CN101248077B - p38 MAP激酶抑制剂及使用它的方法 - Google Patents

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Abstract

式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig或Ih的化合物，其中X和Y是氮，或X和Y中的一个是氮而另一个是CRg，并且W，D，E，R4，R5，R6和Rg如本文中所定义。还公开了制备所述化合物的方法及将所述的化合物用于治疗由p38 MAP激酶介导的疾病的方法。

Description

p38 MAP激酶抑制剂及使用它的方法
本发明涉及稠合吡唑并嘧啶衍生物及相关的化合物，它们的制备方法，包含它们的药物制剂及使用它们的方法。更具体而言，公开了稠合吡唑并嘧啶类化合物及相关化合物的有用前药化合物，以及制备和使用它们的方法。
促***原活化蛋白激酶(MAP)是脯氨酸-定向的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化激活它们的底物。所述激酶是通过多种信号活化的，这些信号包括营养和渗透压、UV光、生长因子、内毒素以及炎性细胞因子。一组MAP激酶是p38激酶组，包括多种同工型(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。p38激酶负责磷酸化和活化转录因子以及其它激酶，并且被物理和化学应激、促炎细胞因子和细菌脂多糖激活。
更为重要的是，据显示p38磷酸化产物介导了炎性细胞因子，包括TNF和IL-1以及环加氧酶-2的产生。这些细胞因子的每一种都涉及多种疾病状态和症状。例如，TNF-α是一种主要由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。过量或不受控制地产生TNF-α已经被认为是类风湿性关节炎发病的起因之一。最近，已经表明抑制TNF的产生在炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘的治疗中有广泛应用。
TNF还涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及疱疹病毒，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻气管炎等。
类似地，IL-1也是由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的，在许多病理生理响应包括类风湿性关节炎、发热和骨再吸收的减少中起作用。
另外，p38的介入可能与中风、阿尔茨海默氏病、骨关节炎、肺损伤、脓毒性休克、血管发生、皮炎、牛皮癣和特异性皮炎有关。治疗专利专家意见杂志(J.Exp.Opin.Ther.Patents)，2000，10(1)。
p38MAP激酶作为肿瘤学中的治疗靶的作用已经综述：Podar等，治疗靶的专家意见(Expert Opinion on therapeutic Targets)2005，9，359-381；Schultz，药物研究进展(Progress in Drug Research)2003，60，59-92。
通过抑制p38激酶而对这些细胞因子进行抑制有益于控制、减轻和缓解许多这些疾病状态。
活性药物部分的化学衍生经常由于各种原因而发生，所述的原因包括：活性药物物理性质的改变、药物动力学参数的优化以及活性部分对于特定靶组织或细胞的位点特异性靶向或定位。Albert引入术语前药用来描述缺乏内在生物活性但能够代谢转化为活性药物物质的化合物(Albert，选择性毒性(Selective Toxicity)，Chapman和Hall，伦敦，1951)。虽然可以由特定酶，通常是水解酶，催化代谢转化，但活性化合物也可以由非特异性的化学方法释放。最近对前药进行了综述(Ettmayer等.，医药化学杂志(J.MedChem.)200447(10)：2393-2404；Beaumont等，当代药物代谢(Curr.DrugMetab.)20034：461-485；Bundgaard，前药的设计：在前药设计中对于各种官能团和化学实体的生物可逆衍生物(Design of Prodrugs：Bioreversiblederivatives for various functional groups and chemical entities in Design ofProdrugs)，Bundgaard(编辑)Elsevier科学出版社，阿姆斯特丹1985)。
本发明提供式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig或Ih的化合物：
Figure S2006800307579D00021
Figure S2006800307579D00031
或其药用盐，
其中：
R1是芳基，杂芳基，芳烷基或环烷基；
R2是芳基，杂芳基，环烷基，支链烷基，杂环基，羟烷基，环烯基或羟基环烷基；
R3是氢或烷基；
R4是氢，烷基，羟基，氨基，杂烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基环烷基，环烷基烷基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰氨基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，-(CHRa)r-C(＝O)-Rb，-(CHRa)r-O-C(＝O)-Rb，-(CHRa)r-NH-C(＝O)-Rb或-SO2-Rb，其中
Ra是氢，烷基或杂烷基；
Rb是烷基，羟基，氨基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂环基；
r是0至4；
R5是氢，-C(＝O)-Rc，-(O＝)P(ORd)2，-S(＝O)2ORd，或一-、二-或三-肽；
R6是-C(＝O)-Rc或-(O＝)P(ORd)2-，-S(＝O)2ORd，或一-、二-或三-肽；其中
Rc是烷基，烷氧基，氨基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基氧基，环烷基烷基氧基，芳基氧基，芳基烷基氧基，杂芳基氧基，杂芳基烷基氧基，杂环基，杂环基氧基，-(CH2)p-C(＝O)-Re，-(CH＝CH)-C(＝O)-Re，或-CH(NH2)-Rf；其中
Re是氢，羟基，烷氧基或氨基；p是2或3；Rf是氢，烷基，羟烷基，氨基烷基，任选取代的苯基，苄基，胍基烷基，羧基烷基，酰胺基烷基，硫代烷基或咪唑基烷基；
Rd是氢，烷基，碱金属离子或碱土金属离子；
X和Y是氮，或X和Y中的一个是氮而另一个是CRg；其中
Rg是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，卤代烷基，氰基，卤素，杂烷基，C(＝O)-Rh或-SO2-Rh，其中Rh是氢或烷基；
D是-(CR7R8)n-；其中
n是1至3；
R7和R8各自独立地是氢或烷基；
W是键，O，S(O)q，CH2或NRi；
E是O，S(O)q，CH2或NRi；其中
q是0至2；
Ri是氢，烷基，杂烷基，杂环基，羟基环烷基，-C(＝O)-Rj或-SO2-Rj，
其中Rj是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂烷基或杂环基；
或R4和Ri与它们连接的原子一起可以形成杂环；
A是O，CH2，S(O)s，C(＝O)，NRk，或CH(ORk)，其中
s是0至2；
Rk是氢或烷基，
k是0或1；
B是O，S(O)j，-(CHRm)t，-NRmSO2-，NRm，NRmC(＝O)或C(＝O)，其中
j是0，1或2；
t是1至3；并且
Rm是氢或烷基。
本发明的另一个方面提供了一种药物制剂，其包含一种或多种式I化合物和用于该药物制剂的药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
本发明的化合物是蛋白激酶的抑制剂，表现出有效的体内抗p38活性。相对于细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶，它们对p38激酶具有选择性。因此，本发明的化合物可以用于治疗由促炎细胞因子例如TNF和IL-1介导的疾病。因而，本发明的另一个方面提供用于治疗p38介导的疾病或症状的方法，其中将治疗有效量的一种或多种式I化合物向患者给药。
在本公开内容中引用的所有出版物都通过引用而将它们的全部内容结合在本文中。
除非另外说明，本申请中，包括说明书和权利要求中使用的下列术语具有下面所给出的定义。必须注意的是，如在说明书和后附权利要求书中所用的，单数形式“一个”、“一种”或“所述的”包括多个所指对象，除非上下文清楚地表示有另外的含义。
“烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
“亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
″链烯基″是指2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，其含有至少一个双键，例如乙烯基，丙烯基等。″亚链烯基″是指二价链烯基。
″炔基″是指2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，其含有至少一个叁键，例如乙炔基，丙炔基等。″亚炔基″是指二价炔基。
“烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是亚烷基，烷基和亚烷基如本文所定义。示例性的烷氧基烷基包括，举例而言，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基磺酰基烷基”是指式Ra-SO2-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是如本文定义的亚烷基。示例性烷基磺酰基烷基包括例如3-甲磺酰基丙基，2-甲磺酰基乙基，2-甲磺酰基丙基等。
″烷氧基氨基″是指式-NR-OR′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是如本文定义的烷基。
″烷硫基″是指式-SR的部分，其中R是如本文定义的烷基。
″烷基磺酰基″是指式-SO2R的部分，其中R是如本文定义的烷基。
″碱金属离子是指Ia族金属的一价离子，所述的Ia族金属如锂、钠、钾、铷、或钯，优选钠或钾。
″碱土金属离子″是指指IIA族金属的二价离子，所述的IIA族金属如铍、镁、锶或钡，优选镁或钙。
″氨基″是指基团-NR′R″，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。如本文使用的″氨基″包括″烷基氨基″和″二烷基氨基″。
″烷基氨基烷基″是指基团-R-NHR′，其中R是亚烷基，并且R′是烷基。烷基氨基烷基包括：甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，乙基氨基乙基等。
″二烷基氨基烷基″是指基团-R-NR′R″，其中R是亚烷基，并且R′和R″是如本文定义的烷基。二烷基氨基烷基包括：二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
″氨基烷氧基″是指基团-OR-R′，其中R′是氨基，并且R是如本文定义的亚烷基。
″烷基磺酰基酰氨基″是指式-NR′SO2-R的部分，其中R是烷基，并且R′是氢或烷基。
