KR101660050B1 - 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 - Google Patents

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이 리우
트로이 에드워드 윌슨
리안셍 리
카트리나 챈
크리스티안 로멜
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인텔리카인, 엘엘씨
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

PI3 키나제 활성을 조절하는 화학 물질, 상기 화학 물질을 함유하는 제약 조성물, 및 P13 키나제 활성과 관련된 질환 및 상태를 치료하기 위한 이들 화학 물질을 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

특정 화학 물질, 조성물 및 방법 {CERTAIN CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS}
본 출원은 미국 가출원 일련 번호 제61/009,971호 (2008년 1월 4일 출원), 동 제61/194,294호 (2008년 9월 26일 출원) 및 동 제61/201,146호 (2008년 12월 5일 출원), 및 변호사 도켓 번호 35280-714.601 하에 공동-계류 중인 사건 (본건과 함께 출원됨)의 이점을 청구하며, 이들 각각은 그의 전문이 참조로 포함된다.
세포 활성은 세포내 사건을 자극 또는 억제하는 외부 신호에 의해 조절될 수 있다. 자극 또는 억제 신호가 세포 내부로 전달되어 세포내 반응을 유발하는 과정을 신호 도입(signal transduction)이라 지칭한다. 지난 수 십년에 걸쳐, 신호 도입 사건의 캐스케이드가 설명되어 왔고, 이들은 다양한 생물학적 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 신호 도입 경로의 다양한 구성 요소의 결함은 여러 형태의 암, 염증성 장애, 대사 장애, 혈관성 및 뉴런성 질환을 비롯한 상당수 질환의 원인인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234]).
키나제는 중요한 신호전달 분자의 한 부류이다. 키나제는 일반적으로 단백질 키나제 및 지질 키나제로 분류될 수 있으며, 특정 키나제는 이중 특이성을 나타낸다. 단백질 키나제는 다른 단백질 및/또는 그 자체 (즉, 자가인산화)를 인산화하는 효소이다. 단백질 키나제는 일반적으로 그의 기질 이용에 따라 3가지 주요 군으로 분류될 수 있다: 티로신 잔기 상에서 기질을 우세하게 인산화하는 티로신 키나제 (예를 들어, erb2, PDGF 수용체, EGF 수용체, VEGF 수용체, src, abl), 세린 및/또는 트레오닌 잔기 상에서 기질을 우세하게 인산화하는 세린/트레오닌 키나제 (예를 들어, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), 및 티로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기 상에서 기질을 인산화하는 이중-특이성 키나제.
지질 키나제는 지질의 인산화를 촉매하는 효소이다. 이들 효소, 및 생성된 인산화 지질 및 지질-유래의 생물학적 활성 유기 분자는 세포 증식, 이동, 부착 및 분화를 비롯한 여러 다양한 생리적 과정에서 중요한 역할을 한다. 특정 지질 키나제는 막과 연결되어 있어, 세포 막에 함유되거나 세포막과 연결되어 있는 지질의 인산화를 촉매한다. 이러한 효소의 예로는 포스포이노시티드 키나제 (예컨대, PI3-키나제, PI4-키나제), 디아실글리세롤 키나제 및 스핑고신 키나제를 들 수 있다.
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 신호전달 경로는 인간 암에서 가장 많이 돌연변이되는 시스템 중 하나이다. PI3K 신호전달은 또한 인간의 여러 기타 질환에서의 주요 요인이다. PI3K 신호전달은 알레르기성 접촉성 피부염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐 장애, 건선, 다발성 경화증, 천식, 당뇨병성 합병증 관련 장애, 및 심혈관계의 염증성 합병증, 예컨대 급성 관상 증후군을 비롯한 많은 질환 상태에 관여한다.
PI3K는 포스파티딜이노시톨 또는 포스포이노시티드 상의 3'-OH 기를 인산화하는 독특하고 보존된 세포내 지질 키나제 족의 구성원이다. PI3K 족은 전혀 다른 기질 특이성, 발현 패턴 및 조절 방식을 갖는 15종의 키나제를 포함한다 (Katso et al., 2001). 부류 I PI3K (p110α, p110β, p110δ 및 p110γ)는 통상 티로신 키나제 또는 G-단백질 커플링된 수용체에 의해 활성화되어 PIP3 (Akt/PDK1 경로에서와 같이 하류 이펙터로 작용함), mTOR, Tec 족 키나제 및 Rho 족 GTPase를 생성한다. 부류 II 및 III PI3-K는 PI(3)P 및 PI(3,4)P2의 합성을 통해 세포내 수송(intracellular trafficking)에서 중요한 역할을 한다. PIKK는 세포 성장을 조절하는 단백질 키나제 (mTORC1) 또는 게놈 통합을 모니터링하는 단백질 키나제 (ATM, ATR, DNA-PK 및 hSmg-1)이다.
특히, 부류 I PI3K의 델타 (δ) 이소형이 다수의 질환 및 생물학적 과정에 관여한다. PI3K δ는 백혈구, 예컨대 T-세포, 수상세포, 호중구, 비만세포, B-세포 및 대식세포를 비롯한 조혈세포에서 주로 발현된다. PI3K δ는 포유동물의 면역계 기능, 예컨대 T-세포 기능, B-세포 활성화, 비만세포 활성화, 수상세포 기능 및 호중구 활성에 필수적으로 관여한다. 면역계 기능에서의 PI3K δ의 필수적인 역할로 인해, 이는 또한 바람직하지 않은 면역 반응, 예컨대 알레르기 반응, 염증성 질환, 염증-매개 혈관신생, 류마티스성 관절염, 자가면역성 질환, 예컨대 루푸스, 천식, 기종 및 다른 호흡성 질환과 관련된 다수의 질환에 관여한다. 면역계 기능에 관여하는 다른 부류 I PI3K로는 PI3K γ를 들 수 있고, 이는 백혈구 신호전달에서 역할을 하며, 염증, 류마티스성 관절염 및 자가면역성 질환, 예컨대 루푸스에 관여한다.
PI3K 신호 도입 경로의 하류 매개체로는 Akt 및 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)을 들 수 있다. Akt는 PIP3과 결합하는 플렉스트린 상동성 (PH) 도메인을 보유하여, Akt 키나제 활성화를 유발한다. Akt는 많은 기질을 인산화하고, 다양한 세포 반응에 대한 PI3K의 주요 하류 이펙터이다. Akt의 한가지 중요한 기능은 TSC2의 인산화 및 다른 기전을 통해 mTOR의 활성을 증가시키는 것이다. mTOR은 PI3K 족의 지질 키나제와 관련된 세린-트레오닌 키나제이다. mTOR은 세포 성장, 세포 증식, 세포 이동 및 생존을 비롯한 광범위한 생물학적 과정에 관여한다. mTOR 경로의 조절이상(disregulation)은 다양한 유형의 암에서 보고되어 왔다. mTOR은 성장 인자 및 영양소 신호를 통합하여 단백질 번역, 영양소 흡수, 자식작용(autophagy) 및 미토콘드리아 기능을 조절하는 다기능 키나제이다.
따라서, 키나제, 특히 PI3K는 약물 개발에 대한 주요 표적이다. 약물 개발에 적합한 PI3K 억제제가 여전히 필요하다. 본 발명은 이러한 필요성에 중점을 두며, 새로운 부류의 키나제 억제제를 제공할 뿐만 아니라 관련 이점을 제공한다.
<발명의 개요>
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112010050321556-pct00001
식 중,
Wd는 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 하기 화학식 II의 잔기이고;
<화학식 II>
Figure 112010050321556-pct00002
(식 중, Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수임);
X는 존재하지 않거나, 또는 -(CH(R9))z-이고, z는 1의 정수이고;
Y는 존재하지 않거나, 또는 -N(R9)-이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미도, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노 또는 니트로이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로이고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 알콕시카르보닐 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로이고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로이고;
각 경우, R9는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112010050321556-pct00003
식 중,
Wd는 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 알킬, 아미노, 헤테로알킬, 또는 하기 화학식 II의 잔기이고;
<화학식 II>
Figure 112010050321556-pct00004
(식 중, Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수임);
X는 존재하지 않거나, 또는 -(CH(R9))z-이고, z는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
Y는 존재하지 않거나, 또는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R9)-, -C(=O)-(CHR9)z-, -C(=O)-, -N(R9)(C=O)-, -N(R9)(C=O)NH- 또는 -N(R9)C(R9)2-이고;
R1은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아 또는 카르보네이트이고;
R2는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아 또는 카르보네이트이고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴 또는 니트로이고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C5알케닐, C2-C5알키닐, C3-C5시클로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4아미도, 아미노, 아실, C1-C4아실옥시, 알콕시카르보닐, C1-C4술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로이고;
각 경우, R9는 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 C2-C10헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, X는 -CH2-, -CH(CH2CH3) 또는 -CH(CH3)-이다.
몇몇 실시양태에서, X-Y는 -CH2-N(CH3), -CH2-N(CH2CH3), -CH(CH2CH3)-NH- 또는 -CH(CH3)-NH-이다.
몇몇 실시양태에서, Wd는 하기 화학식 III의 피라졸로피리미딘이다.
<화학식 III>
Figure 112010050321556-pct00005
식 중, R11은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 알콕시이고; R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, Wd는 화학식 III의 피라졸로피리미딘이며, 여기서 R11은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 알콕시이고, R12는 시아노, 아미노, 카르복실산 또는 아미도이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는다.
<화학식 IV>
Figure 112010050321556-pct00006
식 중, R11은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 알콕시이고, R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 구조를 가지며, 여기서 R11은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 알콕시이고, R12는 시아노, 아미노, 카르복실산 또는 아미도이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R11은 아미노이다. 화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R12는 시아노, 아미노, 카르복실산 또는 아미도이다. 화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R12는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R12는 바이시클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 V의 구조를 갖는다.
<화학식 V>
Figure 112010050321556-pct00007
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, X-Y는 N(CH2CH3)CH2- 또는 N(CH3)CH2-이다. 화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VI의 구조를 갖는다.
<화학식 VI>
Figure 112010050321556-pct00008
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R3은 -H, -CH3, -Cl 또는 -F이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R5, R6, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, B는 하기 화학식 II의 잔기이다.
<화학식 II>
Figure 112010050321556-pct00009
식 중, Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
B는 화학식 II의 잔기이고;
Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
X는 존재하지 않거나, 또는 -(CH(R9))z-이고, z는 1의 정수이고;
Y는 존재하지 않거나, 또는 -N(R9)-이고;
Y가 존재하지 않는 경우, Wd는
Figure 112010050321556-pct00010
이거나, 또는 Y가 존재하는 경우, Wd는
Figure 112010050321556-pct00011
이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미도, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노 또는 니트로이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로이고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로이고;
각 경우, R9는 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 여기서
B는 알킬, 아미노, 헤테로알킬 또는 화학식 II의 잔기이고;
Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
X는 존재하지 않거나, 또는 -(CH(R9))z-이고, z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
Y는 존재하지 않거나, 또는 -N(R9)- 또는 -N(R9)-CH(R9)-이고;
Wd는
Figure 112010050321556-pct00012
또는
Figure 112010050321556-pct00013
이고;
R1은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아 또는 카르보네이트이고;
R2는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로 또는 포스페이트이고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각 경우, R9는 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 C2-C10헤테로알킬이고;
R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 카르복실산, 알콕시카르보닐 또는 아미도이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl 또는 -F이다. 다른 실시양태에서, R3은 -CH3, -Cl 또는 -F이다.
몇몇 실시양태에서, B는 화학식 II의 잔기이고, 여기서 Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다. 몇몇 실시양태에서, B는 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, B는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, B는 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, B는 치환된 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, B는 -(CH2)2-NRaRa이고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 -NRaRa는 함께 시클릭 잔기를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로 또는 포스페이트이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 포스페이트이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 할로, 히드록시, 시아노 또는 니트로이고, q는 1이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 포스페이트이고, q는 1이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 알킬 또는 할로이고, q는 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, X는 -CH2-, -CH(CH2CH3) 또는 -CH(CH3)-이다. 몇몇 실시양태에서, X-Y는 -CH2-N(CH3), -CH2-N(CH2CH3), -CH(CH2CH3)-NH- 또는 -CH(CH3)-NH-이다. 몇몇 실시양태는 N(CH2CH3)CH2- 또는 N(CH3)CH2-이다.
몇몇 실시양태에서, R12는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, R12는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, R12는 헤테로시클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV-A의 구조를 갖는다.
<화학식 IV-A>
Figure 112010050321556-pct00014
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V-A의 구조를 갖는다.
<화학식 V-A>
Figure 112010050321556-pct00015
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV-A 또는 화학식 V-A의 구조를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V-B의 구조를 갖는다.
<화학식 V-B>
Figure 112010050321556-pct00016
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI-A의 구조를 갖는다.
<화학식 VI-A>
Figure 112010050321556-pct00017
본 발명의 또 다른 측면에서, 제약상 허용되는 부형제, 및 하나 이상의 화학식 I, IV, IV-A, V, V-A, V-B, VI 및 VI-A의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 액체, 고체, 반-고체, 겔 또는 에어로졸 형태이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 포스파티딜 이노시톨-3 키나제 (PI3 키나제)를 유효량의 하나 이상의 본원에서 개시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, PI3 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 접촉 단계는 하나 이상의 화학식 I, IV, IV-A, V, V-A, V-B, VI 및 VI-A의 화합물의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 접촉 단계는 상기 PI3 키나제를 함유하는 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 억제는 하나 이상의 PI3 키나제 형태의 기능부전과 관련된 장애를 앓는 대상체에서 일어난다. 하나 이상의 PI3 키나제 형태의 기능부전을 포함하는 예시적인 몇몇 질환은 자가면역성 질환, 류마티스성 관절염, 호흡성 질환, 알레르기성 반응, 및 여러 유형의 암을 비롯한 군으로부터 선택된다. 원하는 경우, 상기 방법에서 사용되는 화합물은 화학식 IV의 구조를 가지며, 여기서 R11은 아미노이고, R12는 치환된 페닐이다.
상기 방법의 몇몇 실시양태에서, 억제는 류마티스성 관절염 또는 호흡성 질환을 앓는 대상체에서 일어나고, 여기서 화합물은 화학식 IV의 구조를 가지며, 여기서 R11은 아미노이고, R12는 바이시클릭 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 제2 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 바람직하지 않은 면역 반응을 나타내는 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 바람직하지 않은 면역 반응의 완화가 필요한 대상체에게 화학식 I, IV, IV-A, V, V-A, V-B, VI 및/또는 VI-A의 화합물을 비롯한 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 상기 바람직하지 않은 면역 반응의 완화에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은, 약 30 mg/kg BID 투여량 미만의 양으로 시험 동물에 투여시에 항-TNP IgG3의 생성을 약 5배 이상 감소시키는 것으로 증명된 바와 같이, T-세포 독립적인 B-세포 활성화를 억제한다.
몇몇 실시양태에서, 치료되는 질환은 대상체의 관절의 팽창 또는 통증과 관련된다. 본 방법은, 치료 17일 후 평균 관절 직경을 약 10％ 이상 감소시키고/거나 수 일 내지 수 주의 치료 후 발목 직경을 적어도 5-10％ 또는 그 이상 감소시키는 것 (예를 들어, 치료 7일 후 발목 직경을 5％ 이상 감소시키는 것 포함)으로 증명된 바와 같이, 하나 이상의 류마티스성 관절염 증상을 완화시키는 데 효과적일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 바람직하지 않은 면역 반응이 항-II형 콜라겐 항체의 향상된 생성으로 증명되고, 하나 이상의 대상 화합물의 사용이 약 10 mg/kg 미만의 ED50에서 혈청 항-II형 콜라겐 수준을 감소시킨다.
<참조에 의한 포함>
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함됨을 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부하는 청구항에서 제시된다. 본 발명의 원리를 이용하는 예시적인 실시양태를 나타낸 하기 <발명을 실시하기 위한 구체적인 내용> 및 다음과 같은 동봉된 도면을 참조하여, 본 발명의 특징 및 이점을 보다 잘 이해하게 될 것이다.
도 1은 생체내에서 TNP 특이적 항체의 T-세포 독립적인 생성을 측정하는 예시적인 프로토콜을 나타낸다.
도 2는 화학식 IV의 화합물 7 및 53의 경구 투여에 의해 제공되는 항원에 대한 TNP 특이적 IgG3 반응의 배수 감소를 비히클 대조군과 비교하여 나타낸다.
도 3은 콜라겐-유도된 관절염 발병 래트 모델에서 시간에 따른 발목 직경 증가의 감소에서의 화학식 IV의 화합물 53의 1일 2회 경구 투여의 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한, 비-관절염 대조군 래트, 음성 대조군 비히클로 투여된 관절염 대조군 래트, 및 1일 2회 메토트렉세이트로 처치된 관절염 대조군 래트로부터의 결과도 나타낸다.
도 4는 콜라겐-유도된 관절염 발병 래트 모델에서의 투여시 발목 조직병리의 개선에서 화학식 IV의 화합물 7 및 53의 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한, 음성 대조군 비히클 또는 메토트렉세이트로 투여된 관절염 대조군 래트로부터의 결과도 나타낸다.
도 5는 콜라겐-유도된 관절염 발병 래트 모델에서의 투여시 무릎 조직병리의 개선에서 화학식 IV의 화합물 7 및 53의 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한, 음성 대조군 비히클 또는 양성 대조군 메토트렉세이트로 투여된 관절염 대조군 래트로부터의 결과도 나타낸다.
도 6은 콜라겐-유도된 관절염 발병 래트 모델에서의 투여시 생체내 항-II형 콜라겐 항체의 수준 감소에서 화학식 IV의 화합물 7 및 53의 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한, 음성 대조군 비히클 또는 메토트렉세이트로 투여된 관절염 래트로부터의 결과도 나타낸다.
도 7은 콜라겐-유도된 관절염 발병 래트 모델에서의 투여시 발목 조직병리의 개선에 대한 화학식 IV의 화합물 7의 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한, 관절염 비히클 대조군 래트 및 메토트렉세이트-처치된 관절염 래트로부터의 결과도 나타낸다.
도 8은 콜라겐-유도된 확립된 관절염 래트 모델에서 발목 조직병리에 대한 매일 투여되는 화학식 IV의 화합물 53의 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한, 관절염 비히클 대조군 래트 및 엔브렐(Enbrel)-처치된 관절염 래트로부터의 결과도 나타낸다.
도 9는 콜라겐-유도된 확립된 관절염 래트 모델에서 발목 조직병리에 대한 1일 2회 투여되는 화학식 IV의 화합물 53의 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한, 관절염 비히클 대조군 래트 및 엔브렐-처치된 관절염 래트로부터의 결과도 나타낸다.
도 10은 아쥬반트-유도된 관절염 모델에서 평균 앞발 부피의 증가에 대한 화학식 IV의 화합물 53의 용량-의존적 효과를 나타낸다.
도 11은 아쥬반트-유도된 관절염 래트 모델에서 래트의 평균 체중 대 시간에 대한 화학식 IV의 화합물 53의 효과를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시양태를 본원에서 나타내고 기재하지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않는 한, 수많은 변형, 변경 및 대체가 이제 당업자에게 떠오를 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 별법이 본 발명을 실행하는 데 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 첨부된 청구항은 본 발명의 범주를 규정하고, 이들 청구항 및 그의 동등물의 범주 내의 방법 및 구조가 그에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급된 모든 특허 및 간행물은 참조로 포함된다.
명세서 및 청구항에서 사용된 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명확히 달리 지시되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다.
본원에서 사용된 "작용제" 또는 "생물학적 활성제"는 생물학적, 제약학적 또는 화학적 화합물 또는 다른 잔기를 지칭한다. 비제한적인 예로는 단일 또는 복합 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민 유도체, 탄수화물, 독소 또는 화학요법 화합물을 들 수 있다. 다양한 화합물, 예를 들어 소분자 및 올리고머 (예를 들어, 올리고펩티드 및 올리고뉴클레오티드), 및 다양한 중심 구조에 기초한 합성 유기 화합물이 합성될 수 있다. 또한, 다양한 천연 공급원이 식물 또는 동물 추출물 등과 같은 스크리닝용 화합물을 제공할 수 있다. 당업자는, 본 발명의 작용제의 구조적 특징에 대해서는 제한이 없음을 용이하게 인지할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "효능제"는 표적 단백질의 활성 억제에 의해서든지 또는 발현 억제에 의해서든지 간에 표적 단백질의 생물학적 기능을 개시하거나 향상시키는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "효능제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 바람직한 효능제는 본원에서 명확히 표적물과 상호작용 (예를 들어, 결합)하지만, 표적 폴리펩티드가 하나의 구성원인 신호 도입 경로의 다른 구성원과 상호작용하여 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 개시하거나 향상시키는 화합물도 또한 상기 정의의 범주 내에 명확히 포함된다.
용어 "길항제" 및 "억제제"는 상호교환가능하게 사용되고, 이들은 표적 단백질의 활성 억제에 의해서든지 또는 발현 억제에 의해서든지 간에 표적 단백질의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단밸질의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 바람직한 길항제는 본원에서 명확히 표적물과 상호작용 (예를 들어, 결합)하지만, 표적 단백질이 하나의 구성원인 신호 도입 경로의 다른 구성원과 상호작용하여 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물도 또한 상기 정의의 범주 내에 명확히 포함된다. 길항제에 의해 억제되는 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발생, 성장 또는 확대, 또는 자가면역성 질환에서 명시된 바와 같은 바람직하지 않은 면역 반응과 연관된다.
"항암제", "항종양제" 또는 "화학요법제"는 신생물 상태의 치료에 유용한 모든 작용제를 지칭한다. 항암제의 한 부류는 화학요법제로 구성된다. "화학요법"은 정맥내, 경구, 근육내, 복막내, 방광내, 피하, 경피, 협측 또는 흡입, 또는 좌제의 형태를 비롯한 다양한 방법으로 암 환자에게 하나 이상의 화학요법 약물 및/또는 다른 작용제를 투여하는 것을 의미한다.
