CN101983062A - 提高abca-1的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种对治疗各种疾病状态，特别是胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、冠状动脉疾病和炎症有用的新的式(1)化合物。本发明的化合物升高ABCA-1基因的细胞表达以及增加ABCA-1蛋白水平，这可导致哺乳动物，特别是人的血浆中HDL水平的升高。
Figure 200980111878.X_AB_0
式I

Description

提高ABCA-1的化合物及其用途
本申请要求于2008年2月7日提交的美国临时专利申请序列No.61/027,016的优先权，该申请的全部公开内容通过引用合并在此。
技术领域
本发明涉及对提高哺乳动物中细胞ABCA-1产量有用的化合物，并涉及在治疗冠状动脉疾病中使用这样的化合物的方法。本发明也涉及含有这样的化合物的药物组合物。
背景技术
胆固醇是高等生物体生长和存活所必需的。它是调节真核细胞膜流动性的脂质，并且是类固醇激素如孕酮、睾酮等的前体。胆固醇可从饮食中获得，或可在肝和肠中内部合成。胆固醇通过脂蛋白在体液中转运到特定靶，其中脂蛋白可根据增大的密度进行分类。例如，低密度脂蛋白胆固醇(LDL)负责将胆固醇转运至肝和转运出肝，并转运至外周组织细胞，在这里LDL受体结合LDL，并介导它进入细胞。
尽管胆固醇对哺乳动物中的许多生物学过程是必不可少的，但升高的LDL胆固醇血清水平是不期望的，因为已知它们促进整个身体动脉中的动脉粥样硬化斑块的形成，这可导致，例如，冠状动脉疾病的发展。相反地，基于人临床数据和动物模型***，已发现升高的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平可阻止冠脉疾病的发展。
一般地，过多的胆固醇通过高密度脂蛋白(HDL)参与的过程从身体除去。胆固醇通过两个过程中的一个从细胞流出-要么通过被动转移到成熟的HDL，要么通过主动转移到载脂蛋白A-1。后一个过程是通过称为ATP结合盒转运体1(ABC-1，或可替换地称为ABCA-1)的蛋白介导。在后一个过程中，贫脂(lipid-poor)HDL前体获得磷脂和胆固醇，这导致成熟的HDL颗粒的血浆水平增大。HDL胆固醇最终在称为“胆固醇逆向转运”的过程中被转运到肝，在这里它要么被再循环，要么作为胆汁被***。
旨在降低动脉中动脉粥样硬化斑块形成风险的一种治疗方法涉及降低血浆脂质水平。这样的方法包括改变饮食，和/或用药物治疗，其中的药物为例如纤维酸的衍生物(氯贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)和非诺贝特(fenofibrate))、烟酸和HMG-CoA还原酶抑制剂，例如美非诺林(mevinolin)、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和洛伐他汀(lovastatin)，它们要么通过抑制胆固醇的细胞内合成，要么通过抑制经由LDL受体的摄入而降低血浆LDL胆固醇水平。另外，胆汁酸结合树脂，例如消胆胺(cholestyrine)、考来替泊(colestipol)和普罗布可(probucol)通过降低肠道吸收和增大肝中LDL-胆固醇的分解代谢来减少LDL-胆固醇的水平。
期望提供旨在降低动脉中形成动脉粥样硬化斑块风险的替换疗法，尤其对于缺乏经HDL途径从动脉壁除去胆固醇能力的个体。假定HDL水平一般与ABCA-1的表达有关，增大HDL水平的一种方法增大ABCA-1的表达。因此，期望提供这样的化合物，其是哺乳动物中ABCA-1表达的有效刺激物，从而增大胆固醇的流出和提高血液中HDL胆固醇的水平。这将对治疗以低HDL水平为特征的各种疾病状态的治疗有用，特别是对于冠状动脉疾病的治疗有用。
应当注意，已表明，提高巨噬细胞中ABCA-1的生产可局部降低冠状动脉中胆固醇的沉积，而没有显著提高血浆HDL胆固醇。在这种情况下，即使在没有增加HDL胆固醇的情况下，提高ABCA-1表达也是有利的。
发明内容
因此，如本文中描述的本发明的典型实例提供了这样的化合物，其提高ABCA-1基因的细胞表达和/或提高ABCA-1蛋白表达，从而增大血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平并降低哺乳动物中的脂质水平。在具体的实施方式中，本发明涉及式I的化合物：
Figure BPA00001233335000031
式I
其中：
R是氢；
R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；或
R和YR1和与它们相连的氮原子一起表示可选取代的杂环基；
R2是氢、卤素、三氟甲基、酰基，或氰基；
R3是可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基，或可选取代的杂环基；
R4和R5独立地为氢或酰基；以及
X和Y独立地为共价键或可选取代的亚烷基；前提是当R1是甲基且Y是共价键时，当X是亚甲基或亚乙基时，R3不能为苯基。
在某些实施方式中，本发明涉及一种使用式I化合物治疗可用提高ABCA-1基因的细胞表达和/或提高ABCA-1蛋白表达的化合物有效治疗的哺乳动物的疾病或病症的方法，该方法包括向需要它的哺乳动物给予治疗有效剂量的式I化合物。这样的疾病包括，但不局限于，动脉疾病，特别是冠状动脉疾病。在某些实施方式中，该疾病的特征是低水平的HDL胆固醇。在某些实施方式中，该疾病或病症可以是糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常、冠状动脉疾病和炎症中的一种或多种。
在典型的实施方式中，根据本发明的方法包括使用式I化合物治疗可用提高ABCA-1基因的细胞表达和/或提高ABCA-1蛋白的表达、并且也提高HDL胆固醇的血清水平的化合物有效治疗的哺乳动物的疾病或病症的方法，该方法包括向需要它的哺乳动物给予治疗有效剂量的式I化合物。这样的疾病包括，但不局限于，动脉疾病，特别是冠状动脉疾病。在某些实施方式中，该疾病的特征是低水平的HDL胆固醇。在某些实施方式中，该疾病或病症可以是糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常、冠状动脉疾病和炎症中的一种或多种。
本发明，特别是实施方式，涉及用于治疗可用提高ABCA-1基因的细胞表达和/或提高ABCA-1蛋白表达的化合物有效治疗的哺乳动物的疾病或病症的药物制剂，其包含治疗有效量的式I化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，本发明涉及制备式I化合物的方法。
在本发明的一些实施方式中，R3是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基，尤其是在R、R2、R4和R5全为氢的情况下。
在某些实施方式中，R3是可选取代的芳基(例如，可选取代的苯基)，R1是可选取代的环烷基，X是共价键。在一些这样的实施方式中，R3是卤素，尤其是氟取代的苯基，而R1是可选取代的环戊基，尤其是2-羟基环戊基。
在其他实施方式中，R1和R3都是可选取代的苯基，X是共价键，而Y是可选取代的低级亚烷基，尤其是其中Y是亚乙基、亚丙基或由苯基取代的亚丙基的那些化合物。
在其他实施方式中，R1是可选取代的烷基或可选取代的苯基，R3是可选取代的苯基，而X和Y都是共价键。在一些这样的实施方式中，R1是低级烷基或2-氟苯基，而R3是苯基或2-氟苯基。
在其他实施方式中，R3是可选取代的杂芳基，例如，可选取代的1，3-噻唑-2-基或可选取代的1，3-苯并噁唑-2-基。在一些这样的实施方式中，R1是可选取代的环烷基或可选取代的苯基，X是共价键，而Y是共价键或亚烷基。在某些实施方式中，R1是双环烷基，特别是双环[2.2.1]庚-2-基，而Y是共价键。在一些实施方式中，R1是单环的，尤其是环丙基，而Y是亚甲基。在一些其他实施方式中，R1是苯基，而Y是低级亚烷基。
在一些实施方式中，R2、R4和R5都是氢，而R和YR1和与它们相连的氮一起表示含氮杂环基。某些这样的实施方式包括这样的化合物，其中R3是可选取代的苯基或可选取代的杂芳基，而X是共价键，尤其是R和YR1和与它们相连的氮一起表示吡咯啉-1-基。
附图说明
图1示出了处理对ZDF(Zucker糖尿病肥胖)大鼠的肝中的ABCA1基因表达的影响的时程(time-cource)。在0、2和4小时用式I的试验化合物处理大鼠。与用赋形剂处理的大鼠有显著性差异*)p＜0.05，**)p＜0.01[*图和实验中的变化3619*]。
图2示出了处理对ZDF大鼠中的肝ABCA1蛋白质表达的影响的时程。在0、2和4小时用式I的试验化合物处理大鼠。随着时间进行，处理增加ABCA1的蛋白表达。与用赋形剂处理的大鼠有显著性差异*)p＜0.05，**)p＜0.01。ABCA1蛋白表达通过蛋白质印迹检测并通过光密度法进行定量，使用时间点赋形剂对照来对每个时间点的ABCA1表达标准化。
具体实施方式
定义和通用参数
如在本说明书中使用的，下列术语和词组通常具有下面提供的含义，除非使用它们的上下文另有指明。
术语“烷基”指的是具有1～20个碳原子的支化或未支化饱和烃链的单价基团。这个术语可以例举的基团是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
术语“取代的烷基”指的是：
1)具有1～5个取代基，优选1～3个取代基的如上定义的烷基，其中的取代基选自由以下基团组成的组：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，和-S(O)nR(其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2)的取代基取代；或
2)被独立选自氧、硫和-NRa-的1～5个原子或基团中断的如上定义的烷基，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可以可选地被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，或-S(O)nR(其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2)进一步取代；或
3)具有1～5个如上定义的取代基而且还被1-5个如上定义的原子或基团中断的如上定义的烷基。
术语“低级烷基”指的是具有1～6个碳原子的支化或未支化饱和烃链的单价基团。这个术语可以例举的基团是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
术语“取代的低级烷基”指的是具有1～5个取代基，优选1～3个取代基(如对取代的烷基限定的)的如上定义的低级烷基，或者被1～5个原子(如对取代的烷基限定的)中断的如上定义的低级烷基，或者具有如上定义的1～5个取代基而且还被如上定义的1～5个原子中断的如上定义的低级烷基。
术语“亚烷基”指的是支化或未支化饱和烃链的二价基团，优选具有1～20个碳原子，优选具有1～10个碳原子，更优选具有1～6个碳原子。该术语可以例举的基团是，例如，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“低级亚烷基”指的是具有1～6个碳原子的支化或未支化饱和烃链的二基(diradical)。
术语“取代的亚烷基”指的是：
1)具有1～5个取代基的如上定义的亚烷基，其中的取代基选自由以下基团组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基都可以可选地进一步被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，和-S(O)nR(其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2)的取代基取代；或
2)被独立选自氧、硫和-NRa-的1～5个原子或基团、或选自羰基、羧酸酯、羧基酰胺和磺酰基的基团中断的如上定义的亚烷基，其中Ra选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；或
3)具有如上定义的1～5个取代基而且还被如上定义的1-20个原子中断的如上定义的亚烷基。取代的亚烷基的实例是氯代亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等。
术语“芳烷基”指的是共价连接到亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷基为在本文中定义的。“可选取代的芳烷基”指的是共价连接到可选取代的亚烷基的芳基。这样的芳烷基可以例举苄基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等。
术语“烷氧基”指的是基团R-O-，其中R是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R是-Y-Z基团，其中Y是可选取代的亚烷基，而Z是可选取代的烯基、可选取代的炔基，或可选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如在本文中定义的。优选的烷氧基是烷基-O-，并包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基，1，2-二甲基丁氧基等。
术语“烷硫基”指的是基团R-S-，其中R如对烷氧基定义的。
术语“烯基”指的是支化或未支化不饱和烃基的单价基团，优选具有2～20个碳原子，更优选具有2～10个碳原子，甚至优选具有2～6个碳原子，并且具有1～6个，优选1个双键(乙烯基)。优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2))、双环[2.2.1]庚烯等。在烯基与氮相连的情况下，双键不能在氮的α位。
术语“低级烯基”指的是具有2～6个碳原子的如上定义的烯基。
术语“取代的烯基”指的是具有1～5个取代基，优选1～3个取代基的如上定义的烯基，其中的取代基选自由以下基团组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基都可以可选地进一步被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，和-S(O)nR(其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2)的取代基取代。
