JP5788316B2 - キナーゼインヒビターおよび使用方法 - Google Patents

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Description

本願は２００８年７月８日に出願された米国仮特許出願第６１／０７９，１２７号の利益を主張する。この仮特許出願は、その全体が参照により援用される。
発明の背景
細胞の活動を、細胞内事象を刺激または阻害する外部シグナルによって調節することができる。刺激または阻害のシグナルが細胞中へおよび細胞内に伝達されて細胞内応答が誘発される過程をシグナル伝達という。数十年間にわたって、シグナル伝達事象のカスケードの解明が進められており、種々の生物学的応答において中心的役割を果たすことが見出されている。種々のシグナル伝達経路成分の欠損は、非常に多数の疾患（癌、炎症性障害、代謝障害、血管疾患、および神経疾患の多数の型が含まれる）の主な原因となっていることが見出されている（非特許文献１）。
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子クラスを示す。キナーゼを、一般に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、一定のキナーゼは二重特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質および／または自己のタンパク質をリン酸化（すなわち、自己リン酸化）する酵素である。タンパク質キナーゼを、一般に、その基質利用に基づいて以下の３つの主な群に分類することができる：主にチロシン残基上の基質（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）をリン酸化するチロシンキナーゼ、主にセリンおよび／またはトレオニン残基上の基質（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｋｔ）をリン酸化するセリン／トレオニンキナーゼ、およびチロシン、セリン、および／またはトレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼ。
脂質キナーゼは、細胞内脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素ならびに得られるリン酸化脂質および脂質由来の生物学的に活性な有機分子は、多数の異なる生理学的過程（細胞増殖、遊走、接着、および分化が含まれる）で役割を果たす。特定の脂質キナーゼ群は、膜脂質キナーゼ（すなわち、細胞膜中に含まれるか細胞膜と会合した脂質のリン酸化を触媒するキナーゼ）を含む。かかる酵素の例には、ホスホイノシチド（ｐｈｏｓｐｈｉｎｏｓｉｔｉｄｅ）キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ、ＰＩ４−キナーゼなど）、ジアシルグリセロールキナーゼ、およびスフィンゴシンキナーゼが含まれる。
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒト癌における最も高度に変異した系の１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、多数の他の病状（アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病性合併症に関連する障害、および心血管系の炎症性合併症（急性冠不全症候群など）が含まれる）に関与する。
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチド上の３’−ＯＨ基をリン酸化する固有且つ保存された細胞内脂質キナーゼファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、基質特異性、発現パターン、および調節様式が異なる１５種のキナーゼを含む（Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ．、２００１）。クラスＩ ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）は、典型的には、チロシンキナーゼまたはＧタンパク質共役受容体によって活性化されてＰＩＰ３を生成し、このＰＩＰ３は下流エフェクター（Ａｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、およびＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼなど）に関与する。クラスＩＩおよびクラスＩＩＩ ＰＩ３−Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を介した細胞内移動で重要な役割を果たす。
ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸の産生により、強い成長および生存シグナルが開始される。いくつかの上皮癌では、ＰＩ３Ｋ経路は、直接的な遺伝子変異によって活性化される。さらに、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は、広範な癌における重大な生存および成長シグナルのようである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は細胞の増殖および分化で極めて重要な役割を果たすので、この経路の阻害は過剰増殖性疾患において有益であると考えられる。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエーターには、Ａｋｔおよびラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）が含まれる。Ａｋｔは、ＰＩＰ３に結合してＡｋｔキナーゼを活性化するプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを保有する。Ａｋｔは多数の基質をリン酸化し、多様な細胞応答のためのＰＩ３Ｋの中心的な下流エフェクターである。Ａｋｔの完全な活性化には、典型的には、活性化ループ中のＴ３０８および疎水性モチーフ中のＳ４７３のリン酸化が必要である。Ａｋｔの１つの重要な機能は、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機構によってｍＴＯＲ活性を増強することである。
ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、広範な生物学的過程（細胞成長、細胞増殖、細胞運動性、および生存が含まれる）に関与している。種々の癌型でｍＴＯＲ経路の調節異常（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が報告されている。ｍＴＯＲは、成長因子と栄養シグナルを統合してタンパク質翻訳、栄養取り込み、自食作用、およびミトコンドリア機能を調節する多機能性キナーゼである。
ｍＴＯＲは、２つの複合体ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２で存在する。ｍＴＯＲＣ１はｒａｐｔｏｒサブユニットを含み、ｍＴＯＲＣ２はｒｉｃｔｏｒを含む。これらの複合体は異なって調節され、異なる基質特異性およびラパマイシン感受性を有する。例えば、ｍＴＯＲＣ１はＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１をリン酸化し、それにより、翻訳およびリボゾームバイオジェネシスの増加を促進して細胞成長および細胞周期の進行を容易にする。Ｓ６Ｋはまた、フィードバック経路においてＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を弱めるように作用する。ｍＴＯＲＣ２は、一般に、ラパマイシン非感受性である。ｍＴＯＲＣ２は、ＡｋｔなどのいくつかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフのリン酸化によって成長因子シグナル伝達を調整すると考えられる。多数の細胞の状況において、ｍＴＯＲＣ２はＡｋｔのＳ４７３部位のリン酸化に必要である。
多数の他のキナーゼによって媒介されるシグナル伝達経路の調節異常は、ヒト疾患の発症における重要な要因である。異常または過剰なタンパク質キナーゼの活性または発現が、多数の病状（良性および悪性の増殖性疾患、アレルギー性接触皮膚炎などの障害、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病性合併症に関連する障害、および心血管系の炎症性合併症（急性冠不全症候群など））で認められている。
そのようなものとして、キナーゼ（特に、ｍＴｏｒなどのタンパク質キナーゼおよびＰＩ３Ｋなどの脂質キナーゼ）は、薬剤開発のための重要な標的である。本発明は、新規のキナーゼインヒビタークラスおよび種々の処置方法を提供することによって当該分野における要求に取り組んでいる。
Ｇａｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４
発明の概要
１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｋは、ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｇ、ＣＨＧＧ、ＣＧＧＧ、Ｇ、またはＨであり、ＧはＣｌ、Ｂｒ、またはＦであり、
Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＨ、ＣＲ５、またはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ２であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の総数は４以下であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−、または−ＮＲ３１−であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＣＨであり、ＫがＮＨ２であり、Ｒ４がＨであり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＮである場合、Ｒ１は−シクロＣ４Ｈ７ではない）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。１つの実施形態では、ＫはＮＨ２であり、Ｗ１およびＷ２はＮである。
別の態様では、本発明は、式：
（式中、
ＫはＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、またはＨであり、
Ｖ’は−（Ｌ’）ｋ−Ｒ１であり、
Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＨ、ＣＲ５、またはＮであり、
Ｘ１はＮ、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ２であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の総数は３以下であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−、または−ＮＲ３１−であり、
Ｌ’は、−Ｏ−、−ＮＲ３１−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ３２）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（ＳＯ２Ｒ３２）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｒ３２）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｒ３２）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｒ３２）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｒ３２）Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｋは、それぞれ、０または１であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルであり、化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイによって確認される１つまたは複数のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性を阻害し、１つまたは複数のＩ型ＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される）の化合物を使用して疾患を処置するか、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、さらに、式：
（式中、
Ｒ１は非置換の、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｊ、Ｖ、およびＷは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、Ｒ１はＨ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、Ｊ、Ｖ、およびＷの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１は−シクロＣ４Ｈ７ではない）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式：
（式中、
Ｒ１は、非置換の、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｊ、Ｖ、およびＷは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、Ｒ１はＨ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、Ｊ、Ｖ、およびＷの少なくとも２つは水素ではなく、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は−シクロＣ４Ｈ７ではない）の化合物を提供する。
種々の実施形態では、Ｊは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、またはアミド（ａｍｉｄｏ）であり、Ｖは、水素、ヘタリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、シクロアルキル、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、アミド（ａｍｉｄｏ）、またはスルホナートであり、Ｗは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはアミド（ａｍｉｄｏ）である。
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｖ、およびＷは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＭｅ、またはＦであり、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。種々の実施形態では、Ｖは、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＣｌである。種々の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１はモルホリノまたは置換ピペリジニルである。
種々の実施形態では、Ｋは、アミノ、水素、またはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＨであり、Ｗ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＨである。
種々の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲ２であるか、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ１およびＸ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ１およびＸ５はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲ２であるか、Ｘ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲ２であるか、Ｘ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＮであり、Ｘ３およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ２およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はＣＲ２であるか、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５はＮであり、Ｘ４およびＸ５はＣＲ２であるか、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲ２であるか、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＮであり、Ｘ２およびＸ４はＣＲ２である。
種々の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘタリールである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリールである。種々の実施形態では、Ｌは存在しない。
種々の実施形態では、Ｒ３は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ４は水素またはＣ１〜１０アルキルである。
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を提供する。
本発明のさらなる態様では、有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２によって媒介される疾患に罹患した被験体を処置する方法を提供する。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、疾患は、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、心疾患、または新生物容態である。いくつかの実施形態では、疾患は再狭窄などの新生物容態である。他の実施形態では、新生物容態は癌である。いくつかの実施形態では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞性肺癌腫、および白血病から選択される。他の実施形態では、疾患は自己免疫障害である。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、本方法は、さらに、第２の治療薬を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物は細胞中のＡｋｔの全活性化を実質的に阻害し、第２の治療薬は抗癌剤であり、さらに、処置の有効性は化合物および抗癌剤の相乗効果によって増強される。例えば、抗癌剤は、ラパマイシン、グリベック、またはラパマイシンもしくはグリベックの哺乳動物標的を阻害するその誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物または第２の治療薬を、非経口、経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、筋肉内、リポソーム、カテーテルまたはステントによる局所送達、皮下、脂肪組織内、または髄腔内に投与する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、上流ＰＩ３Ｋに影響を及ぼすことなくｍＴｏｒ媒介性シグナル伝達を選択的に阻害する。いくつかの他の実施形態では、本明細書中に提供した化合物は、ラパマイシンよりも有効にｍＴｏｒ媒介性活性を阻害し、それにより、ラパマイシン耐性容態のための代替的処置法を提供することができる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる全てのＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１活性およびｍＴｏｒＣ２活性の両方を選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイで確認したところ、約１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭ、またはさらに１ｐＭ、またはそれ未満のＩＣ５０値で両ｍＴｏｒ活性を選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて１００ｎＭ、２００ｎＭ、５００ｎＭ、１ｕＭ、５ｕＭ、または１０ｕＭ、またはそれを超える濃度でのＩ型ＰＩ３−キナーゼの阻害に実質的に無効である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて同程度のモル濃度で試験した場合にラパマイシンより有効にＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）のリン酸化を阻害する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ＡＴＰとｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２上のＡＴＰ結合部位への結合を競合する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、細胞のアポトーシスまたは細胞周期の停止を引き起こす。
別の態様では、本発明は、細胞増殖を阻害する方法であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイによって確認される１つまたは複数のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性を選択的に阻害する本発明の化合物に細胞を接触させる工程を含み、１つまたは複数のＩ型ＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ｍＴｏｒＣ１活性およびｍＴｏｒＣ２活性の両方を選択的に阻害し、残基Ｓ４７３およびＴ３０８でＡｋｔリン酸化を同時に阻害する。他の実施形態では、化合物は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる全Ｉ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１活性およびｍＴｏｒＣ２活性の両方を選択的に阻害する。他の実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて同程度のモル濃度で試験した場合、本発明の化合物は、ラパマイシンより有効にＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）のリン酸化を阻害する。
いくつかの実施形態では、細胞増殖の阻害を、ＭＴＳ細胞増殖アッセイ、レサズリンアッセイ、コロニー形成アッセイ、フローサイトメトリー、細胞***追跡色素アッセイ、免疫ブロッティング、およびフォスフローアッセイからなる群から選択されるアッセイによって証明する。他の実施形態では、阻害はｉｎ ｖｉｔｒｏで起こる。
いくつかの実施形態では、化合物は、ＡＴＰと、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２上のＡＴＰ結合部位への結合を競合する。他の実施形態では、同程度のモル濃度で試験した場合、化合物はＡｋｔのＴ３０８のリン酸化よりも有効にＡｋｔのＳ４７３のリン酸化を阻害する。さらに他の実施形態では、細胞は新生物細胞であり、化合物は細胞中のＡｋｔの完全な活性化を阻害し、化合物は抗癌剤であり、細胞増殖の阻害は化合物および抗癌剤の相乗効果によって増強される。いくつかの実施形態では、阻害により、細胞がアポトーシスを生じるか、細胞周期が停止する。特定の実施形態では、細胞はラパマイシン耐性を示す。
文献の引用
本明細書中で言及した全ての刊行物および特許出願は、各刊行物または特許出願が具体的且つ個別に参考として援用されることを示す場合と同程度に本明細書中で参考として援用される。
本発明の新規の特徴を、特に添付の特許請求の範囲に記載する。本発明の原理を使用した例示的実施形態を記載する以下の詳細な説明および添付の図面を参照して、本発明の特徴および利点がより理解されるであろう。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：

（式中、
ＫはＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、ＣＦ ３ 、Ｆ、またはＨであり、
Ｗ １ およびＷ ２ は、独立して、ＣＨ、ＣＲ ５ 、またはＮであり、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ は、独立して、ＮまたはＣＲ ２ であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ の総数は４以下であり、
Ｒ １ は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルケニル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルケニル−−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルキニル−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ ３ 置換基で置換されており、
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ −、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ３１ −、または−ＮＲ ３１ −であり、
Ｒ ２ はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ３ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ４ は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ５ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ３１ 、Ｒ ３２ 、およびＲ ３３ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １〜１０ アルキル、−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ がＣＨであり、ＫがＮＨ ２ であり、Ｒ ４ がＨであり、Ｗ １ がＮであり、Ｗ ２ がＮである場合、Ｒ １ は−シクロＣ ４ Ｈ ７ ではない）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
ＫはＮＨ ２ であり、Ｗ １ およびＷ ２ はＮである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｗ ２ はＣＨまたはＣＲ ５ である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式：

（式中、
Ｒ １ は、非置換の、または、１つもしくは複数の独立したＲ ３ 置換基で置換されたＣ １〜１０ アルキルであり、
Ｒ ３ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ４ は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｊ、Ｖ、およびＷは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ３１ ） ２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、Ｒ １ はＨ、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキル、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルケニル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルケニル−−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルキニル−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ ３ 置換基で置換されており、Ｊ、Ｖ、およびＷの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ ３１ 、Ｒ ３２ 、およびＲ ３３ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １〜１０ アルキル、−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ １ は−シクロＣ ４ Ｈ ７ ではない）の化合物。
（項目５）
式：

（式中、
Ｒ １ は、非置換の、または、１つもしくは複数の独立したＲ ３ 置換基で置換されたＣ １〜１０ アルキルであり、
Ｒ ３ の各存在は、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ４ は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｊ、Ｖ、およびＷは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ３１ ） ２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、Ｒ １ はＨ、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキル、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルケニル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルケニル−−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルキニル−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ ３ 置換基で置換されており、Ｊ、Ｖ、およびＷの少なくとも２つは水素ではなく、
Ｒ ３１ 、Ｒ ３２ 、およびＲ ３３ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １〜１０ アルキル、−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ １ は−シクロＣ ４ Ｈ ７ ではない）の化合物。
（項目６）
（ａ）Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｂ）Ｘ １ はＮであり、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｃ）Ｘ ２ はＮであり、Ｘ １ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｄ）Ｘ ３ はＮであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｅ）Ｘ ４ はＮであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｆ）Ｘ ５ はＮであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ はＣＲ ２ であるか、
（ｇ）Ｘ １ およびＸ ２ はＮであり、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｈ）Ｘ １ およびＸ ３ はＮであり、Ｘ ２ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｉ）Ｘ １ およびＸ ４ はＮであり、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｊ）Ｘ １ およびＸ ５ はＮであり、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ はＣＲ ２ であるか、
（ｋ）Ｘ ２ およびＸ ４ はＮであり、Ｘ １ 、Ｘ ３ 、およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｌ）Ｘ ３ およびＸ ５ はＮであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、およびＸ ４ はＣＲ ２ であるか、
（ｍ）Ｘ ２ およびＸ ４ はＮであり、Ｘ １ 、Ｘ ３ 、およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｎ）Ｘ １ 、Ｘ ２ 、およびＸ ４ はＮであり、Ｘ ３ およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｏ）Ｘ ２ およびＸ ５ はＮであり、Ｘ １ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ はＣＲ ２ であるか、
（ｐ）Ｘ １ 、Ｘ ２ 、およびＸ ５ はＮであり、Ｘ ４ およびＸ ５ はＣＲ ２ であるか、
（ｑ）Ｘ ３ およびＸ ５ はＮであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、およびＸ ４ はＣＲ ２ であるか、または
（ｒ）Ｘ １ 、Ｘ ３ 、およびＸ ５ はＮであり、Ｘ ２ およびＸ ４ はＣＲ ２ である、
項目１または２に記載の化合物。
（項目７）
各Ｒ ２ は、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘタリールである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ １ は−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキル、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘタリールである、項目１、２、または３に記載の化合物。
（項目９）
Ｌは存在しない、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ３ は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルである、項目１、２、３、４、または５に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ４ は水素またはＣ １〜１０ アルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｋは水素またはメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
項目１、２、３、４、または５に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目１４）
ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２によって媒介される疾患に罹患した被験体を処置する方法であって、治療有効量の項目１、２、３、４、５、または式：

（式中、
ＫはＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、ＣＦ ３ 、Ｆ、またはＨであり、
Ｖ’は−（Ｌ’）ｋ−Ｒ １ であり、
Ｗ １ およびＷ ２ は、独立して、ＣＨ、ＣＲ ５ 、またはＮであり、
Ｘ １ はＮ、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ は、独立して、ＮまたはＣＲ ２ であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ の総数は３以下であり、
Ｒ １ は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキル、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルケニル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルケニル−−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルキニル−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ ３ 置換基で置換されており、
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ −、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ３１ −、または−ＮＲ ３１ −であり、
Ｌ’は、−Ｏ−、−ＮＲ ３１ −、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３１ ）−、−Ｎ（Ｒ ３１ ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ３１ ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ３１ ）Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ ３２ ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ ３２ ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（ＳＯ ２ Ｒ ３２ ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｒ ３２ ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３２ ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｒ ３２ ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｒ ３２ ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｒ ３２ ）Ｓ（Ｏ） ２ −であり、
ｋは、それぞれ、０または１であり、
Ｒ ２ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ３ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ４ は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ５ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ３１ 、Ｒ ３２ 、およびＲ ３３ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １〜１０ アルキル、−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである）の化合物を被験体に投与する工程を含み、
前記化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイによって確認される１つまたは複数のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性を阻害し、前記１つまたは複数のＩ型ＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される、方法。
（項目１５）
前記疾患が、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、心疾患、または新生物容態である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記新生物容態が再狭窄である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記新生物容態が癌である、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞性肺癌腫、および白血病から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記疾患が自己免疫障害である、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
