MX2011000216A - Inhibidores de cinasa y metodos para su uso. - Google Patents

Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.

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MX2011000216A
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alkyl
heterocycloalkyl
nr31r32
Prior art date
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MX2011000216A
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Yi Liu
Pingda Ren
Troy Edward Wilson
Liansheng Li
Katrina Chan
Michael Martin
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Abstract

La presente invención proporciona entidades o compuestos químicos y composiciones farmacéuticas de los mismos que son capaces de modular ciertas proteínas cinasas tales como mTor, tirosina cinasas y/o lípido cinasas tales como la cinasa P13. También se proporciona en la presente invención los métodos para utilizar estas composiciones para modular las actividades de una o más de estas cinasas, especialmente para aplicaciones terapéuticas.

Description

INHIBIDORES DE CINASA Y MÉTODOS PARA SU USO Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U. Serie No. 61/079,127, presentada el 8 de Julio de 2008, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La actividad de las células puede regularse por medio de señales externas que estimulan o inhiben eventos intracelulares . El proceso por el cual se transmiten las señales estimuladoras o inhibidoras hacia y dentro de una célula para producir una respuesta intracelular se refiere como transduccion de señal. Durante las pasadas décadas, se han dilucidado cascadas de eventos de transduccion de señal y se descubrió que juegan un papel central en una variedad de respuestas biológicas. Se ha descubierto que los defectos en diversos componentes de las trayectorias de transduccion de señal explican un vasto número de enfermedades, incluyendo numerosas formas de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos,, enfermedades vasculares y neuronales (Gaestel et al., Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234) .
Las cinasas representan una clase de importantes moléculas de señalización. Las cinasas pueden clasificarse generalmente en proteína cinasas y lípido cinasas, y ciertas cinasas exhiben especificidades dobles. Las proteína cinasas son enzimas que fosforilan otras proteínas y/o a sí mismas (i.e., autofosforilación) . Las proteína cinasas pueden clasificarse generalmente en tres grupos principales en base a su utilización de sustrato: tirosina cinasas, que predominantemente fosforilan sustratos en residuos tirosina (e.g., erb2, receptor PDGF, receptor EGF, receptor VEGF, src, abl) , serina/treonina cinasas, que predominantemente fosforilan sustratos en residuos serina y/o treonina (e.g., mTorCl, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt) y cinasas de especificidad doble que fosforilan sustratos en residuos tirosina, serina y/o treonina.
Las lípido cinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de lípidos dentro de las células. Estas enzimas, y los lípidos fosforilados y moléculas orgánicas biológicamente activas derivadas de lípido resultantes, juegan un papel en muchos procesos fisiológicos diferentes, incluyendo la proliferación, migración, adhesión y diferenciación celular. Un grupo particular de lípido cinasas comprende lípido cinasas de membrana, i.e., cinasas que catalizan la fosforilación de lípidos contenidos en o asociados con las membranas celulares. Ejemplos de tales enzimas incluyen fosfinositida(s) cinasas (tales como PI3-cinasas, Pl4-cinasas ) , diacilglicerol cinasas y esfingosina cinasas .
La trayectoria de señalización de las fosfoinositida 3-cinasas (Pl3Ks) es uno de- los sistemas más altamente mutados en los cánceres humanos. La señalización de PI3K está implicada en muchos otros estados de enfermedad incluyendo dermatitis alérgica de contacto, artritis reumatoide, osteoartritis , enfermedades inflamatorias intestinales, trastorno pulmonar obstructivo crónico, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, trastornos relacionados con complicaciones diabéticas y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tales como el síndrome coronario agudo .
Las Pl3Ks son miembros de una única y conservada familia de lípido cinasas intracelulares que fosforilan el grupo 3 '-0H en fosfatidilinositoles o fosfoinositidas . La familia de PI3K comprende 15 cinasas con especificidades de sustrato, patrones de expresión y modos de regulación distintos (Katso et al., 2001). Las Pl3Ks clase 1 (pllOa, ????ß, ????d y ?????) se activan típicamente por tirosina cinasas o receptores acoplados a la proteína G para generar PIP3, que se embraga a efectores corriente abajo tales como la trayectoria de Akt/PSKl, mTOR, las cinasas de la 'familia Tec y las GTPasas de la familia Rho. Las Pl3Ks clase II y III juegan un papel en el tráfico intracelular a través de la síntesis de PI(3)P y PI(3,4)P2.
La producción de fosfatidilinositol-3 , 4 , 5-trisfosfato inicia potentes señales de crecimiento y supervivencia. En algunos cánceres epiteliales, la trayectoria de PI3K se activa mediante mutación genética directa. Adicionalmente, la trayectoria de señalización de PI3K parece ser una señal crucial de supervivencia y crecimiento en un amplio espectro de cánceres. Dado que la trayectoria de señalización de PI3K juega un papel fundamental en la proliferación y la diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta trayectoria es benéfica en enfermedades hiperproliferativas .
Los mediadores corriente abajo de la trayectoria de transducción de señal de PI3K incluyen el objetivo de Akt y de mamífero de rapamicina (mTOR) . La Akt posee un dominio de homología pleckstrin (PH) que se enlaza a PIP3, conduciendo a la activación de Akt cinasa. La Akt fosforila muchos sustratos y es un efector central corriente abajo de PI3K para diversas respuestas celulares . La activación total de Akt requiere típicamente la fosforilación de T308 en el circuito de activación y de S473 en un motivo hidrófobo. Una importante función de Akt es aumentar la actividad de mTOR, a través de la fosforilación de TSC2 y otros mecanismos.
La mTOR es una serina-treonina cinasa relacionada a las lípido cinasas de la familia PI3K. . La mTOR se ha implicado, en un amplio rango de procesos biológicos que incluyen el crecimiento celular, la proliferación celular, la movilidad y la supervivencia celular. La desregulación de la trayectoria de mTOR se ha reportado en varios tipos d cáncer. la mTOR es una cinasa muítifuncional que integra las señales del factor de crecimiento y los nutrientes para regular la translación de proteínas, la absorción de nutrientes, la autofagia y la función mitocondrial.
La mTOR existe en dos complejos/ mTORCl y mT0RC2. El mTORCl contiene la subunidad raptor y el mT0RC2 contiene rictor. Estos complejos se regulan diferencxalmente y tienen especificidades de sustrato y sensibilidad a la rapamicina distintas. Por ejemplo, el mTORCl fosforila la S6 cinasa y 4EBP1, promoviendo una translación y biogénesis de' ribosoma incrementadas para facilitar el crecimiento celular y el progreso del ciclo celular. La S6K también actúa en una trayectoria de retroalimentación para atenuar la activación de PI3K/Akt. El mTORC2 es generalmente insensible a la rapamicina. Se cree que el mTORC2 modula la señalización del factor de crecimiento fosforilando el motivo hidrófobo de terminal C de algunas AGC cinasas tales , como Akt . En muchos contextos celulares, se requiere el mT0RC2 para la fosforilación del sitio S473 de Akt.
La desregulación de la trayectoria de señalización mediada por muchas otras cinasas es un factor clave en el desarrollo de enfermedades humanas. Se ha observado una actividad o expresión aberrante o excesiva de la proteína cinasa en muchos estados . de enfermedad incluyendo enfermedades proliferativas benignas y malignas, trastornos tales como dermatitis alérgica de contacto, artritis reumatoide, osteoartritis , enfermedades inflamatorias intestinales, trastorno pulmonar obstructivo crónico, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, trastornos relacionados con complicaciones diabéticas y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tales como el síndrome coronario agudo .
Como tales, las cinasas, particularmente las proteína cinasas tales como mTor y las lípido cinasas tales como Pl3Ks, son objetivos principales para el desarrollo de fármacos. La presente invención se dirige a la necesidad en la técnica proporcionando una nueva clase de inhibidores de cinasa y diversos métodos de tratamiento.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula I en donde K es NR31R32, CH3, CH2G, CHGG, CGGG, G o H, en donde G es Cl, Br o F; Wi y W2 son independientemente CH, CR5 o N; Xi, X2, X3, X4 y X5 son independientemente N o CR2, en donde no más de dos átomos en anillo adyacentes son N y el número total de Xi, X2, X3, X4 y X5 que son N es de no más de 4; Ri es H, -L-cicloalquilo C3-8, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilarilo C1-10, -L-alquilhetarilo C1-10, -L-alquilheterocililo C1-10, -L-alquenilo C2_io, -L-alquinilo C2-io, -L-alquenilo C2-io-L-cicloalquilo C3-8, -L-alquinilo C2-i0-L-cicloalquilo C3_s, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-s, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L-cicloalquilo C3-e-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0)NR31, -S(O)-, -S-, -S(0)2-, -S(0)2NR31- o -NR31-,- cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , alquilo Ci_io, cicloalquilo C3-8 alquenilo C2-10 alquinilo C2-10, alcoxi Ci-10, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32, NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R3 , alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2_io, alquinilo C2. 10, alcoxi Ci-10, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 alquinilo C2-i0, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo o heteroalquilo; cada caso de R5 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C (=0) OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8 alquenilo C2-io/ alquinilo C2_ 10, alcoxi Ci-10, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo ; R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; y en donde, cuando ??, X2, X3, X4 y X5 son CH, K es NH2, R es H y Wi es N y W2 es N, entonces Ri no es -CÍCI0C4H7.
En una modalidad, K es NH2 y Wi y W2 son N.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o para inhibir la proliferación celular con un compuesto de la Fórmula: en donde K es NR31R32, CH3, CH2F, CHF2, CF3 , F o H; V es -(L')k-Ri; Wi y W2 son independientemente CH, CR5 o N; Xi es N, 0 o S; X2, X3, X4 y X5 son independientemente N o CR2, en donde no más de dos átomos en anillo adyacentes son N y el número total de X2, X3, X4 y X5 que son N es de no más de 3 ; Ri es H, -L-alquilo C1-10, -L-cicloalquilo C3-s, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilarilo C1-10, -L-alquilhetarilo Ci-10, -L-alquilheterocililo C1-10, * -L-alquenilo C2-10/ -L-alquinilo C2-i0, -L-alquenilo C2-i0-L-cicloalquilo C3-8, -L-alquinilo C2-io-L-cicloalquilo C3.8, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo , -L-heteroalquil-heterocililo , -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L- cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8- heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0)NR31, -S(O)-, - ¦ S-, -S(0)2-, -S(0)2NR31- o -NR31-; L' es -O-, -NR31, -S(O)0-2/ -C(O)-, -C(0)N(R31)-, - N(R31)C(0)-, -N(R31)S(0)-, -N(R31)S(0)-, -N (R31 ) S (O) 2- , -C(0)0-, -CH(R31)N(C(0)OR32) -, -CH(R31)N(C(0)R32) , -CH (R31)N (S02R32) - , - CH(R31)N(R32) -, -CH(R31)C(0)N(R32) -, -CH (R31)N (R32) C (O) - , CH(R31)N(R3 )S(0)- O -CH(R31)N(R32) S (0)2-; k, en cada caso, es 0 o 1; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -N02, -C , -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R3 , -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R3 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC ( =0 ) NR31R32 , alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10/ alquinilo C2- 10, alcoxi Ci-10, heterocicloalquilo , arilo, hetarilo o heteroalquilo; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C (=0) OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2 3 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C ( =0) NR31R32 , alquilo Ci-io, cxcloalquilo C3-8, alquenilo C2-io/ alqumilo C2-10 , alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-io, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo o heteroalquilo; cada caso de R5 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32, NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR3 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io, alquinilo C2_ 10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; y en donde el compuesto inhibe la actividad de mTorCl y/o mTorC2 en relación a una o más fosfatidilinositol 3-cinasas tipo 1 (Pl3-cinasa) comprobado mediante un análisis de cinasa in vitro, en donde las una o más Pl3-cinasas tipo 1 se seleccionan del grupo que consiste de PI3-cinasa OÍ, PI3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa d.
En un aspecto, la invención proporciona adicionalmente un compuesto de la Fórmula: en donde Ri es alquilo Ci-io, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C (=0) OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C ( =0) NR31R32 , alquilo C1-10, cicloalquilo C3-a, alquenilo C2-io/ alquinilo C2_ 10, alcoxi Ci-10, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10, cicloalquilo C3- 8 , alquenilo C2-io, alquinilo C2-io, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo o heteroalquilo; J, V y W son independientemente hidrógeno, halo, -OH, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR31R32 , -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C ( =0) OR32 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32)OR33, -0C(=0)0R33, -0C ( =0) NR31R32 , -0P (0) (OR31) 2, alquilo Ci-10, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io/ alquinilo C2-10, alcoxi Ci-10, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo y Ri es H, -L-alquilo Ci-io , -L-cicloalquilo C3-8, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilarilo C1-10 , -L-alquilhetarilo C1-10 , -L-alquilheterocililo C1-10 , -L-alquenilo C2-i0 f -L-alguinilo C2-xo, -L-alquenilo C2_i0-L-cicloalquilo C3-8, -L-alquinilo C2-io-L-cicloalquilo Ci-8, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo , -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes y en donde al menos uno de J, V y W no es hidrógeno; R31 , R32 y R33 , en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; en donde Ri no es -cicloC4H7.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula: en donde Rj. es alquilo C1-10 , no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C (O) R31, -C02R31 , -C (=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31G ( =0) R32 , -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-e, alquenilo C2-10 / alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-s, alquenilo C2-io alquinilo C2-10 / alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo o heteroalquilo; J, V y W son independientemente hidrógeno, halo, -OH, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32 , -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR31R32 , -NO2 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C (=0) OR32 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , -NR31C (=NR3 ) NR33R3 , NR31C(=NR32)0R33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) NR31R32 , -0P (O) (OR31) 2, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo y Ri es H, -L-alquilo C1-10 , -L-cicloalquilo C3-s, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilarilo C1-10 , -L-alquilhetarilo C1-10 , -L-alquilheterocililo C1-10 , -L-alquenilo C2-io, -L-alquinilo C2-10 -L-alquenilo C2_io-L-cicloalquilo C3-s, -L-alquinilo C2-i0-L-cicloalquilo C3-8, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3.8, -L-aralquilo, -L-heberoaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es no' sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes y en donde al menos dos de J, V y W no son hidrógeno; R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3_8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; y en donde Ri no es -cicloC4H7.
En varias modalidades, j es hidrógeno, fluoro, cloro, - bromo, hidroxi, metoxi, ciano, o amido; V es hidrógeno, hetarilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , metilo, cicloalquilo, ciano, cloro, bromo, fluoro, amido o sulfonato; y W es hidrógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi , fluoro, bromo, cloro, o amido.
En algunas modalidades, J, V y w son independientemente H, OH, Cl, OMe o F; y Rx es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo. En varias modalidades, V es OH, OMe o Cl . En varias modalidades, Ri es isopropilo. En otras modalidades, Ri es ciclopentilo . Aún en otras modalidades, Ri es morfolino o piperidinilo sustituido.
En varias modalidades, K es amino, hidrógeno o metilo .
En algunas modalidades, Wi y W2 son CH. En algunas modalidades, Wi y W2 son N. En algunas modalidades, Wi. es CH y W2 es N. En algunas modalidades, Wi es N y 2 es CH.
En varias modalidades, i, x2, X3, x4 y X5 son CR2; o Xi es N y X2, X3, X4 y X5 son CR2; o X2 es N y ??, X3, X4 y X5 son CR2; o X3 es N y Xi, X2, X4 y X5 son CR2; o X4 es N, y Xb X2, 3 y 5 son CR2; o X5 es N y Xi, X2, X3 y X4 son CR2; o Xi y X2 son N, y X3, X y X5 son CR2; o Xi y X3 son N, y X2, X4 y X5 son CR2; o Xi y X4 son N, y X2, X3 y X5 son CR2; o Xi y X5 son N, y X2, X3 y X son CR2; o X2 y X4 son N, y Xi, X3 y X5 son CR2; o X3 y X5 son N, y Xi, X2 y X4 son CR2; o X2 y X son N, y Xi, X3 y X5 son CR2; o Xi, X2 y X4 son N, y X3, y X5 son CR2; o X2 y X5 son N, y ??, X3 y X4 son CR2 o ??, X2 y X5 son N, y X ( y X5 son CR2; o X3 y X5 son N, y Xi, X2 y X4 son CR2; o Xi, X3 y X5 son N, y X2, y X4 son CR2.
En varias modalidades, cada R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -CF3, —OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C(=0)NR31R32, -N02 , -CN, -S(O)0-2R31, S02NR31R32, alquilo C1-10, heterocicloalquilo , arilo o hetarilo.
En varias modalidades, Ri es -L-alquilo C1-10, -L-cicloalquilo C3-a, -L-heteroarilo, -L-heterocicloalquilo, -L-alguilheterocililo C1-10, -L-cicloalquilo C3-e-heterocicloalguilo o -L-alquilhetarilo Ci-i0. En varias modalidades L está ausente.
En varias modalidades, R3 es independientemente halo, -OH, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C ( =0) NR31R32 , NR31C(=0) R32 , -NR31C (=0) OR32 , -NR31S (0) 0-2R32 , alquilo d-io , cicloalquilo C3-8 , alquenilo C2-10 / alquinilo C2-10 / alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo .
En varias modalidades, R4 es hidrógeno o alquilo Ci_ 10 . ' En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable .
En un aspecto' adicional de la invención, se proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad mediada por mTorCl y/o mTorC2 que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al sujeto.
En algunas modalidades de los métodos de la invención, la enfermedad es un trastorno óseo, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmune, enfermedad del sistema nervioso, enfermedad metabólica, enfermedad respiratoria, enfermedad cardiaca o una condición neoplásica. En algunas modalidades, la enfermedad es una condición neoplásica tal como restenosis. En otras modalidades, la condición neoplásica es cáncer. En algunas modalidades, el cáncer se selecciona de linfoma de célula B, linfoma de célula T, carcinoma pulmonar no de célula pequeña y leucemia. En otras modalidades, la enfermedad es un trastorno autoinmune.
En algunas modalidades de los métodos de la invención, el método comprende además administrar un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, el compuesto sustancialmente inhibe la activación total de Akt en una célula y el segundo agente terapéutico es un agente anticáncer y además la eficacia de dicho tratamiento se mejora a través de un efecto sinergístico del compuesto y el agente anti-cáncer. Por ejemplo, el agente anti-cáncer se selecciona del grupo que consiste de rapamicina, Gleevec o derivados de los mismos, que inhibe un objetivo mamífero de rapamicina o Gleevec. En algunas modalidades, el compuesto o el segundo agente terapéutico se administra de manera parenteral, oral, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial, transdérmica, intramuscular, liposomal, mediante suministro local por un catéter o stent, subcutánea, intraadiposa o intratecal .
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto producen la inhibición selectiva de la transducción de señal mediada por mTor sin afectar la PI3K corriente arriba. En algunas otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente pueden inhibir la actividad de mTor más efectivamente que la rapamicina, proporcionando así un tratamiento alternativo para condiciones resistentes a rapamicina .
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la actividad tanto de mTorCl como de mTorC2 en relación a todas las fosfatidilinositol 3-cinasas tipo 1 (Pl3K-cinasa) que consisten de Pl3-cinasa , Pl3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa d.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la actividad de mTor con un valor IC50 tanto de aproximadamente 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM o incluso de 1 pM como menor, como se comprobó en un análisis de cinasa in vitro.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto son sustancialmente no efectivos para inhibir una PI3-cinasa tipo 1 a una concentración de 100 nM, 200 nM, 500 nM o 1 uM, 5 uM o 10 uM, o mayor en un análisis de cinasa in vitro.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto inhiben la fosforilación de Akt (S473) y Akt (??308) más efectivamente que la rapamicina al probarse a una concentración molar comparable en un análisis de cinasa in vitro.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto compiten con ATP por el enlace al sitio de enlace de ATP en mTorCl y/o mTorC2.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto ocasionan la apoptosis de dicha célula o arresto del ciclo celular.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir la proliferación celular gue comprende poner en contacto una célula con un compuesto de la invención que inhibe selectivamente la actividad de mTorCl y/o mTorC2 relativa a una o más fosfatidilinositol 3-cinasas tipo 1 (Pl3-cinasa) comprobado mediante un análisis de cinasa in vitro, en donde las una o más Pl3-cinasas tipo 1 se seleccionan del grupo que consiste de PI3-cinasa a, PI3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa d. En algunas modalidades, el compuesto de la invención inhibe selectivamente la actividad tanto de mTorCl como de mTorC2 y simultáneamente inhibe la fosforilación de Akt en los residuos S473 y T308. En otras modalidades, el compuesto inhibe selectivamente la actividad tanto de mTorCl como de mTorC2 relativa a todas las fosfatidilinositol 3-cinasas tipo 1 (Pl3-cinasa) que consisten de Pl3-cinasa , Pl3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa d. En otras modalidades,, el compuesto de la invención inhibe la fosforilación de Akt (S473) y Akt (T308) más efectivamente que la rapamicina al probarse a una concentración molar comparable en un análisis de cinasa in vitro.
En algunas modalidades , la inhibición de la proliferación celular se evidencia mediante un análisis seleccionado del grupo que consiste de un análisis de proliferación celular MTS, un análisis de resazurin, un análisis de formación de colonia, citometría de flujo, un análisis de colorante de rastreo de división celular, inmunotransferencia, y un análisis de flujo de fósforo. En otras modalidades, la inhibición tiene lugar in vitro.
En algunas modalidades, el compuesto compite con ATP por el enlace al sitio de enlace ele ATP en mTorCl y/o mTorC2. En otras modalidades, el compuesto inhibe la fosforilación del S473 de Akt más efectivamente que la fosforilación del T308 de Akt al probarse a una concentración molar comparable. Aún en otras modalidades, la célula es una célula neoplásica y en donde el compuesto inhibe la activación total de Akt en una célula y en donde el compuesto es un agente anti-cáncer, en donde dicha inhibición de la proliferación celular se mejora mediante un efecto sinergístico de dicho compuesto y dicho agente anti-cáncer. En algunas modalidades, la inhibición ocasiona la apoptosis de dicha célula o arresto del ciclo celular. En modalidades específicas, la célula es resistente a la rapamicina.
INCORPORACIÓN MEDIANTE LA REFERENCIA Todas las publicacionés y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente mediante la referencia al mismo grado que si cada publicación o solicitud de patente individual se indicara específica e individualmente incorporada mediante la referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las nuevas características de la invención se establecen con particularidad en las reivindicaciones anexas . Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención mediante la referencia a la siguiente descripción detallada que establece las modalidades ilustrativas en las cuales se utilizan los principios de la invención, y a los dibujos anexos de los cuales: La Figura 1 representa los componentes celulares en la trayectoria de Pl3-cinasa/Akt/mTor .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aunque se han mostrado y descrito en la presente las modalidades preferidas de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que tales modalidades se proporcionan solamente a modo de ejemplo. Ahora se presentarán a los expertos en la técnica numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin apartarse de la invención. Debe entenderse que, en la práctica de la invención, pueden emplearse diversas alternativas a las modalidades de la invención descrita en la presente. Se pretende que las reivindicaciones anexas definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes se cubran por las mismas.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente entendido por el experto en la técnica a la cual pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente se incorporan mediante la referencia.
Como se utilizan en la especificación y reivindicaciones, la forma en singular "un", "una" y "el" ("la") incluyen las referencias en plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera.
El término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad de un compuesto descrito en la presente que es suficiente para efectuar la aplicación pretendida incluyendo, pero sin limitarse a, el tratamiento de la enfermedad, como se define más adelante. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la aplicación pretendida (in vitro o in vivo) , o del sujeto y la condición de enfermedad que se trata, e.g., el peso y la edad del sujeto, la severidad de la condición de enfermedad, la forma de administración y lo similar, que puede determinarse fácilmente por el de experiencia ordinaria en la técnica. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en células objetivo, e.g., la reducción de la adhesión en plaquetas y/o la migración celular. La dosis específica variará dependiendo de los compuestos particulares seleccionados, del régimen de dosis que va a seguirse, de si se administra en combinación con otros compuestos, del tiempo de administración, del tejido al cual se administra y del sistema físico de suministro en el cual se transporta.
Los términos "tratamiento", "tratar", "paliar" o "mejorar" se utilizan de manera intercambiable en la presente. Estos términos se refieren a un procedimiento para obtener los resultados benéficos o deseados incluyendo, pero sin limitarse a, beneficios terapéuticos y/o beneficios profilácticos. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejoramiento del trastorno subyacente que se trata. También se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejoramiento de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de tal manera que se observe una mejoría en el paciente, no obstante que el paciente pueda estar aún afligido con el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que reporte uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque pueda no haberse realizado un diagnóstico de esta enfermedad.
Un "efecto terapéutico" como se utiliza en la presente, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se describió anteriormente. Un efecto profiláctico incluye retardar o eliminar la aparición de una enfermedad o condición, retardar o eliminar el inicio de los síntomas de una enfermedad o condición, retrasar, detener o revertir el progreso de una enfermedad o condición o cualquier combinación de los mismos .
El término , "coadministración" , "administrado en combinación con" y sus equivalentes .gramaticales, como se utilizan en la presente, abarcan la administración de dos o más agentes a un animal de manera que ambos agentes y/o sus metabolitos se encuentren presentes en el animal al mismo tiempo. La coadministración incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en momentos diferentes en composiciones separadas o la administración en una composición en la cual se encuentran presentes ambos agentes .
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales derivadas de una variedad de contra iones orgánicos e inorgánicos muy conocidos en la técnica e incluyen, solamente a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio,' tetraalquilamonio y lo similar; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y lo similar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos . Los ácidos inorgánicos de los cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar. Los ácidos orgánicos de los cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y lo similar. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y orgánicas . Las bases inorgánicas de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y lo similar. Las bases orgánicas de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de ion y lo similar, específicamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas modalidades, la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable se selecciona de sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y anti-hongos, agentes isotónicos y de retraso de absorción y lo similar. El uso de tales medios y agente5s para sustancias farmacéuticamente activas es muy conocido en la técnica. Excepto cuando un medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas de la invención. También pueden incorporarse ingredientes activos suplementarios en las composiciones .
Los términos "antagonista" e "inhibidor" se utilizan de manera intercambiable y se refieren a un compuesto que tiene la capacidad, para inhibir una función biológica de una proteína objetivo, ya sea inhibiendo la actividad o la expresión de la proteína objetivo. Por consiguiente, los términos "antagonista" e "inhibidores" se definen en el contexto del papel biológico de la proteína objetivo. Aunque los antagonistas preferidos en la presente interactúan específicamente con (e.g., se enlazan a) el objetivo, también se incluyen específicamente dentro de esta definición los compuestos que inhiben una actividad biológica de la proteína objetivo interactuando con otros miembros de la trayectoria de transducción de señal de la cual la proteína objetivo es un miembro. Una actividad biológica preferida inhibida por un antagonista se asocia con el desarrollo, crecimiento, o propagación de un tumor, o con una respuesta inmune no deseada como se manifiesta en una enfermedad autoinmune.
El término "agonista" como se utiliza en la presente se refiere a un compuesto que tiene la capacidad para iniciar o mejorar una función biológica de una proteína objetivo, inhibiendo ya sea la actividad o la expresión de la proteína objetivo. Por consiguiente, el término "agonista" se define en el contexto del papen biológico del polipéptido objetivo. Aunque los agonistas preferidos en la presente interactúan específicamente con (e.g., se enlazan a) el objetivo, también se incluyen específicamente dentro de esta definición los compuestos que inician o mejoran una actividad biológica del polipéptido objetivo interactuando con otros miembros de la trayectoria de transducción de señal de la cual el polipéptido objetivo es un miembro.
Como se utiliza en la presente, "agente" o "agente biológicamente activo" se refiere a un compuesto biológico, farmacéutico o químico u otro residuo. Ejemplos no limitantes incluyen moléculas simples o complejas orgánicas o inorgánicas, un péptido, una proteína, un oligonucleótido, un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, fragmento de anticuerpo, un derivado de vitamina, un carbohidrato, una toxina, o un compuesto quimioterapéutico . Varios compuestos pueden sintetizarse, por ejemplo, moléculas pequeñas y oligómeros (e.g., oligopéptidos y oligonucleótidos) y compuestos orgánicos sintéticos, en base a varias estructuras núcleo. Además, diversas fuentes naturales pueden proporcionar compuestos para detección, tales como los extractos vegetales o animales, y lo similar. Un técnico experto puede reconocer fácilmente que no existen límites en cuanto a la naturaleza estructural de los agentes de la presente invención.
"Transducción de señal" es un proceso durante el cual se transmiten señales estimuladoras o inhibidoras hacia y dentro de una célula para producir una respuesta intracelular . Un modulador de una trayectoria de transducción de señal se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas hacia la misma trayectoria de transducción de señal específica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula de señalización.
Un "agente anti-cáncer" , "agente anti-tumor" o "agente quimioterapéutico" se refiere a cualquier agente útil en el tratamiento de una condición neoplásica. Una clase de agentes anti-cáncer comprende agentes quimioterapéuticos . "Quimioterapia" significa la administración de uno o más fármacos quimioterapéuticos y/u otros agentes a un paciente con cáncer mediante diversos métodos incluyendo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal , intravesical , subcutáneo, transdérmico, bucal o inhalación o en forma de un supositorio .
El término "proliferación celular" se refiere a un fenómeno por el cual el número de células ha cambiado como resultado de la división. El término abarca también el crecimiento celular mediante el cual lá morfología celular ha cambiado (e.g., se incrementa en tamaño) consistente con una señal proliferativa .
El término "inhibición selectiva" o "inhibe selectivamente" , según se aplica a un agente biológicamente activo, se refiere a la capacidad del agente para reducir selectivamente la actividad de señalización en el objetivo en comparación con la actividad de señalización fuera del objetivo, a través de la interacción directa o indirecta con el objetivo.
"Actividad de mTorCl y/o mTorC2" según se aplica a un agente biológicamente activo, se refiere a la capacidad del agente para modular la transducción de señal mediada por mTorCl y/o mTorC2. Por ejemplo, la modulación de la actividad de mTorCl y/o mTorC2 se evidencia por la alteración en la salida de señalización desde la trayectoria Pl3K/Akt/mTor .
El término "B-ALL" como se utiliza en la presente, se refiere a leucemia linfoblástica aguda de célula B.
"Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mamífero, por ejemplo un humano. Los métodos descritos en la presente pueden ser útiles tanto en terapéutica humana como en aplicaciones veterinarias. En algunas modalidades, el paciente es un mamífero, y en algunas modalidades, el paciente es humano.
"Terapia de radiación" significa exponer a un paciente, utilizando métodos de rutina y composiciones conocidas para el médico, a emisores de radiación tales como radionucleótidos que emiten partículas alfa (e.g., radionúclidos de actinio y torio) , emisores de radiación de transferencia de baja energía lineal (LET) (i.e., emisores beta), emisores de electrón de conversión (e.g., estroncio-89 y samario-153-EDTMP, o radiación de alta energía, incluyendo sin limitación rayos x, rayos gamma y neutrones.
Un "agente anti-cáncer" , "agente anti-tumor" o "agente quimioterapéutico" se refiere a un agente útil en el tratamiento de una condicióOn neoplásica. Una clase de agentes anti-cáncer comprende agentes quimioterapéuticos. "Quimioterapia" significa la administración de uno o más fármacos quimioterapéuticos y/u otros agentes a un paciente con cáncer mediante diversos métodos incluyendo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal , intravesical , subcutáneo, transdérmico, bucal o inhalación o en forma de un supositorio.
"Profármaco" pretende indicar un compuesto que puede convertirse bajo condiciones fisiológicas o mediante solvolisis en un compuesto biológicamente activo descrito en la presente. Por tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, mediante hidrólisis. El compuesto de profármaco frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad al tejido' o liberación retardada en un organismo mamífero (ver e.g., Bundgard, H. Design of Prodrugs (Diseño de profármacos) (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) . Se proporciona un tratado de profármacos en Higuchi, . , et al . , "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (Profármacos como nuevos sistemas de administración) A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 y en Bioreversible Carriers in Drug Design (Vehículos bio-reversibles en el diseño de fármacos) ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan totalmente mediante la referencia en la presente. El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo covalentemente enlazado que libere el compuesto activo in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, como se describe en la presente, pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal manera que las modificaciones se descomponen, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, en el compuesto activo de origen. Los profármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se enlaza a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero el profármaco del compuesto activo, se descompone para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato y benzoato de un alcohol o derivados de acetamida, formamida y benzamida de un grupo funcional amina en el compuesto activo, y lo similar..
El término "in vivo" se refiere a un evento que tiene lugar en el cuerpo de un sujeto.
El término "in vitro" se refiere a un evento que tiene lugar fuera del cuerpo de un sujeto. Por ejemplo, un análisis in vitro abarca un análisis operado fuera de un análisis de sujeto. Los análisis in vitro abarcan análisis a base de células en los cuales se emplean células vivas o muertas. Los análisis in vitro también abarcan un análisis sin células en el cual no se emplea ninguna célula intacta.
A menos que se defina de otra manera, las estructuras . representadas en la presente también pretenden incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, dentro del alcance de la invención están los compuestos que tienen estructuras en donde el hidrógeno se reemplaza por deuterio o tritio o se reemplaza un carbono por carbono enriquecido con 13C o 1C.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos^ tales como, por ejemplo, tritio (3H) yodo-125 (125I) o carbono 14 (1C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radiactivas o no, se abarcan dentro del alcance de la presente invención.
Cuando en la presente se utilizan rangos para las propiedades físicas, tales como el peso molecular, o para propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, pretenden incluirse todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y las modalidades específicas en los mismos. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o a un rango numérico, significa que el número o rango numérico referido es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por tanto, el número o rango numérico puede variar, por ejemplo, entre 1% y 15% del número o rango numérico establecido. El término "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprende" o "comprenden" o "que tiene" o "que incluye") incluye aquellas modalidades, por ejemplo, una modalidad de cualquier composición de material, composición, método o proceso, o lo similar, que "consiste de" o "que consiste esencialmente de" las características descritas.
Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados a través de todo: P13-K = fosfoinositida 3-cinasa; PI = fosfatidilinositol ; PDK = cinasa dependiente de fosfoinositida; ADN-PK = proteína cinasa dependiente de ácido desoxirribosa nucleico; PIKK = cinasa similar a fosfoinositida cinasa; SIDA = síndrome de inmunodeficiencia adquirida; TLC = cromatografía de capa delgada; MeOH = metanol ; y CHC13 = cloroformo.
"Acilo" se refiere a un radical -(C=0)R en donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, que son como se describe en la presente. En algunas modalidades, es un radical acilo C1-C10 que se refiere al número total de átomos de cadena o anillo de la porción alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el carbono carbonilo de acilo, i.e., tres átomos en anillo o cadena diferentes más carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los átomos hetero de anillo o cadena contribuyen al número total de átomos de cadena o anillo. A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, el WR" de un grupo aciloxi se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, 'heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, trimetilsilanil , -0Ra, -SRa, -0C(0)- Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C (O) N (Ra) 2 , -C(0)N(Ra)2, - N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2 , -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2 , -N(Ra)S(0)tRa (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2 ) o P03(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, · arilo, arálquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo , heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Aciloxi" se refiere a un radical R(C=0)0- en donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, que son como se describe en la presente. En algunas modalidades, es un radical aciloxi C1-C4 que se refiere al número total de átomos de cadena o anillo de la porción alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el carbono carbonilo de acilo, i.e., tres átomos en anillo o cadena diferentes más carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los átomos hetero de anillo o cadena contribuyen al número total de átomos de cadena o anillo. A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, el "R" de un grupo aciloxi se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, trimetilsilanil , -0Ra, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (O) N (Ra) 2 , -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2 , -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2 , -N(Ra) S (O) tRa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo , arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterpcicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un radical (arilo) alquilo en donde arilo y alquilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente.