术语“炔基”指的是不饱和烃的单价基团，优选具有2～20个碳原子，更优选具有2～10个碳原子和甚至更优选具有2～6个碳原子，并且具有至少1个，优选1-6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，-C≡CCH3)等。在炔基与氮原子相连的情况下，三键不能在氮原子的α位。
术语“取代的炔基”指的是具有1～5个取代基，优选1～3个取代基的如上定义的炔基，其中的取代基选自由以下基团组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基都可以可选地进一步被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，和-S(O)nR(其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2)的取代基取代。
术语“氨羰基”指的是基团-C(O)NRR，其中每个R独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团连接而形成杂环基(例如，吗啉代)。所有取代基都可以可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，或-S(O)nR(其中R是烷基、芳基，或杂芳基并且n是0、1或2)取代。
术语“酰氨基”指的是基团-NRC(O)R，其中每个R均可独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基，或杂环基。所有取代基都可以可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，或-S(O)nR(其中R是烷基、芳基，或杂芳基并且n是0、1或2)取代。
术语“酰氧基”指的是基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基，和-O(O)C-杂环基。所有取代基都可以可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，或-S(O)nR(其中R是烷基、芳基，或杂芳基并且n是0、1或2)取代。
术语“芳基”指的是具有单环(例如，苯基)或多环(例如，联二苯基)，或多个稠(稠合)环(例如，萘基或蒽基)的6～20个碳原子的芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基等。
除非对芳基取代基的定义中另有限定，这样的芳基可以可选地被1～5个取代基，优选1～3个取代基取代，该取代基选自由以下基团组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基都可以可选地进一步被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，和-S(O)nR(其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2)的取代基取代。
术语“芳氧基”指的是基团芳基-O-，其中芳基是如上所定义的，并包括也如上所定义的可选取代的芳基。术语“芳硫基”指的是基团R-S-，其中R如对芳基所定义的。
术语“氨基”指的是基团-NH2。
术语“取代的氨基”指的是基团-NRR，其中每个R均独立地选自由以下基团组成的组：氢、烷基、环烷基、羧烷基(例如，苄氧基羰基)、芳基、杂芳基和杂环基，前提是两个R基团不同时为氢；或-Y-Z基团，其中Y是可选取代的亚烷基，而Z是烯基、环烯基，或炔基。除非定义另有限定，所有取代基都可以可选地进一步被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，和-S(O)nR(其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2)取代基取代。
术语“羧烷基”指的是基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如在本文中所定义的，并可以可选地进一步被烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，或-S(O)nR(其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2)取代。
术语“环烷基”指的是具有单个环状环或多个稠环的3～20个碳原子的环状烷基。这样的环烷基包括，例如，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基和双环[2.2.1]庚烷，或与芳基稠合的环状烷基，例如茚满(indan)等。
术语“取代的环烷基”指的是具有1～5个取代基，优选1～3个取代基的环烷基，该取代基选自由以下基团组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基都可以可选地进一步被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，和-S(O)nR(其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2)的取代基取代。
术语“卤素”或“卤代”指的是氟代、溴代、氯代和碘代。
术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基，和可选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”指的是在至少一个环上包含1～15个碳原子和1～4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团(即，不饱和的)。
除非对于杂芳基取代基的定义另有限定，这样的杂环基都可以可选地被1～5个取代基，优选1～3个取代基取代，这里的取代基选自由以下基团组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基都可以可选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，和-S(O)nR(其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2)的取代基取代。这样的杂芳基可具有单环(如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(如，氮茚基(indolizinyl)、苯并噻唑、或苯并噻吩基)。氮杂环和杂芳基的实例包括，但不局限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶(naphthylpyridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉(cinnoline)、蝶啶(pteridine)、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲罗啉(phenanthroline)、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等等，以及含有N-烷氧基-氮的杂环基化合物。
术语“杂芳基氧基”指的是基团杂芳基-O-。
术语“杂环基”指的是具有单环或多个稠环的单价饱和或部分不饱和基团，其在环上具有1～40个碳原子和1～10个杂原子，优选1～4个杂原子，该杂原子选自氮、硫、磷和/或氧。
式I化合物包括“R和YR’和与它们相连的氮原子一起表示可选取代的杂环基”的定义。这样的定义包括在环中仅具有氮的杂环，例如吡咯烷和哌啶，并且也包括环中含有一个以上杂原子的杂环，例如，哌嗪、吗啉等。
除非对于杂环取代基的定义另有限定，这样的杂环基可选地被1～5个取代基，优选1～3个取代基取代，该取代基选自由以下基团组成的组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基都可以可选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，和-S(O)nR(其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2)的取代基取代。杂环基可具有单环或多个稠环。典型的杂环包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基等。
术语“硫醇”指的是基团-SH。
术语“取代的烷硫基”指的是基团-S-取代的烷基。
术语“杂芳基硫基”指的是基团-S-杂芳基，其中杂芳基如上所定义，包括也如上定义的可选取代的杂芳基。
术语“亚砜”指的是基因-S(O)R，其中R是烷基、芳基，或杂芳基。“取代的亚砜”指的是基团-S(O)R，其中R是取代的烷基、取代的芳基，或取代的杂芳基，如在本文中定义的。
术语“砜”指的是基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基，或杂芳基。“取代的砜”指的是基团-S(O)2R，其中R是取代的烷基、取代的芳基，或取代的杂芳基，如在本文中定义的。
术语“酮基”指的是基团-C(O)-。术语“硫代羰基”指的是基团-C(S)-。术语“羧基”指的是基团-C(O)-OH。
“可选”或“可选地”意思是随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。
术语“式I化合物”用来涵盖如公开的本发明化合物，和药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物，例如，但不局限于，药学上可接受的水合物、药学上可接受的酯，以及这样的化合物的前药(prodrug)。另外，本发明化合物可具有一个或多个不对称中心，并可以作为外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体生产。任何给出的式I化合物中存在的立体异构体数目都取决于存在的不对称中心数目(当n是不对称中心的数目时，可能有2n个立体异构体)。单独的立体异构体可通过在合成的某个适当阶段拆分(resolve)中间体的外消旋或非外消旋混合物，或通过用传统方式拆分式I化合物而获得。单独的立体异构体(包括单独的对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物都包括在本发明的范围内，其都将通过本发明的架构进行描述，除非另有具体指明。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。
“立体异构体”是仅原子在空间排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对不可重叠的互为镜像的立体异构体。一对立体异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。术语“(±)”用于在适当时标记外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们不互为镜像。
绝对立体化学式根据Cahn-Ingold-Prelog R-S***确定的。当该化合物是纯的对映异构体时，指每个手性碳处的立体化学可表示为R或S。绝对构型未知的拆分化合物，可根据它们在钠D线波长下使偏振光的平面旋转的方向(右旋或左旋)而标记为(+)或(-)。
术语“治疗有效量”指的是式I化合物的量，当给予需要这样的治疗的哺乳动物时，其足以达到有效治疗的目的，如以下所定义。治疗有效量将根据受治疗的对象和疾病病况、对象体重和年龄、疾病病况的严重性、给药方式等变化，这很容易由本领域中普通技术人员确定。
术语“冠状动脉疾病”是指其中存在冠状动脉“***”(动脉粥样硬化)的慢性疾病。
术语“动脉粥样硬化”指的是动脉硬化的一种形式，其中含有胆固醇、类脂物质和噬脂细胞的浅黄色斑块在大动脉和中动脉的内膜和内部介质(inner media)中形成。
术语“治疗”或“处理”是指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括：
i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不发展；
ii)抑制疾病，即，遏制临床症状的发展；和/或
iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
在很多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本发明化合物能够形成酸/碱式盐。术语“药学上可接受的盐”指的是可保留式I化合物的生物学效力和性质的盐，并且其不是生物学或在其他方面不期望的。药学上可接受的碱加成盐可由无机和有机碱制备。源于无机碱的盐，包括，仅为举例，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。源于有机碱的盐包括，但不局限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上取代基中的至少有两个不同并选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等组成的组。还包括其中两个或三个取代基与胺基氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。
合适的胺的具体实例包括，仅为举例，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺(tromethamine)、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱(choline)、甜菜碱(betaine)、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。源于无机酸的盐包括，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。源于有机酸的盐包括乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。