第２の治療薬を投与する工程をさらに含む、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記化合物が細胞中のＡｋｔの全活性化を実質的に阻害し、前記第２の治療薬が抗癌剤であり、さらに、前記処置の有効性が前記化合物および前記抗癌剤の相乗効果によって増強される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記抗癌剤が、ラパマイシン、グリベック、またはラパマイシンもしくはグリベックの哺乳動物標的を阻害するラパマイシン、グリベックの誘導体からなる群から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記化合物または前記第２の治療薬を、非経口、経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、筋肉内、リポソーム、カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下、脂肪組織内、または髄腔内に投与する、項目１４または２０に記載の方法。
（項目２４）
細胞ベースのアッセイまたはｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイで確認したところ、前記化合物が、１つまたは複数のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性を選択的に阻害し、前記１つまたは複数のＩ型ＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目２５）
前記疾患がラパマイシン処置に対する耐性を示す癌である、項目１４に記載の方法。
（項目２６）
細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、１、２、３、４、５、または式：

（式中、
ＫはＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、ＣＦ ３ 、Ｆ、またはＨであり、
Ｖ’は−（Ｌ’）ｋ−Ｒ １ であり、
Ｗ １ およびＷ ２ は、独立して、ＣＨ、ＣＲ ５ 、またはＮであり、
Ｘ １ はＮ、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ は、独立して、ＮまたはＣＲ ２ であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ の総数は３以下であり、
Ｒ １ は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキル、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ １〜１０ アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルケニル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルケニル−−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ ２〜１０ アルキニル−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ ３ 置換基で置換されており、
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ −、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ３１ −、または−ＮＲ ３１ −であり、
Ｌ’は、−Ｏ−、−ＮＲ ３１ −、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３１ ）−、−Ｎ（Ｒ ３１ ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ３１ ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ３１ ）Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ ３２ ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ ３２ ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（ＳＯ ２ Ｒ ３２ ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｒ ３２ ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３２ ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｒ ３２ ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｒ ３２ ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ ３１ ）Ｎ（Ｒ ３２ ）Ｓ（Ｏ） ２ −であり、
ｋは、それぞれ、０または１であり、
Ｒ ２ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ３ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ４ は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ５ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０〜２ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ ２〜１０ アルケニル−、−Ｃ ２〜１０ アルキニル、−Ｃ １〜１０ アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ ３１ 、Ｒ ３２ 、およびＲ ３３ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １〜１０ アルキル、−Ｃ ３〜８ シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである）の化合物に接触させる工程を含み、前記化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイによって確認される１つまたは複数のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性を選択的に阻害し、前記１つまたは複数のＩ型ＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される、方法。
（項目２７）
前記化合物がｍＴｏｒＣ１活性およびｍＴｏｒＣ２活性の両方を選択的に阻害し、残基Ｓ４７３およびＴ３０８でのＡｋｔリン酸化を同時に阻害する、項目２４または２６に記載の方法。
（項目２８）
前記化合物が、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる全Ｉ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１活性およびｍＴｏｒＣ２活性の両方を選択的に阻害する、項目２４または２６に記載の方法。
（項目２９）
ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイで確認したところ、前記化合物が約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴｏｒ活性を阻害する、項目２４または２６に記載の方法。
（項目３０）
ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイで確認したところ、前記化合物が約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴｏｒ活性を阻害する、項目２４または２６に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて１００ｎＭ以上の濃度でのＩ型ＰＩ３−キナーゼ阻害に実質的に無効である、項目２４または２６に記載の方法。
（項目３２）
ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて同程度のモル濃度で試験した場合、前記化合物がラパマイシンより有効にＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）のリン酸化を阻害する、項目２４または２６に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物は、ＡＴＰとｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２上のＡＴＰ結合部位への結合を競合する、項目２６に記載の方法。
（項目３４）
前記阻害を、ＭＴＳ細胞増殖アッセイ、レサズリンアッセイ、コロニー形成アッセイ、フローサイトメトリー、細胞***追跡色素アッセイ、免疫ブロッティング、およびフォスフローアッセイからなる群から選択されるアッセイによって証明する、項目２６に記載の方法。
（項目３５）
前記阻害はｉｎ ｖｉｔｒｏで起こる、項目２６に記載の方法。
（項目３６）
同程度のモル濃度で試験した場合、前記化合物はＡｋｔのＴ３０８のリン酸化よりも有効にＡｋｔのＳ４７３のリン酸化を阻害する、項目２４または２６に記載の方法。
（項目３７）
前記細胞が新生物細胞であり、前記化合物が細胞中のＡｋｔの完全な活性化を阻害し、前記化合物が抗癌剤であり、前記細胞増殖の阻害が前記化合物および前記抗癌剤の相乗効果によって増強される、項目２６に記載の方法。
（項目３８）
前記阻害により、前記細胞がアポトーシスを生じるか、細胞周期が停止する、項目２６に記載の方法。
（項目３９）
前記細胞がラパマイシン耐性を示す、項目２６に記載の方法。
図１は、ＰＩ３−キナーゼ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒ経路中の細胞成分を示す。
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施形態を本明細書中に表示および記載しているが、かかる実施形態を例示のみを目的として提供していることが当業者に自明であろう。本発明を逸脱することなく、当業者は、ここに、多数の変形形態、変更、および置換形態を思いつくであろう。本明細書中に記載の本発明の実施形態の種々の変更形態を本発明の実施で使用することができると理解すべきである。添付の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにその等価物が特許請求の範囲の対象とされることを意図する。
他で定義しない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって一般に理解される意味を有する。本明細書に言及した全ての特許および刊行物は参考として援用される。
明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上別の意味を明確に示さない限り、複数形が含まれる。
用語「有効量」または「治療有効量」は、意図する適用（以下に定義の疾患の処置が含まれるが、これに限定されない）を行うのに十分な本明細書中に記載の化合物の量をいう。治療有効量は、意図する適用（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置を受ける被験体および病状（例えば、被験体の体重および年齢、病状の重症度）、および投与様式などに応じて変動し得る。これらは、当業者が容易に決定することができる。本用語は、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板接着および／または細胞遊走の軽減）を誘導する用量にも適用する。特定の用量は、選択した特定の化合物、順守すべき投薬レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および実施される物理的送達系に応じて変動するであろう。
用語「処置」、「処置する」、「寛解」、および「改善」を本明細書中で交換可能に使用する。これらの用語は、有利な結果または所望の結果（治療的利点および／または予防的利点が含まれるが、これらに限定されない）を得るためのアプローチをいう。治療的利点は、治療を受ける基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利点は、患者が依然として基礎障害に罹患し得るにもかかわらず、患者に改善が認められるような基礎疾患に関連する１つまたは複数の生理学的症状の根絶または改善をもって達成される。予防的利点のために、この疾患が診断されなかった可能性がある場合でさえ、組成物を、特定の疾患の発症リスクのある患者または１つまたは複数の疾患の生理学的症状が報告された患者に投与することができる。
本明細書中で使用する場合、「治療効果」は、上記の治療的利点および／または予防的利点を含む。予防効果には、疾患または容態の出現の遅延または排除、疾患または容態の症状の発生の遅延または排除、疾患または容態の進行の遅延、停止、または逆転、またはその任意の組み合わせが含まれる。
用語「同時投与」、「〜と組み合わせて投与する」、およびその文法上の等価物は、本明細書中で使用する場合、薬剤および／またはその代謝産物の両方が動物内に同時に存在するような２つ以上の薬剤の動物への投与を含む。同時投与には、個別の組成物の同時投与、個別の組成物の異なる時間での投与、または両薬剤が存在する組成物の投与が含まれる。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、当該分野で周知の種々の有機および無機の対イオンから誘導される塩をいい、例示のみを目的として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムなどが含まれ、分子が塩基性の官能性を含む場合、有機酸または無機酸の塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩など）が含まれる。薬学的に許容可能な酸付加塩を、無機酸および有機酸を使用して形成することができる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容可能な塩基付加塩を、無機塩基および有機塩基を使用して形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムなどが含まれる。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂など（具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなど）が含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩を、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択する。
「薬学的に許容可能なキャリア」または「薬学的に許容可能な賦形剤」には、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬、抗真菌薬、等張剤、および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのかかる媒質および薬剤の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒質または薬剤が有効成分と適合しない場合を除き、本発明の治療組成物でのその使用が意図される。補足的有効成分を、組成物に組み合わせることもできる。
用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を交換可能に使用し、これらの用語は、標的タンパク質の活性の阻害または発現の阻害のいずれによるにせよ、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」は、標的タンパク質の生物学的役割に照らして定義される。本明細書中の好ましいアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物はまた、本定義の範囲内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長、もしくは拡大、または自己免疫疾患において出現する望ましくない免疫応答に関連する。
本明細書中で使用する場合、用語「アゴニスト」は、標的タンパク質の活性の阻害または発現の阻害のいずれによるにせよ、標的タンパク質の生物学的機能を惹起または増強する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的役割に照らして定義される。本明細書中の好ましいアゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的ポリペプチドの生物学的活性を惹起または増強する化合物はまた、本定義の範囲内に具体的に含まれる。
本明細書中で使用する場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例には、単一または複合体の有機分子または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が含まれる。種々の化合物（例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに種々のコア構造に基づいた合成有機化合物）を合成することができる。さらに、種々の天然供給源から、植物抽出物または動物抽出物などのスクリーニングのための化合物を得ることができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に制限されないことを容易に認識することができる。
「シグナル伝達」は、刺激または阻害のシグナルが細胞中へおよび細胞内に伝達されて細胞内応答が誘発される過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターは、同一の特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１つまたは複数の細胞タンパク質の活性を調整する化合物をいう。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増強（アゴニスト）または抑制（アンタゴニスト）することができる。
「抗癌剤」、「抗腫瘍薬」、または「化学療法薬」は、新生物容態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗癌剤クラスは化学療法薬を含む。「化学療法」は、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、吸入、または座剤の形態が含まれる）による癌患者への１つまたは複数の化学療法剤および／または他の薬剤の投与を意味する。
用語「細胞増殖」は、***の結果として細胞数が変化する現象をいう。この用語はまた、増殖シグナルと一致する細胞形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を含む。
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物学的に活性な薬剤に適用する場合、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較した場合に標的との直接または間接的な（ｉｎｔｅｒａｃｔ）相互作用によって標的シグナル伝達活性を選択的に軽減する薬剤の能力をいう。
「ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性」は、生物学的に活性な薬剤に適用する場合、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２に媒介されたシグナル伝達を調整する薬剤の能力をいう。例えば、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性の調整は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒ経路からのシグナル伝達アウトプットの変化によって証明される。
本明細書中で使用する場合、用語「Ｂ−ＡＬＬ」は、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病をいう。
「被験体」は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物をいう。本明細書中に記載の方法は、ヒト治療および動物への適用の両方で有用であり得る。いくつかの実施形態では、患者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
「放射線療法」は、施術者に公知の日常的な方法および組成物を使用した、患者への発光体（α粒子放出ラジオヌクレオチド（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）発光体（すなわち、β放射体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ、または高エネルギー放射線（Ｘ線、γ線、および中性子が含まれるが、これらに限定されない）など）の曝露を意味する。
「抗癌剤」、「抗腫瘍薬」、または「化学療法薬」は、新生物容態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗癌剤クラスは、化学療法薬を含む。「化学療法」は、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、吸入、または座剤の形態が含まれる）による癌患者への１つまたは複数の化学療法剤および／または他の薬剤の投与を意味する。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって本明細書中に記載の生物学的に活性な化合物に変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能である生物学的に活性な化合物の前駆体をいう。プロドラッグは被験体に投与された時点で不活性であり得るが、ｉｎ ｖｉｖｏで（例えば、加水分解によって）活性な化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物器官における溶解性、組織適合性、または放出の遅延の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照のこと）。Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，’’Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，’’ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（共にその全体が本明細書中で参考として援用される）中にプロドラッグが考察されている。用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。本明細書中に記載のように、活性化合物のプロドラッグを、日常的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏで修飾物が切断されて親活性化合物を生成するような方法で活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合に切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基を形成する、任意の基にヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、活性化合物中のアルコールの酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体、またはアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、被験体の体内で起こる事象をいう。
用語「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」は、被験体の体外で起こる事象をいう。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、被験体の体外で行う任意のアッセイを含む。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、生細胞または死細胞を使用する細胞ベースのアッセイを含む。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイはまた、インタクトな細胞を使用しない無細胞アッセイを含む。
特に指定のない限り、本明細書中に示す構造はまた、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることを意味する。例えば、水素が重水素またはトリチウムに置換されたか、炭素が１３Ｃまたは１４Ｃが豊富な炭素に置換された本構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する１つまたは複数の原子の同位体の非天然の性質を含むことができる。例えば、化合物を、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）など）で放射性標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体変化（放射性の有無は無関係）は、本発明の範囲内に含まれる。
物理的性質（分子量など）または化学的性質（化学式など）についての範囲を使用する場合、範囲および範囲内の特定の実施形態の全ての組み合わせおよびサブコンビネーションが含まれることを意図する。用語「約」は、数値または数値の範囲をいう場合、言及される数値または数値の範囲は実験上の変動性の範囲内（または統計学的実験誤差の範囲内）の近似値であり、したがって、数値または数値の範囲は例えば、記述した数値または数値の範囲のの１％と１５％との間で変動し得ることを意味する。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（および関連する用語（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、「ｈａｖｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」など）には、例えば、記載した特徴「からなる」か、「から本質的になる」任意の物質の組成物、組成物、方法、または過程などの実施形態が含まれる。
以下の略語および用語は、全体を通じて、以下に示した意味を有する。
ＰＩ３−Ｋ＝ホスホイノシチド３−キナーゼ；ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール；ＰＤＫ＝ホスホイノシチド依存性キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ＝デオキシリボース核酸依存性タンパク質キナーゼ；ＰＩＫＫ＝ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ；ＭｅＯＨ＝メタノール；およびＣＨＣｌ３＝クロロホルム。
「アシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒラジカル（式中、「Ｒ」は、本明細書中に記載のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）をいう。いくつかの実施形態では、アシルは、アシルオキシ基のアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環の原子＋アシルのカルボニル炭素の総数（すなわち、３個の他の環または鎖の原子＋カルボニル）をいうＣ１〜Ｃ１０アシルラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環またはヘテロ鎖の原子は鎖または環の原子の総数に寄与する。本明細書中に具体的に別記されない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アシルオキシ」は、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ラジカル（式中、「Ｒ」は、本明細書中に記載のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）をいう。いくつかの実施形態では、アシルオキシは、アシルオキシ基のアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環の原子＋アシルのカルボニル炭素の総数（すなわち、３個の他の環または鎖の原子＋カルボニル）をいうＣ１〜Ｃ４アシルオキシラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環またはヘテロ鎖の原子は鎖または環の原子の総数に寄与する。本明細書中に具体的に別記されない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれアリールおよびアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される（アリール）アルキル−ラジカルをいう。
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書中に記載のとおりであり、１〜１０個の炭素（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）を含む（アルキル）Ｏ−ラジカルをいう。本明細書中に示される場合は常に、「１〜１０」などの数値の範囲は所与の範囲内の各整数をいう（例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が１０個以下の炭素原子（１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など）からなり得ることを意味する）。いくつかの実施形態では、アルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。アルコキシ部分を、アルキルラジカルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基に置換することができる。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）を有する直鎖または分岐した炭化水素鎖ラジカルをいう。本明細書中に示される場合は常に、「１〜１０」などの数値の範囲は所与の範囲内の各整数をいうが（例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が１０個以下の炭素原子（１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など）からなり得ることを意味する）、本定義は用語「アルキル」（数値の範囲は示さない）の存在も対象とする。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、およびデシルなどが含まれるが、これらに決して制限されない。アルキルは、単結合によって分子の残部に結合する（例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、および２−メチルヘキシルなど）。本明細書中に具体的に別記されない限り、アルキル基は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２，−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルキルアリール」は、アリールおよびアルキルが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれアリールおよびアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（アルキル）アリールラジカルをいう。
「アルキルヘタリール」は、ヘタリールおよびアルキルが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれアリールおよびアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（アルキル）ヘタリールラジカルをいう。
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれヘテロシクロアルキルおよびアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（アルキル）ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）ラジカルをいう。
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる基をいう。「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる基をいう。アルキル部分は、飽和しているか不飽和であるかにかかわらず、分岐、直鎖、または環状であり得る。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）を有する直鎖または分岐した炭化水素鎖ラジカル基をいう。本明細書中に示される場合は常に、「２〜１０」などの数値の範囲は所与の範囲内の各整数をいう（例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルケニル基が１０個以下の炭素原子（２個の炭素原子、３個の炭素原子など）からなり得ることを意味する）。一定の実施形態では、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル）を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残部に結合する（例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、およびペンタ−１，４−ジエニルなど）。本明細書中に具体的に別記されない限り、アルケニル基は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルケニル−シクロアルキル」は、アルケニルおよびシクロアルキルが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれアルケニルおよびシクロアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（アルケニル）シクロアルキルラジカルをいう。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１個の三重結合を含み、２〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）を有する直鎖または分岐した炭化水素鎖ラジカル基をいう。本明細書中に示される場合は常に、「２〜１０」などの数値の範囲は所与の範囲内の各整数をいう（例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキニル基が１０個以下の炭素原子（２個の炭素原子、３個の炭素原子など）からなり得ることを意味する）。一定の実施形態では、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残部に結合する（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど）。本明細書中に具体的に別記されない限り、アルキニル基は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルキニル−シクロアルキル」は、アルキニルおよびシクロアルキルが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれアルキニルおよびシクロアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（アルキニル）シクロアルキルラジカルをいう。
「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基（式中、本明細書中に具体的に別記されない限り、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）をいう。−Ｎ（Ｒａ）２基が水素以外の２個のＲａを有する場合、これらを窒素原子と組み合わせて４員環、５員環、６員環、または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２には、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが含まれるが、これらに限定されないことを意味する。本明細書中に具体的に別記されない限り、アミノ基は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アミド」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、および複素脂環式（環炭素によって結合）からなる群から選択される）を有する化学的部分をいう。いくつかの実施形態では、これは、ラジカル中の炭素の総数でアミドカルボニルを含むＣ１〜Ｃ４アミド（ａｍｉｄｏ）またはアミドラジカルである。アミドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２は、任意選択的に、窒素と結合して４員環、５員環、６員環、または７員環を形成することができる。本明細書中に具体的に別記されない限り、アミド（ａｍｉｄｏ）基は、任意選択的に、独立して、本明細書中に記載のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの１つまたは複数の置換基に置換される。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合し、それにより、プロドラッグを形成するアミノ酸分子またはペプチド分子であり得る。本明細書中に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖をアミド化することができる。かかるアミドを作製するための手順および特定の基は当業者に公知であり、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．ｓｕｐ．ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９）（その全体が本明細書中で参考として援用される）などの参考文献中に容易に見出すことができる。
「芳香族の」または「アリール」は、炭素環式（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）である共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する６〜１０個の環原子を有する芳香族ラジカル（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６〜Ｃ１０アリール）をいう。置換ベンゼン誘導体から形成され、且つ環原子が自由原子価を有する２価のラジカルを、置換フェニレンラジカルと命名する。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによってその名称が「−イル」で終わる１価の多環式炭化水素ラジカルから誘導された２価のラジカルを、対応する１価のラジカルの名称に「−イデン」を付加することによって命名する（例えば、２個の結合点を有するナフチル基をナフチリデンと名付ける）。本明細書中に示される場合は常に、「６〜１０」などの数値の範囲は所与の範囲内の各整数をいう（例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が１０個以下の環原子（６個の環原子、７個の環原子など）からなり得ることを意味する）。本用語には、単環式または融合環の多環式（すなわち、環原子の隣接する対を共有する環）の基が含まれる。本明細書中に具体的に別記されない限り、アリール部分は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）」は−（Ｃ＝Ｏ）Ｈラジカルをいう。
「カルボキシル」は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルをいう。
「シアノ」は−ＣＮラジカルをいう。