"Alcoxi" se refiere a un radical (alquilo) O, en donde alquilo es como se describe en la presente y contiene de 1 a 10 carbonos (e.g. , alquilo Ci-Cio) . Cuando aparece en la presente, un rango numérico tal como "de 1 a 10" se refiere a cada entero en el rango dado: e.g., "de 1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En algunas modalidades, éste es un grupo alcoxi Ci-C4. Un residuo alcoxi puede sustituirse por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para un radical alquilo.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a diez átomos de carbono (e.g., alquilo Ci-Cio) - Cuando aparece en la presente, un rango numérico tal como "de 1 a 10" se refiere a cada entero en el rango dado: e.g., "de 1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición cubre también la ocurrencia del término "alquilo" en donde no se designa ningún rango numérico. En algunas modalidades, éste es un grupo alquilo Ci-C4. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan en modo alguno a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, isobutilo sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, septillo, octilo, nonilo, decilo y lo similar. El alquilo se une al resto de la molécula mediante un enlace único, por ejemplo, metilo (Me) , etilo (Et) , n-propilo, 1-metiletilo ( iso-propilo) , n-butilo, n-pentilo, 1 , 1-dimetiletilo (t-butilo) , 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y lo similar. A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, un grupo alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -0C(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra)'C (0) ORa, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(NR )N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. - "Alquilarilo" se refiere a un radical (alquilo) arilo en donde arilo y alquilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes para arilo y alquilo, respectivamente.
"Alquilhetarilo" se refiere a un radical (alquilo) hetarilo en donde hetarilo y alquilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente.
"Alquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical (alquilo) heterociclilo en donde alquilo y heterocicloalquilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y alquilo, respectivamente.
Un residuo "alqueno" se refiere a un grupo que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble de carbono-carbono y un residuo "alquino" se refiere a un grupo que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple de carbono-carbono. El residuo alquilo, ya sea saturado o insaturado, puede ser ramificado, de cadena recta o cíclico.
"Alquenilo" se refiere a un grupo de radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que tiene de dos a diez átomos de carbono (i.e., alquenilo C2-Ci0) . Cuando aparece en la presente, un rango numérico tal como "de 2 a 10" se refiere a cada entero en el rango dado: e.g., "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras modalidades, un alquenilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (e.g., alquenilo C2-C5) . El alquenilo se une al resto de la molécula mediante un enlace único, por ejemplo, etenilo (i.e., vinilo) , prop-l-enilo (i.e., alilo) , but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1 , 4-dienilo, y lo similar. A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, un grupo alquenilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanil , -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (O) N (Ra) 2 , -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2 , -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2 , -N(Ra) S (O) tRa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2 ) o P03(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo , heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquenil-cicloalquilo" se refiere a un radical (alquenilo) cicloalquilo en donde alquenilo y cicloalquilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para alquenilo y cicloalquilo, respectivamente.
"Alquinilo" se refiere a un grupo de radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple, que tiene de dos a diez átomos de carbono (i.e., alquinilo C2-Cio) . Cuando aparece en la presente, un rango numérico tal como "de 2 a 10" se refiere a cada entero en el rango dado: e.g., "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras modalidades, un alquinilo tiene de dos a cinco átomos de carbono (e.g., alquinilo C2-Cs) . El alquinilo se une al resto de la molécula mediante un enlace único, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y lo similar. A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, un grupo alquinilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, trimetilsilanil, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -. C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0R , -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2, en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquinil-cicloalquilo" se refiere a un radical (alquinilo) cicloalquilo en donde alquinilo o cicloalquilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para alquinilo y cicloalquilo, respectivamente .
"Amino" o "amina" se refiere a un grupo de radical -N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, a menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación. Cuando un grupo -N(Ra)2 tiene dos Ra diferentes a hidrógeno, éstos pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -N(Ra)2 pretende incluir, pero sin limitarse a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, un grupo amino se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, trimetilsilanil, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (O) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2 ) o P03(Ra)2, en donde ' cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo .
"Amida" o "amido" se refiere a un residuo químico con la fórmula -C(0)N(R)2 o - HC(0)R, en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono- de anillo). En algunas modalidades, es un radical amido o amida C1-C4, que incluye la carbonil amida en el número total de carbonos en el radical. El R2 de -N(R)2 de la amida opcionalmente puede tomarse junto con el nitrógeno al cual se une para formar un anillo de 4, 5, 6, o 7 miembros. A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, un grupo amido se sustituye opcionalmente independientemente- por uno o más sustituyentes como se describe en la presente por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo . Una amida puede ser un aminoácido o una molécula de péptido unida a un compuesto de la Fórmula (I), formando así un prdfármaco. Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi, o carboxilo en los compuestos descritos en la presente, puede amidificarse . Los procedimientos y grupos específicos para producir tales amidas son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos de protección en la síntesis orgánica), 3 sup. Rd. Ed. John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad.
"Aromático" o "arilo" se refiere a un radical aromático con de seis a diez átomos en anillo (e.g., aromático C6-Cio o arilo C6-C10) que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrón pi conjugado que es carbocíclico (e.g., fenilo, fluorenilo y naftilo) . Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos en anillo se denominan radicales de fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburo policíclico univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por el retiro de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, e.g., un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Cuando aparece en la presente, un rango numérico tal como "de 6 a 10" se refiere a cada entero en el rango dado: e.g., "de 6 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo arilo puede consistir de 6 átomo de carbono, 7 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (i.e., anillos que comparten los pares adyacentes de los átomos en anillo) . A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, un residuo arilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que' son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, tri-fluorometoxi , nitro, trimetilsilanil , -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (0) N (Ra) 2 , -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(R )C(0)R , -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2 , -N(Ra) S (0) tRa (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilaiquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo .
"Carboxaldehído" se refiere a un radical -(C=0)H.
"Carboxilo" se refiere a un radical -(C-O)OH.
"Ciano" se refiere a un radical -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene solamente carbono e hidrógeno y puede ser saturado o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en anillo (i.e., cicloalquilo C2-Ci0) . Cuando aparece en la presente, un rango numérico tal como "de 3 a 10" se refiere a cada entero en el rango dado: e.g., "de 3 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir de 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En algunas modalidades, es un radical cicloalquilo C3-C8. En algunas modalidades, es un radical cicloalquilo C3-C5. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a los siguientes residuos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloseptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo y lo similar.' A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, un grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanil , -0Ra, -SRa, -0C(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ÓRa, -0C (0) N (Ra) 2 , -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)0Ra, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2 , -N(Ra) S (0) tRa (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2 ) o P03(Ra)2/ en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo , carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Cicloalquilo-alquenilo" se refiere a un radical (cicloalquilo) alquenilo en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, respectivamente.
"Cicloalquilo-heterocicloalquilo" se refiere a un radical (cicloalquilo) heterociclilo en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, respectivamente.
"Cicloalquilo-heteroarilo" se refiere a un radical (cicloalquilo) heteroarilo en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, respectivamente.
"Ester" se refiere a un radical químico de la fórmula -COOR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono de anillo) . Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi, o carboxilo en los compuestos descritos en la presente, puede esterificarse . Los procedimientos y grupos específicos para producir tales ésteres son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos de protección en la síntesis orgánica), 3 sup. Rd. Ed. John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, un grupo éster se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanil , -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (O)N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N(R)C(0)OR , -N(Ra)C (0)Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2 , -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2 , -N(Ra) S (O) tRa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2 ) o P03(Ra)2, en donde cada R es independientemente. hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.' "Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que se sustituye por uno o más radicales fluoro, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y lo similar. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede sustituirse opcionalmente como se definió anteriormente para un grupo alquilo.
"Halo", "haluro" o alternativamente, "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que se sustituyen con uno o más grupos halo ó con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y " fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los cuales el halo es flúor.
"Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y que tienen uno o más átomos de cadena esquelética diferentes a carbono, . e.g., oxigeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Puede proporcionarse un rango numérico, e.g., heteroalquilo C1-C4, que se refiere a la longitud de cadena en total, que en este ejemplo es de 4 átomos de largo. Por ejemplo un radical -CH2OCH2CH3 se refiere como un heteroalquilo "C4" que incluye7 el centro del heteroátomo en la descripción de longitud de la cadena del átomo. La conexión con el resto de la molécula puede ser ya sea a través de un heteroátomo o de un carbono en la cadena de heteroalquilo. Un grupo heteroalquilo puede sustituirse por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -0Ra, -SRa, -0C(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C (0)ORa, -N (Ra) C (0) Ra, -N (Ra) S (O) t a (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2) , - S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo , , carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo .
"Heteroalquilarilo" se refiere a un radical (heteroalquilo) arilo en donde heteroalquilo y arilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y arilo, respectivamente.
"Heteroalquilheteroarilo" se refiere a un radical (heteroalquilo) heteroarilo en donde heteroalquilo y heteroarilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heteroarilo, respectivamente.
"Heteroalquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical (heteroalquilo) heterocicloalquilo en donde heteroalquilo y heteroarilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.
"Heteroalquilcicloalquilo" se refiere a un radical (heteroalquilo) cicloalquilo en donde heteroalquilo y cicloalquilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y cicloalquilo, respectivamente.
"Heteroarilo" o alternativamente . "heteroaromático" se refiere a un radical aromático de 5 a 18 miembros (e.g., heteroarilo C5-C13) que. incluye uno o más heteroátomos en anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico . Cuando aparece en la presente, un rango numérico tal como "de 5 a 18" se refiere a cada entero en el rango dado: e.g., "de 5 a 18 átomos en anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir de 5 átomos en anillo, 6 átomos en anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en anillo. Los radicales bivalentes derivados de radicales de heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por el retiro de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, e.g., un grupo piridilo con dos puntos de enlace es un piridilideno . Un residuo "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual al menos uno de los átomos esqueléticos del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede ser fusionado o no fusionado. El (los) heteroátomo (s ) en el radical heteroarilo se oxida (n) opcionalmente . Uno o más átomos de nitrógeno, si se presentan, se cuaternizan opcionalmente. El heteroarilo se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo del (de los) anillo(s). Ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo , benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo [d] tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo [b] [1 , 4] dioxepinilo, benzo [b] [1 , 4] oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo) , benzotieno [3 , 2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo [4 , 6 ] imidazo [1 , 2-a] piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta [d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta [4 , 5] tieno [2 , 3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo [h] quinazolinilo , 5 , 6-dihidrobenzo [h] cinolinilo, 6 , 7-dihidro-5H-benzo [6,7] ciclohepta [1 , 2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo [3 , 2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidroocta [d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta [d]piridazinilo , 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta [d] iridinilo, isotiazolilo , imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5, 6,7, 8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1 , 6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5 , 6 , 6a, 7 , 8 , 9 , 10 , 10a-octahidrobenzo [h] quinazolinilo , 1-fenil-lH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazol [3 , -d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido [3 , 4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4, 5] tieno[2, 3-d] pirimidinilo, r 5, 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 5-c] piridazinilo , tiazolilo, tiadiazolilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno [2 , 3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d] irimidinilo , tieno [2 , 3-c]piridinilo y tiofenilo (i.e., tienilo) . A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, un residuo heterarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil , -ORa, -SRa, -OC(0)- Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra) S (0) tRa (en donde t es 1 o 2 ) , -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Heteroarilo sustituido también incluye sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes óxido (-0-) , tales como piridinil N-óxidos .
"Heteroarilalquilo" o "hetarilalquilo" se refiere a un radical (heteroarilo) alquilo en donde heteroarilo y alquilo son como se describe en la presente y que se sustituyen opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente .
"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros estable (e.g., heterocicloalquilo C3-C18) que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando aparece en la presente, un rango numérico tal como "de 3 a 18" se refiere á cada entero en el rango dado, e.g., "de 3 a 18 átomos eri anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir de 3 átomos en anillo, 4 átomos en anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en anillo. En algunas modalidades, es un heterocicloalquilo C5-C10. En algunas modalidades, es un heterocicloalquilo C4-C10. En algunas modalidades, es un heterocicloalquilo C3-C10. A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o de puente. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente . Uno o más átomos de nitrógeno, si se presentan, se cuaternizan opcionalmente. El radical heterocicloalquilo es parcialmente o totalmente saturado. El heterocicloalquilo puede enlazarse al resto de la molécula a través de cualquier átomo del (de los) anillo(s) . Ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil [1 , 3 ] ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperaziniló , 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo , piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo , quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo . A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, un residuo heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil , -0Ra, -SRa, -0C(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) S (0) tRa (en donde t es 1 o 2), -S(0) t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, " heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Heterocicloalquilo" también „ incluye sistemas de anillo bicíclico en donde un anillo no aromático, comúnmente con de 3 a 7 átomos en anillo, contiene al menos 2 átomos de carbono además de, de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores; y el otro anillo, comúnmente con de 3 a 7 átomos en anillo, contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y no es aromático.
"Heterocicloalquiloxi" se refiere a un residuo (heterocicloalquilo) -0- en donde el residuo heterocicloalquilo se. enlaza a través de un átomo de carbono a oxígeno, n donde el oxígeno funciona como un enlazador para unir el residuo a un compuesto. El heterocicloalquilo es como se describe en la presente y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes descritos en la presente como adecuados para heterocicloalquilo.
"Heteroalicíclico" se refiere a un radical cicloalquilo que incluye al menos un. heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden fusionarse con un arilo o heteroarilo. El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos incluyendo, pero sin limitarse a los monosacáridos , los disacáridos y oligosacáridos . A menos que se defina específicamente de otra manera en la especificación, un grupo heteroalicíclico se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil , -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)S(0)tRa (en donde t es 1 o 2 ) , -S(0)tORa (en donde t es 1 o 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo .
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Isocianato" se refiere a un radical -NCO. Los "isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la forma en que los átomos se colocan en el espacio. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo uno del otro que no pueden sobreponerse. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica" . El término " ( + ) " se utiliza para designar una mezcla racémica según sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse ya sea por R o S. Los compuestos disueltos cuya configuración absoluta es desconocida pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levo rotatoria) en la cual giran la luz polarizada en plano a la longitud de Onda de la línea D de sodio. Ciertos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. Las presentes entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos, pretenden incluir todos tales isómeros posibles incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas de intermediarios. Los isómeros (R)- y (S)-ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o disolverse utilizando técnicas convencionales . La actividad óptica de un compuesto puede analizarse mediante cualquier método adecuado incluyendo, pero sin limitarse a, cromatografía quiral y polarimetría, y puede determinarse el grado de predominancia de un estereoisómero sobre el otro isómero. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.
"Isotiocianato" se refiere a un radical -NCS .
"Mercaptilo" se refiere a un radical (alquilo) S- o (H)S-.
"Residuo" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los residuos químicos frecuentemente son reconocidos como entidades químicas incrustados en o anexos a una molécula.
"Nitro" se refiere al radical -N02.
"Oxa" se refiere al radical -O- .
"Oxo" se refiere al radical =0.
"Sulfinilo" se refiere a un radical -S ( =0)—R, en donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono de anillo) .
"Sulfonilo" se refiere a un radical -S(=0)2-R, en donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, · arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono de anillo) .
"Sulfonamidilo" o "sulfonamido" se refiere a un radical -S(=0)2-NRR, en donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono de anillo) . Los grupos R en -NRR del radical -S(=0)2-NRR puede tomarse junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar un anillo de 4, 5, 6, o 7 miembros. En algunas modalidades, es un sulfonamido Ci-Cio, en donde cada R en el sulfonamido contiene 1 carbono, 2 carbonos , 3 carbonos o 4 carbonos en total . Un grupo sulfonamido se sustituye opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente.
"Sulfoxilo" se refiere a un radical -S(=0)2OH.
"Sulfonato" se refiere a un radical -S(=0) 2-0R, en donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono de anillo) . Un grupo sulfonato se sustituye opcionalmente en R por uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente.
Los "tautómeros" son isómeros estructuralmente distintos que se inter-convierten mediante tautomerización . La "tautomerización" es una forma de isomerizacion e incluye la tautomerización prototrópica o de desplazamiento de protón, la cual se considera un subconjunto de química a base de ácidos. La "tautomerización prototrópica" o "tautomerización de desplazamiento de protón" implica la migración de un protón acompañada por cambios en el orden de la unión, frecuentemente el intercambio de un enlace {único con un enlace doble adyacente. Cuando la tautomerización es posible (e.g., en solución), puede lograrse un equilibrio químico de tautómeros . Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización de ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización de ceto-enol es la interconversión de los tautómeros pentano-2 , 4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona.
Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización de fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización de fenol-ceto es la interconversión de los tautomeros piridin-4-ol y piridin-4 (1H) -ona.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (1C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radiactivas o no, se abarcan dentro del alcance de la presente invención.
Un "grupo o átomo de partida" es cualquier grupo o átomo que, bajo las condiciones de reacción, se separará del material de inicio, promoviendo así la reacción en un sitio específico. Ejemplos adecuados de tales grupos, a menos que se especifique de otra manera, son los átomos de halógeno, mesiloxi, p-nitrobencenosulfoniloxi y grupos tosiloxi.
"Grupo de protección" tiene el significado convencionalmente asociado con el mismo en la síntesis orgánica, i.e., un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional de tal manera que pueda llevarse a cabo una reacción química selectivamente en otro sitio reactivo no protegido y de tal manera que el grupo pueda removerse fácilmente después de completar la reacción selectiva. Una variedad de grupos de protección se describen, por ejemplo, en T.H. Greene y P.G.M. Wuts , Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos de protección en la síntesis orgánica) tercera edición, John Wiley & Sons, New York, (1999). Por ejemplo, una forma protegida por hidroxi es en donde al menos uno de los grupos hidroxi presentes en un compuesto se protege con un grupo de protección hidroxi. De manera similar, pueden protegerse también las aminas y otros grupos reactivos .
"Solvato" se refiere a un compuesto (e.g., un compuesto seleccionado de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en asociación física con una o más moléculas de un solvente farmacéuticamente aceptable. Se entenderá que "un compuesto de la Fórmula I" abarca el compuesto de. la Fórmula I y solvatos del compuesto así como mezclas de los mismos.
"Tiocianato" se refiere a un radical -CNS . "Tioxo" se refiere al radical =S.
"Sustituido" significa que el grupo referido puede sustituirse con uno o más grupos adicionales individual e independientemente seleccionados de acilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, carbohidrato, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, éster, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, fosfato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, y amino, incluyendo grupos amino mono y di-sustituidos , y los derivados protegidos de los mismos. Los sustituyentes en sí pueden sustituirse, por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo puede tener un haluro sustituido en uno o más carbonos de anillo, y lo similar. Los grupos de protección que pueden formar los derivados protegidos de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, anterior .
Cuando los grupos sustituyentes se especifican por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de la escritura de la estructura de derecha á izquierda, e.g., -CH20- es equivalente a -0CH2- .
Los compuestos de la presente invención incluyen también formas cristalinas y amorfas de esos compuestos incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos , solvatos, hidratos, polimorfos no disueltos (incluyendo anhidratos) , polimorfos conformacionales y formas amorfas de los compuestos, así como mezclas de los mismos. "Forma cristalina", "polimorfa" y "nueva forma" pueden utilizarse de manera intercambiable en la presente y pretenden incluir todas las formas, cristalinas y amorfas del compuesto incluyendo, · por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos , solvatos, hidratos, polimorfos no disueltos (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas, así como mezclas de los mismos, a menos que se refiera a una forma cristalina o amorfa particular.
"Solvente", "solvente orgánico" y "solvente inerte", significan cada uno un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que se describe en conjunción con el mismo incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano) , dietiléter, metanol, N-metilpirrolidina ("MMP"), piridina y lo similar. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones descritas en la presente son solventes orgánicos inertes. A menos · que se especifique lo contrario, para cada gramo del reactivo limitante, un ce (o mi) del solvente constituye un volumen equivalente .
El aislamiento y purificación de las entidades químicas e intermediarios descritos en la presente pueden efectuarse, si se desea, mediante cualquier procedimiento de separación o purificación tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada o cromatografía de capa gruesa, o una combinación de estos procedimientos . Pueden obtenerse ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento adecuados mediante la referencia a los ejemplos más adelante en la presente. Sin embargo, también pueden utilizarse otros procedimientos equivalentes de separación y aislamiento .
Cuando se desea, los isómeros (R)- y (S)- de los compuestos de la presente invención, si se encuentran presentes, pueden disolverse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, a través de la formación de sales o complejos diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización; a través de la formación de derivados diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía de gas-líquido o líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico para el enantiómero, por ejemplo, oxidación o reducción enzimática, seguida por la separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía de gas-líquido o líquido en un ambiente quiral, por ejemplo, un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral enlazado o en presencia de un solvente quiral. Alternativamente, un enantiómero específico puede sintetizarse mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos o convirtiendo un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica.
. Los compuestos descritos en la presente opcionalmente pueden ponerse en contacto con un ácido farmacéuticamente aceptable para formar las sales de -adición de ácido correspondientes. Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos' citados en la presente incluyen sales farmacéuticamente aceptables, quelatos, complejos no covalentes, profármacos y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, los compuestos descritos en la presente están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Además, si el compuesto descrito en la presente se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de los compuestos base. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden utilizarse para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables.
Se proporciona en esta invención un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Fórmula I en donde K es NR31R32 , CH3í CH2G, CHGG, CGGG, G o H, en donde G es Cl, Jr o F; Wi y W2 son independientemente CH, CR5 o N; Xi, X2 X3, X4 y X5 son independientemente N o CR2, en donde no más de dos átomos en anillo adyacentes son N y el número total de Xi, X2, X3> X4 y X5 que son N es de no más de 4; Ri es H, L-alquilo C1-C10 , -L-cicloalquilo C3-8, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilarilo C1-10 , -L-alquilhetarilo Ci-10 , -L-alquilheterocililo C1-10 , -L-alquenilo C2-10 / -L-alquinilo C2-10 -L-alquenilo C2-io-L-cicloalquilo C3.8, -L-alquinilo C2-io-L-cicloalquilo/ C3-8, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0)NR31, -S-, -S(0)~, -S(0)2-, -S(0)2NR31- o -NR31-; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(0)o-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R3 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, . -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) NR31R32 , alquilo Ci_io, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2_i0, alquinilo C2_ 10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-a, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-io, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo o heteroalquilo; cada caso de R5 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, * -C (=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C(=0)NR3R33, -NR31S (0) 0-2R3 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC ( =0 ) NR31R32 , alquilo Ci-??, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 alquinilo C2_ 10, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo , arilo, hetarilo o heteroalquilo; R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10, cicloalqüilo C3-8, arilo, hetarilo ' o heterocicloalquilo; y en donde, cuando K es NH2, Xi, X2, X3, X y X5 son CH, i y 2 son N, entonces Ri no es -cicloC4H7.
En algunas modalidades, K es H2. En algunas modalidades, K es NR31R32. En algunas modalidades, K es CH3. En una modalidad, K es CH2F, CHF2 o CF3. En otra modalidad, K es CH2F. En otra modalidad, K es CHF2. En una modalidad adicional, K es CF3. En otra modalidad, K es CH2C1. En .otra modalidad, K es CHC12. En una modalidad adicional K es CC13. En otra modalidad, K es CH2Br. En otra modalidad, K es CHBr2. En una modalidad adicional, K es CBr3. En otra modalidad, K es Br. En otra modalidad, K es Cl . En otra modalidad, K es F. En otra modalidad, K es H. En algunas modalidades, Wi es CH. En algunas modalidades, Wi es CR5. En otras modalidades, Wi es N. En algunas modalidades, 2 es CH. En algunas modalidades, W2 es CR5. En algunas modalidades, 2 es N. En algunas modalidades, Wi y 2 son CH. En algunas modalidades, Wi y W2 son CR5. En algunas modalidades, Wi es CH y W2 es CR5. En algunas modalidades, Wi es CR5 y W2 es CH. En algunas modalidades, Wi y W2 son N. En algunas modalidades, Wi es CH y W2 es N. En algunas modalidades, Wi es CR5 y W2 es N. En algunas modalidades, Wi es N y W2 es CH. En algunas modalidades, Wi es N y W2 es CR5.
En algunas modalidades, Xi, X2, X3 , x4 :y x5 son CR2.
En algunas modalidades. Xx es N y X2, X3, X4 y Xs son CR2. En algunas modalidades , X2 es N y Xi, X3 , X4 yr X5 son CR2. En algunas modalidades , X3 es N y Xi, X2 , x4 y : ¾ son CR2. En algunas modalidades , X4 es N, y Xi, X2 , X3 , y x5 son CR2. En algunas modalidades , X5 es N y Xi, X2 , x3 y :x4 son CR2. En algunas modalidades , Xi y X2 son N, y x3, x4 Y x5 son CR2. En algunas modalidades , Xi y X3 son N, y x2, x4 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xl y X4 son N, y x2, x3 y x5 son CR2. En algunas modalidades , Xi y X5 son N, y x2, x3 y x4 son CR2. En algunas modalidades , X3 y X5 son N, y Xi, x2 y x4 son CR2. En algunas modalidades , X2 y X4 son N, y Xi, x3 Y x5 son CR2. En algunas modalidades , Xi, x2 y x4 son N, y x3, y XB son CR2. En algunas modalidades , X2 y X5 son N, y Xi, x3 y x4 son CR2. En algunas modalidades , Xi, X2 y X5 son N, y X4 , y x5 son CR2. En algunas modalidades , X3 y X5 son N, y Xi, x2 Y x4 son CR2. En algunas modalidades , Xi, x3 y X5 son N, y X2, y x4 son CR2.
Se proporciona en esta invención un compuesto de la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde ??, X2, X3, X4 y X5 son independientemente N o CR2, en donde no más de dos átomos en anillo adyacentes son N y el número total de Xi, X2, X3, X4 y X5 que son N es de no más de 4; Ri es H, -L-alquilo C1-C10, -L-cicloalquilo C3-8, -L-arilo, -L-heteroarilo , L-alquilarilo Ci_i0, -L-alquilhetarilo Ci-10, -L-alquilheterocililo C1-10, -L-alquénilo C2-io, -L-alquinilo C2-i0, -L-alquenilo C2-i0-L-cicloalquilo C3-8, -L-alquinilo C2-io_L-cicloalquilo C3-8, -L-heteroalquilo , -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquiló, -L-cicloalguilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0)NR31, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR31- o -NR31-; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(0)o-2R31 , -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C(=0)0R32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR1C ( =NR32 ) OR3 , -0C(=0)0R33, -OC (=0)NR31R32, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 alquinilo C2-10 , alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo . o heteroalquilo ; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) NR31R3 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 , alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo ; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3.8, alquenilo C2-io/ alquinilo C2-io, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo o heteroalquilo; R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; y en donde,, cuando Xi , X2 , X3 , X4 y X5 son CH, Ri no es -cicloC4H7.
En algunas modalidades, ?? , X2 , X3 , X y X5 son CR2. En algunas modalidades, Xi es N y X2 , X3 , X4 y X5 son CR2. En algunas modalidades, x2 es N y Xl f X3 , X4 y X5 son CR2. En algunas modalidades, X3 es N y ?? , X2 , X4 y X5 son CR2. En algunas modalidades , X4 es , y Xi, X2 X3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xs es N y Xi X2, X3 y X4 son CR2. En algunas modalidades , Xi y x2 son N, y x3, x4 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi y Xa son N, y x2, x4 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi y X4 son N, y x2, x3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi y Xs son N, y x2, x3 y x4 son CR2. En algunas modalidades , X2 Y X4 son N, y Xi, x3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , X3 y Xs son N, y Xi, x2 y X4 son CR2. ¦ En algunas modalidades , X2 Y X4 son N, y Xi, . X3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi, x2 y X4 son N, y x3, y Xs son CR2. En algunas modalidades , X2 y Xs son N, y Xi, x3 y x4 son CR2. En algunas modalidades , Xi, x2 y Xs son N, y X4 / y Xs son CR2. En algunas modalidades , X3 y Xs son N, y xi, X2 y X4 son CR2. En algunas modalidades , Xi, x3 y Xs son N, y X2, y X4 son CR2. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos la Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de mismos : en donde Xi, X2, X3, X4 y X5 son independientemente N o CR2, en donde no más de dos átomos en anillo adyacentes son N y el número total ' de Xi, X2, X3, X4 y X5 que son N es de no más de 4; Wi es independientemente CH o CR5; Ri es H, -L-alquilo C1-C10, -L-cicloalquilo C3-8, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilarilo Ci-10, -L-alquilhetarilo C1-10/ -L-alquilheterocililo C1-10, -L-alquenilo C2-10/ -L-alquinilo C2-10 -L-alquenilo C2-io_L-cicloalquilo C3-8, -L-alquinilo C2-io-L-cicloalquilo C3-8, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, -L-aralquilo, -L- eteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquiio C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0) R31, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NR31- O -NR31-; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C(=0)OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , alquilo Ci-io# cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10Í alquinilo C2-10, alcoxi Ci-10, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo ; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C -S02NR31R32 , -NR31C (=0) R32 , -NR31C(=0)OR3'2, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0}NR31R32, alquilo C1-10 , cicloalquilo Ci'-8 l alquenilo C2-10 / alquinilo C2-10 , alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8 , alquenilo C2-10 alquinilo C2-i0, alcoxi Ci_i0, heterocicloalquilo o heteroalquilo; cada caso de R5 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3 , -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -0C(=0)0R33, -OC ( =0 ) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io/ alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; y R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3.8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo.
En algunas modalidades, ??, X2 , X3, X4 y 5 son CR2. En algunas modalidades, Xi es N y X2, X3, X4 y X5 son CR2. En algunas modalidades, X2 es N y Xx, X3, X4 y X5 son:CR2. En algunas modalidades, X3 es N y ??, X2, X4 y X5 son CR2 · En algunas modalidades, X4 es N, y ¾, X2, ¾, y X5 son CR2. En algunas modalidades , Xs es N y Xi, x2, x3 y x4 son CR2. En algunas modalidades , Xi y X2 son N, y x3, X4 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi y X3 son N, y x2, X4 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi y X4 son N, y x2, X3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi y Xs son N, y x2, X3 y x4 son CR2. En algunas modalidades , X2 y X4 son N, y Xi, X3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , X3 y Xs son N, y Xi, X2 y x4 son CR2. En algunas modalidades , X2 y X4 son N, y Xi, X3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi, x2 y X4 son N, y X3, y Xs son CR2. En algunas modalidades , X2 y Xs son N, y Xi, X3 y X4 son CR2. En algunas modalidades , Xi, x2 y Xs son N, y X y Xs son CR2. En algunas modalidades , X3 y Xs son N, y i, X2 y x4 son CR2. En algunas modalidades, Xi, x3 y Xs son N, y X2, y X4 son CR2. En algunas modalidades , Wi es CH. En algunas modalidades, Wi es CR5. otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula IV y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula IV en donde ??, X2, X3, X4 y X5 son independientemente N o CR.2 , en donde no más de dos átomos en anillo adyacentes son N y el número total de Xi, X2, X3 , X4 y X5 que son N es de no más de 4; Wi es independientemente CH o CR5; Ri es H, -L-alquilo C1-C10 , -L-cicloalquilo C3-8, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilarilo C1-10 , -L-alquilhetarilo Ci-10 , -L-alquilheterocililo C1-10 , -L-alquenilo C2-10 / -L-alquinilo C2-10 / -L-alquenilo C2-io-L-cicloalquilo C3-8, -L-alquinilo C2-io-L-cicloalquilo C3_8, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-s-heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0)NR31, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NR31- o -NR31-; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (O) o-2R32 · NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io, alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S (0) o-2R31 , -S02NR31R32, -NR31C ( =0 ) R32 , -NR31C (=0)OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2 32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR3 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C ( =0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-a, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo ; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-s, alquenilo C2-io/ alquinilo C2-io/ alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo o heteroalquilo; cada caso de R5 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(O) 0-2R31 , -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C (=0)OR32, -NR31C (=0)NR3R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C (=ÑR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -0C ( =0) OR33 , -0C (=0} NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io, alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; y R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3.8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo.
En algunas modalidades, Xi, X2, X3, X y X5 son CR2. En algunas modalidades, Xi es N y X2, X3, X4 y X5 son CR2. En algunas modalidades , X2 es N y Xi, X3 x4 y Xs son CR2. En algunas modalidades , X3 es N y Xi, X2 x4 y x5 son CR2. En algunas modalidades , X4 es N y Xi, X2 / X3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xs es N y Xi, X2 x3 y x4 son CR2. En algunas modalidades , Xi y x2 son N, y x3, X4 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi y x3 son N, y x2, X4 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi y x4 son N, y x2, X3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi y Xs son N, y x2, X3 y X4 son CR2. En algunas modalidades , X2 y X4 son N, y i, X3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , X3 y Xs son N, y Xi, X2 y x4 son CR2. En algunas modalidades , X2 y x4 son N, y i, x3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi, x2 y X4 son N, y X3 , y Xs son CR2. En algunas modalidades , X2 y Xs son N, y Xi, X3 y X4 son CR2. En algunas modalidades , Xi, x2 y Xs son N, y x , y Xs son CR2. En algunas modalidades , X3 y 5 son N, y xi, X2 y X4 son CR2. En algunas modalidades , Xi, X3 y Xs son N, y X2, y X4 son CR2. En algunas modalidades, W2 es CH. En algunas modalidades, W2 es CR5.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula V y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : en donde K es CH3, CH2F, CHF2, CF3, F o H; en donde ??, X2, X3, X4 y X5 son independientemente N o CR2, en donde no más de dos átomos en anillo adyacentes son N y el número total de Xi, X2, X3, X4 y X5 que son N es de no más de 4; Ri es H, -L-alquilo C1-C10, -L-cicloalquilo C3-8, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilarilo C1-10, -L-alquilhetarilo Ci-i0, -L-alquilheterocililo C1-10, -L-alquenilo C2-io, -L-alquinilo ?2-?0? -L-alquenilo C2-i0-L-cicloalquilo C3-8, -L--alquinilo C2-io-L-cicloalquilo C3.8, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo , -L-heteroalquil-he erocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-s-heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0)NR31, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NR31- O -NR31-; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) NR31R32 , alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-s, lquenilo C2-io, alquinilo C2-io, alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32 , -NR31C(=0)OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC ( =0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-g, álquenilo C2-io, alquinilo C2_ 10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo .0 heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-s, álquenilo C2-io, alquinilo C2_i0, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo o heteroalquilo; y R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-s, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo .
En algunas modalidades K es CH. En otra modalidad, K es CH2F. En otra modalidad, K es CHF . En una modalidad adicional, K es CF3. En otra modalidad, K es CH2C1. En otra modalidad, K es CHCL2. En una modalidad adicional, K es CC13.