如本文中使用的，“药学上可接受的运载体(carrier)”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣(coating)、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂等。用于药学活性物质的这样的介质和药剂的使用是本领域中众所周知的。除了任何传统介质或药剂与活性成分不相容之外，考虑了它们在治疗组合物中的应用。辅助活性成分也可整合到所述组合物中。
命名法
本发明化合物的命名和编号以式I的代表性化合物举例说明，其中R是氢，R1是2-羟基环烷基，R2是氢，R3是2-氟苯基，R4和R5都是氢，并且X和Y都是共价键：
Figure BPA00001233335000171
该化合物被命名为：
2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]四氢呋喃(oxolane)-3，4-二醇。
合成反应参数
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在结合它进行描述的反应条件下惰性的溶剂[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、二***、甲醇、吡啶等]。除非有与之相反的规定，本发明反应中使用的溶剂都是惰性有机溶剂。
术语“q.s.”是指添加足以实现所述功能，例如，调节溶液至期望体积(即，100％)的量。
式I化合物的合成
式I化合物可从2，6-二氯嘌呤开始制备，如反应图式I中所示。
反应图式I
Figure BPA00001233335000181
Figure BPA00001233335000191
式I
步骤1-式(2)的制备
式(1)原料化合物如之前在美国专利5,789,416中描述的方法制备，该专利的全部内容通过引用合并在此。
式(2)化合物通常是在惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在催化量的酸性催化剂，如对甲苯磺酸的存在下，在约40～90℃，典型地在约70℃下，通过与2，2-二甲氧基丙烷反应约24～72小时，典型地约48小时，从式(1)化合物常规地制备的。当该反应基本完成时，式(2)产物通过传统方式分离，例如减压除去溶剂并通过快速层析纯化残余物。
步骤2-式(3)的制备
式(2)化合物然后转化成式(3)化合物。在三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯存在下，在惰性溶剂，如，醚或四氢呋喃中式(2)化合物与式R3SH的硫醇化合物反应，其中R3如上所定义。该反应典型地在回流下进行约24-100小时，典型地约72小时。当该反应基本完成时，式(3)的产物可通过传统方式分离，例如减压除去溶剂并通过快速层析纯化残余物。
步骤3-式(4)的制备
然后在碱如三乙胺的存在下反应，通过与式RR1YNH2的胺，式(3)化合物中2-氯部分被取代，其中Y是共价键或亚烷基。该反应在惰性质子溶剂如乙醇中，在约回流的温度下反应约14-48小时，典型地约24小时。当该反应基本完成时，式(4)产物可通过传统方式分离，例如减压除去溶剂并接着在硅胶上层析残余物。
步骤4-式I的制备
然后通过用酸例如有机酸，如乙酸处理，对式(4)化合物脱保护。该反应在酸和水的混合物中，在约50～100℃下，典型地在约80～90℃下进行约10～48小时，典型地约16小时。当该反应基本完成时，式I产物可通过传统方式分离，例如减压除去溶剂并接着在硅胶上层析残余物。
应当注意步骤2和3可以相反的顺序进行。
式I化合物的可替换合成
可替换地，式I的化合物可如反应图解II中所示进行制备。
反应图式II
Figure BPA00001233335000221
步骤1-式(5)的制备
式(5)的树脂/化合物是通过式(1)化合物在催化量的酸性催化剂如10-樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)的存在下，在惰性溶剂如二甲基乙酰胺中，在约室温下与二甲基缩醛(dimethylacetal)树脂反应约1-7天，例如约4天进行制备的。当该反应基本完成时，式(5)的树脂/化合物可通过传统方式例如过滤进行分离。
步骤2-式(6)的制备
然后在碱如二异丙基乙胺存在下通过与式RR1YNH2的胺反应，式(5)的树脂/化合物中的2-氯部分被取代，其中Y是共价键或亚烷基。该反应在惰性质子溶剂，如1，4-二氧六环中，在约80℃的温度下进行约14～96小时，典型地约48小时。当该反应基本完成时，式(6)的树脂/产物可通过传统方式分离。
步骤3-式(7)的制备
式(6)的产物然后转化成式(7)的树脂/化合物。式(6)的树脂/化合物起初与能够形成离去基团的化合物，例如甲磺酰氯，在碱，如二异丙基乙胺的存在下，在约0℃下反应。甲基化的产物然后与式R3XSH的硫醇化合物，在惰性溶剂如乙腈水溶液中反应，其中R3和X如上所定义。该反应典型地在回流下进行约24～100小时，，例如约70小时。当该反应基本完成时，式(7)产物可通过传统方式例如过滤进行分离。
步骤4-式I的制备
然后通过用酸如有机酸，例如2％三氟乙酸/5％甲醇/二氯甲烷处理，而使式(7)的树脂/化合物脱保护。该反应在约室温下进行约30分钟～10小时，例如约2小时。当该反应基本完成时，式I的产物可通过传统方式分离，例如用惰性溶剂如二氯甲烷萃取，并通过减压蒸发除去萃取物中的溶剂。
起始原料
其中R2不为氢的式(1)化合物可通过本领域中众所周知的方法制备。例如，其中R2为三氟甲基的式(1)化合物的制备如反应图式III中所示进行制备。
反应图式III
Figure BPA00001233335000241
其中R2为腈的式(4)化合物的制备如反应图式IV中所示进行制备。
反应图式IV
式(e)的起始原料
式(b)的起始原料由商购获得(Aldrich，Milwaukee)。式(e)的产物转化成式(4)化合物，如上所示。
其中R2为酰基的式(1)化合物通过2-甲锡烷基(stannyl)-6-氯-2′，3′，5′-三叔丁基二甲基甲硅烷基腺苷(K.Kato等人.J.Org.Chem.1997，62，6833-6841)与酰基氯反应而获得。
式I化合物也可从6-氯嘌呤核苷开始制备，如反应图式V中所示，其中R1是2-羟基环戊烷，R2和R是氢，并且Y是共价键：
反应图式V
Figure BPA00001233335000261
其中Ph是苯基。
步骤1-式(9)的制备
式(9)化合物是通过式(8)化合物，在碱如三乙胺的存在下，在质子溶剂如乙醇中，在约回流的温度下与2-(苄氧基)环戊基胺反应约24小时制备的。当该反应基本完成时，式(9)的产物可通过传统方式分离，例如减压除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配，除去有机层中的溶剂，并通过例如重结晶或从乙酸乙酯/己烷中沉淀来纯化残余物。
步骤2-式(10)的制备
式(9)化合物然后转化成式(10)化合物。在碱如吡啶的存在下，向在惰性溶剂如乙腈中的式(9)化合物的悬浮液中，添加氯化亚砜。该反应典型地在约0℃下进行约4小时，然后让其升到室温过夜。当该反应基本完成时，在减压下浓缩所得悬浮液，从而获得式(10)化合物，该化合物直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤3-式(11)的制备
式(11)化合物从式(10)化合物制备，通过将(10)溶解在碱如氢氧化铵和质子溶剂如甲醇的混合物中进行。该反应在约室温下进行约30分钟。当该反应基本完成时，式(11)的产物可通过传统方式分离，例如减压除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配，并在减压下除去乙酸乙酯。该残余物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤4-式(12)的制备
然后通过在催化剂如氢氧化钯存在下，用部分不饱和的环烷基化合物如环己烯处理，使式(11)化合物脱保护。可替换地，甲酸铵可代替不饱和的环烷基化合物使用。该反应在质子溶剂如乙醇中，典型地在约回流下进行约18小时。当该反应基本完成时，式(12)的产物可通过传统方式分离，例如通过减压除去溶剂，接着研碎残余物。
步骤5-式I的制备
式(12)化合物然后与式R3SH的化合物，如2-氟苯硫酚反应。该反应在极性溶剂，典型地在N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如氢氧化钠的存在下，在约100℃下进行约3～5小时。当该反应基本完成时，式I化合物可通过传统方式分离，例如通过减压除去溶剂，并用二***研碎残余物。
起始原料的制备
2-(苄氧基)-环戊胺用作反应图式V的步骤1中的起始原料。这个化合物，作为外消旋混合物或作为单独的异构体，要么商购获得，要么通过本领域技术人员众所周知的方法制取。例如，制取(1R，2R)-2-(苄氧基)-环戊胺的一种方法示出在以下的反应图式VI中。
反应图式VI
Figure BPA00001233335000281
在第一步骤中，通过传统方式例如通过在惰性溶剂中在4-二甲氨基吡啶的存在下反应，用(BOC)2O(二叔丁基二碳酸酯)对式(f)的化合物((1R，2R)-2-氨基环戊烷-1-醇)进行N-保护，。被保护的环戊醇(g)衍生物然后与苄基溴在碱如氢化钠的存在下反应，从而形成(h)，然后以传统方式，例如在二氧六环中用盐酸对(h)脱保护。
从(1S，2S)-2-氨基环戊烷-1-醇出发，提供了具有与式(i)相反立体化学的化合物，而从(1RS，2RS)-2-氨基环戊烷-1-醇出发，提供了式(i)化合物的外消旋类似物。
本领域中技术人员应当理解，向核心结构(core structure)中添加R3SY部分可在除去R1部分上的保护基之前或之后进行，例如反应图式V中示出的6N环戊基上的2-羟基的保护基。反应图式VII中示出了一种可替换方法利用不同保护基以及反转R3SY部分的加成和R1基的脱保护来制备式I化合物，其中R1是2-羟基环戊烷，R2和R是氢，Y是共价键。
反应图式VII
Figure BPA00001233335000301
起始受保护的环戊基衍生物可来源于(1R，2R)-2-氨基环戊烷-1-醇、(1S，2S)-2-氨基环戊烷-1-醇，或(1RS，2RS)-2-氨基环戊烷-1-醇。羟基通过本领域中众所周知的方法，例如通过在甲醇中与NH4F反应，作为叔丁基二甲基甲硅烷基被保护。
可替换地，可方便地合成式I化合物，无需使用任何保护基，如反应图式VIII中所示，其中R1是2-羟基环戊烷，R2和R是氢，并且Y是共价键。
反应图式VIII
Figure BPA00001233335000311
在无需使用任何保护基，或无需分离和/或纯化中间体的情况下，制备式I化合物的一种方法示出在反应图式IV中，其中R1是2-羟基环戊烷，R2和R是氢，并且Y是共价键。
反应图式IV
Figure BPA00001233335000321
步骤1-式(19)的制备
式(8)化合物通过与氯化亚砜反应转化成式(19)化合物。一般地，在约2～2.5摩尔当量的碱如吡啶存在下，将式(8)化合物悬浮在惰性溶剂如乙腈中，并在约1小时内缓慢添加约5～5.5摩尔当量的氯化亚砜。该反应典型地在约0℃下进行约3小时，然后让其升到室温过夜。当该反应基本完成时，减压浓缩所得溶液从而产生式(19)化合物，该化合物直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤3-式(20)的制备
式(20)化合物从式(19)化合物制备，通过将步骤1的粗产物溶解在质子溶剂如甲醇水溶液和碱如氨水的混合物中进行。该反应在约0℃下进行约1小时，接着在室温下进行约3小时。当该反应基本完成时，式(20)的产物可通过传统方式分离，并直接用于下一步骤而没有进一步纯化。
步骤4-式(18)的制备
式(18)化合物是通过步骤3的粗产物(式(20)化合物)，在约3摩尔当量的碱如三乙胺存在下，在质子溶剂如异丙醇中，在约回流的温度下与约1～1.1摩尔当量的2-羟基环戊胺反应约24小时制备的。当该反应基本完成时，式(18)的产物可通过传统方式分离，例如通过减压除去溶剂并在水中搅拌残余物。
步骤5-式I的制备
步骤4的产物(式(18)化合物)然后与约3～5摩尔当量的式R3SH化合物例如2-氟苯硫酚反应。该反应在极性溶剂，典型地N，N-二甲基甲酰胺中，在约5～6摩尔当量的碱例如氢化钠、氢氧化钠，或三乙胺，如三乙胺存在下，在约室温下进行约1～5天，典型地约3天。当该反应基本完成时，式I的产物可通过传统方式分离。该产物又可通过从各种溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇或甲醇和乙醇的混合物中重结晶来另外纯化。可替换地，该产物可通过从乙酸乙酯中重结晶或通过用乙酸乙酯浆化(slurrying)来纯化。
效用、测试和给药
一般效用
式I化合物在治疗可用提高ABCA-1基因的细胞表达和/或提高ABCA-1蛋白表达的化合物有效治疗的哺乳动物中的疾病或病症中有用。这样的疾病包括，但不局限于，动脉疾病，特别是冠状动脉疾病。在某些实施方式中，该疾病的特征是HDL胆固醇低。在某些实施方式中，该疾病或病症可以是糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常、冠状动脉疾病和炎症中的一种或多种。
测试
按上面引用的那些专利和参考文献，及以下实例中所描述的，并通过对本领域中技术人员是显而易见的方法进行活性测试。
药物组合物
式I的化合物通常以药物组合物形式给药。因此本发明提供了药物组合物，其含有作为活性成分的式I化合物中的一种或多种，或其药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂(excipient)、运载体(包括惰性固体稀释剂和填料)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。式I化合物可单独给药或与其他治疗剂联合给药。这样的组合物可以药学领域中众所周知的方式制备(参见，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17thEd.(1985)and″Modern Pharmaceutics″，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.)。