용어 "세포 증식"은 분열의 결과로서 세포 수가 변화하는 현상을 지칭한다. 상기 용어는 또한 증식 신호와 일관되게 세포 형태가 변화하는 (예를 들어, 크기가 증가하는) 세포 성장을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "공동-투여", "~와/과 조합하여 투여되는" 및 이들의 문법상 동등물은, 작용제 및/또는 그의 대사산물이 모두 동일한 시간에 동물 내에 존재하도록 2종 이상의 작용제를 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 공동-투여는 개별 조성물의 동시 투여, 개별 조성물의 상이한 시점에서의 투여 또는 두 작용제가 존재하는 조성물의 투여를 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 이들로 한정되지는 않지만, 하기 정의된 바와 같은 질환 치료를 비롯하여 의도된 용도를 수행하기에 충분한, 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도된 용도 (시험관내 또는 생체내), 또는 치료할 대상체 및 질환 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 다양할 수 있고, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서의 특정 반응, 예를 들어 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 용량에 적용된다. 구체적인 용량은 선택된 특정 화합물, 이어질 투여 처방계획, 다른 화합물과의 조합 투여 여부, 투여 타이밍, 투여될 조직 및 수행될 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용된 "치료" 또는 "치료하는" 또는 "일시적으로 완화시키는" 또는 "완화시키는"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 상기 용어는, 이들로 한정되지는 않지만, 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 비롯하여 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. 치료적 이점은 치료할 잠재적 장애의 근절 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료적 이점은, 환자가 여전히 잠재적 장애로 고생할 수 있지만, 환자에서 개선이 관찰되도록 잠재적 장애와 관련된 하나 이상의 생리적 증상을 근절 또는 완화하여 달성된다. 예방적 이점의 경우, 특정 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 또는 질환이 진단되지는 않았을 지라도 상기 질환의 생리적 증상 중 하나 이상이 보고된 환자에게 조성물을 투여할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 효과"은 상기 기재된 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 상태 발생의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태의 증상 발병의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태 진행의 지연, 중지 또는 역행, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있다. 염을 유도할 수 있는 유기산으로는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 들 수 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 염기로는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 들 수 있다. 염을 유도할 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 (자연 발생 치환된 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
"제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"로는 임의의 및 모든 용매, 분산 배지, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 들 수 있다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 배지 및 작용제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 배지 또는 작용제가 활성 성분과 비-상용성인 경우를 제외하고는, 본 발명의 치료 조성물에서 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
"신호 도입"은 자극 또는 억제 신호가 세포 내부로 전달되어 세포내 반응을 유발하는 과정이다. 신호 도입 경로의 조절제는 동일한 특정 신호 도입 경로로 맵핑된 하나 이상의 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 지칭한다. 조절제는 신호전달 분자의 활성을 증대시키거나 (효능제) 저해시킬 (길항제) 수 있다
생물학적 활성제에 적용되는 용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"는 표적물과의 직접 또는 간접 상호작용을 통해 표적이 아닌 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 선택적으로 감소시키는 작용제의 능력을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "B-ALL"은 B-세포 급성 림프구성 백혈병을 지칭한다.
"대상체"는 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료 및 가축 용도 모두에 유용할 수 있다. 몇몇 실시양태에서 환자는 포유동물이고, 몇몇 실시양태에서 환자는 인간이다.
"방사선 요법"은 전문가에게 공지된 통상의 방법 및 조성물을 이용하여 환자를 방사선 방사체, 예컨대 알파-입자 방출 방사성핵종 (예를 들어, 액티늄 및 토륨 방사성핵종), 낮은 선형 에너지 전이 (LET) 방사선 방사체 (즉, 베타 방사체), 전환 전자 방사체 (예를 들어, 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP) 또는 고-에너지 방사선 (제한 없이, x-선, 감마선 및 중성자 포함)에 노출시키는 것을 의미한다.
"전구약물"은 생리적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타낸다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 대상체에게 투여시 불활성일 수 있지만, 생체내에서, 예를 들어 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 기관에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물의 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공되고, 상기 문헌은 모두 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 용어 "전구약물"은 또한 임의의 공유 결합된 담체를 포함하고, 이는 상기 전구약물을 포유동물 대상체에게 투여시 생체내에서 활성 화합물을 방출한다. 본원에 기재된 바와 같이, 활성 화합물의 전구 약물은 활성 화합물에 존재하는 관능기를 변형하여 제조될 수 있고, 상기 변형물은 통상적인 처리로 또는 생체내에서 모 활성 화합물로 절단된다. 전구약물은, 히드록시, 아미노 또는 머캅토 기가, 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에 투여되는 경우에 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 형성하는 임의의 기와 결합한 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 활성 화합물 내 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아미드 관능기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 들 수 있다.
용어 "생체내"는 대상체의 체내에서 일어나는 사건을 지칭한다.
용어 "시험관내"는 대상체의 체외에서 일어나는 사건을 지칭한다. 예를 들어, 시험관내 분석은 분석 대상체의 외부에서 수행되는 임의의 분석을 포함한다. 시험관내 분석은 살아있거나 죽은 세포를 사용하는 세포-기재 분석을 포함한다. 시험관내 분석은 또한 무손상 세포를 사용하는 세포-기재 분석을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소-풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적 분율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 여부에 상관없이 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형물이 본 발명의 범주에 포함된다.
물리적 특성, 예컨대 분자량, 또는 화학적 특성, 예컨대 화학식에 대해 본원에서 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합, 및 그의 구체적인 실시양태가 포함된다. 수 또는 수의 범위를 언급할 때, 용어 "약"은 언급된 수 또는 수의 범위가 실험적 변동성 범위 내의 (또는 통계적 실험 오차 범위 내의) 근사치임을 의미하며, 따라서 수 또는 수의 범위는, 예를 들어 언급된 수 또는 수의 범위의 1％ 내지 15％ 사이에서 다양할 수 있다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함하다('comprise' 또는 'comprises')" 또는 "갖는" 또는 "비롯한")은 이들 실시양태, 예를 들어 본원에 기재된 특징으로 "이루어진" 또는 "필수적으로 이루어진" 임의의 합성물, 조성물, 방법 또는 과정 등의 실시양태를 포함한다.
다음의 약어 및 용어는 명세서 전반에 걸쳐 하기 명시된 의미를 갖는다: PI3-K = 포스포이노시티드 3-키나제; PI = 포스파티딜이노시톨; PDK = 포스포이노시티드 의존성 키나제; DNA-PK = 데옥시리보스 핵산 의존성 단백질 키나제; PTEN = 염색체 Ten 상에서 결손된 포스파타제 및 텐신 상동 기관; PIKK = 포스포이노시티드 키나제 유사 키나제; AIDS = 후천성 면역 결핍 증후군; HIV = 인간 면역결핍 바이러스; MeI = 메틸 요오다이드; POCl3 = 인 옥시클로라이드; KCNS = 칼륨 이소티오시아네이트; TLC = 박층 크로마토그래피; MeOH = 메탄올; 및 CHCl3 = 클로로포름.
본원에서 사용된 약어는 화학적 및 생물학적 분야의 범주 내에서 그의 통상의 의미를 갖는다.
"알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 (예를 들어, C1-C10 알킬) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 정의는 또한 수의 범위가 명시되지 않은 용어 "알킬"의 존재도 포함하지만, 본원에 나타낸 모든 경우에 수의 범위, 에컨대 "1 내지 10"은 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 및 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 이는 C1-C4 알킬 기이다. 전형적인 알킬 기로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 셉틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다 (예를 들어, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등). 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알킬아릴"은, 아릴 및 알킬이 본원에 개시된 바와 같고 각각 아릴 및 알킬에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(알킬)아릴 라디칼을 지칭한다.
"알킬헤트아릴"은, 헤트아릴 및 알킬이 본원에 개시된 바와 같고 각각 아릴 및 알킬에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(알킬)헤트아릴 라디칼을 지칭한다.
"알킬헤테로시클로알킬"은, 알킬 및 헤테로시클로알킬이 본원에 개시된 바와 같고 각각 헤테로시클로알킬 및 알킬에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(알킬)헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다.
"알켄" 잔기는 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 기를 지칭하고, "알킨" 잔기는 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 기를 지칭한다. 포화 또는 불포화 여부에 상관없이 알킬 잔기는 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭일 수 있다.
"알케닐"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 1개 이상의 이중 결합을 함유하며, 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C10 알케닐) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 본원에 나타낸 모든 경우에, 수의 범위, 예컨대 "2 내지 10"은 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "2 내지 10개의 탄소 원자"는 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 및 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C2-C5 알케닐). 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다 (예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등). 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알케닐-시클로알킬"은, 알케닐 및 시클로 알킬이 본원에 개시된 바와 같고 각각 알케닐 및 시클로알킬에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(알케닐)시클로알킬 라디칼을 지칭한다.
"알키닐"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C10 알키닐) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 본원에 나타낸 모든 경우에, 수의 범위, 예컨대 "2 내지 10"은 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "2 내지 10개의 탄소 원자"는 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 및 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C2-C5 알키닐). 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등). 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알키닐-시클로알킬"은, 알키닐 및 시클로알킬이 본원에 개시된 바와 같고 각각 알키닐 및 시클로알킬에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(알키닐)시클로알킬 라디칼을 지칭한다.
"카르복스알데히드"는 -(C=O)H 라디칼을 지칭한다.
"카르복실"은 -(C=O)OH 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소만을 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 지칭하며, 이는 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다 (즉, C2-C10 시클로알킬). 본원에 나타낸 모든 경우에, 수의 범위, 예컨대 "3 내지 10"은 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "3 내지 10개의 탄소 원자"는 시클로알킬 기가 3개의 탄소 원자 등 및 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 이는 C3-C8 시클로알킬 라디칼이다. 몇몇 실시양태에서, 이는 C3-C5 시클로알킬 라디칼이다. 시클로알킬 기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기의 잔기를 들 수 있다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로셉틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 노르보르닐 등. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"시클로알킬-알케닐"은, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 본원에 개시된 바와 같고 각각 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(시클로알킬)알케닐 라디칼을 지칭한다.
"시클로알킬-헤테로시클로알킬"은, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 본원에 개시된 바와 같고 각각 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(시클로알킬)헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다.
"시클로알킬-헤테로아릴"은, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 본원에 개시된 바와 같고 각각 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(시클로알킬)헤테로아릴 라디칼을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소를 통해 모 구조에 부착된 직쇄, 분지쇄, 시클릭 배열 및 이들의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등을 들 수 있다. "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 알콕시 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, C1-C4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알킬 모두를 포함하는 알킬 기이다.
용어 "치환된 알콕시"는, 알킬 구성 요소가 치환된 알콕시 (즉, -O-(치환된 알킬))를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시 기의 알킬 잔기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
용어 "알콕시카르보닐"은, 알콕시 기가 명시된 수의 탄소 원자를 갖는, 카르보닐 탄소를 통해 부착된 화학식 (알콕시)(C=O)-의 기를 지칭한다. 따라서, C1-C6 알콕시카르보닐 기는 그의 산소를 통해 카르보닐 연결기에 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기이다. "저급 알콕시카르보닐"은 알콕시 기가 저급 알콕시 기인 알콕시카르보닐 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, C1-C4 알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알콕시 기를 모두 포함하는 알콕시 기이다.
용어 "치환된 알콕시카르보닐"은 카르보닐 관능기를 통해 모 구조에 부착된 (치환된 알킬)-O-C(O)- 기를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시카르보닐 기의 알킬 잔기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"아실"은 카르보닐 관능기를 통해 모 구조에 부착된, (알킬)-C(O)-, (아릴)-C(O)-, (헤테로아릴)-C(O)-, (헤테로알킬)-C(O)- 및 (헤테로시클로알킬)-C(O)- 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 이는 아실옥시 기의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 부분의 쇄 또는 고리 원자 + 아실의 카르보닐 탄소 (즉, 3종의 다른 고리 또는 쇄 원자 + 카르보닐)의 총 수를 나타내는 C1-C10 아실 라디칼이다. R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 경우, 헤테로 고리 또는 쇄 원자는 쇄 또는 고리 원자의 총 수에 기여한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아실옥시 기의 "R"은 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"아실옥시"는, "R"이 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 R(C=O)O- 라디칼을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 이는 아실옥시 기의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 부분의 쇄 또는 고리 원자 + 아실의 카르보닐 탄소 (즉, 3종의 다른 고리 또는 쇄 원자 + 카르보닐)의 총 수를 나타내는 C1-C4 아실옥시 라디칼이다. R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 경우, 헤테로 고리 또는 쇄 원자는 쇄 또는 고리 원자의 총 수에 기여한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아실옥시 기의 "R"은 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"아미노" 또는 "아민"은 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 각각의 Ra가 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인 -N(Ra)2 라디칼 기를 지칭한다. -N(Ra)2 기가 수소 이외에 2개의 Ra를 갖는 경우, 이들은 질소 원자와 합하여 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -N(Ra)2로는, 이들로 한정되지는 않지만, 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 들 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아미노 기는 독립적을 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이러한 각각의 잔기는 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음).
용어 "치환된 아미노"는 또한 상기 기재된 바와 같이 각각 -NHRd 및 NRdRd 기의 N-옥시드를 지칭한다. N-옥시드는, 상응하는 아미노 기를 예를 들어 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하여 제조될 수 있다. 당업자는 N-산화를 수행하는 반응 조건에 대해 정통하다.
"아미드" 또는 "아미도"는, R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 이러한 각각의 잔기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있는, 화학식 -C(O)N(R)2 또는 -NHC(O)R을 갖는 화학적 잔기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 이는 C1-C4 아미도 또는 아미드 라디칼이고, 라디칼의 탄소의 총 수에서 아미드 카르보닐을 포함한다. 아미드의 -N(R)2의 R2는 임의로 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아미도 기는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬에 대해 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다. 아미드는 화학식 I의 화합물에 부착된 아미노산 또는 펩티드 분자일 수 있으며, 이로써 전구약물을 형성한다. 본원에 기재된 화합물 상의 임의의 아민, 히드록시 또는 카르복실 측쇄를 아미드화할 수 있다. 이러한 아미드를 생성하기 위한 절차 및 구체적인 기는 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999] (그의 전문은 본원에 참조로 포함됨)과 같은 참조 자료에서 용이하게 찾을 수 있다.
"방향족" 또는 "아릴"은, 카르보시클릭인 공액 pi 전자 시스템을 보유한 하나 이상의 고리를 갖는 6 내지 10개의 고리 원자 (예를 들어, C6-C10 방향족 또는 C6-C10 아릴)의 방향족 라디칼을 지칭한다 (예를 들어, 페닐, 플루오레닐 및 나프틸). 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고, 고리 원자에서 자유원자가를 갖는 2가 라디칼을 치환된 페닐렌 라디칼이라 명명한다. 자유원자가를 갖는 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 "-일"로 끝나는 명칭을 갖는 1가 폴리시클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "이덴"을 추가하여 명명되며, 예를 들어 2개의 부착 지점을 갖는 나프틸 기를 나프틸리덴이라 칭한다. 본원에 나타낸 모든 경우에, 수의 범의, 예컨대 "6 내지 10"은 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "6 내지 10개의 고리 원자"는 아릴 기가 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자 등 및 10개 이하의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 본 용어는 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 고리 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴 잔기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 본원에 개시된 바와 같고 각각 아릴 및 알킬에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (아릴)알킬- 라디칼을 지칭한다.
"에스테르"는, R이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 -COOR의 화학적 라디칼을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물 상의 임의의 아민, 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 이러한 에스테르를 생성하기 위한 절차 및 구체적인 기는 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999] (그의 전문은 본원에 참조로 포함됨)과 같은 참조 자료에서 용이하게 찾을 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 에스테르 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로", "할로겐화물" 또는 다르게는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 기 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로가 불소인 할로알킬 및 할로알콕시 기를 포함한다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은, 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 골격 쇄 원자를 갖는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함한다. 수의 범위는, 예를 들어 총 쇄 길이를 나타내는 C1-C4 헤테로알킬로 주어질 수 있고, 상기 예는 4개의 원자 길이이다. 예를 들어, -CH2OCH2CH3 라디칼은 원자 쇄 길이 기재에 헤테로원자 중심을 포함하는 "C4" 헤테로알킬로 지칭된다. 분자의 나머지에 대한 연결은 헤테로알킬 쇄의 헤테로원자 또는 탄소를 통해서일 수 있다. 헤테로알킬 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"헤테로알킬아릴"은, 헤테로알킬 및 아릴이 본원에 개시된 바와 같고 각각 헤테로알킬 및 아릴에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(헤테로알킬)아릴 라디칼을 지칭한다.
"헤테로알킬헤테로아릴"은, 헤테로알킬 및 헤테로아릴이 본원에 개시된 바와 같고 각각 헤테로알킬 및 헤테로아릴에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(헤테로알킬)헤테로아릴 라디칼을 지칭한다.
"헤테로알킬헤테로시클로알킬"은, 헤테로알킬 및 헤테로아릴이 본원에 개시된 바와 같고 각각 헤테로알킬 및 헤테로시클로알킬에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(헤테로알킬)헤테로시클로알킬 라디칼을 지칭한다.
"헤테로알킬시클로알킬"은, 헤테로알킬 및 시클로알킬이 본원에 개시된 바와 같고 각각 헤테로알킬 및 시클로알킬에 대해 적합한 치환기로 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -(헤테로알킬)시클로알킬 라디칼을 지칭한다.
"헤테로아릴" 또는 다르게는 "헤테로방향족"은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하고, 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있는 5원 내지 18원 방향족 라디칼 (예를 들어, C5-C13 헤테로아릴)을 지칭한다. 본원에 나타낸 모든 경우에, 수의 범위, 예컨대 "5 내지 18"은 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "5 내지 18개의 고리 원자"는 헤테로아릴 기가 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자 등 및 18개 이하의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 자유원자가를 갖는 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 "-일"로 끝나는 명칭을 갖는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 추가하여 명명되고, 예를 들어 2개의 부착점을 갖는 피리딜 기는 피리딜리덴이다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 잔기는, 고리의 골격 원자 중 하나 이상이 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 폴리시클릭 헤테로아릴 기는 융합되거나 또는 비-융합될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)은 임의로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐 1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 들 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테르아릴 잔기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
치환된 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 옥시드 (-O-) 치환기로 치환된 고리계, 예컨대 피리디닐 N-옥시드를 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 본원에 기재된 바와 같은 알킬렌 잔기에 연결된 본원에 기재된 바와 같은 아릴 잔기를 갖는 잔기를 지칭하고, 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
"헤테로시클로알킬"은, 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본원에 나타낸 모든 경우에, 수의 범위, 예컨대 "3 내지 18"은 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "3 내지 18개의 고리 원자"는, 헤테로시클로알킬 기가 3개의 고리 원자, 4개의 고리 원자 등 및 18개 이하의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 이는 C5-C10 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 이는 C4-C10 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 이는 C3-C10 헤테로시클로알킬이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이고, 이들은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 라디칼 내 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 4급화된다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로시클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 들 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 잔기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 PO3(Ra)2 (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"헤테로시클로알킬"은 또한, 통상 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 하나의 비-방향족 고리는 2개 이상의 탄소 원자, 및 또한 산소, 황 및 질소 뿐만 아니라 상기 헤테로원자 중 하나 이상을 포함하는 조합물로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 통상 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 다른 고리는 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하며 방향족인 아닌 것인, 바이시클릭 고리계를 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자의 공간 내 배열 방식만이 상이한 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 포갤 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세믹" 혼합물이다. 용어 "(.±.)"는 적절한 경우에 라세믹 혼합물을 나타내는 데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대적 입체화학은 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 구체화된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 구체화될 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 분할된 화합물은 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광이 회전하는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 나타낼 수 있다. 본원에 기재된 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 이에 따라 (R)- 또는 (S)-와 같이 절대적 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태가 될 수 있다. 본 발명의 화학 물질, 제약 조성물 및 방법은 라세믹 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 특정 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 상술되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하이성질체를 모두 포함한다.
"잔기"는 분자의 특정 단편 또는 관능기를 지칭한다. 화학적 잔기는 종종 분자에 포매되거나 또는 분자에 추가되는 인지된 화학 물질이다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"호변이성질체"는 호변이성질체화에 의해 상호전환되는 구조적으로 전혀 다른 이성질체이다. "호변이성질체화"는 이성질체화의 한 형태이고, 양성자성 또는 양성자-이동 호변이성질체화를 포함하고, 이는 산-염기 화학의 하위 집합으로 고려된다. "양성자성 호변이성질체화" 또는 "양성자-이동 호변이성질체화"는 결합 순서에서의 변화, 종종 단일 결합과 인접한 이중 결합의 상호교환에 의해 수반되는 양성자 이동을 포함한다. 호변이성질체화가 가능한 경우 (예를 들어, 용액 내), 호변이성질체의 화학적 평형이 달성될 수 있다. 호변이성질체화의 예는 케토-엔올 호변이성질체화이다. 케토-엔올 호변이성질체화의 구체적인 예는 펜탄-2,4-디온 및 4-히드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체의 상호전환이다. 호변이성질체화의 또 다른 예는 페놀-케토 호변이성질체화이다. 페놀-케토 호변이성질체화의 구체적인 예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4(1H)-온 호변이성질체의 상호전환이다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적 분율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 여부에 상관없이 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형물이 본 발명의 범주에 포함된다.
"이탈기 또는 원자"는 반응 조건하에 출발 물질로부터 절단되어 특정 부위에서 반응을 촉진할 임의의 기 또는 원자이다. 달리 상술되지 않는 한, 이러한 기의 적합한 예는 할로겐 원자, 메실옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시 및 토실옥시 기이다.
"보호기"는 유기 합성에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 갖는데, 즉, 다관능성 화합물에서 하나 이상의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 또 다른 비-보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있게 하고, 이러한 선택적 반응이 완료된 후에 용이하게 제거될 수 있는 기이다. 다양한 보호기가, 예를 들어 문헌 [T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 개시되어 있다. 예를 들어, 히드록시 보호된 형태는, 화합물에 존재하는 히드록시 기 중 하나 이상이 히드록시 보호기로 보호된 형태이다. 또한, 아민 및 다른 반응성 기가 유사하게 보호될 수 있다.
"용매화물"은 제약상 허용되는 용매의 하나 이상의 분자와 물리적으로 회합된 화합물 (예를 들어, 화학식 I로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 지칭한다. "화학식 I의 화합물"이 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 용매화물, 및 또한 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"치환된"은 언급된 기가 아실, 알킬, 알킬아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 카르보히드레이트, 카르보네이트, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 에스테르, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 옥소, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 포스페이트, 실릴, 술피닐, 술포닐, 술폰아미딜, 술폭실, 술포네이트, 우레아 및 아미노 (일치환된 및 이치환된 아미노 기 포함), 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 기로 치환될 수 있음을 의미한다. 이치환된 아미노 기는 아미노 기의 질소와 함께 고리를 형성하는 기, 예컨대 모르폴리노를 포함한다. 치환기 그 자체가 치환될 수 있고, 예를 들어 시클로알킬 치환기는 하나 이상의 고리 탄소 등에서 치환된 할로겐화물을 가질 수 있다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업계에 공지되어 있고, 상기 그린 및 우츠(Greene and Wuts)의 문헌과 같은 참고 문헌에서 찾을 수 있다.
"술파닐"은 -S-(임의로 치환된 알킬), -S-(임의로 치환된 아릴), -S-(임의로 치환된 헤테로아릴) 및 -S-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬) 기를 지칭한다.
"술피닐"은 -S(O)-H, -S(O)-(임의로 치환된 알킬), -S(O)-(임의로 치환된 아미노), -S(O)-(임의로 치환된 아릴), -S(O)-(임의로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬) 기를 지칭한다.
"술포닐"은 -S(O2)-H, -S(O2)-(임의로 치환된 알킬), -S(O2)-(임의로 치환된 아미노), -S(O2)-(임의로 치환된 아릴), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬) 기를 지칭한다.
"술폰아미딜" 또는 "술폰아미도"는 -S(=O)2-NRR 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. -S(=O)2-NRR 라디칼의 -NRR에서 R 기는 그가 부착되어 있는 질소와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이는 C1-C10 술폰아미도이고, 술폰아미도에서 각각의 R은 총 1개의 탄소, 2개의 탄소, 3개의 탄소 또는 4개의 탄소를 함유한다. 술폰아미도 기는 각각 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴에 대해 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"술폭실"은 -S(=O)2OH 라디칼을 지칭한다.