“芳基”指一价单环或双环芳香烃部分，其任选被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代，每个取代基优选选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、单-和二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰基、杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳烷基。特别优选的芳基取代基是卤化物。更具体而言，术语芳基包括但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基等，其每一个可以是取代或未取代的。
“芳烷基”是指式-R-R′的部分，其中R是亚烷基，并且R′是如本文定义的芳基。
″芳烷氧基″是指基团-O-R-R′，其中R是亚烷基，并且R′是如本文定义的芳基。
“取代的芳烷基”或“任选取代的芳烷基”是指芳烷基，其中芳基部分分别是取代的或任选取代的。
“环烷基”指的是3至7个环碳的饱和一价环状烃部分，例如，环丙基、环丁基、环己基、4-甲基-环己基等。环烷基可以任选被一个或多个取代基，优选被一个、两个或三个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自：烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、单-和二烷基氨基、杂烷基、酰基、芳基和杂芳基。
“环烷基烷基”是指式Rc-Rd-的部分，其中Rc是环烷基，并且Rd是如本文定义的亚烷基。
“卤素(halo)”、″卤素(halogen)″和“卤化物”在本文中可以互换地使用，并且指的是氟、氯、溴或碘。优选的卤化物是氟和氯，其中氟是特别优选的卤化物。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“杂烷基”是指如本文中所定义的烷基部分，其中一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述的取代基独立地选自：-ORa，-NRbRc(其中如果Rb和Rc都独立地为烷基、环烷基或环烷基烷基，则n是0或1，而如果不是，则n为0)和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)，条件是，杂烷基部分的连接点是通过碳原子的，其中Ra是氢，酰基，烷氧基羰基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷基磺酰基，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢，酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷基磺酰基，环烷基，环烷基烷基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，单-或二-烷基氨基磺酰基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基；并且在n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，或芳基，并且在n是1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷基氨基，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，烷基磺酰基，氨基，或任选取代的苯基。代表性实例包括但不限于：2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基等。因而，羟基烷基和烷氧基烷基是杂烷基的子集。
“杂芳基”是指5至12个环原子的一价单环或二环部分，具有至少一个芳环，所述芳环包含一个、两个或三个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，其余的环原子是C，条件是杂芳基部分的连接点将在芳环上。该杂芳环任选被一个或多个取代基独立地取代，并且优选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基和氰基。更具体而言，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、***基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及它们的衍生物。
“杂芳烷基”是指式-R-R′的部分，其中R是亚烷基，并且R′是如本文定的杂芳基。
″杂芳烷氧基″是指基团-O-R-R′，其中R是亚烷基，并且R′是如本文定的杂芳基。
“杂环基”是指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳香环状部分，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，优选为N或O，余下的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基所代替。杂环基环可以任选被一个或多个取代基独立地取代，优选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氢、烷基、卤代烷基、羟基(当n是0时)、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基或任选取代的苯基，并且Rf是H或烷基)、-亚烷基-C(O)Rg(其中Rg是烷基、-ORh或NRiRj，并且Rh是氢、烷基或卤代烷基，并且Ri和Rj独立地是氢或烷基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整数)，从而当n是0时，Rk是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rk是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。杂环基取代基的特别优选基团包括烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基、芳烷基和-S(O)nRk。具体地，术语杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及它们的衍生物，其每一个都可以被任选取代。
″杂环基烷基″是指式-R-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是杂环基，亚烷基和杂环基如本文所定义。
″杂环基氧基″是式-OR的部分，其中R是如本文所定义的杂环基。
″杂环基烷氧基″是指式-OR-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是杂环基，亚烷基和杂环基如本文所定义。
″羟基烷氧基″是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的羟基烷基。
″羟基烷基氨基″是指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是如本文定义的羟基烷基。
″羟基烷基氨基烷基″是指式-R-NR′-R″的部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文定义的羟基烷基。
“羟基烷基”指的是杂烷基的子集，并且具体指的是如本文中所定义的烷基部分，该烷基部分被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基所取代，条件是同一碳原子带有的羟基不超过一个。代表性的实例包括但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”指的是如本文所定义的环烷基部分的子集，并且具体指的是如本文所定义的环烷基部分，其中环烷基部分中的一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子被羟基取代基所代替。代表性的实例包括但不限于，2-、3-或4-羟基环己基等。
“肽”是指由两种以上的氨基酸，通过组合一种酸的氨基与羧基而得到的酰胺。″一肽″是指一个氨基酸，″二肽″是指包含两个氨基酸的酰胺化合物，″三肽″是指包含三个氨基酸的酰胺化合物等。″肽″的C-端可以经由酯官能团而结合到另一部分上。
“离去基团”具有合成有机化学中常规的含义，即能够被亲核试剂置换的原子或基团，包括卤素(如氯、溴和碘)、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
″任选取代的″，在与″芳基″，苯基″，″杂芳基″、″环烷基″或“杂环基”联合使用时，是指独立地被1至4个取代基，优选1或2个取代基任选取代的芳基，苯基，杂芳基，环烷基或杂环基，所述的取代基选自：烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，羟基烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR(其中R是氢，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，并且Ra和Rb彼此独立地为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或如本文其它地方提供的。
“药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的通常是安全、无毒并且既无生物学上的也无其它方面的不良作用的赋形剂，而且包括可用于兽医用以及人类药用的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的”药用赋形剂”包括一种或一种以上的这类赋形剂。
化合物的“药用盐”是指药学上可接受并具有母体化合物的所需的药理学活性的盐。此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替或与有机碱配位时生成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，并且所述的有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
术语“前-药和“前药”在本文中可以互换地使用，并且是指在将这样的前药对哺乳动物受试者给药时，在体内释放活性母体药物的任何化合物。
“保护基团”指的是当连接到分子中活性基团上时掩蔽、减少或防止所连接基团的反应性的一组原子。保护基团的实例可以参见T.W.Green和P.G.Futs，有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)(Wiley，1991年第二版)；Harrison和Harrison等，合成有机化学概要(Compendiumof Synthetic Organic Methods)，1-8卷(John Wiley&Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基团包括羟基被酰基化或被烷基化的基团，例如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
疾病的“治疗”或“疗法”包括：(1)预防疾病，也就是使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易患有该疾病但还不曾经历或显现出疾病症状，(2)抑制疾病，即，阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展，或(3)缓解疾病，也就是引起疾病或其临床症状的减退。