给药
式I化合物可通过具有相似效用的药剂的已接受的给药方式中的任何一种、以单剂量或多剂量给药，例如通过引用合并在本文中的那些专利和专利申请中所描述的，包括直肠、含服、鼻腔和透皮路径、通过动脉内注射、静脉内给药、腹膜内给药、肠胃外给药、肌内给药、皮下给药、口服、局部地给药，作为吸入剂，或经由浸渍或涂布装置，例如支架，如***动脉的圆柱形聚合物。
一种给药模式是肠胃外给药，特别是通过注射。本发明新型的组合物可整合的用于注射给药的形式，包括水或油悬液、或乳液，利用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、葡萄糖，或无菌水溶液，和相似的药物载体(vehicle)。盐水溶液也通常用于注射。还可采用乙醇、甘醇、丙二醇、液态聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物，和植物油。例如通过使用诸如卵磷脂的包衣，在分散的情况下通过维持所需颗粒大小和通过使用表面活性剂，可维持适当的流动性。微生物作用的阻止可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸脂类(parabens)、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等产生。
无菌可注射液可通过根据需要将在适当溶剂中地所需量的式I化合物与上面列举的各种其他成分一起混合并随后过滤灭菌制备。一般地，分散液可通过将各种经灭菌的活性成分整合到含有基本分散介质和上面列举的所需其他成分的无菌载体中而制备。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况下，制备的典型方法是真空干燥和冷冻干燥技术，该技术可从它的先前灭菌过滤溶液中产生活性成分粉末和任何另外的期望成分。
口服给药是式I化合物给药的另一个路径。可经由胶囊或肠溶片等给药。在制取包括至少一种式I化合物的药物组合物中，活性成分通常被赋形剂稀释和/或被封装在这样的载体内，以呈现胶囊、囊剂(sachet)、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料(如上)，其充当活性成分的赋形剂、载体或介质。因而，该组合物的形式可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂，囊剂，扁囊剂(cachets)、酏剂、悬液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如多达10重量％的活性化合物的膏剂、软和硬胶囊、无菌注射液，和无菌包装粉末。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、金合欢树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆，和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟丙酯；增甜剂；和调味剂。
通过采用本领域中已知的方法，配制本发明的组合物，以便在向患者给药之后提供快速、持久或延缓释放活性成分。用于口服给药的控释给药***，包括含有聚合物涂布的容器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵***和溶解***。控释给药***的实例在美国专利No.3,845,770、4,326,525、4,902514和5,616,345中给出。本发明方法中使用的另一种制剂采用了透皮递药装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可用来提供连续或不连续的灌注受控量中的本发明化合物。用于递药的透皮贴剂的构建和用途在本领域中是众所周知的。参见，如美国专利No.5,023,252、4,992,445和5,001,139。这样的贴剂可构建用于连续、脉冲，或在需要时递送药剂。
组合物典型地配制成单位剂型。术语“单位剂型”指的是物理上分离的单位，适合作为用于人对象和其他哺乳动物的单一剂量，每个单位含有经计算以产生期望的治疗效果的预定量的活性材料，以及合适的药物赋形剂(如，片剂、胶囊和针剂)。式I化合物在宽剂量范围内是有效的，并且通常以药学上有效量给药。典型地，对于口服给药，每个剂量单位含有10mg～2g，更典型地含有10mg～700mg的式I化合物，而对于肠胃外给药，每剂量单位含有10mg～700mg，更典型地含有50mg～200mg的式I化合物。然而，应当理解，实际给予的式I化合物的量应当由医师根据相关情形决定，包括要治疗的病症、选择的给药路径、给予的实际化合物及其相对活性、各个患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物，例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合从而形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提到这些配制组合物均匀时，意思是指活性成分平均地分散在整个组合物中，以使该组合物可以很容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
本发明的片剂或丸剂可以进行包衣或通过其他方式再配制，从而提供作用时间延长的剂型，或保护其免受胃的酸性条件的影响。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者以包封的形式覆盖前者。该两种组分可用肠溶层隔开，其中肠溶层用来阻止组分在胃中崩解并使得内部组分完整地送入十二指肠或延缓释放。各种各样的材料都可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括许多聚合物酸以及聚合物酸与这样的材料如紫胶、十六烷醇和乙酸纤维素的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水或有机溶剂，或其混合物中的溶液、悬液，以及粉末。液体和固体组合物可含有合适的药学上可接受的赋形剂，如上文描述的。在一些实施方式中，组合物可通过口或鼻呼吸路径给予，以产生局部或***效应。在药学上可接受溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可从雾化装置直接吸入，或者雾化装置可与面罩吸入器，或间歇式正压呼吸机相连接。溶液、悬液，或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置，典型地口服或鼻内进行给药。
以下实例用于示例说明本发明的一些典型的实施方式。本领域技术人员应当理解，遵照本发明的发明人发现的代表技术的实例中公开的技术，在本发明的实践中得以很好发挥作用，因而可认为其构成用于它的实践的实例。然而，本领域中技术人员应当理解，根据本公开内容，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对公开的具体实施方式中作出许多改变并仍可获得相同或相似的结果。
实例1
式(2)化合物的制备
A.式(2)化合物的制备，其中R 3 是氢
Figure BPA00001233335000381
向2-(6-氯嘌呤-9-基)-5-羟甲基四氢呋喃-3，4-二醇(式(1)化合物)(4.9g，17.1mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(10.5mL，84.7mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液，加入对甲苯磺酸(325mg，1.71mmol)。在70℃下搅拌24小时之后，真空浓缩反应液并通过快速柱色谱(70％EtOAc/己烷)纯化残余物，从而得到式(2)化合物，6-(6-氯嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧代-4-基]甲醇，为灰白色固体。(3.8g，68％)1HNMR(CDCl3)δ1.4(s，3H)，1.65(s，3H)，3.8-4.0(dd，2H)，4.6(s，1H)，5.1-5.3(m，2H)，6.0(d，1H)，8.25(s，1H)，8.8(s，1H)。
B.式(2)化合物的制备，改变R2
类似地，按照上面1A的方法步骤，但用其他的式(1)化合物代替2-(6-氯嘌呤-9-基)-5-羟甲基四氢呋喃-3，4-二醇，制备其他的式(2)化合物。
实例2
式(3)化合物的制备
A.式(3)化合物的制备，其中R 2 是氢，R 3 是2-氟苯基，并且X 是共价键
Figure BPA00001233335000391
向式(2)化合物，6-(6-氯嘌呤-9基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧代-4-基]甲醇(0.48g，1.47mmol)在20mL四氢呋喃中的溶液，加入三苯基膦(0.77g，2.94mmol)和二乙基偶氮二羧酸酯(0.47mL，2.94mmol)，并搅拌该混合物5分钟。然后加入2-氟苯硫酚(0.31mL，2.94mmol)，回流下搅拌该混合物。回流72小时之后，真空浓缩反应物并通过快速柱色谱(20％EtOAc/己烷)纯化残余物，从而得到式(3)化合物，1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2-氟苯，为清澈的粘性油(3)(0.25g，～40％)，
1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，3H)，1.6(s，3H)，3.2(m，2H)，4.6(t，1H)，5.1(m，1H)，5.5(m，1H)，6.0(d，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，8.25(s，1H)，8.75(s，1H)。
B.式(3)化合物的制备，改变R 2 和R 3
类似地，按照上面2A的方法步骤，但可选地用其他的式(2)化合物代替6-(6-氯嘌呤-9基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧代-4-基]甲醇，并可选地用其他的式R3XH化合物代替2-氟苯硫酚，制备了以下的式(3)化合物。
1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}苯；
1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2，6-二氯苯；
1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2，4-二氟苯；
1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-4-氟苯；
2-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-4-甲基-1，3-噻唑；
2-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-1，3-苯并噁唑；
1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2-甲苯；
1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基)-2-氯苯；
1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-4-氯苯；
1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2-氟苯；
1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-3-氟苯；
1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2-噻吩；和
1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲氧基}-2-氟苯。
B.式(3)化合物的制备，改变R 2 和R 3
类似地，按照上面2A的方法步骤，但可选地用其他的式(2)化合物代替6-(6-氯嘌呤-9基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧代-4-基]甲醇，并可选地用其他的式R3XH化合物代替2-氟苯硫酚，制备了其他的式(3)化合物。
实例3
式(4)化合物的制备
A.式(4)化合物的制备，其中R是氢，R 1 是环戊基，R 2 是氢， R 3 是2-氟苯基，并且X和Y是共价键
Figure BPA00001233335000411
向式3的化合物，1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2-氟苯(0.125g，2.86mmol)在10mL乙醇和1mL三乙胺中的溶液中，加入过量的环戊胺，该混合物在氮气下回流24小时。减压下除去溶剂，并通过用1∶1的EtOAc∶己烷通过制备性TLC纯化残余物，从而得到式(4)化合物(9-{(4S，1R，2R，5R)-4-[(2-氟苯基硫基)甲基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺，为黄色的油状物(80mg，56％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，3H)，1.6(s，3H)，1.6-2.4(m，6H)，3.15-3.25(m，2H)，4.1(bs，1H)，4.4(t，1H)，5.1(m，1H)，5.5(m，1H)，6.0(d，1H)，6.2(bs，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，7.8(s，1H)，8.25(s，1H)。