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含み、飽和または部分不飽和であり得る単環式または多環式のラジカルをいう。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０シクロアルキル）を有する基が含まれる。本明細書中に示される場合は常に、「３〜１０」などの数値の範囲は所与の範囲内の各整数をいう（例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が１０個以下の炭素原子（３個の炭素原子など）からなり得ることを意味する）。いくつかの実施形態では、これはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカルである。いくつかの実施形態では、これはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の例には、以下の部分が含まれるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、およびノルボルニルなど。本明細書中に具体的に別記されない限り、シクロアルキル基は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「シクロアルキル−アルケニル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（シクロアルキル）アルケニルラジカルをいう。
「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（シクロアルキル）ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）ラジカルをいう。
「シクロアルキル−ヘテロアリール」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（シクロアルキル）ヘテロアリールラジカルをいう。
「エステル」は、式−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、および複素脂環式（環炭素によって結合）からなる群から選択される）の化学的ラジカルをいう。本明細書中に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖をエステル化することができる。かかるエステルを作製するための手順および特定の基は当業者に公知であり、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．ｓｕｐ．ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９（その全体が本明細書中で参考として援用される）などの参考文献中に容易に見出すことができる。本明細書中に具体的に別記されない限り、エステル基は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「フルオロアルキル」は、１つまたは複数の上記定義のフルオロラジカル（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなど）に置換される上記定義のアルキルラジカルをいう。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分を、任意選択的に、上記定義のようにアルキル基と置換することができる。
「ハロ」、「ハライド」、あるいは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」には、１つまたは複数のハロ基またはその組み合わせに置換されるアルキル構造、アルケニル構造、アルキニル構造、およびアルコキシ構造が含まれる。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」には、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基がそれぞれ含まれる。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」には、炭素以外の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはその組み合わせ）から選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有する、任意選択的に置換されたアルキルラジカル、アルケニルラジカル、およびアルキニルラジカルが含まれる。数値の範囲を示すことができる（例えば、全鎖長をいうＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル（この例では、４原子長である））。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルを「Ｃ４」ヘテロアルキルといい、これは原子鎖長の記載においてヘテロ原子中心を含む。分子の残部への連結は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれかを介し得る。ヘテロアルキル基を、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換に置換することができる：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアルキルおよびアリールが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれヘテロアルキルおよびアリールに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（ヘテロアルキル）アリールラジカルをいう。
「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれヘテロアルキルおよびヘテロアリールに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（ヘテロアルキル）ヘテロアリールラジカルをいう。
「ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキルラジカルをいう。
「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれヘテロアルキルおよびシクロアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される−（ヘテロアルキル）シクロアルキルラジカルをいう。
「ヘテロアリール」あるいは「複素環式芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含み、単環系、二環系、三環系、または四環系であり得る５〜１８員の芳香族ラジカル（例えば、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール）をいう。本明細書中に示される場合は常に、「５〜１８」などの数値の範囲は所与の範囲内の各整数をいう（例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が１８個以下の環原子（５個の環原子、６個の環原子など）からなり得ることを意味する）。自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによってその名称が「−イル」で終わる１価のヘテロアリールラジカルから誘導された２価のラジカルを、対応する１価のラジカルの名称に「−イデン」を付加することによって命名する（例えば、２個の結合点を有するピリジル基はピリジリデンである）。Ｎを含有する「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、少なくとも１つ環の骨格原子が窒素原子である芳香族基をいう。多環式ヘテロアリール基は、融合していても融合していなくても良い。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残部に結合される。ヘテロアリールの例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル（ｐｒｉｄｉｎｙｌ）、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に具体的に別記されない限り、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）部分は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
置換ヘテロアリールには、１つまたは複数のオキシド（−Ｏ−）置換基（ピリジニルＮ−オキシドなど）に置換された環系が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘタリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが本明細書中に開示のとおりであり、それぞれアリールおよびアルキルに適切な置換基として記載の１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換される（ヘテロアリール）アルキル−ラジカルをいう。
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子および１〜６個の窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む安定な３〜１８員の非芳香環（例えば、Ｃ３〜Ｃ１８ヘテロシクロアルキル）ラジカルをいう。本明細書中に示される場合は常に、「３〜１８」などの数値の範囲は所与の範囲内の各整数をいう（例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が１８個以下の環原子（３個の環原子、４個の環原子など）からなり得ることを意味する）。いくつかの実施形態では、これはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、これはＣ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、これはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書中に具体的に別記されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であり、融合または架橋した環系が含まれ得る。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子を任意選択的に酸化することができる。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的または完全に飽和されている。ヘテロシクロアルキルを、環の任意の原子を介して分子の残部に結合することができる。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に具体的に別記されない限り、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）部分は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「ヘテロシクロアルキル」には、通常は３〜７個の環原子を有する一方の非芳香環が酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子ならびに上記ヘテロ原子の少なくとも１つを含む組み合わせに加えて、少なくとも２個の炭素原子を含み、通常は３〜７個の環原子を有する他方の環が、任意選択的に、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが芳香族ではない、二環系も含まれる。
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−部分（式中、ヘテロシクロアルキル部分が炭素原子を介して酸素に結合し、ここで、酸素が化合物にこの部分を結合させるためのリンカーとして機能する）をいう。ヘテロシクロアルキルは本明細書中に記載のとおりであり、任意選択的に、ヘテロシクロアルキルに適切な本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基に置換される。
「複素脂環式」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキルラジカルをいう。ラジカルを、アリールまたはヘテロアリールに融合することができる。用語、複素脂環式には、炭水化物（モノサッカリド、ジサッカリド、およびオリゴサッカリドが含まれるが、これらに限定されない）の全ての環形態も含まれる。本明細書中に具体的に別記されない限り、複素脂環式基は、任意選択的に、独立して以下である１つまたは複数の置換基に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルをいう。
「イソシアナト」は−ＮＣＯラジカルをいう。
「異性体」は、同一分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体である。「鏡像異性体」は、相互に重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。用語「（．±．）」を、必要に応じてラセミ混合物を示すために使用する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の非対称原子を有するが、相互に鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学を、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓ表記法にしたがって特定する。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各不斉炭素の立体化学的性質をＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分割化合物を、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と指定することができる。本明細書中に記載の一定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）と定義することができる鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本発明の化学物質、薬学的組成物、および方法には、全てのかかる可能な異性体（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間体混合物が含まれる）が含まれることを意味する。光学的に活性な（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、従来の技術を使用して分割することができる。化合物の光学活性を、任意の適切な方法（キラルクロマトグラフィおよび旋光分析が含まれるが、これらに限定されない）によって分析することができ、他の異性体を超える１つの立体異性体の優位度を決定することができる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、他で示さない限り、化合物にはＥおよびＺ幾何異性体の両方が含まれることを意図する。
「イソチオシアナト」は−ＮＣＳラジカルをいう。
「メルカプチル」は（アルキル）Ｓ−ラジカルまたは（Ｈ）Ｓ−ラジカルをいう。
「部分」は、分子の特異的セグメントまたは官能基をいう。化学的部分は、しばしば、分子中に包埋しているか分子に付属した化学物質と認識される。
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルをいう。
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルをいう。
「オキソ」は＝Ｏラジカルをいう。
「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒラジカル（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、および複素脂環式（環炭素によって結合）からなる群から選択される）をいう。
「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒラジカル（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、および複素脂環式（環炭素によって結合）からなる群から選択される）をいう。
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド（ａｍｉｄｏ）」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ ラジカル（式中、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、および複素脂環式（環炭素によって結合）からなる群から独立して選択される）をいう。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲラジカルの−ＮＲＲ中のＲ基は、窒素と結合して４員環、５員環、６員環、または７員環を形成することができる。いくつかの実施形態では、これは、Ｃ１〜Ｃ１０スルホンアミド（ａｍｉｄｏ）（式中、スルホンアミド（ａｍｉｄｏ）中の各Ｒが、全部で１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素、または４個の炭素を含む）である。スルホンアミド（ａｍｉｄｏ）基は、任意選択的にそれぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載の１つまたは複数の置換基に置換される。
「スルホキシル」は−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルをいう。
「スルホナート」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲラジカル（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、および複素脂環式（環炭素によって結合）からなる群から選択される）をいう。スルホナート基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載の１つまたは複数の置換にＲ上で任意選択的に置換される。
「互変異性体」は、互異性化によって相互変換する構造的に異なる異性体である。「互異性化」は異性化の一形態であり、プロトトロピーまたはプロトン移動互異性化（酸−塩基化学のサブセットとみなされる）が含まれる。「プロトトロピー互異性化」または「プロトン移動互異性化」は、結合次数の変化（しばしば、単結合の隣接する二重結合との交換）を伴うプロトンの移動を含む。互異性化が可能である場合（例えば、溶液中）、互変異性体が化学平衡に到達し得る。互異性化の一例は、ケト−エノール互異性化である。ケト−エノール互異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオン互変異性体と４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体との相互変換である。互異性化の別の例はフェノール−ケト互異性化である。フェノール−ケト互異性化の具体例は、ピリジン−４−オール互変異性体とピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体との相互変換である。
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する１つまたは複数の原子に原子同位体の非天然の性質を含むことができる。例えば、化合物を、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）など）で放射性標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性の有無と無関係に、本発明の範囲内に含まれる。
「脱離基または脱離原子」は、反応条件下で出発物質から切断され、それにより、指定の部位での反応を促進する任意の基または原子である。かかる基の適切な例は、他で指定しない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、およびトシルオキシ基である。
「保護基」は、有機合成で伝統的に関連する手段を有する（すなわち、化学反応が別の非保護反応部位上で選択的に起こり得、且つ選択的反応の完了後にこの基を容易に除去することができるような、多官能性化合物中の１つまたは複数の反応部位を選択的に遮断する基）。種々の保護基が、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物中に存在する少なくとも１つのヒドロキシ基がヒドロキシ保護基で保護された形態である。同様に、アミンおよび他の反応基を同様に保護することができる。
「溶媒和物」は、薬学的に許容可能な溶媒の１つまたは複数の分子と物理的に会合した化合物（例えば、式Ｉから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩）をいう。「式Ｉの化合物」には式Ｉの化合物、この化合物の溶媒和物、およびその混合物が含まれると理解されるであろう。
「チオシアナト」は−ＣＮＳラジカルをいう。
「チオキソ」は＝Ｓラジカルをいう。
「置換された」は、基準となる基を、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、リン酸、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホナート、およびアミノ（一および二置換アミノ基が含まれる）、およびその保護誘導体から個別および独立して選択される１つまたは複数のさらなる基に置換することができることを意味する。置換基自体を置換することができる（例えば、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）置換基は、１つまたは複数の環炭素などで置換されたハライドを有することができる）。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に公知であり、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどのリファレンスに見出すことができる。
置換基をその従来の化学式によって指定する場合（左から右に記載）、この化学式は右から左への構造の記載に起因する化学的に同一の置換基を等しく含む（例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等しい）。
本発明の化合物には、それらの化合物の結晶形および非晶形も含まれる（例えば、化合物の多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物が含まれる）、配座多形、および非晶形、ならびにその混合物が含まれる）。「結晶形」、「多形」、および「新規の形態」を本明細書中で交換可能に使用することができ、特定の結晶形または非晶形を言及しない限り、化合物の全ての結晶形および非晶形（例えば、多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物が含まれる）、配座多形、および非晶形、ならびにその混合物が含まれる）が含まれることを意味する。
「溶媒」、「有機溶媒」、および「不活性溶媒」は、それぞれ、併せて記載される反応条件下で不活性な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、およびピリジンなどが含まれる）を意味する。逆に指定しない限り、本明細書中に記載の反応で使用される溶媒は不活性有機溶媒である。逆に指定しない限り、限定試薬各１グラムについて、溶媒１ｃｃ（またはｍＬ）は同体積を構成する。
本明細書中に記載の化学物質および中間体の単離および精製を、必要に応じて、任意の適切な分離または精製手順（例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、または厚層クロマトグラフィ、またはこれらの手順の組み合わせなど）によって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体例を、以下の実施例を参照することによって得ることができる。しかし、他の等価な分離または単離手順も使用することができる。
必要に応じて、本発明の化合物の（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体を、存在する場合、当業者に公知の方法（例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩または複合体の形成によるか、例えば、結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィによって分離することができるジアステレオ異性体の誘導体の形成によるか、１つの鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応（例えば、酵素酸化または酵素還元）およびその後の修飾鏡像異性体と非修飾鏡像異性体との分離によるか、キラル環境（例えば、キラル支持体上（キラルリガンドに結合したシリカなど）またはキラル溶媒の存在下）でのガス−液体クロマトグラフィまたは液体クロマトグラフィ）によって分割することができる。あるいは、特異的鏡像異性体を、光学的に活性な試薬、基質、触媒、または溶媒を使用した不斉合成または非対称変換による一方の鏡像異性体の他方への変換によって合成することができる。
本明細書中に記載の化合物を薬学的に許容可能な酸と任意選択的に接触させて、対応する酸付加塩を形成することができる。本明細書中に引用した化合物の薬学的に許容可能な形態には、薬学的に許容可能な塩、キレート、非共有結合性複合体、プロドラッグ、およびその混合物が含まれる。一定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。さらに、本明細書中に記載の化合物を酸付加塩として得る場合、酸塩溶液の塩基性化によって遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容可能な付加塩を、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順にしたがった適切な有機溶媒への遊離塩基の溶解および溶液の酸での処理によって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容可能な付加塩を調製するために使用することができる種々の合成方法を認識するであろう。
式Ｉ：
（式中、
Ｋは、ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｇ、ＣＨＧＧ、ＣＧＧＧ、Ｇ、またはＨであり、ＧはＣｌ、Ｂｒ、またはＦであり、
Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＨ、ＣＲ５、またはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ２であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の総数は４以下であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−、または−ＮＲ３１−であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ＫがＮＨ２であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＣＨであり、Ｗ１およびＷ２がＮである場合、Ｒ１は−シクロＣ４Ｈ７ではない）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を本発明で提供する。
いくつかの実施形態では、ＫはＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＫはＮＲ３１Ｒ３２である。いくつかの実施形態では、ＫはＣＨ３である。１つの実施形態では、ＫはＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。別の実施形態では、ＫはＣＨ２Ｆである。別の実施形態では、ＫはＣＨＦ２である。さらなる実施形態では、ＫはＣＦ３である。別の実施形態では、ＫはＣＨ２Ｃｌである。別の実施形態では、ＫはＣＨＣｌ２である。さらなる実施形態では、ＫはＣＣｌ３である。別の実施形態では、ＫはＣＨ２Ｂｒである。別の実施形態では、ＫはＣＨＢｒ２である。さらなる実施形態では、ＫはＣＢｒ３である。別の実施形態では、ＫはＢｒである。別の実施形態では、ＫはＣｌである。別の実施形態では、ＫはＦである。別の実施形態では、ＫはＨである。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＲ５である。他の実施形態では、Ｗ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｗ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｗ２はＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｗ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２はＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＨであり、Ｗ２はＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｗ１およびＷ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＨであり、Ｗ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＲ５である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ５はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＮであり、Ｘ３およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５はＮであり、Ｘ４およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＮであり、Ｘ２およびＸ４はＣＲ２である。
式ＩＩ：
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ２であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の総数は４以下であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−、または−ＮＲ３１−であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＣＨである場合、Ｒ１は−シクロＣ４Ｈ７ではない）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を本発明で提供する。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ５はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＮであり、Ｘ３およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５はＮであり、Ｘ４およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＮであり、Ｘ２およびＸ４はＣＲ２である。本発明の別の態様では、式ＩＩＩ：
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ２であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の総数は４以下であり、
Ｗ１は、独立して、ＣＨまたはＣＲ５であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−、または−ＮＲ３１−であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ５はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＮであり、Ｘ３およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５はＮであり、Ｘ４およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＮであり、Ｘ２およびＸ４はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＲ５である。
本発明の別の態様では、式ＩＶ：
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ２であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の総数は４以下であり、
Ｗ２はＣＨまたはＣＲ５であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−、または−ＮＲ３１−であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ５はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＮであり、Ｘ３およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５はＮであり、Ｘ４およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＮであり、Ｘ２およびＸ４はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｗ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｗ２はＣＲ５である。
本発明の別の態様では、式Ｖ：
（式中、
Ｋは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、またはＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ２であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の総数は４以下であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−、または−ＮＲ３１−であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
いくつかの実施形態では、ＫはＣＨ３である。別の実施形態では、ＫはＣＨ２Ｆである。別の実施形態では、ＫはＣＨＦ２である。さらなる実施形態では、ＫはＣＦ３である。別の実施形態では、ＫはＣＨ２Ｃｌである。別の実施形態では、ＫはＣＨＣｌ２である。さらなる実施形態では、ＫはＣＣｌ３である。別の実施形態では、ＫはＣＨ２Ｂｒである。別の実施形態では、ＫはＣＨＢｒ２である。さらなる実施形態では、ＫはＣＢｒ３である。別の実施形態では、ＫはＨである。別の実施形態では、ＫはＢｒである。別の実施形態では、ＫはＣｌである。別の実施形態では、ＫはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ５はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＮであり、Ｘ３およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５はＮであり、Ｘ４およびＸ５はＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＮであり、Ｘ２およびＸ４はＣＲ２である。
別の態様では、本発明は、式：
（式中、
ＫはＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、またはＨであり、
Ｖ’は−（Ｌ’）ｋ−Ｒ１であり、
Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＨ、ＣＲ５、またはＮであり、
Ｘ１はＮ、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ２であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の総数は３以下であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−、または−ＮＲ３１−であり、
Ｌ’は、−Ｏ−、−ＮＲ３１−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ３２）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（ＳＯ２Ｒ３２）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｒ３２）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｒ３２）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｒ３２）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ３１）Ｎ（Ｒ３２）Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｋは、それぞれ、０または１であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルであり、化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイによって確認される１つまたは複数のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性を阻害し、１つまたは複数のＩ型ＰＩ３−キナーゼは、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される）の化合物を使用した疾患の処置方法を提供する。
１つの実施形態では、化合物は、
である。
別の態様では、本発明は、さらに、式：
（式中、
Ｒ１は、非置換、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｊ、Ｖ、およびＷは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、Ｒ１はＨ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、Ｊ、Ｖ、およびＷの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式：
（式中、
Ｒ１は、非置換の、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ４は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｊ、Ｖ、およびＷは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、Ｒ１はＨ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、−Ｌ−ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、Ｊ、Ｖ、およびＷの少なくとも２つは水素ではなく、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである）の化合物を提供する。
以下の実施形態は、本発明の種々の化合物を例示する。
１つの実施形態では、本発明の化合物は、表１中の化合物１ではない。
１つの実施形態では、Ｌ’は−ＮＨ−であり、ｋは１である。１つの実施形態では、Ｖ’はＮＨ２である。別の実施形態では、Ｖ’は−ＮＨ−Ｒ１または−ＮＨＣＯ−Ｒ１である。１つの実施形態では、Ｖ’は−ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｖ’は−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜１０アルキルである。かかるＣ１〜１０アルキル基には、メチル、プロピル、イソプロピル、および他のかかるアルキル基が含まれる。さらに別の実施形態では、Ｖ’は−Ｌ’−Ｃ３〜８シクロアルキルである。例えば、Ｖ’は−ＮＨＣＯ−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
１つの実施形態では、Ｌは存在しない。別の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏである。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−である。１つの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。さらに別の実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−である。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ３１−である。
