JPH06500117A - 抗腫瘍活性を増強させる２，４−ジアミノキナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍活性を増強させる２、４− ジアミノキナゾリン誘導体 発明の背景 本発明は、２．４−ジアミノキナゾリンおよび抗癌剤に対する腫瘍細胞の増感剤 としてのその使用に関するものである。

癌の化学療法においては、しばしば抗癌剤の効果が腫瘍細胞の耐性によって制限 される。たとえば結腸、膵臓、腎臓および肝臓などの腫瘍は一般に本来耐性であ り、他の反応性腫瘍はしばしば化学療法の過程で耐性を発現する。マルチドラグ 耐性（ＭＤＲ）の現象は、構造上無関連の薬剤に対する腫瘍細胞の交差耐性を特 徴とする。耐性の標的である薬剤はアドリアマイシン、ダウノマイシン、ビンブ ラスチン、ビンクリスチン、アドリアマイシンＤおよびエトポシドを包含する。

耐性細胞はしばしばｍｄｒｌ遺伝子の過剰発現に関連する。この遺伝子生産物は １４０〜２２０ｋｄ経膜ホスホ糖蛋白（Ｐ−糖蛋白）の種類であって、ＡＴＰ− 依存性の流出ポンプとして機能する。したがって、この流出メカニズムは抗癌剤 の細胞内レベルを低く保って腫瘍細胞を生存させると推定されている。

近年、たとえばベラパミル、ニフェジピンおよびジルチアゼムのような各種の物 質がインビトロ実験システムで用いられて、ＭＤＲ現象を逆転させている。極く 最近、これら薬剤の規程かがＭＤＲ逆転剤として臨床試験されている。ベラパミ ルまたはトリフルオロペラジンについては僅かな効能しか観察されなかった。し たがって、有効なＭＤＲ逆転剤が望まれている。

２．４−ジアミノキナゾリンは、２．４−ジクロルキナゾリンを用いる公知方法 により製造される［１’６１１◎マ５ｋｉｉ　５ａｄＧｏａｅｈｚｒａｖ＠、’ ｌｈ、　Ｏｂ＋ｈｃｈ、　Ｈ＋ｉｓ、、Ｈ，３３２３（１９６２１コ。クルド等 ［＋、　Ｃｂｅｓ、　ＳａＣ，、１９４７，７７５］は、対応する２、４−　（ ＩＨ。

３Ｈ）キナゾリンジオンからの２．４−ジクロルキナゾリンの合成を報告した。

ウェルカム・ファンデーションは一般的構造りの２．４−ジアミノキナゾリンを 抗菌剤として開示している［英国特許第８０６７７２号（１９５８）］。ヘス［ 米国特許第３，５１１．８３６号（１９７０）］は構造Ｅ、ＦおよびＧの化合物 を抗高血圧剤として特許を得た。ウィーベ［英国特許第１，３９０．０１４号（ １９７５）］は構造Ｈの化合物の製遣方法につき特許を得、これら化合物は抗菌 剤であるとされている。レースフィールド［米国特許第３，９５６．４９５号（ １９７８）］は一般式１の化合物を抗血栓剤として記載している。クレンショウ ［米国特許第４．０９８，７８８号（１９７８）］は式Ｊの化合物の製造方法に つき特許を得た。

ヘス［ヨーロッパ特許第０．０２８．４７３号（１９８１）］は式にのクロル− およびアルコキシ−置換２．４−ジアミノキナゾリンを記載している。イフ二等 は一般的構造りの化合物を胃酸分泌の抑制剤として記載している［ＷＯ３９１０ ５２７号（１９８９）］。構造ＭおよびＮの化合物がホスホジェステラーゼ阻止 剤として公開された［Ｍｉｌｌｅ＋、　１．　Ｍｅｄ、　Ｃｂ！ｍ、、　ｌ！８ ゜１２　ｆ１９Ｈ１］。リヒター等は構造Ｏの化合物をジヒドロホレ−９４３ｆ １９７４１］。除草活性を有する化合物の探索において、ミキ等は２．４−ジア ルキルアミノキナゾリン（Ｐ）の合成を報告ドブラゾシン（Ｑ）はＰ−糖蛋白に 結合することが示された１）　Ｅ　Ｆ Ｇ　Ｈ工 Ｊ　Ｋ　Ｌ ）４　Ｎ □　Ｐ 発明の要点 本発明の化合物は式 を有する化合物或いはその医薬上許容しうる酸付加塩であり、式中Ｘは水素、１ 〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、 クロル、フルオロ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜 ６個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオロメチルであり；Ｘ ｌは水素、１〜３個の炭素原子を宵するアルキル、１〜３個の炭素原子を有する アルコキシ、フルオロ、クロルまたは２〜６個の炭素原子を有するジアルキルア ミノであり；Ｘ２は水素、１〜３個の炭素原子を、育するアルキルまたは１〜３ 傷の炭素原子を有するアルコキシであり；ＸおよびＸｌは一緒になってエチレン ジオキシもしくはメチレンジオキシであり；Ｒ１は水素または１〜３個の炭素原 子を有するアルキルであり；Ｒ２は１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまた は式のアラルキルであり、ここでＺおよびＺｌはそれぞれ水素、１〜３個の炭素 原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、ク ロル、ブロモ、トリフルオロメチルまたは２〜６個の炭素原子を有するジアルキ ルアミノであり、Ａは化学結合または１〜４個の炭素原子を有するアルキレンで あり、さらにＺおよびｚＬは一緒になってエチレンジオキシもしくはメチレンジ オキシであり；Ｒ３は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ４は式のアラルキルであり、ここでＷは１〜４個の炭素原子を有するアルキレ ンであり、ＹおよびＹｌはそれぞれ水素、１〜３個の炭素原子を冑するアルキル 、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロル、ブロモ、トリフ ルオロメチルまたは２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｙｌ は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜３個の炭素原子を有す るアルコキシであり、さらにＹｌおよびＹｌは一緒になってエチレンジオキシも しくはメチレンジオキシであり；ＲおよびＲはこれらが結合する窒素と一緒にな って４−フェニルピペラジノ、４−アルコキシエトキシピペリジノ（ここでアル コキシは１〜３個の炭素原子を有する）または４−アルコキシカルボニルピペラ ジノ（ここでアルコキシは１〜３個の炭素原子を有する）であり、ただしＸｌお よびＸｌがそれぞれ水素であれば、Ｘはアミノ、１〜３個の炭素原子を有するア ルキルアミノ、２〜６儒の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオ ロメチルである。