B.式(4)化合物的制备，改变R 1 、R 2 、R 3 ，和Y
类似地，按照上面3A的方法步骤，但可选地用其他的式(3)化合物代替1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2-氟苯，并可选地用其他的式R1YNH2化合物代替环戊胺，还制备了以下的式(4)化合物，其中R是甲基，R1是2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，R2是氢，并且X和Y是共价键：
R3是2，6-二氯苯基；
R3是4-甲基噻唑-2-基；
R3是1，3-苯并噁唑-2-基；
R3是2-甲基苯基；
R3是2-氯苯基；和
R3是4-氯苯基。
C.式(4)化合物的制备，改变R 1 、R 2 、R 3 和Y
类似地，按照上面3A的方法步骤，但可选地用其他的式(3)化合物代替1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9基)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2-氟苯，并可选地用其他的式R1YNH2化合物代替环戊胺，还制备了其他的式(4)化合物。
实例4
式I化合物的制备
A.式I化合物的制备，其中R是氢，R 1 是环戊基，R 2 是氢，R 3 是 2-氟苯基，并且X和Y是共价键
式I
将式(4)的化合物(9-{(4S，1R，2R，5R)-4-[(2-氟苯硫基)甲基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺(50mg)溶解在乙酸(8mL)和水(2mL)的混合物中，并在90℃下加热16小时。减压下除去溶剂，并用制备性TLC[甲醇-二氯甲烷(1∶9)]纯化残余物，从而制得式I的化合物(4S，5S，3R)-2-[6-(环戊胺基)嘌呤-9-基]-5-[(2-氟苯硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇，
1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.4(m，6H)，3.15-3.25(m，2H)，4.1(bs，1H)，4.4-4.65(m，4H)，6.0(d，1H)，6.8(bs，1H)，7.05(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，7.8(s，1H)，8.25(s，1H)。
B.式I化合物的制备，改变R 1
类似地，按照上面4A的方法步骤，但用其他的式(4)化合物代替(9-{(4S，1R，2R，5R)-4-[(2-氟苯硫基)甲基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺，制取了以下的式I化合物，其中R、R2、R4和R5是氢，R3是2-氟苯基，X和Y是共价键，而R1是：
环戊基；
(R，R)-2-羟基环戊基；
(R，S)-2-羟基环戊基；
双环[2.2.1]庚-2-基；
7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基；
双环[2.2.1]庚-2-基-3-羧酸乙酯；
双环[2.2.1]庚-2-基-3-羧酸；
双环[2.2.1]庚-2-基-3-甲醇；
环戊基-2-羧酸乙酯；
环戊基-2-羧酸；
(R)2-羟基环己基；
(S)2-羟基环己基；
(R)-1-苯基乙基；
(S)-1-苯基乙基；
(4-氟苯基)甲基；
4-三氟甲氧基苯基甲基；
2，6-二氟苯基甲基；
(3-甲氧基苯基)甲基；
(4-甲氧基苯基)甲基；
2-苄氧基环戊基；
(4-甲基苯基)乙基；
呋喃-2-基；
苯基环丙基；
3-丙酸乙酯；
环己基；
1-(4-甲氧基苯基)乙基；
3-三氟甲基苯基甲基；
3，5-二氯苯基甲基；
(3-氟苯基)甲基；
(2-三氟甲基苯基)甲基；
(4-氯苯基)甲基；
(2-氟苯基)甲基；
2-氯-4-氟苯基甲基；
2-氟-4-三氟甲基苯基甲基；
2，4-二氯苯基乙基；
(R)-2-苯基丙基；
(S)-2-苯基丙基；
2-(3-氟苯基)乙基；
2-(2-氯苯基)乙基；
6，6-二甲基双环[3.3.1]庚-3-基；
4-(叔丁基)环己基；
2-氯苯基甲基；
1-(4-甲苯基)乙基；
(3-甲苯基)甲基；
(4-甲苯基)甲基；
2-三氟甲基-5-氟苯基甲基；
2-氯-3-三氟甲基苯基甲基；
2，6，6-三甲基双环[3.3.1]庚-3-基；
1-萘基甲基；
双环[3.1.1]庚-3-基；
2-异丙基-4-甲基环己基；
2-羧酰氨基环己基；
(R)-2-羧基环己基；
(S)-2-羧基环己基；
2-羟甲基环己基；
2-羧酸环己基乙酯；
2-羧基-4-苯基环己基；
2-羧基双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基；和
2-羧酸双环[2.2.1]庚-3-基乙酯。
类似地，制备了以下的式I化合物，其中R、R2、R4和R5是氢，并且X和Y是共价键：
R3是4-氟苯基且R1是环戊基；
R3是2-甲基苯基且R1是环戊基；和
R3是2，4-二氟苯基且R1是环戊基。
C.式I化合物的制备，改变R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、X和Y
类似地，按照上面4A的方法，或使用实例5-8的组合合成，但可选地用其他的式(4)化合物代替(9-{(4S，1R，2R，5R)-4-[(2-氟苯硫基)甲基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺，制取了以下的式I化合物。
Figure BPA00001233335000471
Figure BPA00001233335000481
Figure BPA00001233335000491
Figure BPA00001233335000501
Figure BPA00001233335000511
Figure BPA00001233335000521
Figure BPA00001233335000531
Figure BPA00001233335000541
Figure BPA00001233335000551
Figure BPA00001233335000561
Figure BPA00001233335000571
Figure BPA00001233335000581
Figure BPA00001233335000591
Figure BPA00001233335000601
Figure BPA00001233335000611
Figure BPA00001233335000621
Figure BPA00001233335000631
  R3   R、R1和与它们相连的N原子的组合
  2，4-二氯苯基   哌啶-1-基
  2，4-二氯苯基   2-乙基哌啶-1-基
  2，4-二氯苯基   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基
  2，4-二氯苯基   1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
  2，4-二氯苯基   吗啉-4-基
  2，4-二氟苯基   4-甲基哌嗪-1-基
  2，4-二氟苯基   吡咯烷-1-基
  2，4-二氟苯基   4-苄基哌嗪-1-基
  2，4-二氟苯基   哌啶-1-基
  2，4-二氟苯基   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基
  2，4-二氟苯基   1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
  2，4-二氟苯基   吗啉-4-基
  2，4-二氟苯基   4-甲基哌嗪-1-基
  4-氟苯基   4-苄基哌嗪-1-基
  4-氟苯基   哌啶-1-基
  4-氟苯基   2-乙基哌啶-1-基
  4-氟苯基   4-苄基哌啶-1-基
  4-氟苯基   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基
  4-氟苯基   1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
  4-氟苯基   吗啉-4-基
  4-氟苯基   4-苯基哌嗪-1-基
  4-甲基-1，3-噻唑-2-基   吡咯烷-1-基
  4-甲基-1，3噻唑-2-基   4-苄基哌嗪-1-基
  4-甲基-1，3-噻唑-2-基   哌啶-1-基
  4-甲基-1，3-噻唑-2-基   4-苄基哌啶-1-基
  4-甲基-1，3噻唑-2-基   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基
  4-甲基-1，3-噻唑-2-基   1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
  4-甲基-1，3-噻唑-2-基   吗啉-4-基
  4-甲基-1，3-噻唑-2-基   4-甲基哌嗪-1-基
  4-甲基-1，3-噻唑-2-基   4-苯基哌嗪-1-基
  1，3-苯并噁唑-2-基   吡咯烷-1-基
  1，3-苯并噁唑-2-基   2-乙基哌啶-1-基
  1，3-苯并噁唑-2-基   4-苄基哌啶-1-基
  1，3-苯并噁唑-2-基   吗啉-4-基
  1，3-苯并噁唑-2-基   4-甲基哌嗪-1-基
  2-甲苯基   吡咯烷-1-基
  2-甲苯基   哌啶-1-基
  2-甲苯基   2-乙基哌啶-1-基
  2-甲苯基   4-苄基哌啶-1-基
  2-甲苯基   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基
  2-甲苯基   1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基
  2-甲苯基   吗啉-4-基
  2-甲苯基   4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基
  2-甲苯基   4-甲基哌嗪-1-基
  2-甲苯基   4-苯基哌嗪-1-基
  2-甲苯基   吡咯烷-1-基
  2-氯苯基   4-苄基哌嗪-1-基
  2-氯苯基   哌啶-1-基
  2-氯苯基   2-乙基哌啶-1-基
  2-氯苯基   4-苄基哌啶-1-基
  2-氯苯基   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基
  2-氯苯基   1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基
  2-氯苯基   吗啉-4-基
  2-氯苯基   4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基
  2-氯苯基   4-甲基哌嗪-1-基
  2-氯苯基   4-苯基哌嗪-1-基
  4-氯苯基   吡咯烷-1-基
  4-氯苯基   4-苄基哌嗪-1-基
  4-氯苯基   哌啶-1-基
  4-氯苯基   2-乙基哌啶-1-基
  4-氯苯基   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基
  4-氯苯基   1，2，3，4，-四氢异喹啉-2-基
  4-氯苯基   吗啉-4-基
  4-氯苯基   4-苯基哌嗪-1-基
  2-氟苯基   吡咯烷-1-基
  2-氟苯基   4-苄基哌嗪-1-基
  2-氟苯基   哌啶-1-基
  2-氟苯基   2-乙基哌啶-1-基
  2-氟苯基   吗啉-4-基
  2-氟苯基   4-苯基哌嗪-1-基
  2-氟苯基   吡咯烷-1-基
  2-氟苯基   4-苄基哌嗪-1-基
  3-氟苯基   哌啶-1-基
  3-氟苯基   4-苄基哌啶-1-基
  3-氟苯基   1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基
  3-氟苯基   吗啉-4-基
  3-氟苯基   4-甲基哌嗪-1-基
  3-氟苯基   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基
  噻吩-2-基   4-苯基哌嗪-1-基
  噻吩-2-基   2-乙基哌啶-1-基
  苯基   吡咯烷-1-基
  苯基   4-苄基哌嗪-1-基
  苯基   哌啶-1-基
  苯基.   2-乙基哌啶-1-基
  苯基   4-苯基哌啶-1-基
  苯基   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基
  苯基   吗啉-4-基
  苯基   4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基
还制备了以下的式I化合物，其中R是甲基，R1是2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，R2是氢，并且X和Y是共价键：
R3是2，6-二氯苯基；
R3是4-甲基噻唑-2-基；
R3是1，3-苯并噁唑-2-基；
2-甲苯基；
R3是2-氯苯基；和
R3是4-氯苯基。
D.式I化合物的制备，改变R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、X和Y
类似地，按照上面4A的方法步骤，但可选地用其他的式(4)化合物代替(9-{(4S，1R，2R，5R)-4-[(2-氟苯硫基)甲基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂双环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺，制取了以下的式I化合物。
式I化合物可替换地以组合方式制取，如上文反应图式II中所示。实例5-8详细描述了使用这个技术制备单个化合物，并采用该过程以组合方式提供多个式I化合物的平行合成。
实例5
式(5)化合物的制备
A.式(5)化合物的制备，其中R 2 是氢
