CN107513068A - 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有FGFR抑制活性的新型化合物及其制备和应用。具体地，本发明所述化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基如说明书中所定义。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在制备治疗和/或预防肿瘤相关疾病和/或FGFR相关疾病的药物中的用途。

Description

一种具有FGFR抑制活性的新型化合物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地涉及一种具有FGFR抑制活性的新型化合物及其制备和应用。
背景技术
蛋白激酶是一种通过对蛋白质上特定氨基酸的磷酸化来调节各种细胞功能的蛋白质(酶)。蛋白质通过构象的改变来调节活性以及与其他组分结合能力。蛋白质激酶的活性指的是，激酶将磷酸基团结合到底物上的速率，该速率可以通过检测一定时间内转化为产物的底物的量来进行测定。底物的磷酸化发生在蛋白质激酶的活化位点上。
酪氨酸激酶是一种可以催化将三磷酸腺苷转移到蛋白质酪氨酸残基的蛋白质酶。这些激酶在生长因子传导引发细胞增殖、分化和迁移过程中扮演着重要的角色。
成纤维细胞生长因子(FGF)已经被确认在许多生理过程中有重要的调节作用，例如器官生成和血管生成等等。目前已知，在FGF家族中有超过25种亚型，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族共包含四个亚型(FGFR1-4)，他们都是糖蛋白，包含细胞外的类免疫球蛋白区域、跨膜的疏水区域和细胞质内的酪氨酸激酶区域。FGF的结合引发FGFR二聚，进而发生受体的自磷酸化和下游信号通路的活化。下游信号通路的某些特定组分对于细胞生长、代谢和存活有非常重要的作用。因此，FGFR信号通路对于肿瘤细胞的繁殖、迁移、浸润和血管生成有多效性的重要生理作用。
目前，已有证据表明FGF信号通路与人类癌症有直接的关联。在不同种类的癌细胞中(膀胱癌、肾癌和***癌等等)都被报道出有不同的FGF过表达现象。因此，FGF信号通路是一个有前景的治疗靶点。
综上所述，本领域急需开发新型的FGFR抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有FGFR抑制活性的新型化合物及其制备和应用。
本发明的第一方面，提供了一种式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，
式中，R1选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自S、O、N和Se杂原子的5-14元杂芳基和取代或未取代的6-14元芳基，并且所述取代指被选自下组的1个或多个基团取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、-NR6R7、卤素、-(C1-C6亚烷基)-L1、C(＝O)R8；并且当R1为含N的5-14元杂芳基时，R1不是选自下组的基团：未取代的喹啉基、未取代的异喹啉基；
R2和R3可相同或不同，分别独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、C(＝O)R8和S(＝O)2R9；
R4选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、NR6R7、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6烷硫基；
X1和X2可相同或不同，分别独立地选自N和CR10；R10选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6烷硫基；
n为0、1、2、3、4或5；
Y选自取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环基、-NR6R7、取代或未取代的C3-C8环烷基和-L2-(取代或未取代的C6-C10芳基)-，并且所述取代指被选自下组的1个或多个基团独立地取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、NR11R12、卤素、含有1-3个选自N、O和S杂原子的4-10元杂环基、-(C1-C6亚烷基)-L1、C(＝O)R8和-Boc,
E选自下组：无、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝S)和S(＝O)；
Z选自下组：无、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-(R13)-N(R11)-(R14)-(取代或未取代的C1-C6烷氧基)；
R6和R7可相同或不同，分别独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、C(＝O)R8、-(C1-C6亚烷基)-L1、-(C1-C6亚烷基)-(取代或未取代的含1-3个选自N、O和S杂原子的4-8元杂环基)、-CN、卤素、-OH、-(C1-C6亚烷基)-(取代或未取代的C4-C8环烷基)、或-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-(取代或未取代的C1-C6烷氧基)；
R8和R9可相同或不同，分别独立地选自：H、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、-L2-(C1-C6亚烷基)-L1和-NR11R12；
L1选自-OH、C1-C4烷氧基、-NR11R12、或含1或2个N原子的4-7元杂环；和
L2选自下组：-NR11-、或-N(取代或未取代的C3-C6环烷基)；
对于R2至R10、X1、X2、E、Z和L2，所述取代指被选自下组的1个或多个基团独立地取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、NR11R12、卤素、-CN、含有1-3个选自N、O和S杂原子的4-10元杂环基、-(C1-C6亚烷基)-L1和C(＝O)R8；其中，所述的4-10元杂环基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：C1-C3烷基、卤素、-OH、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基；
R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、-CO(C2-C4烯基)、或-CO(C2-C4炔基)；或R11和R12与相邻的N构成含1-2个N原子和0-2个O或S原子的4-7元杂环；
R13和R14独立地选自取代或未取代的C1-C6亚烷基、或取代或未取代的C2-C6亚烯基。
在另一优选例中，当Z为具有1、2或3个取代基AA的C2-C6烯基，其中所述的取代基AA选自下组：NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-L1、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、-CN、卤素。
在另一优选例中，当Z为具有1-2个取代基AA取代的C2-C4烯基，其中取代基AA选自下组：NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-L1、C3-C8环烷基、-CN、卤素。
在另一优选例中，当Z具有下式结构：
式中，RA、RB和RC独立地选自下组：H、上述取代基AA；
并且，RA、RB和RC不同时为H。
在另一优选例中，RA或RB为取代基AA。
在另一优选例中，RC为取代基AA。
在另一优选例中，所述的R1为下式的二环基团：
式中，环A为取代或未取代的5元杂芳环；而环B为取代或未取代的6元杂芳环或取代或未取代的苯基。
在另一优选例中，所述的R1为下式的二环基团：
在另一优选例中，所述的环A为含S的5元杂芳环。
在另一优选例中，所述的R1为下式的二环基团：
在另一优选例中，所述的环A为含一个或两个N原子的5元杂芳环。
在另一优选例中，R1为取代的5-14元杂芳基或取代的6-14元芳基。
在另一优选例中，R1为取代的5-14元杂芳基或取代的6-14元芳基，且所述取代为具有选自下组的1个或多个取代基：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、-NR6R7、卤素、C(＝O)R8。
在另一优选例中，所述的R1为取代的5-14元杂芳基或取代的6-14元芳基，且所述取代为具有选自下组的1个或多个取代基：C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-NH2、卤素。
在另一优选例中，对于R1，所述取代为具有至少一个选自下组的取代基：C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，对于R1，所述取代为具有至少一个选自下组的取代基：C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、羟基和-NH2；以及具有至少一个选自下组的取代基：C1-C6烷基、C3-C8环烷基和卤素。
在另一优选例中，R1为取代的选自下组的基团：苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并硒吩基、吲唑基和苯并噻唑基。
在另一优选例中，R1为取代的苯并噻吩基。
在另一优选例中，R1为取代的苯并噻吩基，并且在7位具有选自下组的取代基：C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、羟基和-NH2。
在另一优选例中，所述的式I所示化合物选自表1所列化合物。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种以及任选的药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物是用于预防和/或治疗癌症的药物组合物，或用于预防和/或治疗FGFR相关疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的FGFR选自下组：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、或组合。
在另一优选例中，所述药物组合物用于预防和/或治疗FGF/FGFR信号通路异常表达相关疾病。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：口服剂型、冻干制剂、注射剂。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物或本发明第二方面所述药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗选自下组的疾病的药物：
a)肿瘤相关疾病；
b)蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病。
在另一优选例中，所述肿瘤相关疾病选自下组：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。
在另一优选例中，所述肺癌为非小细胞肺癌。
在另一优选例中，所述蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病选自下组：FGFR相关疾病。
本发明的第四方面，提供了一种FGFR抑制剂，所述FGFR抑制剂包含抑制有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种。
在另一优选例中，所述FGFR抑制剂为FGFR1抑制剂和FGFR4抑制剂。
本发明的第五方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(i)在惰性溶剂中，将式4化合物或其盐与式15所示的酰卤化合物或者酸进行缩合反应，从而形成式I化合物；
各式中，R1、R2、R3、R4、n、X1、X2、Y、E和Z的定义同上；
X选自下组：卤素、羟基。
在另一优选例中，步骤(i)所述反应在碱性条件下进行，优选为在三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基***啉等存在的条件下进行。
在另一优选例中，所述酰卤化合物优选为酰氯化合物。
在另一优选例中，所述酸为羧酸。