"술포네이트"는 -S(=O)2-OR 라디칼을 지칭하고, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 술포네이트 기는 R 상에서 각각 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴에 대해 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
치환기가 이들의 통상적인 화학식으로 상술되는 경우, 좌측에서 우측으로의 기재는 우측에서 좌측으로 구조를 기재하여 생성된 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함하는데, 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 화합물의 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비-용매화된 다형체 (무수화물 포함), 형태 다형체 및 비결정성 형태, 및 또한 이들의 혼합물을 비롯한 상기 화합물의 결정성 및 비결정성 형태를 포함한다. "결정성 형태", "다형체" 및 "신규한 형태"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 구체적인 결정성 또는 비결정성 형태가 언급되지 않는 한, 이들은, 예를 들어 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화된 다형체 (무수화물 포함), 형태 다형체 및 비결정성 형태, 및 또한 이들의 혼합물을 비롯한 화합물의 모든 결정성 및 비결정성 형태를 포함한다.
화학 물질로는, 이들로 한정되지는 않지만, 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 모든 형태를 들 수 있다. 본원에서 언급된 화합물의 제약상 허용되는 형태로는 제약상 허용되는 염, 킬레이트, 비-공유 착체, 전구약물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태이다. 따라서, 용어 "화학 물질" 및 "화학 물질들"은 또한 제약상 허용되는 염, 킬레이트, 비-공유 착체, 전구약물 및 혼합물을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우, 상기 산 염의 용액을 염기성화하여 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고, 상기 용액을 산으로 처리하여 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염을 생성할 수 있다. 당업자는 비-독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하는 데 이용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지할 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112010050321556-pct00018
식 중,
Wd는 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 알킬, 아미노, 헤테로알킬, 또는 하기 화학식 II의 잔기이고;
<화학식 II>
Figure 112010050321556-pct00019
(식 중, Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수임);
X는 존재하지 않거나, 또는 -(CH(R9))z-이고, z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
Y는 존재하지 않거나, 또는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R9)-, -C(=O)-(CHR9)z-, -C(=O)-, -N(R9)-C(=O)-, 또는 -N(R9)-C(=O)NH-, -N(R9)C(R9)2- 또는 -C(=O)-(CHR9)z-이고;
R1은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아 또는 카르보네이트이고;
R2는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아 또는 카르보네이트이고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C5알케닐, C2-C5알키닐, C3-C5시클로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4아미도, 아미노, 아실, C1-C4아실옥시, C1-C4술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로이고;
각 경우, R9는 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 C2-C10헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, B는, 이들로 한정되지는 않지만, -(CH2)2-NRaRa (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 NRaRa는 함께 합하여, 이들로 한정되지는 않지만, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 비롯한 시클릭 잔기를 형성함)를 포함하는 비치환 또는 치환된 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, B는 비치환 또는 치환된 아미노이다. 몇몇 실시양태에서, B는 비치환 또는 치환된 헤테로알킬이다.
<화학식 II>
Figure 112010050321556-pct00020
몇몇 실시양태에서, B는 화학식 II의 잔기이고, 여기서 Wc는 비치환 또는 치환된 아릴, 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 (이들로 한정되지는 않지만, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일 또는 피라진-2-일 포함), 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 바이시클릭 헤테로아릴, 고리 원자로서 2개의 헤테로원자를 포함한 헤테로아릴, 질소 고리 원자를 포함한 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 2개의 질소 고리 원자를 포함한 헤테로아릴, 고리 원자로서 질소 및 황을 포함한 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬 (이들로 한정되지는 않지만, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐 및 피페리디닐 포함), 비치환 또는 치환된 시클로알킬 (이들로 한정되지는 않지만, 시클로펜틸 및 시클로헥실 포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
몇몇 실시양태에서, B는 하기 잔기 중 하나이다.
Figure 112010050321556-pct00021
Figure 112010050321556-pct00022
Figure 112010050321556-pct00023
몇몇 실시양태에서, B는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로 중 하나 이상으로 치환되고, 아들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시 또는 술폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 아릴알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 비치환 또는 치환된 알콕시, 비치환 또는 치환된 아미도, 비치환 또는 치환된 아미노이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 비치환 또는 치환된 아실, 비치환 또는 치환된 아실옥시, 비치환 또는 치환된 알콕시카르보닐, 또는 비치환 또는 치환된 술폰아미도이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 -Cl, -F, -I 및 -Br을 포함한 할로이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 시아노, 히드록시, 니트로, 비치환 또는 치환된 포스페이트, 비치환 또는 치환된 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R1이 알킬인 경우, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이다.
몇몇 실시양태에서, R1이 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도 또는 히드록시인 경우, R1은 포스페이트, 또는 비치환된 우레아, 또는 치환된 우레아, 또는 탄산, 또는 카르보네이트로 치환된다
몇몇 실시양태에서, R1이 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도인 경우, R1은 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로 중 하나 이상으로 치환되고, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, R2는 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 아릴알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 비치환 또는 치환된 알콕시, 비치환 또는 치환된 아미도, 비치환 또는 치환된 아미노이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 비치환 또는 치환된 아실, 비치환 또는 치환된 아실옥시, 비치환 또는 치환된 알콕시카르보닐, 또는 비치환 또는 치환된 술폰아미도이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 -I, -F, -Cl 또는 -Br인 할로이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 시아노, 히드록시, 니트로, 탄산 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R2는 비치환 또는 치환된 포스페이트이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 비치환 또는 치환된 우레아이다. 몇몇 실시양태에서, R2가 알킬인 경우, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이다.
몇몇 실시양태에서, R2가 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도 또는 히드록시인 경우, 이는 포스페이트, 우레아 또는 카르보네이트로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R2가 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도인 경우, 이는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로 중 하나 이상으로 치환되고, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, q는 0의 정수이다. 몇몇 실시양태에서, q는 1의 정수이다. 몇몇 실시양태에서, q는 2의 정수이다. 몇몇 실시양태에서, q는 3의 정수이다. 몇몇 실시양태에서, q는 4의 정수이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R3은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 및 비치환 또는 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다. 몇몇 실시양태에서, R3은 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R3은 비치환 또는 치환된 알콕시, 비치환 또는 치환된 아미도, 비치환 또는 치환된 아미노이다. 몇몇 실시양태에서, R3은 비치환 또는 치환된 아실, 비치환 또는 치환된 아실옥시, 비치환 또는 치환된 알콕시카르보닐, 또는 비치환 또는 치환된 술폰아미도이다. 몇몇 실시양태에서, R3은 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl 또는 -Br이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 시아노, 히드록시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R3이 알킬인 경우, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이다. 몇몇 실시양태에서, R3은 -CF3이다.
몇몇 실시양태에서, R3이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도인 경우, 이는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로 중 하나 이상으로 치환되고, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R5는 수소, 비치환 또는 치환된 알킬 (이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬 포함)이다. 몇몇 실시양태에서, R5는, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C2-C5알케닐을 비롯한 비치환 또는 치환된 알케닐이다. 몇몇 실시양태에서, R5는, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C2-C5알키닐을 비롯한 비치환 또는 치환된 알키닐이다. 몇몇 실시양태에서, R5는, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C3-C5시클로알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R5는, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R5는, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4알콕시를 비롯한 비치환 또는 치환된 알콕시이다. 몇몇 실시양태에서, R5는, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4아미도를 비롯한 비치환 또는 치환된 아미도이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 비치환 또는 치환된 아미노이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 비치환 또는 치환된 아실, 비치환 또는 치환된 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C4아실옥시, 비치환 또는 치환된 알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 술폰아미도, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C4술폰아미도이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl 또는 -Br이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 시아노, 히드록시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 다른 실시양태에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 실시양태에서, R5가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도인 경우, R5는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R6은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬 (이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬 포함)이다. 몇몇 실시양태에서, R6은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C2-C5알케닐을 비롯한 비치환 또는 치환된 알케닐이다. 몇몇 실시양태에서, R6은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C2-C5알키닐을 비롯한 비치환 또는 치환된 알키닐이다. 몇몇 실시양태에서, R6은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C3-C5시클로알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R6은 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R6은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R6은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4알콕시를 비롯한 비치환 또는 치환된 알콕시이다. 몇몇 실시양태에서, R6은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4아미도를 비롯한 비치환 또는 치환된 아미도이다. 몇몇 실시양태에서, R6은 비치환 또는 치환된 아미노이다. 몇몇 실시양태에서, R6은 비치환 또는 치환된 아실, 비치환 또는 치환된 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C4아실옥시, 비치환 또는 치환된 알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 술폰아미도, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C4술폰아미도이다. 몇몇 실시양태에서, R6은 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl 또는 -Br이다. 몇몇 실시양태에서, R6은 시아노, 히드록시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 다른 실시양태에서, R6은 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 실시양태에서, R6이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도인 경우, R6은 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R7은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬 (이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬 포함)이다. 몇몇 실시양태에서, R7은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C2-C5알케닐을 비롯한 비치환 또는 치환된 알케닐이다. 몇몇 실시양태에서, R7은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C2-C5알키닐을 비롯한 비치환 또는 치환된 알키닐이다. 몇몇 실시양태에서, R7은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C3-C5시클로알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R7은 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R7은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R7은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4알콕시를 비롯한 비치환 또는 치환된 알콕시이다. 몇몇 실시양태에서, R7은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4아미도를 비롯한 비치환 또는 치환된 아미도이다. 몇몇 실시양태에서, R7은 비치환 또는 치환된 아미노이다. 몇몇 실시양태에서, R7은 비치환 또는 치환된 아실, 비치환 또는 치환된 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C4아실옥시, 비치환 또는 치환된 알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 술폰아미도, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C4술폰아미도이다. 몇몇 실시양태에서, R7은 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl 또는 -Br이다. 몇몇 실시양태에서, R7은 시아노, 히드록시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 다른 실시양태에서, R7은 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 실시양태에서, R7이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도인 경우, R7은 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R8은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬 (이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬 포함)이다. 몇몇 실시양태에서, R8은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C2-C5알케닐을 비롯한 비치환 또는 치환된 알케닐이다. 몇몇 실시양태에서, R8은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C2-C5알키닐을 비롯한 비치환 또는 치환된 알키닐이다. 몇몇 실시양태에서, R8은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C3-C5시클로알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R8은 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R8은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R8은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4알콕시를 비롯한 비치환 또는 치환된 알콕시이다. 몇몇 실시양태에서, R8은, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C4아미도를 비롯한 비치환 또는 치환된 아미도이다. 몇몇 실시양태에서, R8은 비치환 또는 치환된 아미노이다. 몇몇 실시양태에서, R8은 비치환 또는 치환된 아실, 비치환 또는 치환된 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C4아실옥시, 비치환 또는 치환된 알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 술폰아미도, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C4술폰아미도이다. 몇몇 실시양태에서, R8은 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl 또는 -Br이다. 몇몇 실시양태에서, R8은 시아노, 히드록시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 다른 실시양태에서, R8은 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 실시양태에서, R8이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도인 경우, R8은 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R5, R6, R7 및 R8은 H이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X는 존재하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, X는 -(CH(R9))z이고, z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
몇몇 실시양태에서, R9는, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C1-C10알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R9는, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C3-C7시클로알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R9는 메틸 또는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R9는, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R9는, 이들로 한정되지는 않지만, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로알킬을 비롯한 비치환 또는 치환된 헤테로알킬이다.
R9가 상기 중 임의의 것인 경우, 몇몇 실시양태에서 X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH(CH2CH3)-이다. 몇몇 실시양태에서, X가 -CH(CH3)-인 경우, -CH(CH3)-은 (S)- 또는 (R)-입체화학 배열이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 존재하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, Y는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -N(R9)(C=O)-, -N(R9)(C=O)NH-, -N(R9)C(R9)2- (예컨대, -N(R9)CH2-, 구체적으로 -N(CH3)CH2-, -N(CH(CH3)2)CH2- 또는 -N(CH2CH3)CH2-), -N(R9)-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)- 또는 -N(CH(CH3)2)-이다. 몇몇 실시양태에서, Y는 -C(=O)-(CHR9)z-이고, z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
몇몇 실시양태에서, X-Y는 -CH2-, -CH2-N(CH3), -CH(CH3)-NH-, (S)-CH(CH3)-NH- 또는 (R)-CH(CH3)-NH-이다. 몇몇 실시양태에서, X-Y는 -N(CH3)-CH2-, -N(CH2CH3)CH2-, -N(CH(CH3)2)CH2- 또는 -NHCH2-이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Wd는 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다. 몇몇 실시양태에서, Wd는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환된 바이시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, Wd는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴, 예를 들어 1개 이상의 질소 고리 원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, Wd는 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴, 예를 들어 2개 이상의 질소 고리 원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, Wd는 XY에 연결된 고리에 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, Wd는 XY가 연결된 고리에 2개 이상의 질소 고리 원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, Wd는 4개의 헤테로원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴, 예를 들어 4개의 질소 고리 원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, Wd는 비치환 또는 치환된 4-아미노 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일, 비치환 또는 치환된 7-아미노-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일, 비치환 또는 치환된 6-메틸레닐-9H-퓨린-6-일, 또는 비치환 또는 치환된 6-아미노-9H-퓨린 9-일이다.
몇몇 실시양태에서, Wd는 하기 기 중 하나이다.
Figure 112010050321556-pct00024
식 중,
Ra는 수소, 할로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R11은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 알콕시이고;
R12는 H, 알킬, 시아노, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 아미노, 카르복실산, 알콕시카르보닐 또는 아미도이다.
몇몇 실시양태에서, Wd는
Figure 112010050321556-pct00025
이다.
몇몇 실시양태이서, Wd는
Figure 112010050321556-pct00026
이다.
몇몇 실시양태에서, Wd는
Figure 112010050321556-pct00027
이다.
몇몇 실시양태에서, Wd는
Figure 112010050321556-pct00028
이다.
Wd의 몇몇 실시양태에서, Ra는 수소, 할로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
Wd의 몇몇 실시양태에서, Ra가 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 경우, 이는 포스페이트, 우레아 또는 카르보네이트로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R11은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬 및 할로 (-I, -F, -Cl 또는 -Br 포함)로 이루어진 군의 구성원이다. 몇몇 실시양태에서, R11은 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 아미도, 히드록시, 또는 비치환 또는 치환된 알콕시이다. 몇몇 실시양태에서, R11은 포스페이트, 비치환 또는 치환된 우레아, 또는 카르보네이트이다.
몇몇 실시양태에서, R11이 알킬, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 알콕시인 경우, 이는 포스페이트, 우레아 또는 카르보네이트로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, -X-Y-Wd는 하기 잔기 중 하나이다.
Figure 112010050321556-pct00029
Figure 112010050321556-pct00030
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R12는 수소, 시아노, 할로, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알키닐, 및 비치환 또는 치환된 알케닐로 이루어진 군의 구성원이다. 몇몇 실시양태에서, R12는 비치환 또는 치환된 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, R12는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이들로 한정되지는 않지만, 5원 고리를 갖는 헤테로아릴, 6원 고리를 갖는 헤테로아릴, 1개 이상의 질소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, 2개의 질소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, 모노시클릭 헤테로아릴 및 바이시클릭 헤테로아릴을 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, R12는 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고, 이들로 한정되지는 않지만, 1개의 질소 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬, 1개의 산소 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬, 1개의 황 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 포화 헤테로시클로알킬, 불포화 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬 고리에 연결된 불포화 잔기를 갖는 헤테로시클로알킬, 옥소로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 2개의 옥소로 치환된 헤테로시클로알킬을 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, R12는 비치환 또는 치환된 시클로알킬이고, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1개의 옥소로 치환된 시클로알킬, 시클로알킬 고리에 연결된 불포화 잔기를 갖는 시클로알킬을 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, R12는 비치환 또는 치환된 아미도, 카르복실산, 비치환 또는 치환된 아실옥시, 또는 비치환 또는 치환된 알콕시카르보닐이다.
몇몇 실시양태에서, R12가 알킬, 알키닐, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬인 경우, 이는 포스페이트로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, R12가 알킬, 알키닐, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬인 경우, 이는 우레아로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, R12가 알킬, 알키닐, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬인 경우, 이는 카르보네이트로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R12가 알킬, 알키닐, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아미도 또는 아실옥시인 경우, 이는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 술폰아미도, 할로, 시아노, 히드록시 또는 니트로 중 하나 이상으로 치환되고, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 술폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, Wd의 R12는 하기 잔기 중 하나이다.
Figure 112010050321556-pct00031
Figure 112010050321556-pct00032
몇몇 실시양태에서, Wd는 하기 화학식 III의 피라졸로피리미딘이다.
<화학식 III>
Figure 112010050321556-pct00033
식 중, R11은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 알콕시이고, R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R11은 아미노이고, R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R11은 아미노이고, R12는 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R11은 아미노이고, R12는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, R11은 아미노이고, R12는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, R11은 아미노이고, R12는 시아노, 아미노, 카르복실산, 아실옥시, 알콕시카르보닐 또는 아미도이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 IV>
Figure 112010050321556-pct00034
화학식 IV의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R11은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 알콕시이고, R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 아미노이고, R12는 알킬, 알케닐, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R11은 아미노이고, R12는 시아노, 아미노, 카르복실산, 알콕시카르보닐 또는 아미도이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IV-A의 화합물이다.
<화학식 IV-A>
Figure 112010050321556-pct00035
또한, 본 발명은 하기 화학식 V, V-A, V-B, VI 또는 VI-A 중 하나의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 V>
Figure 112010050321556-pct00036
<화학식 V-A>
Figure 112010050321556-pct00037
<화학식 V-B>
Figure 112010050321556-pct00038
<화학식 VI>
Figure 112010050321556-pct00039
<화학식 VI-A>
Figure 112010050321556-pct00040
화학식 I의 화합물에 대한 임의의 기재된 요소 및 그의 치환기는 임의의 조합으로 사용할 수 있다.
한 측면에서, R3은 H, CH3, CF3, Cl 또는 F이고; B는 하기 화학식 II의 잔기이고;
<화학식 II>
Figure 112010050321556-pct00041
(식 중, Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬임); R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 히드록시, 시아노 또는 니트로이고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고; R5, R6, R7 및 R8은 H이고; X는 존재하지 않거나, 또는 (CH2)z이고; z는 1이고; Y는 존재하지 않거나, 또는 -N(R9)-이고; R9는 수소, C1-C10알킬, C3-C7시클로알킬 또는 C2-C10헤테로알킬이고; Wd는 피라졸로피리미딘 또는 퓨린이다.
또 다른 측면에서, R3은 H, CH3, CF3, Cl 또는 F이고; B는 화학식 II의 잔기 (이는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬임)이고, R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 히드록시, 시아노 또는 니트로이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7 및 R8은 H이고; X는 존재하지 않거나, 또는 (CH2)z이고; z는 1이고; Y는 존재하지 않거나, 또는 -N(R9)-이고; R9는 수소, 메틸 또는 에틸이고; Wd는
Figure 112010050321556-pct00042
또는
Figure 112010050321556-pct00043
이고; R11은 아미노이고; R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이다.
또 다른 측면에서, R3은 H, CH3, CF3, Cl 또는 F이고; B는 화학식 II의 잔기 (이는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬임)이고, R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 히드록시, 시아노 또는 니트로이고; q는 0, 1 또는 2이고; X는 (CH2)z이고; z는 1이고; R5, R6, R7 및 R8은 H이고; Y는 존재하지 않고, Wd는
Figure 112010050321556-pct00044
이고; R11은 아미노이고; R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이다.
또 다른 측면에서, R3은 H, CH3, CF3, Cl 또는 F이고; B는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 히드록시, 시아노 또는 니트로이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7 및 R8은 H이고; X는 (CH2)z이고; z는 1이고; X는 (CH2)z이고; z는 1이고; Y는 -N(R9)-이고; R9는 수소, 메틸 또는 에틸이고; Wd는
Figure 112010050321556-pct00045
이고; R11은 아미노이고; R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이다.
또 다른 측면에서, R3은 아릴, 헤테로아릴, H, CH3, CF3, Cl 또는 F이고; B는 알킬, 또는 하기 화학식 II의 잔기이고;
<화학식 II>
Figure 112010050321556-pct00046
(식 중, Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수임);
R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 포스페이트이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7 및 R8은 H이고; X는 존재하지 않거나, 또는 (CH(R9))z이고; z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고; Y는 존재하지 않거나, 또는 -N(R9)- 또는 -N(R9)CH(R9)-이고; R9는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로알킬이고; Wd는 피라졸로피리미딘 또는 퓨린이다.
또 다른 측면에서, R3은 아릴, 헤테로아릴, H, CH3, CF3, Cl 또는 F이고; B는 알킬, 또는 화학식 II의 잔기 (이는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬임)이고; R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 포스페이트이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7 및 R8은 H이고; X는 존재하지 않거나, 또는 (CH(R9))z이고; z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고; Y는 존재하지 않거나, 또는 -N(R9)- 또는 -N(R9)CH(R9)-이고; R9는 수소, 메틸 또는 에틸이고; Wd는
Figure 112010050321556-pct00047
또는
Figure 112010050321556-pct00048
이고; R11은 아미노이고; R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 카르복실산, 알콕시카르보닐 또는 아미도이다.
또 다른 측면에서, R3은 H, CH3, CF3, Cl 또는 F이고; B는 알킬, 또는 화학식 II의 잔기 (이는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬임)이고; R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 포스페이트이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7 및 R8은 H이고; X는 (CH(R9))z이고; z는 1의 정수이고; Y는 존재하지 않거나, 또는 -N(R9)CH(R9)-이고; R9는 수소, 메틸 또는 에틸이고; Wd는
Figure 112010050321556-pct00049
이고; R11은 아미노이고; R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 카르복실산, 알콕시카르보닐 또는 아미도이다.
또 다른 측면에서, R3은 아릴, 헤테로아릴, H, CH3, CF3, Cl 또는 F이고; B는 화학식 II의 잔기 (이는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬임)이고; R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 포스페이트이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7 및 R8은 H이고; X는 존재하지 않거나, 또는 (CH(R9))z이고; z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고; Y는 존재하지 않거나, 또는 -N(R9)- 또는 -N(R9)CH(R9)-이고; R9는 수소, 메틸 또는 에틸이고; Wd는
Figure 112010050321556-pct00050
이다.
또 다른 측면에서, R3은 아릴, 헤테로아릴, H, CH3, CF3, Cl 또는 F이고; B는 화학식 II의 잔기 (이는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬임)이고; R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 포스페이트이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7 및 R8은 H이고; X는 존재하지 않고; Y는 -N(R9)CH(R9)-이고; R9는 수소, 메틸 또는 에틸이고; Wd는
Figure 112010050321556-pct00051
이다.
본 발명의 추가의 예시적인 화합물은 하기 화학식 IV-A의 하위-구조를 갖는 것으로 개시된다.
<화학식 IV-A>
Figure 112010050321556-pct00052
화학식 IV-A의 구조를 갖는 본 발명의 몇몇 예시적인 화합물에는 하기 표 1에 기재된 임의의 B 잔기 및 표 2에 기재된 것과 같은 임의의 R12와 함께 R3이 -H, -Cl, -F 또는 -CH3인 화합물이 포함된다. 화학식 IV-A의 화합물에는 R3, B 및 R12의 임의의 조합이 포함된다. 화학식 IV-A의 추가의 예시적인 화합물을 하기 표 4에서 예시한다.
<표 1>
Figure 112010050321556-pct00053
Figure 112010050321556-pct00054
Figure 112010050321556-pct00055
Figure 112010050321556-pct00056
<표 2>
Figure 112010050321556-pct00057
Figure 112010050321556-pct00058
Figure 112010050321556-pct00059
본 발명의 다른 예시적인 화합물은 하기 화학식 V-A의 구조를 갖는다.