En otra modalidad, K es CH2Br. En otra modalidad, K es CHBr2. En una modalidad adicional, K es CBr3. En otra modalidad, K es H. En otra modalidad, K es Br. En otra modalidad, K es Cl . En otra modalidad, K es F. En algunas modalidades, Xi, X2, X3,. X4 y X5 son CR2. En algunas modalidades, Xi es N y X2, 3/ 4 y X5 son CR2. En algunas modalidades, X2 es N y Xi, X3, X4 y X5 son CR2. En algunas modalidades, X3 es N y X1; X2, X y X5 son CR2. En algunas modalidades, X4 es N, y Xi, X2, X3, y X5 son CR2 En algunas modalidades, Xs es ! N y X: 1 x2, x3 y x4 son CR2. En algunas modalidades , Xi y X2 son N, y x3, x4 y x5 son CR2. En algunas modalidades , Xi Y X3 son N, y x2, x4 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi y x4 son N, y x2, x'3 y x5 son CR2. En algunas modalidades , Xi y Xs son N, y X2, X3 y x4 son CR2. En algunas modalidades , X2 y X4 son N, y Xi, X3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , X3 y x5 son N, y Xi, X2 y x4 son CR2. En algunas modalidades , X2 y X4 son N, y Xi, X3 y Xs son CR2. En algunas modalidades , Xi, x2 y X4 son N, y X3, y Xs son CR2. En algunas modalidades , X2 y x5 son N, y Xi, X3 y x4 son CR2. En algunas modalidades , Xi, x2 y Xs son N, y x4 , y Xs son CR2. En algunas modalidades , X3 y Xs son N, y Xi, X2 y X4 son CR2. En algunas modalidades , Xi, X3 y Xs son N, y x2, y x4 son CR2.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad utilizando un compuesto de la Fórmula : en donde K es NR31R32f CH3, CH2F, CHF2, CF3, F o H; V es -(L')k-Ri; Wi y W2 son independientemente CH, CR5 o N; Xx es N, 0 ? S; X2, X3í X4 y X5 son independientemente N o CR2, en donde no más de dos átomos en anillo adyacentes son N y el número total de X2 , X3 , X4 y X5 que son N es de no más de 3 ; Ri es H, -L-alquilo C1-10, -L-cicloalquilo C3_8, -L-arilo, -L- eteroarilo, L-alquilarilo C1-10, -L-alquilhetarilo Ci-10, -L-alquilheterocililo C1-10, -L-alquenilo C2-io/ -L-alquinilo C2-io, -L-alquenilo C2-i0-L-cicloalquilo C3-8, -L-alquinilo C2-io-L-cicloalquilo C3-8, -L-heteroalquilo , · -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo , -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquiio C3-s, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo , -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0)NR31, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR31- o -NR31-; L' es -O-, -NRJ1, -S(0)o-2, -C(O)-, -C (O) N (R ) - , -N(R31)C(0)-, -N (R31) S (O) - , -N(R31)S(0)-, -N (R31 ) S (O) 2- , -C(0)0-, -CH(R31)N(C (O)OR32) -, -CH(R31)N(C (O)R32) , -CH (R31)N (S02R32) - , -CH(R31)N(R32) -, -CH(R31)C(0)N(R32)-, -CH (R31) N (R3 ) C (O) - , CH(R31)N(R32)S(0)- O -CH(R31)N(R32)S(0)2-; k, en cada caso, es 0 o 1; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C (=0)OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , NR31C (=NR3 )NR33R32, -NR31C (=NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , alquilo Ci_i0, cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-io/ alquinilo C2_ io, alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(0)o-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-s, alquenilo C2-i0, alquinilo C2_ io, alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C.(0)R31, alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2_i0, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo o heteroalquilo; cada caso de R5 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3 , -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(O) 0-2R31 , -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32 , -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2 32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io, alquinilo C2. 10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8 , arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; y en donde el compuesto inhibe la actividad de- mTorCl y/o mTorC2 en relación a una o más fosfatidilinositol 3-cinasas tipo 1 (Pl3-cinasa) comprobado mediante un análisis de cinasa in vitro, en donde las una o más Pl3-cinasas tipo 1 se , seleccionan del grupo que consiste de Pl3-cinasa a, Pl3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa d.
En una modalidad, el compuesto es: En otro aspecto, la invención proporciona adicionalmente un compuesto de la fórmula: en donde Ri es alquilo Ci-io, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C (=0)OR3 , -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2 32 , NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , alquilo Ci-io, cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-io, alquinilo C2-io, alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo ; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo Ci-i0, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io, alquinilo C2-i0, alcoxi Ci-i0, heterocicloalquilo o heteroalquilo; J, V y W son independientemente hidrógeno, halo, - OH, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -NO2, -CN, -S(0)o-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C ( =0 ) OR32 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32, -NR31C ( =NR32 ) NR33R32 , NR31C(=NR32)0R33, -0C(=0)0R33, -0C ( =0) NR31R32 , -OP (O) (OR31) 2, alquilo Ci-10, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 alquinilo C2- io, alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo y Ri es H, -L-alquilo Ci-io, -L-cicloalquilo C3-8, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilarilo C1-10, -L- alquilhetarilo Ci-10, -L-alquilheterocililo C1-10, -L-alquenilo C2-10, -L-alquinilo C2-10, -L-alquenilo C2-io-L-cicloalquilo C3-8, -L-alquinilo C2-io_Ij-cicloalquilo C3-8( -L-heteroalquilo, -L- heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo , -L- heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3.8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L- cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8- heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes y en donde al menos uno de J, V y W no es hidrógeno; R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo .
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula: en donde ¾ es alquilo Ci-io, no sustituido o sustituido por' uno o más sustituyentes R3 independientes; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(O) 0-2R31 , -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C (=0)OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C(=NR3 )NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8/ alquenilo C2-10 / alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 / alquinilo C2-10 / alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo o heteroalquilo; J, V y W son independientemente hidrógeno, halo, -OH, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR31R32 , -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C ( =0 ) OR32 , -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S(Ó)o-2R32, -NR31C ( =NR32 ) NR33R32 , NR31C(=NR32)OR33, -OC(=0)OR33, -0C ( =0) NR31R32 , -OP (O) (OR31) 2 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io, alquinilo C2_ 10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo y Ri es H, -L-alquilo C1-10 , -L-cicloalquilo C3-8, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilarilo C1-10 , -L-alquilhetarilo C1-10 , -L-alquilheterocililo C1-10 , -L-alquenilo C2-10 / -L-alquinilo C2-io/ -L-alquenilo C2-i0-L-cicloalquilo C3-8, -L-alquinilo C2-io-L-cicloalquilo C3-s, -L-heteroalquilo , -L- heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalguil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes y en donde al menos dos de J, V y W no son hidrógeno; R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo .
Las siguientes modalidades ilustran diversos compuestos de la invención.
En una modalidad, el compuesto de la invención no es el compuesto 1 en la Tabla 1.
En una modalidad, L' es -NH- y k es 1. En una modalidad, V es NH2. En otra modalidad, V es - H-Ri o -NHCO-Ri. En una modalidad, V es -NH-alquilo C1-10. En otra modalidad, V es -NHCO-alquilo Ci-i0. Tales grupos alquilo Ci-10 incluyen metilo, propilo, isopropilo, y otros grupos alquilo tales. Aún en otra modalidad, V es -L ' -cicloalquilo C3-8. Por ejemplo, V es - HCO-cicloalquilo C3-8.
En una modalidad, L está ausente. En otra modalidad, L es C=0. En otra modalidad, L es -C(=0)0-. En una modalidad adicional, L es -C(=0)NR31. En una modalidad, L es -S(O)-. En otra modalidad, L es -S(0)2-. Aún en otra modalidad, L es -S(0)2NR31. En otra modalidad, L es -NR31- .
En una modalidad, L' está ausente. En otra modalidad, L' es -NR31- . En otra modalidad, L' es C=0. En otra modalidad, L ' es -C(=0)0-. En una modalidad adicional, L ' es -C(=0)NR31. En una modalidad, L ' es -S(0)-. En otra modalidad, L' es -S(0)2-. Aún en otra modalidad, L ' es -S((0)2NR31. En otra modalidad, L' es -NR31-.
En varias modalidades, Ri es -L-alquilo Ci-i0, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-alquilo Ci-i0, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. Aún en otra modalidad, Ri es -L-alquilo Ci-io no sustituido, en donde L está ausente. En otra modalidad, Ri es -L-alquilo Ci_ io, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes y L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-cicloalquilo C3-8, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-cicloalquilo C3-8, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. Aún en. otra modalidad, Ri es -L-cicloalquilo C3-8 que es no sustituido, y L está ausente. En una modalidad adicional, Ri es -L-cicloalquilo C3-8, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes y L está ausente.
En una modalidad, Ri es H.
En otra modalidad, Ri es -L-arilo, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-arilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes.' En otra modalidad, Ri es -L-arilo no sustituido, y . L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-arilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes y L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-heteroarilo, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-heteroarilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroarilo no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-heteroarilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes y L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-alquilarilo Ci-io, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-alquilarilo Ci-io, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-alquilarilo Ci-io no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-alquilarilo Ci-io, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 ' independientes , en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-alquilhetarilo Ci-io, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-alquilhetarilo Ci-io, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-alquilhetarilo Ci-io no sustituido, y L está ausente.
Aún en otra modalidad, Ri es -L-alquilhetarilo Ci-io , que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-alquilheterocililo Ci-io , que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-alquilheterocililo Ci-io , que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-alquilheterocililo Ci-10 no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-alquilheterocililo Ci-io , que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-alquenilo C2-10 , que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-alquenilo C2-10 / que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-alquenilo C2-io no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-alquenilo C2-io / que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-alquinilo C2-10 / que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-alquinilo C2-io , que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-alquinilo C2-io no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-alquinilo C2-io ; que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-alquenilo C2-io-cicloalquilo C3-s que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-alquenilo C2-i0-cicloalquilo C3_8, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-alquenilo C2-io-cicloalquilo C3-8 no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-alquenilo C2-io-cicloalquilo C3-8, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-alquinilo C2-io_ cicloalquilo C3.8 que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-alquinilo C2-io-cicloalquilo C3-8, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-alquinilo C2-i0-cicloalquilo C3-8 no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-alquinilo C2-io-cicloalquilo C3-8, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-heteroalquilo, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-heteroalquilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroalquilo no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-heteroalquilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-heteroalquilarilo , que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-heteroalquilarilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroalquilarilo no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Rx es -L-heteroalquilarilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-heteroalquilheteroarilo, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-heteroalquilheteroarilo , que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroalquilheteroarilo no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-heteroalquilheteroarilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-heteroalquil-heterocililo, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-heteroalquil-heterocililo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroalquil-heterocililo no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-heteroalquil-heterocililo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, que se sustituye por uno o más' sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-aralquilo, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-aralquilo, que se sustituye por uno ó más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-aralquilo no sustituido. Aún en otra modalidad, Ri es -L-aralquilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente .
En varias modalidades, Ri es -L-heteroaralquilo, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-heteroaralquilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-heteroaralquilo no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-heteroaralquilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde, L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-heterocicloalquilo, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-heterocicloalquilo , que se sustituye por uno o más sustituyentes. R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-heterocicloalquilo no sustituido, y L está ausente.
Aún en otra modalidad, Ri es -L-heterocicloalquilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-cicloalquilo C3-g- heterocicloalquilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. En una modalidad adicional, Ri es -L-cicloalquilo C3.8-heterocicloalquilo no sustituido, y L está ausente. Aún en otra modalidad, Ri es -L-cicloalquilo C3-8- I heterocicloalquilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes en donde L está ausente.
En varias modalidades, Ri es -L-cicloalquilo 03-8-heteroarilo, que es no sustituido. En otra modalidad, Ri es -L-cicloalquilo C3-8-héteroarilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes. Aún en otra modalidad, Ri es -L-cicloalquilo C3_8- heteroarilo no sustituido, y L está ausente. En una modalidad adicional, Ri es -L-cicloalquilo C3-8- heteroarilo, que se sustituye por uno o más sustituyentes R3 independientes, y L está ausente.
En varias modalidades, Ri es: - 100 - En varias modalidades, R2 es hidrógeno. En varias modalidades, R2 es halo. En varias modalidades, R2 es -OH. En varias modalidades, R2 es -R31. En varias modalidades, R2 es -CF3. En varias modalidades, R2 es -0CF3. En varias modalidades, R2 es -OR31. En varias modalidades, R2 es -NR31R32. En varias modalidades, R2 es -C(0)R31. En varias modalidades, R2 es -C02R31. En varias modalidades, R2 es -C (=0=)NR31R32. En varias modalidades, R2 es -N02. En varias modalidades, R2 es -CN. En varias modalidades, R2 es -S(O)0-2R31. En varias modalidades, R2 es -S02NR31R32. En varias modalidades, R2 es -NR31C (=0) R32. En varias modalidades, R2 es -NR31C(=0)OR32. En varias modalidades, R2 es -NR31C(=0)NR32R33. En varias modalidades, R2 es -NR31S (0) o-2R32 · En varias modalidades, R2 es -NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32)OR33. En varias modalidades, R2 es -OC(=0)OR33. En varias modalidades, R2 es -0C (=0)NR31R32. En varias modalidades, R2 es alquilo Ci-io. En varias modalidades, R2 es cicloalquilo C3-8. En varias modalidades, R2 es alquenilo C2-i0. En varias modalidades, R2 es alquinilo C2-i0. En varias modalidades, R2 es alcoxi Ci_i0. En varias modalidades, R2 es heterocicloalquilo. En varias modalidades, R2 es arilo. En varias modalidades, R2 es hetarilo. En varias modalidades, R2 es heteroalquilo .
En varias modalidades, cuando R2 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3_8, alquinilo C2_io, alquenilo C2-io, alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste es no sustituido. En varias modalidades, cuando R2 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-10, alquenilo C2-10, alcoxi Ci-10, heterocicloalquilo , arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más halos. independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-s, alquinilo C2-io, alquenilo C2-io, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -OH independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2_io, alquenilo C2-io, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -R31 independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo Ci-i0, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-10, alquenilo C2_i0, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -CF3 independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-i0, alquenilo C2-io, alcoxi Ci_i0, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno más -OCF3 independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-10 alquenilo C2-io, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -OR31 independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-s, alquinilo C2_io, alquenilo C2-io alcoxi Ci-io, heterocicloalquil , arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más NR31R32 independientes . En otra modalidad, cuando R2 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2_10, alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(0)R31 independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo Ci_i0, cicloalquilo- C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2-i0 alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo', heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -C02R31 independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2-io, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -C (=0) NR31R32 independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2_io, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -N02 independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2-i0, alcoxi Ci_i0, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -CN independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo €?-? , cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-i0, alquenilo C2-i0, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -S(O) 0-2R31 independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo Ci-io , cicloalquilo C3_8 , alquinilo C2_i0 , alquenilo C2-io / alcoxi. C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -S02NR31R32 independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8 / alquinilo C2-10 alquenilo C2-io , alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -NR31C ( =NR32 ) NR33R32 independientes. En otra modalidad, cuando R2 es alquilo Ci_i0 , cicloalquilo C3. s, alquinilo C2-10 / alquenilo C2-io / alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -P03R31R32 independientes.
En varias modalidades, R3 es hidrógeno. En varias modalidades, R3 es halo. En varias modalidades, R3 es -OH . En varias modalidades, R3 es -R31 . En varias modalidades, R3 es -CF3. En varias modalidades, R3 es -OCF3. En varias modalidades, R3 es -OR31. En varias modalidades, R3 es -NR31R32 . En varias modalidades, R3 es -C(0) R31 . En, varias modalidades, R3 es -C02R31 . En varias modalidades, R3 es -C (=0= ) NR31R3 . En varias modalidades, R3 es -N02. En varias modalidades, R3 es -CN . En varias modalidades, R3 es -S(0) o-2R31 . En varias modalidades^ -R3 es -S02NR31R32 . En varias modalidades, R3 es -NR31C (=0) R32. En varias modalidades, R3 es -NR31C(=0)OR32. En varias modalidades, R3 es -NR31C (=0) NR32R33. En varias modalidades, R3 es -NR31S (0) o-2R32 · En varias modalidades, R3 es -NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33. En varias modalidades, R3 es -OC(=0)OR33. En varias modalidades, R3 es -0C (=0)NR31R32. En varias modalidades, R3 es alquilo Ci_ 10 . En varias modalidades, R3 es cicloalquilo C3_8. En varias modalidades, R3 es alqueniló C2-io - En varias modalidades, R3 es alquinilo C2-10 . En varias modalidades, R3 es alcoxi Ci-10 . En varias modalidades, R3 es heterocicloalquilo . En varias modalidades, R3 es arilo. En varias modalidades, R3 es hetarilo. En varias modalidades, R3 es heteroalquilo .
En varias modalidades, cuando R3 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3_8, alquinilo C2-io# alqueniló C2-io, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste es no sustituido. En varias modalidades, cuando R3 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8 , alquinilo C2-io , alqueniló C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más halos independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo Ci-10 , cicloalquilo C3.8 , alquinilo C2-io , alqueniló C2_io , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -OH independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo Ci-10 , cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-10 , alqueniló C2-io , alcoxi Ci_i0 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -R31 independientes. · En otra modalidad, cuando R3 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-10/ alguenilo C2-10/ alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -CF3 independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-10 alquenilo C2-10, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno más -OCF3 independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-g, alquinilo C2-io, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -0R31 independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-s, alquinilo C2-io, alquenilo C2-io/ alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más NR31R32 independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-s, alquinilo C2-io alquenilo C2-io alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(0)R31 independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io alquenilo C2-io/ alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -C02R31 independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io/ alquenilo C2_i0, alcoxi Ci_i0, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo , éste se sustituye con uno o más -C (=0)NR31R32 independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo Ci-io# cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2_io, alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -N02 independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-s, alquinilo C2-io, alquenilo C2-io, alcoxi Ci_io, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -CN independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-s, alquinilo C2-i0, alquenilo C2-io, alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -S(0)o-2R31 independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo Ci_io, cicloalquilo C3-s, alquinilo C2-io/ alquenilo C2_io, alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, , heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -S02NR31R32 independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2-io, alcoxi Ci_i0, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -NR31C (=NR32)NR33R32 independientes. En otra modalidad, cuando R3 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3_ 8, alquinilo C2-10 » alquenilo C2-10 / alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -P03R31R32 independientes.
En una modalidad, R4 es hidrógeno. En otra modalidad, R4 es -C(0)R31. En otra modalidad, R4 es alquilo Ci-io- En otra modalidad, R4 es cicloalquilo C3-8. En otra modalidad, R4 es alquenilo C2-io- En otra modalidad, R4 es alquinilo C2-io- En otra modalidad, R4 es alcoxi Ci-io- En otra modalidad, R4 es heterocicloalquilo. En otra modalidad, R es heteroarilo.
En varias modalidades, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8/ alquenilo C2-10 alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste es no sustituido. En varias modalidades, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-10 alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más halos independientes. En otra modalidad, cuando R4 ,es -G(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 1 alquinilo C2-10 / alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -OH independientes. En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-io/ alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -R31 independientes. En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io, alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -CF3 independientes. En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo Ci_i0, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 / alquinilo C2-io, alcoxi C1-10 , 1 heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno más -0CF3 independientes. En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2_i0, alquinilo C2-i0, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -OR31 independientes. En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io/ alquinilo C2_ 10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más NR31R32 independientes. En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 alquinilo C2-i0, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(0)R31 independientes. En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-io, alquinilo C2-i0, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -C02R31 independientes. En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-io, alquinilo C2_ 10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o. más -C (=0)NR31R32 independientes. En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo Ci_io, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 alquinilo C2-10 » alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -N02 independientes . En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io/ alquinilo C2-10 / alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -CN independientes. En otra modalidad, cuando R4. es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10F alquinilo C2-io, alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, o - heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -S(0)o-2R31 independientes. En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-io, alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -S02NR31R32 independientes. En otra modalidad, cuando R es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 alquinilo C2-10 / alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -NR31C (=NR32)NR33R32 independientes. En otra modalidad, cuando R4 es -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io/ alquinilo C2-io» alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -P03R31R32 independientes .
En varias modalidades, R5 es hidrógeno. En varias modalidades, R5 es halo. En varias modalidades, R5 es -OH.
En varias modalidades, R5 es -R31. En varias modalidades, R5 es -CF3. En varias modalidades, R5 es -OCF3. En varias modalidades, R5 es -OR31. En varias modalidades, R5 es -NR31R32. En varias modalidades, R5 es -C(0)R31. En varias modalidades, R5 es -C02R31. En varias modalidades, R5 es -C (=0=)NR31R32. . En varias modalidades, R5 es -N02. En varias modalidades, R5 es -CN. En varias modalidades, R5 es -S(0)o-2R31. En varias - modalidades, R5 es -S02NR31R32. En varias modalidades, R5 es -NR31C (=0) R32. En varias modalidades, R5 es -NR31C (=0) OR32. En varias modalidades, R5 es -NR31C ( =0 ) NR32R33. En varias modalidades, R5 es -NR31S (0) o-2R32 · En varias modalidades, R5 es -NR1C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33. En varias modalidades, R5 es -0C (=0) OR33. En varias modalidades, R5 es -0C (=0)NR31R32. En varias modalidades, R5 es alquilo Ci_ 10. En varias modalidades, R5 es cicloalquilo C3-8. En varias modalidades, R5 es alquenilo C2-io- En varias modalidades, R5 es alquinilo C2-io- En varias modalidades, R5 es alcoxi Ci_i0. En varias modalidades, R5 es heterocicloalquilo . En varias modalidades, R5 es arilo. En varias modalidades, R5 es hetarilo. En varias modalidades, R5 es heteroalquilo.
En varias modalidades, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2_io, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste es no sustituido. En varias modalidades, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-10/ alquenilo C2. io, alcoxi Ci-io, eterocicloalquilo , arilo, heteroarilo o heteroalguilo, éste se sustituye con uno o más halos independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-a, alquinilo C2-io, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -OH independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3.8, alquinilo C2-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -R31 independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo Ci-i0, cicloalquilo C3-s,' alquinilo C2-io, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -CF3 independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno más -OCF3 independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-s, alquinilo C2-io, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -OR31 independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-g, alquinilo C2-10, alquenilo C2-io, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más NR31R32 independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalguilo C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2_io, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(0)R31 independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -C02R31 independientes . En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io/ alquenilo C2-io, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -C (=0)NR31R32 independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io, alquenilo C2-io/ alcoxi Ci_i0, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -NO2 independientes. En otra modalidad, cuando R5 es. alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-i0/ alquenilo C2-io, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -CN independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-io/ alquenilo C2-io» alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno- o más -S(0)o-2R31 independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo Ci_i0, cicloalquilo C3-8, alguinilo C2-10 alguenilo C2_io, alcoxi C1-10 , heterocicloal uilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -S02NR31R32 independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-10 alquenilo C2-io/ alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -NR31C (=NR32)NR33R32 independientes. En otra modalidad, cuando R5 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3. 8 alquinilo C2-io/ alquenilo C2-io/ alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo, éste se sustituye con uno o más -P03R31R32 independientes.
En algunas modalidades, R31 es H. En algunas modalidades, R31 es alquilo C1-10 . En algunas modalidades, R31 es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, R31 es arilo. En algunas modalidades, R31 es hetarilo. En algunas modalidades, R31 es heterocicloalquilo.
En varias modalidades, cuando R31 es alquilo Ci_i0, cicloalquilo C3-s, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste es no sustituido. En varias modalidades, cuando R31 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más halos independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci-10, cicloalquilo C3_8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -OH independientes . En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci-i0, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalguilo, éste se sustituye con uno o más alquilo Ci-io independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3_8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -CF3 independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci-10, cicloalquilo C3-s, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno más -OCF3 independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-s, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más alcoxi Ci-io independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-s, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más NH2 independientes. En otra modalidad, cuando. R31 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -NH (alquilo Ci_i¿) independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo' Ci-io, cicloalquilo C3-s, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -N (alquilo Ci-io)2 independientes. En otra modalidad, cuando R31. es alquilo Ci_ io, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(0) alquilo Ci-io) independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci_ io, cicloalquilo C3-s, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C02alquilo Ci-io independientes . En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci_ 10, cicloalquilo C3-8/ arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(=0) H2 independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(=0) H alquilo C1-10 independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C (=0)N(alquilo Ci-io)2 independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -N02 independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -CN independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci_ 10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -S (0)0-2 alquilo C1-10 independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci_ 10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -S02NH2 independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -S02NH (alquilo C1-10) independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3_8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -S02 (alquilo Ci-io)2- En otra modalidad, cuando R es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -NHC(= H) H2 independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-g, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -NHC (=NH)NH (alquilo Ci-io) independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3_8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -NHC (= H)NH (alquilo Ci-io)2 independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -P03H2 independientes. En otra modalidad, cuando R31 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -PO3 (alquilo Ci-i0)2 independientes .
En algunas modalidades, R32 es H. En algunas modalidades, R32 es alquilo C1-10. En algunas modalidades, R32 es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, R32 es arilo. En algunas modalidades, R32 es hetarilo. En algunas modalidades, R32 es heterocicloalquilo.
En varias modalidades, cuando R32 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3.8, arilo, hetarilo o. heterocicloalquilo, éste es no sustituido. En varias modalidades, cuando R32 es alquilo Ci-10, cicloalquilo C3_8/ arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más halos independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci_ 10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; éste se sustituye con ' uno o más -OH independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más alquilo C1-10 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -CF3 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno más -OCF3 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más alcoxi C1-10 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno ? más H2 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -NH (alquilo C1-10 ) independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -N (alquilo Ci-io)2 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(0) alquilo Ci_i0) independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci_ 10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo , éste se sustituye con uno o más -C02alquilo C1-10 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci_ io, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(=0)NH2 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(=0)NH alquilo C1-10 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C (=0)N(alquilo Ci-io)2 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-s, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -N02 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -CN independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci_ 10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -S(0)o-2 alquilo C1-10 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci_ 10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -SO2 H2 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3.8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -S02NH (alquilo Ci-io ) independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci-io , cicloalquilo C3-8, ¦ arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno- o más -S02N (alquilo Ci-io ) 2 . En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci-i0 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más NHC ( =NH ) NH2 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más NHC ( =NH ) NH (alquilo C1-10 ) independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más - NHC ( =NH ) NH (alquilo Ci-io ) 2 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8 , arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -PO3H2 independientes. En otra modalidad, cuando R32 es alquilo Ci- 10 , cicloalquilo C3-8 , arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno' o más -P03 (alquilo Ci-i0 ) 2 independientes.
En algunas modalidades, R33 es H . En algunas modalidades, R33 es alquilo C1-10 . En algunas modalidades, R33 es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, R33 es arilo. En algunas modalidades, R33 es hetarilo. En algunas modalidades, R33 es heterocicloalquilo.
En varias modalidades, cuando R33 es alquilo Ci-io , cicloalquilo C3-8 arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste es no sustituido. En varias modalidades, cuando R33 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8 arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más halos independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo Ci_ 10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -OH independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más alquilo C1-10 inde endientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -CF3 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo Ci_ 10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno más -OCF3 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más alcoxi C1-10 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8 arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más NH2 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo Ci-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye' con uno o más - H (alquilo C1-10 ) independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -N (alquilo Ci-i0)2 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo Ci_, 10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalqui.lo, éste se sustituye con uno o más -C (O) alquilo C1-10) independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo Ci-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C02alquilo C1-10 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo Ci-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(=0)NH2 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C(=0)NH alquilo C1-10 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -C (=0) (alquilo Ci-io)2 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo Ci-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -N02 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -CN independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo Ci-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -S(O)0-2 alquilo C1-10 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo Ci_ 10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -SO2NH2 independientes . En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -SO2NH (alquilo C1-10 ) independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -S02 (alquilo Ci-io ) 2 - En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-s , arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más NHC ( =NH ) H2 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más NHC ( = H ) NH (alquilo C1-10 ) independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8 , arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -NHC ( =NH ) NH (alquilo Ci-io > 2 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo C1-10 , cicloalquilo C3_8 , arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -P03H2 independientes. En otra modalidad, cuando R33 es alquilo Ci_ 10 , cicloalquilo C3-8 , arilo, hetarilo o heterocicloalquilo, éste se sustituye con uno o más -P03 (alquilo Ci-10 ) 2 independientes .
.En algunas modalidades, el R31 y R32 en -NR31R32 , -C(=0)NRJiR' o -S02NR31R32, se toman junto con el átomos trógeno al cual se enlazan para formar: i I o -N.g X.,) .0J3. Q COOEt.O En algunas modalidades, cuando K es NR31R32, éste es HCH3. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es N(CH3)2. En , otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es NHCH2CH3. En otras modalidades, cuando K es. NR31R32, éste es N(CH2CH3)2. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es NH CH2CH2CH3. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es N(CH2CH2CH3) 2. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es NH CH(CH3)2. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es (CH) CH3 ) 2) 2 · En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es NH CH2CH2CH2CH3. En otras modalidades, cuando es NR31R32, éste es N(CH2CH2CH2CH3) 2. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es NHCH2CH ( CH3 ) 2 En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es N(CH2CH(CH3)2)2. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es NH CH (CH3) CH2CH3. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es N(CH(CH3)CH2CH3)2. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es CH2CH2CH2CH2CH3. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es N ( CH2CH2CH2CH2CH3 ) 2. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es NHCH2CH2CH (CH3 ) 2 · En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es N(CH2CH2CH(CH3) 2 ) 2 - En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es H CH2CH(CH3)CH2CH3. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es (CH2CH (CH3) CH2CH3) 2. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste ' es NH CH(CH3)CH2CH2CH3. En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es (CH(CH3)CH2CH2CH3)2. En otras modalidades, cuando . K es NR31R32, éste es NCH3 (CH2CH3) . En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es NCH3 (CH (CH3) 2) . En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es NCH3 (CH2CH2CH3) . En otras modalidades, cuando K es NR31R32, éste es N CH2CH3 (CH(CH3) 2) .
En una modalidad particular de la invención, K en un compuesto de la Fórmula I es CH2F, CHF2 o CF3.
Algunos compuestos ilustrativos de la invención se-describen en las siguientes tablas. ' Los compuestos de la invención no se limitan en modo alguno a los compuestos ilustrados en la presente.
Los compuestos ilustrativos de las Fórmulas I-A a I-BP incluy6en cada modalidad en donde Ri es cualquiera de Ri como se describe en la Tabla A, G es cualquiera de G como se describe en la Tabla B y en donde W, V y J son como se describe a continuación. - 126 - ?? Fórmula 1-IF Fórmula 1-IG Fórmula 1-IH Fórmula 1-1 Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Cl y V es CH3, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Cl y V es OH, W es H, Cl , Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Cl y es OMe, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Cl y V es CF3, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe otras modalidades, cuando J es Cl y V es So, W es Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J e's Cl y V es Cy, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras Jodalidades, cuando J es Cl y V es CN, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Cl y V es Me, † es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Cl y V es Ht, es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En algunas modalidades, cuando J es Br y V es H, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Br y V es Cl, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Br y V es Br, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am!. En otras modalidades, cuando J es Br y V es F, es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Br y IV es CH3, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Br y V es OH, es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Amj En otras modalidades, cuando J es Br y V es OMe, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Br y V es CF3, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Br y V es So, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. J es OH y V es Cl, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o MÍ En otras modalidades, cuando J es OH y V es Br, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OH y V es F, W es H, Cl, Br,1 F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OH y V es CH3, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OH y V es OH, es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OH y V es OMe, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OH y V es CF3( W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OH y V es So, es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OH y V es Cy, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OH y V es CN, es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OH y V es Me, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras, modalidades, cuando J es OH y V es Ht, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En algunas modalidades, cuando J es OMe y V es H, W¡ es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OMe y V es Cl, es H, Cl, Br, F, OH, . OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OMe y V es Br, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OMe y V es F, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OMe y V es CH3, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am.
En otras modalidades, cuando J es OMe y V es OH, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OMe y V es OMe, W es H, Cl, Br, F , OH, OMe o Am. otras modalidades, cuando J es OMe y V es CF3, W es H, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es y V es So, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OMe y V es Cy, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am .
En otras modalidades, cuando J es OMe Br, FY OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OMe y V es Me, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es OMe y V es Ht, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En algunas ; modalidades , cuando J es Am y V es H, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Am y V es Cl, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Am y V es Br, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Am y V es F, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. otras modalidades, cuando J es Am y V es CH3, W es H, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es y V es OH, es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es. Am y V es OMe, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am .
En otras modalidades, cuando J es Am y V es CF3, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuandq J es Am y V es So, es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Am y V es Cy, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando J es Am y V es CN, W es H, Cl, Br, F, OH, OMe o Am. En otras modalidades, cuando T 2-A a se d Las modalidades particulares de J, V y W de los compuestos ilustrativos ' de las Fórmulas 2-A a 2-DB se describen como sigue, en donde Am = C(0)NH2, Cy = ciclopropilo, En algunas modalidades, J es H, Cl, Br, F, OH o OMe. En otras modalidades, cuando V es Cl, J es H, Cl, Br, F, OH, o OMe. En otras modalidades, cuando V es Br, J es H, Cl, Br, F, OH o OMe. En otras modalidades, cuando V es F, J es H, Cl, Br, F, OH o OMe. En otras modalidades, cuando V es CH3, J es H, Cl, Br, F, OH o OMe. En otras modalidades, cuando V es Br, J es OH, Cl, Br, F, OH o OMe. En otras modalidades, cuando V es OMe, J es H, Cl, Br, F, OH o OMe. En otras modalidades, cuando V es CF3, J es H, Cl, Br, F, OH o OMe. En otras modalidades, cuando V es So, J es H, Cl, Br, F, OH o OMe. En otras modalidades, cuando V es Cy, J es H, Cl, Br, F, OH o OMe. En otras modalidades, cuando V es CN, J es H, Cl, Br, F, OH o OMe. En otras modalidades, cuando V es Me, J es H, Cl, Br, F, OH o OMe. En otras modalidades, cuando V es. Ht, J es H, Cl, Br, F, OH o OMe.
Los compuestos descritos en la presente pueden prepararse por medio de las vías descritas a continuación. Los materiales utilizados en la presente ya sea están comercialmente disponibles o se preparan mediante métodos sintéticos generalmente conocidos en la técnica. Estos esquemas no se limitan a los compuestos listados. ni por algún sustituyente particular empleado para propósitos ilustrativos, pero son útiles generalmente para los compuestos de la invención. La numeración no necesariamente corresponde a la de las reivindicaciones u otras tablas .
I . Ruta General de Síntesis Esquema 1. Síntesis de yoduro de 2- (4-amino-lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) (Compuesto 1-3) y síntesis general de los compuestos de la invención.