好適群の化合物は、ＸおよびＸｌがそれぞれメトキシであり、Ｒがメチルであり 、Ｒ１が式 ［ここで２は水素である］ のアラルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が式のアラルキルであるものであ り、式中Ｗは−（ＣＨ２）２−であり、ＹおよびＹｌはそれぞれメトキシであり 、Ｙｌは水素である。この群における特に好適なものは、Ｘが６−メトキシであ り、Ｘｌが７−メトキシであり、Ｘｌが水素であり、Ｚｌが２−メトキシであり 、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｙが３−メトキシであり、Ｙｌが４−メトキシである 化合物；Ｘが６−メトキシであり、ｘｌが７−メトキシであり、ｘ２が水素であ り、ｚｌが水素であり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｙが３−メトキシであり、Ｙｌ が４−メトキシである化合物；Ｘが６−メトキシであり、ｘｌが７−メトキシで あり、Ｘｌが８−メトキシであり、ｚｌが水素であり、Ａが＝ＣＨ２−であり、 Ｙが３−メトキシであり、Ｘｌが７−メトキシであり、Ｘｌが水素であり、ｚｌ が４−フルオロであり、Ａが−ＣＨ２−４’あ’）、Ｙが３−メトキシであり、 Ｙｌが４−メトキシである化合物である。

篇２群の好適化合物は、Ｘ　が水素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が式 のアラルキルであり、Ｒが水素であり、Ｒ４が式のアラルキルであるものであり 、式中Ｗは−（ＣＨ２）２−であり、ＹおよびＹｌはそれぞれメトキシであり、 Ｙｌは水素である。この群における特に好適なものは、Ｘが６＝メトキシであり 、ＸＩが７−メトキシであり、２が３−メトキシであり、ｚｌが４−メトキシで あり、Ａが化学結合であり、Ｙが２−メトキシであり、Ｙｌが３−メトキシであ る化合物；Ｘおよびｘｌがメチレンジオキシであり、２およびｚｌがそれぞれ水 素であり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｙが３−メトキシであり、Ｙｌが４−メトキ シである化合物；およびＸが６−メトキシであり、ｘｌが７−メトキシであり、 ２が２−メトキシであり、ｚｌが３−メトキシであり、Ａが＝ＣＨ２−であり、 Ｙが３−メトキシであり、Ｙｌが４−メトキシである化合物であさらに本発明は 処置を必要とする哺乳動物におけるＰ−糖蛋白の抑制方法をも包含し、この方法 は前記哺乳動物にＰ−糖蛋白抑制量の式ｌの化合物を投与することを特徴とする 。哺乳動物が癌に罹患したヒトであり、前記化合物を抗癌上有効量の化学治療剤 と共に投与する方法が好適である。

さらにＰ−糖蛋白抑制量の式■の化合物と、医薬上許容しうるキャリヤと、必要 に応じ抗癌上有効量の化学治療剤とからなる、哺乳動物に投与するための医薬組 成物も包含される。

上記したように、式ｌの化合物は医薬上許容しつる酸付加塩を形成する。これら 医薬上許容しうる酸付加塩は限定はしないがＨＣｌ１ＨＢｒ１ＨＮ０３、Ｈ２Ｓ Ｏ４、Ｈ３ＰＯ４、ＣＨＳｏ　Ｈ，ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４８０３Ｈ。

ＣＨ３Ｃ０２Ｈ，グルコン酸、酒石酸、マレイン酸およびコハク酸との塩を包含 する。さらに塩基性窒素をも有する式（Ｉ）の化合物の場合は、勿論、二酸付加 塩（たとえばジヒドロクロライド）並びに通常のモノ酸付加塩を形成することも 可能である。

当業者には認識されるように、式Ｉの化合物は下松炭素原子を含む可能性を有す る。これらの可能な異性体も全て本発明の範囲内にあると考えられる。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は、２．４−ジクロルキナゾリンを当量の適するアミンＲ，Ｒ２ ＮＨと反応させ、次いで生成物である２−クロル−４−アミノキナゾリン誘導体 をさらに当量の適するアミンＲ３Ｒ４ＮＨと反応させて製造される。

より詳細な手順を説明すれば、１モル当量の適宜置換された２、４−ジクロルキ ナゾリンと１モル当量のたとえばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもし くはジエチルイソプロピルアミンのような第三アミン−酸掃去剤と１モル当量の アミンＲ，Ｒ２ＮＨとを、たとえばジメチルアセタミド、ジオキサン、クロロホ ルムもしくはＮ−メチル−２−ピロリドンのような無水溶剤中で合し、次いで０ ℃〜約２５℃に１〜４８時間にわたり維持する。