<화학식 V-A>
Figure 112010050321556-pct00060
식 중, B는 R3 (이는 -H, -Cl, -F 또는 CH3임) 및 R9 (이는 -H, -CH3 또는 -CH2CH3임)와 함께 표 2에서 기재된 잔기이다.
본 발명의 다른 예시적인 화합물은 하기 화학식 V-B의 구조를 갖는다.
<화학식 V-B>
Figure 112010050321556-pct00061
식 중, B는 R3 (이는 -H, -Cl, -F 또는 CH3임) 및 R9 (이는 -H, -CH3 또는 -CH2CH3임)와 함께 표 2에서 기재된 잔기이다.
본 발명의 다른 예시적인 화합물은 하기 화학식 VI-A의 구조를 갖는다.
<화학식 VI-A>
Figure 112010050321556-pct00062
식 중, B는 R3 (이는 -H, -Cl, -F 또는 CH3임) 및 R9 (이는 -H, -CH3 또는 -CH2CH3임)와 함께 표 2에서 기재된 잔기이다.
본 발명의 추가의 예시적인 화합물에는 하기 화합물이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
Figure 112010050321556-pct00063
Figure 112010050321556-pct00064
본원에 기재된 화학 물질은 본원의 하나 이상의 예시적인 반응식 및/또는 당업계에 널리 공지된 기술에 따라 합성될 수 있다.
달리 상술되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 대기압에서, 일반적으로 -10℃ 내지 200℃의 온도 범위 내에서 수행된다. 또한, 달리 상술되는 경우를 제외하고는, 반응 시간 및 조건은 근사치이며, 예를 들어 대략 대기압에서, 약 -10℃ 내지 약 110℃의 온도 범위 내에서 약 1 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 수행되고; 밤새 수행되는 반응은 평균 약 16시간의 기간이다.
용어 "용매", "유기 용매" 및 "불활성 용매"는 각각 이와 함께 기재된 반응 조건하에서 불활성인 용매를 의미하며, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈 ("NMP"), 피리딘 등을 들 수 있다. 달리 상술되지 않는 한, 본원에 기재된 반응에서 사용된 용매는 불활성 유기 용매이다. 달리 상술되지 않는 한, 한계 시약의 각각의 g에 대해, 1 cc (또는 mL)의 용매가 1 부피 당량을 구성한다.
본원에 기재된 화학 물질 및 중간체의 단리 및 정제는, 원하는 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후층(thick layer) 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구쳬적인 예는 하기 본원의 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차도 또한 이용될 수 있다.
원하는 경우, 본 발명의 화합물의 (R)- 및 (S)-이성질체가 존재한다면, 이들은 당업계에 공지된 방법에 의해서, 예를 들어 결정화로 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 착체의 형성에 의해서; 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피로 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성을 통해서; 하나의 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이적 시약과의 선택적인 반응, 예를 들어 효소 산화 또는 환원, 이어서 변형된 및 변형되지 않은 거울상이성질체의 분리에 의해서; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피를 통해서 분할될 수 있다. 별법으로, 특정 거울상이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성에 의해서, 또는 하나의 거울상이성질체의 비대칭 변환에 의한 다른 거울상이성질체로의 전환에 의해서 합성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물을 제약상 허용되는 산과 임의로 접촉시켜 상응하는 산 부가염을 형성할 수 있다.
임의로 치환된 출발 화합물 및 다른 반응물 중 대부분은, 예를 들어 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 시판되거나, 또는 통상 이용되는 합성 방법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 통상 널리 공지된 합성 방법의 적절한 조합에 의해 합성될 수 있다. 이들 화학 물질을 합성하는 데 유용한 기술은 본 개시내용에 기초하여 당업자에게 이의없이 명백하며 이해가 용이하다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 합성 방법의 적절한 조합에 의해 합성될 수 있다. 하기 논의는 본 발명의 화합물의 제조에서 이용할 수 있는 다양한 방법 중 일부를 예시하며, 이는 본 발명의 화합물을 제조하는 데 이용될 수 있는 반응 또는 반응 순서의 범위를 제한하지 않는다.
<반응식 1>
Figure 112010050321556-pct00065
반응식 1, 단계 1에 대하여, 화학식 (101)의 화합물 (여기서, X는 N 또는 CR7임)을 화학식 (102)의 화합물과의 헤크 커플링 (Heck coupling), 이어서 메탄올에서의 산 촉매화된 결정화의 2 단계 공정을 통해 화학식 (103)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식 (103)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 1, 단계 2에 대하여, 화학식 (103)의 화합물을 예를 들어 적절하게 치환된 아닐린과의 반응을 통해 화학식 (404)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식 (104)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 1, 단계 3에 대하여, 화학식 (104)의 화합물을 예를 들어 리튬 알루미늄 수소화물과의 반응을 통해 화학식 (105)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식 (105)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 1, 단계 4에 대하여, 화학식 (105)의 화합물을 예를 들어 티오닐 클로라이드와의 반응을 통해 화학식 (106)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식 (106)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 1, 단계 5에 대하여, 화학식 (106)의 화합물을 예를 들어 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 피라졸로피리미딘으로의 알킬화를 통해 화학식 (107)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식 (107)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 1, 단계 6에 대하여, 화학식 (107)의 화합물을 예를 들어 스즈끼 반응 (Suzuki reaction)을 통해 화학식 (108)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식 (108)의 화합물을 단리시키고, 임의로 정제한다.
<반응식 2>
Figure 112010050321556-pct00066
반응식 2, 단계 1에 대하여, 화학식 (201)의 화합물 (여기서, X는 N 또는 CR7임)을 예를 들어 산 클로라이드, 예를 들어 옥살릴 클로라이드의 도입에 적합한 시약으로 화학식 (202)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식 (202)의 화합물을 임의로 단리시킨다. 반응식 2, 단계 2에 대하여, 화학식 (202)의 화합물을 예를 들어 아릴 아민과 반응시켜 화학식 (503)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식 (203)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 2, 단계 3에 대하여, 화학식 (203)의 화합물을 예를 들어 적절한 비닐 스탄난(stannane)을 사용한 스틸 커플링 (Stille coupling)을 통해 화학식 (204)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식 (204)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 2, 단계 4에 대하여, 화학식 (204)의 화합물을 클로로에틸 아세테이트 및 수소화나트륨 염기와의 반응을 통해 화학식 (205)의 화합물인 3급 아미드로 전환시킨다. 화학식 (205)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 2, 단계 5에 대하여, 화학식 (205)의 화합물을 예를 들어 사염화오스뮴 및 과요오드화나트륨을 사용하여 알데히드로 산화시킨다. 생성물인 화학식 (206)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 2, 단계 6에 대하여, 화학식 (206)의 화합물을 예를 들어 에탄올 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘과 함께 알돌 반응을 통해 화학식 (104)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식 (104)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 2, 단계 7에 대하여, 화학식 (104)의 화합믈을 예를 들어 리튬 알루미늄 수소화물과의 반응을 통해 1급 알콜로 환원시켜 화학식 (105)의 화합물이 생성되며, 이를 단리시킨다. 반응식 2, 단계 8에 대하여, 화학식 (105)의 화합물을 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀과의 반응을 통해 화학식 (207)의 화합물로 전환시킨다. 화학식 (207)의 화합물을 단리시킨다. 이 화합물은 본 발명의 화합물의 합성에서의 중추적인 중간체일 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112010050321556-pct00067
반응식 3, 단계 9에 대하여, 화학식 (207)의 화합물 (여기서 X는 N 또는 CR7임)을 반응식 2에 기재된 것과 같이 합성하며, 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드의 존재 하에 화학식 (208)의 화합물과의 커플링을 통해 화학식 (107)의 화합물로 전환시킨다. 화학식 (107)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 3, 단계 10에 대하여, 커플링 촉매, 및 염기, 예를 들어 팔라듐 아세테이트, 트리페닐포스핀 및 탄산나트륨의 존재 하에 예를 들어 아릴 보론산과의 커플링을 통해 화학식 (107)의 화합물을 화학식 (108)의 화합물로 전환시킨다. 화학식 (108)의 화합물을 단리시킨다.
<반응식 4>
Figure 112010050321556-pct00068
반응식 4, 단계 1에 대하여, 요오도 에스테르 (401)을 팔라듐 촉매, 요오드화구리 및 트리에틸아민 (TEA)의 존재 하에 알킨과 반응시켜, 알킨을 화합물 (401)의 아릴 코어와 커플링하여 화학식 (402)가 생성된다. 화학식 (402)의 화합물을 임의로 단리시킨다. 반응식 4, 단계 2에 대하여, 화학식 (402)의 화합물을 수산화칼륨 염기로 처리하여, 카르복실산인 화학식 (403)의 화합물 (반응 생성물이 산성화되는 경우) 또는 그의 염을 얻는다. 화학식 (403)의 화합물을 임의로 단리시킨다. 반응식 4, 단계 3에 대하여, 화학식 (403)의 화합물을 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II) 및 TEA로 처리하여, 분자내 폐환을 수행하여 화학식 (404)의 화합물이 생성된다. 화학식 (404)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 4, 단계 4에 대하여, 화학식 (404)의 화합물을 1급 아민과 반응시켜, 화학식 (405)의 화합물이 생성된다. 화학식 (405)의 화합물을 임의로 단리시킨다. 반응식 4, 단계 5에 대하여, 화학식 (405)의 화합물을 염산으로 처리하여 질소 상에서 보호기를 제거하여 화학식 (406)의 화합물을 얻는다. 화학식 (406)의 화합물을 임의로 단리시킨다. 반응식 4, 단계 6에 대하여, 화학식 (406)의 화합물을 화학식 (407)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (408)의 화합물이 생성된다. 화학식 (408)의 화합물을 단리시킨다.
<반응식 5>
Figure 112010050321556-pct00069
반응식 5, 단계 1에 대하여, 요오도 에스테르 (401)을 팔라듐 커플링 촉매, 요오드화구리 및 TEA의 존재 하에 알킨 (501)과 반응시켜, 화학식 (502)의 화합물을 얻는다. 화학식 (502)의 화합물을 임의로 단리시킨다. 반응식 5, 단계 2에 대하여, 화학식 (502)의 화합물을 수산화칼륨 염기로 처리하여, 화학식 (503)의 화합물의 카르복실레이트 또는 유리 산을 얻는다. 반응식 5, 단계 3에 대하여, 화학식 (503)의 화합물을 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II) 및 TEA로 처리하여, 분자내 폐환을 수행하여, 화학식 (504)의 화합물이 생성된다. 화학식 (504)의 화합물을 임의로 단리시킨다. 반응식 5, 단계 4에 대하여, 화학식 (504)의 화합물을 1급 아민으로 처리하여, 화학식 (505)의 화합물이 생성된다. 화학식 (505)의 화합물을 단리시킨다.
<반응식 6>
Figure 112010050321556-pct00070
반응식 6, 단계 1에 대하여, 요오도 에스테르 (401)을 팔라듐 커플링 촉매, 요오드화구리 및 TEA의 존재 하에 알킨 (601)과 반응시켜 화학식 (602)의 화합물을 얻는다. 화학식 (602)의 화합물을 임의로 단리시킨다. 반응식 6, 단계 2에 대하여, 반응식 (602)의 화합물을 수산화칼륨 염기로 처리하여, 화학식 (603)의 화합물의 카르복실레이트 또는 유리 산을 얻는다. 반응식 6, 단계 3에 대하여, 화학식 (603)의 화합물을 비스 (아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II) 및 TEA로 처리하여, 분자내 폐환을 수행하여, 화학식 (604)의 화합물이 생성된다. 화학식 (604)의 화합물을 임의로 단리시킨다. 반응식 6, 단계 4에 대하여, 화학식 (604)의 화합물을 1급 아민으로 처리하여, 화학식 (605)의 화합물이 생성된다. 화학식 (605)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 6, 단계 5에 대하여, 화학식 (605)의 화합물을 산으로 처리하여 THP 보호기를 제거하여, 화학식 (606)의 화합물을 얻는다. 화학식 (606)의 화합물을 단리시킨다.
<반응식 7>
Figure 112010050321556-pct00071
반응식 7, 단계 1에 대해서, 반응식 1 또는 2의 변형법을 비롯한 여러 합성 경로에 의해 화학식 (701)의 화합물을 합성하며, 여기서, 예를 들어 벤질 아민이 화학식 (103)의 화합물의 화학식 (104)의 화합물로의 전환 단계에서 사용된다. 아민의 벤질 보호기를 표준 탈보호 화학에 의해 제거하여 화학식 (701)의 화합물이 생성될 수 있다. 화학식 (103)의 화합물에서 화학식 (701)의 화합물로의 전환, 화학식 (103)의 화합물의 암모니아로의 처리의 또 다른 예는 화학식 (701)의 화합물이 생성된다. 화학식 (701)의 화합물은 각각의 케탈, 화학식 (702)의 화합물과 같이 탈보호, 산화 및 재보호될 수 있는 합성단위체 (synthon)를 포함하는 여러 2-탄소로 아미드 질소를 알킬화하여 화학식 (702)의 화합물로 전환된다. 반응식 7, 단계 2-1에 대하여, 화학식 (702)의 화합물을 에스테르 잔기의 환원성 아민화에 의해 변환시켜, 화학식 (703)의 화합물의 퓨리닐 잔기를 도입하거나, 또는 별법으로 화학식 (702)의 화합물을 알킬화하여 퓨리닐 잔기를 도입하여 화학식 (703)의 화합물을 얻는다. 반응식 7, 단계 3-1에 대하여, 화학식 (703)의 화합물을 산으로 처리하여 케탈 보호기를 제거하여 화학식 (704)의 화합물이 생성된다. 화학식 (704)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 7, 단계 4-1에 대하여, 화학식 (704)의 화합물을 아민으로 환원성 아민화하여 화학식 (705)의 화합물이 생성된다. 화학식 (705)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 7, 단계 2-2에 대하여, 화학식 (702)의 화합물을 반응식 2의 단계 7 및 8, 및 반응식 3의 단계 9에 의해 변환시켜, 화학식 (706)의 화합물의 피라졸로피리미딘 잔기를 도입한다. 화학식 (706)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 7, 단계 3-2에 대하여, 화학식 (706)의 화합물을 산으로 처리하여, 케탈 보호기를 제거하여, 반응식 (707)의 화합물이 생성된다. 화학식 (707)의 화합물을 단리시킨다.
반응식 7, 단계 4-2에 대하여, 화학식 (707)의 화합물을 아민으로 환원성 아민화하여, 화학식 (708)의 화합물이 생성된다. 화학식 (708)의 화합물을 단리시킨다.
<반응식 8>
Figure 112010050321556-pct00072
반응식 8, 단계 1에 대하여, 화학식 (701)의 화합물을 반응식 7에 기재된 것과 같이, 또는 임의의 다른 일반적으로 알려진 화학과 같이 합성한다. 화학식 (701)의 화합물을 탈보호, 및 화학식 (801)의 화합물에서 나타낸 것과 같은 알콕시 보호된 종으로 전환될 수 있는 합성단위체를 함유하는 여러 2-탄소로 아미드 질소를 알킬화시켜 변환시키며, 이를 단리시킬 수 있다. 반응식 8, 단계 2에 대하여, 화학식 (801)의 화합물을 반응식 7의 단계 2-1에서 기재된 화학을 통해 전환시켜, 퓨리닐 잔기를 도입하며, 얻어진 화합물을 탈보호, 활성화, 및 아민으로의 아민화에 의해 전환시켜, 화학식 (802)의 화합물이 생성되며, 이를 단리시킨다.
반응식 8, 단계 3에 대하여, 반응식 7의 단계 2-2에서 기재된 화학을 통해 화학식 (801)의 화합물을 전환시켜, 피라졸로피리미딘 잔기를 도입하며, 얻어진 화합물을 탈보호, 활성화 및 아민으로의 아민화에 의해 변환시켜, 화학식 (803)의 화합물이 생성되며, 이를 단리시킨다.
<반응식 9>
Figure 112010050321556-pct00073
반응식 9, 단계 1에 대하여, 화학식 (901)의 화합물을 아민으로 처리하여, 화학식 (902)의 화합물이 생성된다. 화학식 (902)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 9, 단계 2에 대하여, 화학식 (902)의 화합물을 인 옥시클로라이드로 처리하여, 화학식 (903)의 화합물이 생성된다. 화학식 (903)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 9, 단계 3에 대하여, 화학식 (903)의 화합물을 화학식 (904)의 아미노 퓨린과 반응시켜, 화학식 (905)의 화합물을 얻는다. 화학식 (905)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 9, 단계 4에 대하여, 화학식 (905)의 화합물을 염산으로 처리하여, 퓨린 잔기 상의 질소에서의 보호기를 제거하여, 화학식 (906)의 화합물이 생성된다. 화합물 (906)을 단리시킨다.
<반응식 10>
Figure 112010050321556-pct00074
반응식 10, 단계 1에 대하여, 예를 들어 헤크 반응 및 후속적인 고리화를 사용하여 화학식 (1001)의 화합물을 비닐위치 (vinylogous) 에스테르 (1002)로 처리하여, 화학식 (1003)의 화합물이 생성된다. 화학식 (1003)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 10, 단계 2에 대하여, 화학식 (1003)의 화합물을 4-아미노 N-Boc 피페리딘과 반응시켜, 화학식 (1004)의 화합물이 생성된다. 화학식 (1004)의 화합물을 단리시킨다. 화학식 (1004)의 화합물을 본 발명의 화합물의 합성에서의 중간체로서 사용할 수 있다.
<반응식 11>
Figure 112010050321556-pct00075
반응식 11, 단계 1에 대하여, 화학식 (1101)의 화합물을 요오드화구리 및 탄소상 팔라듐 촉매의 존재 하에 예를 들어 화학식 (1102)의 알키닐 알콜로 처리하여, 화학식 (1103)의 화합물이 생성된다. 화학식 (1103)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 11, 단계 1에 대하여, 화학식 (1102)의 화합물을 4-아미노 N-Boc 피페리딘으로 처리하여, 화학식 (1103)의 화합물이 생성된다. 화학식 (1103)의 화합물을 단리시킨다. 화학식 (1103)의 화합물은 본 발명의 화합물의 합성에서의 중간체로서 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 것과 같은 반응식 또는 이들 방법의 변형법을 사용하여 합성할 수 있다.
본 화학 물질은 일반적으로 널리 공지된 합성 방법의 적절한 조합에 의해 합성할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 하나 이상의 기능적 특성을 나타낸다. 예를 들어, 하나 이상의 대상 화합물은 PI3 키나제에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시양태에서, p110α, p110β, p110γ 또는 p110δ에 대한 대상 화합물의 IC50은 약 1 uM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 약 100 pM 미만 또는 약 50 pM 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 대상 화합물은, 시험관내 키나제 분석에서 측정된 바와 같이, 유형 I 또는 부류 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3-키나제)의 하나 이상의 구성원을 약 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM 또는 1 pM 이하의 IC50 값으로 선택적으로 억제할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 대상 화합물은 PI3-키나제 α, PI3-키나제 β, PI3-키나제 γ 및 PI3-키나제 δ로 이루어진 유형 I 또는 부류 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3-키나제) 중 1 또는 2개의 구성원을 선택적으로 억제할 수 있다. 몇몇 측면에서, 몇몇 대상 화합물은 모든 다른 유형 I PI3-키나제와 비교하여 PI3-키나제 δ를 선택적으로 억제한다. 다른 측면에서, 몇몇 대상 화합물은 유형 I PI3-키나제의 나머지와 비교하여 PI3-키나제 δ 및 PI3-키나제 γ를 선택적으로 억제한다. 또 다른 측면에서, 몇몇 대상 화합물은 유형 I PI3-키나제의 나머지와 비교하여 PI3-키나제 α 및 PI3-키나제 β를 선택적으로 억제한다. 몇몇 또 다른 측면에서, 몇몇 대상 화합물은 유형 I PI3-키나제의 나머지와 비교하여 PI3-키나제 δ 및 PI3-키나제 α를 선택적으로 억제한다. 몇몇 또 다른 측면에서, 몇몇 대상 화합물은 유형 I PI3-키나제의 나머지와 비교하여 PI3-키나제 δ 및 PI3-키나제 β를 선택적으로 억제하거나, 또는 유형 I PI3-키나제의 나머지와 비교하여 PI3-키나제 δ 및 PI3-키나제 α를 선택적으로 억제하거나, 또는 유형 I PI3-키나제의 나머지와 비교하여 PI3-키나제 α 및 PI3-키나제 γ를 선택적으로 억제하거나, 또는 유형 I PI3-키나제의 나머지와 비교하여 PI3-키나제 γ 및 PI3-키나제 β를 선택적으로 억제한다.
또 다른 측면에서, 유형 I PI3-키나제의 하나 이상의 구성원을 선택적으로 억제하는 억제제 또는 하나 이상의 유형 I PI3-키나제-매개 신호전달 경로를 선택적으로 억제하는 억제제는, 다르게는 주어진 유형 I PI3-키나제에 대한 50％ 억제 농도 (IC50)가 나머지 다른 유형 I PI3-키나제의 나머지에 대한 억제제의 IC50 보다 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1,000배, 적어도 10,100배 이하를 나타내는 화합물을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
<제약 조성물>
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함한 제약 조성물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서의 바람직하지 않거나, 과활성이거나, 해롭거나 또는 유해한 면역 반응과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 그러한 바람직하지 않은 면역 반응은, 예를 들면, 천식, 기종, 기관지염, 건선, 알레르기, 아나필락시스, 자가면역성 질환, 류마티스 관절염, 이식편대 숙주 질환, 및 홍반성 루푸스와 관련되거나 또는 이들을 초래할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 이들로 한정되지는 않지만 폐엽, 흉막강, 기관지, 기관, 상기도, 또는 호흡을 위한 신경 및 근육에 영향을 미치는 질환을 비롯한 여타의 호흡성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 장애, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 흉선, 뇌, 폐, 편평상피 세포, 피부, 눈, 망막모세포종, 안구 흑색종, 구강 및 구인두, 방광, 위(gastric, stomach), 췌장, 방광, 유방, 자궁경부, 머리, 목, 신장(renal, kidney), 간, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선, CNS, PNS, AIDS-관련 (예를 들면 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스 유발 암을 비롯한 과증식성 장애의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 비-암성 과증식성 장애, 예컨대 피부의 양성 증식증 (예를 들면, 건선), 재협착, 또는 전립선 (예를 들면, 양성 전립선 비대증 (BPH))의 치료를 위한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에서의 간 질환 (당뇨병 포함), 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨병 유도성 신장 질환 포함) 또는 통증의 치료를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 포유동물에서 배반포 착상을 방지하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진, 및 피부경화증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포지 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양 암으로 나타날 수 있는 포유동물에서의 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
당해 제약 조성물은 전형적으로는 활성 성분으로서의 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 제공하도록 제형화된다. 바람직할 경우, 상기 제약 조성물은 제약상 허용되는 염 및/또는 그의 배위 착체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 (불활성 고체 희석제 및 충전재 포함), 희석제 (멸균 수용액 및 각종 유기 용매 포함), 투과 촉진제, 가용화제 및 보조제를 함유한다.