El esquema 1 representa la síntesis de yoduro de 2- (4-amino-lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) (Compuesto 1-3), un intermediario de la síntesis de los compuestos de la invención y sus reacciones adicionales para obtener los análogos finales del inhibidor. Se calienta aminopirazol sustituido por ciano -1-1 con formamida a 160°C durante 5 horas para producir 2- (4-amino-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidina (compuesto 1-2) en un rendimiento de 90%. Este intermediario se hace reaccionar con N-yodosuccinimida en dimetilformamida a 80°C durante 16 horas para producir yoduro de 2-(4-amino-lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidiíi-3-ilo (Compuesto 1-3) en un rendimiento de 90%.
El yoduro de pirazolpirimidinilo, Compuesto 1-3, se hace reaccionar con una especie RX en presencia de una base, en donde X es un buen grupo de partida tal como, por ejemplo, un haluro, incluyendo bromo, cloro o yodo, o un tosilato, u otro residuo que actuará como un grupo de partida bajo las condiciones de reacción. La porción "R" del residuo es alquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo . La base es, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidru.ro de sodio, ter-butóxido de potasio y lo similar. El producto, compuesto 1-4, incorpora un residuo "R" acoplado a nitrógeno, como se muestra. Este intermediario se somete a un acoplamiento Suzuki, i.e., acoplamiento catalizado por paladio entre compuestos que contienen yoduro y un ácido borónico, representado como ArB(0H)2 para producir un compuesto de la invención, Compuesto 1-5, después de la desprotección. Muchos análogos de ácido borónico de la fórmula ArB(0H)2 están comercialmente disponibles, o pueden sintetizarse como se conoce en la técnica y pueden incluir residuos heteroaromáticos así como carbocíclicos aromáticos. II. Síntesis Ilustrativa de Compuestos con Sustitución 1- Isopropilo Ejemplo 1. Síntesis de 2- ( 4-amino-l-isopropil-lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) -lH-indol-5-ol (Compuesto 2-4).
El Compuesto 2-4 se sintetiza como se muestra en el Esquema 2. El Compuesto 1-3 se hace reaccionar con bromuro de isopropilo en dimetilformamida con carbonato de potasio a 80°C para proporcionar la 1-isopropil pirazolpirimidina 2-1. Este intermediario con la especie 2-2 de ácido indolil borónico protegido utilizando ' catálisis de tetrakistrifenilfosfina paladio en solvente de DME-agua a 80°C durante 4 a 5 horas, se utiliza para producir el producto del acoplamiento Suzuki, compuesto 2-3. El retiro de los grupos de protección con ácido en dioxano produce el producto yoduro de 2- (4-amino-lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-ilo (Compuesto 2-4) .
Esquema 2. Síntesis de 2- (4-amino-l-isopropil-lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) -lH-indol-5-ol (Compuesto 2-4).
En el Esquema 2-B se muestra una ruta alternativa para llevar a cabo el acoplamiento Suzuki . En este procedimiento, se utiliza protección de metiléter para el 5-hidroxi en el ácido indolil borónico. Acetato de paladio y trifenilfosfina catalizan el acoplamiento en presencia de una base de carbonato de sodio para proporcionar el intermediario 2-6. Junto con el producto deseado, también se forma alguna cantidad de producto parcialmente desprotégido. La mezcla en crudo se lleva hacia la siguiente etapa para completar la reacción de desprotección Boc con HC1 concentrado acuoso en solución de etanol, y el compuesto 2-7 se aisla como la sal de HCl . La reacción se lleva a un pH aproximadamente de 8 con carbonato de sodio acuoso para obtener la base libre. La desprotección con tribromuro de bromo produce el producto final , 2- (4-amino-l-isopropil-lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) lH-indol-5-ol (Compuesto 2-4) . Esta secuencia puede generalizarse para otros compuestos de la invención.
Esquema 2-B. Una estrategia alternativa de acoplamiento para producir 2- (4-amino-l-isopropil-lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) -lH-indol-5-ol (Compuesto 2-4) .
Ejemplo 2. 2- (4-amino-l-isopropil-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-3-il ) lH-indol (Compuesto 3-3) .
La síntesis de 2- ( 4-amino-l-isopropil-lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) lH-indol (Compuesto 3-3) se logra a través de las mismas reacciones mostradas en el Esquema 2, excepto que se utiliza ácido borónico 3-1, como se muestra en el Esquema 3 .
Esquema 3 . Síntesis de 2- ( 4-amino-l-isopropil-lH-pirazol [ 3 , 4-d]pirimidin-3-il) lH-indol (Compuesto 3 -3 ) .
Ejemplo 3 . La síntesis de 2- ( 4-amino-l-isopropil-lH-pirazol [ 3 , 4-d]pirimidin- 3-il) lH-indol-7-ol (Compuesto 3'-4 ) se logra a través de las mismas reacciones de los Esquemas 1 y 2-B utilizando un ácido 7-metoxi indolil borónico en lugar de la especie 5-metoxi indolilo ilustrada en el Esquema 2-B. Alternativamente, el Compuesto 3 -4 se sintetiza a través de las reacciones de los Esquemas 1 y 2 utilizando ácido 7-ter-butildimetilsililoxi (TBS) indolil borónico en lugar de la especie 5-TBSO-indolilo ilustrada en el Esquema 2.
Compuesto 3-4 Ejemplo 4. La síntesis de 2- (4-amino-l-isopropil-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-3-il ) lH-indol-6-ol (Compuesto 3-5) se logra a través de las mismas reacciones de los Esquemas 1 y 2-B utilizando un ácido 6-metoxi-indolil borónico en lugar de la especie 5-metoxi ilustrada en el Esquema 2-B. Alternativamente, el Compuesto 3-5 se sintetiza a través de las reacciones.de los Esquemas 1 y 2 utilizando un ácido 6-ter-butildimetilsililoxi (TBS) indolil borónico en lugar de la especie 5-TBS0-indolilo ilustrada en el Esquema 2.
Compuesto 3-5 III. Síntesis Ilustrativas de Varios Ácidos Indolil Borónicos Sustituidos Ejemplo 5. La síntesis del ácido l-(ter-butoxicarbonilo) -7-cloro- 5-metoxi-lH-indol-2-il borónico se muestra en el Esquema 4 . Se nitra meta-clorofenol con ácido nítrico humeante en ácido acético para producir 4-nitro-3 -clorofenol, compuesto 4 -2 . El fenol se metila con dimetilsulfato y carbonato dé potasio en etanol, produciendo el compuesto 4-3 que se trata con reactivo de vinilo' Grignard y se cicla para formar el indol, compuesto 4-4 . El compuesto 4-4 se protege con Boc y después se trata con diisopropilamida de litio y triisopropilborato para producir el ácido borónico protegido sustituido 4- 6 .
Esquema 4 . Se muestra la síntesis de ácido l-(ter-butoxicarbonil ) -7-cloro-5-metoxi-lH-indol borónico (Compuesto 4- 6 ) .
Ejemplo 6. La síntesis del ácido l-(ter-butoxicarbonií ) -7-cloro-5-metoxi-lH-indol-2-il borónico (Compuesto 5-4) se muestra en el Esquema 5. El compuesto 4-2 se protege como el éter TBS tratado con reactivo de vinilo Grignard, y se cicla para producir el compuesto 5-2. La protección Boc se lleva a cabo y se efectúa la introducción del ácido borónico como se describió anteriormente, produciendo el compuesto 5-4.
Esquema 5. Síntesis de ácido l-(ter-butoxicarbonil) -7-cloro-5-metoxi-lH-indol-2-il borónico (Compuesto 5-4) .
Ejemplo 7. La síntesis del ácido l-(ter-butoxicarbonil) ^6-cloró-5-metoxi-lH-indol-2-il borónico (Compuesto 6-7) se muestra en el Esquema 6. Se nitra 3-metil-5-clorofenol utilizando nitrato de sodio/ácido nítrico en una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico. El 4-nitro fenol resultante (Compuesto 6-2) se convierte en la especie metil protegida, compuesto 6-3, utilizando dimetilsulfato en dioxano acuoso. El compuesto 6-3 se elabora para formar el intermediario vinílogo de pirrolidinilo, compuesto 6-4, a través de la condensación con dimetil acetal y pirrolidina. La reducción del sustituyente nitro con hidracina y níquel Raney da como resultado la ciclación al análogo de indolilo 6-5. La protección Boc y la introducción de la especie de ácido borónico como se describió anteriormente, produce el ácido borónico 6-7.
Esquema 6. Síntesis de ácido l-(ter-butoxicarbonil ) -6-cloro-5-metoxi-lH-indol-2-il borónico (Compuesto 6-7) . 6-6 6-7 Ejemplo 8. La síntesis del ácido l-(ter-butoxicarbonil ) -5- ( ter-butildimetilsiloxi ) -4-cloro-lH-indol-2-il borónico (Compuesto 7-7) se muestra en el Esquema 7. Se protege 4-nitro-2-clorofenol (compuesto 4-1) como el bencil éter y se convierte en la mezcla de los compuestos 7-2 y 7-3. El tratamiento con paladio sobre carbono bajo una atmósfera de' hidrógeno reduce la funcionalidad nitro, cicla el anillo heterocíclico de indol y retira la protección de O-bencilo, para obtener el compuesto 7-4. El hidroxilo se re-protege como el ter-butildimetilsililéter 7-5, el indol nitrógeno se protege con Boc (compuesto 7-6) y se trata subsecuentemente con diisopropilamida de litio y triisopropilborato para producir el ácido borónico protegido sustituido 7-7.
Esquema 7. Síntesis . de ácido l-(ter-butoxicarbonil ) -5- ( ter-butildimetilsiloxi ) -4-cloro-5-lH-indol-2-il borónico (Compuesto 7-7) . 4-1 7-1 7-2 7-3 7-4 7-5 TBS 7-6 7-7 Ejemplo 9. La síntesis de ácido l-(ter— butoxicarbonil) -4-cloro-7-metoxi-lH-indol-2-il borónico (Compuesto 8-5) se muestra en el Esquema 8. Se metila 4-cloro-2 nitrofenol con dimetilsulfato en etanol y en presencia de carbonato de potasio. Se agrega el reactivo de vinilo Grxgnard al compuesto metoxi resultante, compuesto 8-2, que se cicla para obtener el indol del compuesto 8-3. La protección Boc del nitrógeno básico y el tratamiento con boronato de triisopropilo produce el ácido borónico 8-5.
Esquema 8. Síntesis de ácido l-(ter-butoxicarbonil) -4-cloro-7-metoxi-lH-indol-2-il borónico (Compuesto 8-5) . 8-4 8-5 Los ácidos borónicos, compuestos, los compuestos 4-6, 5-4, 6-7, 7-7b y 8-5 ilustrados en la presente son ejemplos ilustrativos, pero no limitantes de los intermediarios útiles en las síntesis de los compuestos de la invención. Se realizan muchas otras variantes utilizando variantes de las síntesis mostradas anteriormente.
IV. Síntesis Ilustrativas de Otros Compuestos de la Invención Las siguientes síntesis se ilustran con un residuo 5-hidroxi indolilo, pero la invención abarca todas las formas de sustituciones como se ilustra mediante las síntesis anteriores de ácido borónico.
Ejemplo 10. La síntesis de 2- (4-amino-l- (4-N-acetil-piperidin-l-il) -lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-3-il ) 1H-indol-4-ol (Compuesto 9-6) se logra como se ilustra en el Esquema 9. Se utiliza anhídrido acético para proteger el nitrógeno de 4-hidroxi piperidina para obtener el compuesto 9-2. Se utiliza cloruro de tosilo con trietilamina y dimetilaminopiridina (DMAP) en cloruro de metileno para producir el tosilato 9-3. El intermediario de yodopirazolpirimidina (compuesto 1-3) se hace reaccionar con tosilato 9-3 en dimetilformamida en presencia de carbonato de cesio a 80°C para acoplar el residuo piperidinilo a la molécula de pirazolpirimidina, produciendo el intermediario 9-4. El compuesto 9-4 se transforma a través de un acoplamiento Suzuki con ácido borónico 2-2 utilizando dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio II (PdCl2) dppf) ) en DME acuoso, para obtener el compuesto 9-5 que se desprotege bajo condiciones acídicas para producir el compuesto 9-6.
Esquema 9. Síntesis de 2- (4-amino-l- (4-N-acetil-piperidin-l-il) -lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) -lH-indol-4- ol (Compuesto 9-6) .
Ejemplo 11. La síntesis de 2- (4-amino-l- (1- (metilsulfonil ) iperidin-4-il ) -lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3- il ) -lH-indol-4-ol (Compuesto 10-5) se ilustra en el Esquema 10. Se hace reaccionar 4-hidroxipiperidina con cloruro de metanosulfonilo para producir el compuesto 10-2. El mesilato del compuesto 10-2 se acopla con el yoduro de pirazolpirimidina (compuesto 1-3) para producir el compuesto 10-3. El acoplamiento Suzuki catalizado con paladio del compuesto de ácido borónico 2-2 con el compuesto 10-3 produce el compuesto del título (compuesto 10-5) después de la desprotección .
Esquema 10. Síntesis de 2- (4-amino-l- (1-metilsulfonil)piperidin-4-il ) -lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) -lH-indol-5-ol (Compuesto 10-5).
Ejemplo 12. La síntesis del 2- (4-amino-l- (1-isopropilpiperidin-4-il) -lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) -1H-indol-5-ol (Compuesto 11-7) se describe en el Esquema 11. Se protege 4-hidroxipiperidina en nitrógeno" como el derivado Boc (compuesto 11-1) , después se convierte en el tosilato (compuesto 11-2). El tosilato se hace reaccionar con yoduro de pirazolpirimidina (compuesto 1-3) en presencia de carbonato de cesio como base, para producir el compuesto 11-3. La protección Boc sé retira bajo condiciones acídicas y la amina libre (compuesto 11-4) se hace reaccionar con bromuro de isopropilo para producir el compuesto 11-5.
Esquema 11. Síntesis de 2- (4-amino-l- (1-isopropilpiperidin-4-il) -lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) -1H-indol-5-ol (Compuesto 11-7) . El acoplamiento catalizado con paladio del ácido indolil borónico 2-2 proporciona el compuesto 11-7 después de la desprotección.
Ejemplo 13. La síntesis de 2- (4-amino-l- (3-morfolinociclobutil ) -lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-3-il ) -1H-indol-5-ol (Compuesto 12-6) se describe en el Esquema 12. Se produce bromociclobutanona a partir del compuesto 12-1 mediante reacción con óxido mercúrico y bromo, la; cual se acopla con yoduro de pirazolpirimidina, compuesto 2-2 para producir el compuesto 12-3. La aminación reductiva con morfolina produce el compuesto 12-4. El compuesto 12-4 se acopla entonces con un derivado de ácido borónico para producir el compuesto 12-6.
Esquema 12. Síntesis de 2- (4-amino-l- (3-morfolinociclobutil) -lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) -1H-indol-5-ol (Compuesto 12-6) .
Ejemplo 14. La síntesis de 2- (4-amino-l- (3-hidroxiciclobutil) -lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidiri-3-il) -lH-indol-5-ol (Compuesto 13-3) se describe en el Esquema 13. El intermediario 12-3 se reduce al alcohol correspondiente con borohidruro de sodio, produciendo el compuesto 13-1. El compuesto 13-1 se acopla con ácido indolil 'borónico 2-2 y produce el compuesto 13-3 después de la desprotección bajo condiciones estándar.
Esquema 13. Síntesis de 2- (4-amino-l- (3-hidroxiciclobutil ) -lH-pirazol [3, 4-d]pirimidin-3-il) -lH-indol-5-ol (Compuesto 13-3).
Ejemplo 15. La Síntesis del 2- (4-amino-l- (34-hidroxiciclohexil ) -lH-pirazol [3, 4-d]pirimidin-3-il) -lH-indol-5-ol (Compuesto 14-9) se describe en el Esquema 14. Se monocetaliza selectivamente 1 , 4-ciclohexildiona, después la cetona restante se reduce con borohidruro de sodio para producir el compuesto 14-3. El hidroxilo se convierte en tosilato (compuesto 14-4) que después se hace reaccionar con yoduro de pirazolpirimidina 1-3 para producir el compuesto 14-5. La cetona del residuo ciclohexilo se desenmascara con tratamiento con ácido y se reduce al compuesto hidroxi 14-7. El acoplamiento, catalizado con paladio con ácido indolil borónico y la subsecuente desprot5ección produce el compuesto 14-9.
Esquema 14. Síntesis de 2- (4-amino-l- (34-hidroxiciclohexil ) -lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il) -lH-indol-5-ol (Compuesto 14-9).
Ejemplo 16. La síntesis de 2- (4-amino-l- (3-hidroxiciclobutil) -lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-3-il ) -7-cloro-lH-indol-5-ol (Compuesto 15-2) se describe en el Esquema 15. La hidroxiciclobutil pirazolpirimidina 13-1 se sintetiza como se muestra en el Esquema 13, se hace reaccionar con la especie protegida de ácido 7-cloro indolil boronico 5-5 bajo condiciones de acoplamiento Suzuki. El producto, compuesto 15-1, se desprotege con ácido para retirar tanto el ter-butildimetilsililo como la protección Boc para producir el compuesto 15-2.
Esquema 15. Síntesis de 2- (4-amino-l- (3-hidroxiciclobutil) -lH-pirazol [3, -d]pirimidin-3-il ) -7-cloro-lH-indol-5-ol (Compuesto 15-2 ) .
Los Esquemas de Reacción 16, 17 y 18 ilustran métodos de síntesis de reactivos de borano útiles en la preparación de intermediarios útiles en la síntesis de los compuestos de la invención como se describió anteriormente, para introducir sustituyentes heteroarilo.
Esquema 16. Un compuesto de la Fórmula H-I se trata, por ejemplo, con ácido nítrico para producir un compuesto de la Fórmula H-2. El compuesto de la Fórmula H-2 se trata con un agente de reducción tal como cloruro estanoso para producir un compuesto de la Fórmula H-3. El compuesto H-3 se trata con nitrato de sodio en ácido y bromuro cúprico para producir un compuesto de la Fórmula H-4. El compuesto H-4 se trata con una base tal como butil litio y tris-isopropóxido de boro para producir un compuesto de la Fórmula H-5.
Esquema 17. Un compuesto de la Fórmula 1-1 se trata, por ejemplo, con tiocianato de potasio y bromo en ácido acético para producir un compuesto de la Fórmula 1-2. El compuesto de la Fórmula 1-2 se trata con un reactivo de acetilación tal como cloruro de acetilo para producir un compuesto de la Fórmula 1-3. El compuesto 1-3 se hace reaccionar, por ejemplo, con bis (pinacolato) diboro (compuesto 1-4) en presencia de un catalizador tal como cloruro de paladio para producir un compuesto de la Fórmula 1-5. ' ?' ? Esquema 18. El compuesto de la Fórmula 1-2 se hace reaccionar, por ejemplo, con cloruro de ácido metil carbámico para producir un compuesto de la Fórmula J-I. El compuesto de la Fórmula J-l se hace reaccionar con bis (pinacolato) diboro (compuesto 1-4) en presencia de un catalizador tal como Pd2(dba)3, 2-clorohexilfosfino-2 , 4 , 6-triisopropilbifenilo, una base tal como acetato de potasio, para producir el compuesto de la Fórmula J-2.
Pd2(dba)3 2-D¡c¡clohex¡lfos 2'14,,6,-tr¡isopropil T NH Durante I noche J"1 KOAc CIC(0)NHCH3 1 ,4-D¡oxano reflujo durante la noche v Ejemplo 17. Tabla 1. Valores IC50 in vitro para Compuestos Ilustrativos de la Invención.
En la Tabla I anterior , un +++++++ indica una IC50 de 5 nM o menor ; un ++++++ indica una IC50 de 10 nM o menor ; un +++ + + indica una IC50 de 25 nM o menor; un ++++ indica una IC50 de 50 nm o menor ; un +++ indica una IC50 de 100 nM o menor, un ++ indica una IC50 de 500 nM o menor y un + indica una IC50 de más de 500 nM.
Tabla 2 . Los valores IC50 se consideran para los ensayos seleccionados . Los números de los compuestos corresponden a los compuestos en la Tabla 3 5 Tabla 3. Estructuras correspondientes al número de compuesto listado en la Tabla 4.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto se enlazan específicamente a una P13 cinasa o a una proteína cinasa seleccionada del grupo que consiste de mTor, proteína cinasa dependiente de ADN (proteína Pubmed número de acceso ) PPAN) AAA79194), Abl tirosina cinasa (CAA52387), Bcr-Abl, cinasa de célula hematopoyética (PPAN CA1196995) , Ser (PPAN CAA24495), receptor del factor 2 de crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB82619), receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB82619), receptor del factor de crecimiento epidérmico (PPAN AG4321) , receptor B4 de EPH (PPAN EAL23820), receptor del factor dé célula progenitora (PPAN AAF22141), receptor de tirosina-proteína \ cinasa TIE-2 (PPA Q02858), tirosina cinasa 3 relacionada con fms (PPAN NP_004110) , receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PPAN NP_990080) , RET (PPAN CAA73131) y cualquier otra cinasa listada en las tablas y figuras anexas, así como cualquier mutante funcional de las mismas. En algunas modalidades, la IC50 de un compuesto sujeto para pllOa, ????ß, ????? o ????d es menor que aproximadamente 1 uM, menor que aproximadamente 100 nM, menor que aproximadamente 50 nM, menor que aproximadamente 10 nM, menor que aproximadamente 1 nM o incluso menor que aproximadamente 0.5 nM. En algunas modalidades, la IC 50 de un compuesto sujeto para mTor es menor que aproximadamente 1 uM, menor que aproximadamente 100 nM, menor que aproximadamente 50 nM, menor que aproximadamente 10 nM, menor que aproximadamente 1 nM o incluso menor que aproximadamente 0.5 nM. En algunas otras modalidades, uno o más compuestos sujeto exhiben especificidad de enlace dual y son capaces de inhibir una. P13 cinasa (e.g., una P13 cinasa clase I) así como una proteína cinasa (e.g., mTor) con un valor IC50 menor que aproximadamente 1 uM, menor que aproximadamente 100 nM, menor que aproximadamente 50 nM, menor que aproximadamente 10 nM, menor que aproximadamente 1 nM o incluso menor que aproximadamente 0.5 nM. Uno o más de los compuestos sujeto son capaces de inhibir las tirosina cinasas incluyendo, por ejemplo, proteína cinasa dependiente de ADN (proteína Pubmed número de acceso (PPAN) AAA79194) , Abl tirosina cinasa (CAA52387), Bcr-Abl , cinasa de célula hematopoyética (PPAN CA1196995) , Ser (PPAN CAA24495), receptor del factor 2 de crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB82619), receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB82619), receptor del factor de crecimiento epidérmico (PPAN. AG4321) , receptor B4 de EPH (PPAN EAL23820) , receptor del factor de célula progenitora (PPAN AAF22141) , receptor de tirosina-proteína cinasa TIE-2 (PPAN Q02858), tirosina cinasa 3 relacionada con fms (PPAN NP_004110) , receptor alfa del factor de . crecimiento derivado de plaquetas (PPAN NP_990080) , RET (PPAN CAA73131) y imitantes funcionales de las mismas. En algunas modalidades, la tirosina cinasa es Abl, Bcr-Abl, EGFR o Flt-3 y cualquier otra cinasa listada en las Tabas en la presente.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto producen la inhibición selectiva de la transducción de señal mediada por mTor sin afectar la PI3K en corriente ascendente. En algunas otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente pueden inhibir la actividad mediada por mTor más efectivamente que la rapamicina, proporcionando as un tratamiento alternativo para condiciones resistentes a rapamicina.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto inhiben selectivamente el mTorCl en relación con una, dos, tres o todas las fosfatidilinositol 3-cinasas tipo I (Pl3-cinasa) que consisten de Pl3-cinasa a, Pla-cinasa ß, Pl3-cinasa ?, y Pl3-cinasa d. En una modalidad, un compuesto inhibe al mTorCl en relacióOn a Pl3-cinasa a. En otra modalidad, el compuesto inhibe al mTorCl en relación a PI3-c'inasa ß. En otra modalidad, el compuesto inhibe al -mTorCl en relación a Pl3-cinasa ?. En otra modalidad, el compuesto inhibe mTorCl en relación a Pl3-cinasa d. En algunas modalidades, el compuesto inhibe mTorCl en relación a PI3-cinasa o¡ y ß, pero, no ? o d. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl en relación a PI3-cinasa a y ?, pero no ß o d . En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl en relación a PI3 -cinasa a y d, pero no ß o ?. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl en relación a PI3-cinasa ß y ?, pero no o d . En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl en relación a PI3 -cinasa ß y d, pero no a o ?. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl en relación a PI3 -cinasa ? y d, pero no a o ß. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl en relación a PI3-cinasa , ß y ?, pero no o d . En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl en relación a Pl3-cinasa , ß y d, pero no ?. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl en relación a Pl3-cinasa , d y ?, pero no ß. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl en relación a PI3-cinasa ?, ß y d, pero no a. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl en relación a Pl3-cinasa , ß, ?, y d.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujetos inhiben selectivamente el mTorC2.en relación con una, dos, tres o todas las fosfatidilinositol 3-cinasas tipo I (Pl3-cinasa) que consisten de Pl3-cinasa , Pla-cinasa ß, Pl3-cinasa ?, y Pl3-cinasa d. En una modalidad, un compuesto inhibe al mTorC2 en relacióOn a Pl3-cinasa a. En otra modalidad, el compuesto inhibe al mTorC2 en relación a PI3-cinasa ß. En otra modalidad, el compuesto inhibe al mTorC2 en relación a PI3-cinasa ?. En otra modalidad, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a Pl3-cinasa d. En algunas modalidades, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a PI3-cinasa a y ß, pero no ? o d . En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a PI3-cinasa y ?, pero no ß o d. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a PI3-cinasa a y d, pero no ß o ?. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a PI3-cinasa ß y ?, pero no a o d . En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a Pl3-cinasa ß y d, pero no a o y. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a PI3-cinasa ? y d, pero no OÍ o ß. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a PI3-cinasa a, ß y ?, pero no o d . En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a PI3-cinasa a, ß y d, pero no ?. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a Pl3-cinasa a, d y ?, pero no ß . En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a PI3-cinasa ?, ß y d, pero no a. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorC2 en relación a Pl3-cinasa a, ß, ?, y d.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la actividad tanto de mTorCl como de mTorC2 en relación con una, dos, tres o todas las fosfatidilinositol 3-cinasas tipo I (Pl3-cinasa) que consisten de Pl3-cinasa a, Pla-cinasa ß, Pl3-cinasa ?, y PI3-cinasa d. En una modalidad, un compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relacióOn a Pl3-cinasa a. En otra modalidad, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa ß. En otra modalidad, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa ?. En otra modalidad, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa d. En algunas modalidades, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa y ß, pero no ? o d . En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa a y ?, pero no ß o d . En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa y d, pero no ß o ?. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa ß y ?, pero no o¡ o d. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa ß y d, pero no a o ?. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a PI3 -cinasa ? y d, pero no a o ß . En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a PI3 -cinasa , ß y y, pero no o d. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa a, ß y d, pero no ?. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa a, d y ?, pero no ß . En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa ?, ß y d, pero no a. En otras modalidades, el compuesto inhibe mTorCl y mTorC2 en relación a Pl3-cinasa a, ß, ?, y d.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la actividad de ambos mTor con un valor IC50 de aproximadamente 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM o incluso 1 pM, o menos, comprobado en un análisis de cinasa in vitro.
En algunas modalidades, la inhibición selectiva de la actividad de ambos mTor por uno o más de los compuestos sujeto con respecto a una PI3 -cinasa tipo I dada, se evidencia por el hecho de que tal compuesto exhibe, con respecto tanto a mTorCl como a mTorC2, un valor IC50 que es al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces, al menos 1000 veces, al menos 10,100 veces o menos, la IC50 del compuesto con respecto a una, dos, tres o todas las Pl3-cinasas tipo I, incluyendo la Pl3-cinasa a, ß, Y, y d. - En algunos ejemplos, uno o más de los compuestos sujeto es sustancialmente inefectivo en la inhibición de una Pl3-cinasa tipo I a una concentración de 100 nM, 200 nM, 500 nM o 1 uM, 5 uM, o 10 uM o más en un análisis de cinasa in vitro .
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto inhiben la fosforilación de Akt (S473) y Akt (T308) más efectivamente que la rapamicina al probarse a una concentración molar comparable en un análisis de cinasa in vitro .
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto compiten con ATP por el enlace al sitio de enlace de ATP en mTorCl y/o mTorC2. En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto ocasionan la apoptosis de dicha célula o arresto del ciclo celular.
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la presente invención. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos tales como trastorno . hiperproliferativo incluyendo, pero sin limitarse a cáncer, tal como leucemia mieloide aguda, de timo, cerebral, pulmonar, de célula escamosa, de piel, ocular, retinoblastoma, melanoma intraocular, de cavidad oral y orofaríngeo, vesicular, gástrico, estomacal, pancreático, de vejiga, de mama, cervical, de cabeza, de cuello, renal, de riñon, hepático, ovárico, de próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico, tiroideo, de CNS, PNS, relacionado con SIDA (e.g., linfoma y sarcoma de Kaposi) o inducido viral. En algunas modalidades, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (e.g., psoriasis), restenosis o de próstata (e.g., hipertrofia prostática benigna (BPH) ) .
En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o condiciones relacionadas con una respuesta inmune indeseable, sobre-activa, dañina o nociva en un mamífero. Tal respuesta inmune indeseable puede asociarse con o dar como resultado, e.g., asma, enfisema, bronquitis, psoriasis, alergia, anafilaxis, enfermedades auto-inmunes, artritis reumatoide, enfermedad de injerto contra huésped, y lupus eritematoso. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse para tratar otras enfermedades respiratorias incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedades que afectan los lóbulos de pulmón, la cavidad pleural, los tubos bronquiales, la tráquea, el tracto respiratorio superior, o los nervios y músculos para la respiración.
La invención proporciona también composiciones para el tratamiento de enfermedades hepáticas (incluyendo diabetes) , pancreatitis o enfermedad del riñon (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) o dolor en un mamífero.
La invención proporciona además una composición para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero .
La invención se refiere también a una composición para tratar una enfermedad relacionada a la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que puede manifestarse como angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, enfermedad infamatoria intestinal, ateroesclerosis , enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía prematura, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi, y cáncer ovárico, de mama, pulmonar, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide.
Las composiciones farmacéuticas sujeto se formulan típicamente para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención como el ingrediente activo, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o' derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Si se desea, las composiciones farmacéuticas contienen sales y/o complejos de coordinación farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más excipientes, vehículos, incluyendo diluyentes y rellenadores sólidos inertes, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, mej oradores de penetración, solubilizadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas sujeto pueden administrarse solas o en combinación con uno o más agentes diferentes, que también se administran típicamente en forma de composiciones farmacéuticas. Si se desea, los compuestos sujeto y otro(s) agente (s) pueden mezclarse en una preparación o . ambos componentes pueden formularse en preparaciones separadas para utilizarlas en combinación por separado o al mismo tiempo.
En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos proporcionados en las composiciones farmacéuticas de la présente invención, es menor que 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8; 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 0.0001% peso/peso, peso/volumen o vo1umen/volumen .
En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos de la presente invención es mayor que 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25%, 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25%, 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25%, 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25%, 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25%, 11%, 10.75%, 10.50%,, 10.25%, 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25%, 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%,. 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% o 0.0001% peso/peso, peso/volumen, o volumen/volumen.
En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos de la presente invención está en el rango de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 0. ,001% a aproximadamente 40%, de aproximadamente 0 .01% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 0 .02% a aproximadamente 29%, de aproximadamente 0 .03% a aproximadamente 28%, de aproximadamente 0 .04% a aproximadamente 27%, de aproximadamente 0 .05% a aproximadamente 26%, de aproximadamente 0.06% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 0. 07% a aproximadamente 24%, de aproximadamente 0. 08% a aproximadamente 23%, de aproximadamente 0. 09% a aproximadamente 22%, de aproximadamente 0 .1% a aproximadamente 21%, de aproximadamente 0 .2% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 0 .3% a aproximadamente 19%, de aproximadamente 0 .4% a aproximadamente 18%, de aproximadamente 0 .5% a aproximadamente 17%, de aproximadamente 0, .6% a aproximadamente 16%, de aproximadamente 0 .7% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 0 .8% a aproximadamente 14%, de aproximadamente 0 .9% a aproximadamente 12%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen, En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos de la presente invención está en el rango de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 0.01% aproximadamente 5%, de aproximadamente 0.02% aproximadamente 4.5%, de aproximadamente 0.03% aproximadamente 4%, de aproximadamente 0.04% aproximadamente 3.5%, de aproximadamente 0.05% aproximadamente 3%, de aproximadamente 0.06% aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 0.07% aproximadamente 2%, de aproximadamente 0.08% a aproximadamente 1.5%, de aproximadamente 0.09% a aproximadamente 1%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.9% peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen.
En algunas modalidades, la cantidad de uno o más de los compuestos de la presente invención es igual a . o menor que 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g,'8.0 g„ 7.5 g, 7.0 g 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g o 0.0001 g.
En algunas modalidades, la cantidad de uno o más de los compuestos de la presente invención es de más de 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.045 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 3 g, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g o 10 g.
En algunas modalidades, la cantidad de uno o más de los compuestos de la presente invención está en el rango de 01.0001 a 10 g, 0.0005 a 9 g, 0.001 a 8 g, 0.005'a 7 g, 0.01 a 6 g, 0.05 a 5 g, 0.1 a 4 g, 0.5 a 4 g, o 1 a 3 g.
Los compuestos de acuerdo con la ,invención son efectivos sobre un amplio rango de dosis. Por ejemplo, en el tratamiento de adultos humanos, las dosis de 0.01 a 1000 mg, de 0.5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por día y de 5 a 40 mg por día, son ejemplos de dosis que pueden utilizarse. Una dosis ejemplar es de 10 a 30 mg por día. La dosis exacta dependerá de la vía de administración, de la forma en la cual se administra el compuesto, del sujeto que va a tratarse, del peso corporal del sujeto que va a tratarse y de la preferencia y la experiencia del médico que atiende.
Una composición farmacéutica de la presente invención contiene típicamente un ingrediente activo (e.g., un compuesto de la presente invención o una sal y/o complejo de coordinación farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a, diluyentes y rellenadores sólidos inertes diluyentes, soluciones acuosas estériles y varios solventes orgánicos, mejoradores de penetración, solubilizadores y adyuvantes.
A continuación se describen composiciones farmacéuticas y métodos ejemplares no limitantes para preparar las mismas .
Composiciones farmacéuticas para administración oral .
En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico adecuado para administración oral.