“治疗有效量”指当向哺乳动物给药以治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。”治疗有效量”应根据化合物、疾病及其严重性和被治疗哺乳动物的年龄、体重等来改变。
如本文所用的，术语“如上所定义的那些”和“本文中所定义的那些”在本文中可以互换使用，并且当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
“调节剂”是指与目标相互作用的分子。相互作用包括但不限于，如本文中所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能而不是必须地发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况，以及不发生的情况。
“疾病状态”是指任何疾病、状态、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在与其结合而描述的反应的条件下是惰性的，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或二氯代甲烷、二氯乙烷、***、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的规定，在本发明的反应中使用的溶剂都是惰性溶剂。
“溶剂化物”是指含有化学计量比或非化学计量比量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物倾向于以晶体固态捕获固定摩尔比率的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与一种物质组合而形成的，在该物质中水保持其作为H2O的分子态，这种组合能够形成一种或多种水合物。
“对象”是指哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于，人类；非人的灵长类如黑猩猩属和其它猿，以及猴种；农畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“对象”不表示特定的年龄或性别。
术语“上面定义的那些”和“本文中所定义的那些”，当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及其优选的、更优选和最优选的定义，如果有的话。
术语“处理”、“接触”和“反应”，当涉及化学反应时，是指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种的试剂，以生成所示和/或所需要的产物。应当理解的是，生成所示和/或所需产物的反应可以不必直接由最初加入的两种试剂的组合而得到，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述的中间体最终导致所示和/或所需产物的形成。
大体上，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于生成IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机化***。本文中所示的化学结构是使用ISIS
Figure 2006800307579_0
2.2版得到的。本文所示结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空的价态表示氢的存在。在结构中存在手性中心，但没有示出具体的对映异构体的情况下，所述的结构同时包含与所述的手性中心相关的对映异构体。
本发明提供p38调节剂的前药化合物，所述的前药化合物在治疗p38-介导的疾病中对于更有效的给药疗法达到更高血液水平的活性成分。本发明的前药化合物惊奇地显示出相对于母体化合物改善的药物动力学性质。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，k是0。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，X和Y是氮。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，A是O，S或NRh。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，R2是芳基。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，R1是芳基。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，R2是任选取代的苯基，如2-卤代苯基，2，4-二卤代苯基，或2-卤代-5-烷基磺酰基苯基。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，R1是任选取代的苯基，如被卤素取代1次或2次的苯基。在具体的实施方案中，R1可以是2，4-二卤代苯基，如2，4-氟苯基。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，X是氮，并且Y是CRg。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，Y是氮，并且X是CRg。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，A是O。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，n是1或2。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，R7和R8是氢。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，R2是被以下基团取代1次或2次的苯基：卤素，烷基，卤代烷基，氰基，杂烷基，杂环基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，羟基环烷基，杂芳基，杂环基烷基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂芳基烷基，杂芳基氧基，杂芳基烷氧基，或-C(＝O)-Rn，其中Rn是烷基，卤代烷基，杂烷基，杂环基，环烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，R2是杂芳基。优选的杂芳基包括：噻吩基，呋喃基，吡啶基和嘧啶基。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，并且X和Y是氮。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，并且R1是任选取代的苯基。
在式Ia至Ih中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，并且R2是任选取代的苯基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基和n是1。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是1，并且R7和R8是氢。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，W是O或NRi。在许多这样的实施方案中，W是NRi。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，R4是杂烷基。示例性杂烷基包括：羟烷基，氨基烷基，烷氧基烷基和烷基磺酰基烷基。优选的杂烷基是羟烷基，烷氧基烷基和烷基磺酰基烷基，并且更优选的是羟烷基和烷基磺酰基烷基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，R5是氢。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，R5是-C(＝O)-Rc.
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在这样的实施方案中，p可以是2，并且Re可以是羟基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，R5是-(O＝)P(ORd)2-。在这样的实施方案中，Rd可以是氢。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在这样的实施方案中，Rf可以是烷基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，k是0，W是键，并且R4是氢。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是1，R7和R8是氢，W是NRi，并且R4是杂烷基，优选羟烷基或烷基磺酰基烷基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是1，R7和R8是氢，W是NRi，R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基，并且R5是氢。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是1，R7和R8是氢，W是NRi，R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基，并且R5是-C(＝O)-Rc。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是1，R7和R8是氢，W是NRi，R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基，R5是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在这样的实施方案中，p可以是2，并且Re可以是羟基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是1，R7和R8是氢，W是NRi，R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基，R5是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-CH(NH2)-Rf。在这样的实施方案中，Rf可以是烷基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是1，R7和R8是氢，W是NRj，R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基。，并且R5是-(O＝)P(ORd)2-。在这样的实施方案中，Rd可以是氢。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基和n是2.
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，E是O或NRi。在许多这样的实施方案中，E是NRi。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，R6是氢。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，R6是-C(＝O)-Rc.