１つの実施形態では、Ｌ’は存在しない。別の実施形態では、Ｌ’は−ＮＲ３１−である。別の実施形態では、Ｌ’はＣ＝Ｏである。別の実施形態では、Ｌ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｌ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−である。１つの実施形態では、Ｌ’は−Ｓ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌ’は−Ｓ（Ｏ）２−である。さらに別の実施形態では、Ｌ’は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−である。別の実施形態では、Ｌ’は−ＮＲ３１−である。
種々の実施形態では、Ｒ１は置換されていない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−非置換Ｃ１〜１０アルキル（式中、Ｌが存在しない）である。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換されるＬ−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ１はＨである。
別の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−アリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−アリールである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−ヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアリールである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリールである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリールである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニルである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニルである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−ヘテロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−アラルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−アラルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−アラルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−−Ｌ−アラルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアラルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−ヘテロアラルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアラルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロアラルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−ヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−ヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−−Ｌ−ヘテロシクロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、置換されておらず、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロシクロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換される−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、置換されておらず、Ｌが存在しないＲ１−−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＲ３置換基に置換され、Ｌが存在しない−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル−ヘテロアリールである。
種々の実施形態では、Ｒ１は以下である。
種々の実施形態では、Ｒ２は水素である。種々の実施形態では、Ｒ２はハロである。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。種々の実施形態では、Ｒ２は−Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＣＦ３である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣＦ３である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ３１である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＣＯ２Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＮＯ２である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。種々の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。種々の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜１０アルキルである。種々の実施形態では、Ｒ２はＣ３〜８シクロアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ２〜１０アルケニルである。種々の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ２〜１０アルキニルである。種々の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ１〜１０アルコキシである。種々の実施形態では、Ｒ２は−ヘテロシクロアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ２はアリールである。種々の実施形態では、Ｒ２はヘタリールである。種々の実施形態では、Ｒ２はヘテロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は置換されない。種々の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立したハロに置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−ＯＨに置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−ＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−ＯＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−ＯＲ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−ＣＯ２Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−ＮＯ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−ＣＮに置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ２は１つまたは複数の独立した−ＰＯ３Ｒ３１Ｒ３２に置換される。
種々の実施形態では、Ｒ３は水素である。種々の実施形態では、Ｒ３はハロである。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。種々の実施形態では、Ｒ３は−Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＣＦ３である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ３１である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＣＯ２Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＮＯ２である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＣＮである。種々の実施形態では、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。種々の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜１０アルキルである。種々の実施形態では、Ｒ２はＣ３〜８シクロアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ２〜１０アルケニルである。種々の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ２〜１０アルキニルである。種々の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ１〜１０アルコキシである。種々の実施形態では、Ｒ３は−ヘテロシクロアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ３はアリールである。種々の実施形態では、Ｒ３はヘタリールである。種々の実施形態では、Ｒ３はヘテロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は置換されていない。種々の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立したハロに置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−ＯＨに置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−ＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−ＯＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−ＯＲ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−ＣＯ２Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−ＮＯ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−ＣＮに置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ３は１つまたは複数の独立した−ＰＯ３Ｒ３１Ｒ３２に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ１〜１０アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４はヘテロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は置換されていない。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立したハロに置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−ＯＨに置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−ＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−ＯＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−ＯＲ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−ＣＯ２Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−ＮＯ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−ＣＮに置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は１つまたは複数の独立した−ＰＯ３Ｒ３１Ｒ３２に置換される。
種々の実施形態では、Ｒ５は水素である。種々の実施形態では、Ｒ５はハロである。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＯＨである。種々の実施形態では、Ｒ５は−Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＣＦ３である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＦ３である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＯＲ３１である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＣＯ２Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＮＯ２である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＣＮである。種々の実施形態では、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。種々の実施形態では、Ｒ５は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。種々の実施形態では、Ｒ５はＣ１〜１０アルキルである。種々の実施形態では、Ｒ５はＣ３〜８シクロアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ２〜１０アルケニルである。種々の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ２〜１０アルキニルである。種々の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ１〜１０アルコキシである。種々の実施形態では、Ｒ５は−ヘテロシクロアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ５はアリールである。種々の実施形態では、Ｒ５はヘタリールである。種々の実施形態では、Ｒ５はヘテロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は置換されていない。種々の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立したハロに置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−ＯＨに置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−ＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−ＯＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−ＯＲ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−ＣＯ２Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−ＮＯ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−ＣＮに置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２に置換される。別の実施形態では、Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである場合、Ｒ５は１つまたは複数の独立した−ＰＯ３Ｒ３１Ｒ３２に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１はＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は−Ｃ３〜８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１はヘタリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１はヘテロシクロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は置換されていない。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立したハロに置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＯＨに置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＯＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−Ｃ１〜１０アルコキシに置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＣＯ２Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＮＯ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＣＮに置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＰＯ３Ｈ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３１は１つまたは複数の独立した−ＰＯ３（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２はＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２は−Ｃ３〜８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２はヘタリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２はヘテロシクロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は置換されていない。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立したハロに置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＯＨに置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＯＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−Ｃ１〜１０アルコキシに置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＣＯ２Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＮＯ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＣＮに置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＰＯ３Ｈ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３２が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３２は１つまたは複数の独立した−ＰＯ３（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３はＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３は−Ｃ３〜８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３はヘタリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３はヘテロシクロアルキルである。
種々の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は置換されていない。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立したハロに置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＯＨに置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＯＣＦ３に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−Ｃ１〜１０アルコキシに置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＣＯ２Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＮＯ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＣＮに置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキルに置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＰＯ３Ｈ２に置換される。別の実施形態では、Ｒ３３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ３３は１つまたは複数の独立した−ＰＯ３（Ｃ１〜１０アルキル）２に置換される。
いくつかの実施形態では、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２中のＲ３１およびＲ３２が窒素原子と結合して、以下を形成する。
いくつかの実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＨＣＨ３である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＨＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＨ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＨ ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＨ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＨ ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＨ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＨ ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＨ ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態では、ＫがＮＲ３１Ｒ３２である場合、ＫはＮ ＣＨ２ＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物中のＫは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。
本発明のいくつかの例示的化合物を、以下の表に記載する。本発明の化合物は、本明細書中に示した化合物に決して制限されない。
式１−Ａから１−ＢＰの例示的化合物には、Ｒ１が表Ａ中に記載のＲ１のいずれか１つであり、Ｇが表Ｂ中に記載のＧのいずれか１つであり、Ｗ、Ｖ、およびＪが以下に記載のとおりである各実施形態が含まれる。
表Ａ。Ｒ１が以下である下記のＪ、Ｖ、およびＷの置換基を有する上記式１−Ａ〜１−ＪＷの化合物を提供する。
表Ｂ。Ｇが以下である下記のＪ、Ｖ、およびＷの置換基を有する上記式１−ＥＺ〜１−ＧＯの化合物を提供する。
表Ｃ。Ｒ５が以下である下記のＪ、Ｖ、およびＷの置換基を有する上記式１−ＧＰ〜１−ＪＷの化合物を提供する。
式１−Ａ〜１−ＧＯの例示的化合物のＪ、Ｖ、およびＷの特定の実施形態を以下に記載する。ここで、Ａｍ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃｙ＝シクロプロピル、Ｈｔ＝
、およびＳｏ＝−ＳＯ２ＣＨ３。いくつかの実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＣｌである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＢｒである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＦである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＣＨ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＯＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＯＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＣＦ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＳｏである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＣｙである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＣＮである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＨであり、ＶがＨｔである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。いくつかの実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＣｌである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＢｒである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＦである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＣＨ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＯＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＯＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＣＦ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＳｏである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＣｙである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＣＮである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＣｌであり、ＶがＨｔである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。いくつかの実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＣｌである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＢｒである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＦである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＣＨ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＯＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＯＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＣＦ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＳｏである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＣｙである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＣＮである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＢｒであり、ＶがＨｔである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。いくつかの実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＣｌである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＢｒである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＦである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＣＨ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＯＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＯＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＣＦ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＳｏである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＣｙである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＣＮである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＦであり、ＶがＨｔである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。いくつかの実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＣｌである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＢｒである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＦである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＣＨ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＯＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＯＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＣＦ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＳｏである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＣｙである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＣＮである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＨであり、ＶがＨｔである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。いくつかの実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＣｌである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＢｒである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＦである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＣＨ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＯＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＯＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＣＦ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＳｏである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＣｙである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＣＮである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＯＭｅであり、ＶがＨｔである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。いくつかの実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＣｌである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＢｒである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＦである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＣＨ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＯＨである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＯＭｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＣＦ３である場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＳｏである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＣｙである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＣＮである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、Ｖが

Ｍｅである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。他の実施形態では、ＪがＡｍであり、ＶがＨｔである場合、Ｗは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＡｍである。
本発明は、さらに、式２−Ａ〜２−Ｒの例示的化合物を提供し、この化合物には、Ｒ１が表Ａ中に記載のＲ１のいずれか１つであり、Ｗ、Ｖ、およびＪが下記のとおりである各実施形態が含まれる。
表Ａ。Ｒ１が以下である下記のＪ、Ｖ、およびＷの置換基を有する上記式２−Ａ〜２−ＤＢの化合物を提供する。
表Ｂ。Ｇが以下である下記のＪ、Ｖ、およびＷの置換基を有する上記式２−ＢＣ〜２−ＢＲの化合物を提供する。
表Ｃ。Ｒ５が以下である下記のＪ、Ｖ、およびＷの置換基を有する上記式２−ＢＳ〜１−ＤＢの化合物を提供する。
式２−Ａ〜２−ＤＢの例示的化合物のＪ、Ｖ、およびＷの特定の実施形態を以下に記載する。ここで、Ａｍ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃｙ＝シクロプロピル、Ｈｔ＝
、およびＳｏ＝−ＳＯ２ＣＨ３。いくつかの実施形態では、ＶがＨである場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＣｌである場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＢｒである場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＦである場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＣＨ３である場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＯＨである場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＯＭｅである場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＣＦ３である場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＳｏである場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＣｙである場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＣＮである場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＭｅである場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。他の実施形態では、ＶがＨｔである場合、Ｊは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅである。
本明細書中に開示の化合物を、下記の経路によって調製することができる。本明細書中で使用した材料は、市販されているか、当該分野で一般的に公知の合成方法によって調製される。これらのスキームは、列挙した化合物または例示を目的として使用した任意の特定の置換基に制限されないが、本発明の化合物に一般に有用である。番号は特許請求の範囲または他の表の番号に必ずしも対応していない。
Ｉ．一般的な合成経路
スキーム１。２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ヨージド（化合物１−３）の合成および本発明の化合物の一般的合成。
スキーム１は、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ヨージド（化合物１−３）（本発明の化合物の合成における中間体）の合成および最終インヒビターアナログを得るためのそのさらなる反応を示す。シアノ置換アミノピラゾール１−１をホルムアミドと共に１６０℃で５時間加熱して２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物１−２）を収率９０％で得る。この中間体をＮ−ヨードスクシンイミドとジメチルホルムアミド中にて８０℃で１６時間反応させて、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルヨージド（化合物１−３）を収率９０％で生成する。
ピラゾロピリミジニルヨージド（化合物１−３）を、塩基の存在下でＲＸ種（式中、Ｘは良好な脱離基（例えば、ハライド（ブロモ、クロロ、またはヨージドが含まれる）またはトシラートなど）または反応条件下で脱離基として作用する別の部分である）と反応させる。この部分の「Ｒ」部分は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルである。塩基は、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどである。生成物（化合物１−４）を示すように窒素にカップリングした「Ｒ」部分に組み合わせる。この中間体をＳｕｚｕｋｉカップリング（すなわち、ヨージド保有化合物とボロン酸（ＡｒＢ（ＯＨ）２と示す）との間のパラジウム触媒カップリング）に供して、脱保護後に本発明の化合物（化合物１−５）を生成する。式ＡｒＢ（ＯＨ）２の多数のボロン酸アナログは市販されているか、当該分野で公知のように合成することができ、複素環式芳香族および炭素環式芳香族部分が含まれ得る。
ＩＩ．１−イソプロピル置換基を有する化合物の例示的合成