En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral que contiene: (i) una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención; opcionalmente (ii) una cantidad efectiva de un segundo agente; y (iii) un excipiente farmacéutico adecuado para administración oral. En algunas modalidades, la composición contiene además: (iv) una cantidad efectiva de un tercer agente.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para consumo oral. Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosis discretas, tales como cápsulas, sachets, o tabletas, o líquidos o rocíos en aerosol que contienen una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como un polvo o en gránulos, una solución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una solución líquida de agua en aceite. Tales formas de dosis pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, dar forma al producto en la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta , puede prepararse mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo, libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente tal como, pero sin limitarse a, un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un agente de superficie activa o de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidrosas y formas de dosis que comprenden un ingrediente activo, dado que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, puede agregarse agua (e.g., 5%) en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo a fin de determinar características tales como la vida en anaquel o la estabilidad de las formulaciones al paso del tiempo. Las composiciones farmacéuticas anhidrosas y las formas de dosis de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes anhidrosos o que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad o baja humectación. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis de la invención que contienen lactosa pueden hacerse anhidrosas si se espera un contacto sustancial con humedad y/o humectación durante la fabricación, el empacado y/o el almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidrosa puede prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidrosa. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas pueden empacarse utilizando materiales que se sabe evitan la exposición al agua de tal manera que puedan incluirse en equipos formularios adecuados . Ejemplos de empaques adecuados incluyen, pero no se limitan a, hojas metálicas herméticamente selladas, plástico o lo similar, envases de dosis unitaria, empaques de ampolla y empaques desprendibles .
Un ingrediente activo puede combinarse' en una íntima mezcla con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. . Al preparar las composiciones para una forma de dosis oral, cualquiera de los medios farmacéuticos comunes puede emplearse como vehículo, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, agentes colorantes y lo similar, en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, soluciones y elíxires) o aerosoles; o pueden utilizarse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, -. lubricantes , aglutinantes y agentes de desintegración en el caso de preparaciones sólidas orales, en algunas modalidades sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los vehículos adecuados incluyen polvos, cápsulas, y tabletas, con las preparaciones orales sólidas. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse mediante técnicas estándar acuosas y no acuosas .
Los aglutinantes adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (e.g., etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio) , polivinil-pirrolidona, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Ejemplos de rellenadores adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (e.g., gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolina, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos.
Pueden utilizarse desintegradores en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Demasiado desintegrador puede producir tabletas que pueden desintegrarse en ¦ la botella. Muy poco, puede ser insuficiente para que se presente la desintegracióOn y, por tanto, puede alterar la tasa y la extensión de la liberación del (de los) ingrediente (s) activo (s) de la forma de dosis. Por tanto, puede utilizarse una cantidad suficiente de desintegrador que no sea ni muy poca ni demasiada que altere nocivamente la liberación del (de los) ingrediente (s ) activo (s) para formar las formas de dosis de los compuestos descritos en la presente. La cantidad de .desintegrador utilizada puede variar en base al tipo de formulación y al modo de administración y puede discernirse fácilmente por los de experiencia ordinaria en la técnica. Puede utilizarse de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento por peso del desintegrador, o de aproximadamente5 1 a aproximadamente 5 por ciento por peso del desintegrador, en la composición farmacéutica. Los desintegradores que pueden utilizarse para formar las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilin potasio, almidón de glicolato de sodio, almidón de patata o de tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos.
Los lubricantes que pueden utilizarse para formar las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (e.g., aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, etil laureato, agar o mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintético o mezclas de los mismos. Puede agregarse opcionalmente un lubricante en una cantidad menor que aproximadamente 1 por ciento por peso de la composición farmacéutica.
Cuando se desean suspensiones y/o elíxires acuosos para administración oral, el ingrediente activo esencial en los mismos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes , materiales colorantes o tintes y, si así se desea, agentes emulsificantes y/o suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol , glicerina -y varias combinaciones de los mismos .
Las tabletas pueden ser " no recubiertas o recubiertas por medio de técnicas conocidas para retardar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y mediante esto proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina blandas en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
El surfactante que puede utilizarse para formar las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis de la invención, incluyen pero no se limitan a, surfactantes hidrófilos, surfactantes lipófilos y mezclas de los mismos.
Es decir, puede emplearse una mezcla de surfactantes hidrófilos, puede emplearse una mezcla de surfactantes lipófilos o puede emplearse4 una mezcla de al menos un i surfactante hidrófilo y al menos un surfactante lipófilo.
Un surfactante hidrófilo adecuado puede tener generalmente un valor HLB de al menos 10, mientras que los surfactantes. lipófilos adecuados pueden tener generalmente un valor HLB de o menor que aproximadamente 10. Un parámetro empírico utilizado para caracterizar la hidrofilicidad y la hidrofobicidad relativas de los compuestos amfífilos no iónicos, es el balance hidrófilo-lipófilo (valor "HLB") . Los surfactantes con valores HLB más bajos son más lipófilos o hidrófobos y tienen una mayor solubilidad en aceites, mientras que los surfactantes con valores HLB más altos son más hidrófilos y tienen mayor solubilidad en soluciones acuosas. Generalmente, se consideran surfactantes hidrófilos aquellos compuestos que tienen un valor HLB mayor que aproximadamente 10, así como los compuestos aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos para los cuales la escala HLB no es generalmente aplicable. De manera similar, los surfactantes lipófilos (i.e., hidrófobos) son compuestos que tiene un valor HLB igual a o menor que aproximadamente 10.
Sin embargo, el valor HLB de un surfactante es simplemente una guia aproximada generalmente utilizada para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.
Los surfactantes hidrófilos pueden ser ya sea iónicos, o no iónicos. Los surfactantes iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácido graso de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos ; derivados de glicérido de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas "hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolipidos y derivados de los mismos; sales de éster de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfatos ; sales de ácido graso; docusato de sodio; acilactilatos ; esteres de ácido tartárico di-acetilado de mono y diglicéridos; mono y diglicéridos succinilados ; ésteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos; y mezclas de los mismos.
Dentro del grupo antes mencionado, los surfactantes iónicos incluyen, a modo de ejemplo: lecitinas, lisólecitina, fosfolípidos, lisofosfolipidos y derivados de los mismos; sales de éster de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácido graso; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico diacetilados de mono y diglicéridos; mono y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos ; y mezclas de los mismos .
Los surfactantes iónicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol , ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol , ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, * ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, estearoil lactilato, monoglicéridos succinilados , ésteres de ácido tartárico mono/diacetilado de mono/diglicéridos , ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, lauril sulfato, tetracetil sulfato, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas, y sales y mezclas de los mismos.
, Los surfactantes hidrófilos no iónicos pueden incluir, pero no se limitan a, alquilglucósidos ; alquilmaltosidos ; alquiltioglucósidos ; lauril macrogolglicéridos ; éteres de alquil polioxialquileno tales como éteres de alquil polietilenglicol; alquilfenoles de polioxialquileno tales como fenoles de alquil polietilenglicol; ésteres de ácido graso de fenol alquil polioxialquiléno tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol ; ésteres de ácido graso de glicerol polietilenglicol; ésteres de ácido graso de poliglicerol ; ésteres de ácido graso de sorbitán polioxialquiléno tales como ésteres de ácido graso de sorbitán polietilenglicol; productos hidrófilos de transest.erificación de un poliol consistiendo al menos un miembro del grupo de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; esteróles de polioxietileno, derivados y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; y mezclas de los mismos; ésteres de ácido graso de sorbitán glicol y productos hidrófilos de transesterificación de un poliol consistiendo al menos un miembro del grupo de triglicéridos , aceites vegetales y aceit5es vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etileng'licol , polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o un sacárido.
Otros surfactantes hidrófilos no iónicos incluyen, sin limitación, PEG-10 laurato, PEG-12 laurato, PEG-20 laurato, PEG-32 laurato, PEG-32 dilaurato, PEG-12 oleato, PEG-15 oleato, PEG-20 oleato, PEG-20 dioleato, PEG-32 oleato, PEG-200 oleato, PEG-400 oleato, PEG-15 - estearato, PEG-32 diestearato, PEG-40 estearato, PEG-100 estearato, PEG-20 dilaurato, PEG-25 gliceril trioleato, PEG-32 dioleato, PEG-20 gliceril laurato, PEG-30 gliceril laurato, PEG-20 gliceril estearato, PEG-20 gliceril oleato, PEG-30 gliceril oleato, PEG-30 gliceril laurato, PEG-40 gliceril laurato, PEG-40 aceite de palma kernel, PEG-50 aceite de castor hidrogenado, PEG-40 aceite de castor, PEG-35 aceite de castor, PEG-60 aceite de castor, PEG-40 aceite de castor hidrogenado, PEG-60 aceite de castor hidrogenado, PEG-60 aceite de, maíz, PEG-6 glicéridos de caprato/caprilato, PEG-8 glicéridos de caprato/caprilato, poligliceril-10 laurato, PEG-30 colesterql, PEG-25 fitoesterol, PEG-30 esterol de soja, PEG-20 trioleato, PEG-40 sorbitán oleato, PEG-80 sorbitán laurato, polisorbato 20, polisorbato 80, POE-9 lauril éter, POE-23 lauril éter, POE-10 oleil éter, POE-20 oleil éter, POE-20 estearil éter, tocoferil PEG-100 succinato, PEG-24 colesterol, poliglicil-10 oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, serie PEG 10-100 de nonil fenol, serie PEG 15-100 de octil fenol y poloxámeros .
Los surfactantes lipófilos adecuados incluyen, solamente a modo de ejemplo: alcoholes grasos; ésteres de ácido graso de glicerol; ésteres de ácido graso de glicerol acetilado; ésteres de ácidos grasos de alcohol inferior; ésteres de ácido graso de propilenglicol ; ésteres de ácido graso de sorbitán; ésteres de ácido graso de polietilenglicol sorbitán; esteróles y derivados de esterol; esteróles polioxietilados y derivados de esterol; éteres de polietilenglicol alquilo; ésteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono y diglicéridos ; productos hidrófobos de transesterificación de 'un poliol consistiendo al menos un miembro del grupo de glicéridos; aceites vegetales; aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; derivados de vitamina/vitamina solubles en aceite; y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, los surfactantes lipófilos preferidos incluyen ésteres de ácido graso de glicerol, ásteres "de ácido graso de propilenglicol , y mezclas de los mismos, o son productos hidrófobos de transesterificación de un poliol consistiendo al menos un miembro del grupo de aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos .
En una modalidad, la composición puede incluir un solubilizador para asegurar la buena solubilización y/o disolución del compüesto de la presente invención y para minimizar la precipitación del compuesto de la presente invención. Esto puede ser especialmente importante para composiciones para uso no oral, e.g., composiciones para inyección. También puede agregarse un solubilizador para incrementar la solubilidad del fármaco hidrófilo y/u otros componentes, tales . como los surfactantes, o para mantener la composición como una solución o dispersión estable u homogénea .
Ejemplos de solubilizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol , propilenglicol, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol , sorbítol, manitol, transcutol, isosorburo de dimetilo, polietilenglicol , polipropilenglicol , alcohol polivinílico, hidroxipropil metilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como éter PEG de alcohol tetrahidrofurfurílico (glicofurol) o PEG metoxi; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, -epsilon, -caprolactam, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidina, N-alquilcaprolactam, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres tales como etil propionato, tributilcitrato, acetil trietilcitrato, acetil tributil citrato, trietilcitrato, etil oleato, etil caprilato, etil butirato, triacetin, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, e-caprolactona e isómeros de la misma, d-valerolactona e isómeros de la misma, ß-butirolactona e isómeros de la misma; y otros solubilizadores conocidos en la técnica, tales como dimetil acetamida, dimetil isosorburo, N-metil pirrolidonas , monooctanoína, monoetil éter de dietilenglicol y agua.
También pueden utilizarse mezclas de solubilizadores . Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, triacetin, trietilcitrato, etil oleato, etil caprilato, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil ciclodextrinas , etanol, polietilenglicol 200-100, glicofurol, transcútol, propilenglicol , y dimetil isosorburo. Los solubilizadores particularmente preferidos incluyen sorbitol, glicerol, triacetin, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol .
La cantidad de solubilizador que puede incluirse no se limita particularmente. La cantidad de un solubilizador dado puede limitarse a una cantidad bioaceptable que puede determinarse fácilmente por el experto en la técnica. En algunas circunstancias, puede , ser ventajoso. incluir cantidades de solubilizadores que exceden por mucho las cantidades bioaceptables , por ejemplo, para maximizar la concentración del fármaco, retirando el exceso de solubilizador previo a proporcionar la composición a un paciente utilizando técnicas convencionales, tales como destilación y evaporación. Por tanto, si se encuentra presente, el solubilizador puede encontrarse en una relación por peso de 10%, 25%, 50%, 100% o de hasta aproximadamente 200% por peso, en base al peso combinado del fármaco y otros excipientes. Si se desea, también pueden utilizarse cantidades muy pequeñas de solubilizador, tales como 5%, 2%, 1% o incluso menos. Típicamente, el solubilizador puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 100%, más típicamente de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% por peso.
La composición puede incluir además uno o más aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, anti-adherentes , agentes anti-espumantes , agentes amortiguadores, polímeros, antioxidantes, conservadores, agentes quelantes, moduladores de viscosidad, tonificadores , saborizantes , colorantes, odorantes, opacificadores , agentes de suspensión, aglutinantes, rellenadores , plastificadores , lubricantes y mezclas de los mismos.
Además, puede incorporarse un ácido o una base en la composición para facilitar el procesamiento, para mejorar la estabilidad o por otras razones. Ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogen carbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, aluminio silicato de magnesio, aluminio silicato sintético, hidrocalcita sintética, aluminio hidróxido de magnesio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris (hidroximetil ) aminometano (TRIS) y lo similar. También son adecuadas las bases que son sales de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido acético, ácido acrílico, ácido ad pico, ácido · algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico, y lo similar. También pueden utilizarse sales de ácidos polopróticos , tales como fosfato de sodio, hidrogen fosfato disódico, y dihidrogen fosfato e sodio. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y f rmacéuticamente aceptable tal como amonio, metales alcalinos, metales de tierra alcalina y lo similar. Los ejemplos pueden incluir, pero no se limitan a sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio.
Los ácidos adecuados son ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, · ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y lo similar. Ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanosulfónicos , aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico , ácido úrico y lo similar.
Composiciones farmacéuticas para inyección En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica para iny6ección que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico adecuado para inyección. Los componentes y cantidades de los agentes en las composiciones son como se describe en la presente.
Las formas en las cuales pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para su administración por inyección incluyen suspensiones o emulsiones acuosas u oleosas con aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de maní, así como elíxires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.
También se utilizan convencionalmente para inyección soluciones acuosas en salina. También puede emplearse etanol, glicerol, propilenglicol , polietilenglicol líquido, y lo similar (y mezclas adecuadas de los mismos) , derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento,' tal como lecitina, para mantener el tamaño de partícula requerido en caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes . La prevencióOn de la acción de microorganismos puede lograrse por medio de diversos agentes antibacterianos y anti-hongos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , ácido sórbico, timerosal y lo similar.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto de la presente invención en la cantidad requerida en el solvente apropiado con otros varios ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, ciertos métodos deseables de preparación son las técnicas de secado al vacío y secado por congelación que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente estéril-filtrada del mismo.
Composiciones farmacéuticas para suministro tópico (e.g., transdérmico) En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica para suministro transdérmico que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico adecuado para suministro transdérmico .
Las composiciones de la presente invención pueden formularse en preparaciones en forma sólida, semi-sólida o líquida adecuadas para administración local o tópica, tales como geles, jaleas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, mezclas, ungüentos, soluciones, aceites, pastas, supositorios, aerosoles, emulsiones, soluciones salinas, soluciones a base de dimetilsulfóxido (DMSO) . En general, los vehículos con más altas densidades son capaces de proporcionar un área con una exposición prolongada a los ingredientes activos. En contraste, una formulación en solución puede proporcionar una exposición más inmediata del ingrediente activo al área seleccionada.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos o en fase de gel adecuados, que son compuestos que permiten una penetración incrementada, o ayudan al suministro de moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad del estrato córneo de la piel. Existen muchas de estas moléculas me oradoras de penetración conocidas por aquellos capacitados en la técnica de formulación tópica. Ejemplos de tales vehículos y excipientes incluyen, pero no se limitan a, humectantes (e.g., urea), glicoles (e.g., propilenglicol) , alcoholes (erg., etanol) , ácidos grasos (e.g., ácido oleico) , surfactantes (e.g., miristato de isopropilo y lauril sulfato de sodio), pirrolidonas , monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (e.g., mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como poliet,ilenglicoles .
Otra formulación ejemplar para su uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar la infusión continua o discontinua de un compuesto de la presente invención en cantidades controladas, ya sea con o sin otro I agente .
La construcción y el uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos son muy conocidos en la técnica. Ver e.g., Patentes de E.U. Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Tales parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsátil o a pedido de los agentes farmacéuticos .
Composiciones farmacéuticas para inhalación Las composiciones para inhalación o insuflación-incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describió supra. Preferentemente, las composiciones se administran mediante las vías respiratorias oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones preferentemente en solventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede unirse a una tienda de máscara facial, o a una máquina respiradora de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o en polvo pueden administrarse, preferentemente de manera oral o nasal, desde dispositivos que suministran la formulación de la manera apropiada.
Otras composiciones farmacéuticas También pueden prepararse composiciones farmacéuticas a partir de las composiciones descritas en la presente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para administración sublingual, bucal, rectal, intraósea, intraocular, intranasal, epidural, o intraespinal . Las preparaciones para tales composiciones farmacéuticas son muy conocidas en la técnica. Ver e.g., Anderson, Philip 0.; noben, James R. ; Troutman, illiam G., eds . , Handbook of Clinical Drug Data (Manual de datos clínicos de fármacos) McGraw Hill 2002; Pratt y Taylor, eds., Principies of Drug Action (Principios de acción del fármaco) Tercera Edición, Churchill Livingston, New York, 1990; atzung ed. , Basic and Clinical Pharmacology (Farmacología básica y clínica) , Novena Edición, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman y Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics (La base farmacológica de los terapéuticos), Décima Edición, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a edición, Lyppincott Williams & Wilkins, 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia (La extra farmacopea) , Trigésima segunda Edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999); todas las cuales se incorporan mediante la referencia en la presente en su totalidad.
La administración de los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención puede efectuarse mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, intraarterial , subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión) , tópica (e.g., aplicación transdérmica) , administración rectal, a través de suministro, local mediante catéter o prótesis o a través de inhalación. Los compuestos también pueden administrarse de manera intraadiposa o intratecal .
La cantidad del compuesto administrada dependerá del mamífero que se trata, de la severidad del trastorno o condición, de la tasa de administración, de la disposición del compuesto y de la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosis efectiva se encuentra en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg del peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un humano de 70 kg, esto ascendería a de aproximadamente 0.05 a 7 g/día, preferentemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos ejemplos, los niveles de dosis por debajo del límite más bajo del rango antes mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún más grandes sin ocasionar ningún efecto secundario dañino, e.g., dividiendo tales dosis más grandes en varias dosis pequeñas para su administración a través de todo el día.
En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra en una sola dosis. Típicamente, tal administración será mediante inyección, e.g., inyécción intravenosa, a fin de introducir el agente rápidamente. Sin embargo, pueden utilizarse otras rutas según sea apropiado.
Una dosis única del compuesto de la invención puede utilizarse también para el tratamiento de una condición aguda .
En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, o más de seis veces por día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una. vez a la semana, o una vez cada tercer día. En otra modalidad un compuesto de la invención y otro agente se administran juntos aproximadamente de una vez al día a aproximadamente 6 veces al día. En otra modalidad, la administración de un compuesto de la invención y un agente continúa durante menos de aproximadamente 7 días . Aún en otra modalidad, la administración continúa durante más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses, o un año. En algunos casos, la dosificación continua se logra y se mantiene tanto como sea necesario.
La administración de los agentes de la invención puede continuar tanto como sea necesario . En algunas modalidades, un agente de la invención se administra durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 o. 28 días. En algunas modalidades, un agente de la invención se administra durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 día. En algunas modalidades, un agente de la 'invención se administra crónicamente en una base continua, e.g., para el tratamiento de efectos crónicos .
Una cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede administrarse en dosis ya sea únicas o múltiples por cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares incluyendo vías rectales, bucales, intranasales y transdérmicas , mediante inyección intraarterial , de manera intravenosa, intraperitoneal , parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.
Las composiciones de la invención también pueden suministrarse a través de un dispositivo impregnado o recubierto tal como una prótesis, por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en arteria. Tal método de administración, por ejemplo, puede ayudar en la prevención o mejoramiento de la restenosis después de procedimientos tales como angioplastia de globo. Sin vincularse a alguna teoría, los compuestos de la invención pueden retardar o inhibir la migración y proliferación de células de músculo blando en la pared arterial que contribuyen a la restenosis. Un compuesto de la invención puede administrarse, por ejemplo, mediante el suministro local desde el recorrido de una prótesis, desde un injerto de prótesis, desde los injertos, o desde la cubierta o protección de una prótesis. En algunas modalidades, un compuesto de la invención se mezcla con una matriz. Tal matriz puede ser una matriz polimérica y puede servir para enlazar el compuesto a la prótesis. Las matrices poliméricas adecuadas para tal uso incluyen, por ejemplo, poliésteres o copoliésteres a base de lactona tales como poliláctido, policaprolactonglicólido, poliortoésteres , polianhídridos , poliaminoácidos , polisacáridos , polifosfazenos , poli (éter-éster) copolímeros (e.g., PEO-PLLA) ; polidimetilsiloxano, poli (etileno-vinilacetato) , polímeros o copolímeros a base de acrilato (e.g., polihidroxietil metilmetacrilato, polivinil pirrolidinona) , polímeros fluorados tales como politetrafluoroetileno y esteres de celulosa. Las matrices adecuadas pueden ser no degradables o pueden degradarse con el tiempo, liberando el compuesto o compuestos. Los compuestos de la invención pueden aplicarse a la superficie de la prótesis mediante varios métodos tales como recubrimiento de inmersión/giro, recubrimiento por aspersión, recubrimiento por inmersión, y/o recubrimiento por cepillado. Los compuestos pueden aplicarse en un solvente y el solvente puede dejarse evaporar, formando así una capa del compuesto sobre la prótesis. Alternativamente, el compuesto puede localizarse en el cuerpo de la prótesis o injerto, por ejemplo en microcanales o microporos. Cuando se implanta, el compuesto se difunde fuera del cuerpo de la prótesis para hacer contacto con la pared arterial . Tales prótesis pueden prepararse sumergiendo una prótesis fabricada para contener tales microporos o microcanales en una solución del compuesto de la invención en un solvente adecuado, seguido por la evaporación del solvente . El exceso de fármaco en la superficie de la prótesis puede retirarse a través de un breve lavado con solvente adicional . Aún en otras modalidades, los compuestos de la invención pueden enlazarse covalentemente a una prótesis o injerto. Puede utilizarse un enlazador covalente que se degrada in vivo, conduciendo a la liberación del compuesto de la invención. Para tal propósito, puede utilizarse un enlace bio-lábil tal como enlaces de éster, amida o anhídrido. Los compuestos de la invención pueden administrarse adicionalmente de manera intravascular desde un globo utilizado durante la angioplastia. También puede llevarse a cabo la administración extravascular de los compuestos a través del pericardio o a través de la aplicación adventicia de las formulaciones de la invención para disminuir la restenosis.
Una variedad de dispositivos de prótesis que pueden utilizarse como se describe, se describen, por ejemplo, en las siguientes referencias, todas las cuales se incorporan en la presente mediante la referencia: Patente de E.U. No. 5451233 ; Patente de E.U. No. 5040548 ; Patente de E.U. No. 5061273 ; Patente de E.U. No. 5496346 ; Patente de E.U. No. 52923331 ; Patente de E.U. No. 5674278 ; Patente de E.U. No. 3657744 Patente de E.U. No. 4739762 Patente de E.U. No 5195984 Patente de E.U. No. 5292331 Patente de E.U. No 5674278 Patente de E.U. No. 5879382 Patente de E.U. No / 6344053 . 1 Los compuestos de la invención pueden administrarse en dosis. Se sabe en la técnica que, debido a la variabilidad entre sujetos en la farmacocinética del compuesto, la individualización del régimen de dosis es necesaria para una terapia óptima. La dosificación para un compuesto de la invención puede encontrarse mediante experimentación de rutina N a la luz de la presente descripción.
Cuando un compuesto de la invención se administra en una composición que comprende uno o más agentes y el agente tiene una vida media más corta que el compuesto de la invención, pueden ajustarse las formas de dosis unitaria del agente y del compuesto de la invención en conformidad.
La composición farmacéutica sujeto, por ejemplo, puede estar en una forma adecuada para administración oral como una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en formas de dosis unitaria adecuadas para administración única de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, ésta puede incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes, etc., medicinales o farmacéuticos .
Las formas ejemplares de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones del compuesto activo en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosis pueden amortiguarse adecuadamente si se desea.
La invención también proporciona equipos . Los equipos incluyen un compuesto o compuestos de la presente invención como se describe en la presente, en empaques adecuados, y material escrito que puede incluir instrucciones para su uso, un tratado de estudios clínicos, lista de efectos secundarios y lo similar. Tales equipos también pueden incluir información, tal como referencias de literatura científica, materiales del inserto del empaque, resultados de pruebas clínicas y/o resúmenes de estos y lo similar, que indican o establecen las actividades y/o ventajas - de la composición, y/o que describen la dosificación, administración, efectos secundarios, interacciones del fármaco, u otra información útil para el proveedor al cuidado d la salud. Tal información puede basarse en los resultados de diversos estudios, por ejemplo, estudios que utilizan animales experimentales que implican modelos in vivo, y estudios basados en pruebas clínicas en humanos. El equipo puede contener además otro agente. En algunas modalidades, el compuesto de la presente invención y el agente se proporcionan como composiciones separadas en envases separados dentro del equipo. En algunas modalidades, el compuesto de la presente invención y el agente se proporcionan como una composición única dentro de un envase en el equipo. Los empaques adecuados y artículos adicionales para su uso (e.g., tasa de medición para preparaciones líquidas, envoltura de hoja metálica para minimizar la exposición al aire, y lo similar) se conocen en la técnica y pueden incluirse en el equipo. Los equipos descritos en la presente pueden proveerse, comercializarse y/o promoverse a los proveedores de salud incluyendo, médicos, enfermeras, farmacéuticos, oficiales de formulación y lo similar. Los equipos, en algunas modalidades, también pueden comercializarse directamente al consumidor.
La invención también proporciona métodos para utilizar los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar condiciones de enfermedad incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedades asociadas con el mal funcionamiento de uno o más tipos de PI3 cinasa y/o mTOR .
La invención se refiere también a un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, dicho método se refiere al tratamiento del cáncer tal como leucemia mieloide aguda, cáncer de timo, cerebral, pulmonar, de célula escamosa, de piel, ocular, retinoblastoma, melanoma intraocular, de cavidad oral y orofaríngeo, de vejiga, gástrico, estomacal, pancreático, de vejiga, de mama, cervical, de cabeza, de cuello, de riñon, hepático, ovárico, de próstata, colorrectal, esofagal, testicular, ginecológico, tiroideo, de CNS, de PNS, relacionado con SIDA (e.g., linfoma y sarcoma de Kaposi) o viral. En algunas modalidades, dicho método se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (e.g., psoriasis), restenosis, o de próstata (e.g., hipertrofia prostética benigna (BPH) ) .
Los métodos de tratamiento proporcionados en la presente comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno de inflamación incluyendo enfermedades autoinmunes en un mamífero. El método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen, pero no se limitan a, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) , enfermedad de Addison, síndrome de antifosfolípido anticuerpo (APS) , anemia aplásica, hepatitis autoinmune, celiaquía, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), síndrome de Goodpasture, enfermedad de Grave síndrome Guillain-Barré (GBS) , enfermedad de Hashimoto, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de opsoclonus myoclonus (OMS) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigos, poliartritis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis reumatoide, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (también conocida como "arteritis de célula gigante"), anemia hemolítica autoinmune, granulomatosis de Wegener, alopecia universalis, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis , hidradenitis supurativa, cistitis intersticial ¡ neuromiotonia, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerativa, vitíligo, y vulvodinia. Otros trastornos incluyen trastornos de reabsorción ósea y trombosis .
En algunas modalidades, el método para tratar enfermedades inflamatorias o autoinmunes comprende administrar a un sujeto (e.g. , un mamífero) una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención, que inhiben selectivamente mTorCl y/o mTorC2 en comparación con una o más PI3 cinasas tipo I . Las enfermedades autoinmunes O enfermedades relacionadas con una respuesta inmune indeseable incluyen, pero no se limitan a, asma, enfisema, alergia, dermatitis, artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso, o enfermedad de injerto contra huésped.
En otras modalidades, la presente invención proporciona métodos para utilizar los compuestos o composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades respiratorias que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades que afectan los lóbulos del pulmón, lá cavidad pleural, los tubos bronquiales, el tracto respiratorio superior, o los nervios y músculos de la respiración. Por ejemplo, se proporcionan métodos para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva. La enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC) es un término general para un grupo de enfermedades del tracto respiratorio que se caracterizan por la obstrucción o limitación del flujo de aire. Las condiciones incluidas en este término general son: bronquitis crónica, enfisema y bronquiectasia .
En otra modalidad, los compuestos descritos en la presente se utilizan para el tratamiento del 'asma. También, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente pueden utilizarse para el tratamiento de endotoxemia y sepsis. En una modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente se utilizan para el tratamiento de artritis reumatoide (RA) . Aún en otra modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente se utilizan para el tratamiento de dermatitis por contacto o atópica. La dermatitis por contacto incluye dermatitis irritante, dermatitis fototóxica, dermatitis alérgica, dermatitis fotoalérgica, urticaria por contacto, dermatitis sistémica tipo contacto y lo similar. La dermatitis irritante puede presentarse cuando se utiliza demasiado de una sustancia en la piel o cuando la piel es sensible a cierta sustancia. La dermatitis atópica, algunas veces llamada eczema, es un tipo de dermatitis, una enfermedad atópica de la piel .
La invención se refiere también a un método para tratar enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado del mismo. En algunas modalidades, dicho método es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumor, enfermedad infamatoria crónica tal como artritis reumatóide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema, y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de mama, pulmonar, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide . .
Los pacientes que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención o con sales, ésteres, profármacos, solvatos, hidratos o derivados de dichos compuestos de acuerdo con los métodos de esta invención, incluyen, por ejemplo, pacientes diagnosticados de tener psoriasis; restenosis; ateroesclerosis; BPH; cáncer de mama tal como un carcinoma ductal en tejidos de conducto en una glándula mamaria, carcinomas medulares, carcinomas coloides, carcinomas tubulares y cáncer inflamatorio de mama; cáncer ovárico, incluyendo tumores epiteliales ováricos tales como adenocarcinoma en el ovario y un adenocarcinoma que ha migrado desde el ovario hasta la cavidad abdominal; cáncer uterino; cáncer cervical tal como un adenocarcinoma en el cérvix epitelial incluyendo carcinoma de célula escamosa y adenocarcinomas ; cáncer de próstata, tal como un cáncer de próstata seleccionado de los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarcinoma que ha migrado al hueso; cáncer pancreático tal como carcinoma epitelioide en el tejido del conducto pancreático y un adenocarcinoma en un conducto pancreático; cáncer de vejiga tal como un carcinoma de célula de transición en la vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinomas de célula de transición) , tumores en las células uroteliales que recubren la vejiga, carcinomas de célula escamosa, adenocarcinomas y cánceres de célula pequeña; leucemia tal como leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de célula cabelluda, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos , leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia mielógena crónica (CML) , mastocitosis , leucemia linfocítica crónica (CLL) , mieloma múltiple (MM) , y síndrome mielodisplásico (MDS) ; cáncer de hueso; cáncer pulmonar tal como cáncer pulmonar de célula no pequeña (NSCLC) , que se divide en carcinomas de célula escamosa, adenocarcinomas y carcinomas de célula grande no diferenciados, y cáncer pulmonar de célula pequeña; cáncer de piel tal como carcinoma de célula basal, melanoma, carcinoma de célula escamosa y queratosis actínica, que es ' una condición de la piel que algunas veces se desarrolla en carcinoma de célula escamosa; retinoblastoma ocular; melanoma cutáneo o intraocular (en ojos); cáncer hepático primario (un cáncer que se inicia en el hígado) ; cáncer de riñon; cáncer tiroideo tal como papilar, folicular, medular y anaplásico; linfoma relacionado con SIDA tal como linfoma de célula B grande difusa, linfoma inmunoblástico de célula B y linfoma de célula pequeña no dividida; sarcoma de Kaposi; cánceres inducidos por virus incluyendo el virus de hepatitis B (VHB) , virus de hepatitis C (VHC) y carcinoma hepatocelular ; leucemia/linforna humano del virus linfotrópico tipo 1 (HTLV-1) y de célula T adulta; y virus de papiloma humano (VPH) y cáncer cervical; cánceres del sistema nervioso central (SNC) tales como tumor cerebral primario, que incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme) , oligodendroglioma, ependimoma, meningioma, linfoma, schwannoma, y meduloblastoma; cánceres del sistema nervioso periférico (SNP) tales como neuromas acústicos y tumor maligno de envuelta del nervio periférico (T ENP) incluyendo neurofibromas y schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno, y tumor Mülleriano mezclado maligno; cáncer, de cavidad oral y o.rofaríngeo tal como cáncer hipofaríngeo, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo, y cáncer orofaríngeo; cáncer de estómago tal como linfornas, tumores estromales gástricos, y tumores carcinoides; cáncer testicular tal como tumores de célula germinal (TCGs) que incluyen seminomas y no seminomas, y tumores estromales gonadales, que incluyen tumores de célula Leydig y tumores de célula Sertoli; cáncer de timo tales como timomas, carcinomas timicos, enfermedad de Hodgkin, linfornas carcinoides no de Hodgkin o tumores carcinoides; cáncer rectal; y cáncer de colon.
La invención también se refiere a un método para tratar la diabetes en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, los compuestos descritos en la. presente pueden utilizarse para tratar el acné.
Además, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para el tratamiento de arterieesclerosis incluyendo ateroesclerosis . Arterieesclerosis es un término general que describe cualquier endurecimiento de las arterias medias o grandes. La arterieesclerosis es un endurecimiento de una arteria específicamente debido a una placa ateromatosa.
Además, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para el tratamiento de glomerulonefritis . La glomerulonefritis es una enfermedad renal autoinmune primaria o secundaria caracterizada por la inflamación de los glomérulos. Ésta puede ser asintomática o presentarse con hematuria y/o proteinuria. Existen muchos tipos reconocidos divididos en glomerulonefritis aguda, sub-aguda o crónica. Las casusas son infecciosas (bacterianas, virales o por patógenos parasitarios), autoinmunes o paraneoplásicas .
Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para el tratamiento de bursitis, lupus, encefalomielitis diseminada aguda (E DA) , enfermedad de Addison, síndrome de antifosfolípido anticuerpo (APS) , anemia aplásica, hepatitis autoinmune, celiaquía, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1) , síndrome de Goodpasture, enfermedad de Grave, síndrome Guillain-Barré (GBS) , enfermedad de Hashimoto, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso, miastenia gravis, síndrome de opsoclonus myoclonus (OMS) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, osteoartritis, uveorretinitis , pénfigos, poliartritis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune caliente, granulomatosis de Wegener, alopecia universalis, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomia, endometriosis , . hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonia, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerativa> vitíligo, y vulvodinia, apendicitis, arteritis, artritis, blefaritis, bronquiolitis , bronquitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, corioamnionitis , colitis, conjuntivitis, · cis'titis, dacrioadenitis , dermatomiositis, endocarditis, endometritis , enteritis, enterocolitis, epicondilitis , epididimitis , fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis , ileitis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, nefritis, onfalitis, ooforitis, orquitis, ostenitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneomonitis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sunusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
La invención se refiere también a un método para tratar una enfermedad cardiovascular en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de condiciones cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, ateroesclerosis , restenosis, oclusión vascular y enfermedad carótida obstructiva.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para interrumpir la función de un leucocito o para interrumpir la función de un osteoclasto. El método incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad de un compuesto de la invención que interrumpa la función.