本发明的第六方面，提供了一种本发明第二方面所述药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明的第七方面，提供了一种非诊断性、非治疗性抑制FGFR活性的方法，所述方法包括向所需患者施用抑制有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物或本发明第二方面所述药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备得到一种结构新颖、FGFR抑制作用显著的式I化合物。与现有FGFR抑制剂相比，以本发明化合物制备的FGFR抑制剂可在nM水平上实现对FGFR1-4酶活性的明显抑制作用，并且所述抑制剂在细胞水平对FGFR1-4诱导的各种癌细胞增殖也具有显著抑制作用，这对于开发新型抗肿瘤药物具有重要意义。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、卤素、含有1-3个选自S、O、N和Se杂原子的4-10元杂环基、氨基、苯基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、OH、氰基、硝基、氨基。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
术语“5-14元杂芳基”指具有选自下组的1-3个杂原子的5-14元芳基失去一个氢原子形成的基团：N、S、O、Se，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的；例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、萘基、苯并咪唑基、苯并硒吩基、吡啶基、呋喃基、苯基、吲唑基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、或类似基团。
术语“6-14元芳基”指6-14元芳基失去一个氢原子形成的基团；例如苯基、萘基，或类似基团。
术语“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C1-C6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“C2-C6烯基”指具有2-6个碳原子的烯烃失去一个或两个氢原子所形成的基团，所述的烯烃可以是单烯烃、二烯烃或三烯烃，例如-CH＝CH2、-C2H4＝CH2、-CH＝C2H4，或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
此外，在本发明中，术语“烷基”包括饱和或不饱和、直链、支链、环状的1-10个碳原子的全碳烷基或其中的1-3个碳原子被氧、氮、硫等杂原子取代的烷基，以及通过1个或1个以上碳原子连接的芳烷基。此外，所述的烷基是未取代的或取代的。
如本文所用，术语“芳基”包括稠合或非稠合的芳基，通常含有6-30个碳原子，代表性的芳基包括苯基、萘基，或含氧、氮、硫等杂原子的芳香基团。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体和(Z)、(E)的构象异构体。因此本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑、1H-苯并[d]咪唑与3H-苯并[d]咪唑，化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
式I化合物
本发明人设计合成了一系列结构新颖的FGFR抑制剂化合物，通过结构优化，发现了在酶、细胞以及动物体内均有优异活性的小分子FGFR抑制剂，并且对FGFR1-4均有强烈抑制作用，该系列化合物有望在临床上用于治疗FGF/FGFR信号通路异常表达所引起的疾病，如癌症等。
具体地，本发明提供了一种如下式I所示化合物：
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、L1、L2、Y、E、Z中任一个分别为实施例中各具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。
在另一优选例中，所述化合物NO.1-NO.56分别为实施例1-56制备所得化合物。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
表1
在另一优选例中，所述化合物具有显著的FGFR抑制活性。
在另一优选例中，所述化合物基本无EGFR抑制活性。
如本文所用，术语“药用盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。所述药用盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式I化合物的一类化合物，或式I的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
式I化合物制备方法
下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
其中，R1、R2、R3、R4、n、X1、X2、Y、E和Z的定义同上，P是任何可做为氨基保护基的基团，L是发生亲核取代时的离去基团。
从化合物1出发通过光延反应或者亲核取代连接制成化合物2，然后偶联，去保护基后缩合得到目标产物。
具体的说，所述制备方法包括如下步骤：
1.化合物1通过光延反应或者亲核取代生成化合物2，或者化合物13通过光延反应或者亲核取代生成化合物14，化合物14与NHR2R3或其盐反应生成化合物2；
2.化合物2与相应的硼酸在钯催化剂作用下进行偶联反应得到化合物3；
3.化合物3在酸性条件下脱保护基得到化合物4；
4.化合物4与相应的酰氯化合物或者羧酸缩合得到目标产物。
其中，所述的中间体1可以通过本领域的常规方法制备，或通过市售途径获得。在本发明的一个优选例中，所述化合物(1a)由如下方法制备：
其中R2、R3的定义同上。
从化合物5出发做成碘代物，再氨化得到中间体(1a)。
具体的说，所述制备方法包括如下步骤：
1.化合物5在N-碘代丁二酰亚胺条件下生成相应的碘代物6；
2.化合物6与适当的胺(氨)在适当的溶剂中加热或者微波反应得到中间体(1a)；
在本发明的另一个优选例中，所述化合物(1b)由如下方法制备：
从化合物7出发环合后做成碘代物得到中间体(1b)。
具体的说，所述制备方法包括如下步骤：
1.化合物7在甲酰胺溶剂中180度环合生成相应的8；
2.化合物8与N-碘代丁二酰亚胺反应得到中间体(1b)；
在制备通式Ⅰ结构的方法中所需的相应硼酸可以通过本领域的常规方法制备，或通过市售途径获得。在本发明的一个优选例中，由如下方法制备：
Ra是上述R1中的取代基，定义如上述。
从化合物9出发通过亲核取代连接制成化合物10，然后在氯苯在多聚磷酸条件下得到化合物11，11再在常规反应条件中(正丁基锂和三异丙基硼酸酯)制成相应硼酸。
具体的说，所述制备方法包括如下步骤：
1.化合物9通过亲核取代生成化合物10；
2.化合物10在氯苯等适当溶剂中与多聚磷酸回流得到化合物11；
3.化合物11在正丁基锂和三异丙基硼酸酯条件下得到硼酸化合物。
本发明化合物的制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单等优点。
药物组合物及其制备方法
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种以及任选的药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物是用于预防和/或治疗癌症的药物组合物，或用于预防和/或治疗FGFR相关疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的FGFR选自下组：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、或组合。
在另一优选例中，所述药物组合物用于预防和/或治疗FGF/FGFR信号通路异常表达相关疾病。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：口服剂型、冻干制剂、注射剂。
由于本发明化合物具有优异的对FGFR激酶(Kinase)例如FGFR1和FGFR4的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与FGFR活性或表达量相关的疾病，例如预防和/或治疗与FGF/FGFR信号通路异常表达相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：所述的癌症包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。更特别的是，这些癌症选自：乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。最特别的是，该癌症是非小细胞肺癌、胃癌或多发性骨髓瘤。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗手段和/或其它治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg，优选5-500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
此外，本发明还提供了一种所述药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
用途
本发明还提供了一种所述的化合物或所述药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗选自下组的疾病的药物：
a)肿瘤相关疾病；
b)蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病。
在另一优选例中，所述肿瘤相关疾病选自下组：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。
在另一优选例中，所述肺癌为非小细胞肺癌。
在另一优选例中，所述蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病选自下组：FGFR相关疾病。
此外，本发明提供了一种FGFR抑制剂，所述FGFR抑制剂包含抑制有效量的所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种。
在另一优选例中，所述FGFR抑制剂为FGFR1抑制剂和FGFR4抑制剂。
治疗方法
本发明还提供了一种治疗FGFR相关疾病的方法，包括向所需患者施用抑制有效量的所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物或所述药物组合物。
本发明还提供了一种非诊断性、非治疗性抑制FGFR活性的方法，所述方法包括向所需患者施用抑制有效量的所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物或所述药物组合物。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)以所述化合物制备所得抑制剂对FGFR酶活性有显著的抑制作用；
(2)所述化合物可在nM水平上实现对FGFR1-4酶活性的明显抑制作用；
(3)所述化合物在细胞水平上对FGFR1-4诱导的各种癌细胞增殖也具有显著抑制作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备2-甲氧基-4-甲基硝基苯
将7.5克5-甲基-2-硝基苯酚和10.2克碳酸钾混悬于80毫升丙酮中，再加入8.3克碘甲烷，加热回流5小时后停止加热，硅藻土过滤掉不溶物，滤液旋干得7.7克橘色结晶，直接投下一步。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s,3H),2.39(s,3H).
步骤2：制备2-甲氧基-4-甲基苯胺
将7.7克2-甲氧基-4-甲基硝基苯和32克二氯亚锡二水化合物溶于250毫升甲醇，加热回流3小时后停止反应，旋掉大部分甲醇反应液后用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和，过滤掉不溶物后再用乙酸乙酯萃取，分液后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得5.2克红褐色油状物，直接投下一步。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.45-6.63(m,3H),4.46(s,2H),3.72(s,3H),2.16(s,3H).