この反応混合物を濾過すると共に濾液を減圧下で濃縮乾固させ、或いは反応混合 物を水中で反応停止させて中間生成物を濾過するか或いは水不混和性の溶剤、た とえば塩化メチレンもしくは酢酸エチルで抽出することができる。抽出溶剤の除 去は所望の生成物を与える。しばしば残留物を有機溶剤での粉層により結晶化さ せ、さらに再結晶化もしくはカラムクロマトグラフィーにより精製することがで きる。

本発明の生成物をもた４す手順の第２工程は、１モル当量の適する２−クロル− ４−アミノキナゾリンを２モル当量のアミンＲＲＮＨまたは１当量の前記アミン および１当量の上記したような第三アミン−酸掃去剤のいずれかと、たとえばエ トキシエトキシエタノール、ブタノール、アミルアルコールもしくはシクロヘキ サノールのような反応不活性溶剤中で１００〜２００℃の反応温度にて５分間〜 数時間にわたり合することからなっている＝ この反応混合物を室温まで冷却し、たとえば塩酸のよりな適する酸のＩＮ溶液で 処理し２厚望生成物の沈殿嶌を塩酸塩として得ることができる。他の酸は対応の 酸付加塩を与える。酸付加塩が沈澱しない場合は遊−塩基生成物をたとえばクロ ロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メタノール、塩化メチレン、エタノ ールまたはその混合物のような溶出剤を用いるシリカゲル上での粗製物質のクロ マトグラフィーにより単離し、次いで酸付加塩生成物まで変換させることができ る。これら生成物は溶出用の溶剤を減圧除去して単離される。生成物の精製は再 結晶化によっｔ行うことができる。

酸付加塩からの遭難塩基の生成は、塩の水溶液もしくは懸濁液を少なくとも１当 量の有機もしくは無機塩基で処理し、次いで遊離塩基生成物をたとえば酢酸エチ ルもしくは塩化メチレンのような水不混和性溶剤で抽出して容易に行うことがで きる。

溶剤の除去により所望の塩基が得られる。

式■の化合物はＰ−糖蛋白、特にヒトｍｄｒｌ蛋白もしくはＰ−糖蛋白関連のお よび生体異物の輸送に関与する膜結合蛋白またはたとえば真核性および原核性の 細胞膜、たとえばｐｍｆｄｒのよ゛うな軽層蛋白の機能の抑制剤であるが、これ らの例のみに限定されない。

一般式Ｉに包含される化合物は癌、マラリャ、たとえばエイズのようなウィルス 感染の組合せ化学療法に、或いは敗血症シ窪ツク症候群もしくは炎症の治療に有 用であり、さらにこれら生体異物の浸入がＰ−糖蛋白またはＰ−糖蛋白関連の機 能性蛋白の存在により制限される薬物の組織浸入を向上させるのに有用である。

式ｌの化合物はアドリアマイシン、ダウノマイシン、エトポシド、エピポドフィ ロトキシンコンゴナ（ｃｅＢｏｎｃ＋＋　）、アクチノマイシンＤ１エメチン、 ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロロキン、アントラサイクリン、抗生物質 、並びに上記例示のものに構造的および機能的に関連する薬剤の活性／効能を、 特にこれら薬物の活性がＰ−糖蛋白、たとえばヒトｍｄｒｌ蛋白もしくはＰ−糖 蛋白関連の蛋白の存在および作用により制限されることが示された際に、これを 増大させる。

本発明の化合物は、細胞薬物保持分析を用い化学療法剤の相乗剤として評価され る。この分析は、放射能標識した薬物の細胞保持に関する化合物の効果を試験す べく設計された。この場合、マルチドラグ耐性のヒト癌細胞ＫＢＶＩによる１４ Ｃ−アドリアマイシン保持を測定する。

ＫＢＶＩ細胞を、１μｇ　／　ｍ　ｌのビンブラスチンと１０％の熱失活させた 胎児牛血清とを含冑しかつグルタミンとペンーストレップとガラマイシンとが補 充されたＤＭＥＭ高グルコース培地にて、単層に並べて組織培養する常法で増殖 させる。

この分析手順（下記する）は、僅かな改変を加えて組織培養で増殖する広範な種 類の細胞系に適用することができる。

分析手順： （１）６大の組織培養プレートにビンブラスチンの不存在下で穴１個当り２ｍｌ につき１．２Ｘ１０’ｌｌ胞を接種する：（２）加湿培養器（５％ｃ　Ｏ２）に て３７℃で２４時間培養する； （３）使用ずみ培地を吸引除去し、単層細胞に２ｍ１／穴１個の新鮮培地、すな わちアドリアマイシン２μＭ（２μＭの非標識アドリアマイシン＋２００００ｃ ｐｍの”Ｃ−Ａｄｒ）とθ〜１００μＭの範囲で変化する濃度の試験薬剤とを載 せる；（４）加湿培養器にて３７℃で３時間にわたり培養した後に培地を除去し 、単層細胞を２ｍｌの水冷緩衝塩水で２回洗浄する；（５）０．５ｍｌのトリプ シン／ＥＤＴＡを用いて単層細胞を剥離させ、剥離した細胞を集めてシンチレー シ１ン小瓶に移す。