En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad oftálmica administrando uno o más de los compuestos o composiciones farmacéuticas sujeto al ojo de un sujeto.
Además se proporcionan métodos para administrar los compuestos de la presente invención mediante gotas oculares, inyección intraocular, inyección intravítrea, tópicamente, o mediante el uso de un dispositivo que emite un fármaco, microcápsula, implante o dispositivo microflu dico . En algunos casos, los compuestos de la presente invención se administran con un vehículo o excipiente que incrementa la penetración ocular del compuesto, tal como una emulsión de aceite y agua con partículas coloide que tienen un núcleo oleoso rodeado por una película interfacial .
La invención proporciona además métodos para modular la actividad de mTor cinasa poniendo en contacto la cinasa con una cantidad de una cantidad efectiva del compuesto de la invención. Modular puede ser inhibir o activar la actividad de cinasa. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de cinasa poniendo en contacto la cinasa con una cantidad de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en solución. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de cinasa haciendo contacto con una célula, tejido, u órgano que expresa la cinasa de interés. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de cinasa en un sujeto que incluye, pero no se limita a, roedores y mamíferos (e.g., humanos) , administrando al sujeto .una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En algunas modalidades, el porcentaje de inhibición excede el 50%, 60%, 70%, 80% o 90%.
En algunas modalidades, la cinasa se selecciona del grupo que consiste de PI3 cinasa incluyendo diferentes isoformas talesv como PI3 cinasa , PI3 cinasa ß, PI3 cinasa y, PI3 cinasa d; ADN-PK; mTor; Abl; VEGFR, receptor B4 de efrina (EphB4) ; tirosina cinasa del receptor TEK (TIE2) ; tirosina cinasa 3 relacionada con FMS (FLT-3); receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) ; RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ; KIT; receptor (de insulina (IR) e IGFR.
La invención proporciona además métodos para modular la actividad de mTor poniendo en contacto el mTor con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para modular la actividad de mTor. Tal modulación puede tener lugar en vitro o in vivo. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de mTor en una célula poniendo en contacto dicha célula con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de mTor en dicha célula. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de mTor en un tejido poniendo en contacto dicho tejido con una cantidad de un compuesto, de la invención suficiente para inhibir la actividad de mTor en dicho tejido. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de mTor en un organismo poniendo en contacto dicho organismo con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la -actividad de mTor en dicho organismo. La presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad mediada por la actividad de mTor en un sujeto que necesita tal tratamiento.
La presente invención también proporciona métodos para terapias de combinación en los cuales un agente conocido por modular otras trayectorias, u otros componentes de la misma trayectoria, o incluso conjuntos sobrepuestos de enzimas objetivo, se utilizan en combinación con un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, tal terapia incluye, pero no se limita a, la combinación del compuesto sujeto con agentes quimioterapéuticos , anticuerpos terapéuticos y tratamiento de radiación, para proporcionar un efecto terapéutico sinergístico o- aditivo.
Para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, los compuestos o composiciones farmacéuticas sujeto pueden utilizarse en combinación con fármacos comúnmente prescritos incluyendo, pero sin limitarse a, Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex®, y Rebif®. Para el tratamiento de enfermedades respiratorias, los compuestos o composiciones farmacéuticas sujeto pueden administrarse en combinación con fármacos comúnmente prescritos incluyendo, pero sin limitarse a, Xolair®, Advair®, Singulair® y Spiriva®.
Los compuestos de la invención pueden formularse o administrarse en conjunción con otros agentes que actúan para aliviar los síntomas de condiciones inflamatorias tales como encefalomielitis , asma, y las otras enfermedades descritas en la presente. Estos agentes incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAlDs) , e.g., ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; tolmetin,- etc. Se utilizan corticoesteroides para reducir la inflamación y suprimir la actividad del sistema inmune. El fármaco más comúnmente prescrito de este tipo es prednisona. También pueden ser muy {útiles cloroquina (Aralen) o hidroxicloroquina r (Plaquenil) en algunos individuos con lupus . Éstos se prescriben más frecuentemente para los síntomas de lupus en piel y articulaciones. Azatioprina (Imuran) ciclofosfamida (Cytoxan) suprimen la inflamación y tienden a suprimir el sistema inmune. Otros agentes, e.g., metotrexato y ciclosporin, se utilizan para controlar los síntomas de lupus. Se emplean anticoagulantes para evitar que la sangre se coagule rápidamente. Éstos varían desde aspirina a una dosis muy baja que evita que las plaquetas se adhieran, hasta heparina/coumadina .
En otro aspecto, esta invención se refiere también a métodos y composiciones farmacéuticas para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprenden una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de un agente anti-cáncer (e.g., un agente quimioterapéutico) . Actualmente se conocen en la técnica muchos quimioterapéuticos y pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención.
En algunas modalidades, el quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos , antibióticos de intercalado, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anti-hormonales, inhibidores de angiogénesis , y anti-andrógenos . Los ejemplos no limitantes son los agentes quimioterapéuticos , agentes citotóxicos,. y moléculas pequeñas no péptido .tales como Gleevec (Imatinib mesilato) , Velcade (bortezomib) , Casodex (bicalutamida) , Iressa (gefitinib) y Adriamicina así como un huésped de agentes quimioterapéuticos. Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes de alquilacion tales como tiotepa y ciclosforamida (CYTOXAN™) ; alquilsulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida, y trimetililmelamina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de óxido mecloretamina, melfalan, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilio; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina,- lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas , actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex™, cromomicinas , dactinomicina, daunorubiciña, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas , ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas , peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluoroacilo (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterin, metotrexato, pteropterin, trimetrexato, ; análogos de purina tales como fludarabiria, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluiridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos tales , como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol , mepitiostano , testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminoleuvínico; amsacrina; bestrabucil ; bisantreno; defofamina; demecolcina; diazicuona; elformitina; acetato de eliptinio; etoglucida; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; ácido podofilínico; 2-etil idrazida; procarbazina; PSK.R™; razoxano; sizofiran; espierogermanio, ácido tenuazonicoM triazicuona; 2 , 2 ' , 2 ' ' -triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol ; mitolactoí; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C") ; ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, e.g., paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) y docetaxel (TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia) ; ácido retinoico; esperamicinas ; capecitabina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se incluyen como acondicionadores celulares quimioterapéuticos adecuados los agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores tales como los anti-estrógenos incluyendo, por ejemplo, tamoxifen (Novaldex™) , raloxifeno, 4 (5) -imidazolos inhibidores de aromatasa, 4-hiedroxitamoxifen, trioxifeno, queoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston) ; y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; clorambucil ; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatina y carboplatina; vinblastina; platino; etoposida (VP-16) ; ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposida; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 i (CPT-11 ) ; inhibidor RFS 2000 de topoisomerasa; difluorometilornitina (DMFO) . Si se desea, los compuestos ,o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse en combinación con fármacos anti-cáncer comúnmente prescritos tales como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere® y Velcade®.
Esta invención se refiere además a un método para utilizar los compuestos o composiciones farmacéuticas en combinación con terapia de radiación para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar la terapia de radiación son conocidos en la. técnica y estas técnicas pueden utilizarse en la terapia de combinación descrita en la presente. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación puede determinarse como se describe en la presente.
La terapia de radiación puede administrarse a través de uno de varios métodos o una combinación de métodos incluyendo, sin limitación, la terapia de haz externo, terapia de radiación interna, radiación por implante, radiocirugía estereotáctica, terapia de radiación sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término "braquiterapia", como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia de radiación suministrada mediante un material radiactivo espacialmente confinado insertado en el cuerpo en o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad del tejido proliferativo . El término pretende incluir, sin limitación, la exposición a isótopos radiactivos (e.g., At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isótopos radiactivos de Lu) . Las fuentes de radiación adecuadas para su uso como acondicionador celular de la presente invención incluyen tanto sólidos como líquidos. A modo de ejemplo no limitante, la fuente de radiación puede ser un radionuclido, tal como 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192 como fuente sólida, 1-125 como fuente sólida, u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma, u otros rayos terapéuticos. El material radiactivo también puede ser un fluido producido a partir de cualquier solución de radionúclido (s ) , e.g., una solución de 1-125 o 1-131, o el fluido radiactivo puede producirse utilizando una mezcla de un fluido adecuado que contiene pequeñas partículas de radionúclidos sólidos, tales como Au-198, Y-90. Además, el(los) radionúclido (s ) puede(n) incorporarse en un gel o microesferas radiactivas..
Sin limitarse a alguna teoría, los compuestos de la presente invención pueden hacer a las células anormales más sensitivas al tratamiento con radiación para propósitos de destruir y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención se refiere además a un método para sensibilizar a las células anormales en un mamífero para su tratamiento con radiación, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, cantidad que es efectiva para sensibilizar a las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método puede determinarse de acuerdo con el medio para comprobar las cantidades efectivas de tales compuestos descritos en la presente.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes anti-angiogénicos , inhibidores de transducción de señal y agentes anti-proliferativos .
Los agentes anti-angiogénesis tales como los inhibidores MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2), inhibidores MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9), e inhibidores COX-11 (ciclooxigenasa 11) , pueden utilizarse en conjunción con un compuesto de la presente invención y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Ejemplos de inhibidores COX-11 útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib) , valdecoxib, y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de matriz-metaloproteinasa útiles se describen en la WO 96/33172 (publicada en Octubre 24 de 1996), WO 96/27583 (publicada en Marzo 7 de 1996), Solicitud Europea de Patente No. 97304971.1 (presentada en Julio 8 de 1997), Solicitud Europea de Patente No. 99308617.2 (presentada en Octubre 29 de 1999), WO 98/07697 (publicada en Febrero 26 de 1998), WO 98/03516 (publicada en Enero 29 de 1998), WO 98/34918 (publicada en Agosto 13 de 1998), WO 98/34915 (publicada en Agosto 13 de 1998) , WO 98/33768 (publicada en Agosto 6 de 1998), WO 98/30566 (publicada en Julio 16 de 1998) , Publicación Europea de Patente 606,046 (publicada en Julio. 13 de 1994), Publicación Europea de Patente 931,788 (publicada en Julio 28 de 1999), WO 90/05719 (publicada en Mayo 31 de 1990), WO 99/52910 (publicada en Octubre 21 de 1999), WO 99/52889 (publicada en Octubre 21 de 1999), WO 99/29667 (publicada en Junio 17 de 1999), Solicitud Internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (presentada en Julio 21 de 1998), Solicitud Europea de Patente No. 99302232.1 (presentada en Marzo 25 de 1999) , Solicitud de Patente de Gran Bretaña No. 9912961.1 (presentada en Junio 3 de 1999), Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 60/148,464 (presentada en Agosto 12 de 1999), Patente de los Estados Unidos 5,863,949 (expedida en Enero 26 de 1999), Patente de los Estados Unidos 5,861,510 (expedida en Enero 19 de 1999) y Publicación de Patente Europea 780,386 (publicada en Junio 25 de 1997), todas las cuales se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad. Los inhibidores MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad para inhibir MMP-1. Más preferidos son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o AMP-9 en relación a otras matriz-metaloproteinasas (i.e., MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830.
La invención se refiere también a un método y a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo marcado isotópicamente y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares .
Los agentes ejemplares para su uso en aplicaciones de enfermedad cardiovascular son los agentes antitrombóticos, e.g., prostaciclina y salicilatos, agentes trombolíticos , e.g., estreptocinasa, usocinasa, activador de plasminógeno en tejido (TPA) y complejo activador de plasminogeno-estreptocinasa anisoilado (APSAC) , agentes anti-plaquetas, e.g., ácido acetilsalicílico (ASA) y clopidrogel, agentes vasodilatadores, e.g., nitratos, fármacos de bloqueo del canal de calcio, agentes anti-proliferativos , e.g., colquicina y agentes de alquilación, agentes de intercalado, factores moduladores de crecimiento tales como interleucinas , factor beta de transformación de crecimiento y congéneres del factor de crecimiento derivado de plaquetas, anticuerpos monoclonales dirigidos contra los factores de crecimiento, agentes anti-inflamatorios , tanto esteroidales como no esteroidales y otros agentes que pueden modular el tono de los vasos, la función, arterieesclerosis y la respuesta de cicatrización al daño en vasos u órganos posterior a una intervención. Los antibióticos también pueden incluirse en combinaciones o recubrimientos comprendidos por la invención. Además, puede utilizarse un recubrimiento para efectuar el suministro terapéutico focalmente dentro de la pared del vaso . Mediante la incorporación del agente activo en un polímero que puede hincharse el agente activo se liberará al hincharse el polímero.
Los compuestos descritos en la presente pueden formularse o administrarse en conjunción con barreras de tejido sólidas o líquidas también conocidas como lubricantes. Ejemplos de barreras de tejido incluyen, pero no se limitan a, polisacáridos , poliglicanos , seprafilm, interceed y ácido hialurónico.
Los medicamentos que pueden administrarse en conjunción con los compuestos descritos en la presente incluyen cualquier fármaco adecuado comúnmente suministrado por inhalación, por ejemplo, analgésicos, e.g., codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil o morfina; preparaciones anginales, e.g., diltiazem; antialérgicos, e.g., cromoglicato, cetotifen o nedocromil; anti-infectivos , e.g., cefalosporinas , penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas , tetraciclinas o pentamidina; antihistaminas , e.g., metapirileño; anti-inflamatorios , e.g., beclometasona, flunisolida, budesonida, tipredano, acetonida de triamcinolona y fluticasona; antitusivos, e.g., noscapina; broncodilatadores , e.g., efedrina, adrenalina, ferioterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol , fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina o (-) -4-amino-3 , 5-dicloro-a [ [ [6- [2- (2-piridinil) etoxijhexil] -amino]metil]bencenometanol; diuréticos, e.g., amilorida; anticolinérgicos e.g., ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, e.g., cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, e.g., aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, e.g., insulina o glucagón. Será claro para una persona experta en la técnica que, según sea apropiado, los medicamentos pueden utilizarse en forma de sales (e.g., sales de metal alcalino o de amina o como sales de adicióOn de ácido) o como ésteres (e.g., ásteres de alquilo inferior) o como solvatos (e.g., hidratos) para optimizar la actividad y/o la estabilidad del medicamento.
Otros agentes terapéuticos ejemplares útiles para una terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, agentes como se describió anteriormente, terapia de radiación, antagonistas hormonales, hormonas y sus factores de liberación, fármacos tiroideos y anti-tiroideos , estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adrenocorticotrópica; esteroides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y acciones de las hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglucémicos orales, y la farmacología del páncreas endocrino, agentes que afectan la calcificación y la renovación ósea; calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, vitaminas tales como las vitaminas solubles en agua, complejo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas solubles en grasa, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citosinas, quimosinas, agonistas y antagonistas del receptor muscarínico; agentes anticolinesterasa; agentes que actúan en la unión neuromuscular y/o en los ganglios autonómicos; catecolaminas , fármacos simpatomiméticos y agonistas o antagonistas del receptor adrenérgico; y agonistas y antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) .
Los agentes terapéuticos también pueden incluir agentes para el dolor y la inflamación tales como histamina y antagonistas de histamina, bradyquinina y antagonistas de bradyquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina) , sustancias lípidas que se generan mediante la biotransformación de los productos de la hidrólisis selectiva de los fosfolípidos de membrana, eicosanoides , prostaglandina, tromboxanos, leucotrienos , aspirina, agentes anti-inflamatorios no esteroidales , agentes analgésicos-antipiréticos , agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos , inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 inducible, hormonas parácrinas, somatostatina, gastrina, citosinas que median las interacciones implicadas en las respuestas inmunes humoral y celular, autacoides derivados de lípidos, eicosanoides , agonistas ß-adrenérgicos , ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas , bloqueadores del canal de sodio, agonistas del receptor opioide, bloqueadores del canal de calcio, estabilizadores de membrana e inhibidores de leucotrieno.
Los agentes terapéuticos adicionales contemplados en la presente incluyen diuréticos, vasopresina, agentes que afectan la conservación renal del agua, renina, angiotensina, agentes útiles en el tratamiento de isquemia miocárdica, agentes anti-hipertensivos , inhibidores de enzimas que convierten la angiotensina, antagonistas del receptor ß-adrenérgico, agentes para el tratamiento de hipercolesterolemia y agentes para el tratamiento de dislipidemia .
Otros agentes terapéuticos contemplados incluyen fármacos utilizados para el control de la acidez gástrica, agentes para el tratamiento de úlceras pépticas, agentes para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes procinéticos , antieméticos, agentes utilizados en el síndrome de intestino irritable, agentes utilizados para la diarrea, agentes utilizados para constipación, agentes utilizados para la enfermedad inflamatoria intestinal, agentes utilizados para enfermedad biliar, agentes utilizados para enfermedad pancreática, agentes terapéuticos utilizados para tratar infecciones por protozoarios , fármacos utilizados para tratar malaria, amibiasis, giardiasis, tricomoniasis , tripanosomiasis y/o leishmaniasis y/o fármacos utilizados en la quimioterapia de helmintiasis . Otros agentes terapéuticos incluyen agentes antimicrobianos , sulfonamidas , quinolonas de trimetoprim-sulfametoxazol y agentes para infecciones del tracto urinario, penicilinas, cefalosporinas , y otras, antibióticos ß-lactam, un agente que comprende un aminoglucósido, inhibidores de la síntesis de proteínas, fármacos utilizados en la quimioterapia de tuberculosis, enfermedad de complejo de micobacterias avium y lepra, agentes anti-hongos, agentes antivirales incluyendo agentes no retrovirales y agentes anti-retrovirales .
Ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto sujeto incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos de tiirosina cinasa anti-receptor (cetuximabm panitumumab, trastuzumab) , anticuerpos ánti CD20 (rituximab, tositumomab) y otros anticuerpos tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.
Además, se contemplan por los métodos de la presente agentes terapéuticos utilizados para inmunomodulación tales como inmunomoduladores , agentes inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes . Además, agentes terapéuticos que actúan en la sangre y en los órganos formadores de sangre, agentes hematopoyéticos , factores de crecimiento, minerales y vitaminas, anticoagulantes, trombolíticos y fármacos anti-plaquetas.
Los agentes terapéuticos adicionales que pueden combinarse con un compuesto sujeto pueden encontrarse en "The Pharmacological Basis of Therapeutics" (La base farmacológica de terapéuticos) de Goodman y Gilman, Décima Edición, editada por Hardman, Limbird y Gilman o en la Physician's Desk Reference, ambos de los cuales se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad.
Los compuestos descritos "en la presente pueden utilizarse en combinación con los agentes descritos en la presente u otros agentes adecuados, dependiendo de la condición que se trata. De aquí que, en algunas modalidades, los compuestos de la invención se co-administrarán con otros agentes como se describió anteriormente. Cuando se. utilizan en terapia de combinación, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse con el segundo agente simultáneamente o por separado. Esta administración en combinación puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosis, la administración simultánea en formas de dosis separadas y la administración por separado. Es decir, e41 compuesto descrito en la presente y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden formularse juntos en la misma forma de dosis y administrarse simultáneamente. Alternativamente, un compuesto de la presente invención y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden administrarse simultáneamente, en donde ambos agentes se encuentran presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto de la presente invención puede administrarse justo enseguida de cualquiera de los agentes descritos anteriormente o viceversa. En el protocolo de administración por separado, un compuesto de la presente invención y cualquiera de los agentes antes descritos pueden administrarse con una separación de álgunos minutos, o con una separación de algunas horas, o con una separación de algunos días .
La administración de los compuestos de la presente invención puede efectuarse mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Una cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede administrarse en dosis ya sea únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares incluyendo, vías rectal, bucal, intranasal y ,transdérmica, mediante inyección intra-arterial , de manera intravenosa, intraperitoneal , parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como un inhalante, o a través de un dispositivo impregnado o recubierto tal como una prótesis, por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en la arteria.
La cantidad del compuesto administrada dependerá del mamífero que se trata, de la severidad del trastorno o condición, de la tasa de administración, de la disposición del compuesto y de la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosis efectiva se encuentra en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg del. peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un humano de 70 kg, esto ascendería a de aproximadamente 0.05 a 7 g/día, preferentemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos ejemplos, los niveles de dosis por debajo del límite más bajo del rango antes mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún más grandes sin ocasionar ningún efecto secundario dañino, e.g., dividiendo tales dosis más grandes en varias dosis pequeñas para su administración a través de todo el día.
En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra en una sola dosis. Típicamente, tal administración será mediante inyección, e.g., inyección intravenosa, a fin de introducir el agente rápidamente. Sin embargo, pueden utilizarse otras rutas según sea apropiado. Una dosis única del compuesto de la invención puede utilizarse también para el tratamiento de una condición aguda .
En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, o más de seis veces por día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana, o una vez cada tercer día. En otra modalidad un compuesto de la invención y otro agente se administran juntos aproximadamente de una vez al día a aproximadamente 6 veces al día. En otra modalidad, la administración de un compuesto de la invención y un agente continúa durante menos de aproximadamente 7 días . Aún en otra modalidad, la administración continúa durante más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses, o un año. - En algunos casos, la dosificación continua se logra y se mantiene tanto como sea necesario.
La administración de los agentes de la invención puede continuar tanto como sea necesario . En algunas modalidades, un agente de la invención se administra durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 o 28 días. En algunas modalidades, un agente de la invención se administra durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 día. En algunas modalidades, un agente de la invención se administra crónicamente en una base continua, e.g., para el tratamiento de efectos crónicos .
Cuando un compuesto de la invención se administra en' una composición que comprende uno o más agentes y el agente tiene una vida media más corta que el compuesto de la invención, pueden ajustarse las formas de dosis unitaria del agente y el compuesto de la invención, en consecuencia.
Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los métodos para preparar tales compuestos . Debe entenderse que el alcance de la presente invención no se limita en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral existen como una mezcla racémica, a menos que se ' anote de otra manera. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se anote de otra manera, existen como una mezcla racémica de diastereómeros . Los enantiómeros/diastereómeros únicos pueden obtenerse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Análisis de Expresión e Inhibición de ?110a/?85 , ?110ß/?85a, ?110d/?85a y ?????: Las Pl3-Ks clase I pueden ya sea adquirirse (?110a/?85 , ?110ß/?85a, ?110d/?85a de Upstate y ????? de Sigma) o expresarse como se describió previamente (Knight et al., 2004) . Los valores IC50 se miden utilizando ya sea un análisis TLC estándar para la actividad de lípido cinasa (descrito más adelante) o un análisis de captura de membrana de alto rendimiento. Las reacciones de cinasa se llevan a cabo preparando una mezcla de reacción que contiene cinasa, inhibidor (concentración final de DMSO 2%), amortiguador (25 m de HEPES, pH 7.4, lOmM de MgC12) y fosfatidilinositol recién sonicado (100 ig/ l) . Las reacciones se inician mediante la adición de ATP conteniendo 10 ]iCi de ?-32?-??? hasta una concentración final de 10 o 100 uM y se dejan proceder durante 5 minutos a temperatura ambiente. Para el análisis TLC, las reacciones se terminan entonces mediante la adición de 105 µ? 1N de HCl seguido por 160 µ? de CHC13-MeOH (1:1) . La mezcla bifásica se agita, se centrifuga brevemente y la fase orgánica se transfiere a un tubo nuevo utilizando una punta de pipeta de carga de gel pre-recubierta con CHC13. Este extracto se gotea sobre placas de TLC y se revela durante 3 a 4 horas en una solución de n-propanol : 1M de ácido acético. Las placas de TLC se secan entonces, se exponen a una criba de visualización por fósforo (Storm, Amersham) y se cuantifican. Para cada compuesto, se mide la actividad de cinasa a 10 a 12 concentraciones de inhibidor que representan diluciones de dos veces a partir de la concentración más alta probada (típicamente, 200 uM) . para compuestos que muestran una actividad significativa, las determinaciones de IC50 se repiten de dos a cuatro veces y el valor reportado es el promedio de estas mediciones independientes .
Otros equipos o sistemas comerciales para analizar las actividades de PI3-K se encuentran disponibles. Los equipos o sistemas comercialmente disponibles pueden utilizarse para cribar los inhibidores y/o agonistas de PI3-Ks incluyendo, pero sin limitarse a, Pl3-cinasa , ß, ?, y d. Un sistema ejemplar es el análisis HTRF™ de PI3 -cinasa (humana) de Upstate. El análisis puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos sugeridos por el fabricante. Brevemente, el análisis es un análisis FRET resuelto por tiempo que mide indirectamente el producto de PIP3 formado por la actividad de una PI3- . La reacción de cinasa se lleva a cabo en una placa de microtitulación (e.g., una placa de microtitulación de 384 pozos) . El volumen de reacción total es de aproximadamente 20 ul por pozo. En la primera etapa, cada pozo recibe 2 ul del compuesto de prueba en dimetilsulfóxido al 20% dando como resultado una concentración final de DMSO de 2%. Enseguida, se agregan aproximadamente 14.5 ul de una mezcla de cinasa/PIP2 (diluida en IX de amortiguador de reacción) por pozo para una concentración final de 0.25-0.3 ug/ml de cinasa y 10 uM de PIP2. La placa se sella y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. Para iniciar la reacción, se agregan 3.5 ul de ATP (diluido en IX de amortiguador de reacción) por pozo para una concentración final de 10 uM de ATP. La placa se sella y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detiene agregando 5 ul de solución de detención por pozo y después se agregan 5 ul de la mezcla de detección por pozo. La placa se sella, se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente y después se lee en un lector de placa apropiado. Los datos se analizan y se generan las IC50s utilizando un GraphPad Prism 5.
Ejemplo 2: Análisis de Expresión e Inhibición de Abl Los compuestos descritos en la presente pueden analizarse en triplicado contra Abl recombinante de 'longitud total o Abl (T3151) (Upstate) en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgCl2, 200 uM de ATP (2.5 µ?? de ?-32?-???) y 0.5 mg/ml de BSA. El sustrato EAIYAAPFAKKK de péptido Abl optimizado se utiliza como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones se terminan mediante manchado sobre láminas de fosfocelulosa, que se lavan con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez) . Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualizacion por fósforo.
Ejemplo 3: Análisis de Expresión e Inhibición de Hck Los compuestos descritos en la presente pueden analizarse en triplicado contra Hck recombinante de longitud total en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgCl2, 200 uM de ATP (2.5 uCi de ?-32?-???) y 0.5 mg/ml de BSA. El sustrato EIYGEFKKK de péptido de cinasa de la familia Src optimizado se utiliza como fosfoaceptor (200 uM) . Las reacciones se terminan mediante manchado sobre láminas de fosfocelulosa, que se lavan con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez) . Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualizacion por fósforo.
Ejemplo 4: Análisis de Expresión e Inhibición del Receptor de Insulina (IR) Los compuestos descritos en la presente pueden analizarse en triplicado contra el dominio de cinasa del receptor de insulina recombinante (Upstate) en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgCl2, 200 µ? de ATP (2.5 µ?? de ?-32?-???) y 0.5 mg/ml de BSA. Poli E-Y (Sigma: 2 mg/ml) se utiliza como sustrato. Las reacciones se terminan mediante manchado sobre nitrocelulosa, que se lava con 1M de NaCl/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez) . Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualizacion por fósforo.
Ejemplo 5: Análisis de Expresión e Inhibición de Src Los compuestos descritos en la presente pueden analizarse en triplicado contra Src recombinante de longitud total o Src (T3381) en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgCl2 , 200 uM de ATP (2.5 \iCi de ?-32P-ATP) y 0.5 mg/ml de BSA. El sustrato EIYGEFKKK de péptido de cinasa de la familia Src optimizado se utiliza como fosfoaceptor (200 uM) . Las reacciones se terminan mediante manchado sobre láminas de fosfocelulosa, que se lavan con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez) . Las láminas se secaron y se cuantificó la radiactividad transferida mediante visualizacion por fósforo.
Ejemplo 6: Análisis de Expresión e Inhibición de ADN-PK (ADNK) La ADN-PK puede adquirirse de Promega y analizarse utilizando el sistema dé análisis de ADN-PK (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Ejemplo 7: Análisis de Expresión e Inhibición de mTOR Los compuestos descritos en la presente pueden probarse contra mTOR recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene 50 mM de HEPES, pH 7 ¡5, lmM de EGTA, 10 mM de gCl2, 2.5 mM 0.01% de Tween, 10 µ? de ATP (2.5 yCi de µ-32?-ATP) y 3 g/ml de BSA. PHAS-1 /4EBP1 recombinante de rata (Calbiochem; 2 mg/ml) se utiliza como sustrato. Las reacciones se terminan mediante manchado sobre nitrocelulosa, que se lava con 1M de NaCl/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces de 5 a 10 minutos cada vez) . Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualizacion por fósforo.
Otros equipos o sistemas para analizar la actividad de mTOR se encuentran comercialmente disponibles . Por ejemplo, se puede utilizar el análisis de cinasa LanthaScreen™ de Invitrogen para probar los inhibidores de mTOR descritos en la presente. Este análisis es una plataforma FRET resuelta por tiempo que mide la fosforilación de 4EBP1 marcado con GFP mediante mTOR cinasa. La, reacción de cinasa se lleva a cabo en una placa blanca de microtitulación de 384 pozos. El volumen de reacción total es de 20 ul por pozo y la composición de amortiguador de reacción es 50 mM de HEPES, pH 7.5, Polisorbato 20 al 0.01%, 1 mM de EGTA, 10 mM de MnC12 y 2 mM de DTT. En la primera etapa, cada pozo recibe 2 ul del compuesto de prueba en dimetilsulfóxido al 20% en una concentración final de 2% de DMSO. Enseguida, se agregan 8 ul de mTOR diluido en amortiguador de reacción por pozo para una concentración final de 60 ng/ml . Para iniciar la reacción, se agregan 10 ul de una mezcla de ATP/GFP-4EBP1 (diluida en amortiguador de reacción) por pozo para una concentración final de 10 uM de ATP y 0.5 uM de GFP-4EBP1. La placa se sella y se incuba durante .1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detiene agregando 10 ul por pozo de una mezcla de anticuerpo Tb-anti-pT46 4EBP1/EDTA (diluida en amortiguador TR-FRET) para una concentración final de 1.3 nM de anticuerpo y 6.7 mM de EDTA. La placa se sella, se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente y después se lee en un lector de placa ajustado para LanthaScreen™ TR-FRET. Los datos se analizan y se generan las IC50s utilizando un GraphPad Prism 5.
Ejemplo 8. Análisis de Expresión e Inhibición del Receptor de Crecimiento Endotelial Vascular Los compuestos descritos en la presente pueden probarse contra el dominio de cinasa del receptor KDR recombinante (Irívitrogen) en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgCl2 , BME al 0.1%, 10 uM de ATP (2.5 Ci de µ-32?-???) y 3 ug/ml de BSA. Poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) se utiliza como sustrato. Las reacciones se terminan mediante manchado sobre nitrocelulosa, que se lava con 1M de NaCl/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez) . Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualización por fósforo.
Ejemplo 9: Análisis de Expresión e Inhibición del receptor B4 de efrina (EphB4) Los compuestos descritos en la presente pueden probarse contra el dominio de cinasa del receptor B4 1 de efrina recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgC12, BME al 0.1%, 10 u de ATP (2.5 uCi de µ-32?-???) y 3 ug/ml de BSA. Poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) se utiliza como sustrato. Las reacciones se terminan mediante manchado sobre nitrocelulosa, que se lava con 1M de NaCl/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez) . Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualizacion por fósforo.
Ejemplo 10: Análisis de Expresión e Inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) Los compuestos descritos en la presente pueden probarse contra el dominio de cinasa del receptor EGF recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgCl2, BME al 0.1%, 10 uM de ATP (2.5 uCi de µ-32?-???) y 3 ug/ml de BSA. Poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) se utiliza como sustrato. Las reacciones se terminan mediante manchado sobre nitrocelulosa, que se lava con 1M de NaCl/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez) . Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualizacion por fósforo .
Ejemplo 11: Análisis de Expresión e Inhibición de KIT Los compuestos descritos en la presente pueden probarse contra el dominio de cinasa KIT recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgC12 , 1 mM de DTT, 10 mM de MnCl2, 10 uM de ATP (2.5 pCi de µ-32?-???) y 3 ug/ml de BSA. Poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) se utiliza como sustrato. Las reacciones se terminan mediante manchado sobre hitrocelulosa, que se lava con 1M de NaCl/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez) . Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualización por fósforo.
Ejemplo 12: Análisis de Expresión e Inhibición de RET Los compuestos descritos en la presente pueden probarse contra el dominio de cinasa de RET recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgCl2, 2.5 mM de DTT, 10 uM de ATP (2.5 µ?? de µ-32?-???) y 3 g/ml de BSA. El sustrato EAIYAAPFAKKK del péptido de Abl optimizado se utiliza como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones se terminan mediante manchado sobre láminas de fosfocelulosa, que se lavan con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez).
Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualizacion por fósforo.
Ejemplo 13: Análisis de Expresión e Inhibición del Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGFR) Los compuestos descritos en la presente pueden probarse contra el dominio de cinasa del receptor PDG recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgCl2, 2.5 mM de. DTT, 10 uM de ATP (2.5 µ?? de µ-32?-???) y 3 ug/ml de BSA. El sustrato EAIYAAPFAKKK de péptido Abl optimizado se utiliza como fosfoaceptor (200 uM) . Las reacciones se terminan mediante manchado sobre láminas de fosfocelulosa, que se lavan con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez) . - Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualizacion por fósforo.
\ Ejemplo 14: Análisis de Expresión e Inhibición de tirosina cinasa 3 relacionada con FMS (FLT-3) Los compuestos descritos en la presente pueden probarse contra el dominio de cinasa FLT-3 recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgCl2, 2.5 mM de DTT, 10 uM de ATP (2.5 iCi de U-32P-ATP) y 3 ug/ml de BSA. El sustrato EAIYAAPFAKKK del péptido Abl optimizado se utiliza como fosfoaceptor (200 uM) . Las reacciones se terminan mediante manchado sobre láminas de fosfocelulosa, que se lavan con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez). Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualización por fósforo.
Ejemplo 15: Análisis de Expresión e Inhibición de tirosina cinasa del receptor TEK (TIE2) Los compuestos descritos en la presente pueden probarse contra el ¦ dominio de cinasa TIE2 recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgC12, 2 mM de DTT, 10 mM de MnC12, 10 uM de ATP (2.5 uCi de µ-32?-???) y 3 ug/ml de BSA. Poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) se utiliza como sustrato. Las reacciones se terminan mediante manchado sobre nitrocelulosa, que se lava con 1M de NaCl/ácido fosfórico al ' 1% (aproximadamente 6 veces, de 5 a 10 minutos cada vez) . Las láminas se secan y se cuantifica la radiactividad transferida mediante visualización por fósforo.