당해 제약 조성물은 단독으로 또는 또한 전형적으로 제약 조성물의 형태로 투여되는 하나 이상의 여타의 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 바람직할 경우, 대상 화합물 및 여타의 작용제(들)를 혼합하여 하나의 제제로 만들거나, 또는 양 성분을 별개의 제제들로 제형화하여 이들을 개별적으로 또는 동시에 조합하여 사용할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에 제공되는 화합물 중 하나 이상의 농도는 100％, 90％, 80％, 70％, 60％, 50％, 40％, 30％, 20％, 19％, 18％, 17％, 16％, 15％, 14％, 13％, 12％, 11％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％, 0.5％, 0.4％, 0.3％, 0.2％, 0.1％, 0.09％, 0.08％, 0.07％, 0.06％, 0.05％, 0.04％, 0.03％, 0.02％, 0.01％, 0.009％, 0.008％, 0.007％, 0.006％, 0.005％, 0.004％, 0.003％, 0.002％, 0.001％, 0.0009％, 0.0008％, 0.0007％, 0.0006％, 0.0005％, 0.0004％, 0.0003％, 0.0002％, 또는 0.0001％ w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상의 농도는 90％, 80％, 70％, 60％, 50％, 40％, 30％, 20％, 19.75％, 19.50％, 19.25％ 19％, 18.75％, 18.50％, 18.25％, 18％, 17.75％, 17.50％, 17.25％, 17％, 16.75％, 16.50％, 16.25％, 16％, 15.75％, 15.50％, 15.25％, 15％, 14.75％, 14.50％, 14.25％, 14％, 13.75％, 13.50％, 13.25％, 13％, 12.75％, 12.50％, 12.25％, 12％, 11.75％, 11.50％, 11.25％, 11％, 10.75％, 10.50％, 10.25％, 10％, 9.75％, 9.50％, 9.25％, 9％, 8.75％, 8.50％, 8.25％, 8％, 7.75％, 7.50％, 7.25％, 7％, 6.75％, 6.50％, 6.25％, 6％, 5.75％, 5.50％, 5.25％, 5％, 4.75％, 4.50％, 4.25％, 4％, 3.75％, 3.50％, 3.25％, 3％, 2.75％, 2.50％, 2.25％, 2％, 1.75％, 1.50％, 1.25％, 1％, 0.5％, 0.4％, 0.3％, 0.2％, 0.1％, 0.09％, 0.08％, 0.07％, 0.06％, 0.05％, 0.04％, 0.03％, 0.02％, 0.01％, 0.009％, 0.008％, 0.007％, 0.006％, 0.005％, 0.004％, 0.003％, 0.002％, 0.001％, 0.0009％, 0.0008％, 0.0007％, 0.0006％, 0.0005％, 0.0004％, 0.0003％, 0.0002％, 또는 0.0001％ w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상의 농도는 대략 0.0001％ 내지 대략 50％, 대략 0.001％ 내지 대략 40 ％, 대략 0.01％ 내지 대략 30％, 대략 0.02％ 내지 대략 29％, 대략 0.03％ 내지 대략 28％, 대략 0.04％ 내지 대략 27％, 대략 0.05％ 내지 대략 26％, 대략 0.06％ 내지 대략 25％, 대략 0.07％ 내지 대략 24％, 대략 0.08％ 내지 대략 23％, 대략 0.09％ 내지 대략 22％, 대략 0.1％ 내지 대략 21％, 대략 0.2％ 내지 대략 20％, 대략 0.3％ 내지 대략 19％, 대략 0.4％ 내지 대략 18％, 대략 0.5％ 내지 대략 17％, 대략 0.6％ 내지 대략 16％, 대략 0.7％ 내지 대략 15％, 대략 0.8％ 내지 대략 14％, 대략 0.9％ 내지 대략 12％, 대략 1％ 내지 대략 10％ w/w, w/v 또는 v/v 범위 내이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상의 농도는 대략 0.001％ 내지 대략 10％, 대략 0.01％ 내지 대략 5％, 대략 0.02％ 내지 대략 4.5％, 대략 0.03％ 내지 대략 4％, 대략 0.04％ 내지 대략 3.5％, 대략 0.05％ 내지 대략 3％, 대략 0.06％ 내지 대략 2.5％, 대략 0.07％ 내지 대략 2％, 대략 0.08％ 내지 대략 1.5％, 대략 0.09％ 내지 대략 1％, 대략 0.1％ 내지 대략 0.9％ w/w, w/v 또는 v/v 범위 내이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g이거나 또는 그 이하이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 3 g, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 초과이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상의 양은 0.0001 내지 10 g, 0.0005 내지 9 g, 0.001 내지 8 g, 0.005 내지 7 g, 0.01 내지 6 g, 0.05 내지 5 g, 0.1 내지 4 g, 0.5 내지 4 g, 또는 1 내지 3 g 범위 내이다.
본 발명에 따른 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들면, 성인 인간에 대한 치료에서, 1일당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 1일당 5 내지 40 mg의 투여량이 이용가능한 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 1일당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료받는 대상, 치료받는 대상의 체중, 및 주치의의 선호 및 경험에 따라 다를 것이다.
하기에서는 비제한적인 예시적인 제약 조성물 및 이의 제조 방법이 기술된다.
경구 투여를 위한 제약 조성물 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 경구 투여에 적합한 제약 부형제를 함유한 경구 투여를 위한 제약 조성물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 (i) 유효량의 본 발명의 화합물; 임의로 (ii) 유효량의 제2의 작용제; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 제약 부형제를 함유한 경구 투여를 위한 고체 제약 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 (iv) 유효량의 제3의 작용제를 추가로 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 경구적 소비에 적합한 액체 제약 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 분리된 투여 형태, 예컨대 캡슐, 카세제, 또는 정제, 또는 각각 소정량의 활성 성분을 분말로서 함유한 액체 또는 에어로졸 분무제로서, 또는 과립, 용액, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학 방법 중의 임의의 것으로 제조가능하나, 모든 방법에는 활성 성분을, 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하면서도 조밀하게 부가혼합한 후, 필요할 경우, 생성물을 바람직한 외형으로 만들어 제조한다. 예를 들면, 정제는 임의로는 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형함으로 제조할 수 있다. 압축 정제는, 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립상의 활성 성분을, 임의로는 부형제, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성 또는 분산제와 함께 혼합하여, 적합한 기계 내에서 압축함으로 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 축여진 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함으로 제조가능하다.
본 발명에는 활성 성분을 포함한 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 추가로 포함되는데, 그 이유는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들면, 물은 제약 업계에서 저장 수명 또는 시간에 따른 제제의 안정성과 같은 특성들을 결정짓기 위해 장기 저장을 모의하는 수단으로서 첨가될 수 있다(예를 들면, 5％). 본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조가능하다. 락토스를 함유한 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는, 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습기와 실질적으로 접촉할 것이 예상되는 경우 무수로 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 물에 노출되는 것을 방지하는 것으로 알려진 물질을 이용하여 이들이 적합한 공인된 키트에 포함될 수 있도록 포장될 수 있다. 적합한 포장재의 예로서는, 이들로 한정되지는 않지만, 밀봉 호일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 있다.
활성 성분은 통상의 약제 혼합 기술에 따라 제약 담체와 함께 조밀 부가혼합물로 배합가능하다. 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태용 조성물의 제조에 있어서, 경구 액체 제제 (예컨대 현탁액, 용액, 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등과 같은 통상적인 제약 매질 중 임의의 것을 담체로서 이용할 수 있거나; 또는 락토스를 사용하지 않는 몇몇 실시양태에서, 경구 고체 제제의 경우에 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제와 같은 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 제제에 있어, 적합한 담체에는 분말, 캡슐, 및 정제가 포함된다. 바람직한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법으로 코팅시킬 수 있다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제로서는, 이들로 한정되지는 않지만, 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 여타의 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 여타의 알기네이트, 분말 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들면, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 전호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 및 이들의 혼합물이 있다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전재의 예로서는, 이들로 한정되지는 않지만, 활석, 탄산칼슘 (예를 들면, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물이 있다.
본 발명의 조성물에서는 수성 환경에 노출시 붕해될 수 있는 정제를 제공하기 위해 붕해제가 사용될 수 있다. 붕해제가 너무 많으면 용기에서 붕해될 수 있는 정제가 생성될 수 있다. 너무 적으면 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있고, 그에 따라 해당 투여 형태로부터의 활성 성분(들)의 방출 속도 및 정도가 변경될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하기 위해, 너무 적거나 또는 너무 많거나 하여 활성 성분(들)의 방출을 유해하게 변경시키지 않는 충분한 양의 붕해제를 사용할 수 있다. 붕해제의 사용량은 제형의 유형 및 투여 방식에 기반하여 달라질 수 있으며, 당업계의 통상의 지식을 가진 자들이라면 이를 용이하게 식별할 수 있다. 제약 조성물에서는 약 0.5 내지 약 15 중량％의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제가 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용가능한 붕해제로서는, 이들로 한정되지는 않지만, 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 여타의 전분, 전호화 전분, 여타의 전분, 점토, 여타의 알긴, 여타의 셀룰로스, 검 또는 이들의 혼합물이 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 윤활제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 여타의 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소첨가 식물성유 (예를 들면, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸라우레에이트, 한천, 또는 이들의 혼합물이 있다. 부가적인 윤활제로는, 예를 들면, 사이로이드(syloid) 실리카 겔, 합성 실리카의 응집 에어로졸, 또는 이들의 혼합물이 있다. 윤활제는 임의로는 제약 조성물의 약 1 중량％ 미만의 양으로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 필수적인 활성 성분을, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합물과 같은 희석제와 더불어, 각종 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 원할 경우, 유화제 및/또는 현탁제와 배합할 수 있다.
정제는 코팅하지 않거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜, 장기간에 걸친 지속된 작용을 일으키도록 하기 위해 공지의 기법으로 코팅할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 이용할 수 있다. 경구적 사용을 위한 제형물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용가능한 계면활성제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이들의 혼합물이 있다. 다시 말해, 친수성 계면활성제의 혼합물을 이용하거나, 친유성 계면활성제의 혼합물을 이용하거나, 또는 적어도 하나의 친수성 계면활성제 및 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물을 이용할 수도 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 적어도 10일 수 있고, 반면 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 이하일 수 있다. 비이온성 양쪽성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특징짓기 위해 사용되는 실험적 매개변수는 친수성-친유성 균형 ("HLB" 값)이다. HLB 값이 보다 낮은 계면활성제는 보다 친유성 또는 소수성이어서, 오일 중에서의 용해도가 더 큰 반면, HLB 값이 보다 높은 계면활성제는 보다 친수성이어서, 수용액 중에서의 용해도가 더 크다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10을 초과하는 화합물, HLB 등급이 일반적으로 적용될 수 없는 음이온성, 양이온성, 또는 쯔비터 이온성 화합물인 것으로 간주된다. 유사하게, 친유성 (즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 단지 공업용, 제약 및 화장품용 에멀젼을 제형화하기 위해 일반적으로 사용되는 대략적 지침에 불과하다.
친수성 계면활성제는 이온성이거나 비이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소첨가 레시틴; 리솔레시틴 및 수소첨가 리솔레시틴; 인지질 및 그의 유도체; 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도큐세이트; 아실악틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물이 있다.
상기 군 중에서, 이온성 계면활성제로는, 예를 들어, 레시틴, 리솔레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이들의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도큐세이트; 아실악틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물이 있다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리솔레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 젖산(lactylic) 지방산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 술페이트, 테라세실 술페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 혼합물의 이온화 형태일 수 있다.
친수성 비이온성 계면활성제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리올과 글리세리드, 식물성유, 수소첨가 식물성유, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 일원과의 친수성 에스테르교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 그의 유도체, 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 그의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물성유 및 수소첨가 식물성유로 이루어진 군의 적어도 하나의 일원과의 친수성 에스테르교환 생성물을 들 수 있다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 사카라이드일 수 있다.
여타의 친수성-비이온성 계면활성제로는, 비제한적으로, PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵유, PEG-50 수소첨가 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소첨가 피마자유, PEG-60 수소첨가 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 식물 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레에이트, 트윈(Tween) 40, 트윈 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 계열, PEG 15-100 옥틸 페놀 계열, 및 폴록사머를 들 수 있다.
적합한 친유성 계면활성제로는, 단지 예로서, 지방 알콜; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알콜 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 폴리올과, 글리세리드, 식물성유, 수소첨가 식물성유, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 일원과의 소수성 에스테르교환 생성물; 유용성(oil-soluble) 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물이 있다. 상기 군 내에서, 바람직한 친유성 계면활성제에는, 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물이 포함되거나, 또는 바람직한 친유성 계면활성제는 폴리올과, 식물성유, 수소첨가 식물성유, 및 트리글리세리드로 이루어진 군의 적어도 하나의 일원과의 소수성 에스테르교환 생성물이다.
한 실시양태에서, 상기 조성물은 본 발명의 화합물의 양호한 가용화 및/또는 용해를 공고히 하고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수도 있다. 이는 특히 비-경구 용도의 조성물, 예를 들면, 주사용 조성물에 있어서 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 여타의 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키기 위해, 또는 상기 조성물을 안정하거나 균일한 용액 또는 분산액으로서 유지하기 위해 첨가될 수도 있다.
적합한 가용화제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기가 있다: 알콜 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 그의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 여타의 셀룰로스 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체; 평균 분자량이 약 200 내지 약 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라히드로푸르푸릴 알콜 PEG 에테르 (글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 여타의 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, .엡실론.-카프롤락탐, N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프롤락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε-카프로락톤 및 그의 이성질체, δ-발레로락톤 및 그의 이성질체, β-부티로락톤 및 그의 이성질체; 및 당업계에 공지된 여타의 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물.
가용화제의 혼합물 또한 사용가능하다. 예로서는, 이들로 한정되지는 않지만, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르비드가 있다. 특히 바람직한 가용화제로는, 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알콜, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 들 수 있다.
포함될 수 있는 가용화제의 양에 대해서는 특별한 제한이 없다. 주어진 가용화제의 양은 생물허용량으로 제한될 수 있으며, 당업자는 이를 용이하게 결정할 수 있다. 일부 상황에서는, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위해, 생물허용량을 훨씬 초과하는 양의 가용화제를 포함시키는 것이 유리할 수 있는데, 이 때, 과량의 가용화제는 상기 조성물을 환자에게 제공하기 전에 통상의 기법, 예컨대 증류 또는 증발을 이용하여 제거한다. 따라서, 가용화제가 존재할 경우, 이는 약물, 및 여타의 부형제를 합한 중량을 기준으로 10 중량％, 25 중량％, 50 중량％, 100 중량％, 또는 약 200 중량％까지의 중량비로 존재할 수 있다. 바람직한 경우, 5％, 2％, 1％ 또는 심지어 더 적은 양과 같이 매우 소량의 가용화제가 또한 사용될 수도 있다. 전형적으로는, 가용화제는 약 1 중량％ 내지 약 100 중량％, 보다 전형적으로는 약 5 중량％ 내지 약 25 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
상기 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제로는, 비제한적으로, 점착 감소제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트제, 점도조절제, 장력조절제, 향미료, 착색제, 방향제, 불투명화제, 현탁제, 결합제, 충전재, 가소제, 윤활제, 및 이들의 혼합물이 있다.
또한, 가공을 용이하게 하기 위해, 안정성을 강화하기 위해, 또는 여타의 이유로, 산 또는 염기를 조성물 내로 혼입시킬 수 있다. 제약상 허용되는 염기의 예로는, 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 히드로칼시트, 마그네슘 알루미늄 수산화물, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) 등이 있다. 또한 적합한 것은 제약상 허용되는 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등의 염인 염기이다. 다양성자 산의 염, 예컨대 나트륨 포스페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 및 나트륨 이수소 포스페이트 또한 사용가능하다. 상기 염기가 염인 경우, 양이온은 제약상 허용되는 임의의 편리한 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 들 수 있다.
적합한 산은 제약상 허용되는 유기 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등이 있다. 적합한 유기산의 예로는, 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등이 있다.
주사용 제약 조성물. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 주사에 적합한 제약 부형제를 함유한 주사용 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물 중의 작용제들의 성분 및 양은 본원에 기재된 바와 같다.
신규한 본 발명의 조성물이 혼입될 수 있는, 주사를 통한 투여용의 형태로는, 참깨유, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유, 및 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클이 함유된 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼이 있다.
식염수 중의 수용액도 또한 주사용으로 통상 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 적합한 이들의 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성유 또한 이용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 코팅물, 예컨대 레시틴을 이용하거나 (분산액의 경우 필요한 입도를 유지하기 위해), 계면활성제를 이용하여, 유지할 수 있다. 미생물의 작용은 각종 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 이용하여 방지할 수 있다.
멸균 주사가능 용액은 요구량의 본 발명의 화합물을, 필요에 따라 상기 열거된 바의 여타의 다양한 성분을 함유한 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 여과 멸균하여 제조한다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것들 중의 필요한 여타의 성분을 함유한 멸균 비히클 내로 혼입하여 제조한다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 특정의 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기법으로서, 이들은 사전에 멸균-여과한 해당 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 부가적인 바람직한 성분의 분말을 산출한다.
국소 (예를 들면, 경피 ) 전달을 위한 제약 조성물. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경피 전달에 적합한 제약 부형제를 함유한 경피 전달용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 국부 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반-고체, 또는 액체 형태의 제제, 예컨대 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 발포체, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌제, 분무제, 에멀젼, 식염수, 디메틸술폭시드 (DMSO)-기반 용액으로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 밀도가 보다 높은 담체는 활성 성분에 장시간 노출되는 영역을 제공할 수 있다. 이와 반대로, 용액 제형은 선택된 영역에 대해 활성 성분을 보다 즉각적으로 노출시킬 수 있다.
상기 제약 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는데, 이들은 피부의 각질층 투과 장벽을 가로지르는 치료학적 분자의 투과를 증가시키거나 또는 이의 전달을 돕는 화합물이다. 이들 침투 증강 분자 중 다수가 국소 제형 분야의 숙련된 자들에 공지되어 있다. 이러한 담체 및 부형제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 습윤제 (예를 들면, 우레아), 글리콜 (예를 들면, 프로필렌 글리콜), 알콜 (예를 들면, 에탄올), 지방산 (예를 들면, 올레산), 계면활성제 (예를 들면, 이소프로필 미리스테이트 및 나트륨 라우릴 술페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 술폭시드, 테르펜 (예를 들면, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 예시적인 제형물은 경피 전달 장치 ("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 조절된 양의 본 발명의 화합물을 또 다른 작용제와 함께 또는 또 다른 작용제 없이 연속적 또는 단속적으로 주입하기 위해 사용될 수 있다.
제약 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 이용은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조하라. 이러한 패치는 제약 제제의 연속적, 박동성, 또는 요구시(on demand) 전달용으로 구축될 수 있다.
흡입을 위한 제약 조성물. 흡입 또는 통기를 위한 조성물로는, 제약상 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 있다. 당해 액체 또는 고체 조성물은 상기 기술한 바의 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 국부적 또는 전신적 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로를 통해 투여된다. 바람직하게는 제약상 허용되는 용매 중의 조성물을 불활성 기체를 이용하여 분무화할 수 있다. 분무화된 용액을 분무 장치로부터 직접 흡입하게 하거나 또는 분무 장치를 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착시킬 수 있다. 용액, 현탁, 또는 분말 조성물은 상기 제형물을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구적으로 또는 비강으로, 투여가능하다.
여타의 제약 조성물. 제약 조성물은 또한 본원에 기술된 조성물 및 설하, 협측, 직장, 골내, 안내, 비강내, 경막외, 또는 척수내 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제로부터도 제조될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 제조는 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; [Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; [Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg]; [Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; [Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; [Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)] (이들은 모두 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조하라.
본 발명의 화합물 또는 제약 조성물의 투여는 작용 부위로 화합물을 전달할 수 있는 임의의 방법으로 실시가능하다. 이러한 방법에는, 경구적 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복막내 또는 주입 포함), 국소 (예를 들면 경피 적용), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트를 이용한 국부 전달을 통한 것 또는 흡입을 통한 것이 있다. 화합물은 또한 지방내로(intraadiposally) 또는 경막내로(intrathecally) 투여가능하다.
상기 화합물의 투여량은 치료되는 포유동물, 장애 또는 상태의 경중도, 투여 속도, 화합물의 성향 및 처방 전문의의 재량에 좌우될 것이다. 그러나, 유효한 투여량은 단일 또는 분할 용량으로서 1일당 체중 1 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일이다. 70 kg의 사람에 있어서, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일에 해당할 것이다. 몇몇 경우에는, 상기한 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있고, 다른 경우에는, 훨씬 더 큰 용량이 이용될 수 있는데, 이 때, 예를 들어 더 큰 용량을 여러 작은 용량으로 분할하여 하루 온종일에 걸쳐 투여함에 의해, 임의의 유해한 부작용을 초래하지 않게 한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 전형적으로는, 이러한 투여는, 주사, 예를 들면, 정맥내 주사에 의한 것일 것인데, 이는 상기 제제를 신속히 도입하기 위함이다. 그러나, 적절할 경우 여타의 경로도 사용가능하다. 본 발명의 화합물의 단일 용량은 또한 급성 상태의 치료를 위해 사용될 수도 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다회 용량으로 투여된다. 투여는 1일 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과로 이루어질 수 있다. 투여는 매월 약 1회, 2주에 1회, 매주 1회, 또는 2일에 1회로 이루어질 수 있다. 또 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물 및 또 다른 작용제는 함께 1일 약 1회 내지 1일 약 6회 투여된다. 또 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서 상기 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월, 또는 1년 넘게 계속된다. 몇몇 경우에, 연속 투여는 필요로 하는 동안 이루어지고 유지된다.
본 발명의 작용제들의 투여는 필요로 하는 동안 유지될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28일 넘게 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 작용제는, 예를 들어, 만성적 효과의 치료를 위해, 진행 기준으로 만성적으로 투여된다.