Figure BPA00001233335000681
将对苄氧基苯甲醛聚苯乙烯树脂(1)(100g，3.0mmol/g，0.3mol，150-300μm，Polymer Labs)悬浮在干燥的原甲酸三甲酯(1L)中。加入对甲苯磺酸一水合物(5.70g，0.03mol，0.1eq)，并在室温下振荡该悬浮液48小时。加入三乙胺(60mL)，并迅速过滤树脂，用含有1％三乙胺的二氯甲烷洗涤4次，并真空干燥24小时，从而获得二甲基缩醛树脂。
将二甲基缩醛树脂(20.0g，3mmol/g，60.0mmol)悬浮在无水N，N-二甲基乙酰胺(300mL)中，并相继用式(1)的核苷(34.4g，120mmol，2eq)和10-樟脑磺酸(2.78g，12.0mmol，0.2eq.)处理。室温下在200rpm下振荡该混合物96小时。然后加入三乙胺(4.2mL，30.0mmol，0.5eq)并迅速过滤树脂，用N，N-二甲基乙酰胺洗涤一次，用含有1％Et3N的二氯甲烷和含1％三乙胺的MeOH交替循环洗涤四次，并最后用含1％三乙胺的二氯甲烷洗涤三次。真空干燥回收的树脂48小时，从而提供式(5)的树脂结合的核苷。
实例6
式(6)化合物的制备
A.式(6)化合物的制备，其中R和R 2 是氢，Y是共价键，并且 R 1 是环戊基
在反应容器中放入悬浮在无水1，4-二氧六环(30mL)中悬浮的式(5)的树脂结合的核苷(30mg树脂；树脂加载1.5mmol/g)。然后加入二异丙基乙胺(2.4mL，13.5mmol，20eq)和过量的环戊胺。在不搅拌或不搅动的情况下于80℃下加热反应容器48小时。在冷却至室温之后，除去溶剂，并加入含有1％三乙胺(50mL)的甲醇以收缩树脂。产物用含1％三乙胺的MeOH和含有1％三乙胺的二氯甲烷交替循环洗涤四次，并真空干燥过夜从而提供式(6)的树脂结合的化合物。
实例7
式(7)化合物的制备
A.式(7)化合物的制备，其中R和R 2 是氢，Y是共价键，R 1 是 环戊基，并且R 3 是2-氟苯基
Figure BPA00001233335000701
将实例6的产物悬浮在无水吡啶(2mL)中并用二异丙基乙胺(0.13mL)处理。在冷却到0℃之后，逐滴加入甲磺酰氯(0.035mL，337mmol)。在滴加期间通过手有规律地搅拌反应混合物。90分钟之后，让反应混合物升到室温并振荡24小时。在除去反应混合物之后，用含有1％三乙胺的无水二氯甲烷冲洗该产物，从而提供式(6)树脂结合的化合物的甲磺酰化衍生物。
然后将该甲磺酸酯(甲磺酸盐，mesylate)悬浮在乙腈(1.5mL)中并用过量的二异丙基乙胺(0.16mL)处理和随后用水(0.7mL)和2-氟苯硫酚(45mmol)处理。在不搅拌的情况下将该反应容器升温到近80℃，持续65小时。产物用含1％三乙胺的MeOH和含有1％三乙胺的二氯甲烷交替循环洗涤四次，并真空干燥过夜，从而提供式(7)树脂结合的化合物。
实例8
式I化合物的制备
A.式I化合物的制备，其中R是氢，R 1 是环戊基，R 2 是氢，R 3 是 2-氟苯基，并且X和Y是共价键
将式(7)的树脂结合的化合物悬浮在2％三氟乙酸/5％甲醇/二氯甲烷的溶液中并在室温下振荡(200rpm)2小时。除去溶液之后，用二氯甲烷冲洗残余物(3×0.5mL)，并减压下浓缩合并的滤液，从而制得式I的化合物(4S，5S，3R)-2-[6-(环戊胺基)嘌呤-9-基]-5-[(2-氟苯硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
实例9
式(9)化合物的制备
Figure BPA00001233335000721
向6-氯嘌呤核苷(10.0g，35mmol)在乙醇(350mL)中的溶液中，添加三乙胺(10.0mL，100mmol)和(1R，2R)-2-(苄氧基)-环戊胺(5.2g，52mmol)。将该混合物回流24小时，在此期间，该反应物由悬浮液变成澄清溶液。减压下除去乙醇，并将残余物分配在乙酸乙酯和水(100mL∶200mL)之间。分离有机层并用乙酸乙酯洗涤该有机层两次(2×75mL)。干燥(硫酸钠)合并的有机层，并减压下除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中，通过添加己烷使产物沉淀，从而制得2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，为白色固体。
1HNMR(CD3OD)δ1.62-2.16(m，6H)，3.26-3.29(m，1H，NHCH)，3.68-3.85(m，2H，CH2-5′)，4.03-4.10(m，1H，CH-4′)，4.12-4.16(m，1H，CHOBn)，4.16-4.19(m，1H，3′CH)，4.71(s，2H，OCH2Ph)，4.83-4.92(m，1H，2′CH)，5.98(d，J＝6Hz，1H，H-1′)，7.23-7.35(m，5H，PhH)，8.15(S，1H，C-2H)。
B.式(9)化合物的制备
类似地，按照上面9A的步骤，但用2-(苄氧基)环戊胺的其他异构体代替(1R，2R)-2-(苄氧基)-环戊胺，制备了以下的化合物：
2-(6-{[(1S，2S)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇；
2-(6-{[(1R，2S)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇；
2-(6-{[(1S，2R)-2-(苯甲氢基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇；
2-(6-{[(1RS，2RS)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇。
实例10
式(10)化合物的制备
Figure BPA00001233335000731
在0℃下，向搅拌的2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(2.0g，4.5mmol)的乙腈(15mL)和吡啶(0.728mL，9mmol)悬浮液中，逐滴加入氯化亚砜(1.7mL，22.5mmol)。在0℃下搅拌4小时之后，让该反应液升到室温，然后搅拌过夜。减压下除去所得悬浮液中的溶剂，从而制得4-(6-{[(1R，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-四氢呋喃并[3，4-d]1，3，2-二氧硫杂环戊(dioxathiolan)-2-酮，该物质无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
B.式(10)化合物的制备
类似地，按照上面10A的方法步骤，但用2-(6-{[2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的其他异构体代替2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，制备了下列化合物：
4-(6-{[(1S，2S)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-四氢呋喃并[3，4-d]1，3，2-二氧杂四氢噻吩-2-酮；
4-(6-{[(1R，2S)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-四氢呋喃并[3，4-d]1，3，2-二氧硫杂环戊-2-酮；
4-(6-{[(1S，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-四氢呋喃并[3，4-d]1，3，2-二氧硫杂环戊-2-酮；和
4-(6-{[(1RS，2RS)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-四氢呋喃并[3，4-d]1，3，2-二氧硫杂环戊-2-酮。
实例11
式(11)化合物的制备
将来自实例10的4-(6-{[(1R，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-四氢呋喃并[3，4-d]1，3，2-二氧硫杂环戊-2-酮溶解在甲醇和水(40mL/2mL)的混合物中，然后向该溶液中逐滴加入浓氢氧化铵(2.2mL，28％)。在23℃下搅拌30分钟之后，减压下除去溶剂并用水(15mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(3×75mL)萃取混合物水溶液，用MgSO4干燥，并减压下除去溶剂，从而提供2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
B.式(11)化合物的制备
类似地，按照上面11A的方法，但用4-(6-{[2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(甲基)-4H，6H，3aH，6aH-四氢呋喃并[3，4-d]1，3，2-二氧硫杂环戊-2-酮的其他异构体代替4-(6-{[(1R，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-四氢呋喃并[3，4-d]1，3，2-二氧硫杂环戊-2-酮，制得了下列化合物：
2-(6-{[(1S，2S)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇；
2-(6-{[(1R，2S)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇；
2-(6-{[(1S，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇；和
2-(6-{[(1RS，2RS)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇。
实例12
式(12)化合物的制备
Figure BPA00001233335000761
将在实例11中获得的2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(22g)溶解在乙醇(450mL)和坏己烷(200mL)中。向该溶液中加入氢氧化钯(20mol％，开始加1g，6小时之后加1g，及14小时之后加1g)，并将该反应混合物回流18小时。趁热通过硅藻土过滤，并减压下除去滤液中的溶剂。产物用乙醇(20mL)研碎，过滤，并用乙醇洗涤，从而制得2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，为白色粉末。
其他材料如下回收：将收回的氢氧化钯溶解在甲醇(200mL)中，并在90℃下对该混合物升温，持续1小时。通过硅藻土过滤该热的混合物，用热甲醇进一步洗涤该硅藻土。减压下浓缩滤液，残余物用乙醇(20mL)研碎，从而制得另外的8.6g的2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.64-2.18(m，6H)，3.26-3.29(m，1H，NHCH)，3.83-3.97(m，2H，CH2C15′)，4.03-4.09(m，1H，CH-4′)，4.12-4.17(m，1H，CHOH)，4.16-4.19(m，1H，3′CH)，4.84-4.92(m，1H，2′CH)，5.96(d，J-6Hz，1H，H-1′)，7.23-7.35(m，5H，PhH)，8.15(S，1H，C-2H)，8.39(s，1H，C-8H)。
B.式(12)化合物的制备
类似地，按照上面12A的方法步骤，但用2-(6-{[2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的其他异构体代替2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，制得了下列化合物：
2-(6-{[(1S，2S)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇；
2-(6-{[(1R，2S)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇；
2-(6-{[(1S，2R)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇；和
2-(6-{[(1RS，2RS)-2-(苯甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇。
实例13
式I化合物的制备，其中R是2-氟苯基
Figure BPA00001233335000781
向2-氟苯硫酚(38mL，406mmol)在2N氢氧化钠(100mL)中的溶液中，加入2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(15.0g，40.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液。将该混合物升温到100℃，持续4小时，用TLC跟踪反应进展。减压下除去N，N-二甲基甲酰胺，并用水(200mL)稀释剩余混合物，用乙酸中和，用乙酸乙酯(3×125mL)萃取，用MgSO4干燥合并的有机层。减压下除去溶剂之后，残余物用二***研磨并过滤，从而制得16g的2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇，为白色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-2.27(m，6H)，3.42-3.59(m，1H，NHCH)，4.05-4.14(m，2H)，4.03-4.09(m，1H，CH-4′)，4.14-4.19(m，1H)，4.16-4.19(m，1H，3′CH)，4.84-4.92(m，1H，2′CH)，5.97(d，J＝6Hz，1H，H-1′)，7.05-7.55(m，4H，PhH)，8.10(S，1H，C-2H)，8.15(s，1H，C-8H)。
B.式I化合物的制备，其中R是2-氟苯基
类似地，按照上面13A的方法，但用2-{6-[(-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的其他异构体代替2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，制得下列化合物：