Ejemplo 16: Activación de Célula B y Análisis de Proliferación La capacidad de uno o más de los compuestos sujeto para inhibir la activación y la proliferación de célula B se determina de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, se establece un análisis de proliferación celular in vitro que mide la actividad metabólica de células vivas . El análisis se lleva a cabo en una placa de microtitulacion de 96 pozos utilizando reducción de azul alamar. Las células B esplénicas Balb/c se purifican sobre un gradiente Ficoll-Paque™ PLUS seguido por la separación celular magnética utilizando un equipo de aislamiento de célula B MACS (Miletenyi) . Las células se colocan en 90 ul a 50,000 células/pozo en medio de célula B (RPMI + FBS al 10% + Penn/Strep + 50 uM de bME + 5 ni de HEPES) . Un compuesto descrito en la presente se diluye en medio de célula B y se agrega en un volumen de 10 ul . Las placas se incuban durante 30 minutos a 37 °C y C02 al 5% (concentración final 0.2% de DMSO) . Se agrega entonces 50 ul de un cóctel de estimulación de célula B que contiene ya sea 10 ug/ml de LPS o 5 ug/ml de IgM anti-ratón F(ab')2 Donkey más 2 ng/ml de IL4 recombinante de ratón en medio de célula B. Las placas se incuban durante 72 horas a 37°C y C02 al 5%. Un volumen de 15 ul de reactivo de azul alamar se agrega a cada pozo y las placas se incuban durante 5 horas a 37°C y C02 al 5%. La fluorescencia de azul alamar se lee a 560 Ex/590 Em, y se calculan los valores IC50 utilizando GraphPad Prism 5.
Ejemplo 17: Análisis de Proliferación de la Línea Celular de Tumor La capacidad de uno o más compuestos sujeto para inhibir la proliferación de la línea celular de tumor se determina de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede llevarse a cabo un análisis de, proliferación celular in vitro para medir la actividad metabólica de células vivas. El análisis se lleva a cabo en una placa de microtitulacion de 96 pozos utilizando reducción de azul alamar. Las líneas celulares de tumor se obtienen del ATCC (e.g., MCF7 , U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3), cultivadas a confluencia en matraces T75, tripsinizadas con tripsina al 0.25%, lavadas una vez con medio de célula de tumor (DMEM + FBS al 10%) y colocadas en placas en 90 ul a 5,000 células/pozo en medio celular de tumor. Un compuesto descrito en la presente se diluye en medio celular de tumor y se agrega en un volumen de 10 ul . Las placas se incuban durante 72 horas a 37°C y C02 al 5%. Un volumen de 10 ul de reactivo azul alamar se agrega a cada pozo y las placas se incuban durante 3 horas a 37°C y C02 al 5%. La fluorescencia de azul alamar se lee a 560 Ex/590 Em y se calculan los valores IC50 utilizando GraphPad Prism 5.
Ejemplo 18: Actividad Anti-tumor in Vivo Los compuestos descritos en la presente pueden evaluarse en un panel de modelos de tumor humanos y murinos .
Modelos de Tumor Refractarios a Paclitaxel 1. Modelo de Carcinoma Ovárico Clínicamente Derivado Este modelo de tumor se establece a partir de una biopsia de tumor de un paciente con cáncer ovárico. La biopsia de tumor se toma del paciente.
Los compuestos descritos en la presente se administran a ratones atímicos portadores de tumores en fase de formación utilizando un esquema de cada dos días 5 veces. 2. Xenoinjerto de Carcinoma Ovárico Humano A2780Tax (Tubulina Mutada) El A2780Tax es un modelo de carcinoma ovárico humano resistente a paclitaxel. Éste se deriva de la línea de origen A2780 sensible mediante la co-incubación de las células con paclitaxel y verapamil, un agente inverso de MDR. Su mecanismo de resistencia ha demostrado no estar relacionado con MDR y se atribuye a una mutación en el gen que codifica para la proteína beta-tubulina .
Los compuestos descritos en la presente pueden administrarse a ratones portadores de tumores en fase de formación en un esquema de cada 2 días 5 veces . 3. Xenoinjerto de Carcinoma de Colon Humano HCT116/VM46 (resistente a fármacos múltiples) El HCT116/VM4.6 es un carcinoma de colon resistente a MDR desarrollado a partir de la línea de origen HCT116 sensible. In vivo, cultivado en ratones atímicos, el HCT116/VM46 ha demostrado consistentemente alta resistencia a paclitaxel.
Los compuestos descritos en la presente pueden administrarse a ratones portadores de tumores en fase de formación en un esquema de cada 2 días 5 veces . 4. Modelo de Sarcoma Murino M5076 El M5076 es un fibrosarcoma de ratón que es inherentemente refractario a paclitaxel in vivo.
Los compuestos descritos en la presente pueden administrarse a ratones portadores de tumores en fase de formación en un esquema de cada 2 días 5 veces .
Uno o más compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con otros agentes terapéuticos in vivo en los xenoinjertos HCT/VM46 de carcinoma de colon humano resistentes a fármacos múltiples o en cualquier otro modelo conocido en la técnica incluyendo los descritos en la presente.
Ejemplo 19: Análisis de Estabilidad de Microsoma La estabilidad ' de uno o más compuestos sujeto se determina de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, la estabilidad de uno o más compuestos sujeto se establece mediante un análisis in vitro. En particular, se establece un análisis de estabilidad de microsoma que mide la estabilidad de uno o más compuestos sujeto cuando se hacen reaccionar con microsomas de ratón, rata o humanos provenientes del hígado. La reacción de microsoma con compuestos se lleva a cabo en un tubo Eppendorf de 1.5 mi. Cada tubo contiene 0.1 µ? de 10.0 mg/ml de NADPH; 75 µ? de 20.0 mg/ml de microsoma hepático de ratón, rata o humano; 0.4 µ? de 0.2 M de amortiguador de fosfato y 425 µ? de ddH20. El tubo de control negativo (sin NADPH) contiene 75 µ? de 20.0 mg/ml de microsoma hepático de ratón, rata o humano; 0.4 µ? de 0.2 M de amortiguador de fosfato y 525 µ? de ddH20. la reacción se inicia agregando 1.0 µ? de 10.0 mM del compuesto probado. Los tubos de reacción se incuban a 37 °C, 100 µ? de la muestra se recolectan en un tuno Eppendorf nuevo conteniendo 300 µ? de metanol frío a 0, 5, 10, 15, 30 y 60 minutos de la reacción. Las muestras se centrifugan a 15,000 rpm para retirar la proteína. El sobrenadante de la muestra centrifugada se transfiere a un tubo nuevo. La concentración del compuesto estable después de la reacción con microsoma en el sobrenadante se mide mediante cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC-MS) .
Ejemplo 20: Análisis de estabilidad en plasma La estabilidad de uno o más compuestos sujeto en plasma se determina de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en la técnica. Ver, e.g., Rapid Commun. Mass Spectrom. , 10: 1019-1026. El siguiente procedimiento es un análisis de HPLC-MS/MS utilizando plasma humano; también se encuentran disponibles otras especies incluyendo de mono, perro, rata y ratón. El plasma humano congelado heparinizado se congela en un baño de agua fría y se agita durante 10 minutos a 2000 rpm a 4°C previo a su uso. Un compuesto sujeto se agrega desde una solución de reserva de 400 uM a un , alícuota de plasma pre-calentado para proporcionar un volumen final de análisis de 400 µ? (u 800 µ para determinar la vida media) , conteniendo 5 uM del compuesto de prueba y DMSO al 0.5%. Las reacciones se incuban, con agitación, durante 0 minutos y 60 minutos a 37°C o durante 0, 15, 30, 45 y 60 minutos a 37°C para determinar la vida media. Las reacciones se detienen transfiriendo 50 µ? de la mezcla de incubación a 200 µ? de acetonitrilo helado y se mezcla agitando durante 5 minutos. Las muestras se centrifugan a 6000 x g durante 15 minutos a 4°C y se retiran 120 µ? del sobrenadante en tubos limpios. Las muestras se evaporan entonces hasta secar y se envían para el análisis mediante HPLC-MS/MS.
Cuando se desea, uno o más compuestos de control o de referencia (5 uM) se prueban simultáneamente con los compuestos de prueba: un compuesto, propoxicaína, con baja estabilidad en plasma y otro compuesto, propantelina, con estabilidad en plasma intermedia.
Las muestras se reconstituyen en acetonitrilo/metanol/agua (1/1/2, v/v/v) y se analizan mediante (RP) HPLC-MS/MS utilizando monitoreo de reacción seleccionado (SRM) . . Las condiciones de HPLC consisten de una bomba binaria de LC con autosampler, una columna de C12 de 2 x 20 mm en modo mezclado y un programa de gradiente. Las áreas pico correspondientes a los analitos se registran mediante HPLC-MS/MS. La relación del compuesto de origen restante después de 60 minutos en relación con la cantidad restante · en la hora cero, expresada como porcentaje, se reporta como estabilidad en plasma. En el caso de la determinación de la vida media, la vida media se estima desde el declive del rango lineal inicial de la curva logarítmica del compuesto restante (%) contra el tiempo, asumiendo cinéticas de primer orden.
Ejemplo 21: Estabilidad Química La estabilidad química de uno o más compuestos sujeto se determina de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en la técnica. Lo siguiente detalla un procedimiento ejemplar para determinar la estabilidad química de un compuesto sujeto. El amortiguador de falla utilizado para el análisis de estabilidad química es salina amortiguada con fosfato (PBS) a un pH 7.4; pueden utilizarse, otros amortiguadores adecuados. Se agrega un compuesto sujeto proveniente de una solución de reserva de 100 uM a un alícuota de PBS (en duplicado) para proporcionar un volumen final de análisis de 400 µ?, conteniendo 5 uM del compuesto de prueba y DMSO al 1% (para la determinación de la vida media se prepara un volumen total de muestra de 700 µ?) . Las reacciones se incuban, con agitación, durante 0 minutos y 24 horas a 37°C; para determinar la vida media, las muestras se incuban durante 0, 2, 4, 6 y 24 horas. Las reacciones se detienen agregando inmediatamente 100 µ? de la mezcla de incubación a 100 µ? de acetonitrilo y agitando durante 5 minutos. Las muestras se almacenan entonces a -20°C hasta el análisis mediante HPLC-MS/MS. Cuando se desea, un compuesto de control o un compuesto de referencia tal como clorambucil (5 uM) se prueba simultáneamente con un compuesto sujeto de interés, ya que este compuesto se hidroliza largamente durante el curso de 24 horas. Las muestras se analizan a través de (RP) HPLC-MS/MS utilizando monitoreo de reacción seleccionado (SRM) . Las condiciones de HPLC consisten de una bomba binaria de LC con autosampler, una columna de C12 de 2 x 20 mm en modo mezclado y un programa de gradiente. Las áreas pico correspondientes a los analitos se registran mediante HPLC-MS/MS. La relación del compuesto de origen restante después de 24 horas en relación con la cantidad restante en la hora cero, expresada como porcentaje, se reporta como estabilidad química. En el caso de la determinación de la vida media, la vida media se estima desde el declive del rango lineal inicial de la curva logarítmica del compuesto restante (%) contra el tiempo, asumiendo cinéticas de primer orden.
Ejemplo 22: Análisis de Akt Cinasa Las células que comprenden componentes de la trayectoria Akt/mTOR incluyendo, pero sin limitarse a, mioblastos L6, células B-ALL, células B, células T, células de leucemia, células de médula ósea, células pl90 transducidas , células positivas a cromosoma philadelphia (Ph+) y fibroblastos embriónicos de ratón, se cultivan típicamente en- medio de cultivo celular tal como DMEM suplementado con suero fetal bovino y/o antibióticos y se cultivan a confluencia.
A fin de comparar el efecto de uno o más compuestos descritos en la presente en la activación de Akt, dichas células se privan de suero durante la noche y se incuban con uno o más compuestos descritos en la presente o DMSO aproximadamente al 0.1% durante aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora antes de la estimulación con insulina (e.g., 100 nM) durante aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora. Las células se lisan raspando en amortiguador de lisis helado conteniendo detergentes tales como dodecil sulfato de sodio e inhibidores de proteasa (e.g., PMSF) . Después de poner en contacto las células con amortiguador de lisis, la solución se sónica brevemente, se aclara mediante centrifugación, se disuelve mediante SDS-PAGE, se transfiere a nitrocelulosa o PVDF y se inmunomancha utilizando anticuerpos para fosfo-Akt S473, fosfo-Akt T308, Akt y ß-actina (Cell Signalling Technologies) .
Se espera que uno o más compuestos de la invención inhiban la fosforilación estimulada por insulina de Akt en S473. Alternativamente algunos compuestos descritos en la presente inhiben adicionalmente la fosforilación estimulada por insulina de Akt en T308. Tal clase de compuestos puede inhibir Akt más efectivamente que la rapamicina y puede ser indicativa de inhibidores de mTORC2 o de inhibidores de cinasas corriente arriba tales como PI3K o Akt.
Ejemplo 23: Señalización de Cinasa en Sangre La señalización de Pl3K/Akt/mTor se mide en células sanguíneas utilizando el método de flujo de fósforo (Methods Enzymol, 2007-434:131-54). La ventaja de este método es que es por naturaleza un análisis de célula única de manera que puede detectarse la heterogeneidad celular más que los promedios de población. Esto permite la distinción concurrente de estados de señalización en diferentes poblaciones definidas por otros marcadores. El flujo de fósforo es también altamente cuantitativo. Para probar los efectos de los inhibidores descritos en la presente, se estimulan esplenocitos ño fraccionados o células mononucleares en sangre periférica con anti-CD3 para iniciar la señalización del receptor de célula T. Después, las células se fijan y se manchan por marcadores de superficie y fosfoproteínas intracelulares . Se espera que los inhibidores descritos en la presente inhiban la fosforilación mediada por anti-CD3 de Akt S473 y S6, mientras que la rapamicina inhibe la fosforilación de S6 y mejora la fosforilación de Akt bajo las condiciones probadas .
De manera similar, los alícuotas de sangre completa se incuban durante 15 - minutos con vehículo (e.g., DMSO al 0.1%) o inhibidores de cinasa en varias concentraciones, antes de la adición de estímulos para reticular el receptor de célula T (TCR) (anti-CD3 con anticuerpo secundario) o el receptor de célula B (BCR) utilizando anticuerpo de cadena ligera anti-Kappa (fragmentos Fab'2). Después de aproximadamente 5 y 15 minutos, las muestras se fijan (e.g., con paraformaldehído al 4% frío) y se utilizan para el flujo de fósforo. El manchado de superficie se utiliza para distinguir las células T y B. utilizando anticuerpos dirigidos a marcadores de superficie celular conocidos en la técnica. El nivel de fosforilación de los sustratos de cinasa tales como Akt y S6 se mide entonces incubando las células fijadas con anticuerpos marcados específicos para las isoformas fosforiladas de estas proteínas. La población de células se analiza entonces mediante citometría de flujo. Se espera que los resultados indiquen uno o más compuestos descritos en la presente que inhiben la fosforilación de sustratos de cinasa tales como sustratos de PI3K, sustratos de Akt, sustratos de mTORCl, sustratos de mT0RC2 , sustratos de mTOR, sustratos de MAPK, sustratos de ERK, sustratos de MAPKK y/o sustratos de MEK.
Ejemplo 24: Análisis de Formación de Colonia Se colocan en placas células murinas de médula ósea recién transformadas con un retrovirus pl90 BCR-Abl (referidas en la presente como células transducidas con pl90) en presencia de diversas combinaciones de fármacos en medio M3630 de metilcelulosa durante aproximadamente 7 días con IL-7 recombinante humano en aproximadamente 30% de suero y se cuenta el número de colonias formadas mediante examen visual bajo un microscopio. Los resultados muestran que, en comparación con rapamicina, los compuestos de la presente descripción potencian los efectos de una concentración media máxima de agentes quimioterapéuticos conocidos tales como y sin limitación, imatinib, rapamicina y desatinib en las concentraciones examinadas .
Alternativamente, se obtienen células mononucleares de sangre periférica humana a partir de pacientes positivos (Ph+) y negativos (Ph-) al cromosoma philladelphia al diagnóstico o recaída inicial. Las células vivas se aislan y se enriquecen para células B progenitoras CD19+ y CD34+,. Después de un cultivo líquido durante la noche, las células se colocan en placas en methocul GF + H4435, (Stem Cell Technologies) suplementado con citosinas (IL-3, IL-6, G-CSF, GM-CSF, CF, ligando Flt3 y eritropoyetina) y varias concentraciones de agentes quimioterapéuticos conocidos en combinación con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Las colonias se cuentan mediante microscopio de 12 a 14 días después .
Ejemplo 25: Efecto in vivo de Inhibidores de Cinasa en Células Leucémicas Se irradia letalmente a ratones recipientes hembra desde una fuente ? en dos dosis aproximadamente con 4 horas de separación, con aproximadamente 5 Gy cada una. Aproximadamente 1 hora después de la segunda dosis de radiación, se inyecta a los ratones de manera intravenosa con aproximadamente 1 x 106 células leucémicas (e.g., células Ph+ 'humanas o murinas o células de médula ósea transducidas con pl90) . Estas células se administran junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5 x 106 células de médula ósea normales provenientes de ratones donantes de 3 a 5 semanas de edad. Se proporcionan antibióticos a los recipientes en el agua y se monitorean diariamente. Los ratones que enferman después de aproximadamente 14 días se eutanizan y los órganos linfoides se cosechan para análisis. El tratamiento con inhibidor de cinasa comienza aproximadamente 10 días después de la inyección de las células leucémicas y continúa diariamente hasta que los ratones enferman o hasta un máximo de aproximadamente 35 días después del trasplante. Los inhibidores se proporcionan por lavado oral .
Se recolectan las células de sangre periférica aproximadamente en el día 10 (pre-tratamiento) 'y a la eutanización (post-tratamiento) , se ponen en contacto con anticuerpos anti-bCD4 y se cuentan mediante citometría de flujo. Se espera que uno o más compuestos descritos en la presente, solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos conocidos, reduzcan significativamente las cuentas de células sanguíneas leucémicas en comparación .con el tratamiento con agentes quimioterapéuticos conocidos (e.g., Gleevac) solos bajo las condiciones probadas.
Ejemplo 26: Tratamiento de Ratones de Modelo Enfermedad de Lupus Los ratones que carecen del receptor inhibidor FcYRIIb que se opone a la señalización de PI3K en células B desarrollan lupus con alta penetración. Los ratones knockout FcyRIIb (R2KO, Jackson Labs) se consideran un modelo válido de la enfermedad humana dado, que algunos pacientes de lupus muestran üna expresión o función disminuida de FcYRIIb (S. Bolland y J.V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285).
Los ratones R2KO desarrollan una enfermedad similar a lupus con anticuerpos anti-nucleares , glomerulonefritis y proteinurea dentro de 4 a 6 meses de edad. Para estos experimentos, se utiliza el análogo de rapamicina RAD001 (disponible de LC Laboratories) como un compuesto de marcador y se administra oralmente. Este compuesto ha demostrado mejorar los síntomas de lupus en el modelo B6. Slelz . Sle3z (T. Wu et al., J. Clin. Invest., 117:2186-2196).
Los ratones del modelo de enfermedad de lupus tales como R2KO, BXSB o MLR/lpr se tratan aproximadamente a los 2 meses de edad, aproximadamente durante alrededor de dos meses. Se proporcionan a los ratones dosis de: vehículo, RAD001 a aproximadamente 10 mg/kg o los compuestos descritos en la presente de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. Se obtienen muestras de sangre y orina aproximadamente a través de todo el período de prueba y se prueban por anticuerpos antinucleares (en diluciones de suero) o por concentración. de proteína (en orina). El suero se prueba también por anticuerpos anti-ssADN y anti-dsADN mediante ELISA. Se eutaniza a los animales en el día 60 y los tejidos se cosechan para medir el peso del bazo y la enfermedad renal. La glomerulonefritis se determina en secciones del riñon manchada con H&E. Otros animales se estudian durante aproximadamente dos meses después de la cesación del tratamiento utilizando las mismas valoraciones.
Se espera que uno o más compuestos descritos en la presente supriman o retarden el inicio de los síntomas de lupus enratones de modelo de enfermedad de lupus .
Ejemplo 35: Análisis de Trasplante de Médula Ósea Murina Se irradia letalmente a ratones recipientes hembra desde una fuente de rayos ?. Aproximadamente 1 hora después de la dosis de radiación, se inyecta a los ratones aproximadamente 1 x 106 células leucémicas provenientes de cultivos transducidos por pl90 de paso prematuro (e.g como se describe en Cáncer Genet Cytogenet 2005 Agosto; 161(1) :51-6) . Estas células se administran junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5 x 106 células de médula ósea normal provenientes de ratones donantes de 3 a 5 semanas de edad. Se proporcionan antibióticos a los recipientes en el agua y se monitorean diariamente. Los ratones que enferman después de aproximadamente 14 días se eutanizan y los órganos linfoides se cosechan para citometría de flujo y/o enriquecimiento magnético. El tratamiento comienza aproximadamente en el día 10 y continúa diariamente hasta que los ratones enferman o hasta un máximo de aproximadamente 35 días después del trasplante. Los fármacos se proporcionan por lavado oral (p.o.) . En un experimento piloto, se identifica una dosis de quimioterapéutico que no es curativa pero retrasa el inicio de la leucemia por aproximadamente una semana o menos; los controles se tratan con vehículo o se tratan con agente quimioterapéutico, que previamente demostró retrasar, pero no curar, la leucemiogénesis en este modelo (e.g., imatinib a aproximadamente 70 mg/kg dos veces al día). Para la primera fase se utilizan células pl90 que expresan eGFR, y el análisis post mortem se limita a la enumeración del porcentaje de células leucémicas en médula ósea, bazo y nodo linfático (LN) mediante citometría de flujo. En la segunda fase, se utilizan células pl90 que expresan una forma no ciliada de CD4 humano y el análisis post mortem incluye clasificación magnética de células hCD4+ del bazo seguida por análisis de inmunotransferencia de valoraciones de señalización clave: p Akt-T308 y S473; p56 y p4EBP-l. Como controles para la detección de inmunotransferencia, las células clasificadas se incuban en presencia o ausencia de inhibidores de cinasa de los inhibidores de la presente descripción antes de la lisis. Opcionalmente, se utiliza "flujo de fósforo" para detectar p Akt-S473 y pS5-S235/236 en células de compuerta hCD4 sin clasificación previa. Estos estudios de señalización son particularmente útiles, por ejemplo, si los ratones tratados con fármacos no han desarrollado leucemia clínica en el punto de tiempo al día 35. Se generan esquemas Kaplan-Meier de supervivencia y se efectúa el análisis estadístico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Los resultados de las células pl90 se analizan por separado así como acumulativamente.
Las muestras de sangre periférica (100-200 µ?) se obtienen semanalmente de todos los ratones, comenzando en el día 10 inmediatamente antes de comenzar el tratamiento. Se utiliza el plasma para medir las concentraciones de fármacos y las células se analizan por marcadores de leucemia (eGFP o hCD4) y biomarcadores de señalización, como se describe en la presente.
Se espera que los resultados de los análisis demuestren las dosis terapéuticas efectivas de los compuestos descritos en la presente para inhibir la proliferación de las células leucémicas . Se espera además que la terapia de combinación de los inhibidores descritos en la presente con otros agentes quimioterapéuticos (e.g., dasatinib) exhiba un mayor grado de eficacia o toxicidad disminuida en comparación con el uso de un solo agente quimioterapéutico .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula I en donde K es NR31R32, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F o H; Wi y W2 son independientemente CH, CR5 o N; Xi, X2, X3, X y X5 son independientemente N o CR2, en donde no más de dos átomos en anillo adyacentes son N y el número total de Xi, X2, X3, X y X5 que son N es de no más de 4; Ri es H, -L-cicloalquilo C3-8, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilariló C1-10, -L-alquilhetarilo C1-10, -L-alquilheterocililo C1-10, -L-alquenilo C2-xo, -L-alquinilo C2-io, -L-alguenilo C2-i0-L-cicloalquilo C3.8, -L-alquinilo C2-i0-L-cicloalquilo C3.8, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterocililo, -L- eteroalquil-cicloalquilo C3_8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0)NR31, -S(0)-f -S(0)2-, -S(0)2NR31- o -NR31-; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C(=0)0R32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32, alquilo Ci_io, cicloalquilo C3-s, alquenilo C2-io, alquinilo C2-io, alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo ; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -NO2, -CN, -S(0)o-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C(=0)0R32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR3 ) OR33 , -OC(=Ó)OR33, -0C (=0) NR31R32 , alquilo Ci_i0, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-io, alquinilo C2-10, alcoxi Ci-xo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 . es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-a, alquenilo C2_io, alquinilo C2-io, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo o heteroalquilo; cada caso de R5 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3# -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR1R32, -NO2 , -CN, -S(O) 0-2R31 , -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C (=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2 32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC ( =0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8 , alquenilo C2-10 / alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; y en donde, cuando ??, X2, X3, X4 y X5 son CH, K es H2, R4 es H y i es N y W2 es N, entonces Ri no es -cicloC4H7. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación I, en donde K es NH2 y Wi y W2 son N. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde W2 es CH o CR5. 4. Un compuesto de la Fórmula: en donde Ri es alquilo C1-10 , no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C (=0)OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-10 alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo ; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8/ alquenilo C2-10 alquinilo C2-10 / alcoxi Ci_io, heterocicloalquilo o heteroalquilo; J, V y son independientemente hidrógeno, halo, -OH, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) R31R32 , -NÓ2 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C (=0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32, -NR31C (=NR32) NR33R32 , NR31C(=NR32)OR33, -OC(=0)OR33, -OC ( =0) NR31R32 , -0P (O) (OR31) 2, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-s, alquenilo C2-io, alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo y Ri es H, -L-alquilo C1-10 , -L-cicloalquilo C3-e, -L-arilo, -L-heteroarilo, L-alquilarilo C1-10 , -L-alquilhetarilo C1-10 , -L-alquilheterocililo Ci-i0, -L-alquenilo C2-10 / -L-alquinilo C2-10 -L-alquenilo C2-io-L-cicloalquilo C3-8, -L-alquinilo C2-io-L-cicloalquilo C3-8/ -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L- cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8- heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes y en donde al menos uno de J, V y W no es hidrógeno; R31 , R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; y en donde Ri no es -cicloC4H7. en donde Ri es alquilo C1-10, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R3 , -NR31C ( =0) R32 , -NR31C (=0) OR32, ' -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C ( =0) NR31R32 , alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8/ alquenilo C2-io, alquinilo C2- 10, alcoxi Ci-10, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8 , alquenilo C2-10 alquinilo C2-10 , alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo o heteroalquilo; J, V y W son independientemente hidrógeno, halo, -OH, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0) NR31R32 , -NO2 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C ( =0) OR32 , -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -NR31C (=NR32)NR33R32, NR31C(=NR32)OR33, -OC(=0)OR33, -0C (=0)NR31R32, -0P (0) (OR31) 2, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8 , alquenilo C2-io, alquinilo C2. 10 , alcoxi Ci-io, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo y Ri es H, -L-alquilo Ci-10 , -L-cicloalquilo C3-8 , -L-arilo, -L-heteroarilo , L-alquilarilo C1-10 , -L-alquilhetarilo C1-10 , -L-alquilheterocililó C1-10 , -L-alquenilo C2-10 / -L-alquinilq C2_io, -L-alquenilo C2-io-L-cicloalquilo C3-s, -L-alquinilo C2-io-L-cicloalquilo C3_8, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo, -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes y en donde al menos dos de J, V y W no son hidrógeno; R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; y en donde Ri no es -cicloC4H7. 6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde : (a) Xi, X2, X3, X4 y X5 son CR2; (b) Xi es N y x2, X3, x4 y x5 son CR2 (c) X2 es N y Xi, X3, x4 y x5 son CR2 (d) X3 es N y xi, X2, X4 y x5 son CR2 (e) X4 es N, y Xi, X2, X3, y X5 son CR2; (f ) X5 es N y Xi, X2, x3 y x4 son CR2 (g) Xi y X2 son N, y x3, x4 y Xs son CR2; (h) Xi y X3 son N, y x2, x4 y Xs son CR2; (i) Xi y X4 son N, y x2, x3 y x5 son CR2; (j) Xi y Xs son N, y x2, x3 y X4 son CR2; (k) x2 y X4 son N, y Xi, X3 y Xs son CR2; (1) X3 y x5 son N, y Xi, X2 y X4 son CR2; (m) X2 y X4 son N, y Xi, x3 y Xs son CR2; (n) Xi, x2 y X4 son N, y X3, y x5 son CR2; (o) X2 Y Xs son N, y Xi, x3 y X4 son CR2; (P) Xi, x2 y Xs son N, y X4 / y x5 son CR2; (q) x3 y Xs son N, y Xi, X2 y X4 son CR2; o (r) Xi, X3 Y Xs son N, y X2, y x4 son CR2. 7. El compuesto de la reivindicación 6 en donde cada R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -CF3, - OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C (=0)NR31R32, -N02 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, alquilo C1-10, heterocicloalquilo , arilo o hetarilo . 8. El compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde Ri es -L-alquilo Ci-io, -L-cicloalquilo C3-8, -L-heteroarilo, -L-heterocicloalquilo, -L-alquilheterocililo Ci_ 10, -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-alquilhetarilo Ci-10 · 9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde L está ausente. 10. El compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, en donde R3 es independientemente halo, -OH, -NR31R32, - C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -NR31C(=0)R32, -NR31C (=0) OR32 , -NR31S (0) 0-2R32, alquilo C1-10, cicloalquilo C3.8, alquenilo C2-io, alquinilo C2-i0, alcoxi C1-10, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo . 11. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R4 es hidrógeno o alquilo C1-10. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde K es hidrógeno o metilo. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 14. Un método para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad mediada por mTorCl y/o mTorC2 que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 o de la Fórmula : en donde K es NR31R32, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F o H; V es -{L')k-Ri; Wi y W2 son independientemente CH, CR5 o N; ?? es N, 0, o S; X2, X3, X4 y X5 son independientemente N o CR2, en donde no más de dos átomos en anillo adyacentes son N y el número total de X2, X3, X4 y X5 que son N es de no más de 3 ; Ri es H, -L-alquilo C1-10, -L-cicloalquilo C3.8, -L-arilo, -L-heteroarilq , L-alquilarilo C1-10, -L-alquilhetarilo Ci-10, -L-alquilheterocililo C1-10, -L-alquenilo C2-io -L-alquinilo C2-io, -L-alquenilo C2-io-L-cicloalquilo C3-8, -L-alquinilo C2-io-L-cicloalquilo C3-8 , -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3.8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo, -L-heterocicloalquilo , -L-cicloalquilo C3 -8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0)NR31, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NRJi- O -NRJi-; L' es -0-, -NR31, -S(0) 0-2 - , -C(0)-, -C(0)N(R31)-, -N(R31)C(0)-, -N(R31)S(0)-, -N(R31) S (O) -, -N(R31) S (O) 2- , -C(0)0-, -CH(R31)N(C(0)OR32) -, -CH(R31)N(C(0)R32)-, -CH (R31) N (S02R32) - , -CH(R31)N(R32) -, -CH(R31)C(0)N(R32) -, -CH (R31 ) N (R32 ) C (O) - , CH(R31)N(R32) S (O) - O -CH(R31)N(R3 )S(0)2-; k, en cada caso, es 0 o 1; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, halo, ^OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(O) 0-2R31 , -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32 , -NR31C(=0)OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (O) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) NR31R32 , alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8 , alquenilo C2-io, alquinilo C2-10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32 ) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC ( =0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-8 , alquenilo C2-i0, alquinilo C2-10 , alcoxi C1.-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo x-Í0, cicloalquilo C3_s, alquenilo C2-io, alquinilo C2_i0, alcoxi C1-10 , \ - 328 - heterocicloalquilo o heteroalquilo; cada caso de R5 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -OCF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C (=0)OR32, -NR31C(=0)NR3R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR32) OR33 , -OC(=0)OR33, -0C (=0) NR31R32 , alquilo C1-10, cicloalquilo C3-s, alquenilo C2_io, alquinilo C2-10, alcoxi Ci-10, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; y en donde el compuesto inhibe la actividad de mTorCl y/o mTorC2 en relación a una o más fosfatidilinositol 3-cinasas tipo 1 (Pl3-cinasa) comprobado mediante un análisis de cinasa in vitro, en donde las una o más Pl3-cinasas tipo 1 se seleccionan del grupo que consiste de PI3-cinasa a, PI3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa d. 15. El método de la reivindicación 14, en donde la enfermedad es trastorno óseo, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmune, enfermedad del sistema nervioso, enfermedad metabólica, enfermedad respiratoria, enfermedad cardiaca o una condición neoplásica. 16. El método de la reivindicación 15, en donde la condición neoplásica es restenosis. 17. El método de la reivindicación 15, en donde la condición neoplásica es cáncer. 18. El método de la reivindicación 17, en donde el cáncer se selecciona de linfoma de célula B, linfoma de célula T, carcinoma pulmonar de célula no pequeña, y leucemia . 19. El método de la reivindicación 14, en donde la enfermedad es un trastorno autoinmune. 20. El método de la reivindicación 14, que comprende además administrar un segundo agente terapéutico. 21. El método de la reivindicación 20, en donde el compuesto inhibe sustancialmente la activación total de Akt en una célula y en donde el segundo agente terapéutico es un agente anti-cáncer y además, en donde la eficacia de dicho tratamiento se mejora a través del efecto sinergís ico de dicho compuesto y dicho agente anti-cáncer, 22. El método de la reivindicación 21, en donde el agente anti-cáncer se selecciona del grupo que consiste de rapamicina, Gleevec, o derivado de los mismos, que inhibe un objetivo en mamíferos de rapamicina o Gleevec. 23. El método de la reivindicación 14 o 20, en donde el compuesto o el segundo agente terapéutico se administra parenteralmente, oralmente, intraperitonealmente, intravenosamente, intraarterialmente, transdérmicamente, intramuscularmente, liposomalmente, a través del suministro local mediante catéter o stent, subcutáneamente, intraadiposamente o intratecalmente. 24. El método de la reivindicación 14, en donde el compuesto inhibe selectivamente la actividad de mTorCl y/o mTorC2 en. relación a una o más fosfatidilinositol 3-cinasas tipo I (Pl3-cinasa) comprobado en un análisis a base de células o en un análisis de cinasa in vitro, en donde las una o más Pl3-cinasas tipo I se seleccionan, del grupo que consiste de Pl3-cinasa a, Pl3-cinasa' ß, Pl3-cinasa ? y PI3-cinasa d. 25. El método de la reivindicación 14, en donde la enfermedad es un cáncer resistente al tratamiento con rapamicina. 26. Un método para inhibir la proliferación celular que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, o de la Fórmula : en donde K es NR31R32, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F O H; V es -(L' )k-Ri; Wi y W2 son independientemente CH, CR5 o N; Xi es , O, o S; X2, X3, X4 Y X5 son independientemente N o CR2, en donde no más de dos átomos en anillo adyacentes son N y el número total de X2, X3( X4 y X5 que son N es de no más de 3; Ri es H, -L-alquilo C1-10, -L-cicloalquilo C3-8, -L-arilo, -L- eteroarilo, L-alquilarilo c'1-10, -L-alquilhetarilo Ci-10, -L-alquilheterocililo Ci-10, -L-alquenilo C2-io, -L-alquinilo C2-10 -L-alquenilo C2-i0-L-cicloalquilo C3-a, -L-alquinilo C2-io_L-cicloalquilo C3-8, -L-heteroalquilo, -L-heteroalquilarilo, -L-heteroalquilheteroarilo, -L-heteroalquil-heterocililo, -L-heteroalquil-cicloalquilo C3-8, -L-aralquilo, -L-heteroaralquilo , -L-heterocicloalquilo, -L-cicloalquilo C3-8-heterocicloalquilo o -L-cicloalquilo C3-8-heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido' o no sustituido por uno o más sustituyentes R3 independientes; L está ausente, C=0, -C(=0)0-, -C(=0)NR31, -S(0)-, -S(Ó)2-, -S(0)2NR31- O -NR31-; L' es -O-, -NR31-, -S(O)0-2-, -C(O)-, -C (O)N (R31 ) - , -N(R31)C(0)-, -N(R31) S (0) -, -N(R31)S(0)2-, -C(0)0-, CH(R31)N(C(0)OR32)-, -CH (R31) N (C (O) R32 ) , -CH (R31 ) N (S02R32) - , CH(R31)N(R32) -, ¦ -CH(R31)C(0)N(R32)-, -CH (R31 ) N (R32 ) C (O) - , CH(R31)N(R32)S(0)- O -CH(R31)N(R32) S (0)2-; k, en cada caso, es 0 o 1; • cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -0R31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C (=0) R32, -NR31C(=0)OR32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32) OR33 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3.8, alquenilo C2-i0, alquinilo C2-10 , alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo ; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C (=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(O)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C(=0)0R32, -NR31C (=0)NR32R33, -NR1S (0) 0-2R32 , NR31C (=NR32)NR33R32, -NR31C ( =NR32) OR3 , -OC(=0)OR33, -OC (=0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-io/ alquinilo C2_ 10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R4 es hidrógeno, -C(0)R31, alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-s, alquenilo C2_io, alquinilo C2-10 / alcoxi C1-10 , heterocicloalquilo o heteroalquilo; cada caso de R5 es independientemente hidrógeno, halo, -OH, -R31, -CF3, -0CF3, -OR31, -NR31R32, -C(0)R31, -C02R31, -C(=0)NR31R32, -N02, -CN, -S(0)0-2R31, -S02NR31R32, -NR31C ( =0) R32 , -NR31C(=0)0R32, -NR31C(=0)NR32R33, -NR31S (0) 0-2R32 , NR31C(=NR32)NR33R32, -NR31C (=NR3 ) OR33 , -0C(=0)0R33, -OC (=0) NR31R32 , alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-s, alquenilo C2-io, alquinilo C2. 10 , alcoxi Ci-10 , heterocicloalquilo, arilo, hetarilo o heteroalquilo; R31, R32 y R33, en cada caso, es independientemente H, alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-8 arilo, hetarilo o heterocicloalquilo; en donde el compuesto inhibe selectivamente la actividad de mTorCl y/o mTorC2 en relación a una o más fosfatidilinositol 3-cinasas tipo 1 (Pl3-cinasa) comprobado mediante un análisis de cinasa in vitro, en donde las una o más Pl3-cinasas tipo 1 se seleccionan del grupo que consiste de Pl3-cinasa a, Pl3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa d. 27. El método de la reivindicación 24 o 26, en donde el compuesto inhibe selectivamente la actividad tanto de mTorCl como de mTorC2 y en donde la fosforilación de Akt en los residuos S473 y T308 se inhibe simultáneamente. 28. El método de la reivindicación 24 o 26, en donde el compuesto inhibe selectivamente la actividad tanto de mTorCl como de mTorC2 en relación a todas las fosfatidilinositol 3-cinasas tipo I (Pl3-cinasa) que consisten de Pl3-cinasa a, Pl3-cinasa ß, Pl3-cinasa ? y PI3-cinasa d. 29. El método de la reivindicación 24 o 26, en donde el compuesto inhibe la actividad de mTor con un valor IC50 de aproximadamente 100 nM o menos comprobado en un análisis de cinasa in vitro. .30. El método de la reivindicación 2 o 26, en donde el compuesto inhibe la actividad de mTor con un valor IC50 de aproximadamente 10 nM o menos comprobado en un análisis de cinasa in vitro. 31. El método de la reivindicación 24 o 26, en donde dicho compuesto es sustancialmente inefectivo para inhibir una PI3 -cinasa Tipo I a una concentración de 100 nM o mayor en un análisis de cinasa in vitro. 32. El método de la reivindicación 24 o 26, en donde dicho compuesto inhibe la fosforilación de Akt (S473) y Akt (T308) más efectivamente que la rapamicina cuando se prueba a una concentración molar comparable en un análisis de cinasa in vitro. 33. El método de la reivindicación 26, en donde el compuesto compite con ATP por el enlace al sitio de enlace de ATP en mTorCl y/o mTorC2. 34. El método de la reivindicación 26, en donde dicha inhibición se evidencia mediante un análisis seleccionado del grupo que consiste de un análisis de proliferación celular MTS, un análisis de resazurina, un análisis de formación de colonia, citometría de flujo, un análisis de tinte de rastreo de división celular, inmunotransferencia, y un análisis de flujo de fósforo. 35. El método de la reivindicación 26, en donde dicha inhibición tiene lugar in vitro. 36. El método de la reivindicación 24 o 26, en donde el compuesto inhibe la fosforilación de S473 de Akt más efectivamente que la fosforilación de T308 de Akt cuando se prueba a una concentración molar comparable. 37. El método de la reivindicación 26, en donde la célula es una célula neoplásica y en' donde el compuesto inhibe la activación total de Akt en una célula y en donde el compuesto es un agente anti-cáncer, en donde dicha inhibición de la proliferación celular mejora a través del efecto sinergístico de dicho compuesto y dicho agente anti-cáncer. 38. El método de la reivindicación 26, en donde dicha inhibición ocasiona la apoptosis de dicha célula o la interrupción del ciclo celular. 39. El método de la reivindicación 26, en donde la célula es resistente a la rapamicina.