穴を０．５ｍｌの緩衝塩水で１回洗浄し、細胞を入れた同じ小瓶に加える； （６）５ｍｌのベックマン・レディー〇セーフ・シンチレーシ冒ン液を小瓶に加 え、回動させ、次いでシンチレーシ―ンカウンタを用いて各試料ごとに放射能を 測定する（１試料につき１０分間）； （７）バックグランド対照：単層細胞を４℃にて１５分間にわたり予備培養し、 次いで培地を除去してＡｄｒを含有する新たな水冷培地を添加する（工程３参照 ）４℃にて３時間培養した後、培地を除去して単層細胞を２ｍｌの水冷緩衝塩水 で２回洗浄し、次いで工程５と同様に進行させる；（８）結果を下記するように Ｔ／ＣおよびＥＤ３Ｘ値として現す： Ｔ／Ｃ＝試験薬剤で処理された１０６細胞当りのＡｄｒのピコモル数７１０６未 処理細胞当りのＡｄｒのピコモルト数Ｅｏａｘｘ放射能標識されたＡｄｒの細胞 蓄積を３倍増大させる試験薬剤の濃度、すなわちＴ／Ｃ−３゜計算： 比ｃｐｍｗ［試料ｃｐｍ−バックグラウンドｃｐｍ］比活性＝［ｃｐｍ／Ａｄｒ の全温度］ Ａｄｒのピコモル数＝［比ｃｐｍ／比活性］１０６細胞当りのＡｄｒのピコモル 数＝［（穴１個当りのＡｄｒのピコモル数／穴１個当りの細胞数）ＸＩＯ’細胞 ］。

上記したように、本発明の化合物およびその塩は、化学療法剤の抗癌作用を増強 するのに有用である。この種の薬剤はアドリアマイシン、ダウノマイシン、アク ラシノマイシンＡ１アクチノマイシンＣ１アクチノマイシンＤ１ミトラマイシン 、トヨマイシン、ビンブラスチン、メイタンシン、プルセアンチン、ホモハリン トエン、アンゲインジン、ネオカルジノスタチン、ミドマイシンＣおよびアンス ラマイシンを包含する。

本発明の化合物は、化学療法剤の投与と共に或いはその２４時間前に或いは投与 してから７２時間後までに投与することができる。前記薬剤と共に投与する場合 、これらは別途に或いは同じ調剤で同時投与することができる。

本発明の化合物は、抗癌剤とは別途に或いはそれと組合せて投与する場合のいず れにおいても、一般に少なくとも１種の式！の化合物と必要に応じ化学療法剤と を医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤と共に含む医薬組成物の形態で投与 される。

この種の組成物は一般に、所望の投与方式に適する固体もしくは液体ベヒクルも しくは希釈剤を用いて慣用方法で調剤される。

すなわち、経口投与には錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、顆 粒、粉末など。また非経口投与には注射溶液もしくは懸濁液などとすることがで きる。

人間を含め哺乳動物における抗癌剤の増強に使用するには、式Ｉの化合物を１回 の投与または分割投与で約０．５〜１００ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　７日の量にて投 与する。より好適な投与量範囲は２〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であるが、特定の場合 には担当医の判断にて上記範囲から外れた投与量を必要とすることもある。好適 な投与ルートは一般に経口的であるが、たとえば病気により経口吸収ができず或 いは患者が飲込めないような特殊な場合客こｉ！非経口投与（たとえば筋肉内、 静脈内、皮下）が好適である。

以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ ２−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−４−（Ｎ−メチルベンジルアミ ノ）−６，７−シメトキシキナゾリン塩酸塩（Ｘ−６−Ｃ１（Ｏ；Ｘ’　−７− ＣＨＯ；Ｘ”　＝１（、Ｒ−ＣＨ３；Ｊ−ｃ６Ｈｓ　ＣＨ２−；ＲｘＪおよびＲ ４−３゜４−　（ＣＨ，Ｏ）、Ｃ，Ｈｌ　（Ｃ）Ｉ、）　２−）７−シメチルキ ナプリン ３５０ｍ１の乾燥ジメチルアセタミドにおける２６ｇの２゜４−ジクロル−６， ７−シメトキシキナゾリンと１０ｇのトリエチルアミンとの溶液に、１２ｇのＮ −メチルベンジルアミンを添加した。この反応混合物を室温にて５時間撹拌し、 次（箋で１０１００Ｏの水で希釈した。沈澱した生成物を濾過し、水（２００ｍ ｌ）で洗浄し、２００ｍ１の熱エタノールに懸濁させた。試料をメタノールから 再結晶化させた。ｍ、ｐ、１Ｂ？（Ｎ−メチルベンジルアミノ）−６，７−シメ トキシキナゾリン塩酸塩 実施例ＩＡからの１．０３ｇの生成物と５４３ｍｇの３．４−ジメトキシフェネ チルアミンと３８７ｍｇのジイソプロピルエチルアミンとの２ｇのエトキシエト キシエタノールにおける混合物を、撹拌しながら窒素雰囲気下で２時間加熱した 。この反応混合物を冷却し、少量のクロロホルムで希釈し、次いでシリカゲル（ ３０ｇ）のカラムに施した。カラムをクロロホルム、次いでクロロホルム中の２ ％メタノール（Ｖ／Ｖ）で溶出させた。生成物を含有するフラクシ書ンを合し、 黄色残留物まで減圧濃縮した。残留物をメタノール中のＩＮ塩酸に溶解させ、得 られた沈殿物を濾過し、次いで乾燥させた。５５０ｍｇ１ｍ、　ｐ、２０１〜２ ０２℃、Ｍ−４８９，２゜実施例２〜３７ 実施例ＩＡおよびＢの手順を用いると共に適する試薬から出発して、次の化合物 を製造した。