步骤3：制备2-甲氧基-4-甲基苯硫酚
将5.2克2-甲氧基-4-甲基苯胺溶于32毫升水和11.4毫升浓盐酸，冰浴冷却至0-5℃，再将2.88克亚硝酸钠溶于9毫升水中滴加至上述冷却液中，冰浴下搅拌10分钟后再加入5.6克乙酸钠。将上述反应液滴加至热的(75℃左右)11克乙基黄原酸钾溶于51毫升水的溶液中，继续搅拌1小时后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，分液后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后溶于1.3N氢氧化钾乙醇溶液中，加入3克葡萄糖一起加热回流3小时，浓缩反应液，冰浴冷却下用6N硫酸调PH至1左右，再加入5.7克锌粉50℃加热搅拌30分钟，过滤掉不溶物后乙酸乙酯萃取，分液后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥过滤浓缩，残余物柱层析(100％石油醚)分离得4.15克油状物，收率71％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.17(s,1H),6.81(s,1H),6.66(s,1H),4.63(s,1H),3.80(s,3H),2.26(s,3H).
步骤4：制备(2,2-二乙氧基乙基)(2-甲氧基-4-甲基苯基)硫醚
将4.15克2-甲氧基-4-甲基苯硫酚和5.91克2-溴-1,1-二乙氧基乙烷溶于40毫升N,N-二甲基甲酰胺，加入15.8克碳酸铯后室温搅拌过夜，加水后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥过滤浓缩，残余物柱层析(100％石油醚)分离得6.6克油状物，收率90％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.16(s,1H),6.82(s,1H),6.73(s,1H),4.55(t,J＝4.86Hz,1H),3.80(s,3H),3.52-3.64(m,2H)3.39-3.51(m,2H)2.96(m,2H),2.33(s,3H),1.09(t,j＝7.0Hz,6H).
步骤5：制备7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩
将17克多聚磷酸溶于150毫升氯苯中回流，将6.6克(2,2-二乙氧基乙基)(2-甲氧基-4-甲基苯基)硫醚滴加至反应液中回流过夜，次日倒出溶液，残留物用乙酸乙酯冲洗后合并有机相，浓缩柱层析(100％石油醚)分离得1.85克油状物，收率42％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.34(s,1H),7.28(s,1H),6.78(s,1H),3.93(s,3H),2.43(s,3H).
步骤6：制备(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)硼酸
将1.5克7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩溶于20毫升干燥的四氢呋喃，冷却至-70℃后滴加1.5当量的正丁基锂溶液，保持-70℃搅拌1小时后，滴加3当量的三异丙基硼酸酯，保持-70℃搅拌1小时后缓慢升至室温，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，室温搅拌半小时后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝98:2)分离得1.7克米色固体，收率94％。
步骤7：制备4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶
将1.53克4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和2.7克N-碘代丁二酰亚胺溶于35毫升二氯甲烷中，室温搅拌1小时后用饱和硫代硫酸钠溶液洗，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干得2.5克灰白色固体，直接投下一步。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(brs,1H),8.60(s,1H),7.91(d,J＝2.5Hz,1H).
步骤8：制备3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
氩气氛围中将500毫克4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶，505毫克3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和945毫克三苯基膦溶于干燥的四氢呋喃溶液中，冰浴冷却下滴加0.7毫升偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完后移至室温下搅拌2小时，反应液浓缩至干，残余物柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝10:90)分离得1.05克淡黄色固体。
步骤9：制备3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将120毫克3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于2毫升1,4-二氧六环和1毫升氨水的混合溶液中，封管100℃加热反应16小时，冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝98:2)分离得113毫克米色固体，收率80％。
步骤10：制备3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将178毫克的3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，95毫克的(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)硼酸，90毫克的碳酸钠和25毫克的四三苯基膦钯溶于4毫升的1,4-二氧六环和1毫升水的混合溶液中，置换氩气后80℃加热反应5小时，反应液浓缩至干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝98:2)分离定量得200毫克淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.24(s,1H),7.23(s,1H),7.16(s,1H),6.65(s,1H),5.68(s,2H),5.52–5.43(m,1H),4.01(s,3H),3.99–3.91(m,1H),3.81–3.53(m,3H),2.50(s,3H),2.48–2.38(m,1H),2.35–2.27(m,1H),1.49(s,9H).
步骤11：制备5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐
将95毫克的3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于4N的盐酸1,4-二氧六环溶液中，室温搅拌2小时，反应液浓缩至干，直接投下一反应。
步骤12：制备1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将步骤11制得的5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐混悬于2毫升干燥的二氯甲烷中，加入0.15毫升的三乙胺，冰浴冷却下滴加17微升的丙烯酰氯，滴加完后移至室温搅拌过夜，次日反应液浓缩至干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝97:3)分离得59毫克白色固体，收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.23–7.19(m,2H),7.11(d,J＝14.3Hz,1H),6.64(s,1H),6.51–6.39(m,2H),5.79–5.69(m,1H),5.50(m,3H),4.22–4.09(m,1H),4.04–3.90(m,1H),3.99(s,3H),3.86–3.75(m,2H),2.68–2.53(m,1H),2.48(s,3H),2.43(m,1H).
实施例2：
1-(3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺
将1克3-氨基-4-氰基吡唑溶于甲酰胺中，氩气保护下加热至170℃反应5小时，冷却至室温后倒入30毫升水中打浆，过滤后滤饼干燥得1.15克棕色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),8.13(s,1H),8.07(s,1H),7.61(s,2H).
步骤2：制备3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺
将500毫克1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺和1.25克N-碘代丁二酰亚胺溶于5毫升N,N-二甲基甲酰胺，氩气保护下加热至80℃反应18小时，冷却至室温后倒入20毫升饱和硫代硫酸钠水溶液中打浆，过滤，滤饼干燥得1.2克棕色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H),8.13(s,1H),8.17(s,1H).
步骤3：制备3-((甲磺酰基)氧)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将136毫克3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于1毫升二氯甲烷中，加入0.15毫升的三乙胺，冰浴冷却下滴加67微升的甲磺酰氯，加料完毕后移至室温下搅拌2小时停止反应。加水后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后定量得190毫克油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.25-5.28(m,1H),3.49-3.68(m,4H),3.05(s,3H),2.12-2.28(m,2H),1.47(s,9H).
步骤4：制备3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将110毫克3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺和110毫克3-((甲磺酰基)氧)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于2毫升N,N-二甲基甲酰胺，再加入270毫克碳酸铯，氩气保护下加热至90℃过夜，次日加水后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝97:3)分离得100毫克黄色固体，收率57％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.05(s,2H),5.40-5.39(m,1H),3.90-3.68(m,3H),3.58-3.47(m,1H),2.58-2.26(m,2H),1.48(s,9H).
步骤5：制备3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤6：制备3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
步骤7：制备1-(3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，收率53％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.67(s,1H),7.34(s,1H),6.85(s,1H),6.74–6.51(m,1H),6.17(d,J＝16.4Hz,1H),5.68(dd,J＝16.9,11.0Hz,1H),5.51(d,J＝21.5Hz,1H),4.18–4.05(m,1H),3.95(s,3H),3.84(m,3H),2.44(s,3H),2.39(m,2H).
实施例3：
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-炔-1-酮
将100毫克5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸，20微升丙炔酸和145毫克2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于2毫升N,N-二甲基甲酰胺，滴加0.2毫升的N,N-二异丙基乙胺，室温下搅拌8小时停止反应，加水后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝97:3)分离得48毫克黄色固体，收率44％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.22(s,2H),7.11(d,J＝9.3Hz,1H),6.65(s,1H),5.69(s,2H),5.59–5.40(m,1H),4.37–3.57(m,4H),4.00(s,3H),3.09(d,J＝15.2Hz,1H),2.64–2.24(m,2H),2.49(s,3H).