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Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006068760A2 (en) 2004-11-19 2006-06-29 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
KR20090017498A (ko) 2006-04-04 2009-02-18 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 Ｐｉ３ 키나제 길항물질
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
WO2009114874A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
EP2346508B1 (en) * 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010045542A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
US9765037B2 (en) * 2010-01-28 2017-09-19 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Compositions and methods for treating toxoplasmosis, cryptosporidiosis, and other apicomplexan protozoan related diseases
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US20110294833A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Scripps Health Methods for Healthy Aging
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
US10273205B2 (en) 2011-01-03 2019-04-30 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating isothiocyanate functional surfactants and associated methods for treating biofilms
US11279674B2 (en) 2011-01-03 2022-03-22 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US10647668B2 (en) 2011-01-03 2020-05-12 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US10640464B2 (en) 2011-01-03 2020-05-05 The William M. Yarbrough Foundation Use of isothiocyanate functional surfactants as Nrf2 inducers to treat epidermolysis bullosa simplex and related diseases
US10308599B2 (en) 2011-01-03 2019-06-04 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US11407713B2 (en) 2011-01-03 2022-08-09 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US8933119B2 (en) 2011-01-03 2015-01-13 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating phytophotodermatitis
US9962361B2 (en) 2011-01-03 2018-05-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
US8865765B2 (en) 2011-01-12 2014-10-21 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating eczema
US9532969B2 (en) 2011-02-08 2017-01-03 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating psoriasis
CN103491962B (zh) * 2011-02-23 2016-10-12 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
US20140357651A1 (en) 2011-05-04 2014-12-04 Yi Liu Combination pharmaceutical compositions and uses thereof
JP6122420B2 (ja) * 2011-05-06 2017-04-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 多発性嚢胞疾患の治療
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
CA2857302C (en) 2011-12-15 2020-08-25 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112014028881A2 (pt) 2012-05-23 2017-06-27 Hoffmann La Roche populações de células, banco de células, métodos de obtenção de uma população de células, métodos de identificação de um fator, métodos de seleção, métodos de fornecimento de terapia, populações de hepatócitos e método de obtenção de células
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US10441561B2 (en) * 2012-07-26 2019-10-15 The William M. Yanbrough Foundation Method for treating benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, and prostate cancer
US9949943B2 (en) 2012-07-26 2018-04-24 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating neurodegenerative diseases
US10434081B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
US9839621B2 (en) 2012-07-26 2017-12-12 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating bladder cancer
US10434082B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional compounds augmented with secondary antineoplastic medicaments and associated methods for treating neoplasms
US10335387B2 (en) 2012-07-26 2019-07-02 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating infectious diseases with isothiocyanate functional compounds
WO2014018874A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating skin cancer
US10080734B2 (en) 2012-07-26 2018-09-25 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating autism and other neurodevelopmental disorders
CN102850384A (zh) * 2012-09-10 2013-01-02 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成
KR20150061651A (ko) 2012-09-26 2015-06-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ire1의 조절
LT2914296T (lt) 2012-11-01 2018-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius
SI3808749T1 (sl) 2012-12-07 2023-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazolo(1,5-A)pirimidini za uporabo kot zaviralci ATR kinaze pri zdravljenju rakavih bolezni
CN103044311B (zh) * 2012-12-26 2015-04-22 山东大学 一种多取代吲哚类化合物及其制备方法和应用
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US20160089371A1 (en) * 2013-03-15 2016-03-31 Intellikine, Llc Combination of Kinase Inhibitors and Uses Thereof
JP2016512835A (ja) * 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
WO2014143241A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2976086B1 (en) 2013-03-22 2020-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
AU2014268700B2 (en) 2013-05-20 2018-07-05 University Of Washington Through Its Center For Commercialization 5-aminopyrazole-4-carboxamide inhibitors of CDPK1 from T. gondii and C. parvum
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2687276C2 (ru) 2013-12-06 2019-05-13 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, пригодные для использования в качестве ингибиторов atr киназы
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
LT3116909T (lt) 2014-03-14 2020-02-10 Novartis Ag Antikūno molekulės prieš lag-3 ir jų panaudojimas
SG11201607705XA (en) 2014-03-19 2016-10-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
NZ764151A (en) 2014-06-05 2023-12-22 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
CA2950780C (en) 2014-06-17 2023-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
AP2017009690A0 (en) 2014-06-19 2017-01-31 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
MX2017001981A (es) 2014-09-11 2017-12-12 Univ California Inhibidores de diana de rapamicina en celulas de mamifero de complejo 1 (mtorc1).
EP3659621A1 (en) 2014-09-13 2020-06-03 Novartis AG Combination therapies for cancer
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
PE20171067A1 (es) 2014-10-14 2017-07-24 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
KR102562866B1 (ko) 2014-11-14 2023-08-04 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 단백질 키나아제 억제제로서의 6-아미노-7-바이사이클로-7-데아자-퓨린 유도체
WO2016079693A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of ibrutinib
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
WO2016126026A2 (ko) * 2015-02-04 2016-08-11 서울대학교병원 당뇨병 치료 조성물 및 이의 용도
ES2878188T3 (es) 2015-07-29 2021-11-18 Novartis Ag Terapias de combinación que comprenden moléculas de anticuerpos contra LAG-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
JP6980649B2 (ja) 2015-09-14 2021-12-15 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノン誘導体の固体形態、それを製造する方法、それを含む組成物、及びそれを使用する方法
EP3355926A4 (en) 2015-09-30 2019-08-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF DNA DAMAGING AGENTS AND ATR INHIBITORS
MA43186B1 (fr) 2015-11-03 2022-03-31 Janssen Biotech Inc Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations
MX2018007423A (es) 2015-12-17 2018-11-09 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas.
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
JP6943876B2 (ja) * 2016-04-15 2021-10-06 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての複素環化合物
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN107513068A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
PE20200717A1 (es) 2017-06-22 2020-07-21 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
KR20200051832A (ko) * 2017-10-02 2020-05-13 (주)퍼스트바이오 테라퓨틱스 벤조티아졸 화합물 및 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 그의 사용 방법
TWI689510B (zh) * 2017-12-18 2020-04-01 美商必治妥美雅史谷比公司 4-氮雜吲哚化合物
WO2019126081A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
US11603374B2 (en) 2018-01-18 2023-03-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
CN111630054B (zh) 2018-01-18 2023-05-09 奥瑞生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
BR112020022201A2 (pt) 2018-05-01 2021-02-02 Revolution Medicines, Inc. análogos de rapamicina ligada a c40, c28, e c-32 como inibidores de mtor
WO2019212991A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
WO2019224718A2 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Janssen Biotech, Inc. Psma binding agents and uses thereof
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
MX2021003904A (es) 2018-10-05 2021-10-26 Annapurna Bio Inc Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad del receptor apj.
AU2020224401A1 (en) 2019-02-22 2021-10-14 1ST Biotherapeutics, Inc. Imidazopyridinyl compounds and use thereof for treatment of neurodegenerative disorders
CA3136888A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti- psma/cd3 antibody
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
US11911499B2 (en) 2019-11-07 2024-02-27 Resurge Therapeutics, Inc. System and method for prostate treatment
EP4284838A2 (en) 2021-01-28 2023-12-06 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2023064843A1 (en) * 2021-10-15 2023-04-20 Stemline Therapeutics, Inc. Inhibitors of mutant ret kinases for use in treating cancer
US11602516B1 (en) 2022-01-29 2023-03-14 Resurge Therapeutics Inc. Treating benign prostatic hyperplasia

Family Cites Families (370)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812366A (en) 1955-08-18 1959-04-22 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof
GB937725A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo[3:4-d]pyrimidines
DE2004713A1 (de) 1970-02-03 1971-08-12 Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof Nitrofuryl triazolo pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3657744A (en) 1970-05-08 1972-04-25 Univ Minnesota Method for fixing prosthetic implants in a living body
IT1153216B (it) 1981-10-16 1987-01-14 Schering Ag Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici
DE3406533A1 (de) 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US5310731A (en) 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
JPS61109797A (ja) 1984-11-01 1986-05-28 Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk 標識化ヌクレオチドおよび標識化ポリヌクレオチド
JPS61109797U (es) 1984-12-25 1986-07-11
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5350395A (en) 1986-04-15 1994-09-27 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5040548A (en) 1989-06-01 1991-08-20 Yock Paul G Angioplasty mehtod
US5061273A (en) 1989-06-01 1991-10-29 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US4748982A (en) 1987-01-06 1988-06-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Reinforced balloon dilatation catheter with slitted exchange sleeve and method
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
WO1990003370A1 (en) 1988-09-28 1990-04-05 Microprobe Corporation DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE
CA1322628C (en) 1988-10-04 1993-10-05 Richard A. Schatz Expandable intraluminal graft
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5428125A (en) 1989-07-17 1995-06-27 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5442039A (en) 1989-07-17 1995-08-15 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US6344053B1 (en) 1993-12-22 2002-02-05 Medtronic Ave, Inc. Endovascular support device and method
US5674278A (en) 1989-08-24 1997-10-07 Arterial Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US5292331A (en) 1989-08-24 1994-03-08 Applied Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US5795977A (en) 1989-09-15 1998-08-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5763597A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5763596A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
GB9009542D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
US5563257A (en) 1990-08-20 1996-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipid derivatives of nucleosides
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5561134A (en) 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
EP0550631B1 (en) 1990-09-25 1997-01-02 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
US5652366A (en) 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
GB9103839D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
DE4204031A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE4204032A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
JP2737518B2 (ja) 1992-03-16 1998-04-08 富士通株式会社 赤外線検知器の冷却構造
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
WO1993022443A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Sri International In vivo homologous sequence targeting in eukaryotic cells
AU669548B2 (en) 1992-06-19 1996-06-13 Honeywell Inc. Infrared camera with thermoelectric temperature stabilization
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
JPH08506343A (ja) 1993-02-03 1996-07-09 ジェンシア・インコーポレイテッド リキソフラノシル誘導体を含むアデノシンキナーゼ阻害物質
WO1995012588A1 (en) 1993-11-05 1995-05-11 Biochem Pharma Inc. Antineoplastic heteronaphthoquinones
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US6632789B1 (en) 1994-04-29 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6312894B1 (en) 1995-04-03 2001-11-06 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Hybridization and mismatch discrimination using oligonucleotides conjugated to minor groove binders
DE69609602T2 (de) 1995-04-03 2001-04-12 Novartis Ag Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
PT821671E (pt) 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH08295667A (ja) 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
CA2224079A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and angiotensin ii antagonist combination therapy for treatment of congestive heart failure
WO1996040258A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Spironolactone and angiotensin ii antagonist combination therapy for treatment of congestive heart failure
WO1996040256A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angiotensin ii antagonist and spironolactone
US5665721A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
US5763885A (en) 1995-12-19 1998-06-09 Loral Infrared & Imaging Systems, Inc. Method and apparatus for thermal gradient stabilization of microbolometer focal plane arrays
JPH09143163A (ja) 1995-11-29 1997-06-03 Fuji Photo Film Co Ltd 含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方法
DE69624081T2 (de) 1995-12-20 2003-06-12 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease Inhibitoren
US5747235A (en) 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
DE19603576A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB2310952B (en) 1996-03-05 1998-08-19 Mitsubishi Electric Corp Infrared detector
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
PL330814A1 (en) 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
KR20000067904A (ko) 1996-07-18 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
EP0929553B1 (en) 1996-10-02 2005-03-16 Novartis AG Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5994358A (en) 1996-10-23 1999-11-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US5965573A (en) 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6153631A (en) 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5990169A (en) 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
AU7624798A (en) 1996-12-06 1998-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
US6093737A (en) 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2277100C (en) 1997-01-06 2005-11-22 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
JPH10206995A (ja) 1997-01-21 1998-08-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
CN1113862C (zh) 1997-02-03 2003-07-09 辉瑞产品公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
AU755062B2 (en) 1997-02-07 2002-12-05 Princeton University Engineered protein kinases which can utilize modified nucleotide triphosphate substrates
NZ336836A (en) 1997-02-11 2001-02-23 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives suitable for a broad range of medicinal treatments
AU748884B2 (en) 1997-03-19 2002-06-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolo(2,3d)pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
WO1998043962A1 (en) 1997-03-28 1998-10-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
AU7449598A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Medicinal composition for prevention or treatment of hepatopathy
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
US6340759B1 (en) 1997-10-02 2002-01-22 Eisai Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
KR100540046B1 (ko) 1997-11-12 2006-01-10 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6191170B1 (en) 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
US7715989B2 (en) 1998-04-03 2010-05-11 Elitech Holding B.V. Systems and methods for predicting oligonucleotide melting temperature (TmS)
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6251689B1 (en) 1998-05-14 2001-06-26 Telik, Inc. Methods for the solid phase synthesis of combinatorial libraries of benzimidazoles benzoxazoles benzothiazoles and derivatives thereof
AU763658B2 (en) 1998-06-02 2003-07-31 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo(2,3d)pyrimidine compositions and their use
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
ID28362A (id) 1998-09-18 2001-05-17 Basf Ag 4-aminopirolopirimidina sebagai penghambat kinase
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
SK6722001A3 (en) 1998-11-16 2001-12-03 Basf Ag Herbicidal 3-[benzo(ox/thi)azol-7-yl]-1h-pyrimidine-2,4-diones
US6319660B1 (en) 1998-12-28 2001-11-20 Eastman Kodak Company Color photographic element containing speed improving compound
ES2206191T3 (es) 1999-01-11 2004-05-16 Princeton University Inhibidores de alta afinidad para validacion de dianas y usos de los mismos.
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
SE515856C2 (sv) 1999-05-19 2001-10-22 Ericsson Telefon Ab L M Bärare för elektronikkomponenter
CA2375734A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Knoll Gmbh Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
GB9919588D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
WO2001016114A2 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Chemocentryx, Inc. Heterocyclic compounds and methods for modulating cxcr3 function
JP4994552B2 (ja) 1999-09-16 2012-08-08 キュリス，インコーポレイテッド ヘッジホッグシグナル伝達経路のメディエーター、組成物及びそれらと関連する利用
CZ2002936A3 (cs) 1999-09-17 2002-10-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidiny jako terapeutické prostředky
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
WO2001025238A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US6472153B1 (en) 1999-10-26 2002-10-29 Epoch Biosciences, Inc. Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
DK1939203T3 (en) 2000-04-25 2015-02-23 Icos Corp INHIBITORS OF HUMAN phosphatidyl-inositol 3-kinase DELTA ISOFORM
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
JP2002037787A (ja) 2000-05-16 2002-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
AU2001265137B2 (en) 2000-05-30 2007-06-14 Indiana University Research And Technology Corporation Compositions and methods for identifying agents which modulate PTEN function and PI-3 kinase pathways
JP2004501915A (ja) 2000-06-27 2004-01-22 ジェネラブス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 抗菌、抗真菌または抗腫瘍活性を有する新規な化合物
US6534691B2 (en) 2000-07-18 2003-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacturing process for α-olefins
EP1317464B1 (en) 2000-10-11 2009-05-13 Applera Corporation Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers
EP1578341A2 (en) 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc. Modulation of ccr4 function
JP2002131859A (ja) 2000-10-19 2002-05-09 Konica Corp 撮影用赤外感光性ハロゲン化銀写真感光材料及び赤外感光性ハロゲン化銀乳剤
US6890747B2 (en) 2000-10-23 2005-05-10 Warner-Lambert Company Phosphoinositide 3-kinases
KR100883184B1 (ko) 2000-12-11 2009-02-12 암젠 인코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제
KR100884877B1 (ko) 2000-12-28 2009-02-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 Ｖｌａ-４ 저해제
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002088025A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 New York University Method for dissolving carbon nanotubes
DE60218458T2 (de) 2001-05-08 2007-11-15 Kudos Pharmaceuticals Ltd. Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
JP2005505507A (ja) 2001-06-13 2005-02-24 ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗感染活性を有するイソキノリン化合物
AU2002312370A1 (en) 2001-06-13 2002-12-23 Roland W. Burli Antipathogenic benzamide compounds
CA2450628A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Benzothiophene compounds having antiinfective activity
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000187A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
US6852727B2 (en) 2001-08-01 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Benzimisazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
WO2003020880A2 (en) 2001-08-03 2003-03-13 Abbott Laboratories Method of identifying inhibitors of lck
EP1422218B1 (en) 2001-08-10 2012-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Antiviral agent
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2458926A1 (en) 2001-09-13 2003-03-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
AUPR769501A0 (en) 2001-09-14 2001-10-11 Biomolecular Research Institute Limited Cytokine receptor 1
TWI330183B (es) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
US7241890B2 (en) 2001-10-30 2007-07-10 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having HSP90-inhibiting activity
US7319858B2 (en) 2001-11-16 2008-01-15 Cingular Wireless Ii, Llc System and method for querying message information
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
JP4085237B2 (ja) 2001-12-21 2008-05-14 日本電気株式会社 携帯電話の利用契約システムと通信方法
WO2003059884A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
BR0207583A (pt) 2001-12-26 2004-04-27 Genelabs Tech Inc Derivados de poliamida possuindo atividade antibacteriana, antifungo ou antitumor
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
US20030225098A1 (en) 2002-03-21 2003-12-04 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US20030180924A1 (en) 2002-03-22 2003-09-25 Desimone Robert W. Formulation of certain pyrazolo [3,4,-d] pyrimidines as kinase modulators
CA2480468C (en) 2002-03-26 2012-03-13 Biofrontera Discovery Gmbh Fredericamycin derivatives
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
DE10217046A1 (de) 2002-04-17 2003-11-06 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
WO2003090751A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2, 4, 6-trione metallo-proteinase inhibitors
US20050203110A1 (en) 2002-05-23 2005-09-15 Coleman Paul J. Mitotic kinesin inhibitors
JP2005538062A (ja) 2002-06-14 2005-12-15 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
US7265111B2 (en) 2002-06-27 2007-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
DE10230917A1 (de) 2002-07-09 2004-02-05 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2006503008A (ja) 2002-08-13 2006-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質としての４−ヒドロキシキノリン誘導体
NZ538420A (en) 2002-08-16 2007-06-29 Kinacia Pty Ltd Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta
EP1539180A4 (en) 2002-08-21 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
AU2003266668A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminobenzimidazole derivative
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
ATE496893T1 (de) 2002-12-20 2011-02-15 X Ceptor Therapeutics Inc Isochinolinonderivate und deren verwendung als medikamente
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
US20060135790A1 (en) 2003-03-06 2006-06-22 Hyett David J Process for the preparation of an alpha-amino carbonyl compound
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
US7217794B2 (en) 2003-04-02 2007-05-15 Daiamed, Inc. Compounds and methods for treatment of thrombosis
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
CA2572324A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
CN1860118A (zh) 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
GB0317951D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Trigen Ltd Compounds
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
US20050124637A1 (en) 2003-08-15 2005-06-09 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of receptor tyrosine kinase activity
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
US7129244B2 (en) 2003-09-18 2006-10-31 Conforma Therapeutics Corporation Triazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2542105C (en) 2003-10-08 2011-08-02 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1687002A4 (en) 2003-11-10 2008-07-23 Synta Pharmaceuticals Corp CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP1687309A1 (en) * 2003-11-17 2006-08-09 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
WO2005061460A1 (en) 2003-12-08 2005-07-07 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1715871A1 (en) 2003-12-22 2006-11-02 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EP1699800B1 (en) 2003-12-23 2010-02-10 Novartis AG Bicyclic heterocyclic p-38 kinase inhibitors
WO2005067901A2 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
WO2005074603A2 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
WO2005077905A1 (ja) 2004-02-13 2005-08-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環４－オキソ－ピリミジン誘導体
US20050187418A1 (en) 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
CA2556589A1 (en) 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
AU2005219525B2 (en) 2004-02-27 2011-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
CN1934111A (zh) 2004-02-27 2007-03-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 杂芳基稠合的吡唑并衍生物
AU2005230818B2 (en) 2004-04-02 2010-11-25 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
US20070293489A1 (en) 2004-04-02 2007-12-20 Jerry Adams Substituted Pyrazolopyrimidines
KR20070008709A (ko) 2004-04-30 2007-01-17 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 이종환식 아미드 화합물 및 이의 ｍｍｐ-13 저해제로서의용도
DE102004022897A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
CN102229609A (zh) 2004-05-13 2011-11-02 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
EP1750714A1 (en) 2004-05-13 2007-02-14 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
CA2567883A1 (en) 2004-05-25 2005-12-15 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
WO2005120511A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038865A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
US7608594B2 (en) 2004-11-03 2009-10-27 University Of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2006068760A2 (en) 2004-11-19 2006-06-29 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
US8946444B2 (en) 2004-11-23 2015-02-03 Ptc Therapeutics, Inc. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control
DE602006016566D1 (de) 2005-01-10 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulanzien verwendbare phenylglycinamid-derivate
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
PE20061119A1 (es) 2005-01-19 2006-11-27 Aventis Pharma Sa PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
AU2006214190A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
WO2006091897A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
US20090124654A1 (en) 2005-03-01 2009-05-14 Mjalli Adnan M M Aryl and Heteroaryl Compounds, Compositions, Methods of Use
RU2007140733A (ru) 2005-04-06 2009-05-20 Айрм Ллк (Bm) Диариламинсодержащие соединения и композиции, и их применение в качестве модуляторов ядерных рецепторов стероидного гормона
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
TW200716584A (en) 2005-04-22 2007-05-01 Wyeth Corp Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
JP2008538771A (ja) 2005-04-25 2008-11-06 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー， アカデミー オブ サイエンシズ オブ ザ チェコ リパブリック テロメラーゼのプロセッシビティーを向上させるための化合物の使用
PT1906965E (pt) 2005-06-22 2015-09-03 Chemocentryx Inc Compostos de azaindazol e métodos de utilização
WO2007002701A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Amgen Inc. Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
BRPI0615524A2 (pt) 2005-07-11 2010-04-06 Devgen Nv derivados da amida como inibidores da quinase
WO2007006547A1 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Devgen N.V. Amide derivatives as kinase inhibitors
GB0516723D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
CN101248077B (zh) 2005-08-25 2011-07-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 p38 MAP激酶抑制剂及使用它的方法
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP1919913A2 (en) 2005-08-25 2008-05-14 F.Hoffmann-La Roche Ag P38 map kinase inhibitors and methods for using the same
EP1919873A1 (de) 2005-09-01 2008-05-14 BioAgency AG Fredericamycin-derivate
AU2006297414A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Wyeth 1- (1H- indol- 1-yl) -3- (methylamino) -1- phenylpropan-2-ol derivatives and related compounds as modulators of the monoamine reuptake for the treatment of vasomotor symptoms (VMS)
AU2006316605B2 (en) 2005-11-17 2012-04-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Fused bicyclic mTOR inhibitors
US20090088452A1 (en) 2005-11-22 2009-04-02 Coleman Paul J Indole Orexin Receptor Antagonists
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
JP2009520028A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド Ｉｇｆｒ抑制剤および抗癌剤の併用
JP5512975B2 (ja) 2005-12-29 2014-06-04 アッヴィ・インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害薬
EP1981890A2 (en) 2006-01-25 2008-10-22 OSI Pharmaceuticals, Inc. UNSATURATED mTOR INHIBITORS
US20080058521A1 (en) 2006-01-26 2008-03-06 Wyeth Processes for the preparation of compounds
US7659283B2 (en) 2006-02-14 2010-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo [3,2-C] pyridines useful as inhibitors of protein kinases
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
EP1996193A2 (en) * 2006-03-13 2008-12-03 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
EP2650305A1 (en) 2006-03-24 2013-10-16 Biogen Idec Hemophilia Inc. PC5 as a factor IX propeptide processing enzyme
EA200870385A1 (ru) 2006-03-29 2009-04-28 Фолдркс Фармасьютикалз, Инк. Ингибирование токсичности альфа-синуклеина
KR20090017498A (ko) 2006-04-04 2009-02-18 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 Ｐｉ３ 키나제 길항물질
WO2007121453A2 (en) 2006-04-17 2007-10-25 The Regents Of The University Of California 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents
KR20080110925A (ko) 2006-04-21 2008-12-19 노파르티스 아게 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
RU2008145876A (ru) 2006-04-21 2010-05-27 Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. (NL) Нагреватели с ограничением температуры, в которых используется фазовое преобразование ферромагнитного материала
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2007125315A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20090082370A1 (en) 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
DE102006020327A1 (de) 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
US20090306126A1 (en) 2006-05-22 2009-12-10 Astrazeneca Ab Indole Derivatives
GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
US20080003254A1 (en) 2006-05-23 2008-01-03 Abbott Laboratories Systems and methods for delivering a rapamycin analog that do not inhibit human coronary artery endothelial cell migration
GB0610317D0 (en) 2006-05-24 2006-07-05 Medical Res Council Antiparasitic compounds and compositions
EP2079724B1 (en) 2006-07-20 2010-05-26 Amgen Inc. Substituted pyridone compounds and methods of use
EP2049502B1 (en) 2006-07-28 2012-01-04 Novartis AG 2,4-substituted quinazolines as lipid kinase inhibitors
EP2061764B1 (en) 2006-08-22 2014-07-02 Technion Research & Development Foundation LTD. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
EP2069325A2 (en) 2006-08-24 2009-06-17 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
WO2008028168A2 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Serine-threonine protein kinase and parp modulators
WO2008025755A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Basf Se Verwendung von n-haltigen heterozyklen in dermokosmetika
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
EP1900729A1 (en) 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
WO2008047821A1 (fr) 2006-10-18 2008-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique fusionné
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008064018A1 (en) 2006-11-13 2008-05-29 Eli Lilly & Co. Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
WO2008063625A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
WO2008082487A2 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
DK2114925T3 (da) 2006-12-22 2012-05-29 Ind Res Ltd Azetidin-analoger af nucleosidase- og phosphorylase-inhibitorer
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
EA200900983A1 (ru) 2007-01-26 2010-02-26 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов киназы
WO2008112715A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Vm Discovery Inc. Novel agents of calcium ion channel modulators
CA2681136C (en) 2007-03-23 2012-05-22 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
CA2680783C (en) 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
CA2680853C (en) 2007-03-23 2012-07-17 Amgen Inc. 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
WO2008156513A2 (en) 2007-03-29 2008-12-24 University Of Connecticut Methods to protect skeletal muscle against injury
AU2008238379A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Sanofi-Aventis A transition metal catalyzed synthesis of N-aminoindoles
CN101636397B (zh) 2007-04-13 2012-06-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
JP2010163361A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
US20090214529A9 (en) 2007-05-22 2009-08-27 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Kinesin inhibitors
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
EP2173747B1 (en) 2007-06-26 2011-12-21 Sanofi A regioselective metal catalyzed synthesis of annelated benzimidazoles and azabenzimidazoles
EP2170274A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Technion Research and Development Foundation, Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
US20090053192A1 (en) 2007-08-10 2009-02-26 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
JP5572549B2 (ja) 2007-08-13 2014-08-13 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グルコキナーゼの新規な活性化剤
EA201000297A1 (ru) 2007-08-14 2010-08-30 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Конденсированные бициклические имидазолы
WO2009044707A1 (ja) 2007-10-03 2009-04-09 Riken ニトロトリアゾール誘導体、およびそれを用いる化合物の製造方法
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
CA2702315A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Astrazeneca Ab Combination 059
JP5256693B2 (ja) 2007-10-31 2013-08-07 信越化学工業株式会社 酸化チタン系光触媒薄膜の製造法
WO2009059304A2 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Taiga Biotechnologies, Inc. Compounds for treating abnormal cellular proliferation
CN101952292A (zh) 2007-11-13 2011-01-19 艾科斯有限公司 人磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂
AU2008338963A1 (en) 2007-12-13 2009-06-25 Sri International PPAR-delta ligands and methods of their use
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
CN101938904A (zh) 2008-01-09 2011-01-05 PGx健康有限责任公司 用a2ar激动剂鞘内治疗神经性疼痛
CN101983062A (zh) 2008-02-07 2011-03-02 吉利德帕洛阿尔托股份有限公司 提高abca-1的化合物及其用途
EP2244709A4 (en) 2008-02-07 2012-02-29 Synta Pharmaceuticals Corp TOPICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
ES2413806T3 (es) 2008-03-20 2013-07-17 Amgen Inc. Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
US20090312406A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Hsing-Pang Hsieh Coumarin compounds and their use for treating viral infection
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
JP2011528368A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｃｒモジュレーターとしてのその使用
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
EP2331525A4 (en) 2008-08-11 2013-01-02 Harvard College HALOFUGINONE ANALOGUES FOR THE INHIBITION OF ARNT SYNTHÉTASES AND USES THEREOF
US8513295B2 (en) 2008-09-23 2013-08-20 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
US8476431B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010059593A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
CA2749884C (en) 2009-01-28 2018-01-23 Cara Therapeutics, Inc. Bicyclic pyrazolo-heterocycles
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
CN101602768B (zh) 2009-07-17 2012-05-30 河南省农科院农副产品加工研究所 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法
CN103491962B (zh) 2011-02-23 2016-10-12 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途

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