実施例２　：Ｘ＝６−ＣＪ　Ｏ；Ｘ’−７−ＣＨ３ｏｉｘ２＝Ｈ；Ｒ，−ＣＨ， ；Ｒ２＝２−ＣＨ３ｏｃ、Ｈ４ＣＨ２−；Ｒ，＝Ｈ；およびＲ＝３．４−　（Ｃ Ｈ３０）　２−Ｃ，Ｈ３−÷ （ＣＨ，）２−　；　１．ｐ、　２０４．５−２０６℃、Ｍ　−５１９，２゜実 施例３　：Ｘ＝６−ＣＨ３０；Ｘ’−７−ＣＨ３ｏ；ｘ２−Ｈ；Ｒ１−１−１； Ｒ＝３．４−　（ＣＨ３０）　２Ｃ，Ｈ３−；Ｒ３−Ｈ；およびＲ−３，４−（ ＣＨ３０）　２−Ｃ，Ｈ，（ＣＨ２）　２−；厘、、、　２３１−２３３℃、Ｍ 　−５２１，０゜ｊｌｊＨＦ１４　：Ｘ＝８−ＣＨ３０ｉＸ’−７−ＣＨ，ｏｉ ｘ２ｘＨ；Ｒ−ＨＥＲ＝３．４−　（ＣＨ３０）、Ｃ６Ｈ，−；Ｒ、−Ｈｉおよ びＲ４＝２．３−　（ＣＨ、Ｏ）　２−Ｃ、Ｈ３（ＣＨ２）　２−；　ａ、ｐ、 　２３６−２３８℃、Ｍ　−５２１，０゜実１１１ｍＮ３：Ｘ−６−ＣＨＯ；Ｘ ’−７−ＣＨＯ，Ｘ２−Ｈ；Ｒ，−ＣＨ３；Ｒ２＝３．４−　（ＣＨ３０）　２ Ｃ，Ｈ３−；Ｒ３ｗＨ；およびＲ４−３，４％（ＣＨ３０）　２Ｃ６Ｈ３−＋ ＣＣＪ　）２−　；■、＞、００℃２Ｍ　寓４Ｎ、２゜実施例（１：Ｘ、Ｘ　お よびＸ　禦Ｈ，Ｒ−〜Ｈ；Ｒ１Ｈｌ Ｃ，Ｈ，−；Ｒ３−Ｈ；およびＲ４寓２．３−　（ＣＨ，Ｏ）。

ＣＨ（ＣＪ　）　！　−；　１．Ｌ　ＤＩ−５１３目　℃。

Ｍ”　−４０１，１１６ 実施例７７Ｘ−６−ＣＨ，ｏ；ｘ’　−７−ＣＨ３ｏ；ｘ２−Ｈ：Ｒ−ＣＨ；Ｒ −３，４−（ＣＩ（３０）、Ｃ，Ｈ３−；Ｒ諺Ｈ；およびＲ”　２．３−　（Ｃ Ｈ３０）　２Ｃｉ　Ｈ３＋ （ＣＨ，）　、　−：ｍ、ｅ、　０２−Ｈ３’Ｃ，Ｍ　−４７５，２゜１　！ 実施例８：Ｘｍ６−ＣＨｏ；ｘ　−’ｙ−ｃＨ，ｏ；ｘ　ｓｇ）ｉＨＲ−ＨｌＲ ＝ＣＨ−ＨＪ−Ｈ；およびＲ４−３，４−（ＣＩ（Ｏ）　ＣＨ（ＣＨ，）、−； ■、−９１・ｔ−■’ｃ３　２　！　３ （遊離塩基）　、　Ｍ”　−４６０，５。

ｊｌｌ施４Ｆ１９　：Ｘ−６−Ｃ）Ｉ、ｏ；ｘ’−７−ＣＨ３ｏ；ｘ”　ｍ）ｉ ＨＲ−ＣＨ；Ｒ−３−Ｃｓ！−４−ＦＣ，Ｈ，ＣＨ，−；ｌ　３　２ Ｒ、−Ｈ；およびＲ４−３，４−（ＣＨ，Ｏ）　！−Ｃ，）ｉ。

÷ （ＣＪ　）　！　；　ｓ、Ｌ　Ｈｌ　１Ｎ　”Ｃ８Ｍ　−５４１２゜実開ＦＩＩ Ｏ：　Ｘ−６−ＣＨ，Ｏ；　Ｘ’−７−ＣＨ３０；　Ｘ’　−Ｈ；Ｒ−ＣＨ；Ｒ 冨２，６−　（Ｃ）Ｈ３０）　２Ｃ，Ｈ３Ｃ１（。

−；Ｒ，−Ｈ；およびＲ４”３．４　（ＣＨ３０）　２　ＣｇＨ，（ＣＨ，）、 　、　−；ｔｐ、　１７？−１７９℃、Ｍ　−５４９１゜ＪＩＩ施４ＦＩＩｌ： Ｘ＝６−ＣＨＯ，Ｘ’−７−ＣＨＯ，Ｘ２−Ｈ。

Ｒ１−ＨＥＲ２−Ｃ６）Ｉ、ＣＩ（、；Ｒ３冨Ｈ：およびＲ４−３゜４−　（Ｃ Ｈ，Ｏ）　２Ｃ６Ｈ，（ＣＨ２）　２−；１．ｐ、２４９−２５１’Ｃ，Ｍ　＝ ４７４．５　。

１［４Ｎ１２：Ｘ−６−ＣＨ□　ｏ；ｘ’　−７−ＣＨＯ，Ｘ２−Ｈ。

Ｒｔ　”　Ｈ；　Ｒ２−Ｃ６Ｈｓ　ＣＨ２−；　Ｒ３＝　１（；およびＲ４！２ ．３−（ＣＩ（，０）２Ｃ，Ｈ，（ＣＨ２）２−：■、Ｌ　２４５−２４１　℃ 、Ｍ　−４７５，１。

実施Ｎ１３：Ｘ＝６−ＣＪ　Ｏ；Ｘ’　＝７−ＣＨ，ＯｉＸ’　ｘ）ｌ；Ｒ，− ＣＨ，；％Ｒ２＝Ｃ，Ｈ，ＣＨ２−；Ｒ３＝１（；およびＲ４寥２．３−　（Ｃ Ｈ３０）、Ｃ，Ｈ３（ＣＨ２）　２−；ｓ、ｐ。