实施例4：
(E)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯-1-酮
将丙炔酸替换成反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得(E)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯-1-酮，收率43％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.22(s,2H),7.11(d,J＝11.4Hz,1H),7.03–6.86(m,1H),6.78(d,J＝15.9Hz,0.5H),6.61(d,J＝17.7Hz,1.5H),5.57(s,2H),5.53–5.39(m,1H),4.33–3.81(m,4H),3.99(s,3H),3.52(m,2H),2.63(s,3H),2.57(s,3H),2.53–2.44(m,5H).
实施例5：
(E)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮
将丙炔酸替换成反式-4-(乙基(甲基)胺基)巴豆酸盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得(E)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮，收率45％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.22(s,2H),7.11(d,J＝12.3Hz,1H),6.99–6.71(m,2H),6.64(s,1H),5.61(s,2H),5.56–5.38(m,1H),4.40–3.88(m,4H),3.99(s,3H),3.81–3.62(m,2H),2.75–2.59(m,3H),2.48(s,3H),2.62–2.34(m,2H),1.52–1.33(m,3H).
实施例6：
(E)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(异丙基基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮
将丙炔酸替换成反式-4-(异丙基(甲基)胺基)巴豆酸盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得(E)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮，收率42％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.21(s,2H),7.11(d,J＝10.8Hz,1H),6.98–6.85(m,1.5H),6.78–6.67(m,0.5H),6.64(s,1H),5.54(s,2H),5.50–5.38(m,1H),4.33–3.84(m,4H),3.99(s,3H),3.71–3.52(m,2H),3.45–3.22(m,1H),2.54(d,J＝16.3Hz,3H),2.48(s,3H),1.36–1.21(m,6H).
实施例7：
(E)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮
将丙炔酸替换成反式-4-(吡咯烷-1-基)巴豆酸盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得(E)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮，收率43％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.22(s,2H),7.11(d,J＝11.1Hz,1H),6.92(m,1H),6.79(d,J＝17.6Hz,0.5H),6.61(d,J＝12.3Hz,1.5H),5.54–5.40(m,3H),4.32–3.81(m,4H),3.99(s,3H),3.61(dd,J＝19.1,6.0Hz,2H),3.11–2.85(m,4H),2.53–2.40(m,5H),2.11–1.77(m,4H).
实施例8：
(E)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
将丙炔酸替换成反式-4-(哌啶-1-基)巴豆酸盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得(E)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮，收率44％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.48(s,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.80(s,1H),6.48(s,2H),5.46-5.35(m,2H),5.29-5.26(m,1H),4.05–3.62(m,4H),3.94(s,3H),3.40–3.20(m,6H),2.43(s,3H),2.42(s,2H),1.42-1.18(m,6H).
实施例9：
5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
将95毫克的3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于4N的盐酸1,4-二氧六环溶液中，室温搅拌2小时，反应液浓缩至干，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇(含1％氨水)＝95:5)分离得48毫克黄色固体，收率44％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.59(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(s,1H),6.79(s,1H),6.49(s,2H),5.46–5.26(m,1H),4.19–4.06(m,0.5H),3.94(s,3H),3.85-4.0(m,1H),3.80–3.68(m,1.5H),3.58-3.45(m,1H),2.43(s,3H),2.43–2.34(m,2H).
实施例10：
3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
制备同实施例1步骤10。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.59(d,J＝17.3Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(s,1H),6.79(s,1H),6.49(s,2H),5.46–5.26(m,1H),4.19–4.06(m,0.5H),3.94(s,3H),3.85-4.0(m,1H),3.80–3.68(m,1.5H),3.58-3.45(m,1H),2.43(s,3H),2.43–2.34(m,2H),1.48(s,9H).
实施例11：
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备(R)-3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，得(R)-3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤2：制备(R)-3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成(R)-3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤9，得(R)-3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：制备(R)3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成(R)-3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得(R)3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：制备(R)-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成(S)-3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得(R)-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐。
步骤5：制备(R)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成(R)-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得(R)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，收率51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.23–7.19(m,2H),7.11(d,J＝14.3Hz,1H),6.64(s,1H),6.51–6.39(m,2H),5.79–5.69(m,1H),5.50(m,3H),4.22–4.09(m,1H),4.04–3.90(m,1H),3.99(s,3H),3.86–3.75(m,2H),2.68–2.53(m,1H),2.48(s,3H),2.43(m,1H).
实施例12：
(S)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备(S)-3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，得(S)-3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤2：制备(S)-3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成(S)-3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤9，得(S)-3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：制备(S)3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成(S)-3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得(S)3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：制备(S)-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成(S)-3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得(S)-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐。
步骤5：制备(S)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成(S)-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得(S)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮,收率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.23–7.19(m,2H),7.11(d,J＝14.3Hz,1H),6.64(s,1H),6.51–6.39(m,2H),5.79–5.69(m,1H),5.50(m,3H),4.22–4.09(m,1H),4.04–3.90(m,1H),3.99(s,3H),3.86–3.75(m,2H),2.68–2.53(m,1H),2.48(s,3H),2.43(m,1H).
实施例13：
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，得3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：制备3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤9，得3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝1.7Hz,1H),7.35(d,J＝1.3Hz,1H),6.02–5.86(m,2H),5.50(d,J＝4.0Hz,1H),4.45(m,2H),4.15(m,2H),1.47(s,9H).
步骤3：制备3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：制备5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
步骤5：制备1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，收率61％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.35(s,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,2H),6.64(s,1H),6.47–6.37(m,1H),6.24(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),5.71(dd,J＝25.2,12.1Hz,4H),4.78(s,1H),4.66(s,1H),4.54(d,J＝14.2Hz,2H),3.99(s,3H),2.48(s,3H)..
实施例14：
1-(4-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，得4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：制备4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤9，得4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.09(s,1H),5.64(s,2H),4.75-4.85(m,1H),4.25-4.35(m,2H),2.85-2.95(m,2H),1.98-2.04(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.48(s,9H).
步骤3：制备4-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得4-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.20(s,2H),7.16(s,1H),6.63(s,1H),5.63(s,2H),4.82-4.92(m,1H),4.25-4.40(m,2H),3.99(s,3H),2.88-3.02(m,2H),2.48(s,3H),2.15-1.80(m,4H),1.48(s,9H).
步骤4：制备5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成4-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐。
步骤5：制备1-(4-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(4-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，收率56％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.20(d,J＝4.1Hz,2H),7.14(s,1H),6.62(m,2H),6.32(m,1H),5.73(m,1H),5.62(s,2H),4.97(m,2H),4.18(d,J＝11.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.32(s,1H),2.85(s,1H),2.48(s,3H),1.99(m,4H).
实施例15：
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，得3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：制备3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤9，得3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：制备3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：制备5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐。
步骤5：制备1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，收率50％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.22(d,J＝3.2Hz,2H),7.17(s,1H),6.63(q,J＝10.3Hz,2H),6.32(d,J＝16.9Hz,1H),5.72(d,J＝10.1Hz,1H),5.53(s,2H),4.74(s,2H),4.32(s,1H),3.25(s,1H),2.84(s,1H),2.28(s,1H),2.17(s,1H),1.95(s,1H),1.77(s,4H).
实施例16：
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮
将丙烯酰氯替换成丙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮，收率46％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.22(s,2H),7.10(d,J＝14.8Hz,1H),6.64(s,1H),5.55(s,2H),5.52–5.39(m,1H),4.10–4.02(m,1H),4.00(s,3H),3.86(dd,J＝16.1,7.0Hz,1H),3.74–3.62(m,2H),2.49(s,3H),2.44–2.22(m,4H),1.18(m,3H).
实施例17：
(E)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮
将80毫克5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐，116毫克反式-4-(吡咯烷-1-基)巴豆酸盐酸盐和228毫克2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于2毫升N,N-二甲基甲酰胺，滴加0.26毫升的N,N-二异丙基乙胺，室温下搅拌过夜，次日加水后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇(含1％氨水)＝95:5)分离得30毫克黄色固体，收率23％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),7.56(s,1H),7.22(s,1H),7.16(s,1H),6.76(dd,J＝14.8,7.5Hz,1H),6.69(s,1H),6.46(d,J＝15.1Hz,1H),5.60–5.50(m,1H),4.80(d,J＝8.2Hz,2H),4.55(dd,J＝17.1,8.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.83(d,J＝6.8Hz,2H),3.18(s,4H),2.42(s,3H),2.01(d,J＝3.7Hz,4H).