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在这样的实施方案中，p可以是2，并且Re可以是羟基。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，R6是-(O＝)P(ORd)2-。在这样的实施方案中，Rd可以是氢。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在这样的实施方案中，Rf可以是烷基。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是2和E是NRi。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是2，E是NRi，并且R6是-C(＝O)-Rc。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是2，E是NRi，R6是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在这样的实施方案中，p可以是2，并且Re可以是羟基。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是2，E是NRi，R6是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-CH(NH2)-Rf。在这样的实施方案中，Rf可以是烷基。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一个的一些实施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任选取代的苯基，R2是任选取代的苯基，n是2，E是NRi，并且R6是-(O＝)P(ORd)2-。在这样的实施方案中，Rd可以是氢。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物可以是式IIa，IIb，IIc，IId，IIe，IIf，IIg或IIh的化合物；
Figure S2006800307579D00161
Figure S2006800307579D00171
其中
u是0至4；
v是0至4；
每个R9独立地是卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，或氰基；
每个R10独立地是卤素，烷基，卤代烷基，氰基，杂烷基，杂环基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，羟基环烷基，杂芳基，杂环基烷基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂芳基烷基，杂芳基氧基，杂芳基烷氧基，或-C(＝O)-Rn，其中
Rn是烷基，卤代烷基，杂烷基，杂环基，环烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基；并且
W，X，Y，D，E，R4，R5和R6如本文中所定义。
在式IIa至IIf中的任何一个的一些实施方案中，u是1或2，并且R9是卤素。优选u是2，并且R9是氟。
在式IIa至IIf中的任何一个的一些实施方案中，v是1或2，并且R10是卤素或烷基磺酰基。在这样的实施方案中，v可以是1，并且R10可以是氯，或v可以是2，并且每个R10可以是氟，或v可以是2，并且R10中的一个是卤素，而另一个是烷基磺酰基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，n是1。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，R7和R8是氢。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，W是O或NRi。优选W是NRi。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，W是键，并且R4是氢。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，R4是杂烷基。示例性杂烷基包括：羟烷基，氨基烷基，烷氧基烷基和烷基磺酰基烷基。优选的杂烷基是羟烷基，烷氧基烷基和烷基磺酰基烷基，并且更优选的是羟烷基和烷基磺酰基烷基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，R5是氢。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，R5是-C(＝O)-Rc。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在这样的实施方案中，p可以是2，并且Re可以是羟基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，R5是-(O＝)P(ORd)2-。在这样的实施方案中，Rd可以是氢。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在这样的实施方案中，Rf可以是烷基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，n是1，并且R7和R8是氢。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，n是1，R7和R8是氢，u是2，并且R9是氟。
在式IIa至IIf中的任何一个的一些实施方案中，n是1，R7和R8是氢，u是2，R9是氟，并且v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，n是1，R7和R8是氢，u是2，R9是氟，v是1，R10是氯，并且W是NRi。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，n是1，R7和R8是氢，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，W是NRi，并且R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，n是1，R7和R8是氢，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，W是NRi，R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基，并且R5是氢。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，n是1，R7和R8是氢，u是2，R9是氟，v是1，R10是氯，W是NRi，R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基，并且R5是-C(＝O)-Rc。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，n是1，R7和R8是氢，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，W是NRi，R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基，R5是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在这样的实施方案中，p可以是2，并且Re可以是羟基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，n是1，R7和R8是氢，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，W是NRi，R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基，R5是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-CH(NH2)-Rf。在这样的实施方案中，Rf可以是烷基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，n是1，R7和R8是氢，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，W是NRi，R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基，并且R5是-(O＝)P(ORd)2-。在这样的实施方案中，Rd可以是氢。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，n是2。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，E是O或NRi。优选E是NRi。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，R6是氢。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，R6是-C(＝O)-Rc。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在这样的实施方案中，p可以是2，并且Re可以是羟基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一个的一些实施方案中，R5是-(O＝)P(ORd)2-。在这样的实施方案中，Rd可以是氢。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在这样的实施方案中，Rf可以是烷基。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，n是2，u是2，并且R9是氟。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，n是2，u是2，R9是氟，并且v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，并且E是NRi。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，E是NRi，并且R6是氢。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，E是NRi，并且R6是-C(＝O)-Rc。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，E是NRi，R6是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在这样的实施方案中，p可以是2，并且Re可以是羟基。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，E是NRi，R6是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-CH(NH2)-Rf。在这样的实施方案中，Rf可以是烷基。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一个的一些实施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，E是NRi，并且R6是-(O＝)P(ORd)2-。在这样的实施方案中，Rd可以是氢。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物可以是式IIIa或IIIb的化合物。
Figure S2006800307579D00201
其中A，D，E，W，X，Y，R1，R3，R4和R10如本文中所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物可以是式IVa或IVb的化合物。
Figure S2006800307579D00211
其中u，v，D，E，W，R4，R5，R6，R9和R10如本文中所定义。
在式IVa的一些实施方案中，W是键，并且R4是氢。
在式IVa的一些实施方案中，W是O或NRi，并且R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基。
在式IVa的一些实施方案中，n是1，并且R7和R8是氢。
在式IVa的一些实施方案中，u是1或2，并且R9是卤素。优选u是2，并且R9是氟。
在式IVa的一些实施方案中，v是1或2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基。
在式IVa的一些实施方案中，R5是氢。
在式IVa的一些实施方案中，R5是-C(＝O)-Rc。
在式IVa的一些实施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在这样的实施方案中，p可以是2，并且Re可以是羟基。
在式IVa的一些实施方案中，R5是-(O＝)P(ORd)2-。在这样的实施方案中，Rd可以是氢。
在式IVa的一些实施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在这样的实施方案中，Rf可以是烷基。
在式IVa的一些实施方案中，n是1，R7和R8是氢，u是1或2，并且R9是卤素，v是1或2，每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，W是键，并且R4是氢。