Ｈｅ−２１１℃、Ｍ　−４Ｎ、３　。

実施４Ｆ１１４：Ｘ−６−ＣＨＯ；Ｘ’−７−ＣＨＯ；Ｘ”＝Ｈ；Ｒ１−ＣＨ３ ；　Ｒ２−Ｃ，Ｈ５ＣＨ２−；　Ｒ３＝Ｈ；およびＲ４禦２−Ｃ％ＩＣ！　Ｈ４ （ＣＨ２）　！　−；■、ｐ、　２１ｇ−２１９℃。

Ｍ”−４０１゜ １［施ｌ’ｌｌｓ：　Ｘ−６−ＣＨ３０；　Ｘ　’−７−ＣＨ、Ｏ；　Ｘ　”　 −ＣＨ（ＣＨ，）　２−　；＊、ｐ、８３−８６℃、　Ｍ　＝５６３．４゜実施 例１８：Ｘ−６−ＣＨｏ；ｘ　＝７−ＣＨＯ，Ｘ２−）１゜Ｒ＝ＣＨ３１Ｒ２＝ Ｃ６Ｈ５ＣＨ，−；Ｒ３＝Ｈ；およびＲ＝３−ＣＨＱＣ’　Ｈ（ＣＭ　）　−； ａ、＞、＋９４−１９５”Ｃ，Ｍ　−４５１３。

実施例１７：Ｘ−６−ＣＨＯ；Ｘ’−７−ＣＨ３０；Ｘ”　−Ｈ；Ｒ＝ＣＨ；Ｒ −ＣＨＣＨ−；Ｒ３＝Ｈ；およびＲ＝２−’Ｂｒ−３，４−（ＣＨＯ）　−ＣＨ （ＣＨ２）　、　−；ｓ、ｔ、　０９−００℃、Ｍ−５６１１，００実施例Ｈ： Ｘ＋Ｘ　−６，７−０ＩＣＨ２；Ｘ　−）１；Ｒ１−ＣＨ、Ｒ寓ＣＨＣＨ−１Ｒ １ｘ）ＩｉおよびＲ４−３゜４−（ＣＨＯ）　ＣＨ（ｃ　Ｈ、）、−；　讃、ｔ 、’　！０５−！Ｏ？℃（遊離塩基）　、　Ｍ”−４１１Ｌ・。

実施例１１：Ｘ＝６−ＣＨＯ，Ｘ’−７−ＣＨＯ，Ｘ’−Ｈ。

Ｒ−ＣＨｉＲ−ＣＨＣＨ２Ｒ３−ＨＨおよび１　２ｓ２　６５　２ １［ｍｌ’ｌＨ１：Ｘ−６−ＣＨＯ；Ｘ’ｍ７−ＣＨｏ；ｘ２−１（；Ｒ−ＣＨ 、Ｒ−ＣＨＣＨ二；’Ｒ，ｘＨｉおよびＲ冨４　ＣＨＱＣＨ−（ＣＨ２）　２− 　；１１．ｐ、　１９２−４、　２５６４ Ｈ４，５℃、　Ｍ”−４７３：５゜ 実施例２１：Ｘ＝６−、Ｃ）１３０；Ｘ’＝７−ＣＨＯ：Ｘ２　＝８−ＣＨ３０ ；Ｒ，＝ＣＨ，；Ｒ２＝Ｃ，Ｈ５ＣＨ２−；Ｒ−Ｈ，およびＲ−３，４−（ＣＨ ３０）　２−Ｃ６Ｈ５（ＣＨ，）　２−　；ｍ、ｐ、■−２０１℃、Ｍ−５１目 。

ｊＨｋＮ２２：　ｘ、Ｘ’　ＩＩｃＦＸ２−Ｈ；　Ｒ１−ＣＨ３；Ｒ−ＣＨＣＨ −；Ｒ−Ｈ；およびＲ，−３，４−２！５２３ （ＣＨＯ）　ＣＨ（ＣＨ２）２−；ｃｐ、９５−９Ｎ１℃（遊離塩基）、Ｍ　− ４Ｎ、１゜ 実施例！３：Ｘ−６−ＣＨＯ，Ｘ’−７−ＣＨＯ，Ｘ”＝Ｈ。

Ｒ冒ＣＨｉｉ　−ＣＨＣＭ　−ｉＲ，−Ｈ；および１　２５　２　！５　２ Ｒ冨４−Ｃ誓ｃ　Ｈ−（ＣＨ）　−；１．１．　Ｎｏ−２１２℃。

実施例２４７Ｘ−６−ＣＨＯ，Ｘ’−７−ＣＨＯ，Ｘ”−Ｈ。

Ｒ暉ＣＭ　；Ｒ−４−ＦＣＨＣ）Ｉ　−；Ｒ，−）（；お１３！　６４２ よびＲ−３，４−（ＣＨＯ）　ＣＨ−（ＣＨ２）２−；ａ、ｐ、１８５−１８７ 　℃、Ｍ　−５０７，０。

実施Ｐ１２５：Ｘ−６−ＣＨＯ，Ｘ’＝７−ＣＨＯ，Ｘ２−Ｈ。

Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝３．４−　（Ｃ，Ｈ３０）　２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２−ｉｉ２ Ｒ＝Ｈ，およびＲ４＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−；ｍ、ｐ、１４４−１４５℃実施例２６ ：Ｘ＝６−ＣＨｏ；ｘ　−７−ＣＨ３０；Ｘ　−Ｈ；Ｒ冨Ｈ；　Ｒ２”　Ｃ６Ｈ ５ＣＨ２−；およびＲ３Ｒ４Ｎ−＠、ｐ、２７ｇ−’２８１　”Ｃ，Ｍ”　＝４ ＳＬＯ。