实施例18：
(E)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮
将丙烯酰氯替换成巴豆酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得(E)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮，收率36％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.20(s,2H),7.09(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),7.04–6.88(m,1H),6.62(s,1H),6.12(dd,J＝22.6,15.1Hz,1H),5.73(s,2H),5.55–5.38(m,1H),4.20–4.04(m,1H),3.98(s,4H),3.81(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),3.74(dd,J＝13.8,6.7Hz,2H),2.49(d,J＝10.5Hz,4H),2.45–2.33(m,2H),1.88(dd,J＝10.8,7.5Hz,3H).
实施例19：
(E)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯-1-酮
将反式-4-(吡咯烷-1-基)巴豆酸盐酸盐替换成反式-4-(二甲氨基)巴豆酸盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例17，得(E)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯-1-酮，收率40％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.35(s,1H),7.23(s,2H),7.00–6.86(m,1H),6.64(s,1H),6.32(d,J＝15.8Hz,1H),5.65(s,2H),4.82(s,1H),4.65(s,2H),4.49(s,1H),3.99(s,3H),3.36(d,J＝6.0Hz,2H),2.47(s,9H),1.25(s,4H).
实施例20：
1-(3-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备3-((4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-羟甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，得3-((4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：制备3-((4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-((4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤9，得3-((4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：制备3-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-((4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得3-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：制备5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-亚甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-亚甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
步骤5：制备1-(3-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-亚甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(3-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，收率37％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.22(s,2H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(s,1H),6.39(dd,J＝14.4,7.6Hz,2H),5.67(dd,J＝9.9,5.4Hz,1H),5.55(s,2H),4.38–4.15(m,2H),4.00(s,3H),3.75(s,2H),3.65–3.47(m,1H),3.38(m,1H),2.89(m,1H),2.49(s,3H),2.17–1.96(m,1H).
实施例21：
1-(3-(4-氨基-5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备(2,2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)硫醚
将2-甲氧基-4-甲基苯硫酚替换成3-甲氧基苯硫酚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤4，得(2,2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)硫醚。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.19(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(m,2H),6.75–6.68(m,1H),4.65(t,J＝5.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.68(m,2H),3.55(m,2H),3.14(d,J＝5.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤2：制备6-甲氧基苯并噻吩
将(2,2-二乙氧基乙基)(2-甲氧基-4-甲基苯基)硫醚替换成(2,2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)硫醚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得6-甲氧基苯并噻吩。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),3.88(s,3H).
步骤3：制备(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)硼酸
将7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩替换成6-甲氧基苯并噻吩，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)硼酸。
步骤4：制备3-(4-氨基-5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)硼酸替换成(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得3-(4-氨基-5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤5：制备5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
步骤6：制备1-(3-(4-氨基-5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(3-(4-氨基-5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，收率65％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(s,2H),7.24(s,1H),7.07–7.00(m,1H),6.42(d,J＝17.0Hz,1H),6.25(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),5.73(dd,J＝16.6,8.0Hz,2H),5.52(s,2H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.72–4.62(m,1H),4.53(s,2H),3.90(s,3H).
实施例22：
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备(2,2-二乙氧基乙基)(2-甲氧基苯基)硫醚
将2-甲氧基-4-甲基苯硫酚替换成2-甲氧基苯硫酚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤4，得(2,2-二乙氧基乙基)(2-甲氧基苯基)硫醚。
步骤2：制备7-甲氧基苯并噻吩
将(2,2-二乙氧基乙基)(2-甲氧基-4-甲基苯基)硫醚替换成(2,2-二乙氧基乙基)(2-甲氧基苯基)硫醚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得7-甲氧基苯并噻吩。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49–7.41(m,2H),7.33(m,2H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),4.01(s,3H).
步骤3：制备(7-甲氧基苯并噻吩-2-基)硼酸
将7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩替换成7-甲氧基苯并噻吩，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)硼酸。
步骤4：制备3-(4-氨基-5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)硼酸替换成(7-甲氧基苯并噻吩-2-基)硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得3-(4-氨基-5-(7-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤5：制备5-(7-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-(7-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得5-(7-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
步骤6：制备1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成5-(7-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，收率55％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝3.8Hz,2H),7.33(d,J＝3.3Hz,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),6.42(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),5.80–5.57(m,4H),4.78–4.62(m,2H),4.55(m,2H),4.02(s,3H).
实施例23：
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-甲氧基-4-甲基苯
将2-甲氧基-4-甲基苯硫酚替换成2-甲氧基-4-甲基苯酚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤4，得1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-甲氧基-4-甲基苯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.68(d,J＝10.8Hz,2H),4.86(t,J＝5.1Hz,1H),4.03(d,J＝5.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.74–3.57(m,4H),2.29(s,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤2：制备7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃
将(2,2-二乙氧基乙基)(2-甲氧基-4-甲基苯基)硫醚替换成1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-甲氧基-4-甲基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃。
步骤3：制备(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)硼酸
将7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩替换成7-甲氧基苯并呋喃，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)硼酸。
步骤4：制备3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)硼酸替换成(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤5：制备5-(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得5-(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
步骤6：制备1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成5-(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并呋喃-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，收率56％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),8.00(s,1H),6.94(s,2H),6.71(s,1H),6.38(m,2H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),5.63(s,1H),4.85-4.54(m,4H),3.98(s,3H),2.42(s,3H).
实施例24：
1-(2-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备2-((4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成2-羟甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，得2-((4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：制备2-((4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成2-((4-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤9，得2-((4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：制备2-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成2-((4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得2-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：制备5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-2-亚甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成2-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-2-亚甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
步骤5：制备1-(2-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-2-亚甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(2-((4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，收率61％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.23–7.16(m,3H),6.63(s,1H),6.47(d,J＝8.7Hz,2H),5.75(dd,J＝8.2,3.6Hz,1H),5.55(m,3H),4.53(s,3H),3.99(s,3H),3.55–3.43(m,2H),2.48(s,3H),1.93(m,4H).
实施例25：
2-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈
步骤1：制备3-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈
将反式-4-(吡咯烷-1-基)巴豆酸盐酸盐替换成氰乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例17，得3-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.69m,1H),7.35(s,1H),7.28(s,1H),6.96(s,2H),6.81(s,1H),5.39(m,1H),4.05-3.30(m,11H),2.44(s,3H).
步骤2：制备2-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈
将50毫克3-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈，17微升环丙基甲醛和10微升哌啶溶于1毫升甲醇，室温下搅拌过夜，次日有固体析出，过滤，滤饼干燥得13毫克米色固体，收率80％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.22(s,2H),7.11(s,1H),6.91(m,1H),6.64(s,1H),5.62(s,2H),5.48(s,1H),4.38–4.34(m,0.5H),4.00(s,3H),3.85-4.1(m,2.5H),3.80–3.68(m,1H),,2.48(s,3H),2.6–2.43(m,2H),1.3-1.25(m,1H),1.0-0.8(m,4H).
实施例26：
1-(3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备3-((甲磺酰基)氧)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2中的步骤3，得3-((甲磺酰基)氧)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.23–5.04(m,1H),4.23(m,2H),4.05(m,2H),3.03(s,3H),1.40(s,9H).
步骤2：制备3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-((甲磺酰基)氧)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-((甲磺酰基)氧)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2中的步骤4，得3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：制备3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：制备3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
步骤5：制备1-(3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮，收率54％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.71(s,1H),7.36(s,1H),6.86(s,1H),6.40(dd,J＝17.0,10.5Hz,1H),6.17(d,J＝17.2Hz,1H),5.73(d,J＝11.7Hz,2H),4.76-4.67(m,2H),4.53–4.35(m,2H),3.96(s,3H),2.45(s,3H).
实施例27：
1-(3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-炔-1-酮
将100毫克3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，20微升丙炔酸和145毫克苯并***-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯溶于2毫升N,N-二甲基甲酰胺，滴加0.2毫升的N,N-二异丙基乙胺，室温下搅拌8小时停止反应，加水后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝97:3)分离得48毫克淡黄色固体，收率44％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.72(s,1H),7.36(s,1H),6.87(s,1H),5.76(s,1H),4.73-4.58(m,2H),4.55(s,1H),4.53–4.37(m,1H),3.97(s,3H),2.45(s,3H).