在式IVa的一些实施方案中，n是1，R7和R8是氢，u是1或2，并且R9是卤素，v是1或2，每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，W是O或NRi和R4是羟烷基或烷基磺酰基烷基。
在式IVb的一些实施方案中，n是2，并且R7和R8各自独立地是氢或甲基。
在式IVb的一些实施方案中，u是1或2，并且R9是卤素。优选u是2，并且R9是氟。
在式IVb的一些实施方案中，v是1或2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基。
在式IVb的一些实施方案中，R6是氢。
在式IVa的一些实施方案中，R6是-C(＝O)-Rc。
在式IVa的一些实施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在这样的实施方案中，p可以是2，并且Re可以是羟基。
在式IVa的一些实施方案中，R6是-(O＝)P(ORd)2-。在这样的实施方案中，Rd可以是氢。
在式IVa的一些实施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在这样的实施方案中，Rf可以是烷基。
在式IVb的一些实施方案中，n是2，R7和R8各自独立地是氢或甲基，u是1或2，并且R9是卤素，v是1或2，并且每个R10独立地是卤素或烷基磺酰基，并且E是O或NRi。
在R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk或Rm中的任何一个是烷基或含有烷基部分的本发明实施方案中，这样的烷基优选低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选C1-C4烷基。
式I化合物的药用酸加成盐包括从无机酸衍生的盐，所述的酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等；以及从有机酸衍生的盐，所述的有机酸如脂肪族单-和二-羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐[例如参见Berge等，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Science)，1977，66，1-19)。
碱性化合物的酸加成盐可以通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需的酸接触来制备。通过以常规方式将该盐形式与碱接触并分离游离碱，可以再生出游离碱形式。该游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面有些不同于它们各自的盐形式，但对于本发明的目的而言，这些盐与它们各自的游离碱在其它方面是等价的。
根据本发明的代表性化合物示于下表1中。
表1
#名称(AutonomTM)                                         MP/M+H
1 琥珀酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羟基 562-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯
2 琥珀酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羟基 576-2-甲基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯
3 琥珀酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-甲磺 612酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯
4 [3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-甲磺酰基-乙基 -氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-甲醇
5 磷酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-甲磺酰 590基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯                  (M-H)
6 琥珀酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡唑并    489[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯
7 [3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶 --1-基]-甲醇
8 1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-羟基甲基-1H-吡 462唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇
9 1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-羟基甲基-1H-吡 476唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇
10 磷酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羟基- 542丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯
11 2-氨基-3-甲基-丁酸3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧 611基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯
12 磷酸单-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯
13 磷酸单-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯
14 2-氨基-3-甲基-丁酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基酯
本发明的化合物可以由下面所示和所述的说明性合成反应方案中所述的各种方法制备。
在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常或者可以从商业供应商如奥尔德利希化学公司(Aldrich Chemical Co.)获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献中规定的程序制备，所述参考文献如有机合成费尔舍和费尔舍氏试剂(Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis)；Wiley&Sons：纽约，1991，卷1-15；罗德氏碳化合物化学(Rodd’sChemistry of Carbon Compounds)，Elsevier科学出版社，1989，卷1-5和增刊；和有机反应(Organic Reactions)，Wiley&Sons：纽约，1991，卷1-40。下面的合成反应方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述的方法可以合成本发明的化合物，并且可以对这些合成反应方案进行各种修饰，而且本发明的技术人员在参考本申请中所包含的公开内容后将受到启示。
如果需要，可以对合成反应方案中的原料和中间体使用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，来表征。
除非有相反的规定，本文中所述的反应优选在下面的条件下进行：惰性气氛，大气压，反应温度约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃，并且最优选和适宜地为室温(或环境温度)附近，例如约20℃。
用于制备本发明的吡唑并嘧啶化合物的具体方法之一示于下面的方案I中，其中X，Y，A，u，v，R4，R9，R10，Rc，Rd和Ri如本文中定义。
方案I
在方案I的步骤1中，将二氯硫代化合物a使用碱如二异丙基氨基锂(LDA)或本领域技术人员周知的其它适宜的碱而去质子化。将去质子化的嘧啶a与苯甲醛b或其衍生物反应，以制备醇c。在步骤2中，将醇c氧化，例如由二氧化锰等氧化，以制备嘧啶苯基酮d。在步骤3中，酮d与肼反应提供吡唑并嘧啶e形式的闭环产物。在步骤4中，吡唑并嘧啶e与亲核体如胺f的反应置换在化合物e上的氯基团，以提供氨基化合物f。备选地，可以使用醇盐R4O-或硫醇盐R4S-代替胺f。然后在步骤5中，可以将化合物f上的硫代基团氧化，例如用过硫酸氢钾试剂(Oxone)，间-氯过苯甲酸或本领域技术人员已知的其它氧化剂氧化，以制备磺酰基衍生物g。然后在步骤6中，将在化合物g上的磺酰基用亲核芳基h置换，如用任选取代的酚盐，任选取代的苯胺，或任选取代的噻吩盐置换，以制备化合物j。在步骤7中，将化合物j的1-位氮通过与甲醛反应而烷基化，得到羟基甲基化合物k。然后可以将化合物k用酸酐l处理，以提供酯化合物m。酸酐可以是环状酸酐如马来酸酐或琥珀酸酐。可以任选将化合物o水解，使得Rd是氢。化合物m和o是根据本发明的式Ia化合物。
本领域的技术人员应当理解，考虑对上述方案的一些修改并且在本发明的范围内。例如，一些步骤将包括使用与特殊反应条件不相容的官能团用的保护基团。
制备本发明化合物更具体的细节描述于下面的实施例部分。
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的起类似效用的药剂给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对的健康，所使用化合物的效力，给药的途径和形式，给药针对的症状以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在不经过多实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。术语″制剂″或″剂量形式″意欲同时包括：活性化合物的固体或液体制剂，并且本领域的技术人员应当理解：活性成分根据靶向器官或组织并且根据适宜的剂量和药物动力学参数而可以以不同的制剂形式存在。
通常，本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些：口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、***或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下或静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。
可以将本发明的化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂放入药物组合物或单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或者是直肠或***给药的栓剂形式；或者是胃肠外用途的无菌注射性溶液形式。每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质：稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水悬浮剂，或旨在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，并且可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或***胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水分散剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器或小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形药中的悬浮剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的溶液的冻干而得到的。