実施例２７：Ｘ−６−ＣＨＯ，Ｘ’−７−ＣＨＯ，Ｘ２−１、ｐ、　０３−２１ ５℃、　Ｍ”　＝４６７．０゜実施例２８：Ｘｇ＋ｇ６−ＣＨｏｉｘ　−７−Ｃ Ｈ３０；Ｘ　−ＨｉＲ−Ｈ１Ｒ２＝Ｃ，Ｈ５ＣＨ２−；Ｒ３＝Ｈ；およびＲ４” Ｃ，Ｈ５ＣＨ２−；ｓ、ｐ、＋９６−■’Ｃ，Ｍ　＝５４１０゜実施例２９：Ｘ ＝６−ＣＨＯ；Ｘ’＝７−ＣＨ３０；Ｘ２＝Ｈ；ＲツＨＥＲ＝３．４−（ＣＨ３ ０）２Ｃ６Ｈ，−；およびＲ−ＣＨ，；Ｒ，＝Ｃ，Ｈ５ＣＨ２−；Ｒ，富Ｈ；お よびＲ−３，４−（ＣＨ，Ｏ）　！−Ｃ，Ｈ３（ＣＨ２）、−；ｍ、ｅ、１ｇ７ −１０　℃、Ｍ　−５１７，５゜実施例！１：Ｘ冨６−ＣＨ，ＯｉＸ　−７−Ｃ Ｈ３０ｉＸ　寥Ｈ；Ｒ１−ＣＨ３；Ｒ，−Ｃ６）１．ＣＨ，−；Ｒ３−ＣＨ，； およびＲ−３，４−（ＣＨ，Ｏ）、Ｃ，Ｈ，−（ＣＨり、−；ｍ、ｔ、　＋１３ −１１５℃、　Ｍ”−５ｔ１３．！。

実開１！：ＸおよびＸ　廟Ｈ；Ｘ　−８−ＣＨ，ＯｉＲ，−ＣＨ，；Ｒ，−Ｃ， ＨＳＣＨ２−ｉＲ，−Ｈ；およびＲ４１１！３゜４−（ＣＨＯ）　ＣＨ（ＣＨ， ）２−；ｓ、ＬＩＮ−１１４３２６！ ℃（遊離塩基）、Ｍ−４５９，０゜ 実施例３３：ＸＪ５ヨびＸ　−Ｈｌｘ　−８−ＣＨ３０；Ｒ１−ＣＨｉＲ−ＣＨ ＣＨ−；Ｒ３−Ｈ；およびＲ４冨２３　２　！５　２ −Ｃ−１’ＣＨ（ＣＨ２）　１−；１．Ｌ　ＵＳ−１８６’ｃ（遊離塩実施ｆＲ ３４：ＸｔｄよＵＸ　−Ｈ；Ｘ’−８−ＣＨＯ，Ｒ−！　■ ＣＨ３；Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ，−；Ｒ，−Ｈ；およびＲ４−２，３−（ＣＨＯ） 　ＣＨ（ｃＨ２）２−；ｓ、ｐ、Ｎ２−１１４．５℃（遊離塩基）、Ｍ　−４５ １，０・。

実施例３５：Ｘ−６−ＣＨＯ；Ｘ　冒７−ＣＨ３０；　Ｘ　、冨Ｈ；Ｒ，−ＨＥ Ｒ２−Ｃ６Ｈ５−；およびＲ，Ｒ４Ｎ−交ヨ丑。

実ｊＨＦＮ！：Ｘ＝６−ＣＨｏ；ｘ　−７−ＣＨＯ，Ｘ”−Ｈ；３　！ Ｒ−ＣＨ，；Ｒ２−ＣＨ，（ＣＨ，）、−；Ｒ３纂Ｈ；およびＲ−３，４−（Ｃ Ｈ３０）、Ｃ，Ｈ！−（ＣＨ２）２−；ｍ、ｅ、　Ｉｎ−１０℃、Ｍ　−４５５ ，２゜実施例！７：Ｘ−６−ＣＨ，ｘＯＨＸ　−７−ＣＨ，Ｏ；Ｘ”ＬＨ；÷ （ＣＪ）！　；　霞、ｐ、　＋０３−１１１５　℃、　Ｍ　寓　５４１２　。

製造Ａ 所要の試薬から出発すると共に実施例ＩＡの手順を用いて、次の中間体を製造し た。

６−ａｌＯ７−０１０１４３，４−（ＯｆＯ）Ｃ８Ｈ１７−２５０−２５１３３ ３，２６３ ＨＨＨＣＨＮＨ−１１１９−１９１ ６−（２１０７−ｃＨＯＨ３，４−（０１０）ＣＭ　Ｎｏ＋　２１６−２１８６ −０！　０　７−ＣＭ　ＯＭ　Ｃ，Ｉｌ、Ｑ−２２０−２２２６−０１０ｙ−Ｏ Ｉｏ　ＩＩｚ、６−＜ｃｓ　ｏ＞　ｃ　ｔｉ　ｃｓ　！１　１５５−１５１！】 ３コ２６３２ ６−にＨ０７−（Ｈ／　ＨＣＨＯｆ　ＦｒＦＩ−２０９−２１０６−ＣＩＩ　０ 　７−０１０　Ｂ　３．４−（０１０）　ＣＭ　０１　Ｎ１（−３，３、３２６ ３２ 補正音の写しく翻訳力提出書（特許法第１８４条の８）平成５年８月ｌｑ派２′