유효량의 본 발명의 화합물은, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사, 정맥내로, 복막내로, 비경구적으로, 근육내로, 피하로, 경구적으로, 국소적으로, 또는 흡입제로서를 비롯한, 유사한 용도를 가진 작용제들에 대해 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 예를 들어, 스텐트와 같은 함침 또는 코팅된 장치 또는 동맥에 삽입된 원통형 중합체를 통해 전달될 수도 있다. 이러한 투여 방법은, 예를 들면, 풍선 혈관성형술과 같은 시술 후의 재협착 방지 또는 개선에 도움이 된다. 이론에 구애되지 않고, 본 발명의 화합물은 재협착의 원인이 되는 동맥 벽 내의 평활근 세포의 이동 및 증식을 느리게 하거나 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 스텐트의 버팀대(strut)로부터, 스텐트 이식편으로부터, 이식편으로부터, 또는 스텐트의 덮개 또는 피복으로부터의 국부 전달을 통해, 투여될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물에는 매트릭스가 부가혼합될 수 있다. 상기와 같은 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있으며, 상기 화합물을 스텐트에 결합시키는데 소용될 수 있다. 그러한 용도에 적합한 중합체 매트릭스에는, 예를 들어, 락톤계 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예컨대 폴리락티드, 폴리카프로락톤글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리아미노산, 폴리사카라이드, 폴리포스파젠, 폴리 (에테르-에스테르) 공중합체 (예를 들면 PEO-PLLA); 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트계 중합체 또는 공중합체 (예를 들면 폴리히드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디논), 불화 중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로스 에스테르가 있다. 적합한 매트릭스는 비분해성이거나 또는 시간에 따라 분해되어, 화합물(들)을 방출하는 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 침적/탈루(dip/spin) 코팅, 분무 코팅, 침적-코팅, 및/또는 브러쉬-코팅과 같은 다양한 방법으로 스텐트의 표면에 적용가능하다. 상기 화합물은 용매 중에서 적용할 수 있으며, 상기 용매는 증발하도록 방치되면, 화합물의 층을 스텐트 상에 형성시킨다. 별법으로, 상기 화합물은 스텐트 또는 이식편의 본체에, 예를 들면 마이크로채널 또는 미세기공 내에 위치할 수도 있다. 상기 화합물은, 주입시에 스텐트의 본체 밖으로 확산하여 동맥 벽에 접촉한다. 이러한 스텐트는 상기와 같은 미세기공 또는 마이크로채널을 포함하도록 제조된 스텐트를 본 발명의 화합물의 적합한 용매 중의 용액 내로 침지시킨 후, 용매를 증발시켜 제조할 수 있다. 상기 스텐트 표면 상의 과량의 약물은 부가적인 단시간의 용매 세척을 통해 제거할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 이식편에 공유적으로 연결될 수 있다. 공유적 연결기가 사용될 수 있는데, 이는 생체내에서 분해되어, 본 발명의 화합물의 방출을 야기한다. 이러한 목적을 위해서 임의의 생체-불안정성 결합을 이용할 수 있는데, 예컨대 에스테르, 아미드 또는 무수물 결합이 있다. 본 발명의 화합물은 부가적으로 혈관성형술 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관내로 투여될 수 있다. 재협착을 감소시키기 위해 또한 본 발명의 제형물을 심장막 또는 외막 적용함으로써 상기 화합물을 혈관외 투여할 수도 있다.
기술된 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 장치가, 예를 들어, 하기 참조문헌들에 개시되어 있으며, 이들은 모두 참조로 본원에 포함된다. 미국 특허 제5451233호; 미국 특허 제5040548호; 미국 특허 제5061273호; 미국 특허 제5496346호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제3657744호; 미국 특허 제4739762호; 미국 특허 제5195984호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제5879382호; 미국 특허 제6344053호.
본 발명의 화합물은 정량으로 투여될 수 있다. 화합물 약동학에 있어서 대상체간 변동성이 존재함으로 인해, 최적의 치료를 위해 투여 요법의 개별화가 필요하다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 화합물에 대한 적정 용량은 본 개시에 비추어 일상적인 실험을 통해 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 작용제를 포함한 조성물 중에 투여되고, 상기 작용제는 본 발명의 화합물보다 더 짧은 반감기를 갖는 경우, 상기 작용제 및 본 발명의 화합물의 단위 투여 형태는 그에 따라 조정될 수 있다.
당해 제약 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 환제, 분말제, 서방성 제형물, 용액제, 현탁제로서 경구 투여에 적합한 형태로, 멸균 용액, 현탁 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태로, 연고 또는 크림으로서 국부 투여에 적합한 형태로 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 상기 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 상기 제약 조성물은 통상의 제약 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이는 여타의 약용 또는 제약 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수도 있다.
예시적인 비경구 투여 형태에는 멸균 수용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 있다. 이러한 투여 형태는, 바람직한 경우 적합하게 완충될 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 하기 절차, 및 이하의 실시예에 기술된 절차로 측정할 수 있다. 키나제의 활성은 해당 키나제의 존재 하에서 γ-33P-ATP로부터의 γ-33P-포스페이트가 대장균(E. coli)에서 발현되어 통상의 방법으로 정제된 N-말단 His 태그된 기질 상에 혼입되는 것을 측정하여 평가한다. 당해 분석은 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행된다. 상기 인큐베이션 혼합물 (100, μL)은 25 mM 헤페스(Hepes)(pH 7.4), 10 mM MgCl2, 5 mM β-글리세롤포스페이트, 100 μM Na-오르토바나데이트, 5 mM DTT, 5 nM 키나제, 및 1 μM 기질로 이루어진다. 억제제는 DMSO 중에 현탁시키며, 대조군을 비롯한 모든 반응은 1％ DMSO의 최종 농도에서 수행한다. 10 μM ATP (0.5 μCi γ-33P-ATP/웰)를 첨가하여 반응을 개시하고, 주위 온도에서 45분간 인큐베이션한다. 동일 부피의 25％ TCA를 첨가하여 반응을 중지시키고 단백질을 침전시킨다. 침전된 단백질을 유리 섬유 B 여과판 상에서 포획하고, 과량의 표지된 ATP를 톰텍(Tomtec) MACH III 수집기를 이용하여 세척 제거한다. 플레이트를 공기 건조시킨 후, 30 μL/웰의 팩커드 마이크로신트(Packard Microscint) 20을 첨가하고, 플레이트를 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 이용하여 계수한다.
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 당해 키트는 적합한 포장 중의 본원에 기술된 본 발명의 화합물(들) 및 사용설명서, 임상 연구에 대한 논의, 부작용의 목록 등을 포함할 수 있는 서면 자료를 포함한다. 이러한 키트는 또한, 상기 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 규명하고/하거나, 용량, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 건강 관리 제공자에 유용한 다른 정보를 기술하는 과학 문헌 참조물, 포장내 인쇄물 자료, 임상 시험 결과, 및/또는 이의 요약 등과 같은 정보를 포함할 수 있다. 이러한 정보는, 예를 들어, 생체내 모델을 수반하는 실험 동물을 이용한 연구 및 인간 임상 시험에 기초한 연구 등의 다양한 연구의 결과에 기초한 것일 수 있다. 상기 키트는 추가로 또 다른 작용제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 작용제는 키트 내의 별개의 용기 중에 별개의 조성물로 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 작용제는 상기 키트 내의 하나의 용기 내에 단일 조성물로서 제공된다. 사용되는 적합한 포장재 및 부가적인 물품 (예를 들면, 액체 제제용의 계량 컵, 공기에의 노출을 최소화하기 위해 감싸는 호일 포장지 등)은 당업계에 공지되어 있으며, 상기 키트에 포함될 수 있다. 본원에 기술된 키트는 전문의, 간호사, 약사, 공인 공무원(formulary official) 등을 비롯한 의료 관계자에 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 키트는 또한, 몇몇 실시양태에서는, 소비자에게 직접 판매될 수도 있다.
<방법>
본 발명은 또한 이들로 한정되지는 않지만, 하나 이상의 유형의 PI3 키나제의 기능부전과 관련된 질환을 비롯한 질환 상태를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. p110δ 키나제 활성에 의해 매개되는 상태 및 장애에 대한 상세한 설명은 WO 01/81346(Sadu et al.)에 개시되어 있으며, 이의 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 제공되는 치료 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서의 자가면역성 질환을 비롯한 염증 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 상기 포유동물에 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함한다. 자가면역성 질환의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 에디슨병, 항인지질 항체 증후군 (APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 크론병, 진성 당뇨병 (1형), 굿패스쳐(Goodpasture) 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군 (GBS), 하시모토병, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 안간대증 간대성 근경련증 증후군 (opsoclonus myoclonus syndrome, OMS), 시신경염, 오드(Ord) 갑상선염, 천포창, 폴리관절염, 원발성 담즙성 경변증, 건선, 류마티스성 관절염, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염 (또한 "거대 세포 동맥염"으로도 공지되어 있음), 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 범발성 탈모증, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 사르코이드증, 피부경화증, 궤양성 대장염, 백반증, 및 외음부 통증이 있다. 다른 장애로는, 골-흡수 장애 및 혈전증이 있다.
몇몇 실시양태에서, 염증성 또는 자가면역성 질환을 치료하는 방법은 여타의 모든 I형 PI3 키나제와 비교하여 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ를 선택적으로 억제하는 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 대상체 (예를 들면, 포유동물)에 투여하는 것을 포함한다. PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ에 대한 그러한 선택적인 억제는 본원에 기술된 질환 또는 상태 중 임의의 것을 치료하는데 유리할 수 있다. 예를 들면, PI3K-δ에 대한 선택적인 억제는 염증성 질환, 자가면역성 질환, 또는 이들로 한정되지는 않지만 천식, 기종, 알레르기, 피부염, 류마티스 관절염, 건선, 홍반성 루푸스, 또는 이식편대 숙주 질환을 비롯한 바람직하지 않은 면역 반응과 관련된 질환과 관계된 염증성 반응을 억제할 수 있다. PI3K-δ에 대한 선택적인 억제는 또한 박테리아, 바이러스, 및/또는 진균 감염을 감소시키는 능력의 감소를 수반하지 않으면서 염증성 또는 바람직하지 않은 면역 반응의 감소를 가져올 수 있다. PI3K-δ 및 PI3K-γ 둘 다에 대한 선택적인 억제는 대상에서의 염증성 반응을 PI3K-δ 또는 PI3K-γ를 단독으로 선택적으로 억제하는 억제제가 일으키는 것보다 더 큰 정도로 억제시킨다는 점에서 유리할 수 있다. 한 측면에서, 당해 방법 중 하나 이상은 생체내에서의 항원 특이적 항체 생성을 약 2배, 3배, 4배, 5배, 7.5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 250배, 500배, 750배, 또는 약 1000배 또는 그 이상 감소시킴에 있어 유효하다. 또 다른 측면에서, 당해 방법 중 하나 이상은 생체내에서의 항원 특이적 IgG3 및/또는 IgGM 생성을 약 2배, 3배, 4배, 5배, 7.5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 250배, 500배, 750배, 또는 약 1000배 또는 그 이상 감소시킴에 있어 유효하다.
한 측면에서, 당해 방법 중 하나 이상은, 이들로 한정되지는 않지만 관절의 부종 감소, 혈청 항-콜라겐 수준 감소, 및/또는 골 흡수, 연골 손상, 판누스(pannus), 및/또는 염증과 같은 관절 병리의 감소를 비롯한 류마티스 관절염에 관계된 증상을 개선함에 있어 유효하다. 또 다른 측면에서, 당해 방법은 발목 염증을 적어도 약 2％, 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 50％, 60％, 또는 약 75％ 내지 90％ 감소시키는데 유효하다. 또 다른 측면에서, 당해 방법은 무릎 염증을 적어도 약 2％, 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 50％, 60％, 또는 약 75％ 내지 90％ 또는 그 이상 감소시키는데 유효하다. 또 다른 측면에서, 당해 방법은 혈청 항-II형 콜라겐 수준을 적어도 약 10％, 12％, 15％, 20％, 24％, 25％, 30％, 35％, 50％, 60％, 75％, 80％, 86％, 87％, 또는 약 90％ 또는 그 이상 감소시키는데 유효하다. 또 다른 측면에서, 당해 방법은 발목 조직병리 점수를 약 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 40％, 50％, 60％, 75％, 80％, 90％ 또는 그 이상 감소시키는데 유효하다. 또 다른 측면에서, 당해 방법은 무릎 조직병리 점수를 약 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 40％, 50％, 60％, 75％, 80％, 90％ 또는 그 이상 감소시키는데 유효하다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 제약 조성물을, 이들로 한정되지는 않지만 폐엽, 흉막강, 기관지, 기관, 상기도, 또는 호흡을 위한 신경 및 근육에 영향을 미치는 질환을 비롯한 호흡성 질환을 치료하는데 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 폐쇄성 폐 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)은 기류 폐쇄 또는 제한을 특징으로 하는 일군의 기도 질환에 대한 포괄적 용어이다. 상기 포괄적 용어에 포함되는 상태는 만성 기관지염, 기종, 및 기관지확장증이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 천식의 치료를 위해 사용된다. 또한, 본원에 기술된 화합물 또는 제약 조성물은 내독소혈증 및 패혈증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 또는 제약 조성물은 류마티스성 관절염 (RA)의 치료를 위해 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 또는 제약 조성물은 접촉성 또는 아토피성 피부염의 치료를 위해 사용된다. 접촉성 피부염에는, 자극성 피부염, 광독성 피부염, 알레르기성 피부염, 광알레르기성 피부염, 접촉 두드러기, 전신성 접촉형 피부염 등이 있다. 자극성 피부염은 지나치게 많은 물질이 피부 상에 사용되고 피부가 특정 물질에 민감한 경우에 일어날 수 있다. 때로 습진으로도 일컬어지는 아토피성 피부염은 아토피성 피부 질환인 피부염의 일종이다.
본 발명은 또한, 포유동물에 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 흉선, 뇌, 폐, 편평상피 세포, 피부, 눈, 망막모세포종, 안구 흑색종, 구강 및 구인두, 방광, 위(gastric, stomach), 췌장, 방광, 유방, 자궁경부, 머리, 목, 신장(renal, kidney), 간, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선, CNS, PNS, AIDS-관련 (예를 들면 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스 유발 암의 치료에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 피부 (예를 들면, 건선), 재협착, 또는 전립선 (예를 들면, 양성 전립선 비대증 (BPH))의 양성 증식증과 같은 비(非)-암성 과증식성 장애의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 포유동물에 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진, 및 피부경화증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양 암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체로 치료가능한 환자에는, 예를 들면, 건선; 재협착; 아테롬성 동맥경화증; BPH; 유방암, 예컨대 유선의 관 조직 내의 관암종, 수질 암종, 콜로이드성 암종, 관상(tubular) 암종, 및 염증성 유방암; 상피성 난소 종양, 예컨대 난소에서의 선암 및 난소에서 복강 내로 이동한 선암을 비롯한 난소암; 자궁암; 자궁경부암, 예컨대 편평상피 세포 암종 및 선암을 비롯한 경부 상피 내의 선암; 전립선암, 예컨대 선암 또는 골로 이동한 선암으로부터 선택되는 전립선암; 췌장암, 예컨대 췌관 조직 내 상피양 암종 및 췌관 내의 선암; 방광암, 예컨대 방광 내 이행 세포 암종, 요로상피세포 암종 (이행 세포 암종), 방광 내막을 따라 나 있는 요로상피세포에서의 종양, 편평상피 세포 암종, 선암, 및 소세포암; 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 유모 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM), 및 골수이형성 증후군 (MDS); 골암; 폐암, 예컨대 편평상피 세포 암종, 선암, 및 대세포 미분화 암종으로 나뉘는 비(非)-소세포 폐암 (NSCLC), 및 소세포 폐암; 피부암, 예컨대 기저 세포 암종, 흑색종, 편평상피 세포 암종 및 간혹 편평상피 세포 암종으로 발달하는 피부 상태인 광선 각화증; 눈 망막모세포종; 피부 또는 안구 (눈) 흑색종; 원발성 간암 (간에서 시작되는 암); 신장암; 갑상선암, 예컨대 유두상, 여포, 수질 및 역형성 갑상선암; AIDS-관련 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 면역아구성 림프종 및 소 비분할 세포 림프종; 카포시 육종; B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 및 간세포 암종을 비롯한 바이러스 유발 암; 인간 림프영양성 바이러스-1형 (HTLV-1) 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 및 인유두종 바이러스 (HPV) 및 자궁경부암; 중추신경계 암 (CNS), 예컨대 원발성 뇌 종양 (이에는, 교종 (성상세포종, 역형성 성상세포종, 또는 다형성 교아세포종), 핍지교종, 상의세포종, 뇌수막종, 림프종, 신경초종, 및 수모세포종이 포함됨); 말초 신경계 (PNS) 암, 예컨대 신경섬유종 및 신경초종을 비롯한 청신경초종 및 악성 말초 신경 피복 종양 (MPNST), 악성 섬유성 세포종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 뇌수막종, 악성 중피종, 및 악성 혼합 뮬러리안(Mullerian) 종양; 구강 및 구인두암, 예컨대 하인두암, 후두암, 비강인두암, 및 구인두암; 위암, 예컨대 림프종, 위 간질 종양, 및 카르시노이드 종양; 고환암, 예컨대 정상피종 및 비정상피종을 포함하는 생식 세포 종양 (GCT), 및 라이디히(Leydig) 세포 종양 및 세르톨리 세포 종양을 포함하는 성선 간질 종양; 흉선암, 예컨대 흉선종, 흉선 암종, 호지킨병, 비(非)-호지킨 림프종 카르시노이드 또는 카르시노이드 종양; 직장 암; 및 결장 암이 있는 것으로 진단된 환자가 포함된다.
본 발명은 또한, 포유동물에 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본원에 기술된 화합물은 여드름의 치료에 사용될 수도 있다.
또한, 본원에 기술된 화합물은 아테롬성 동맥경화증을 비롯한 동맥경화증의 치료를 위해 사용될 수도 있다. 동맥경화증은 중 또는 대동맥의 임의의 경화를 기술하는 일반적인 용어이다. 아테롬성 동맥경화증은 특히 죽상 판에 기인한 동맥의 경화이다.
나아가 본원에 기술된 화합물은 사구체신염의 치료를 위해 사용될 수 있다. 사구체신염은 사구체의 염증을 특징으로 하는 일차적 또는 이차적 자가면역성 신장 질환이다. 이는 무증후성이거나, 또는 혈뇨 및/또는 단백뇨를 동반할 수 있다. 급성, 아급성 또는 만성 사구체신염으로 나뉘는, 다수의 유형이 인식되어 있다. 이의 원인은 감염성 (박테리아, 바이러스 또는 기생충 병원체), 자가면역성 또는 부종양성(paraneoplastic)이다.
부가적으로, 본원에 기술된 화합물은 윤활낭염, 루푸스, 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 에디슨병, 항인지질 항체 증후군 (APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 크론병, 진성 당뇨병 (1형), 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군 (GBS), 하시모토병, 염증성 장 질환, 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 안간대증 간대성 근경련증 증후군 (OMS), 시신경염, 오드 갑상선염, 골관절염, 포도망막염, 천포창, 폴리관절염, 원발성 담즙성 경변증, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 범발성 탈모증, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 사르코이드증, 피부경화증, 궤양성 대장염, 백반증, 외음부 통증, 충수염, 동맥염, 관절염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 융모양막염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 치은염, 간염, 한선염, 회장염, 홍채염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 제염(臍炎), 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 포유동물에 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 심혈관 상태의 예로서는, 이들로 한정되지는 않지만, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 혈관 폐쇄 및 경동맥 폐쇄성 질환이 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 백혈구의 기능을 교란하거나 또는 용골세포의 기능을 교란하는 방법을 제공한다. 당해 방법은, 백혈구 또는 용골세포를 기능을 교란하는 양의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 당해 화합물 또는 제약 조성물 중 하나 이상을 대상의 눈에 투여함으로써 안 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
나아가, 본 발명의 화합물을 점안, 안구 주사, 유리체내 주사를 통해, 국소적으로, 또는 약물 용출 장치, 마이크로캡슐, 임플란트, 또는 미소유체 장치를 사용하여 투여하는 방법이 제공된다. 몇몇 경우에, 본 발명의 화합물은 계면 막으로 둘러싸인 유성 중심을 가진 콜로이드 입자를 함유한 수중유 에멀젼과 같은, 화합물의 안내 침투를 증가시키는 담체 또는 부형제와 함께 투여된다.
몇몇 경우에, 상기 콜로이드 입자는 적어도 하나의 양이온성 작용제 및 적어도 하나의 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴록사머, 틸록사폴, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 소르비탄 에스테르, 또는 폴리옥실 스테아레이트를 포함한다. 몇몇 경우에, 상기 양이온성 작용제는 알킬아민, 3급 알킬 아민, 4급 암모늄 화합물, 양이온성 지질, 아미노 알콜, 비구아니딘 염, 양이온성 화합물 또는 이들의 혼합물이다. 몇몇 경우에, 상기 양이온성 작용제는 비구아니딘 염, 예컨대 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 비구아니딘, 펜포르민, 알킬비구아니딘, 또는 이들의 혼합물이다. 몇몇 경우에, 상기 4급 암모늄 화합물은 벤즈알코늄 할로겐화물, 라우르알코늄 할로겐화물, 세트리미드, 헥사데실트리메틸암모늄 할로겐화물, 테트라데실트리메틸암모늄 할로겐화물, 도데실트리메틸암모늄 할로겐화물, 세트리모늄 할로겐화물, 벤즈에토늄 할로겐화물, 베헨알코늄 할로겐화물, 세트알코늄 할로겐화물, 세트에틸디모늄 할로겐화물, 세틸피리디늄 할로겐화물, 벤조도데시늄 할로겐화물, 클로르알릴 메테나민 할로겐화물, 미리스틸알코늄 할로겐화물, 스테아르알코늄 할로겐화물 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이다. 몇몇 경우에, 양이온성 작용제는 벤즈알코늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브롬화물, 벤즈에테늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 브롬화물, 테트라데실트리메틸암모늄 브롬화물, 도데실트리메틸암모늄 브롬화물 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이다. 몇몇 경우에, 상기 오일 상은 광유 및 경질 광유, 중쇄 트리글리세리드 (MCT), 야자유; 수소첨가 면실유, 수소첨가 팜유, 수소첨가 피마자유 또는 수소첨가 대두유를 포함하는 수소첨가 오일; 폴리옥실-40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실-60 수소첨가 피마자유 또는 폴리옥실-100 수소첨가 피마자유를 포함하는 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유 유도체이다.
본 발명은 나아가 키나제를 이의 활성을 조절하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한 키나제 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 조절은 키나제 활성을 억제 또는 활성화하는 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 키나제를 이의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 키나제 함유 용액을 상기 용액 중의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한, 용액 중의 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 세포를 그 내부의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한, 세포 내의 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 조직을 그 내부의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한, 조직 내의 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 유기체를 그 내부의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한, 유기체 내의 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 동물을 그 내부의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한, 동물에서의 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 포유동물을 그 내부의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한, 포유동물에서의 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 인간을 그 내부의 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한, 인간에서의 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 키나제를 본 발명의 화합물과 접촉시킨 후의 키나제 활성의 ％는 상기 접촉시키는 단계 부재시의 키나제 활성의 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 또는 99％ 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 키나제는 지질 키나제 또는 단백질 키나제이다. 몇몇 실시양태에서, 키나제는 PI3 키나제 α, PI3 키나제 β, PI3 키나제 γ, PI3 키나제 δ와 같은 상이한 아형들을 비롯한 PI3 키나제; DNA-PK; mTor; Abl, VEGFR, 에프린 수용체 B4 (EphB4); TEK 수용체 티로신 키나제 (TIE2); FMS-관련 티로신 키나제 3 (FLT-3); 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; 표피 성장 인자 수용체 (EGFR); KIT; 인슐린 수용체 (IR) 및 IGFR로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 또한, PI3 키나제를 이의 활성을 조절하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한, PI3 키나제 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 조절은 PI3 키나제 활성을 억제 또는 활성화하는 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은, PI3 키나제를 이의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한, PI3 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 PI3 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 그러한 억제는 용액 중에서, 하나 이상의 PI3 키나제를 발현하는 세포에서, 하나 이상의 PI3 키나제를 발현하는 세포를 포함한 조직에서, 또는 하나 이상의 PI3 키나제를 발현하는 유기체에서 일어날 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 동물 (포유동물, 예컨대 인간 포함)을 그 내부의 PI3 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의한, 상기 동물에서 PI3 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
<조합 치료법>
본 발명은 또한 다른 경로, 또는 동일 경로 중의 다른 성분, 또는 심지어 중복되는 표적 효소 집합을 조절하는 것으로 알려진 작용제를 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체와 조합하여 사용하는 조합 요법을 위한 방법을 제공한다. 한 측면에서, 그러한 요법에는, 이들로 한정되지는 않지만, 당해 화합물과 화학요법제, 치료학적 항체, 및 방사선 치료를 조합하여 상승작용적 또는 상가적 치료 효과를 생성하는 것이 포함된다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 IgE 생성 또는 활성을 억제하는 작용제와 조합하여 투여시에 상승작용적 또는 상가적 효능을 나타낼 수 있다. 그러한 조합은, 하나 이상의 PI3Kδ 억제제의 사용과 관련된 높은 수준의 IgE의 바람직하지 않은 효과가 발생하는 경우 이를 감소시킬 수 있다. 이는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역성 및 염증성 장애 (AIID)의 치료에 특히 유용할 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 PI3Kδ 또는 PI3Kδ/γ 억제제를 mTOR에 대한 억제제와 조합하여 투여하는 것 또한 PI3K 경로에 대한 억제 증강을 통해 상승효과를 나타낼 수 있다.