可以配制本发明的化合物用于给表皮的局部给药，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于***给药。本领域中已知适宜的是***栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或悬浮剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或悬浮剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡状包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物输送装置中。当需要化合物的持续释放时，以及当患者对治疗方式的顺从性是关键时，这些输送***是有利的。常常将透皮输送***中的化合物粘附至皮肤-粘合剂固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。将持续释放***通过外科手术或注射皮下***至皮下层。皮下植入物将该化合物封装在脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于：雷明顿：药物科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，由Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州。在下面的实施例中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗人或其它哺乳动物由于该哺乳动物过量或未调节的TNF或p38激酶产生而加剧或导致的任何病症和疾病状况。因此，本发明提供一种治疗p38介导的疾病的方法，该方法包括将有效量的本发明化合物、或其药用盐、溶剂化物或前药向需要的患者或病人给药。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗患者的炎症，和用作治疗发热的退热药。本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎疾病。这样的化合物可用于治疗肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。该化合物还可用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、感染继发恶病质或恶性肿瘤、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎和疱疹病毒。所述化合物还可以用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症、内毒素性休克、中毒性休克综合征、再灌注损伤、自身免疫性疾病，包括移植物对宿主的反应和同种异体移植排斥，心血管病，包括动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤，肾再灌注损伤、肝病和肾炎，以及感染引起的肌痛。
该化合物还可以用于治疗阿尔茨海默氏病、流感、多发性硬化、癌症、糖尿病、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关性疾病例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕形成和疤痕组织形成。此外，本发明的化合物还可以用于治疗胃肠道疾病例如炎性肠病、局限性回肠炎、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎。该化合物还可以用于治疗眼病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、恐光症和对眼组织的急性损伤。该化合物还可以用于治疗血管生成，包括瘤形成；转移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维增生和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病理性但非恶性病症，例如血管瘤，包括新生儿血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤和骨的无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；以及女性生殖***疾病例如子宫内膜异位。该化合物还可以用于预防环加氧酶-2的产生并且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用于治疗疼痛。
式I化合物的其它用途包括治疗HCV、严重哮喘、银屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、多发性骨髓瘤以及其它可以用抗-TNF化合物治疗的疾病。
除了可以用于人类的治疗，这些化合物还可以用于包括哺乳动物、啮齿动物等的陪伴动物(companion animals)、外来动物和农畜的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明化合物还可用于共同治疗，部分地或完全地代替其它常规抗炎药，例如与甾类、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧化酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂共同给药。
如本文中使用的，术语“TNF介导的疾病”指TNF发挥作用的任何和所有病症和疾病状况，所述作用是通过TNF本身的控制，或者通过TNF导致另一种单核因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被释放而发挥的。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于TNF而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是TNF介导的疾病。
如本文中使用的，术语“p38介导的疾病”指通过p38本身的控制，或者通过p38导致另一种因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被释放，而发挥作用的任何和所有病症和疾病状况。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于p38而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是p38介导的疾病。
因为TNF-β与TNF-α(也称为恶液质素)存在密切的结构同源性，并且因为它们各自诱导类似的生物反应并结合相同的细胞受体，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本发明的化合物所抑制，因此在本发明中总称为“TNF”，除非另有具体说明。
实施例
给出下面的制剂和实施例，以使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而仅是举例说明和代表。
除非另外指明，所有的温度，包括熔点(即MP)都是摄氏度(℃)。应当理解，生产所示和/或所需产物的反应不一定是由最初加入的两种试剂的组合直接导致，即，可以存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致所示和/或所需产物的形成。
下列缩略语可以用于实施例中：AcOH：乙酸；DCM：二氯甲烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；EtOAc：乙酸乙酯；Gc：气相色谱法；HMPA：六甲基磷酰胺；Hplc：高效液相色谱法；mCPBA：间-氯过苯甲酸；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃；LDA：异丙基氨基锂；TLC：薄层色谱法；TMSBR：三甲代甲硅烷基溴；uL：微升；RT：室温；min：分钟
实施例1：合成琥珀酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-(S)-羟基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯
步骤1.制备(2-氯苯基)-(4，6-二氯2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲醇。
于-78℃，在氮气下，向4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(Aldrich)(5.0g，25.64mmol)在无水THF(130mL)中的溶液中，通过注射器慢慢地加入2.0MLDA(23.0mL，1.8eq)在THF中的溶液。将得到的混合物于-78℃搅拌另外20min，之后，通过注射器滴加入2-氯苯甲醛(Aldrich)(7.2mL，2eq)。将反应混合物于-78℃搅拌另外30min，然后用饱和氯化铵溶液猝灭。加入乙酸乙酯，并且将混合物温热至RT。将水层分离并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗制产物(14.2g)，为油。使用用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱的硅胶快速柱色谱的纯化，得到标题化合物(8.60g，(M+H)+＝336，M.P.＝109.5-112.5℃)，其通过放置而结晶，得到白色固体。
步骤2.制备(2-氯苯基)-(4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲酮
向(2-氯苯基)-(4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲醇(8.6g，25.6mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中，加入二氧化锰(IV)(Aldrich)(22.3g，10eq)，并且将得到的混合物在搅拌下加热回流共5小时。将反应物冷却至RT，然后过滤通过3.5cm硅藻土垫，并且将滤液浓缩，得到8.84g的粗制产物。由用纯己烷开始并且进展到在己烷中的2％乙酸乙酯且最后是在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱的硅胶快速柱色谱的纯化，得到标题化合物，为灰白色粉末(1.388g，(M+H)+＝333)。
步骤3.制备4-氯3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
于0℃，向(2-氯苯基)-(4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲酮(875mg，2.62mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.69mL，1.5eq)在THF(20mL)中的混合物中，在搅拌下滴加入肼(83μL，1eq)在THF(20mL)中的溶液。在加入完成后，在2小时内将反应物逐渐地温热至RT。由TLC的分析表明：然后有原料残留。将另外3mL的肼(17μL)在THF(10mL)中的溶液滴加到反应混合物中，并且将反应混合物于RT搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离，用水(4×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄色粉末(867mg，(M+H)+＝311)。
步骤4.制备(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇
向4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(300mg，0.964mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.34mL，2eq)在THF(5mL)中的混合物中，滴加入(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(Aldrich)(0.217g，3eq)在THF中的溶液。将得到的混合物于RT搅拌过夜。由TLC分析监测反应。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(70mL)稀释。将有机层分离，用水(2×70mL)和盐水(1×70mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(328mg，(M+H)+＝350)。
步骤5.制备(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶4-基氨基]丙-2-醇
向(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇(320mg，0.915mmol)在THF(15mL)和甲醇(5mL)中的溶液中，加入间-氯过氧苯甲酸(Aldrich)(431mg，2.1eq)，并且将得到的混合物于RT搅拌30小时。由TLC分析监测反应。将反应混合物用乙酸乙酯(170mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)稀释。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为灰白色粉末(325mg，(M+H)+＝382)。
步骤6.制备(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇
向在微波反应器容器中的2，4-二氟苯酚(Aldrich)(0.15mL，4eq)在DMSO(2mL)中的0℃溶液中，加入叔丁醇钾在THF中的1.0M溶液(1.61mL，4.1eq)。将得到溶液温热至RT，并且搅拌10min，然后将反应混合物放置于微波反应器中，并且于150℃加热1小时。将反应混合物冷却，并且用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离，用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供粗制化合物(370mg)。通过用在二氯甲醇中的5％甲醇洗脱的制备薄层色谱的纯化，得到标题化合物，为白色粉末(109mg，(M+H)+＝432，M.P.＝254.6-258.2℃)。