实施例28：
5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(1-(乙烯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺
将100毫克5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐混悬于2毫升干燥的二氯甲烷中，加入0.18毫升的三乙胺，冰浴冷却下滴加31微升的2-氯乙基磺酰氯，滴加完后移至室温搅拌过夜，次日反应液浓缩至干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝97:3)分离得46毫克白色固体，收率52％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.39(s,1H),7.24(s,2H),6.73(dd,J＝16.6,9.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.43(d,J＝16.6Hz,1H),6.24(d,J＝9.9Hz,1H),5.62-5.54(m,3H),4.45-4.35(m,4H),4.01(s,3H),2.49(s,3H).
实施例29：
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氟-丙-2-炔-1-酮
将60毫克5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，17毫克2-氟-丙炔酸和80毫克苯并***-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯溶于2毫升N,N-二甲基甲酰胺，滴加0.12毫升的N,N-二异丙基乙胺，室温下搅拌8小时停止反应，加水后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝97:3)分离得46毫克淡黄色固体，收率61％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.97(s,1H),7.35(s,1H),7.28(s,1H),6.80(s,1H),6.53(s,2H),5.70-60(m,2H),5.39–5.26(m,1H),4.85(s,2H),4.56–4.33(m,2H),3.95(s,3H),2.43(s,3H).
实施例30：
1-(3-(4-氨基-5-(1H-吲哚-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将200毫克吲哚，0.7毫升三乙胺和48毫克的4-二甲氨基吡啶溶于2毫升二氯甲烷，再加入375毫克的二碳酸二叔丁酯，放至室温搅拌1小时候后浓缩反应液，柱层析(石油醚100％)分得370毫克油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(dd,J＝10.5,5.6Hz,2H),7.32(td,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.27–7.19(m,1H),6.58(d,J＝3.7Hz,1H),1.68(s,9H).
步骤2：制备(1-甲酸叔丁酯-1H-吲哚-2-基)硼酸
氩气保护下将370毫克的1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和0.6毫升三异丙基硼酸酯溶于3毫升干燥的四氢呋喃，冰浴冷却下滴加1.2当量的二异丙基氨基锂，冰浴下搅拌2小时，用3毫升的1N盐酸水溶液淬灭，加水后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，直接投下一步。
步骤3：制备2-(4-氨基-7-(1-(甲酸叔丁酯)氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)硼酸替换成(1-甲酸叔丁酯-1H-吲哚-2-基)硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤10，得2-(4-氨基-7-(1-(甲酸叔丁酯)氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.42–7.29(m,3H),6.68(s,1H),5.65-5.56(m,1H),4.97(s,2H),4.55-4.49(m,2H),4.27-4.22(m,2H),1.48(s,9H),1.19(s,9H).
步骤4：制备7-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(1H-吲哚-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成2-(4-氨基-7-(1-(甲酸叔丁酯)氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤11，得7-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(1H-吲哚-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
步骤5：制备1-(3-(4-氨基-5-(1H-吲哚-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸盐替换成7-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(1H-吲哚-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤12，得1-(3-(4-氨基-5-(1H-吲哚-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，33％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),6.61(s,1H),6.55(s,1H),6.40(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.17(d,J＝16.8Hz,1H),5.78–5.59(m,3H),4.79(t,J＝8.7Hz,1H),4.65(d,J＝6.1Hz,1H),4.55–4.44(m,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,1H).
实施例31：
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(***啉亚甲基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备2-(***啉亚甲基)丙烯酸
将0.66克多聚甲醛和1克丙二酸溶于1,4二氧六环溶液中，再加入***啉，加热至70℃反应2小时，反应液浓缩柱层析(二氯甲烷：甲醇＝98:2)，分离得850毫克白色固体，产率52％
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.15(s,1H),6.38(s,1H),5.62(s,1H),3.78(s,4H),3.37(s,2H),2.66(s,4H).
步骤2：制备1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(***啉亚甲基)丙-2-烯-1-酮
将2-氟-丙炔酸替换成2-(***啉亚甲基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例28，得1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(***啉亚甲基)丙-2-烯-1-酮，45％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.83(s,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),6.80(s,1H),6.54(s,2H),5.59(d,J＝20.1Hz,3H),4.66(s,2H),4.50–4.32(m,2H),3.95(s,3H),3.55(s,4H),3.11(s,2H),2.43(s,3H),2.37(s,4H).
实施例32：
(E)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮
将丙炔酸替换成反式-4-(4-乙基哌嗪-1-基)巴豆酸盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得(E)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮，收率44％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.21(d,J＝2.5Hz,2H),7.10(d,J＝13.3Hz,1H),6.94(dd,J＝15.0,6.2Hz,1H),6.63(s,1H),6.30(dd,J＝23.5,15.2Hz,1H),5.50(d,J＝5.5Hz,3H),3.99(s,3H),4.32–3.58(m,4H),3.19(dd,J＝11.9,6.1Hz,2H),2.72(s,3H),2.83–2.59(m,10H),2.58–2.29(m,2H),2.48(s,3H),1.30–1.07(m,3H).
实施例33：
(E)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯-1-酮
将丙炔酸替换成反式-4-(氮杂环丁烷-1-基)巴豆酸盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得(E)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯-1-酮，收率47％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.24–7.18(m,2H),7.10(d,J＝11.0Hz,1H),6.94–6.79(m,1H),6.64(s,1H),6.37(dd,J＝38.3,15.0Hz,1H),5.56–5.39(m,3H),4.29–3.65(m,4H),3.99(s,3H),3.48–3.20(m,6H),2.48(s,3H),2.65–2.09(m,4H).
实施例34：
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮
将丙炔酸替换成2-丁炔酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮，收率33％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝3.8Hz,1H),7.24–7.19(m,2H),7.11(d,J＝11.6Hz,1H),6.64(s,1H),5.62(s,2H),5.55–5.40(m,1H),4.32–3.61(m,4H),4.00(s,3H),2.49(s,3H),2.68–2.22(m,2H),2.00(d,J＝15.2Hz,3H).
实施例35：
(S)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-炔-1-酮
将100毫克(S)-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-氨基盐酸，20微升丙炔酸和145毫克2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于2毫升N,N-二甲基甲酰胺，滴加0.2毫升的N,N-二异丙基乙胺，室温下搅拌8小时停止反应，加水后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝97:3)分离得48毫克黄色固体，收率44％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.22(s,2H),7.11(d,J＝9.3Hz,1H),6.65(s,1H),5.69(s,2H),5.59–5.40(m,1H),4.37–3.57(m,4H),4.00(s,3H),3.09(d,J＝15.2Hz,1H),2.64–2.24(m,2H),2.49(s,3H).
实施例36：
1-(3-(4-氨基-5-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-yl)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)硼酸替换成2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(制备方法见专利WO2011055215)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，收率37％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(s,0.5H),7.34(s,0.5H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(m,1H),6.22-6.12(m,1H),5.73-5.63(m,1H),5.45–5.30(m,1H),3.85–3.75(m,1H),3.65–3.48(m,3H),2.50(s,3H),2.48–2.25(m,2H).
实施例37
(S)-1-(3-(5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-4-甲氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例12，收率55％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.28(s,1H),7.55(d,J＝17.7Hz,1H),7.28(d,J＝6.9Hz,2H),6.79(s,1H),6.71–6.53(m,1H),6.16(d,J＝16.8Hz,2H),5.71(dd,J＝22.5,9.6Hz,1H),5.37(d,J＝25.8Hz,1H),4.21–3.99(m,1H),3.94(s,3H),3.73(d,J＝6.9Hz,2H),3.54(dd,J＝15.4,8.9Hz,1H),2.95(d,J＝3.7Hz,3H),2.46–2.31(m,5H).
实施例38
(S,E)-1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-二甲氨基-丁-2-烯-1-酮
制备方法同实施例26，收率47％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.29(s,1H),7.67(s,1H),7.34(s,1H),6.85(s,1H),6.69–6.42(m,2H),5.59–5.41(m,1H),4.10(s,1H),3.95(s,3H),3.86(d,J＝7.2Hz,3H),3.23(d,J＝12.7Hz,2H),2.47–2.34(m,5H),2.30(s,3H),2.27(s,3H).