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素１〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を 有するアルコキシ、クロル、フルオロ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するア ルキルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオ ロメチルであり；Ｘ１は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個 の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロルまたは２〜６個の炭素原子を 有するジアルキルアミノであり；Ｘ２は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル キルまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；ＸおよびＸ１は一緒 になってエチレンジオキシもしくはメチレンジオキシであり；Ｒ１は水素または １〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ２は１〜１０個の炭素原子を有 するアルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでＺおよびＺ１はそれぞれ水素、１〜３個の炭素原子 を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロル 、ブロモ、トリフルオロメチルまたは２〜６個の炭素原子を有するジアルキルア ミノであり、Ａは化学結合または１〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり 、さらにＺおよびＺ１は一緒になってエチレンジオキシもしくはメチレンジオキ シであり；Ｒ３は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ４ は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでＷは１〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり 、ＹおよびＹ１はそれぞれ水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３ 個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロル、ブロモ、トリフルオロメ チルまたは２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｙ２は水素、 １〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコ キシであり、さらにＹ１およびＹ２は一緒になってエチレンジオキシもしくはメ チレンジオキシであり；Ｒ３およびＲ４はこれらが結合する窒素と一緒になって ４−フェニルピペラジノ、４−アルコキシエトキシピペリジノ（ここでアルコキ シは１〜３個の炭素原子を有する）または４−アルコキシカルボニルピペリジノ （ここでアルコキシは１〜３個の炭素原子を有する）であり、ただしＸ１および Ｘ２がそれぞれ水素であれば、Ｘはアミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキ ルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオロメ チルである］ を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
2. ２．ＸおよびＸ１がそれぞれメトキシであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでＺは水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでＷは−（ＣＨ２）２−であり、ＹおよびＹ１はそれ ぞれメトキシであり、Ｙ２は水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｘ２が水素であり、 Ｚ１が２−メトキシであり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｙが３−メトキシであり、 Ｙ１が４−メトキシである請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. ４．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｘ２が水素であり、 Ｚ１が水素であり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｙが３−メトキシであり、Ｙ１が４ −メトキシである請求の範囲第２項に記載の化合物。
5. ５．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｘ２が８−メトキシ であり、Ｚ１が水素であり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｙが３−メトキシであり、 Ｙ１が４−メトキシである請求の範囲第２項に記載の化合物。
6. ６．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｘ２が水素であり、 Ｚ１が４−フルオロであり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｙが３−メトキシであり、 Ｙ１が４−メトキシである請求の範囲第２項に記載の化合物。
7. ７．Ｘ２が水素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が式▲数式、化学式、表等が あります▼ のアラルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が式▲数式、化学式、表等があり ます▼ のアラルキルであり、ここでＷは−（ＣＨ２）２−であり、ＹおよびＹ１はそれ ぞれメトキシであり、Ｙ２は水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
8. ８．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｚが３−メトキシで あり、Ｚ１が４−メトキシであり、Ａが化学結合であり、Ｙが２−メトキシであ り、Ｙ１が３−メトキシである請求の範囲第７項に記載の化合物。
9. ９．ＸおよびＸ１が６，７−メチレンジオキシであり、ＺおよびＺ１がそれぞれ 水素であり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｙが３−メトキシであり、Ｙ１が４−メト キシである請求の範囲第７項に記載の化合物。
10. １０．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｚが２−メトキシ であり、Ｚ１が３−メトキシであり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｙが３−メトキシ であり、Ｙ１が４−メトキシである請求の範囲第７項に記載の化合物。
11. １１．Ｐ−糖蛋白抑制量の請求の範囲第１項に記載の化合物と、医薬上許容しう るキャリヤと、必要に応じ抗癌上有効量の化学治療剤とからなる哺乳動物に投与 するための医薬組成物。
12. １２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素１〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を 有するアルコキシ、クロル、フルオロ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するア ルキルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオ ロメチルであり；Ｘ１は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個 の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロルまたは２〜６個の炭素原子を 有するジアルキルアミノであり；Ｘ２は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル キルまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；ＸおよびＸ１は一緒 になってエチレンジオキシもしくはメチレンジオキシであり；Ｒ１は水素または １〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ２は１〜１０個の炭素原子を有 するアルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでＺおよびＺ１はそれぞれ水素、１〜３個の炭素原子 を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロル 、ブロモ、トリフルオロメチルまたは２〜６個の炭素原子を有するジアルキルア ミノであり、Ａは化学結合または１〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり 、さらにＺおよびＺ１は一緒になってエチレンジオキシもしくはメチレンジオキ シであり；Ｒ３は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ４ は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアラルキルであり、ここでＷは１〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり 、ＹおよびＹ１はそれぞれ水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３ 個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロル、ブロモ、トリフルオロメ チルまたは２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｙ２は水素、 １〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコ キシであり、さらにＹ１およびＹ２は一緒になってエチレンジオキシもしくはメ チレンジオキシであり；Ｒ３およびＲ４はこれらが結合する窒素と一緒になって ４−フェニルピペラジノ、４−アルコキシエトキシピペリジノ（ここでアルコキ シは１〜３個の炭素原子を有する）または４−アルコキシカルボニルピペリジノ （ここでアルコキシは１〜３個の炭素原子を有する）であり、ただしＸ１および Ｘ２がそれぞれ水素であれば、Ｘはアミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキ ルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはトリフルオロメ チルである］ の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を製造するに際し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｘ１およびＸ２は上記の意味を有する］ の化合物を式 Ｒ３Ｒ４ＮＨ ［式中、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する］の化合物と、１当量のアミン− 酸掃去剤を含有する反応不活性の溶剤中で１００〜２００℃の反応温度にて反応 が実質的に完結するまで反応させることを特徴とする、最初に記載した式を有す る化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。