実施例１。２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物２−４）の合成。
化合物２−４をスキーム２に示すように合成する。化合物１−３を、炭酸カリウムを含むジメチルホルムアミド中でイソプロピルブロミドと８０℃で反応させて、１−イソプロピルピラゾロピリミジン２−１を得る。この中間体を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム触媒作用を使用して保護したインドリルボロン酸種２−２とＤＭＥ−水溶媒中にて８０℃で４〜５時間反応させて、Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物（化合物２−３）を生成する。ジオキサン中での酸での保護基の除去により、生成物２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルヨージド（化合物２−４）を得る。
スキーム２。２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物２−４）の合成。
Ｓｕｚｕｋｉカップリングを実施するための別の経路をスキーム２−Ｂに示す。このアプローチでは、インドリルボロン酸上の５−ヒドロキシのためにメチルエーテル保護を使用する。酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンは炭酸ナトリウム塩基の存在下でのカップリングを触媒して中間体２−６が得られる。所望の生成物と共に、いくらかの部分的に脱保護した生成物も形成される。粗混合物を濃縮ＨＣｌ水溶液を含むエタノール溶液を使用した完全なＢｏｃ脱保護反応のための次の工程に供し、化合物２−７をＨＣｌ塩として単離する。炭酸ナトリウム水溶液を用いておよそｐＨ８にして遊離塩基を得る。三臭化ホウ素での脱保護により、最終生成物２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物２−４）を得る。この順序を、本発明の他の化合物のために一般化することができる。
スキーム２−Ｂ。２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物２−４）を得るための別のカップリングストラテジー。
実施例２。２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（化合物３−３）。
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（化合物３−３）の合成を、スキーム３に示すようにボロン酸３−１を使用することを除いて、スキーム２と同一の反応によって行う。
スキーム３。２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（化合物３−３）の合成。
実施例３。２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−オール（化合物３−４）を、スキーム２−Ｂに示す５−メトキシインドリル種の代わりに７−メトキシインドリルボロン酸を使用して、スキーム１および２−Ｂと同一の反応を介して合成する。あるいは、化合物３−４を、スキーム２に示す５−ＴＢＳＯ−インドリル種の代わりに７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（ＴＢＳ）インドリルボロン酸を使用して、スキーム１および２と同一の反応を介して合成する。
実施例４。２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−オール（化合物３−５）を、スキーム２−Ｂに示す５−メトキシインドリル種の代わりに６−メトキシインドリルボロン酸を使用して、スキーム１および２−Ｂと同一の反応を介して合成する。あるいは、化合物３−５を、スキーム２に示す５−ＴＢＳＯ−インドリル種の代わりに６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（ＴＢＳ）インドリルボロン酸を使用して、スキーム１および２と同一の反応を介して合成する。
ＩＩＩ。種々の置換インドリルボロン酸の例示的合成
実施例５。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７クロロ−５メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸の合成をスキーム４に示す。メタ−クロロフェノールを、発煙硝酸を含む酢酸でニトロ化して４−ニトロ−３−クロロフェノール（化合物４−２）を得る。フェノールを硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムを含むエタノールでメチル化して化合物４−３を生成し、これをビニルグリニャール試薬で処理し、環化してインドール（化合物４−４）を形成させる。化合物４−４をＢｏｃで保護し、次いで、リチウムジイソプロピルアミド（ｄｉｉｓｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）およびホウ酸トリイソプロピルで処理して、保護置換ボロン酸４−６を生成する。
スキーム４。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−５メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（化合物４−６）の合成を示す。
実施例６。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（化合物５−４）の合成をスキーム５に示す。化合物４−２をＴＢＳエーテルとして保護し、ビニルグリニャール試薬で処理し、環化して化合物５−２を得る。Ｂｏｃ保護を行い、上記のようにボロン酸導入を行って化合物５−４を生成する。
スキーム５。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（化合物５−４）の合成。
実施例７。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２イルボロン酸（化合物６−７）の合成をスキーム６に示す。３−メチル−５−クロロフェノールを硝酸ナトリウム／硝酸を含む酢酸／硫酸混合物を使用してニトロ化する。得られた４−ニトロフェノール（化合物６−２）を、硫酸ジメチルを含むジオキサン水溶液を使用してメチル保護種（化合物６−３）に変換する。ジメチルアセタールおよびピロリジンとの縮合を介して化合物６−３を合成してビニル性ピロリジニル中間体（化合物６−４）を形成する。ヒドラジンおよびラネーニッケルでのニトロ置換基の還元により、インドリルアナログ６−５に環化される。上記のＢｏｃ保護およびボロン酸種の導入により、ボロン酸６−７が得られる。
スキーム６。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２イルボロン酸（化合物６−７）の合成。
実施例８。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（化合物７−７）の合成をスキーム７に示す。４−ニトロ−２−クロロフェノール（化合物４−１）をベンジルエーテルとして保護し、化合物７−２と７−３との混合物に変換する。水素雰囲気下でのパラジウム炭素触媒での処理によってニトロ官能性を還元し、インドール複素環に環化し、Ｏ−ベンジル保護基を除去して化合物７−４を得る。ヒドロキシルをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル７−５として再保護し、インドール窒素をＢｏｃで保護し（化合物７−６）、その後にリチウムジイソプロピルアミド（ｄｉｉｓｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）およびホウ酸トリイソプロピルで処理して、保護置換ボロン酸７−７を生成する。
スキーム７。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（化合物７−７）の合成。
実施例９。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（化合物８−５）の合成をスキーム８に示す。４−クロロ−２ニトロフェノールを、硫酸ジメチルを含むエタノールで炭酸カリウムの存在下にてメチル化する。ビニルグリニャール試薬を得られたメトキシ化合物（化合物８−２）に添加し、次いで、環化して化合物８−３のインドールを得る。塩基性窒素のＢｏｃ保護およびホウ酸トリイソプロピルでの処理により、ボロン酸８−５を生成する。
スキーム８。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（化合物８−５）の合成。
本明細書中に例示したボロン酸（化合物４−６、５−４、６−７、７−７、および８−５を例示しているが、これらは本発明の化合物の合成で用いる中間体の制限されない例である。多数の他の異型を、上記合成の異型を使用して作製する。
ＩＶ。本発明の他の化合物の例示的合成。
以下の合成を、５−ヒドロキシインドリル部分を使用して例示しているが、本発明は、上記ボロン酸合成によって例示される全ての置換様式を含む。
実施例１０。２−（４−アミノ−１−（４−Ｎ−アセチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物９−６）を、スキーム９に例示のように合成する。無水酢酸を使用して４−ヒドロキシピペリジンの窒素を保護して化合物９−２を得る。塩化トシルをトリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含む塩化メチレンと共に使用して、トシラート９−３を生成する。ヨードピラゾロピリミジン中間体（化合物１−３）をトシラート９−３を含むジメチルホルムアミドと炭酸セシウムの存在下にて８０℃で反応させてピペリジニル部分をピラゾロピリミジン分子にカップリングし、中間体９−４を得る。化合物９−４をＳｕｚｕｋｉカップリングを介してジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））を含むＤＭＥ水溶液を使用してボロン酸２−２で変換して化合物９−５を得る。これを酸性条件下で脱保護して化合物９−６を生成する。
スキーム９。２−（４−アミノ−１−（４−Ｎ−アセチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−オール（化合物９−６）の合成。
実施例１１。２−（４−アミノ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１０−５）の合成をスキーム１０に例示する。４−ヒドロキシピペリジンをメタンスルホニルクロリドと反応させて化合物１０−２を生成する。化合物１０−２のメシラートをピラゾロピリミジンヨージド（化合物１−３）とカップリングして化合物１０−３を得る。ボロン酸化合物２−２の化合物１０−３とのパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉカップリングにより、脱保護後に表題化合物（化合物１０−５）が得られる。
スキーム１０。２−（４−アミノ−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１０−５）の合成。
実施例１２。２−（４−アミノ−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１１−７）の合成をスキーム１１に記載する。４−ヒドロキシピペリジンをＢｏｃ誘導体（化合物１１−１）として窒素で保護し、次いでトシラートに変換する（化合物１１−２）。トシラートを塩基としての炭酸セシウムの存在下でピラゾロピリミジンヨージド（化合物１−３）と反応させて化合物１１−３を生成する。酸性条件下でＢｏｃ保護を除去し、遊離アミン（化合物１１−４）をイソプロピルブロミドと反応させて化合物１１−５を得る。
スキーム１１。２−（４−アミノ−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１１−７）の合成。インドリルボロン酸２−２のパラジウム触媒カップリングにより、脱保護後に化合物１１−７が得られる。
実施例１３。２−（４−アミノ−１−（３−モルホリノシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１２−６）の合成をスキーム１２に記載する。酸化水銀および臭素との反応によってブロモシクロブタノンを化合物１２−１から生成し、ピラゾロピリミジンヨージド（化合物２−２）とカップリングして化合物１２−３を得る。モルホリンでの還元的アミノ化によって化合物１２−４を得る。次いで、化合物１２−４をボロン酸誘導体とカップリングして化合物１２−６を生成する。
スキーム１２。２−（４−アミノ−１−（３−モルホリノシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１２−６）の合成。
実施例１４。２−（４−アミノ−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１３−３）の合成をスキーム１３に記載する。中間体１２−３を水素化ホウ素ナトリウムを使用して対応するアルコールに還元して化合物１３−１を得る。化合物１３−１をインドリルボロン酸２−２とカップリングし、標準的条件下での脱保護後に化合物１３−３を生成する。
スキーム１３。２−（４−アミノ−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１３−３）の合成
実施例１５。２−（４−アミノ−１−（３４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１４−９）の合成をスキーム１４に記載する。１、４シクロヘキシルジオンを選択的にモノケタール化し、次いで、残存するケトンを水素化ホウ素ナトリウムで還元して化合物１４−３を得る。ヒドロキシルをトシラート（化合物１４−４）に変換し、次いで、ピラゾロピリミジンヨージド１−３と反応させて化合物１４−５を生成する。シクロヘキシル部分のケトンを酸処理を使用してアンマスキングし、ヒドロキシ化合物１４−７に還元する。インドリルボロン酸でのパラジウム触媒カップリングおよびその後の脱保護によって化合物１４−９を得る。
スキーム１４。２−（４−アミノ−１−（３４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１４−９）の合成。
実施例１６。２−（４−アミノ−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７クロロ−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１５−２）の合成をスキーム１５に記載する。スキーム１３に示すように合成したヒドロキシシクロブチルピラゾロピリミジン１３−１を、保護７−クロロインドリルボロン酸種５−５とＳｕｚｕｋｉカップリング条件下で反応させる。生成物（化合物１５−１）を酸で脱保護し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびＢｏｃ保護の両方を除去して化合物１５−２を生成する。
スキーム１５。２−（４−アミノ−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７クロロ−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１５−２）の合成。
反応スキーム１６、１７、および１８は、ヘテロアリール置換基を導入するための上記の本発明の化合物の合成で用いる中間体の調製で有用なボラン試薬の合成方法を例示する。
スキーム１６。式Ｈ−１の化合物を、例えば、硝酸で処理して式Ｈ−２の化合物を生成する。式Ｈ−２の化合物を塩化第一スズなどの還元剤で処理して式Ｈ−３の化合物を生成する。Ｈ−３の化合物を、硝酸ナトリウムを含む酸および臭化第二銅中で処理して、式Ｈ−４の化合物を生成する。Ｈ−４の化合物を塩基（ブチルリチウムおよびホウ素トリス−イソプロポキシドなど）で処理して、式Ｈ−５の化合物を生成する。
スキーム１７。式Ｉ−１の化合物を、例えば、チオシアン酸カリウムおよび臭素を含む酢酸で処理して、式Ｉ−２の化合物を生成する。式Ｉ−２の化合物を塩化アセチルなどのアセチル化試薬で処理して、式Ｉ−３の化合物を生成する。Ｉ−３の化合物を、塩化パラジウムなどの触媒の存在下で、例えば、ビス（ピナコラート）ジボロン（化合物Ｉ−４）と反応させて式Ｉ−５の化合物を生成する。
スキーム１８。式Ｉ−２の化合物を、例えば、メチルカルバミン酸クロリドと反応させて式Ｊ−１の化合物を生成する。Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの触媒、２−クロロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル、酢酸カリウムなどの塩基の存在下で式Ｊ−１の化合物をビス（ピナコラート）ジボロン（化合物Ｉ−４）と反応させて、式Ｊ−２の化合物を生成する。
実施例１７。表１。本発明の例示的化合物についてのＩｎ ｖｉｔｒｏＩＣ５０値。
上記表１では、＋＋＋＋＋＋＋は５ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。＋＋＋＋＋＋は１０ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。＋＋＋＋＋は２５ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。＋＋＋＋は５０ｎｍ以下のＩＣ５０を示す。＋＋＋は１００ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。＋＋は５００ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。＋は５００ｎＭを超えるＩＣ５０を示す。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ｍＴｏｒ、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（Ｐｕｂｍｅｄタンパク質受入番号（ＰＰＡＮ）ＡＡＡ７９１８４）、Ａｂｌチロシンキナーゼ（ＣＡＡ５２３８７）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、造血細胞キナーゼ（ＰＰＡＮ ＣＡＩ１９６９５）、Ｓｒｃ（ＰＰＡＮ ＣＡＡ２４４９５）、血管内皮成長因子受容体２（ＰＰＡＮ ＡＢＢ８２６１９）、血管内皮成長因子受容体−２（ＰＰＡＮ ＡＢＢ８２６１９）、上皮成長因子受容体（ＰＰＡＮ ＡＧ４３２４１）、ＥＰＨ受容体Ｂ４（ＰＰＡＮ ＥＡＬ２３８２０）、幹細胞因子受容体（ＰＰＡＮ ＡＡＦ２２１４１）、チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＴＩＥ−２（ＰＰＡＮ Ｑ０２８５８）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＰＰＡＮ ＮＰ＿００４１１０）、血小板由来成長因子受容体α（ＰＰＡＮ ＮＰ＿９９００８０）、ＲＥＴ（ＰＰＡＮ ＣＡＡ７３１３１）、および添付の表および図面に列挙した任意の他のタンパク質キナーゼ、ならびにその任意の機能的変異体からなる群から選択されるＰＩ３キナーゼまたはタンパク質キナーゼに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ、またはｐ１１０δについての本件の化合物のＩＣ５０は、約１ｕＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、またはさらに約０．５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、ｍＴｏｒについての本件の化合物のＩＣ５０は、約１ｕＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、またはさらに約０．５ｎＭ未満である。いくつかの他の実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は二重結合特異性を示し、ＰＩ３キナーゼ（例えば、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ）およびタンパク質キナーゼ（例えば、ｍＴｏｒ）を約１ｕＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満またはさらに約０．５ｎＭ未満のＩＣ５０値で阻害することができる。１つまたは複数の本件の化合物は、チロシンキナーゼ（例えば、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（Ｐｕｂｍｅｄタンパク質受入番号（ＰＰＡＮ）ＡＡＡ７９１８４）、Ａｂｌチロシンキナーゼ（ＣＡＡ５２３８７）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、造血細胞キナーゼ（ＰＰＡＮ ＣＡＩ１９６９５）、Ｓｒｃ（ＰＰＡＮ ＣＡＡ２４４９５）、血管内皮成長因子受容体２（ＰＰＡＮ ＡＢＢ８２６１９）、血管内皮成長因子受容体−２（ＰＰＡＮ ＡＢＢ８２６１９）、上皮成長因子受容体（ＰＰＡＮ ＡＧ４３２４１）、ＥＰＨ受容体Ｂ４（ＰＰＡＮ ＥＡＬ２３８２０）、幹細胞因子受容体（ＰＰＡＮ ＡＡＦ２２１４１）、チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＴＩＥ−２（ＰＰＡＮ Ｑ０２８５８）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＰＰＡＮ ＮＰ＿００４１１０）、血小板由来成長因子受容体α（ＰＰＡＮ ＮＰ＿９９００８０）、ＲＥＴ（ＰＰＡＮ ＣＡＡ７３１３１）、およびその機能的変異体が含まれる）を阻害することができる。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼは、本明細書中の表中に列挙したＡｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＥＧＦＲ、またはＦｌｔ−３、および任意の他のキナーゼである。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、上流ＰＩ３Ｋに影響を及ぼすことなくｍＴｏｒ媒介性シグナル伝達を選択的に阻害する。いくつかの他の実施形態では、本明細書中に提供した化合物は、ラパマイシンよりも効率的にｍＴｏｒ媒介性活性を阻害することができ、それ故、ラパマイシン耐性容態のための別の処置を得ることができる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、１つ、２つ、３つ、または全てのＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）（ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる）と比較してｍＴｏｒＣ１を選択的に阻害する。１つの実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害する。別の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼβと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害する。別の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼγと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害する。別の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼδと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαおよびβと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害するが、γやδではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαおよびγと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害するが、βやδではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαおよびδと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害するが、βやγではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼβおよびγと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害するが、αやδではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼβおよびδと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害するが、αやγではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼγおよびδと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害するが、αやβではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、β、およびγと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害するが、δではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、β、およびδと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害するが、γではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、δ、およびγと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害するが、βではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼγ、β、およびδと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害するが、αではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、β、γ、およびδと比較してｍＴｏｒＣ１を阻害する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる１つ、２つ、３つ、または全てのＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ２を選択的に阻害する。１つの実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害する。別の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼβと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害する。別の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼγと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害する。別の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼδと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαおよびβと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害するが、γやδではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαおよびγと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害するが、βやδではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαおよびδと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害するが、βやγではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼβおよびγと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害するが、αやδではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼβおよびδと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害するが、αやγではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼγおよびδと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害するが、αやβではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、β、およびγと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害するが、δではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、β、およびδと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害するが、γではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、δ、およびγと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害するが、βではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼγ、β、およびδと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害するが、αではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、β、γ、およびδと比較してｍＴｏｒＣ２を阻害する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる１つ、２つ、３つ、または全てのＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１活性およびｍＴｏｒＣ２活性の両方を選択的に阻害する。１つの実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害する。別の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼβと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害する。別の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼγと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害する。別の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼδと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαおよびβと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害するが、γやδではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαおよびγと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害するが、βやδではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼαおよびδと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害するが、βやγではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼβおよびγと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害するが、αやδではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼβおよびδと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害するが、αやγではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼγおよびδと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害するが、αやβではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、β、およびγと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害するが、δではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、β、およびδと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害するが、γではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、δ、およびγと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害するが、βではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼγ、β、およびδと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害するが、αではそうではない。他の実施形態では、化合物はＰＩ３−キナーゼα、β、γ、およびδと比較してｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２を阻害する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイで確認したところ、約１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭ、またはさらに１ｐＭ、またはそれ未満のＩＣ５０値で両ｍＴｏｒ活性を選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、所与のＩ型ＰＩ３−キナーゼと比較した１つまたは複数の本件の化合物による両ｍＴｏｒ活性の選択的阻害は、ｍＴｏｒＣ１およびｍＴｏｒＣ２の両方に関して、かかる化合物が１つ、２つ、３つ、または全てのＩ型ＰＩ３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼα、β、γ、およびδが含まれる）に関する化合物のＩＣ５０の少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも１０，１００倍、またはそれ未満のＩＣ５０値を示すという事実によって証明される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて、１００ｎＭ、２００ｎＭ、５００ｎＭ、１ｕＭ、５ｕＭ、または１０ｕＭ、またはそれを超える濃度でＩ型ＰＩ３−キナーゼ阻害に実質的に無効である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて同程度のモル濃度で試験した場合、ラパマイシンよりも有効にＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）のリン酸化を阻害する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、ＡＴＰとｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２上のＡＴＰ結合部位への結合を競合する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本件の化合物は、細胞のアポトーシスまたは細胞周期の停止を引き起こす。
本発明は、１つまたは複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性障害（急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔咽頭、膀胱、胃部、胃、膵臓、膀胱、***、頸部、頭部、首、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科系、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳの癌、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘導性の癌などの癌が含まれるが、これらに限定されない）などの障害の処置のための薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、非癌性過剰増殖性障害（皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の良性過形成など）の処置用である。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における望ましくないか、過活動性か、有害か、有毒な免疫応答に関連する疾患または容態の処置のための薬学的組成物を提供する。かかる望ましくない免疫応答は、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、過敏症、自己免疫疾患、関節リウマチ、移植片対宿主疾患、およびエリテマトーデスに関連するか、これらを引き起こし得る。本発明の薬学的組成物を使用して、他の呼吸器疾患（肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患が含まれるが、これらに限定されない）を処置することができる。
本発明はまた、哺乳動物における肝臓疾患（糖尿病が含まれる）、膵炎、または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患が含まれる）、または疼痛の処置のための組成物を提供する。
本発明は、さらに、哺乳動物における未分化胚芽細胞移植の防止のための組成物を提供する。
本発明はまた、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患（関節リウマチなど）、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患（乾癬、湿疹、および強皮症など）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、***、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮の癌として発症し得る哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連する疾患の処置のための組成物に関する。
本件の薬学的組成物を、典型的には、治療有効量の有効成分としての本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体が得られるように処方する。必要に応じて、薬学的組成物は、その薬学的に許容可能な塩および／または配位錯体、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア（不活性の固体希釈剤および充填剤、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒が含まれる）、透過促進剤、可溶化剤、およびアジュバントが含まれる）を含む。
本件の薬学的組成物を、単独または１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、典型的には、薬学的組成物の形態でも投与される。必要に応じて、本件の化合物および他の薬剤を調製物に混合することができるか、両成分を個別に組み合わせるか同時に使用するための個別の調製物に処方することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物中に提供される１つまたは複数の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ未満である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖを超える。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物の濃度は、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物の濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ以下である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲である。