实施例39
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-炔-1-酮
制备方法同实施例26，收率39％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.29(s,1H),7.68(s,1H),7.35(s,1H),6.85(s,1H),5.52(s,1H),4.51(d,J＝23.6Hz,1H),4.10(d,J＝16.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.91–3.51(m,3H),2.44(s,5H).
实施例40
(S)-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1-(1-乙烯磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺)
制备方法同实施例27，收率46％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.29(s,1H),7.69(s,1H),7.36(s,1H),6.88(dd,J＝17.9,8.4Hz,2H),6.10(dd,J＝16.8,13.4Hz,2H),5.48(dt,J＝10.7,5.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.79(dd,J＝10.6,7.1Hz,1H),3.59(dd,J＝15.8,6.2Hz,2H),3.46(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),2.47–2.35(m,5H).
实施例41
1-(3-(4-氨基-5-(4,7-二甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例13，收率60％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.40(s,1H),6.86(s,2H),6.54(s,2H),6.45–6.30(m,1H),6.15(d,J＝17.1Hz,1H),5.71(d,J＝10.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.72(d,J＝8.2Hz,2H),4.42(d,J＝9.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H).
实施例42
1-(3-(4-氨基-5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例1，收率45％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.18(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.38(dd,J＝17.1,10.3Hz,1H),6.16(d,J＝17.1Hz,1H),5.71(d,J＝12.4Hz,1H),5.62(d,J＝8.7Hz,1H),4.72(m,J＝2H),4.42(m,2H),3.89(s,3H).
实施例43
1-(3-(4-氨基-5-(苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁基-1-基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例1，收率43％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.18(s,1H),7.97(d,J＝7.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(td,J＝13.1,6.5Hz,2H),6.54(s,2H),6.36(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.19–6.08(m,1H),5.74(s,1H),5.72–5.67(m,1H),5.61(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H),4.77–4.64(m,2H),4.48–4.32(m,2H).
实施例44
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(吡咯烷-1-亚甲基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例31，收率45％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.93(s,1H),7.35(s,1H),7.28(s,1H),6.81(s,1H),6.52(s,2H),5.59(d,J＝20.1Hz,3H),4.77(s,2H),4.50–4.35(m,2H),3.95(s,3H),3.4-3.2(6H),2.44(s,3H),1.89(s,4H).
实施例45
(S)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-2-(***啉亚甲基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例31，收率47％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.50(d,J＝9.4Hz,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.80(s,1H),6.48(s,2H),5.46-5.35(m,2H),5.29-5.26(m,1H),4.05–3.62(m,4H),3.94(s,3H),3.40–3.20(m,6H),2.43(s,3H),2.37(s,4H),2.24(s,2H).
实施例46
(S)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-2-((二乙胺基)亚甲基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例31，收率49％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.50(d,J＝9.4Hz,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.80(s,1H),6.48(s,2H),5.46-5.35(m,2H),5.29-5.26(m,1H),4.05–3.62(m,4H),3.94(s,3H),3.40–3.20(m,6H),2.43(s,3H),2.40(s,2H),1.02-0.68(m,6H).
实施例47
(S)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-2-((二甲胺基)亚甲基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例31，收率43％
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.53(d,J＝9.4Hz,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.80(s,1H),6.48(s,2H),5.52-5.41(m,2H),5.38-5.29(m,1H),4.05–3.62(m,4H),3.94(s,3H),3.40–3.20(m,6H),2.43(s,3H),2.40(s,2H),2.22(s,3H),2.11(s,3H).
实施例48
(S)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-2-(哌啶-1-亚甲基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例31，收率44％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.48(s,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.80(s,1H),6.48(s,2H),5.46-5.35(m,2H),5.29-5.26(m,1H),4.05–3.62(m,4H),3.94(s,3H),3.40–3.20(m,6H),2.43(s,3H),2.42(s,2H),1.42-1.18(m,6H).
实施例49
(S)1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例31，收率49％
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.48(d,J＝9.4Hz,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.80(s,1H),6.48(s,2H),5.46-5.35(m,2H),5.29-5.26(m,1H),4.05–3.62(m,4H),3.94(s,3H),3.40–3.20(m,2H),2.43(s,3H),2.50(m,8H),2.24(s,3H).
实施例50
N-(2-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)丙烯酰胺
制备方法同实施例31，收率46％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.53(s,1H),7.27(s,1H),6.91(s,1H),6.69(s,1H),6.26(d,J＝17.2Hz,1H),6.15–6.01(m,3H),5.63(d,J＝10.2Hz,1H),4.69–4.59(m,2H),4.01(s,3H),3.88(dd,J＝10.2,5.3Hz,2H),2.50(s,3H).
实施例51
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((二乙胺基)亚甲基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例31
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.83(s,1H),7.34(s,1H),7.28(s,1H),6.80(s,1H),6.51(s,2H),5.65-5.45(m,3H),4.67(s,2H),4.45–4.37(m,2H),3.94(s,3H),3.40–3.20(m,6H),2.43(s,3H),1.02-0.68(m,6H).
实施例52
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例31
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.78(s,1H),7.34(s,1H),7.28(s,1H),6.80(s,1H),6.51(s,2H),5.60-5.53(m,3H),4.70-4.62(m,2H),4.48–4.31(m,2H),3.94(s,3H),3.40–3.20(m,4H),3.12(s,2H),2.43(s,7H),2.18(s,3H).
实施例53
1-(3-(4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((二甲胺基)亚甲基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例31，收率47％
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.85(s,1H),7.35(s,1H),7.28(s,1H),6.81(s,1H),6.51(s,2H),5.75-5.68(m,2H),5.60-5.52(m,1H),4.72-4.71(m,2H),4.50–4.42(m,1H),4.38–4.32(m,1H),3.95(s,3H),3.40–3.20(m,2H),2.44(s,3H),2.31(s,6H).
实施例54
(S)1-(3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-(***啉亚甲基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例31，收率46％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.67(s,1H),7.34(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),5.57–5.30(m,3H),4.11(m,1H),3.96(s,3H),3.81(m,3H),3.40–3.20(m,6H),2.44(s,3H),2.43–2.34(m,2H),2.37(m,4H).
实施例55
1-(3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(***啉亚甲基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例31，收率45％
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.71(s,1H),7.36(s,1H),7.25(s,2H),6.86(s,1H),5.75–5.65(m,1H),5.75(s,2H),4.75-4.67(m,2H),4.48-4.38(m,2H),3.96(s,3H),3.59(s,3H),3.40–3.20(m,2H),2.45(s,3H),2.37(m,4H).
实施例56
(S)1-(3-(4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯并噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
制备方法同实施例2，收率55％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.67(s,1H),7.34(s,1H),7.25(s,2H),6.85(s,1H),6.75–6.48(m,2H),6.16(d,J＝16.9Hz,1H),5.75–5.61(m,2H),5.51(d,J＝20.1Hz,1H),4.11(m,1H),3.94(d,J＝9.9Hz,3H),3.81(m,3H),2.44(s,3H),2.43–2.34(m,2H).
对照化合物
(S)-1-(3-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
制备方法参照实施例1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ9.05(s,1H),8.35(s,1H),8.21(s,1H),8.11–7.96(m,2H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(d,J＝16.2Hz,1H),7.66–7.59(m,1H),6.72–6.53(m,1H),6.39(s,2H),6.17(d,J＝16.5Hz,1H),5.69(t,J＝11.4Hz,1H),5.51–5.31(m,1H),4.22–4.09(m,0.5H),4.05–3.86(m,1.5H),3.76(dd,J＝12.4,6.2Hz,1.5H),3.55(dd,J＝20.0,7.9Hz,0.5H),2.41(dd,J＝16.2,8.9Hz,2H).