관련된 별도의 측면에서, 본 발명은 PI3Kδ 억제제 및 IgE 생성 또는 활성을 억제하는 작용제를 투여하는 것을 포함하는 PI3Kδ와 관련된 질환에 대한 조합 치료법을 제공한다. 다른 예시적인 PI3Kδ 억제제도 응용가능하며, 이들은, 예를 들어, US 특허 제6,800,620호에 기재되어 있다. 그러한 조합 치료는 이들로 한정되지는 않지만 류마티스성 관절염을 비롯한 자가면역성 및 염증성 질환 (AIID)의 치료에 특히 유용하다.
IgE 생성을 억제하는 작용제는 당업계에 공지되어 있으며, 이들에는, 하기로 한정되지는 않지만, TEI-9874, 2-(4-(6-시클로헥실옥시-2-나프틸옥시)페닐아세트아미드)벤조산, 라파마이신, 라파마이신 유사체 (즉 라파로그(rapalog)), TORC1 억제제, TORC2 억제제, 및 mTORC1 및 mTORC2를 억제하는 여타의 임의의 화합물 중 하나 이상이 포함된다. IgE 활성을 억제하는 작용제로는, 예를 들면, 항-IgE 항체, 예를 들어 오말리주맙 및 TNX-901이 있다.
자가면역성 질환의 치료를 위해서는, 당해 화합물 또는 제약 조성물을, 이들로 한정되지는 않지만 엔브렐(Enbrel)(등록상표), 레미케이드(Remicade)(등록상표), 휴미라(Humira)(등록상표), 아보넥스(Avonex)(등록상표), 및 레비프(Rebif)(등록상표)를 비롯한 널리 처방되는 약물과 조합하여 사용할 수 있다. 호흡성 질환의 치료를 위해서는, 당해 화합물 또는 제약 조성물을, 이들로 한정되지는 않지만 졸레어(Xolair)(등록상표), 애드베어(Advair)(등록상표), 싱귤레어(Singulair)(등록상표), 및 스피리바(Spiriva)(등록상표)를 비롯한 널리 처방되는 약물과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 상태, 예컨대 뇌척수염, 천식, 및 본원에 기술된 여타의 질환의 증상을 완화시키는 작용을 하는 다른 작용제와 함께 제형화 또는 투여될 수 있다. 이러한 작용제에는, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들면 아세틸살리실산; 이부프로펜; 나프록센; 인도메타신; 나부메톤; 톨메틴 등이 포함된다. 코르티코스테로이드는 염증을 감소시키고 면역계의 활성을 억제시키기 위해 사용된다. 이러한 유형 중 가장 널리 처방되는 약물은 프레드니손이다. 클로로퀸 (아랄렌(Aralen)) 또는 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(Plaquenil))도 또한 루푸스를 가진 일부 개인들에서 매우 유용할 수 있다. 이들은 루푸스의 피부 및 관절 증상에 대해 가장 빈번히 처방된다. 아자티오프린 (이뮤란(Imuran)) 및 시클로포스파미드 (사이톡산(Cytoxan))는 염증을 억제하여, 면역계를 억제시키는 경향이 있다. 다른 작용제, 예를 들어, 메토트렉세이트 및 시클로스포린은 루푸스의 증상을 제어하기 위해 사용된다. 항응고제는 혈액의 신속한 응고를 방지하기 위해 이용된다. 이들의 범위는 혈소판의 유착을 방지하는 매우 낮은 용량의 아스피린에서부터, 헤파린/쿠마딘에 이른다.
또 다른 한 측면에서, 본 발명은 또한, 일정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 일정량의 항암제 (예를 들면 화학요법제)와 조합하여 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 억제하는 제약 조성물에 관한 것이다. 현재 다수의 화학요법제들이 당업계에 공지되어 있으며, 이들은 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 대사길항물질, 삽입(intercalating) 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절물질, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 및 항안드로겐으로 이루어진 군에서 선택된다. 이의 비제한적인 예로서는, 화학요법제, 세포독성제, 및 비(非)-펩티드 소분자, 예컨대 글리벡(Gleevec) (이마티닙 메실레이트), 벨케이드(Velcade) (보르테조밉), 카소덱스(Casodex) (비칼루타미드), 이레사(Iressa) (게피티닙), 및 아드리아마이신, 뿐만 아니라 다수의 화학요법제가 있다. 화학요법제의 비제한적인 예로는, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로스포스파미드 (사이톡산TM); 알킬 술포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸멜라민; 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 클로나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 카소덱스TM, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제(anti-adrenal), 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 폴린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 질산염; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미토잔트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK.RTM; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들면 파클리탁셀 (택솔(TAXOL)TM, 브리스톨-마이어스 스퀴브 종양학부문(Bristol-Myers Squibb Oncology), Princeton, N.J.) 및 도세탁셀 (탁소텔(TAXOTERE)TM, 롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), Antony, France); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 있다. 적합한 화학요법적 세포 컨디셔너로서 또한 포함되는 것은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예를 들면 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)TM), 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤(Fareston))을 비롯한 항에스트로겐; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 캄토테신-11 (CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO)이다. 바람직할 경우, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 허셉틴(Herceptin)(등록상표), 아바스틴(Avastin)(등록상표), 에르비툭스(Erbitux)(등록상표), 리툭산(Rituxan)(등록상표), 택솔(등록상표), 아리미덱스(Arimidex)(등록상표), 탁소텔(등록상표), 및 벨케이드(등록상표)와 같은 널리 처방되는 항암 약물과 조합하여 사용가능하다.
본 발명은 또한 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 억제하거나 또는 과증식성 장애를 치료함에 있어서 상기 화합물 또는 제약 조성물을 방사선 치료와 병행하여 사용하는 방법에 관한 것이다. 방사선 치료를 실시하는 기법은 당업계에 공지되어 있으며, 이들 기법은 본원에 기술된 조합 요법에서 사용가능하다. 이러한 조합 요법에서 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다.
방사선 치료는, 비제한적으로 외부-빔 치료, 내부 방사선 치료, 임플란트 방사선, 정위적 방사선수술, 전신성 방사선 치료, 방사선요법 및 영구적 또는 일시적 조직내 근접치료를 비롯한, 여러 가지 방법 중 하나 또는 방법들의 조합을 통해 실시가능하다. 본원에 사용된 "근접치료"라는 용어는, 신체의 종양 또는 여타의 증식성 조직 질환 부위 내로 또는 근처로 삽입된 공간적으로 제한된 방사성 물질에 의해 이루어지는 방사선 치료를 일컫는다. 상기 용어에 비제한적으로 방사성 동위원소 (예를 들면, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에의 노출을 포함시키고자 한다. 본 발명의 세포 컨디셔너로 사용하기에 적합한 방사선원에는 고체와 액체가 모두 포함된다. 비제한적인 예로서, 방사선원은 방사성 핵종, 예컨대 고체 원천으로서의 I-125, I-131, Yb-169, Ir-192, 고체 원천으로서의 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선, 또는 다른 치료학적 광선을 방출하는 여타의 방사성 핵종일 수 있다. 상기 방사성 물질은 또한 방사성 핵종(들)의 임의의 용액, 예를 들면, I-125 또는 I-131의 용액으로부터 제조된 유체이거나, 또는 방사성 유체는 Au-198, Y-90과 같은 고체 방사성 핵종의 작은 입자를 함유한 적합한 유체의 슬러리를 이용하여 제조될 수 있다. 나아가, 상기 방사성 핵종(들)을 겔 또는 방사성 미소구체 중에 포함시킬 수 있다.
임의의 이론에 제한되지 않고, 본 발명의 화합물은 비정상적 세포를 사멸시키고/시키거나 이의 성장을 억제하기 위해, 그러한 세포를 방사선을 이용한 치료에 더 민감하게 만들 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 비정상적 세포를 방사선을 이용한 치료에 민감하게 함에 있어 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포를 방사선을 이용한 치료에 민감하게 하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에서 상기 화합물, 염, 또는 용매화물의 양은 본원에 기술된 상기 화합물의 유효량을 확인하는 방법에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 항혈관신생제, 신호 전달 억제제, 및 항증식제로부터 선택되는 일정량의 하나 이상의 물질과 조합하여 사용가능하다.
항혈관신생제, 예컨대 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제, 및 콕스(COX)-II (시클로옥시게나제 II) 억제제는 본원에 기술된 본 발명의 화합물 및 제약 조성물과 함께 사용가능하다. 유용한 콕스-II 억제제의 예로는, 셀레브렉스(CELEBREX)TM (알레콕시브), 발데콕시브, 및 로페콕시브가 있다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일 공개), WO 96/27583 (1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허 출원 제97304971.1호 (1997년 7월 8일 제출), 유럽 특허 출원 제99308617.2호 (1999년 10월 29일 제출), WO 98/07697 (1998년 2월 26일 공개), WO 98/03516 (1998년 1월 29일 공개), WO 98/34918 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768 (1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566 (1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개공보 제606,046호 (1994년 7월 13일 공개), 유럽 특허 공개공보 제931,788호 (1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719 (1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667 (1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 제PCT/IB98/01113호 (1998년 7월 21일 제출), 유럽 특허 출원 제99302232.1호 (1999년 3월 25일 제출), 영국 특허 출원 제9912961.1호 (1999년 6월 3일 제출), 미국 가출원 제60/148,464호 (1999년 8월 12일 제출), 미국 특허 제5,863,949호 (1999년 1월 26일 발행), 미국 특허 제5,861,510호 (1999년 1월 19일 발행), 및 유럽 특허 공개공보 제780,386호 (1997년 6월 25일 공개)에 기재되어 있으며, 이들은 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것이다. 더 바람직한 것은, 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다. 본 발명에서 유용한 MMP 억제제의 일부 특정 예는 AG-3340, RO 32-3555, 및 RS 13-0830이다.
본 발명은 또한 일정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 또는 그의 동위원소-표지된 유도체, 및 심혈관 질환의 치료에 사용되는 일정량의 하나 이상의 치료제를 포함한, 포유동물에서의 심혈관 질환을 치료하는 제약 조성물 및 방법에 관한 것이다.
심혈관 질환 적용에 사용되는 것의 예로서는 항혈전제, 예를 들면, 프로스타시클린 및 살리실레이트, 혈전용해제, 예를 들면, 스트렙토키나제, 우로키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제 (TPA) 및 아니소일화(anisoylated) 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성화제 복합체 (APSAC), 항혈소판제, 예를 들면, 아세틸-살리실산 (ASA) 및 글로피드로겔, 혈관확장제, 예를 들면, 질산염, 칼슘 채널 차단 약물, 항증식제, 예를 들면, 콜히친 및 알킬화제, 중격제, 성장 조절 인자, 예컨대 인터류킨, 형질전환 성장 인자-베타 및 혈소판 유래 성장 인자의 동질체, 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 항염증제, 혈관 장력, 기능, 동맥경화증, 및 혈관 또는 중재 후 장기 손상에 대한 치유 반응을 조절할 수 있는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 제제, 및 여타의 작용제가 있다. 항생제 또한 본 발명에 포함되는 조합물 또는 코팅물에 포함될 수 있다. 나아가, 중점적으로 혈관 벽 내에서의 치료학적 전달을 달성하기 위해 코팅물을 사용할 수 있다. 활성제를 팽윤성 중합체 내에 편입시키면, 활성제는 중합체의 팽윤시에 방출된다.
본원에 기술된 화합물은 액체 또는 고체 조직 장벽 (윤활제로도 공지되어 있음)과 함께 제형화 또는 투여될 수 있다. 조직 장벽의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 폴리사카라이드, 폴리글리칸, 세프라필름, 인터시드(interceed) 및 히알루론산이 있다.
본원에 기술된 화합물과 함께 투여될 수 있는 의약으로는 흡입에 의해 유용하게 전달되는 임의의 적합한 약물, 예를 들면, 진통제, 예를 들면 코데인, 디히드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제, 예를 들면 딜티아젬; 항알레르기제, 예를 들면 크로모글리케이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항감염제, 예를 들면 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라사이클린 또는 펜타미딘; 항히스타민제, 예를 들면 메타피릴렌; 항염증제, 예를 들면 베클로메타손, 플루니솔라이드, 부데소나이드, 티프레단, 트리암시놀론 아세토니드 또는 플루티카손; 진해제, 예를 들면 노스카핀; 기관지확장제, 예를 들면 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]-아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들면 아밀로라이드; 항콜린제, 예를 들면 이프라트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸; 호르몬제, 예를 들면 코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론; 잔틴, 예를 들면 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 라이신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료학적 단백질 및 펩티드, 예를 들면 인슐린 또는 글루카곤이 있다. 적절할 경우, 상기 의약이 그의 활성 및/또는 안정성을 최적화하기 위해 염 (예를 들면, 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가염)의 형태로 또는 에스테르 (예를 들면, 저급 알킬 에스테르)로서 또는 용매화물 (예를 들면, 수화물)로서 사용될 수 있음은 당업자에 자명할 것이다.
조합 요법에 유용한 여타의 예시적인 치료제로는, 이들로 한정되지는 않지만 상기 기술한 제제, 방사선 치료, 호르몬 길항제, 호르몬 및 이를 방출하는 인자, 갑상선 및 항갑상선 약물, 에스트로겐 및 프로게스틴, 안드로겐, 부신피질자극 호르몬; 부신피질 스테로이드 및 이의 합성 유사체; 부신피질 호르몬의 합성 및 작용, 인슐린, 경구 혈당강하제, 및 내분비 췌장, 석회화 및 골 교체에 영향을 미치는 작용제의 약리작용에 대한 억제제: 칼슘, 포스페이트, 부갑상선 호르몬, 비타민 D, 칼시토닌, 비타민, 예컨대 수용성 비타민, 비타민 B 복합체, 아스코르브산, 지용성 비타민, 비타민 A, K, 및 E, 성장 인자, 사이토킨, 케모카인, 무스카린성 수용체 효능제 및 길항제; 항콜린에스테라제 제제; 신경근 연접 및/또는 자율신경절에 작용하는 제제; 카테콜아민, 교감신경흥분약, 및 아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제; 및 5-히드록시트립타민 (5-HT, 세로토닌) 수용체 효능제 및 길항제가 있다.
치료제로는 또한, 통증 및 염증에 대한 제제, 예컨대 히스타민 및 히스타민 길항제, 브래디키닌 및 브래디키닌 길항제, 5-히드록시트립타민 (세로토닌), 막 인지질의 선택적 가수분해 생성물의 생체내변환에 의해 생성되는 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 항염증제, 진통-해열제, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성을 억제하는 제제, 유도성 시클로옥시게나제에 대한 선택적 억제제, 유도성 시클로옥시게나제-2에 대한 선택적 억제제, 오타코이드, 측분비 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 체액성 및 세포성 면역 반응에 연루된 상호작용을 매개하는 사이토킨, 지질-유래 오타코이드, 에이코사노이드, β-아드레날린성 효능제, 이프라트로퓸, 글루코코르티코이드, 메틸잔틴, 나트륨 채널 차단제, 오피오이드 수용체 효능제, 칼슘 채널 차단제, 막 안정화제 및 류코트리엔 억제제를 들 수 있다.
본원에서 고려되는 부가적인 치료제로는, 이뇨제, 바소프레신, 물의 신장 내 보존에 영향을 주는 제제, 레닌, 안지오텐신, 심근 허혈의 치료에 유용한 제제, 항고혈압제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, β-아드레날린 수용체 길항제, 고콜레스테롤혈증에 대한 치료제, 및 이상지질혈증에 대한 치료제가 있다.
고려되는 다른 치료제로는, 위 산도의 조절에 사용되는 약물, 소화성 궤양에 대한 치료제, 위식도 역류 질환에 대한 치료제, 위장운동촉진제, 항구토제, 과민성 장 증후군에 사용되는 제제, 설사에 사용되는 제제, 변비에 사용되는 제제, 염증성 장 질환에 사용되는 제제, 담도 질환에 사용되는 제제, 췌장 질환에 사용되는 제제가 있다. 원생동물 감염의 치료에 사용되는 치료제, 말라리아의 치료에 사용되는 약물, 아메바증, 편모충증, 트리코모나스증, 트리파노소마증, 및/또는 리슈마니아증, 및/또는 연충증에 대한 화학요법에 사용되는 약물이 있다. 여타의 치료제로는, 항미생물제, 술폰아미드, 트리메토프림-술파메톡사졸 퀴놀론, 및 요로 감염에 대한 제제, 페니실린, 세팔로스포린, 및 여타의, β-락탐 항생제, 아미노글리코시드를 포함한 제제, 단백질 합성 억제제, 결핵, 미코박테리움 아비움 복합체 질환, 및 한센병에 대한 화학요법에 사용되는 약물, 항진균제, 비(非)레트로바이러스제 및 항레트로바이러스제를 비롯한 항바이러스제가 있다.
대상 화합물과 조합될 수 있는 치료학적 항체의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만 항-수용체 티로신 키나제 항체 (세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙), 항 CD20 항체 (리툭시맙, 토시투모맙), 및 여타 항체, 예컨대 알렘투주맙, 베바시주맙, 및 겜투주맙이 있다.
나아가, 면역조절에 사용되는 치료제, 예컨대 면역조절제, 면역억제제, 면역관용원, 및 면역자극제도 본원의 방법에서 고려된다. 또한, 혈액 및 혈액-형성 기관에 작용하는 치료제, 조혈제, 성장 인자, 무기물, 및 비타민, 항응고제, 혈전용해, 및 항혈소판 약물도 고려된다.
나아가, 대상 화합물과 조합될 수 있는 치료제는 문헌 [Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman] 또는 문헌 [Physician's Desk Reference]에서 찾아볼 수 있는데, 이들은 모두 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
본원에 기술된 화합물은, 치료되는 상태에 따라서 본원에 개시된 제제 또는 여타의 적합한 제제와 조합적으로 사용될 수 있다. 따라서, 몇몇 실시양태에서 본 발명의 화합물은 상기 기술된 다른 작용제와 공동-투여될 것이다. 본원에 기술된 화합물은 조합 요법에서 사용될 때 제2의 제제와 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 투여에는 상기 두 제제의 동일 투여 형태로의 동시 투여, 별개의 투여 형태로의 동시 투여, 및 개별적 투여가 포함될 수 있다. 즉, 본원에 기술된 화합물 및 상기 기술된 제제 중 임의의 것은 동일 투여 형태로 함께 제형화되어 동시에 투여될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물 및 상기 기술된 제제 중 임의의 것은 동시에 투여될 수 있고, 이 때 상기 두 제제는 분리된 제제로 존재한다. 또 다른 대안적 방법으로, 본 발명의 화합물을 투여하고, 그 직후에 상기 기술한 제제 중 임의의 것을 투여하거나, 또는 그 반대로 할 수 있다. 개별적 투여 프로토콜에서는, 본 발명의 화합물 및 상기 기술한 제제 중 임의의 것을 수 분의 간격을 두고, 또는 수 시간의 간격을 두고, 또는 수 일의 간격을 두고 투여할 수 있다.
이하에 제시되는 실시예 및 제법은 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 제조하는 방법을 추가로 설명하고 예를 든다. 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 제법의 범위에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지 않음은 물론이다. 하기 실시예에서 단일 키랄 중심을 갖는 분자는, 다른 언급이 없는 한, 라세미 혼합물로 존재한다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는, 다른 언급이 없는 한, 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
<실시예>
실시예 1: 3-((4-아미노-3-(3- 히드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 메틸 )-8- 메틸 -2-o- 톨릴이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 (1613)) (방법 A)의 합성.
반응식 12. 3-((4-아미노-3-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 (1613))의 합성.