本発明の化合物は、広範な投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置では、０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／日の投薬量が使用することができる投薬量の例である。例示的投薬量は１０〜３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置を受ける被験体、処置を受ける被験体の体重、および担当医の優先度および経験に依存するであろう。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、有効成分（例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／または配位錯体、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア（不活性の固体希釈剤および充填剤、希釈剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、およびアジュバントが含まれるが、これらに限定されない））を含む。
下記は、制限されない例示的薬学的組成物およびその調製方法である。
経口投与用の薬学的組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経口投与に適切な薬学的賦形剤を含む経口投与用の薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物、任意選択的に（ｉｉ）有効量の第２の薬剤、および（ｉｉｉ）経口投与に適切な薬学的賦形剤を含む経口投与用の固体薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、さらに、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、経口消費に適切な液体薬学的組成物であり得る。経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は、所定量の有効成分を粉末または顆粒、水性液体または非水液体の溶液または懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型液体乳濁液としてそれぞれ含む個別の投薬形態（カプセル、カシェ、または錠剤など）、または液体もしくはエアゾールスプレーとして存在し得る。かかる投薬形態を、任意の薬学的方法によって調製することができるが、全ての方法には、１つまたは複数の必要な成分を構成するキャリアと有効成分を組み合わせる工程を含む。一般に、有効成分を液体キャリアまたは微粉化固体キャリアまたはその両方と均一且つ十分に混合し、必要に応じて、生成物を所望の体裁に成形することによって組成物を調製する。例えば、錠剤を、任意選択的に１つまたは複数の副成分と共に圧縮または鋳造することによって調製することができる。粉末または顆粒などの自由に流動する形態の有効成分を適切な機械で圧縮し、任意選択的に賦形剤（結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤または分散剤などであるが、これらに限定されない）と混合することによって圧縮錠を調製することができる。すりこみ錠剤を、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物の適切な機械での鋳造によって作製することができる。
水はいくつかの化合物の分解を促進し得るので、本発明は、さらに、有効成分を含む無水薬学的組成物および投薬形態を含む。例えば、薬学分野では、長期間にわたる処方物の貯蔵期間または安定性などの特徴を決定するための長期保存のシミュレーション手段として水（例えば、５％）を添加することができる。本発明の無水薬学的組成物および投薬形態を、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含む本発明の薬学的組成物および投薬形態により、製造中、包装中、および／または貯蔵中に水分および／または湿気に実質的に接触する場合に無水にすることができる。無水薬学的組成物を、その無水性が維持されるように調製および貯蔵することができる。したがって、無水組成物を適切な処方キットに含めることができるような水への曝露を防止することが公知の材料を使用して無水組成物を包装することができる。適切なパッケージングの例には、密閉したホイルまたはプラスチックなど、１回服用量容器、ブリスター包装、ストリップ包装が含まれるが、これらに限定されない。
有効成分を、従来の薬学的調剤技術にしたがって、薬学的キャリアとの十分な混合物中に組み合わせることができる。キャリアは、投与に望ましい調製物の形態に応じて、広範な種々の形態をとることができる。経口投薬形態のための組成物の調製では、任意の通常の薬学的媒質を、キャリアとして使用することができる。例えば、経口液体調製物（懸濁液、溶液、およびエリキシルなど）またはエアゾールの場合、水、グリコール、油、アルコール、香味物質、防腐剤、および着色剤などを使用することができるか、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などのキャリアを、ラクトースを使用しないいくつかの実施形態での経口固体調製物の場合に使用することができる。例えば、適切なキャリアには、固体経口調製物と共に、粉末、カプセル、および錠剤が含まれる。必要に応じて、標準的な水性または非水性技術によって錠剤をコーティングすることができる。
薬学的組成物および投薬形態での使用に適切な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム（アカシアなど）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアールガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中に開示の薬学的組成物および投薬形態での使用に適切な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
崩壊剤を本発明の組成物中で使用して、水性環境に曝露した場合に崩壊する錠剤を得ることができる。崩壊剤が多すぎるとボトル中で崩壊し得る錠剤が生成され得る。少なすぎると十分に崩壊できず、投薬形態からの有効成分の放出速度および放出範囲が変化し得る。したがって、少なすぎるか多すぎて有効成分の放出を有害に変化させないのに十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書中に開示の化合物の投薬形態を形成することができる。崩壊剤の使用量は、処方の型および投与様式に基づいて変動し得る。この使用量は、当業者が容易に認識可能である。約０．５〜約１５重量％の崩壊剤または約１〜約５重量％の崩壊剤を薬学的組成物中で使用することができる。本発明の薬学的組成物および投薬形態を形成するために使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物および投薬形態を形成するために使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルオウレアート、寒天、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。さらなる潤滑剤には、例えば、シロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアゾール、またはその混合物が含まれる。潤滑剤を、薬学的組成物の約１重量％未満の量で任意選択的に添加することができる。
水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、含まれる必須の有効成分を、種々の甘味料、香味物質、着色物質、または染料、および、必要に応じて、乳化剤および／または懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびその種々の組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせることができる。
錠剤をコーティングしないか公知の技術によってコーティングして胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたって徐放させることができる。例えば、時間遅延物質（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど）を使用することができる。経口用の処方物は、硬ゼラチンカプセル（有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合したもの）または軟ゼラチンカプセル（有効成分を水または油性媒質（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合したもの）として存在することもできる。
本発明の薬学的組成物および投薬形態を形成するために使用することができる界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を使用することができるか、少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤との混合物を使用することができる。
適切な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有することができる一方で、適切な親油性界面活性剤は、一般に、約１０未満のＨＬＢ値を有することができる。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴づけるために使用される経験的パラメーターは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。界面活性剤のＨＬＢ値が低いほど親油性または疎水性が高くなり、油への溶解性が高くなる一方で、界面活性剤のＨＬＢ値が高いほど親水性が高くなり、水溶液への溶解性が高くなる。親水性界面活性剤は、一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物およびＨＬＢスケールが一般に適用不可能な陰イオン性、陽イオン性、または双性イオン性の化合物であると見なされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、単に、産業用、薬学、および化粧品用の乳濁液を処方することができるように一般に使用される大まかなガイドである。
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれかであり得る。適切なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキル塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクサート；アシルアクチラート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
上記群内で、イオン性界面活性剤には、例として、以下が含まれる：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキル塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクサート；アシルアクチラート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；およびその混合物。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチリックエステル、ステアロイル−２−ラクチラート、ステアロイルラクチラート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロアート、カプリラート、カプラート、ラウラート、ミリスタート、パルミタート、オレアート、リシノレアート、リノレアート、リノレナート、ステアラート、ラウリルスルファート、テラセシルスルファート、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにその塩および混合物のイオン化形態であり得る。
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル（ポリエチレングリコールアルキルエーテルなど）；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール（ポリエチレングリコールアルキルフェノールなど）；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル（ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなど）；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなど）；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性トランスエステル化生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体およびアナログ；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびその混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルならびにトリグリセリド、植物油、および硬化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性トランスエステル化生成物が含まれ得るが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、またはサッカリドであり得る。
他の親水性非イオン性界面活性剤には、ＰＥＧ−１０ラウラート、ＰＥＧ−１２ラウラート、ＰＥＧ−２０ラウラート、ＰＥＧ−３２ラウラート、ＰＥＧ−３２ジラウラート、ＰＥＧ−１２オレアート、ＰＥＧ−１５オレアート、ＰＥＧ−２０オレアート、ＰＥＧ−２０ジオレアート、ＰＥＧ−３２オレアート、ＰＥＧ−２００オレアート、ＰＥＧ−４００オレアート、ＰＥＧ−１５ステアラート、ＰＥＧ−３２ジステアラート、ＰＥＧ−４０ステアラート、ＰＥＧ−１００ステアラート、ＰＥＧ−２０ジラウラート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレアート、ＰＥＧ−３２ジオレアート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０グリセリルオレアート、ＰＥＧ−３０グリセリルオレアート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプラート／カプリラートグリセリド、ＰＥＧ−８カプラート／カプリラートグリセリド、ポリグリセリル−１０ラウラート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、ＰＥＧ−２０トリオレアート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレアート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウラート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシナート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレアート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、スクロースモノステアラート、スクロースモノラウラート、スクロースモノパルミタート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロクサマーが含まれるが、これらに限定されない。
適切な親油性界面活性剤には、例示のみを目的として、以下が含まれる：脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水性トランスエステル化生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；およびその混合物。この群内で、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびその混合物が含まれるか、植物油、硬化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水性トランスエステル化生成物である。
１つの実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小にするための可溶化剤を含むことができる。これは、非経口用の組成物（例えば、注射用組成物）に特に重要であり得る。可溶化剤を、親水性薬物および／または他の成分（界面活性剤など）の溶解性を増加させるためか、安定または均一な溶液または分散液として組成物を維持するために添加することもできる。
適切な可溶化剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：アルコールおよびポリオール（エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体など）；平均分子量が約２００〜約６０００のポリエチレングリコールのエーテル（テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなど）；アミドおよび他の窒素含有化合物（２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドンなど）；エステル（エチルプロピオナート、トリブチルシトラート、アセチルトリエチルシトラート、アセチルトリブチルシトラート、トリエチルシトラート、オレイン酸エチル、エチルカプリラート、エチルブチラート、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体など）；当該分野で公知の他の可溶化剤（ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水など）。
可溶化剤の混合物も使用することができる。例には、トリアセチン、トリエチルシトラート、オレイン酸エチル、エチルカプリラート、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが含まれる。
含むことができる可溶化剤の量は特に制限されない。所与の可溶化剤の量を、生物許容量に制限することができ、当業者はこの量を容易に決定することができる。いくつかの環境では、例えば、薬物の濃度を最大にするために生物許容量を遥かに超える量の可溶化剤を含め、患者に組成物を提供する前に従来の技術（蒸留または蒸発など）を使用して過剰な可溶化剤を除去することが有利であり得る。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤とを組み合わせた重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または約２００重量％までの重量比で存在し得る。必要に応じて、非常に少量の可溶化剤も使用することができる（５％、２％、１％またはさらにそれ未満など）。典型的には、可溶化剤は、約１重量％〜約１００重量％、より典型的には、約５重量％〜約２５重量％の量で存在し得る。
組成物は、さらに、１つまたは複数の薬学的に許容可能な添加物および賦形剤を含むことができる。かかる添加物および賦形剤には、粘着低下剤、抗起泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘性調整剤、等張化剤、香味料、着色剤、臭気剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、処理を容易にするためか、安定性を向上させるためか、その他の理由のために、組成物に酸または塩基を組み込むことができる。薬学的に許容可能な塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、マグネシウムケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが含まれる。薬学的に許容可能な酸（酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、および尿酸など）の塩である塩基も適切である。多塩基酸の塩（リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムなど）も使用することができる。塩基が塩である場合、陽イオンは、任意の都合が良く且つ薬学的に許容可能な陽イオン（アンモニウム、アルカリ金属、およびアルカリ土類金属など）であり得る。例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが含まれ得るが、これらに限定されない。
適切な酸は、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸である。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、およびリン酸などが含まれる。適切な有機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、および尿酸などが含まれる。
注射用薬学的組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注射に適切な薬学的賦形剤を含む注射用の薬学的組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分および量は、本明細書中に記載のとおりである。
注射による投与のために新規の本発明の組成物を組み込むことができる形態には、水性または油性の懸濁液または乳濁液（ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはラッカセイ油を含む）、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルが含まれる。
生理食塩水も注射のために慣習的に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど（およびその適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も使用することができる。例えば、分散液の場合の必要な粒径の維持のためのコーティング（レシチンなど）の使用および界面活性剤の使用によって適切な流動性を維持することができる。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなどの種々の抗菌薬および抗真菌薬によって微生物作用を防止することができる。
必要量の本発明の化合物を含む適切な溶媒を上記列挙の種々の他の成分に組み込み、必要に応じて、その後に濾過滅菌することによって滅菌注射液を調製する。一般に、種々の滅菌有効成分を基剤としての分散媒および上記列挙の成分由来の必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって分散液を調製する。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、一定の望ましい調製方法は、予め濾過滅菌したその溶液由来の有効成分および任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる真空乾燥技術および凍結乾燥技術である。
局所（例えば、経皮）送達のための薬学的組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に適切な薬学的賦形剤を含む経皮送達用薬学的組成物を提供する。
本発明の組成物を、局所または局部投与に適切な固体、半固体、または液体形態の調製物に処方することができる（ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、座剤、スプレー、乳濁液、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液など）。一般に、高密度のキャリアは、有効成分への曝露時間が長い領域を提供することができる。逆に、溶液処方物は、より迅速に選択領域へ有効成分を曝露することができる。
薬学的組成物はまた、適切な固相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤（皮膚の角質層透過性障壁を通過する治療分子の透過を増加させるか送達を補助する化合物である）を含むことができる。局部処方物分野の当業者に公知のこれらの透過増強分子は多数存在する。かかるキャリアおよび賦形剤の例には、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウラート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法で用いる別の例示的処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。かかる経皮貼布を使用して、別の薬剤を使用するか使用しないで調節された量の本発明の化合物を連続注入または不連続注入することができる。
医薬品送達のための経皮貼布の構築および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照のこと。かかるパッチを、連続的、拍動的、またはオンデマンドの医薬品送達のために構築することができる。
吸入用薬学的組成物。
吸入または吹入のための組成物は、薬学的に許容可能な水性溶媒または有機溶媒またはその混合物の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。溶液または固体の組成物は、上記の適切な薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。好ましくは、組成物を、局所または全身に影響を及ぼすための経口または鼻腔の呼吸器経路によって投与する。組成物を含む好ましい薬学的に許容可能な溶媒を、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧溶液を噴霧デバイスから直接吸入することができるか、噴霧デバイスをフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸装置に取りつけることができる。溶液、懸濁液、または粉末の組成物を、適切な様式で処方物を送達させるデバイスから、好ましくは経口または鼻腔に投与することができる。
他の薬学的組成物。
薬学的組成物を、舌下、口内、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または脊髄内投与に適切な本明細書中に記載の組成物および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤から調製することもできる。かかる薬学的組成物の調製は当該分野で周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２； Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ； Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）（これら全てのその全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
本発明の化合物または薬学的組成物を、作用部位に化合物を送達させることができる任意の方法によって投与することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入が含まれる）、局部（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルまたはステントによる局所送達、または吸入が含まれる。化合物を、脂肪組織内または髄腔内に投与することもできる。
化合物の投与量は、処置される哺乳動物、障害または容態の重症度、投与速度、化合物の処分、および担当医の裁量に依存するであろう。しかし、有効投薬量は、単回投与または分割投与で約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについて、これは、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量であろう。いくつかの例では、上記範囲の下限未満の投薬レベルが適切なレベルを超えても良く、別の場合、例えば、終日にわたる投与のためにかかるより多くの用量を数回の小さな用量に分割することによって任意の有害な副作用を引き起こすことなくさらに多くの用量を使用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を単回用量で投与する。典型的には、かかる投与を、薬剤を迅速に導入するための注射（例えば、静脈内注射）によって行うであろう。しかし、必要に応じて、他の経路を使用することができる。単回用量の本発明の化合物を、急性容態の処置のために使用することもできる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を複数回用量で投与する。投与は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回超であり得る。投与は、１ヶ月に約１回、２週間毎に１回、１週間に１回、または１日おきに１回であり得る。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤を共に約１回／日〜約６回／日で投与する。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与を約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与を、約６日間、１０日間、１４日間、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合、連続投与を行い、必要な限り維持する。
本発明の薬剤の投与を必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与する。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与する。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を、例えば、長期効果の処置のために継続を基本として長期投与する。
有効量の本発明の化合物を、類似の有用性を有する薬剤の任意の許容された投与様式（直腸、口内、鼻腔内、および経皮経路が含まれる）によるか、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局部によるか、または吸入剤として単回用量または複数回用量で投与することができる。
本発明の組成物を、薬物注入デバイスまたはコーティングしたデバイス（ステント（すなわち、例えば、動脈挿入された円柱状ポリマー）など）を介して送達させることもできる。かかる投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの手順後の再狭窄の防止または改善を補助することができる。理論に拘束されないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁中の平滑筋細胞の移動および増殖を遅延または阻害することができる。本発明の化合物を、例えば、ステントの支柱、ステントグラフト、グラフト、またはステントのカバーまたは鞘からの局所送達によって投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物をマトリックスと混合する。かかるマトリックスはポリマーマトリックスであり得、化合物をステントに結合させる働きをし得る。かかる使用に適切なポリマーマトリックスには、例えば、ラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル（ポリ乳酸、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリアミノ酸、ポリサッカリド、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ）など）；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−ビニルアセタート）、アクリラートベースのポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリラート、ポリビニルピロリジノン）、フッ化ポリマー（ポリテトラフルオロエチレンおよびセルロースエステルなど）が含まれる。適切なマトリックスは非分解性であり得るか、経時的に分解されて化合物を放出し得る。本発明の化合物を、種々の方法（浸漬／スピンコーティング、吹き付けコーティング、浸漬コーティング、および／またはブラシコーティングなど）によってステント表面に適用することができる。化合物を溶媒中に適用し、溶媒を蒸発させ、それにより、ステント上に化合物の層を形成することができる。あるいは、化合物をステントまたはグラフトの本体中の、例えば、マイクロチャネルまたは微小孔中に配置することができる。植え込む場合、化合物はステント本体から拡散して動脈壁に接触する。かかるステントを、かかる微小孔またはマイクロチャネルを含むように製造されたステントを本発明の化合物を含む適切な溶媒の溶液に浸漬し、その後に溶媒を蒸発させることによって調製することができる。ステント表面上の過剰な薬物を、さらなる短時間の溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施形態では、本発明の化合物を、ステントまたはグラフトに共有結合させることができる。ｉｎ ｖｉｖｏで分解して本発明の化合物を放出させる共有結合性リンカーを使用することができる。任意の生体不安定性結合を、かかる目的のために使用することができる（エステル結合、アミド結合、および無水物結合など）。本発明の化合物を、血管形成術時に使用されるバルーンから血管内にさらに投与することができる。本発明の処方物の心臓周囲または外膜（ａｄｖｅｎｔｉａｌ）適用を介した化合物の血管外投与を行って、再狭窄を軽減することもできる。
記載のように使用することができる種々のステントデバイスは、例えば、以下のリファレンス（その全てが本明細書中で参考として援用される）に開示されている：米国特許第５４５１２３３号；米国特許第５０４０５４８号；米国特許第５０６１２７３号；米国特許第５４９６３４６号；米国特許第５２９２３３１号；米国特許第５６７４２７８号；米国特許第３６５７７４４号；米国特許第４７３９７６２号；米国特許第５１９５９８４号；米国特許第５２９２３３１号；米国特許第５６７４２７８号；米国特許第５８７９３８２号；米国特許第６３４４０５３号。
本発明の化合物を複数の投薬量で投与することができる。化合物薬物動態における被験体間変動によって最適な治療のために投与レジメンの個別化が必要であることが当該分野で公知である。本発明の化合物の投与を、本開示を考慮した日常的な実験によって見出すことができる。
本発明の化合物を１つまたは複数の薬剤を含む組成物中にて投与し、且つ薬剤の半減期が本発明の化合物より短い場合、本発明の薬剤および化合物の単位用量形態を適宜に調整することができる。
本件の薬学的組成物は、例えば、経口投与に適切な形態（錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放性処方物、溶液、懸濁液として）、非経口注射に適切な形態（無菌の溶液、懸濁液、または乳濁液として）、局部投与に適切な形態（軟膏またはクリームとして）、または直腸投与に適切な形態（座剤として）であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量での単回投与に適切な単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤および有効成分としての本発明の化合物を含むであろう。さらに、薬学的組成物は、他の医学的薬剤または医薬品、キャリア、アジュバントなどを含むことができる。
例示的な非経口投与形態には、活性化合物を含む滅菌水溶液（例えば、プロピレングリコールまたはデキストロースの水溶液）の溶液または懸濁液が含まれる。必要に応じて、かかる投薬形態を適切に緩衝化することができる。
本発明は、キットも提供する。キットは、適切な包装中に本明細書中に記載の本発明の化合物、ならびに使用説明書、臨床研究の考察、および副作用の一覧表などを含むことができる資料を含む。かかるキットはまた、情報（引用した化学文献、添付文書、臨床試験の結果、および／またはこれらの概要など）を含むことができる。この情報は、組成物の活性および／または利点を示すか証明し、そして／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療提供者に有用な他の情報を記載している。かかる情報は、種々の研究（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏモデルを含む実験動物を使用した研究およびヒト臨床試験に基づく研究）の結果に基づき得る。キットは別の薬剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤を、キット内の個別の容器中の個別の組成物として提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤を、キット中の容器内の単一組成物として提供する。適切な包装およびさらなる使用品目（例えば、液体調製物用の計量カップおよび空気への曝露を最小にするためのアルミホイルなど）は当該分野で公知であり、キット中に含めることができる。本明細書中に記載のキットを、医療提供者（医師、看護師、薬剤師、および医療機関の職員などが含まれる）に提供し、販売し、そして／または売り込むことができる。キットを、いくつかの実施形態では、消費者に直接販売することもできる。
本発明はまた、容態（１つまたは複数のＰＩ３キナーゼおよび／またはｍＴＯＲ型の機能障害に関連する疾患が含まれるが、これらに限定されない）の処置のための本発明の化合物または薬学的組成物の使用方法を提供する。
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔咽頭、膀胱、胃部、胃、膵臓、膀胱、***、頸部、頭部、首、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科系、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳの癌、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘導性の癌などの癌の処置に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、非癌性過剰増殖性障害（皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の良性過形成など）の処置に関する。
本明細書中に提供した処置方法は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む。１つの実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性障害（自己免疫疾患が含まれる）の処置方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む。自己免疫疾患の例には、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、真性糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、萎縮型甲状腺炎、天然痘（ｏｅｍｐｈｉｇｕｓ）、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞動脈炎」としても公知）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜癌、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、および外陰痛が含まれるが、これらに限定されない。他の障害には、骨吸収障害および血栓症（ｔｈｒｏｍｏｂｓｉｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、炎症性疾患または自己免疫疾患の処置方法は、１つまたは複数のＩ型ＰＩ３キナーゼと比較してｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２を選択的に阻害する治療有効量の１つまたは複数の本発明の化合物を被験体（例えば、哺乳動物）に投与する工程を含む。自己免疫疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患には、喘息、気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ（ｒｈｕｅｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、乾癬、エリテマトーデス、または移植片対宿主疾患が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本発明は、呼吸器疾患（肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患が含まれるが、これらに限定されない）を処置するための化合物または薬学的組成物の使用方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を処置する方法を提供する。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気流閉塞または気流制限によって特徴づけられる気道疾患群の包括的用語である。この包括的用語中に含まれる容態は、慢性気管支炎、気腫、および気管支拡張である。