化合物分子水平对FGFR1、FGFR4酶活的影响
1、试验方法
将酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl,pH 7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体后洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mMNa3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。化合物用DMSO稀释成合适的浓度，1μL/孔或者或含相应浓度的DMSO(阴性对照孔)，再加入用49μL反应缓冲液稀释的FGFR1、FGFR4激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。T-PBS洗板三次。加入一抗PY99稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX 190读数，波长为490nm。
样品的抑制率通过下列公式求得：
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2、实验结果
表2.化合物对FGFR1和FGFR4酶活抑制活性
表3.化合物对EGFR酶活抑制活性
实施例 EGFR
NO.12 >1000nM
其中：A表示IC50小于(≤)10nM
B表示IC50小于(≤)100nM且大于(＞)10nM
C表示IC50大于(＞)100nM
从表2可以看出：本发明化合物对FGFR1和FGFR4酶在nM水平具有明显的抑制作用，由于FGFR1和FGFR2、3具有很高的同源性，可以预见本发明化合物对于FGFR1-4都具有显著的抑制作用。
此外，从表2还可以得出如下结论：
i)对比化合物NO.1-8(含取代的苯丙噻吩基团且Y-E-Z结构较复杂)和化合物NO.9-10以及NO.50(含取代的苯丙噻吩基团，但是Y-E-Z结构较简单)可知，当Y-E-Z结构较为复杂时，所述化合物具有更高的FGFR抑制活性；类似的结论也可从化合物NO.2和化合物NO.50的测试结果对比得出；
ii)对比化合物NO.13(含取代的苯丙噻吩基)和化合物NO.23(含取代的苯丙呋喃基)可知，当所述化合物包含取代的苯丙噻吩基时，其将具有更高的FGFR抑制活性；
iii)对比化合物NO.43和化合物NO.22可知，苯丙噻吩上甲氧基的取代是利于增强所述化合物的FGFR抑制活性的；
iv)对比化合物NO.43和化合物NO.13可知，苯丙噻吩上甲氧基和甲基的取代是利于增强所述化合物的FGFR抑制活性的；
v)对比化合物NO.12(R1为取代的苯丙噻吩基)和对照化合物(R1为未取代的喹啉基)可知，相比于R1为取代的苯丙噻吩基的化合物，当R1为未取代的喹啉基时，所得化合物对FGFR的抑制活性将显著降低；换言之，当R1为未取代的喹啉基时，所得化合物基本不具有FGFR抑制活性。
从表3可以看出：化合物NO.12作为本发明的代表性的化合物，其基本不具有EGFR抑制活性。
化合物对SNU16细胞增殖的影响
1、试验方法
化合物对SNU16细胞的增殖抑制作用以CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测。具体步骤如下：处于对数生长期的SNU16细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax190读数，测定波长为450nm。采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：抑制率(％)＝(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100％。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2、实验结果
表4.化合物对SNU16细胞增殖的影响
其中：A表示IC50小于(≤)10nM
B表示IC50小于(≤)100nM且大于(＞)10nM
C表示IC50大于(＞)100nM
从表4可以看出：本发明化合物对于FGFR依赖性的细胞株的生殖活性具有显著的抑制作用。
化合物对非小细胞肺癌细胞NCI-H1581裸小鼠移植瘤生长的影响
实验方法
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至平均体积约为90mm3组左右后将动物随机分组。将实施例12所得化合物NO.12分别按照100mg/kg和20mg/kg的剂量，每天口服给药一次，连续给药14天，测量化合物NO.12对人肺癌NCI-H1581裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用。
溶剂对照组则给以等量生理盐水。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0，其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为：1)相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV；2)肿瘤体积增长抑制率GI％，计算公式如下：GI％＝[1-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)]×100％，TVt为治疗组每次测量的瘤体积；TV0为治疗组分笼给药时所得瘤体积；CVt为对照组每次测量的瘤体积；CV0为对照组分笼给药时所得瘤体积；3)瘤重抑制率，计算公式如下：瘤重抑制率％＝(Wc-WT)/Wc×100％，Wc：对照组瘤重，WT：治疗组瘤重。
实验结束当天给药2小时后，各组收集血液样本及肿瘤组织保存。
实验结果
表5.化合物NO.12对人肺癌NCI-H1581裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
从表5可以得出如下结论：
i)相比于阴性对照组，施用化合物NO.12 14天后，动物的体重变化分别为-5.9％(100mg/kg，po)和24.2％(20mg/kg，po)，远小于阴性对照组的36.8％；
ii)相比于阴性对照组，施用化合物NO.12 14天后，动物的肿瘤体积变化分别为54.8％(100mg/kg，po)和1500％(20mg/kg，po)，远小于阴性对照组的5223％；
iii)相比于阴性对照组，施用化合物NO.12 14天后，动物的相对肿瘤体积分别为1.51(100mg/kg，po)和16.33(20mg/kg，po)，远小于阴性对照组的52.22；
iv)相比于阴性对照组，施用化合物NO.12 14天后，动物的相对肿瘤增殖率分别为2.9％(100mg/kg，po)和31.28％(20mg/kg，po)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，
式中，R1选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自S、O、N和Se杂原子的5-14元杂芳基和取代或未取代的6-14元芳基，并且所述取代指被选自下组的1个或多个基团取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、-NR6R7、卤素、-(C1-C6亚烷基)-L1、C(＝O)R8；并且当R1为含N的5-14元杂芳基时，R1不是选自下组的基团：未取代的喹啉基、未取代的异喹啉基；
R2和R3可相同或不同，分别独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、C(＝O)R8和S(＝O)2R9；
R4选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、NR6R7、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6烷硫基；
X1和X2可相同或不同，分别独立地选自N和CR10；R10选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6烷硫基；
n为0、1、2、3、4或5；
Y选自取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环基、-NR6R7、取代或未取代的C3-C8环烷基和-L2-(取代或未取代的C6-C10芳基)-，并且所述取代指被选自下组的1个或多个基团独立地取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、NR11R12、卤素、含有1-3个选自N、O和S杂原子的4-10元杂环基、-(C1-C6亚烷基)-L1、C(＝O)R8和-Boc,
E选自下组：无、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝S)和S(＝O)；
Z选自下组：无、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-(R13)-N(R11)-(R14)-(取代或未取代的C1-C6烷氧基)；
R6和R7可相同或不同，分别独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、C(＝O)R8、-(C1-C6亚烷基)-L1、-(C1-C6亚烷基)-(取代或未取代的含1-3个选自N、O和S杂原子的4-8元杂环基)、-CN、卤素、-OH、-(C1-C6亚烷基)-(取代或未取代的C4-C8环烷基)、或-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-(取代或未取代的C1-C6烷氧基)；
R8和R9可相同或不同，分别独立地选自：H、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、-L2-(C1-C6亚烷基)-L1和-NR11R12；
L1选自-OH、C1-C4烷氧基、-NR11R12、或含1或2个N原子的4-7元杂环；和
L2选自下组：-NR11-、或-N(取代或未取代的C3-C6环烷基)；
对于R2至R10、X1、X2、E、Z和L2，所述取代指被选自下组的1个或多个基团独立地取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、NR11R12、卤素、-CN、含有1-3个选自N、O和S杂原子的4-10元杂环基、-(C1-C6亚烷基)-L1和C(＝O)R8；其中，所述的4-10元杂环基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：C1-C3烷基、卤素、-OH、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基；
R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、-CO(C2-C4烯基)、或-CO(C2-C4炔基)；或R11和R12与相邻的N构成含1-2个N原子和0-2个O或S原子的4-7元杂环；
R13和R14独立地选自取代或未取代的C1-C6亚烷基、或取代或未取代的C2-C6亚烯基。
2.如权利要求1所述的式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的R1为下式的二环基团：
式中，环A为取代或未取代的5元杂芳环；而环B为取代或未取代的6元杂芳环或取代或未取代的苯基。
3.如权利要求1所述的式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，其特征在于，R1为取代的5-14元杂芳基或取代的6-14元芳基。
4.如权利要求1所述的式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的式I所示化合物选自下组：
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种以及任选的药学上可接受的载体。
6.一种权利要求1所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物或权利要求5所述药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗选自下组的疾病的药物：
a)肿瘤相关疾病；
b)蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病。
7.一种FGFR抑制剂，其特征在于，所述FGFR抑制剂包含抑制有效量的权利要求1所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种。
8.一种权利要求1所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(i)在惰性溶剂中，将式4化合物或其盐与式15所示的酰卤化合物或者酸进行缩合反应，从而形成式I化合物；
各式中，R1、R2、R3、R4、n、X1、X2、Y、E和Z的定义同上；
X选自下组：卤素、羟基。
9.一种权利要求5所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将药学上可接受的载体与权利要求1所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
10.一种非诊断性、非治疗性抑制FGFR活性的方法，其特征在于，所述方法包括向所需患者施用抑制有效量的权利要求1所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物或权利要求5所述药物组合物。
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