步骤7.制备1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-羟基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇
将(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇(2.4g，5.5mmol)悬浮于50mL MeOH中，并且搅拌。加入甲醛(3.3mL，过量)，并且将反应混合物于RT搅拌16小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并且将有机层用MgSO4干燥，过滤并且减压下浓缩，得到2.0g的1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-羟基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇，MS(M+H)＝462。
步骤8.制备琥珀酸单-[3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-(S)-羟基丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯
将1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-羟基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(2.0g，4.3mmol)溶解于80mL THF中，并且在RT搅拌的同时，加入二异丙胺(0.78g，5.6mmol)，二甲基氨基吡啶(52mg，0.4mmol)和琥珀酸酐(703mg，7.0mmol)。将反应混合物于RT搅拌16小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配，并且将有机层用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩浓缩。将得到的剩余物溶解于EtOAc中，并且由快速色谱(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1至EtOAc/AcOH 100∶1)纯化，得到0.62g的琥珀酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羟基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯，MS(M+H)＝562
根据上面的实施例制备的其它化合物示于表1中。
实施例2：合成(S)-磷酸单-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯
步骤1.制备(S)-磷酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙酯二甲酯
于RT，将(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇(2.5g，5.79mmol)溶解于20mL吡啶中，并且将混合物在搅拌下冷却至0℃。慢慢地加入P(OCH3)3(1.93mL，过量)和CBr4(0.96g)，并且在20min内将反应混合物在搅拌下下温热至RT。将反应混合物倾倒入冷1N HCl中，并且将得到的溶液用EtOAc萃取。将合并的有机层用1N HCl，接着用饱和NaHCO3水溶液，然后用饱和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将剩余物由快速色谱(硅胶，在二氯甲烷中的30％-60％EtOAc)纯化，得到3.132g的磷酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙酯二甲酯，MS(M+H)＝540。
步骤2.制备(S)-磷酸单-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯
向在35mL二氯甲烷中的(S)-磷酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙酯二甲酯(3.1g，5.74mmol)中，加入三甲代甲硅烷基溴(2.97mL，过量)。将反应混合物于RT搅拌4小时，然后在减压下除去溶剂。加入甲醇(80mL)，并且将反应混合物于RT搅拌。再在减压下除去溶剂，并且将剩余物加入到2N NaOH(100mL)和EtOAc(mL)中。将混合物搅拌15min，然后将有机层分离，用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到2.243g的(S)-磷酸单-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯，MS(M+H)＝512。将此固体通过用15M1在MeOH中的0.5M NaOCH3处理而转化为2.182g的相应的二钠盐；MP＞300℃，MS(M+H)＝512。
根据上面的实施例制备的其它化合物示于表1中。
实施例3：2-氨基-3-甲基-丁酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基酯
步骤1：制备4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
于0℃，在氮气下，向4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.30g，7.39mmol)和2-(三甲代甲硅烷基)-乙氧基二氯甲烷(1.96mL，11.086mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液中，加入氢化钠(0.354g在矿物油中的的60％固体，14.78mmol)。将反应混合物搅拌2小时，并且在此期间温热至RT。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并且将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且减压下浓缩。将剩余物经过二氧化硅(在己烷中的01％至20％EtOAc)的色谱，得到2.30g的4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
步骤2：制备(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇
向4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.30g，5.21mmol)在45mL无水THF中的溶液中，加入(S)-1-氨基-丙-2-醇(1.565g，20.84mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且减压下浓缩，得到2.42g的(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。
步骤3：制备(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-1-(3-二甲硅烷基-丙氧基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇
将(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(2.41g，5.02mmol)溶解于50mL THF中，并且加入间-氯过苯甲酸(2.36g的77％固体，10.54mmol)。将反应混合物于RT搅拌18小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且减压下浓缩，得到2.10g的(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-1-(3-二甲硅烷基-丙氧基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。
步骤4：制备(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(3-二甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇
使用实施例1步骤6的程序，将(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-1-(3-二甲硅烷基-丙氧基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(2.09g，4.00mmol)转化为1.59g的(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。
步骤5：制备(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(S)-2-[3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙酯
将(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(50mg，0.2846mmol)，Boc-(L)-缬氨酸(68mg，0.313mmol)，4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.057mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(60mg，0.313mmol)在4mL DMF中的溶液于RT搅拌3天，然后加热至120℃ 4小时。将反应混合物冷却，并且在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用0.5N HCl水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且减压下浓缩。将剩余物经过二氧化硅(在己烷中的0％至50％EtOAc)的色谱，得到50mg的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙酯
步骤6：制备2-氨基-3-甲基-丁酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(24-氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基乙酯
将(S)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酸(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基酯(15mg，0.0197mmol)，HCl(1mL的5N水溶液)和二噁烷(1mL)的混合物加热至80℃ 30min，然后冷却至RT。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液，使反应混合物为微碱性，并且将得到的沉淀物过滤，用水洗涤并且在真空下干燥，提供7mg的2-氨基-3-甲基-丁酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基酯。
实施例4：2-氨基-3-甲基-丁酸6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯
步骤1：2-叔丁氧碳基氨基-3-甲基-丁酸6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯
将[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-甲醇(170mg，0.33mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入Boc-(L)-缬氨酸(216mg，0.99mmol)，二甲基氨基吡啶(81mg，0.66mmol)，和三乙胺(0.23mL，1.6mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并且在氮气下搅拌，并且加入氯甲酸异丙烯酯(54uL，0.49mmol)。将反应混合物搅拌10min，然后在水和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且减压下浓缩。将剩余物由通过二氧化硅(1∶1己烷/EtOAc)的快速色谱纯化，得到120mg的叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯，为油。
步骤2：2-氨基-3-甲基-丁酸6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯
将2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯(110mg，0.15mmol)溶解于Et2O中，并且用4mL的HClEt2O处理。将反应混合物于RT搅拌3小时，然后在减压下浓缩，提供100mg的2-氨基-3-甲基-丁酸6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吲唑-1-基甲酯，MS(M+H)＝611。
实施例5：磷酸单-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯
步骤1：磷酸二叔丁酯6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯
将磷酸二(叔丁氧基)氯甲酯(410mg，1.5mmol)溶解于乙腈中，并且加入[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺(180mg，0.37mmol)和碳酸钯(300mg，0.92mmol)。将反应混合物在搅拌下加热至80℃ 2小时，然后冷却至RT，过滤以除去不溶物，并且将滤液在减压下浓缩。将剩余物由通过二氧化硅的快速色谱(EtOAc中的50％至100％己烷)纯化，得到190mg的磷酸二叔丁酯6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯。
步骤2：磷酸单-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯
磷酸二叔丁酯6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吲唑-1-基甲酯(180mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷中，并且用三氟乙酸(29uL，0.51mmol)处理。将反应混合物于RT搅拌5小时，然后在减压下浓缩。将剩余物与二氯甲烷一起研磨，并且在减压下浓缩，得到40mg的磷酸单-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯。
实施例6：在前药磷酸单-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯的给药之后，1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇及其前药磷酸单-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯的药物动力学参数的确定
雄性Crl：将导管***体重为240-260g的WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)大鼠。对于每一剂量水平的实验化合物，使用三只大鼠的组。包括一只另外的未***导管的动物作为载体对照。在整个实验期间，允许动物正常接近食物和水。将试验物质磷酸单-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯配制成水悬浮液，并且将3或30mg/kg(按1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇当量计)的剂量通过管饲法口服给药。在经由颈导管给药之后，在0(给药前)，0.083，0.25，1，2，4，6，并且8小时从每只治疗的大鼠收集血样(0.3mL)。在给药后的24小时，从每只治疗的大鼠经由心脏穿刺术收集血液。在24hr时，也从未治疗的动物经由心脏穿刺术收集血液。在采样处理过程中，将肝素锂加入在冰上贮存的样品中。尽可能快地将样品在4℃的冷冻离心机中旋转，并且在离心之后立即将血浆样品于-20℃贮存直到分析。由HPLC-MS/MS测定试验化合物的浓度。使用上述程序，对于化合物1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇，测量出1.33和9.80μg/mL的Cmax(分别地，对于3mg/kg和30mg/kg)和12.6和124μg*h/mL的AUC(分别地，对于3mg/kg和30mg/kg)。由3-mg/kg的剂量，在大鼠血浆中未检测出前药磷酸单-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯(在0.0005μg/mL的定量限值下)。由30-mg/kg的剂量，对于前药测量出0.214μg/mL的Cmax和0.188μg*h/mL的AUC。
实施例7：在前药琥珀酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯的给药之后，1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇及其前药琥珀酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯的药物动力学参数的确定
雄性Crl：将导管***体重为240-260g的WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)大鼠。对于每一剂量水平的实验化合物，使用三只大鼠的组。将试验物质琥珀酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯配制成水悬浮液，并且将3或10mg/kg(按1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇当量计)的剂量通过管饲法口服给药。在经由颈导管给药之后，在0(给药前)，0.083，0.25，1，2，4，6，并且8小时从每只治疗的大鼠收集血样(0.3mL)。在给药后的24小时，从每只治疗的大鼠经由心脏穿刺术收集血液。在采样处理过程中，将肝素锂加入在冰上贮存的样品中。尽可能快地将样品在4℃的冷冻离心机中旋转，并且在离心之后立即且直到分析，将血浆样品于-20℃贮存。由HPLC-MS/MS测定试验化合物的浓度。使用上述程序，对于化合物1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇，对于3-mg/kg和10-mg/kg的剂量，分别测量出1.34和7.05μg/mL的Cmax和9.27和47.4μg*h/mL的AUC。对于前药琥珀酸单-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯，对于3-mg/kg和10-mg/kg的剂量，分别测量出1.83和9.25μg/mL的Cmax的6.11和20.9μg*h/mL的AUC。
实施例8：可以用于评价本发明化合物的p38(MAP)激酶的体外试验。
本发明的化合物在体外的p-38MAP激酶抑制活性是使用对Ahn等在生物化学杂志(J.Biol.Chem.)266：4220-4227(1991)中所述的方法进行微小改进的方法，通过测定p-38激酶将γ-33P-ATP中的γ-磷酸转移给髓鞘碱性蛋白(MBP)而确定的。
将重组p38MAP激酶的磷酸化形式与SEK-1和MEKK在大肠杆菌中共表达[参见Khokhlatchev等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)272：11057-11062(1997)]，然后用镍柱通过亲和色谱纯化。
将磷酸化的p38MAP激酶在激酶缓冲液(20mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH7.2，25mM β-磷酸甘油，5mM乙二醇-双(β-氨基***)-N，N，N′，N′-四乙酸，1mM正钒酸钠，1mM二硫苏糖醇，40mM氯化镁)中稀释。加入溶解于DMSO的实验化合物或仅DMSO(对照)，样品在30℃温育10分钟。通过加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引发激酶反应。在30℃下继续温育20分钟后，加入0.75％磷酸终止该反应。利用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余γ-33P-ATP分离出磷酸化MBP，并且利用闪烁计数器(Packard，Meriden，CT)定量测定。
使用上述程序，发现本发明化合物为p38MAP激酶的抑制剂。例如，母体化合物3-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-1，2-二醇的p38IC50(uM)为0.004。
实施例9：制剂
如下表所示配制用于通过各种途径输送的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg，一个胶囊接近于总的每日剂量。
用于口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  羟苯甲酸甲酯   0.15g
  羟苯甲酸丙酯   0.05g
  粒状糖   25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(范德比尔特公司)   1.0g
  调味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将这些成分混合，形成口服给药的悬浮液。
肠胃外制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量以等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  矿脂   10
  羟苯甲酸甲酯   0.15
  羟苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁基化的羟基苯甲醚)   0.01
  水   适量至100
将除水外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60℃。然后，在强力搅拌的情况下加入足够量的约60℃的水，以乳化成分，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂
制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性悬浮液，作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵来输送，该计量泵典型地每次启动输送约50-100微升制剂。典型的剂量进度是每4-12小时喷2-4次。
虽然本发明已经参考其具体实施方案进行了描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不离开本发明的真实精神和范围的条件下，可以进行各种改变，并且可以等同替换。此外，可以进行各种修饰，以使特别的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有这样的修饰均在后附的权利要求范围之内。

Claims (5)

1.式IVa的化合物或其药用盐：
Figure FSB00000451252300011
其中
u是0至4；
v是0至4；
每个R9独立地是卤素，或卤代烷基；
每个R10独立地是卤素，或卤代烷基；并且
W是NRi；其中Ri是氢或烷基；
D是-(CR7R8)n-；其中
n是1至3；
R7和R8各自独立地是氢或烷基；
R4是氢，烷基，或杂烷基；
R5是-C(＝O)-Rc或-(O＝)P(ORd)2；其中
Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re或-CH(NH2)-Rf；其中Re是羟基；p是2或3；
Rf是氢，或烷基；且
Rd是氢，或烷基；
其中
“烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和一价烃部分；
“卤素”指的是氟、氯、溴或碘；
“卤代烷基”是指-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3或-CH2CCl3；
“杂烷基”是指羟基烷基，或烷基磺酰基烷基；
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基部分，条件是同一碳原子带有的羟基不超过一个；
“烷基磺酰基烷基”是指式Ra-SO2-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是亚烷基；
“亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和二价烃部分。
2.式IVb的化合物或其药用盐：
其中
u是0至4；
v是0至4；
每个R9独立地是卤素，或卤代烷基；
每个R10独立地是卤素，或卤代烷基；并且
E是NRi；其中
Ri是氢或烷基；
D是-(CR7R8)n-；其中
n是1至3；
R7和R8各自独立地是氢或烷基；
R6是-C(＝O)-Rc或-(O＝)P(ORd)2-；其中
Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re，或-CH(NH2)-Rf；其中Re是羟基；p是2或3；
Rf是氢，或烷基；并且
Rd是氢，或烷基；且
R3是氢或烷基；
其中
“烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和一价烃部分；
“卤素”指的是氟、氯、溴或碘；
“卤代烷基”是指-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3或-CH2CCl3。
3.一种组合物，其包含(a)药用赋形剂；和(b)权利要求1或2的化合物。
4.根据权利要求1或2的化合物在制备用于治疗p38介导的疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4的应用，其中所述p38介导的疾病选自：关节炎、局限性回肠炎、肠易激综合征、成人呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺病。
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