別の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、喘息の処置のために使用する。また、本明細書中に記載の化合物または薬学的組成物を、内毒素血症および敗血症の処置のために使用することができる。１つの実施形態では、本明細書中に記載の化合物または薬学的組成物を使用して、関節リウマチ（ＲＡ）を処置する。さらに別の実施形態では、本明細書中に記載の化合物または薬学的組成物を、接触皮膚炎またはアトピー性皮膚炎の処置のために使用する。接触皮膚炎には、刺激物皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触蕁麻疹、および全身接触型皮膚炎などが含まれる。皮膚が一定の物質に感受性を示す場合に過剰な物質を皮膚上に使用する場合に刺激物皮膚炎が起こり得る。アトピー性皮膚炎（時折、湿疹と呼ばれる）は、一種の皮膚炎（アトピー性皮膚疾患）である。
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患（関節リウマチなど）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚疾患（乾癬、湿疹、および強皮症など）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、***、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮の癌からなる群から選択される疾患の処置のための方法である。
本発明の方法に従って本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を使用して処置することができる患者には、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳癌（乳腺中の管組織中の乳管癌腫など）、髄様癌腫、粘液癌腫、管状癌腫、および炎症性乳癌；卵巣癌（上皮卵巣腫瘍（卵巣中の腺癌腫および卵巣から腹腔に移動した腺癌腫など）が含まれる）；子宮癌；子宮頸癌（頸部上皮中の腺癌腫（扁平上皮癌腫および扁平上皮の腺癌腫が含まれる）など）；前立腺癌（以下から選択される前立腺癌：腺癌腫または骨に転移した腺癌腫など）；膵臓癌（膵管組織中の上皮癌腫および膵管中の腺癌腫など）；膀胱癌（膀胱中の移行上皮癌腫、尿路上皮癌腫（移行上皮癌腫）、膀胱を裏打ちする尿路上皮細胞中の腫瘍、扁平上皮癌腫、腺癌腫、および小細胞癌など）；白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、脊髄形成異常、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）など）；骨の癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの肺癌（扁平上皮癌腫、腺癌腫、および大細胞未分化癌腫、および小細胞肺癌に分類される）；皮膚癌（基底細胞癌腫、黒色腫、扁平上皮癌腫、および光線性角化症（扁平上皮癌腫を時折発症する皮膚容態である）など）；網膜芽細胞腫；皮膚または眼内（眼の）黒色腫；原発性肝臓癌（肝臓から発症する癌）；腎臓癌；甲状腺癌（乳頭様、濾胞性、髄様、および未分化など）；ＡＩＤＳ関連リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫および小非切れ込み核細胞リンパ腫など）；カポジ肉腫；ウイルス誘導性癌（Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および肝細胞癌腫が含まれる）；ヒトリンパ向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；およびヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；中枢神経系癌（ＣＮＳ）（原発性脳腫瘍（神経膠種（星状細胞腫、退形成星状細胞腫、または多形性膠芽細胞腫）、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫、および髄芽腫が含まれる）など）；末梢神経系（ＰＮＳ）癌（聴神経腫および悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）（神経線維腫およびシュワン細胞腫が含まれる）、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、および悪性ミューラー管混合腫瘍など）；口腔癌および口腔咽頭癌（下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽喉癌、および口腔咽頭癌など）；胃癌（リンパ腫、胃間質性腫瘍、およびカルチノイド腫瘍など）；睾丸癌（胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）（セミノーマおよび非セミノーマが含まれる）および性腺間質腫瘍（ライディッヒ細胞腫瘍およびセルトリ細胞腫瘍が含まれる）など）；胸腺癌（胸腺腫、胸腺癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍など）；直腸癌；および結腸癌と診断された患者が含まれる。
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の糖尿病を処置する方法に関する。
さらに、本明細書中に記載の化合物を使用して挫瘡を処置することができる。
さらに、本明細書中に記載の化合物を、動脈硬化（アテローム性動脈硬化症が含まれる）の処置のために使用することができる。動脈硬化は、中血管または大動脈の任意の硬化を説明する一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、特にアテローム斑に起因する動脈硬化である。
さらに、本明細書中に記載の化合物を、糸球体腎炎の処置のために使用することができる。糸球体腎炎は、糸球体の炎症によって特徴づけられる原発性または続発性の自己免疫性腎疾患である。これは、無症候性であり得るか、血尿および／または蛋白尿を示し得る。急性、亜急性、または慢性の糸球体腎炎に分類される多数の認識された型が存在する。感染（細菌、ウイルス、または寄生性病原体）、自己免疫、または腫瘍随伴を原因とする。
さらに、本明細書中に記載の化合物を、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、真性糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、萎縮型甲状腺炎、骨関節炎（ｏｓｔｈｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ブドウ膜網膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜癌、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋肉炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心包炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、または外陰炎の処置のために使用することができる。
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の心血管疾患を処置する方法に関する。心血管容態の例には、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、および頸動脈閉塞疾患が含まれるが、これらに限定されない。
別の態様では、本発明は、白血球機能の破壊または破骨細胞機能の破壊方法を提供する。本方法は、白血球または破骨細胞を機能破壊量の本発明の化合物と接触させる工程を含む。
本発明の別の態様では、１つまたは複数の本件の化合物または薬学的組成物を被験体の眼に投与することによる癌疾患の処置方法を提供する。
点眼薬、眼内注射、硝子体内注射、局部、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、挿入物、もしくはマイクロ流体デバイスの使用による本発明の化合物の投与方法をさらに提供する。いくつかの場合、本発明の化合物を、化合物の眼内浸透を増大させるキャリアまたは賦形剤（界面膜に囲まれた油性コアを有するコロイド状粒子を有する油性乳濁液および水性乳濁液など）を使用して投与する。
本発明は、さらに、キナーゼの一定量の有効量の本発明の化合物との接触によってｍＴｏｒキナーゼ活性を調整する方法を提供する。調整により、キナーゼ活性を阻害または活性化することができる。いくつかの実施形態では、本発明は、溶液中でキナーゼを有効量の本発明の化合物と接触させることによるキナーゼ活性の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、目的のキナーゼを発現する細胞、組織、または器官との接触によるキナーゼ活性の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物の被験体への投与による被験体（げっ歯類および哺乳動物（例えば、ヒト）が含まれるが、これらに限定されない）におけるキナーゼ活性の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、阻害率は、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
いくつかの実施形態では、キナーゼは、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδなどの異なるイソ型が含まれる）；ＤＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；Ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）；ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；イヌルシン受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群から選択される。
本発明は、さらに、ｍＴＯＲ活性の調整に十分な量の本発明の化合物とのｍＴＯＲの接触によるｍＴＯＲ活性の調整方法を提供する。かかる調整は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで起こり得る。いくつかの実施形態では、本発明は、細胞中のｍＴＯＲ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物との細胞の接触による、細胞中のｍＴＯＲ活性の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織中のｍＴＯＲ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物との組織の接触による、組織中のｍＴＯＲ活性の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、器官中のｍＴＯＲ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物との器官の接触による、器官中のｍＴＯＲ活性の阻害方法を提供する。本発明は、処置を必要とする被験体においてｍＴＯＲ活性によって媒介される疾患を処置する方法を提供する。
本発明はまた、他の経路を調整することが公知の薬剤、同一経路の他の成分、または標的酵素のさらなる重複組を本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体と組み合わせて使用する併用療法を提供する。１つの態様では、かかる治療には、相乗的またはさらなる治療効果を得るための本件の化合物と化学療法薬、治療抗体、および放射線処置との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
自己免疫疾患の処置のために、本件の化合物または薬学的組成物を、一般的に処方される薬物（エンブレル（登録商標）、レミケード（登録商標）、ヒューミラ（登録商標）、アボネックス（登録商標）、およびレビフ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の処置のために、本件の化合物または薬学的組成物を、一般的に処方される薬物（ゾーレア（登録商標）、アドヴェア（登録商標）、シングライル（登録商標）、およびスピリーバ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない）と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物を、炎症状態（脳脊髄炎、喘息、および本明細書中に記載の他の疾患など）の症状を緩和するように作用する他の薬剤と併せて処方または投与することができる。これらの薬剤には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アセチルサリチル酸；イブプロフェン；ナプロキセン；インドメタシン；ナブメトン；トルメチンなど）が含まれる。コルチコステロイドを使用して炎症を軽減し、免疫系の活性を抑制する。最も一般的に処方されるこの型の薬物はプレドニゾンである。クロロキン（アラレン）またはヒドロキシクロロキン（プラキニル）はまた、狼瘡を有するいくつかの個体で非常に有用であり得る。これらは、ほとんどの皮膚および関節の狼瘡症状のために処方される。アザチオプリン（イムラン）およびシクロホスファミド（サイトキサン）は炎症を抑制し、且つ免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤（例えば、メトトレキサートおよびシクロスポリン）を使用して、狼瘡の症状を調節する。抗凝固薬を使用して、急速な血液凝固を防止する。これらは、血小板の固着を防止する非常に低用量のアスピリンからヘパリン／クマジンまでの範囲である。
別の一態様では、本発明はまた、一定量の抗癌剤（例えば、化学療法薬）と組み合わせた一定量の本発明の化合物，またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を含む、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するための方法および薬学的組成物に関する。多数の化学療法薬が現在当該分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、***阻止因子、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、血管形成インヒビター、および抗アンドロゲンからなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法薬、細胞毒性薬、および非ペプチド小分子（グリベック（メシル酸イマチニブ）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシンなど）、ならびに化学療法薬の宿主である。化学療法薬の非限定的な例には、アルキル化剤（チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（サイトキサン（商標））など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）；抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オーソラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補充物（フォリン酸など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミド；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミシン；エリプチニウムアセタート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダニン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（タキソテール（商標），Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体が含まれる。抗エストロゲンなどの腫瘍におけるホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）；および抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトセシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）が含まれる）も適切な化学療法細胞調整剤として含まれる。必要に応じて、本発明の化合物または薬学的組成物を、一般的に処方される抗癌薬（ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、およびベルケイド（登録商標）など）と組み合わせて使用することができる。
本発明は、さらに、哺乳動物における異常な細胞成長の阻害または過剰増殖性障害の処置における放射線療法と組み合わせた化合物または薬学的組成物の使用方法に関する。放射線療法の実施技術は当該分野で公知であり、これらの技術を、本明細書中に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与を、本明細書中に記載のように決定することができる。
放射線療法を、いくつかの方法のうちの１つまたは方法の組み合わせ（体外照射治療、内部照射療法、挿入物照射、定位手術的照射、全身放射線療法、照射療法、および持続性または一過性組織内小線源治療が含まれるが、これらに限定されない）によって実施することができる。用語「近接照射療法」は、本明細書中で使用する場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその付近に挿入された空間的に制限された放射性物質によって送達される放射線療法をいう。本用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことに制限されることを意図しない。本発明の細胞調整剤としての使用に適切な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種（固体供給源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体供給源としてのＩ−１２５など）または光子、β粒子、γ線照射、または他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種溶液（例えば、Ｉ−１２５またはＩ−１３１の溶液）から作製された流動物であり得るか、放射性流動物を、固体放射性核種（Ａｕ−１９８、Ｙ−９０など）の小粒子を含む適切な流動物のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種を、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中にまとめることができる。
いかなる理論にも制限されないが、本発明の化合物は、細胞を死滅および／または成長を阻害する目的で、照射を使用した処理に対する異常な細胞の感受性をより高くすることができる。したがって、本発明は、さらに、一定量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を哺乳動物に投与する工程を含み、この量が照射を用いた処置に対する異常な細胞の感作に有効である、照射を用いた処置に対する哺乳動物中の異常な細胞を感作する方法に関する。この方法における化合物、塩、または溶媒和物の量を、かかる本明細書中に記載の化合物の有効量を確認する手段にしたがって決定することができる。
本発明の化合物または薬学的組成物を、抗血管形成薬、シグナル伝達インヒビター、および抗増殖薬から選択される一定量の１つまたは複数の物質と組み合わせて使用することができる。
抗血管形成薬（ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ−ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ）２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ−ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ）９）インヒビター、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）インヒビターなど）を、本明細書中に記載の本発明の化合物および薬学的組成物と併せて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩインヒビターの例には、セレブレックス（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、ＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願番号９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願番号９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許出願公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許出願公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願番号９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願公開第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３、９４９号（１９９９年１月２６日付与）、米国特許第５，８６１、５１０号（１９９９年１月１９日付与）、および欧州特許出願公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）（これらの全ての全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターは、ＭＭＰ−１の阻害活性がほとんどないか全くないインヒビターである。他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するインヒビターがより好ましい。本発明で有用なＭＭＰインヒビターのいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
本発明はまた、一定量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、誘導体、もしくは同位体で標識した誘導体、および一定量の１つまたは複数の心血管疾患の処置のための治療薬を含む、哺乳動物の心血管疾患の処置のための方法および薬学的組成物に関する。
心血管疾患への適用で用いる例示的薬剤は、抗血栓症薬（例えば、プロスタサイクリンおよびサリチラート）、血栓溶解薬（例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ））、抗血小板薬（例えば、アセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル）、血管拡張薬（例えば、硝酸塩）、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖薬（例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤）、挿入剤、成長調整因子（インターロイキン、形質転換成長因子−β、および血小板由来成長因子の共同作用物など）、成長因子に指向するモノクローナル抗体、抗炎症薬、ステロイドおよび非ステロイドの両方、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化、および介入後の血管または器官の損傷に対する治癒反応を調整することができる他の薬剤である。抗生物質を、本発明に含まれる組み合わせまたはコーティング中に含めることもできる。さらに、コーティングを使用して、治療薬を血管壁内に局所的に送達させることができる。膨潤性ポリマー中の活性薬剤の組み込みにより、ポリマー膨潤時に活性薬剤が放出されるであろう。
本明細書中に記載の化合物を、潤滑剤としても公知の液体または固体の組織壁と併せて処方または投与することができる。組織壁の例には、ポリサッカリド、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載の化合物と併せて投与することができる薬物には、通常は吸入によって有用に送達される任意の適切な薬物（例えば、鎮痛薬（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ）；狭心症調製物（例えば、ジルチアゼム）；抗アレルギー薬（例えば、クロモグリカート、ケトチフェン、またはネドクロミル）；抗感染症薬（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン）；抗ヒスタミン薬（例えば、メタピリレン）；抗炎症薬（例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン）；鎮咳薬（例えば、ノスカピン）；気管支拡張薬（例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール）；利尿薬（例えば、アミロライド）；抗コリン薬（例えば、イプラトロピウム、アトロピン、またはオキシトロピウム）；ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリナート、リジンテオフィリナート、またはテオフィリン）；および治療用タンパク質およびペプチド（例えば、インスリンまたはグルカゴン））が含まれる。必要に応じて、薬物を薬物の活性および／または安定性を最適にするための塩の形態で（例えば、アルカリ金属またはアミン塩または酸付加塩として）、エステルとして（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和物として（例えば、水和物）使用することができることが当業者に明白であろう。
併用療法に有用な他の例示的治療薬には、上記の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺薬および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイド、およびその合成アナログ；副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖降下薬、および膵内分泌部の薬理学的性質の合成および作用のインヒビター、石灰化および骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤：カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン（水溶性ビタミン（ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸）、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、Ｋ、およびＥ）など）、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ薬；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、およびアドレナリン作動性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。
治療薬には、疼痛および炎症のための薬剤（ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニストなど）、ブランジキニンおよびブランジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解産物の生体内変化によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、鎮痛薬−解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導性シクロオキシゲナーゼの選択的インヒビター、誘導性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビター、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞性の免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質誘導性オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動薬、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定剤、およびロイコトリエンインヒビターも含まれ得る。
本明細書中で意図されるさらなる治療薬には、利尿薬、バソプレシン、腎臓における水の保存に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血処置で有用な薬剤、抗高血圧薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の処置のための薬剤、および異常脂質血症の処置のための薬剤が含まれる。
意図する他の治療薬には、胃液酸度の調節用の薬物、消化性潰瘍の処置薬、胃食道逆流疾患の処置薬、消化管運動改善薬、制吐薬、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢のために使用される薬剤、便秘薬のために使用される薬剤、炎症性腸疾患のために使用される薬剤、胆管疾患のために使用される薬剤、膵臓疾患のために使用される薬剤が含まれる。原生動物感染の処置のために使用される治療薬、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫症、トリコモナス症、トリパソノーマ症、および／またはリーシュマニア症の処置で使用される薬物、および／または蠕虫症の化学療法で使用される薬物。他の治療薬には、抗菌薬、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、および***用の薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、および他のβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成インヒビター、結核、マイコバクテリウム・アビウム複合体病、および癩病の化学療法で使用される薬剤、抗真菌薬、抗ウイルス薬（非レトロウイルス薬および抗レトロウイルス薬が含まれる）が含まれる。
本件の化合物と組み合わせることができる治療抗体の例には、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、および他の抗体（アレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブなど）が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、免疫調節のために使用される治療薬（免疫調節薬、免疫抑制薬、寛容原、および免疫刺激薬など）を、本明細書中の方法で意図する。さらに、血液および血液形成器官に作用する治療薬、造血剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝固薬、血栓溶解薬、および抗血小板薬。
さらに、本件の化合物と組み合わせることができる治療薬を、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ’’Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ’’ Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎまたはｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（共にその全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。
本明細書中に記載の化合物を、処置される容態に応じて、本明細書中に開示の薬剤または他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。それ故、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は上記の他の薬剤と同時に投与されるであろう。併用療法で使用する場合、本明細書中に記載の化合物を、第２の薬剤と同時または個別に投与することができる。この組み合わせ投与には、同一の投薬形態中での２つの薬剤の同時投与、個別の投薬形態での同時投与、および個別の投与が含まれ得る。すなわち、本明細書中に記載の化合物および上記の任意の薬剤を、同一の投薬形態中に共に処方し、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物および上記の任意の薬剤（両薬剤が個別の処方物中に存在する）を、同時に投与することができる。代替法では、本発明の化合物の投与直後に任意の上記の薬剤を投与することができ、逆も真である。個別投与プロトコールでは、本発明の化合物および任意の上記薬剤を、数分間、数時間、または数日間の間隔をあけて投与することができる。
作用部位に化合物を送達させることができる任意の方法によって本発明の化合物を投与することができる。有効量の本発明の化合物を、類似の有用性を有する薬剤の許容可能な任意の投与様式（直腸経路、口内経路、鼻腔内経路、および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局部、吸入剤として、または薬物注入デバイスまたはコーティングしたデバイス（ステントなど）（すなわち、例えば、動脈挿入された円柱状ポリマー）が含まれる）によって単回用量または複数回用量で投与することができる。
化合物の投与量は、処置される哺乳動物、障害または容態の重症度、投与速度、化合物の処分、および担当医の裁量に依存するであろう。しかし、有効投薬量は、単回投与または分割投与で約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについて、これは、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量であろう。いくつかの例では、上記範囲の下限未満の投薬レベルが適切なレベルを超えても良く、別の場合、例えば、終日にわたる投与のためにかかるより多くの用量を数回の小さな用量に分割することによって任意の有害な副作用を引き起こすことなくさらに多くの用量を使用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を単回用量で投与する。典型的には、かかる投与を、薬剤を迅速に導入するための注射（例えば、静脈内注射）によって行うであろう。しかし、必要に応じて、他の経路を使用することができる。単回用量の本発明の化合物を、急性容態の処置のために使用することもできる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を複数回用量で投与する。投与は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回超であり得る。投与は、１ヶ月に約１回、２週間毎に１回、１週間に１回、または１日おきに１回であり得る。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤を共に約１回／日〜約６回／日で投与する。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与を約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与を、約６日間、１０日間、１４日間、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合、連続投与を行い、必要な限り維持する。
本発明の薬剤の投与を必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与する。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与する。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を、例えば、長期効果の処置のために継続を基本として長期投与する。
１つまたは複数の薬剤を含む組成物中にて本発明の化合物を投与し、且つ薬剤の半減期が本発明の化合物より短い場合、薬物および本発明の化合物の単位用量形態を適宜に調整することができる。
以下に提供した実施例および調製物は、本発明の化合物およびかかる化合物の調製方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲が以下の実施例および調製物の範囲に決して制限されないと理解すべきである。以下の実施例では、他で示さない限り、単一の不斉中心を有する分子はラセミ混合物として存在する。他で示さない限り、２個以上の不斉中心を有する分子は、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーを、当業者に公知の方法によって得ることができる。
実施例１：ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５α、およびｐ１１０γの発現および阻害アッセイ：
クラスＩ ＰＩ３−Ｋを購入することができるか（Ｕｐｓｔａｔｅのｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５α、およびＳｉｇｍａのｐ１１０γ）、以前に記載のように発現させることができる（Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．、２００４）。ＩＣ５０値を、脂質キナーゼ活性についての標準的なＴＬＣアッセイ（下記）または高処理膜捕捉アッセイのいずれかを使用して測定する。キナーゼ、インヒビター（最終濃度２％ＤＭＳＯ）、緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）、および新たに超音波処理したホスファチジルイノシトール（１００μｇ／ｍｌ）を含む反応混合物を調製することによってキナーゼ反応を行う。１０μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰを含むＡＴＰの添加によって反応を開始し、最終濃度１０または１００μＭにし、室温で５分間反応を進行させる。ＴＬＣ分析のために、次いで、１０５μｌ １Ｎ ＨＣｌおよびその後の１６０μｌ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：１）の添加によって反応を停止させる。二相性混合物をボルテックスし、短時間遠心分離し、ＣＨＣｌ３でプレコーティングしたゲルローディングピペットチップを使用して新規のチューブに有機相を移す。この抽出物をＴＬＣプレートにスポットし、ｎ−プロパノール：１Ｍ酢酸の６５：３５溶液中で３〜４時間展開させる。次いで、ＴＬＣプレートを乾燥させ、ホスホイメージャースクリーン（Ｓｔｏｒｍ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）に曝露し、定量する。各化合物について、キナーゼ活性を、最高試験濃度（典型的には、２００μＭ）からの２倍希釈物を示す１０〜１２種のインヒビター濃度で測定する。有意な活性を示す化合物について、ＩＣ５０決定を２〜４回繰り返し、報告した値は、これらの独立した測定値の平均である。
