de cultivo de tejido se colocan en placas de cultivo de 96 pocilios en medio de cultivo con suero (completo) al 10%. 24 horas después, las células se dosifican con 1 u de fármaco indicado durante 6 horas momento en el cual las células se fijan directamente en formaldehído al 4% en solución salina tamponada con fosfato (PBS) libre de proteínas durante 20 min a 37 °C. Las placas se lavan y luego las células se permeabilizan por una incubación de 10 min en metanol helado. Las placas se lavan para retirar el metanol y se incuban con anticuerpo anti-FOX03a (Cell Signaling Technology, catálogo # 2497, clon 75D8) en amortiguador de dilución de anticuerpo (BSA al 1%, Tritón X-100 al 0.3% en PBS) a una dilución 1:20 de anticuerpo primario, junto con tinción nuclear de Hoechst (dilución 1:10,000). Las células se incuban durante la noche a 4 °C. Las placas se limpian para retirar el anticuerpo primario y luego se incuban con anticuerpo secundario, cabra anti-ratón conjugado con tinción Alexa-flour 488 (Invitrogen) durante 1 hr a temperatura ambiente en la oscuridad. Las placas se lavan con PBS, se sellan con sellador de placa negro y se analizan en el Cellomics HCS ArrayScan Imager usando bioaplicación de translocación de citoplasma a núcleo (Thermo Scientific) .

Claims (20)

REIVINDICACIONES Se reivindica lo siguiente:

1. Un método para predecir la sensibilidad del crecimiento de la célula tumoral a la inhibición por un inhibidor de la vía de quinasa PI3K/AKT, que comprende: determinar el perfil de localización de FOX03a en un tumor, donde un perfil de localización citoplasmática de FOX03a se correlaciona con la sensibilidad a la inhibición por un inhibidor de quinasa PI3K/AKT.

2. El método de la reivindicación 1, donde un perfil de localización nuclear de FOX03a se correlaciona con la resistencia a la inhibición por un inhibidor de quinasa PI3K/AKT.

3. El método de las reivindicaciones 1-2, que comprende además predecir la sensibilidad de dicho crecimiento de la célula tumoral a la inhibición por un inhibidor de la vía quinasa PI3K/AKT.

4. El método de las reivindicaciones 1-3, que comprende además proporcionar una muestra de dicha célula tumoral .

5. El método de las reivindicaciones 1-4, que comprende además determinar si dicha célula tumoral es PTEN nula, tiene un alto perfil de pAKT o tiene una mutación de PI3k.

6. El método de la reivindicación 5, donde dicho perfil de localización se determina luego de determinar si dicha célula tumoral es PTEN nula, tiene un alto perfil de pAKT o tiene una mutación de PI3k.

7. El método de la reivindicación 6, donde dicho perfil de localización se determina en células tumorales PTEN nulas, con alto perfil de pAKT o con una mutación de PI3k.

8. El método de la reivindicación 7, donde el perfil de localización citoplasmática de FOX03a en células PTEN nulas, de alto perfil de pAKT o con una mutación de PI3k se correlaciona con la sensibilidad a la inhibición por un inhibidor de PI3K/AKT.

9. El método de la reivindicación 7, donde el perfil de localización nuclear de FOX03a en células PTEN nulas, de alto perfil de pAKT o con una mutación de PI3k se correlaciona con la sensibilidad a la inhibición por un inhibidor de PI3K/AKT.

10. El método de la reivindicación 5, que comprende determinar si dicha célula tumoral es PTEN nula.

11. El método de la reivindicación 5, que comprende determinar si dicha célula tumoral tiene un alto perfil de pAKT .

12. El método de la reivindicación 5, que comprende determinar si dicha célula tumoral tiene una mutación de PI3k.

13. El método de las reivindicaciones 1-12, donde dicho inhibidor de PI3K/AKT es 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) - -morfolin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidina.

14. El método de las reivindicaciones 1-12, donde dicho inhibidor de PI3K/AKT es un inhibidor de AKT.

15. El método de las reivindicaciones 1-12 y 14, donde dicho inhibidor de AKT es un compuesto de Fórmula I: y tautómeros , enantiómeros resueltos, diastereómeros resueltos y sales de los mismos, donde, es H, Me, Et y CF3 donde G es fenilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos R9 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por un halógeno; R6 y R7 son independientemente H, OCH3, (cicloalquilo C3-C6) - (CH2) , (cicloalquilo C3-C6) - (CH2CH2) , V-(CH2)0-i donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros, W-(CH2)1-2 donde es fenilo opcionalmente sustituido por F, Cl, Br, I, OMe, CF3 o Me, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido por alquilo Cx-C3 o O(alquilo Ci-C3) , hidroxi- (cicloalquilo C3-C6) , fluoro- (cicloalquilo C3-Ce) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido por F, OH, alquilo Ci-C3, ciclopropilmetilo o C(=0) (alquilo Cj.-C3) o alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de OH, oxo, O (alquilo Ci-C6) , CN, F, NH2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo C!-C6)2, ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrplidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(alquilo C1-C3) , C(=0)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(0)2CH3, ciclopropilmetilo y alquilo Ci-C3; Ra y Rb son H o Ra es H y R y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tienen uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo; Rc y Rd son H o Me o R° y Rd junto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo; R8 es H, Me, F u OH o R8 y Rs junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo; cada R9 es independientemente halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, O- (alquiloCi-Cg) , CF3, OCF3, S (alquiloCi.-Ce) , CN, OCH2-fenilo, CH20-fenilo, NH2 , NH- (alquiloCi-C6) , N- (alquiloCi-Cg) 2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, S02 (alquiloCi-C6) , C(0)NH2í C (O) NH (alquiloCi-Cg) y C(0)N(alquiloC1-C6)2; R10 es H o Me y ra, n y p son independientemente 0 o 1.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y 14-15, donde el inhibidor de AKT es (S)-2-(4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan-l-ona o cualquier sal del mismo.

17. El método de las reivindicaciones 1-16, donde el perfil de localización de FOX03a en una célula tumoral se determina mediante un ensayo de inmunohistoquímica (IHC) .

18. Un método para tratar un tumor en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, estereoisómero o sal del mismo al paciente, donde el tratamiento se basa en que el tumor del paciente tiene un perfil de localización de FOX03a citoplasmático .

19. Un método para tratar un tumor en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, estereoisómero o sal del mismo al paciente, donde el perfil de localización de FOX03a en el tumor es sustancialmente citoplasmático .

20. Un método para tratar un tumor en un paciente, que comprende seleccionar un paciente que tiene un tumor con un perfil de localización citoplasmática y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, estereoisómero o sal del mismo al paciente.