2-{6-[((1S，2S)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇；
2-{6-[((1R，2S)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇；
2-{6-[((1S，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇；和
2-{6-[((1RS，2RS)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
C.改变R的式I化合物的制备
类似地，按照上面13A的方法，但用式RSH的其他苯硫酚代替2-氟苯硫酚，制备了其他的式I化合物。
实例14
式(19)化合物的制备
Figure BPA00001233335000791
制备1
在55分钟时间内将氯化亚砜(SOCl2，66.0mL，907mmol)逐滴加入到6-氯嘌呤核苷(50.0g，174.4mmol)在干燥乙腈(600mL)和蒸馏过的吡啶(30mL，370mmol)中的冷(0℃，冰浴)悬浮液中。0℃下搅拌该反应混合物3小时然后室温下搅拌18小时。在40℃下减压浓缩该黄色溶液，然后在高真空下干燥6小时。残余物(6S，4R，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-4H，6H，3aH，6aH-四氢呋喃并[3，4-d]1，3，2-二氧杂四氢噻吩-2-酮(12)无需进一步纯化而可用于下一步骤反应。
2.式(19)化合物的可替换制备
将氯化亚砜(SOCl2，530mL)逐滴加入在干燥二氯甲烷(15升)中的6-氯嘌呤核苷(1Kg)和蒸馏过的吡啶(850mL)的混合物中，在30～60分钟内将温度保持在30℃以下。在30℃下搅拌该反应混合物4小时，然后冷却到20℃。加入无水乙醇(1700mL)，将温度维持在20℃，搅拌该混合物15分钟。然后缓慢地添加水(3.5升)，搅拌该混合物30分钟，在此之后可分离这些内含物。分相，有机层用4升饱和的碳酸氢钠洗涤。该两相分离之后，有机层用2.6升饱和的氯化钠洗涤，分离，并在减压下除去溶剂直至体积达到近4升，提供了(6S，4R，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-4H，6H，3aH，6aH-四氢呋喃并[3，4-d]1，3，2-二氧硫杂环戊-2-酮(12)溶液，其无需进一步纯化而可用于下一步骤的反应。
实例15
式(20)化合物的制备
将从实例14(制备1)获得的式(19)化合物溶解在甲醇(1000mL)和蒸馏水(50mL)中。将该溶液冷却到0℃并在25分钟内逐滴加入浓氨水(28％，56mL)。0℃下继续搅拌1小时，然后室温下搅拌3小时。在此期间，加入另外的10mL浓氨水(28％)(用TLC，CH2Cl2/MeOH，9∶1跟踪反应进展)。减压浓缩该反应混合物，残余物在室温下用5％柠檬酸水溶液(1000mL)水解。用乙酸乙酯(1×900mL、1×400mL、1×200mL、2×100mL)萃取水层，合并的有机层用饱和的碳酸氢钠(450mL)洗涤。碳酸氢钠水溶液层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，而氯化钠水溶液层也用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液从而获得41.8g的式(13)化合物(4S，5S，2R，3R)-5-(氯甲基)-2-(6-氯嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇。没有进行进一步的纯化。
制备2
可替换地，将氢氧化铵(500mL)加入在实例14的制备2中获得的(6S，4R，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-4H，6H，3aH，6aH-四氢呋喃并[3，4-d]1，3，2-二氧硫杂环戊-2-酮(12)溶液中，并在25℃下搅拌该混合物12小时。滤掉固体，并用二氯甲烷(500mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，真空将该体积减少到约6升。没有进行进一步纯化。
实例16
式(18)化合物的制备
Figure BPA00001233335000821
制备1
将(4S，5S，2R，3R)-5-(氯甲基)-2-(6-氯嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇(36.3g，118.7mmol)在400mL异丙醇中的溶液逐滴加入(R，R)-2-氨基戊醇盐酸盐(34.2g，249mmol)在脱气的异丙醇(100mL)和蒸馏过的三乙胺(用氢化钙干燥的，95mL，69g，226mmol)中的悬浮液中。室温下搅拌该反应混合物30分钟，然后回流(油浴温度：～80℃)20小时。将反应混合物冷却到室温之后，减压除去溶剂，并将1000mL水加入残余物中。室温下搅拌该悬浮液3.5小时，滤出固体物质，用水(1×60mL和1×90mL)洗涤，并真空下用P2O5干燥3天，从而产生68.0g的(81％)2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，为浅褐色粉末。
制备2
可替换地，将在实例15的制备2中获得的溶液冷却到20～25℃，加入三乙胺(1000mL)，接着加入(R，R)-2-氨基戊醇(530g)。将该混合物回流8小时，然后在大气压下除去溶剂直至体积到达约4升。将混合物冷却到55～60℃，加入水(15升)，并将混合物冷却到20～25℃。搅拌该混合物约1小时，然后过滤，用无水乙醇(1.25升)洗涤固体，减压干燥固体，不允许温度超过60℃。
B.类似地，按照上面16A(制备1或制备2)的方法，但用(S，S)-2-氨基戊醇盐酸盐代替(R，R)-2-氨基戊醇盐酸盐，制得2-{6-[((1S，2S)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇。
C.类似地，按照上面16A(制备1或制备2)的方法，但用(1R，2S)-2-氨基戊醇盐酸盐代替(R，R)-2-氨基戊醇盐酸盐，制得2-{6-[((1R，2S)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇。
D.类似地，按照上面16A(制备1或制备2)的方法，但用(1S，2R)-2-氨基戊醇盐酸盐代替(R，R)-2-氨基戊醇盐酸盐，制得2-{6-[((1S，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇。
实例17
式I化合物的制备，其中R是2-氟苯基
Figure BPA00001233335000831
制备1
每2～3小时将以38.5mL部分中的2-氟苯硫酚(190mL，228g，1.78mol，4当量)加入2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(166.5g，0.457mol)和从氢化钙蒸馏的三乙胺(352mL，256g，2.53mol，4当量)在脱气的无水N，N-二甲基甲酰胺(1.8升)中的溶液中。在该溶液中连续鼓入氮气的情况下室温搅拌该混合物4天(通过1HNMR监测反应)。在反应完成之后，将用3升水洗涤过的反应混合物倒入7升乙酸乙酯中。用乙酸乙酯(2×500mL)萃取水层，并用水(3×2升)洗涤合并的有机层，然后将体积减至约1.8升，提供白色固体的悬浮液。室温下搅拌该悬浮液9小时，滤出白色沉淀，用二***(3×200mL)洗涤，高真空干燥24小时，从而获得131g(63％产率)的2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]-四氢呋喃-3，4-二醇，为白色粉末(93％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-2.27(m，6H)，3.42-3.59(m，1H，NHCH)，4.05-4.14(m，2H)，4.03-4.09(m，1H，CH-4′)，4.14-4.19(m，1H)，4.16-4.19(m，1H，3′CH)，4.84-4.92(m，1H，2′CH)，5.97(d，J＝6Hz，1H，H-1′)，7.05-7.55(m，4H，PhH)，8.10(S，1H，C-2H)，8.15(s，1H，C-8H)。
通过在1升***/乙醇(50∶1)中搅拌过夜进一步纯化产物，从而获得127g纯的2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
制备2
将实例16的制备2中的产物(1Kg)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(2.7升)中，并加入碳酸钾(560g)。向维持在25℃以下的该混合物中，加入2-氟苯硫酚(380g)，并在60～65℃下加热该混合物约6小时。然后将该混合物冷却到25～30℃，加入乙酸乙酯(10升)，接着加入氯化钠(260g)的水(4.9升)溶液，并搅拌该混合物15分钟。在将该两层分离之后，有机相再次用氯化钠(260g)的水(4.9升)溶液洗涤，搅拌该混合物15分钟。分离之后，在大气压下浓缩有机层至体积为约5升，并加入甲醇(10升)。在大气压下再次浓缩混合物至体积至约2.8升，将所得溶液冷却到约35～40℃。然后加入二氯甲烷(5升)，将混合物维持在约35～40℃，持续1小时，接着冷却到0～5℃，持续30分钟。滤出固体产物，用二氯甲烷(2.8升)洗涤，减压干燥至恒重，不允许温度超过50℃，从而提供2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
通过在60～70℃之间将1Kg产物2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]-四氢呋喃-3，4-二醇溶解在甲醇(20升)中进一步纯化该产物，维持该温度约1小时，冷却到45～50℃，然后通过1微米过滤器过滤溶液，将溶液温度维持在40℃以上。将溶液温度维持在40℃以上，浓缩该溶液至约7升，并将所得溶液维持在50～55℃ 1小时。然后在2小时内将该溶液冷却到-5℃，维持该温度在-5℃1小时。在-5℃下滤出产物，用滤出液洗涤固体，从而提供纯的2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
B.式I化合物的制备，其中R是2-氟笨基
类似地，按照上面17A(步骤1或2)的方法，但用2-{6-[(2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的其他异构体代替2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，制得下列化合物：
(2-{6-[((1S，2S)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]-四氢呋喃-3，4-二醇)；
(2-{6-[((1R，2S)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]-四氢呋喃-3，4-二醇)；
(2-{6-[((1S，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]-四氢呋喃-3，4-二醇)；和
(2-{6-[((1RS，2RS)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]-四氢呋喃-3，4-二醇)；
C.式I化合物的制备，改变R
类似地，按照上面17A(步骤1或2)的方法，但用式RSH的其他苯硫酚代替2-氟苯硫酚，制备了其他化合物。
实例18
制备了含有下列成分的硬胶囊：
Figure BPA00001233335000861
混合以上成分并填充进入硬胶囊中。
实例19
使用下列成分制备片剂：
实例20
制备含有以下成分的干粉吸入制剂：
成分                重量％
活性成分            5
乳糖                95
混合该活性成分与乳糖并将该混合物加入干粉吸入装置。
实例21
每个含有30mg活性成分的片剂制备如下：
Figure BPA00001233335000871
将活性成分、淀粉和纤维素通过20#美国筛(No.20 mesh U.S.sieve)并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后将其通过16目美国筛(No.16 mesh U.S.sieve)。将如此制备的颗粒在50℃～60℃下干燥，并将其通过16目美国筛。将先前通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到颗粒中，混合后，在压片机上对其进行压制从而得到每个重量为120mg的片剂。
实例22
每个含有25mg活性成分的栓剂制备如下：
成分                    量
活性成分                25mg
饱和脂肪酸甘油酯        2,000mg
将活性成分通过60目美国筛，并将其悬浮在使用所需最低热量先前熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入额定2.0g容量的栓剂模具中并让其冷却。
实例23
每个含有50mg活性成分/5.0mL剂量的悬液制备如下：
成分                            量
活性成分                        50.0mg
黄原胶                          4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)                50.0mg
蔗糖                            1.75g
苯甲酸钠                        10.0mg
香料和着色剂                    q.v.