ＰＩ３−Ｋ活性のアッセイのための他の市販のキットまたはシステムを利用可能である。市販のキットまたはシステムを使用して、ＰＩ３−Ｋ（ＰＩ ３−キナーゼα、β、δ、およびγが含まれるが、これらに限定されない）のインヒビターおよび／またはアゴニストをスクリーニングすることができる。例示的システムは、ＵｐｓｔａｔｅのＰＩ３−キナーゼ（ヒト）ＨＴＲＦ（商標）アッセイである。製造者が提案する手順に従って、アッセイを行うことができる。簡潔に述べれば、アッセイは、ＰＩ３−Ｋ活性によって形成されたＰＩＰ３生成物を間接的に測定する時間分解ＦＲＥＴアッセイである。マイクロタイタープレート（例えば、３８４ウェルマイクロタイタープレート）中でキナーゼ反応を行う。総反応体積はおよそ２０ｕｌ／ウェルである。第１の工程では、各ウェルに２ｕｌの試験化合物を含む２０％ジメチルスルホキシドを入れ、最終濃度を２％ＤＭＳＯとする。次に、ウェルあたりおよそ１４．５ｕｌのキナーゼ／ＰＩＰ２混合物（１×反応緩衝液で希釈）を、最終濃度が０．２５〜０．３ｕｇ／ｍｌキナーゼおよび１０ｕＭ ＰＩＰ２となるように添加する。プレートを密封し、室温で１５分間インキュベートする。反応を開始させるために、ウェルあたり３．５ｕｌのＡＴＰ（１×反応緩衝液で希釈）を、最終濃度が１０ｕＭ ＡＴＰとなるように添加する。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。ウェルあたり５ｕｌの停止溶液の添加によって反応を停止させ、次いで、ウェルあたり５ｕｌの検出混合物を添加する。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いで、適切なプレートリーダーで読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を使用してＩＣ５０を得る。
実施例２：Ａｂｌの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換え全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３連でアッセイすることができる。至適化したＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上へのスポッティングによって反応を停止させ、０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例３：Ｈｃｋの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換え全長Ｈｃｋに対して３連でアッセイすることができる。至適化したＳｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上へのスポッティングによって反応を停止させ、０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例４：イヌルシン受容体（ＩＲ）の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換えインスリン受容体キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３連でアッセイすることができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上へのスポッティングによって反応を停止させ、１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例５：Ｓｒｃの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換え全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対して３連でアッセイすることができる。至適化したＳｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上へのスポッティングによって反応を停止させ、０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例６：ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現および阻害アッセイ
ＤＮＡ−ＰＫをＰｒｏｍｅｇａから購入し、製造者の説明書にしたがってＤＮＡ−ＰＫアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してアッセイすることができる。
実施例７：ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上へのスポッティングによって反応を停止させ、１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたはシステムは市販されている。例えば、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼアッセイを使用して、本明細書中に開示のｍＴＯＲのインヒビターを試験することができる。本アッセイは、ｍＴｏｒキナーゼによるＧＦＰ標識４ＥＢＰ１のリン酸化を測定する時間分解ＦＲＥＴプラットフォームである。白色３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいてキナーゼ反応を行う。総反応体積は２０ｕｌ／ウェルであり、反応緩衝液の組成は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ポリソルベート２０、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、および２ｍＭ ＤＴＴである。第１の工程では、各ウェルに２ｕｌの試験化合物を含む２０％ジメチルスルホキシドを入れ、最終濃度を２％ＤＭＳＯとする。次に、ウェルあたり反応緩衝液で希釈した８ｕｌのｍＴＯＲを、最終濃度が６０ｎｇ／ｍｌになるように添加する。反応を開始させるために、ウェルあたり１０ｕｌのＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応緩衝液で希釈）を、最終濃度が１０ｕＭ ＡＴＰおよび０．５ｕＭ ＧＦＰ−４ＥＢＰ１となるように添加する。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。最終濃度が１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭ ＥＤＴＡとなるようにウェルあたり１０ｕｌのＴｂ−抗ｐＴ４６ ４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液で希釈）を添加することによって反応を停止させる。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いで、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴのために設定したプレートリーダーで読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を使用してＩＣ５０を得る。
実施例８：血管内皮成長受容体の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上へのスポッティングによって反応を停止させ、１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例９：エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換えエフリン受容体Ｂ４キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上へのスポッティングによって反応を停止させ、１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例１０：上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換えＥＧＦ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上へのスポッティングによって反応を停止させ、１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例１１：ＫＩＴアッセイの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換えＫＩＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上へのスポッティングによって反応を停止させ、１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例１２：ＲＥＴの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ，１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。至適化したＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上へのスポッティングによって反応を停止させ、０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例１３：血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ，１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換えＰＤＧ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。至適化したＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上へのスポッティングによって反応を停止させ、０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例１４：ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ，１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。至適化したＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上へのスポッティングによって反応を停止させ、０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例１５：ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載の化合物を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むアッセイにおいて組換えＴＩＥ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上へのスポッティングによって反応を停止させ、１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、それぞれ５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射活性をホスホイメージングによって定量する。
実施例１６：Ｂ細胞活性化および増殖アッセイ
１つまたは複数の本件の化合物がＢ細胞の活性化および増殖を阻害する能力を、当該分野で公知の標準的手順にしたがって決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイを確立する。アッセイを、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ還元を使用した９６ウェルマイクロタイタープレート中で行う。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配およびその後のＭＡＣＳ Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｅｔｅｎｙｉ）を使用した磁性細胞分離によって精製する。５０，０００細胞／ウェルの細胞を、９０ｕｌでＢ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０ｕＭ ｂＭＥ＋５ｍＭ ＨＥＰＥＳ）中にプレートする。本明細書中に開示の化合物を、Ｂ細胞培地で希釈し、体積１０ｕｌに添加する。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）。次いで、１０ｕｇ／ｍｌ ＬＰＳまたは５ｕｇ／ｍｌのＦ（ａｂ’）２ロバ抗マウスＩｇＭ＋２ｎｇ／ｍｌ組換えマウスＩＬ４を含むＢ細胞培地のいずれかを含む５０ｕｌのＢ細胞刺激カクテルを添加する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。体積１５ｕＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してＩＣ５０値を計算する。
実施例１７：腫瘍細胞株増殖アッセイ
１つまたは複数の本件の化合物が腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を、当該分野で公知の標準的手順にしたがって決定する。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイを行って、生細胞の代謝活性を測定することができる。アッセイを、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ還元を使用した９６ウェルマイクロタイタープレート中で行う。ヒト腫瘍細胞株をＡＴＣＣから入手し（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−８７ ＭＧ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）、Ｔ７５フラスコ中でコンフルエンシーまで成長させ、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、９０ｕｌで５，０００細胞／ウェルを含む腫瘍細胞培地を添加する。本明細書中に開示の化合物を腫瘍細胞培地で希釈し、体積１０ｕｌに添加する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。体積１０ｕＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してＩＣ５０値を計算する。
実施例１８：ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性
本明細書中に記載の化合物を、一連のヒトおよびマウス腫瘍モデルで評価することができる。
パクリタキセル−抵抗性腫瘍モデル
１．臨床的に誘導した卵巣癌腫モデル。
本腫瘍モデルを、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を患者から採取する。
２日毎に５回のスケジュールを使用して、本明細書中に記載の化合物を、病期分類した腫瘍を保有するヌードマウスに投与する。
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌腫異種移植片（変異チューブリン）。
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌腫モデルである。これを、パクリタキセルおよびベラパミル（ＭＤＲ−逆因子）との細胞の同時インキュベーションによって感受性親Ａ２７８０株から誘導する。その耐性機構は、非ＭＤＲ関連であることが示されており、β−チューブリンタンパク質をコードする遺伝子の変異に寄与する。
２日毎に５回のスケジュールで、本明細書中に記載の化合物を、病期分類した腫瘍を保有するマウスに投与することができる。
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌腫異種移植片（多剤耐性）。
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親株から作製したＭＤＲ耐性結腸癌腫である。ｉｎ ｖｉｖｏにてマウスで成長したＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、一貫して高パクリタキセル耐性を示している。
２日毎に５回のスケジュールで、本明細書中に記載の化合物を、病期分類した腫瘍を保有するマウスに投与することができる。
４．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
Ｍ５０７６は、ｉｎ ｖｉｖｏでパクリタキセルに遺伝的に抵抗性を示すマウス線維肉腫である。
２日毎に５回のスケジュールで、本明細書中に記載の化合物を、病期分類した腫瘍を保有するヌードマウスに投与することができる。
多剤耐性ヒト結腸癌腫異種移植片ＨＣＴ／ＶＭ４６または当該分野で公知の任意の他のモデル（本明細書中に記載のモデルが含まれる）において、１つまたは複数の本発明の化合物をｉｎ ｖｉｖｏで他の治療薬と組み合わせて使用することができる。
実施例１９：ミクロソーム安定性アッセイ
１つまたは複数の本件の化合物の安定性を、当該分野で公知の標準的な手順したがって決定する。例えば、１つまたは複数の本件の化合物の安定性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって確立する。特に、マウス、ラット、またはヒトの肝臓由来のミクロソームと反応させた場合の１つまたは複数の本件の化合物の安定性を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏミクロソーム安定性アッセイを確立する。１．５ｍＬエッペンドルフチューブ中でミクロソームを化合物と反応させる。各チューブは、０．１μＬの１０．０ｍｇ／ｍｌ ＮＡＤＰＨ；７５μＬの２０．０ｍｇ／ｍｌマウス、ラット、またはヒト肝臓ミクロソーム；０．４μＬの０．２Ｍリン酸緩衝液、および４２５μＬのｄｄＨ２Ｏを含む。ネガティブコントロール（ＮＡＤＰＨなし）チューブは、７５μＬの２０．０ｍｇ／ｍｌマウス、ラット、またはヒト肝臓ミクロソーム；０．４μＬの０．２Ｍリン酸緩衝液、および５２５μＬのｄｄＨ２Ｏを含む。１．０μＬの１０．０ｍＭ試験化合物の添加によって反応を開始させる。反応チューブを３７℃でインキュベートする。反応０、５、１０、１５、３０、および６０分後に、１００μＬサンプルを、３００μＬ冷メタノールを含む新規のエッペンドルフチューブ中に回収する。サンプルを１５，０００ｒｐｍで遠心分離してタンパク質を除去する。遠心分離したサンプルの上清を新規のチューブに移す。上清中のミクロソームとの反応後の安定な反応物の濃度を、液体クロマトグラフィ／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定する。
実施例２０：血漿安定性アッセイ
血漿中の１つまたは複数の本件の化合物の安定性を、当該分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１０：１０１９−１０２６を参照のこと。以下の手順は、ヒト血漿を使用したＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイである。他の種（サル、イヌ、ラット、およびマウスが含まれる）も利用可能である。凍結したヘパリン処理ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に２０００ｒｐｍにて４℃で１０分間スピンする。本件の化合物を４００μＭ保存液から予備加温した血漿のアリコートに添加して、５μＭ試験化合物および０．５％ＤＭＳＯを含む４００μＬ（または半減期決定には８００μＬ）の最終アッセイ体積を得る。反応物を震盪しながら３７℃で０分間および６０分間インキュベートするか、半減期決定については３７℃で０、１５、３０、４５、および６０分間インキュベートする。５０μＬのインキュベーション混合物を２００μＬの氷冷アセトニトリルに移すことによって反応を停止させ、５分間震盪することによって混合する。サンプルを６０００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離し、１２０μＬの上清を清潔なチューブに取り出す。次いで、サンプルを蒸発乾燥させ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析に供する。
必要に応じて、以下の１つまたは複数のコントロール化合物または基準化合物（５μＭ）を、試験化合物と同時に試験する。一方の化合物プロポキシカイン（血漿安定性は低い）および他方の化合物プロパンテリン（血漿安定性は中程度）。
サンプルをアセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）中で再構成し、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用した（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、２×２０ｍｍカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。比率として示した時間０での残存量と比較した６０分後の親化合物の残存率を、血漿安定性として報告する。半減期決定において、時間に対する残存化合物の対数曲線の最初の線形範囲の勾配（％）から半減期を推定する（一次反応と仮定する）。
実施例２１：化学的安定性
１つまたは複数の本件の化合物の化学的安定性を、当該分野で公知の標準的手順に従って決定する。本件の化合物の化学的安定性を確認するための例示的手順を以下に詳述する。化学的安定性アッセイのために使用したデフォルト緩衝液は、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）であり、他の適切な緩衝液を使用することができる。本件の化合物を１００μＭ保存液からＰＢＳのアリコート（２連）に添加して、５μＭ試験化合物および１％ＤＭＳＯを含む最終アッセイ体積４００μＬを得る（半減期決定については、総サンプル体積７００μＬを調製する）。反応物を震盪しながら３７℃で０分間および２４時間インキュベートし、半減期決定についてはサンプルを０、２、４、６、および２４時間インキュベートする。直ちに１００μＬのインキュベーション混合物を１００μＬのアセトニトリルに添加し、５分間ボルテックスすることによって反応を停止させる。次いで、サンプルをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−２０℃で保存する。本化合物は２４時間にわたって広範に加水分解されるので、必要に応じて、コントロール化合物または基準化合物（クロラムブシル（５μＭ）など）を、目的の本件の化合物と同時に試験する。サンプルを、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用した（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、２×２０ｍｍカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。比率として示した時間０での残存量と比較した２４時間後の親化合物の残存率を、化学的安定性として報告する。半減期決定において、時間に対する残存化合物の対数曲線の最初の線形範囲の勾配（％）から半減期を推定する（一次反応と仮定する）。
実施例２２：Ａｋｔキナーゼアッセイ
Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路成分を含む細胞（Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞（Ｐｈ＋）、およびマウス胚線維芽細胞が含まれるが、これらに限定されない）を、典型的には、ウシ胎児血清および／または抗生物質を補足したＤＭＥＭなどの細胞成長培地中でコンフルエンシーまで成長させる。
Ａｋｔ活性化に及ぼす１つまたは複数の本明細書中に開示の化合物の影響を比較するために、前述の細胞を一晩血清枯渇させ、１つまたは複数の本明細書中に開示の化合物または約０．１％ＤＭＳＯとおよそ１分間〜約１時間インキュベートし、その後にインスリン（例えば、１００ｎＭ）で約１分間〜約１時間刺激する。界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリウムなど）およびプロテアーゼインヒビター（例えば、ＰＭＳＦ）を含む氷***解緩衝液に擦過することによって細胞を溶解する。溶解緩衝液との細胞の接触後、溶液を短時間超音波処理し、遠心分離によって清浄化し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースまたはＰＶＤＦに移し、ホスホ−Ａｋｔ Ｓ４７３、ホスホ−Ａｋｔ Ｔ３０８、Ａｋｔ、およびβ−アクチン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対する抗体を使用して免疫ブロッティングする。
１つまたは複数の本開示の化合物がＳ４７３でのＡｋｔのインスリン刺激リン酸化を阻害すると予想される。あるいは、本明細書中に開示のいくつかの化合物は、さらに、Ｔ３０８でのＡｋｔのインスリン刺激リン酸化を阻害する。かかる化合物クラスは、ラパマイシンより有効にＡｋｔを阻害することができ、ｍＴＯＲＣ２インヒビターまたは上流キナーゼ（ＰＩ３ＫまたはＡｋｔなど）のインヒビターを示し得る。
実施例２３：血液中のキナーゼシグナル伝達
血球中のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達を、ｐｈｏｓｆｌｏｗ法（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７；４３４：１３１−５４）を使用して測定する。この方法の利点は、この方法は本質的に単一細胞アッセイであり、集団の平均よりもむしろ細胞の不均質性を検出することができるという点である。これにより、他のマーカーによって定義された異なる集団中のシグナル伝達状態を同時に識別可能である。ｐｈｏｓｆｌｏｗはまた、定量性が高い。本明細書中に開示のインヒビターの影響を試験するために、未分画の脾細胞（すなわち、末梢血単核球）を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を開始させる。次いで、細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質について染色する。本明細書中に開示のインヒビターがＡｋｔ−Ｓ４７３およびＳ６の抗ＣＤ３媒介リン酸化を阻害するのに対して、ラパマイシンが試験条件下でＳ６リン酸化を阻害し、Ａｋｔリン酸化を増強すると予想される。
同様に、全血のアリコートをビヒクル（例えば、０．１％ＤＭＳＯ）または種々の濃度のキナーゼインヒビターと１５分間インキュベートし、その後に刺激物質を添加して、抗κ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２フラグメント）を使用してＴ細胞受容体（ＴＣＲ）（二次抗体を有する抗ＣＤ３）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋させる。およそ５分後および１５分後、サンプルを固定し（例えば、冷４％パラホルムアルデヒドを使用）、ｐｈｏｓｆｌｏｗのために使用する。表面染色を使用し、当該分野で公知の細胞表面マーカーに指向する抗体を使用してＴ細胞とＢ細胞を識別する。次いで、キナーゼ基質（ＡｋｔおよびＳ６など）のリン酸化レベルを、これらのタンパク質のリン酸化イソ型に特異的な標識抗体との固定細胞のインキュベーションによって測定する。次いで、細胞集団を、フローサイトメトリーによって分析する。結果により、キナーゼ基質（ＰＩ３Ｋ基質、Ａｋｔ基質、ｍＴＯＲＣ１基質、ｍＴＯＲＣ２基質、ｍＴＯＲ基質、ＭＡＰＫ基質、ＥＲＫ基質、ＭＡＰＫＫ基質、および／またはＭＥＫ基質など）のリン酸化を阻害する１つまたは複数の本明細書中に開示の化合物を示すと予想される。
実施例２４：コロニー形成アッセイ
ｐ１９０ ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルス（本明細書中でｐ１９０形質導入細胞と呼ぶ）で新たに形質転換したマウス骨髄細胞を、種々の薬物の組み合わせの存在下で組換えヒトＩＬ−７を含む約３０％血清と共にＭ３６３０メチルセルロース培地中に約７日間プレートし、顕微鏡下での目視試験によってコロニー形成数を数えた。結果は、ラパマイシンと比較して、本開示の化合物が試験濃度の公知の化学療法薬（イマチニブ、ラパマイシン、およびダサチニブなどであるが、これらに限定されない）の最大半量の濃度の影響を増大させることを示す。
あるいは、ヒト末梢血単核球を、最初の診断または再発の際にフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）および陰性（Ｐｈ−）患者から得る。生細胞を単離し、ＣＤ１９＋ＣＤ３４＋Ｂ細胞前駆体を富化する。一晩の液体培養後、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３リガンド、およびエリスロポエチン）および種々の濃度の公知の化学療法薬を本開示の化合物のいずれかと組み合わせて補足したｍｅｔｈｏｃｕｌｔ ＧＦ＋Ｈ４４３５、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に細胞をプレートする。１２〜１４日後に顕微鏡法によってコロニーを計数する。
実施例２５：ｉｎ Ｖｉｖｏでの白血病細胞に及ぼすキナーゼインヒビターの影響
雌レシピエントマウスに、γ線源から致死線量で約４時間の間隔をあけて２回（それぞれおよそ５Ｇｙ）照射する。第２の照射の１時間後、マウスに約１×１０６個の白血病細胞（例えば、Ｐｈ＋ヒト細胞またはマウス細胞、またはｐ１９０形質導入骨髄細胞）をｉ．ｖ．注射する。これらの細胞を、放射線防護用量の３〜５週齢ドナーマウス由来の約５×１０６個の正常骨髄細胞と共に投与する。レシピエントに抗生物質を含む水を投与し、毎日モニタリングする。約１４日後に罹患したマウスを安楽死させ、分析のためにリンパ器官を採取する。キナーゼインヒビター処置を白血病細胞注射の約１０日後に開始し、マウスが罹患するか最大で移植からおよそ３５日後になるまで毎日継続する。経口洗浄によってインヒビターを投与する。
末梢血球をおよそ１０日目（処置前）および安楽死の際（処置後）に回収し、標識した抗ｈＣＤ４抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって計数する。試験条件下で公知の化学療法薬（例えば、グリーバック）のみでの処置と比較して、１つまたは複数の本明細書中に開示の化合物のみまたは公知の化学療法薬との組み合わせによって白血病血液細胞数が有意に軽減すると予想される。
実施例２６：狼瘡疾患モデルマウスの処置
Ｂ細胞中でＰＩ３Ｋシグナル伝達と拮抗する阻害性受容体ＦｃγＲＩＩｂを欠くマウスは、高透過率の狼瘡を発症する。ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２ＫＯ、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）は、ＦｃγＲＩＩｂの発現または機能が減少したいくつかの狼瘡患者としてのヒト疾患の妥当なモデルと見なされる（Ｓ．Ｂｏｌｌａｎｄ ａｎｄ Ｊ．Ｖ．Ｒａｖｔｅｃｈ ２０００．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １２：２７７−２８５）。
Ｒ２ＫＯマウスは、狼瘡様疾患（抗核抗体を有する）、糸球体腎炎、および蛋白尿を約４〜６月齢以内に発症する。これらの実験のために、ラパマイシンアナログＲＡＤ００１（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから販売）を、ベンチマーク化合物として使用し、経口投与する。この化合物は、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおいて狼瘡の症状を改善することが示されている（Ｔ．Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：２１８６−２１９６）。
狼瘡疾患モデルマウス（Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢ、またはＭＬＲ／ｌｐｒなど）を、約２月齢（およそ２ヶ月）で処置する。マウスに以下を投与する：ビヒクル、約１０ｍｇ／ｋｇのＲＡＤ００１、またはおよそ１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に開示の化合物。血液および尿サンプルをおよそ全試験期間にわたって得て、抗核抗体（血清希釈物中）またはタンパク質濃度（尿中）について試験する。血清をＥＬＩＳＡによって抗ｓｓＤＮＡ抗体および抗ｄｓＤＮＡ抗体についても試験する。６０日目に動物を安楽死させ、脾臓重量および腎臓疾患の測定のために組織を採取する。Ｈ＆Ｅで染色した腎臓切片中の糸球体腎炎を評価する。同一終点を使用して、処置中止の約２ヶ月後に他の動物を研究する。
１つまたは複数の本明細書中に開示の化合物が狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症状の発症を抑制または遅延させると予想される。
実施例３５：マウス骨髄移植アッセイ
雌レシピエントマウスに、γ線源から致死線量を照射する。照射１時間後、マウスに初期継代ｐ１９０形質導入培養物由来の約１×１０６個の白血病細胞を注射する（例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５ Ａｕｇ；１６１（１）：５１−６に記載）。これらの細胞を、放射線防護用量の３〜５週齢ドナーマウス由来の約５×１０６個の正常骨髄細胞と共に投与する。レシピエントに抗生物質を含む水を投与し、毎日モニタリングする。約１４日後に罹患したマウスを安楽死させ、フローサイトメトリーおよび／または磁性強化のためにリンパ器官を採取する。処置をおよそ１０日後に開始し、マウスが罹患するようになるか最大で移植から約３５日後になるまで毎日継続する。経口経管栄養（ｐ．ｏ．）によって薬物を投与する。パイロット実験では、治癒的ではないが白血病の発症を約１週間以下で遅延させる化学療法的用量を同定する。コントロールをビヒクルで処置するか、以前に本モデルで白血病誘発を遅延させるが治癒しないことが示された化学療法薬（例えば、イマチニブ約７０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で処置する。第１相について、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、死後分析をフローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、およびリンパ節（ＬＮ）中の白血病細胞の比率の列挙に制限する。第２相では、テールのないヒトＣＤ４形態を発現するｐ１９０細胞を使用し、死後分析は、脾臓由来のｈＣＤ４＋細胞の磁性選別およびその後の重要なシグナル伝達終点の免疫ブロット分析を含む：ｐ Ａｋｔ −Ｔ３０８およびＳ４７３；ｐＳ６およびｐ４ＥＢＰ−１。免疫ブロット検出のためのコントロールとして、選別した細胞を、溶解前に本開示のインヒビターのキナーゼインヒビターの存在下または非存在下でインキュベートする。任意選択的に、「ｐｈｏｓｆｌｏｗ」を使用して、予備選別を行わずにｈＣＤ４ゲーティング細胞中のｐ Ａｋｔ −Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処置したマウスが３５日の時点で臨床的白血病を発症しなかった場合に特に有用である。カプラン・マイヤー生存プロットを作成し、当該分野で公知の方法にしたがって統計分析を行う。ｐ１９０細胞由来の結果を、個別および累積的に分析する。
末梢血サンプル（１００〜２００μｌ）を、処置開始直前の１０日目から開始して、全マウスから毎週得る。血漿を薬物濃度の測定のために使用し、細胞を本明細書中に記載のように白血病マーカー（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）およびシグナル伝達バイオマーカーについて分析する。
分析結果が白血病細胞の増殖阻害のための本明細書中に開示の化合物の治療的に有効な用量を示すと予想される。本明細書中に開示のインヒビターの他の化学療法薬（例えば、ダサチニブ）との併用療法が単一の化学療法薬の使用と比較して有効性が高いか毒性が低いとさらに予想される。

Claims (15)

  1. 式：
    （式中、
    ＫはＮＲ３１Ｒ３２であり、
    Ｖ’はＮＨ−Ｒ１または−ＮＨＣＯ−Ｒ１であり、
    Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＨ、ＣＲ５、またはＮであり、
    Ｘ１はＳであり、
    Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ２であり、２個以下の隣接する環原子がＮであり、ＮであるＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の総数は３以下であり、
    Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、または、−Ｌ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｈ以外のそれぞれが、非置換であるか、または、１つもしくは複数の独立したＲ３置換基で置換されており、
    Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−、または−ＮＲ３１−であり、
    Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、または、−ＯＨであり、
    Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル−、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ１〜１０アルコキシ、−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロアルキルであり、
    Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
    ここで、用語「シクロアルキル」とは、炭素および水素のみを含み、飽和または部分不飽和であり得る単環式または多環式のラジカルをいい、
    ここで、用語「ヘテロアルキル」とは、酸素、窒素、硫黄、リン、またはその組み合わせから選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有する、置換されたアルキルラジカルをいい、
    ここで、用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含み、単環系、二環系、三環系、または四環系であり得る５〜１８員の芳香族ラジカルをいう）の化合物。
  2. 前記化合物は、式：
    の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｗ１は、Ｎであり、Ｗ２は、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１は−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、または、−Ｌ−ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
  6. ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２によって媒介される疾患に罹患した被験体の処置における使用のための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含み、ここで、該疾患が、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、心疾患、または新生物容態である、組成物。
  7. 前記新生物容態が、癌である、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、非小細胞性肺癌腫、および白血病から選択される、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記免疫疾患が自己免疫障害である、請求項６に記載の組成物。
  10. 前記化合物は、第２の治療薬と組み合わせて使用される、請求項６に記載の組成物。
  11. 前記化合物が細胞中のＡｋｔの全活性化を実質的に阻害し、前記第２の治療薬が抗癌剤であり、さらに、前記処置の有効性が前記化合物および前記抗癌剤の相乗効果によって増強される、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記抗癌剤が、ラパマイシン、イマチニブ、またはラパマイシンもしくはイマチニブの哺乳動物標的を阻害するラパマイシン、イマチニブの誘導体からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記癌がラパマイシン処置に対する耐性を示す癌である、請求項８に記載の組成物。
  14. 前記化合物がｍＴｏｒＣ１活性およびｍＴｏｒＣ２活性の両方を選択的に阻害し、残基Ｓ４７３およびＴ３０８でのＡｋｔリン酸化を同時に阻害する、請求項６に記載の組成物。
  15. 前記化合物が、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる全Ｉ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）と比較してｍＴｏｒＣ１活性およびｍＴｏｒＣ２活性の両方を選択的に阻害する、請求項６に記載の組成物。
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