纯水至                          5.0mL
混合活性成分、蔗糖和黄原胶，并将其通过10目美国筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一部分水稀释苯甲酸钠、香料和着色剂并将它们在搅拌下加入。然后加入足够的水从而生成所需要的体积。
实例24
皮下制剂可制备如下：
成分                        量
活性成分                    5.0mg
玉米油                      1.0mL
实例25
制备了具有下列组成的注射制剂：
成分                        量
活性成分                    2.0mg/mL
甘露醇，USP                 50mg/mL
葡糖酸，USP                 q.s.(pH 5～6)
水(蒸馏，无菌)              q.s.至1.0mL
氮气，NF                    q.s.
实例26
制备了具有下列组成的局部制剂(topical preparation)：
成分                        克
活性成分                    0.2-10
司盘60(Span 60)             2.0
吐温(tween)60               2.0
矿物油                      5.0
矿脂(petrolatum)            0.10
尼泊金甲酯(methyl paraben)  0.15
尼泊金丙酯(propyl paraben)  0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)       0.01
水                          q.s.至100
合并除水之外的所有以上组分，并在搅拌下加热到60℃。然后在60℃剧烈搅拌下加入足量的水，从而乳化这些成分，然后加入q.s.至100g的水。
实例27
缓释组合物
Figure BPA00001233335000901
本发明的缓释剂型制备如下：将化合物和pH依赖型粘合剂及任何可选的赋形剂紧密混合(干混)。然后，在强碱水溶液存在的情况下粒化该干混的混合物，将强碱水溶液被喷射到混合的粉末中。颗粒干燥，筛选，与可选的润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)混合，并将其压制成片剂。优选的强碱水溶液为碱金属氢氧化物溶液，例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，优选氢氧化钠水溶液(可选地含有高达25％的水混溶性溶剂，如低级醇>。
所得的片剂可以用可选的成膜剂进行包衣，以便于鉴别、掩味目的以及改善吞服容易度。成膜剂的存在量典型地为片剂重量的2％和4％之间。适当的成膜剂在本领域是已知的，并包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯/甲基丙烯酸甲基-丁酯共聚物-
Figure BPA00001233335000911
E-Rohm.Pharma)等。这些成膜剂可以可选地含有着色剂、增塑剂和其它辅助成分。
压制的片剂优选具有足以承受8Kp压缩的硬度。片剂大小将主要取决于片剂中的化合物量。片剂将包括300～1100mg的复合游离碱(compound free base)。优选地，片剂包括的量的范围在400-600mg、650-850mg和900-1100mg的复合游离碱。
为了影响溶解速率，对含粉末的化合物进行湿混(wet mixed)的时间进行控制。优选地，整个粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间为1～10分钟，优选为2～5分钟。在粒化后，将颗粒从成粒机中移出并放置在流化床干燥器中，以在约60℃下进行干燥。
实例28
通过定量PCR分析RNA表达
根据制造商的说明书，使用RNAeasy试剂盒(Qiagen，USA)和DNAse处理(Qiagen，USA)，从细胞、冷冻的组织或存储在RNALater(Qiagen)中的组织分离总RNA。使用随机六聚体在50μL反应中利用Taqman逆转录试剂盒(ABI，Foster City，CA)转录1μg的总RNA。以1∶5稀释cDNA并在MX300xP QPCR***(Stratagene)中使用SYBR化学(Applied Biosystems，CA)实施QPCR。使用Beacon设计者软件(Premier Biosoft，CA)和从NCBI序列数据库中引入的适当序列设计用于大鼠和人ABCA-1及大鼠和人β-肌动蛋白的引物。ABCA-1表达对β-肌动蛋白标准化。使用所描述的测定，确定处理对ZDF(Zucker糖尿病肥胖)大鼠的肝中ABCA-1基因表达的影响。在0、2和4小时用测试的式I化合物处理大鼠。结果在图1中给出。在图1实验中使用的测试的式I化合物是2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
实例29
ABCA-1蛋白表达的测量：
从匀浆来定量细胞ABCA-1蛋白在细胞或组织中的表达，其中该匀浆是从在含有蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液中均匀化的组织或细胞中制备的。裂解物蛋白(lysate protein)通过SDS-PAGE分离并进行蛋白质印迹，用于ABCA1和管家蛋白。用与人、大鼠和小鼠交叉反应的小鼠单克隆抗体检测ABCA-1。用适当的商品化抗体检测β-肌动蛋白(或其他通常使用的标准化蛋白(normalizationprotein))。使用所描述的测定，确定处理对ZDF大鼠中肝ABCAI蛋白表达的影响。在0、2和4小时用测试的式I化合物处理大鼠。结果示出在图2中。该处理随时间增大ABCA-1蛋白表达。使用时间点(time-point)载体对照来标准化在每个时间点的ABCA1表达。在图2的实验中使用的测试的式I化合物是2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
实例30-预期
在以下体内测定中确定了ABCA-1表达和HDL水平之间的关系。
通过腹腔内注射或通过10％Cremaphore(BASF)/盐水的灌喂，每天向7周大的雄性C57B1/6小鼠以预定剂量给予增大体外ABCA-1表达并且是药物活性的以及可在体内获得的候选化合物。在最后注射后的3～4小时，收集空腹EDTA血浆(fastedEDTA-plasma)和适当组织用于分析。通过磷钨酸沉淀(Sigma)分离血浆HDL，并使用试剂盒(Roche Diagnostics)酶法测定HDL胆固醇、总胆固醇和三酰基甘油。使用与酶法检测的洗脱组分中胆固醇串联连接的两个Superose 6/30柱，通过FPLC进一步分析了HDL胆固醇和尺寸的变化。通过从候选组织中分离的RNA的RT-PCR分析，进一步证实了ABCA-1基因表达的体内变化。
这个测定用于确定ABCA-1表达与HDL水平之间的关系。
尽管本发明参照其具体实施方式进行了说明，但是，本领域的技术人员应当理解，在不偏离本发明的真实精神和范围的情况下，可以作出各种改变和进行等价替换。此外，可以进行许多修改是以使具体情形、材料、物质的组合物、工艺、工艺步骤或多个工艺步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这样的变更都落在所附权利要求的范围内。上文引用的所有专利和出版物都通过引用合并在此。

Claims (21)

1.一种治疗哺乳动物的疾病状态的方法，所述哺乳动物的疾病状态可通过用能够增加ABCA-1表达的药剂治疗而被减轻，所述方法包括向需要其的哺乳动物给予治疗有效剂量的式I的化合物：
Figure FPA00001233334900011
式I
其中：
R是氢或低级烷基；
R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；或
R和YR1和与它们相连的氮原子一起表示可选取代的杂环基；
R2是氢、卤素、三氟甲基、酰基、或氰基；
R3是可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基；
R4和R5独立地是氢或酰基；以及
X和Y独立地为共价键或可选取代的亚烷基；
前提条件是，当R1是甲基且Y是共价键时，当X是亚甲基或亚乙基时，R3不能为苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R3是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，R、R2、R4和R5都是氢。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，R3是可选取代的芳基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，R1是可选取代的环烷基，X是共价键，而R3是可选取代的苯基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，Y是共价键，R1是可选取代的环戊基而R3是被卤素或烷基取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2-氟苯基，即(4S，5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]-2-{6-[(2-羟基环戊基)氨基]-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3，4-二醇。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是3-氟苯基，即2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]-嘌呤-9-基}(4S，5S，2R，3R)-5-[(3-氟苯基硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2-氯苯基，即2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，2R，3R)-5-[(2-氯苯基硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2，4-二氟苯基，即2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，2R，3R)-5-[(2，4-二氟苯基硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是4-氯苯基，即2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，2R，3R)-5-[(4-氯苯基硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
12.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是4-氟苯基，即2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，2R，3R)-5-[(4-氟苯基硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
13.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2，6-二甲基苯基，即2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，2R，3R)-5-[(2，6-二甲基苯基硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
14.根据权利要求6所述的方法，其中，R1是2-羟基环戊基而R3是2-甲苯基，即2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，2R，3R)-5-[(2-甲基苯基硫基)甲基]四氢呋喃-3，4-二醇。
15.根据权利要求4所述的方法，其中，Y是可选取代的低级亚烷基，R1和R3都是可选取代的苯基，而X是共价键。
16.根据权利要求4所述的方法，其中，X和Y都是共价键，R1是可选取代的烷基或可选取代的苯基，而R3是可选取代的苯基。
17.根据权利要求3所述的方法，其中，R3是可选取代的杂芳基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，X和Y都是共价键，R1是可选取代的环烷基，而R3是可选取代的1，3-噻唑-2-基。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，Y是低级亚烷基，R1是可选取代的环烷基或可选取代的苯基，而R3是可选取代的1，3-噻唑-2-基。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述疾病状态是选自糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常、冠状动脉疾病和炎症中的至少一种病症。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述疾病状态是冠状动脉疾病。
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