Figure 112010050321556-pct00076
H2O (200 mL) 중의 2-아미노-6-메틸벤조산 (1601) (106.5 g, 705 mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 진한 HCl (250 mL)을 서서히 가하였다. 용액을 15분 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. H2O (120 mL) 중의 아질산나트륨 (58.4 g, 6.85 mol)의 용액을 0 내지 5℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 30분간 교반하였다. 이어서 상기 용액을 H2O (200 mL) 중의 KI (351 g, 2.11 mol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음 물 (2000 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×1000 mL). 수합한 유기층을 수성 NaOH로 세척하였다(15％, 3×200 mL). 수성층을 PH = 1로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×1000 mL). 수합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물인 2-요오도-6-메틸벤조산 (1602) (145 g, 79％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실온의 THF (1000 mL) 중의 2-요오도-6-메틸벤조산 (1602) (105 g, 400 mmol), Pd(OAc)2 (27 g, 120 mmol) 및 PPh3 (63 g, 240 mol)의 교반 혼합물에, 트리부틸(비닐)주석 (152 g, 480 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음 물 (1000 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×1000 mL). 수합한 유기층을 수성 NaOH로 세척하였다(15％, 5×200 mL). 수합한 수성층을 PH = 1로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×1000 mL). 수합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물인 2-메틸-6-비닐벤조산 (1603) (61 g, 95％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
톨루엔 (400 mL) 중의 2-메틸-6-비닐벤조산 (1603) (56 g, 350 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (208 g, 1750 mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물인 2-메틸-6-비닐염화벤조일 (1604) (63 g, 95％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 생성물을 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
CH2Cl2 (300 mL) 중의 o-톨루이딘 (45 g, 420 mmol) 및 트리에틸아민 (71 g, 70 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물에, 2-메틸-6-비닐염화벤조일 (1604) (63 g, 35 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용액을 물 (300 mL)에 붓고, CH2Cl2로 추출하고(3×200 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 IPE (이소프로필 에테르) (300 mL)에 현탁시키고, 환류하에 30분간 교반한 후, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 추가로 건조시켜, 목적하는 생성물인 2-메틸-N-o-톨릴-6-비닐벤즈아미드 (1605) (81 g, 80％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
실온의 DMF (250 mL) 중의 2-메틸-N-o-톨릴-6-비닐벤즈아미드 (1605) (80 g, 320 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60％, 25.6 g, 640 mmol)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 에틸 클로로아세테이트 (78 g, 640 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3×200 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH (160 mL)에 현탁시키고, 환류하에 10분간 교반하고, 이어서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 추가로 건조시켜, 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-메틸-N-o-톨릴-6-비닐벤즈아미도) 아세테이트 (1606) (67 g, 62％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실온의 1,4-디옥산 (300 mL) 및 H2O (100 mL) 중의 에틸 2-(2-메틸-N-o-톨릴-6-비닐벤즈아미도) 아세테이트 (1606) (67 g, 200 mmol)의 교반 혼합물에, 사산화오스뮴 (20 mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 과요오드산나트륨 (86 g, 400 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×200 mL). 수합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 진공하에 추가로 건조시켜, 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-포르밀-6-메틸-N-o-톨릴벤즈아미도) 아세테이트 (1607) (38 g, 57％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
실온의 EtOH (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 중의 에틸 2-(2-포르밀-6-메틸-N-o-톨릴벤즈아미도) 아세테이트 (1607) (38 g, 112 mmol)의 교반 용액에, 탄산세슘 (22 g, 112 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 다시 충전하기를 3회 실시한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×200 mL). 수합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 IPE (120 mL)에 현탁시키고, 10분간 가열 환류시킨 후, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 추가로 건조시켜, 목적하는 생성물인 에틸 8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1608) (28 g, 77％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
-78℃에서 질소 분위기 하의 무수 THF (500 mL) 중의 리튬 알루미늄 수소화물 (8.28 g, 218 mol)의 교반 용액에, 에틸 8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1608) (28 g, 87 mmol)를 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃로 가온시키고, 30분간 교반하고, TLC로 반응이 완료된 것을 확인하였다. 이어서 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 H2O (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×200 mL). 수합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 현탁시키고, 10분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 추가로 건조시켜, 목적하는 생성물인 3-(히드록시메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1609) (22 g, 92％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
PBr3 (25.6 g, 95 mmol)를 0℃의 아세토니트릴 (200 mL) 중의 DMF (11.5 g, 158 mol)의 교반 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 3-(히드록시메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1-(2H)-온 (1609) (22 g, 78.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 서서히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×200 mL). 수합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 IPE (50 mL)에 현탁시킨 후, 10분간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 추가로 건조시켜, 목적하는 생성물인 3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1610) (21 g, 80％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (108) (10.8 g, 41.4 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (4.4 g, 40 mmol)를 무수 DMF (150 mL)에 용해시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. 3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1610) (13.7 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 얼음 물 (300 mL)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×200 mL). 수합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 약 100 ml가 되게 하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 제1 회분의 목적하는 생성물인 3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1611) (12 g, 60％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (2 내지 20％ MeOH/DCM) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 제2 회분의 목적하는 생성물인 3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1611) (6 g, 30％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o- 톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1611) (13 g, 24.9 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (1612)(6.6 g, 30 mmol)을 DMF-EtOH-H2O (120 mL, 40 mL, 40 mL)에 용해시켰다. Pd(OAc)2 (1.684 g, 7.5 mmol), PPh3 (3.935 g, 15 mmol) 및 Na2CO3 (13.25 g, 125 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 다시 충전하기를 3회 실시한 후, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (2 내지 20％ MeOH/DCM) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 (1613) (9 g, 76％ 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 이어서 상기 생성물을 EtOH (100 mL)에 현탁시키고, 30분간 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 고체를 EA (100 mL)에 현탁시키고, 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 추가로 건조시켜, 목적하는 생성물인 3-((4-아미노-3-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1613)(8.4 g, 69％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2: 3-((4-아미노-3-(3- 히드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 메틸 )-8- 메틸 -2-o- 톨릴이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 (1613))의 합성 (방법 B).
반응식 13. 방법 B를 통한 3-((4-아미노-3-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 (1613))의 합성에 대해 기술한다.
Figure 112010050321556-pct00077
3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1701) (964 mg, 4 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.44 g, 4 mmol)를 무수 DMF (150 mL)에 용해시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. 3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1610) (1.37 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 얼음 물 (30 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 mL). 수합한 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (2 내지 20％ MeOH/DCM) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물인 3-((4-아미노-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1702) (1.4 g, 70％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
-78℃, 질소 분위기 하의 CH2Cl2 (20 mL) 중의 3-((4-아미노-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1702) (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에, BBr3 (1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 얼음-물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×50 mL). 수합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (10 내지 50％ MeOH/CH2Cl2) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물인 3-((4-아미노-3-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1613) (87 mg, 91％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3: (R)-3-((4-아미노-3-(3- 히드록시부트 -1- 이닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일) 메틸 )-8- 메틸 -2-o- 톨릴이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 (1802))의 합성.
반응식 14. (R)-3-((4-아미노-3-(3-히드록시부트-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 (1802))의 합성에 대해 기술한다.
Figure 112010050321556-pct00078
3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o- 톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1611) (522 mg, 1 mmol) 및 (R)-부트-3-인-2-올 (84 mg, 1.2 mmol)을 무수 THF (40 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 탈기시키고, 질소로 다시 충전하기를 3회 실시하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0.1 mmol), CuI (47 mg, 0.25 mmol) 및 (i-Pr)2NH (505 mg, 5 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 다시 충전하기를 3회 실시한 후, 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (2 내지 20％ MeOH/DCM) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인, 3 (R)-3-((4-아미노-3-(3-히드록시부트-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1802) (324 mg, 70％ 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다.
실시예 4: 3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일) 메틸 )-8- 메틸 -2-o- 톨릴이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 (1902))의 합성.
반응식 15. 3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 (1902))의 합성에 대해 기술한다.
Figure 112010050321556-pct00079
9H-퓨린-6-아민 (1901) (540 mg, 4.0 mmol)을 무수 DMF (20 mL)에 용해시켰다. NaH (광유 중 60％, 160 mg, 4.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1610) (1.37 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 얼음-물 (30 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 mL). 수합한 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (2 내지 20％ MeOH/DCM) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물인 3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1902) (1.1 g, 70％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 5: 3-((4-아미노-3-(3- 히드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 메틸 )-2-이소프로필-8- 메틸이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 (2013))의 합성.
반응식 16. 3-((4-아미노-3-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 (2010))의 합성에 대해 기술한다.
Figure 112010050321556-pct00080
실온의 THF (1000 mL) 중의 2-요오도-6-메틸벤조산 (1602) (105 g, 400 mmol), Pd(OAc)2 (27 g, 120 mmol) 및 PPh3 (63 g, 240 mol)의 교반 혼합물에, 트리부틸(비닐)주석 (152 g, 480 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음 물 (1000 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×1000 mL). 수합한 유기층을 수성 NaOH로 세척하였다 (15％, 5×200 mL). 수합한 수성층을 PH = 1이 되도록 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×1000 mL). 수합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물인 2-메틸-6-비닐벤조산 (1603) (61 g, 95％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
톨루엔 (400 mL) 중의 2-메틸-6-비닐벤조산 (1603) (56 g, 350 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (208 g, 1750 mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물인 2-메틸-6-비닐염화벤조일 (1604) (63 g, 95％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 생성물을 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
프로판-2-아민 (2001) (59 g, 1.0 mol) 및 에틸 클로로아세테이트 (122 g, 1.0 mol)를 톨루엔 (200 mL)에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×250 mL). 수합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (10 내지 50％ EA /PE) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인 에틸 2-(이소프로필아미노)아세테이트 (2002) (70 g, 51％ 수율)를 오일로서 수득하였다.
에틸 2-(이소프로필아미노)아세테이트 (2002) (14.5 g, 100 mmol) 및 트리에틸아민 (200 g, 200 mmol)을 CH2Cl2 (300 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 2-메틸-6-비닐염화벤조일 (1604) (18 g, 100 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다 (3×200 mL). 수합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 IPE (이소프로필 에테르) (300 mL)에 현탁시키고, 환류하에 30분간 교반한 후, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 추가로 건조시켜, 목적하는 생성물인 에틸 2-(N-이소프로필-2-메틸-6-비닐벤즈아미도)아세테이트 (2003) (14.5 g, 50％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (100 mL) 및 H2O (30 mL) 중의 에틸 2-(N-이소프로필-2-메틸-6-비닐벤즈아미도)아세테이트 (2003) (14.0 g, 48.0 mmol)의 교반 용액에, 사산화오스뮴 (20 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 과요오드산나트륨 (22 g, 100 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×200 mL). 수합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 진공하에 추가로 건조시켜, 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-포르밀-N-이소프로필-6-메틸벤즈아미도)아세테이트 (2004) (8.33 g, 57％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
실온의 EtOH (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 중의 에틸 2-(2-포르밀-N-이소프로필-6-메틸벤즈아미도)아세테이트 (2004) (8.3 g, 28.0 mmol)의 교반 용액에, 탄산세슘 (5.9 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 다시 충전하기를 3회 실시한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 200 mL). 수합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 IPE (120 mL)에 현탁시키고, 환류하에 10분간 교반한 후, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 추가로 건조시켜, 목적하는 생성물인 에틸 2-이소프로필-8-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (2005) (5.35 g, 70％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
-78℃, 질소 분위기 하의 무수 THF (200 mL) 중의 리튬 알루미늄 수소화물 (2.88 g, 76 mol)의 교반 용액에, 에틸 2-이소프로필-8-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (2005) (5.2 g, 19 mmol)를 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃로 가온시키고, 30분간 교반하고, TLC로 반응이 완료된 것을 확인하였다. 이어서 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 H2O (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×200 mL). 수합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 현탁시키고, 10분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 추가로 건조시켜, 목적하는 생성물인 3-(히드록시메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2006) (3.51 g, 80％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
CH2Cl2 중의 3-(히드록시메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2006) (1.61 g, 7.0 mmol)의 용액에, PPh3 (3.67 g, 14.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CBr4 (4.64 g, 14.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 실온이 되도록 30분간 교반하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (30 내지 50％ EA/PE) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물인 3-(브로모메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2007) (1.65 g, 80％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
무수 DMF (20 mL) 중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (108) (1.3 g, 5 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.55 g, 5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 3-(브로모메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2007) (1.47 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 얼음-물 (30 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 mL). 수합한 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (2 내지 20％ MeOH/DCM) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물인 3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2008) (1.66 g, 70％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF-EtOH-H2O (3:1:1, 20 mL) 중의 3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2008) (95 mg, 0.2 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (66 mg, 0.3 mmol)의 교반 혼합물에, Pd(OAc)2 (16 mg, 0.075 mmol), PPh3 (39.3 mg, 0.15 mmol) 및 Na2CO3 (132 mg, 1.25 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 다시 충전하기를 3회 실시한 후, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (2 내지 20％ MeOH/DCM) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인, 3-((4-아미노-3-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2009) (53 mg, 61％ 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다.
실시예 6: 8- 메틸 -3-(( 메틸(9H-퓨린-6-일)아미노 ) 메틸 )-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성.
반응식 17: 8-메틸-3-((메틸(9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 (4004))의 합성에 대해 기술한다.
Figure 112010050321556-pct00081
3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (342 mg, 1.0 mmol) (1610)을 메틸아민 용액 (100 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×50 mL). 수합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물인 8-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4001) (250 mg, 86％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 수득한 생성물을 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
8-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (233 mg, 0.8 mmol) (4001) 및 6-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (4002) (238 mg, 1.0 mmol)을 EtOH (50 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (2 내지 20％ MeOH/DCM) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인 8-메틸-3-((메틸(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4003) (200 mg, 51％ 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다.
8-메틸-3-((메틸(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4003) (180 mg, 0.36 mmol)을 MeOH (HCl) (50 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, pH 값을 9로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물인 8-메틸-3-((메틸(9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4004) (80 mg, 54％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 7: 3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-8- 메틸 -2-o- 톨릴이소퀴놀린 -1(2H)-온의 합성
반응식 18: 3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 (4106))의 합성에 대해 기술한다.
Figure 112010050321556-pct00082
CH2Cl2 (200 mL) 중의 3-(히드록시메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1609) (2.79 g, 10 mmol)의 교반 용액에, MnO2 (5 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (10 내지 50％ EA/PE) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인 8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르브알데히드 (4101) (2.5 g, 90％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르브알데히드 (4101) (2.4 g, 8.6 mmol)을 무수 THF (280 mL) 에 용해시키고, 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 메틸 MgBr (2 M, 5 mL, 10 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O (5 mL)를 첨가한 다음, 용액을 얼음-물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 mL). 수합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류 생성물을 실리카 겔 (10 내지 50％ EA/PE) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인 3-(1-히드록시에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4102) (1.8 g, 71％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
CH2Cl2 중의 3-(1-히드록시에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4102) (1.6 g, 5.5 mmol)의 용액에, PPh3 (2.88g, 11.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 혼합물에 CBr4 (3.64 g, 11.0 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (30 내지 50％ EA/PE) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물인 3-(1-브로모에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4103) (1.8 g, 91％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
무수 DMF (10 mL) 중의 9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (4103) (436 mg, 2 mmol)의 교반 용액에, NaH (광유 중 60％, 77 mg, 2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 3-(1-브로모에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4104) (700 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 얼음-물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 mL). 수합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (10 내지 50％ MeOH/DCM) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인 8-메틸-3-(1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4105) (500 mg, 51％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
8-메틸-3-(1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4105) (180 mg, 0.36 mmol)을 MeOH (HCl) (50 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 수용액을 첨가하고, pH 값을 9로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물인 3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4106) (80 mg, 54％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 8: 3-(4-아미노-1-((8- 메틸 -1-옥소-2-o- 톨릴 -1,2- 디히드로이소퀴놀린 -3-일) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-5- 플루오로페닐 디히드로겐 포스페이트의 합성.
반응식 19. 3-(4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페닐 디히드로겐 포스페이트 (화합물 4303)의 합성에 대해 기술한다.
Figure 112010050321556-pct00083
3-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4301) (250 mg, 0.5 mmol)을 (알루미늄 호일로 덮어) 어두운 상태의 둥근 바닥 플라스크 중의 무수 THF (15 mL)에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시켰다. CBr4 (498 mg, 1.5 mmol)를 첨가한 후, 디에틸포스파이트 (129 μL, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (417 μL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 어두운 상태에서 0℃에서 실온이 되도록 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 분할하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물인 3-(4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페닐 디에틸 포스페이트 (4302) (200 mg, 62％ 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
3-(4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페닐 디에틸 포스페이트 (4302) (170 mg, 0.26 mmol)을 무수 CH3CN (5 mL)에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시켰다. TMSBr (0.34 mL, 2.64 mmol)를 주사기를 통해 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 실온이 되도록 16시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 소량의 출발 물질이 남아있는 것을 확인하여, 추가량의 TMSBr (0.1 mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 완전한 전환이 이루어진 것을 확인하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 Et2O (10 mL) 및 H2O (0.5 mL)에 용해시키고, 30분간 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물인 3-(4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페닐 디히드로겐 포스페이트 (4303) (140 mg, 91％ 수율)를 수득하였다.
실시예 15: 선택된 화합물에 대한 IC50 값
<표 3>
Figure 112010050321556-pct00084
Figure 112010050321556-pct00085
Figure 112010050321556-pct00086
<표 4>
Figure 112010050321556-pct00087
Figure 112010050321556-pct00088
Figure 112010050321556-pct00089
Figure 112010050321556-pct00090
Figure 112010050321556-pct00091
Figure 112010050321556-pct00092
Figure 112010050321556-pct00093
Figure 112010050321556-pct00094
실시예 10: p110 α/ p85 α, p110 β/ p85 α, p110 δ/ p85 α, 및 p110 γ에 대한 발현 및 억제 분석:
클래스 I PI3-K는 구매하거나(p110α/p85α, p110β/p85α, p110δ/p85α는 업스테이트(Upstate)로부터, 및 p110γ는 시그마(Sigma)로부터) 또는 이전에 기술된 바와 같이 발현시킬 수 있다(Knight et al., 2004). IC50 값은 지질 키나제 활성에 대한 표준 TLC 분석 (후술됨) 또는 고-처리량 막 포획 분석을 이용하여 측정한다. 키나제 반응은, 키나제, 억제제 (2％ DMSO 최종 농도), 완충제 (25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2), 및 갓 초음파처리한 포스파티딜이노시톨 (100 μg/ml)을 함유한 반응 혼합물을 제조하여 실시한다. 10 μCi의 γ-32P-ATP를 함유한 ATP를 최종 농도가 10 또는 100 μM이 되도록 첨가하여 반응을 개시하고, 실온에서 5분간 진행시킨다. 그런 다음, TLC 분석을 위해, 105 μl 1N HCl, 이어서 160 μl CHCl3:MeOH (1:1)을 첨가하여 반응을 종결시킨다. 2상 혼합물을 볼텍싱하고, 짧게 원심분리한 후, 유기상을 CHCl3으로 사전코팅한 겔 로딩 피펫 팁을 이용하여 새로운 튜브로 옮긴다. 당해 추출물을 TLC 플레이트 상에 점적하고, n-프로판올:1 M 아세트산의 65:35 용액 중에서 3 내지 4시간 동안 전개시킨다. 그 후, TLC 플레이트를 건조시켜, 포스포이미저(phosphorimager) 스크린 (스톰(Storm), 아머샴(Amersham))에 노출시킨 후, 정량한다. 각각의 화합물에 대해, 키나제 활성을 10 내지 12 억제제 농도에서 측정하는데, 이는 시험된 최고 농도 (전형적으로는, 200 μM)로부터의 2배 희석물을 나타낸다. 유의미한 활성을 나타내는 화합물에 대해서는, IC50 측정을 2 내지 4회 반복하며, 보고되는 값은 이들 독립적인 측정치의 평균이다.
PI3-K 활성 분석을 위한 여타의 시판 키트 또는 시스템도 이용가능하다. 이들로 한정되지는 않지만 PI3-키나제 α, β, δ 및 γ를 비롯한 PI3-K에 대한 억제제 및/또는 효능제를 스크리닝하기 위해 시판되는 키트 또는 시스템을 이용할 수 있다. 예시적인 시스템은 업스테이트의 PI 3-키나제 (인간) HTRF™ 분석이다. 상기 분석은 상기 제조업체가 제안하는 절차에 따라 수행될 수 있다. 간략히, 상기 분석은 PI3-K의 활성에 의해 형성되는 PIP3 생성물을 간접적으로 측정하는 시간 분해 FRET 분석이다. 상기 키나제 반응은 마이크로타이터 플레이트 (예를 들면, 384 웰 마이크로타이터 플레이트)에서 수행한다. 총 반응 부피는 웰당 대략 20 ㎕이다. 첫번째 단계에서, 각각의 웰은 20％ 디메틸술폭시드 중의 시험 화합물 2 ㎕를 수용하여, 2％ DMSO 최종 농도를 산출한다. 다음으로, 웰당 대략 14.5 ㎕의 키나제/PIP2 혼합물 (1X 반응 완충액 중에 희석시킨 것)을 첨가하여, 최종 농도가 0.25 내지 0.3 μg/ml 키나제 및 10 μM PIP2가 되도록 한다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 15분간 인큐베이션한다. 반응을 시작하기 위해, 웰당 3.5 ㎕의 ATP (1X 반응 완충액에 희석시킨 것)을 첨가하여, 최종 농도가 10 μM ATP가 되도록 한다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1시간 인큐베이션한다. 웰당 5 ㎕의 정지 용액을 첨가하여 반응을 중지시키고, 이어서 웰당 5 ㎕의 디텍션 믹스(Detection Mix)를 첨가한다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1시간 인큐베이션한 후, 적절한 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 데이터를 분석하고, IC50을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5를 이용하여 생성한다.
실시예 11: Abl 에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 Abl 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 200 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 0.5 mg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 전장 Abl 또는 Abl (T315I) (업스테이트)에 대해 3회씩 분석할 수 있다. 최적화된 Abl 펩티드 기질인 EAIYAAPFAKKK를 인수용체(phosphoacceptor)로 사용한다(200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징(phosphorimaging)으로 정량한다.
실시예 12: Hck 에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 Hck 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 200 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 0.5 mg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 전장 Hck에 대해 3회씩 분석할 수 있다. 최적화된 Src 패밀리 키나제 펩티드 기질인 EIYGEFKKK를 인수용체로 사용한다 (200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 13: 인슐린 수용체 ( IR )에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 IR 수용체 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 200 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 0.5 mg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 인슐린 수용체 키나제 도메인 (업스테이트)에 대해 3회씩 분석할 수 있다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 이를 1 M NaCl/1％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 14: Src 에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 Src 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 200 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 0.5 mg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 전장 Src 또는 Src (T338I)에 대해 3회씩 분석할 수 있다. 최적화된 Src 패밀리 키나제 펩티드 기질인 EIYGEFKKK를 인수용체로 사용한다 (200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 15: DNA - PK ( DNAK )에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차에 따라 DNAK 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. DNA-PK는 프로메가(Promega)로부터 구매할 수 있으며, DNA-PK 분석 시스템 (프로메가)을 상기 제조업체의 지시사항에 따라 이용하여 이를 분석할 수 있다.
실시예 16: mTOR 의 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 mTor에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 50 mM 헤페스 (pH 7.5), 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2.5 mM, 0.01％ 트윈, 10 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 3 μg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 mTOR (인비트로젠(Invitrogen))에 대해 시험할 수 있다. 래트 재조합 PHAS-1/4EBP1 (칼바이오켐(Calbiochem); 2 mg/mL)을 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 이를 1 M NaCl/1％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
mTOR 활성을 분석하는 여타의 키트 또는 시스템이 시판중에 있다. 예를 들면, 본원에 개시된 mTOR에 대한 억제제를 시험하기 위해 인비트로젠의 란타스크린(LanthaScreen)™ 키나제 분석을 이용할 수 있다. 상기 분석은 GFP 표지된 4EBP1의 mTOR 키나제에 의한 인산화를 측정하는 시간 분해 FRET 플랫폼이다. 상기 키나제 반응은 백색 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행한다. 총 반응 부피는 웰당 20 ㎕이고, 반응 완충액의 조성은 50 mM 헤페스 (pH 7.5), 0.01％ 폴리소르베이트 20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl2, 및 2 mM DTT이다. 첫번째 단계에서, 각각의 웰은 20％ 디메틸술폭시드 중에 2 ㎕의 시험 화합물을 수용하여, 2％ DMSO의 최종 농도를 산출한다. 다음으로, 각 웰에 반응 완충액 중에 희석시킨 mTOR 8 ㎕를 첨가하여 최종 농도가 60 ng/ml가 되게 한다. 반응을 시작하기 위해, 웰당 10 ㎕의 ATP/GFP-4EBP1 혼합물 (반응 완충액 중에 희석시킨 것)을 첨가하여, 최종 농도가 10 μM ATP 및 0.5 μM GFP-4EBP1이 되게 한다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1시간 인큐베이션한다. 웰당 10 ㎕의 Tb-항-pT46 4EBP1 항체/EDTA 혼합물 (TR-FRET 완충액 중에 희석시킨 것)을 첨가하여 최종 농도가 1.3 nM 항체 및 6.7 mM EDTA가 되도록 하여 반응을 중지시킨다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1시간 인큐베이션한 후, 란타스크린™ TR-FRET용으로 설치된 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 데이터를 분석하고, 그래프패드 프리즘 5를 이용하여 IC50을 생성시킨다.
실시예 17: 혈관 내피세포 성장 수용체에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 VEGF 수용체에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 0.1％ BME, 10 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 3 μg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 KDR 수용체 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 이를 1 M NaCl/1％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 18: 에프린 ( Ephrin ) 수용체 B4 ( EphB4 )에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 EphB4에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 0.1％ BME, 10 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 3 μg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 에프린 수용체 B4 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 이를 1 M NaCl/1％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 19: 표피 성장 인자 수용체 ( EGFR )에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 EGFR 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 0.1％ BME, 10 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 3 μg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 EGF 수용체 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 이를 1 M NaCl/1％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 20: KIT 키나제에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 KIT 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM MnCl2, 10 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 3 μg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 KIT 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 이를 1 M NaCl/1％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 21: RET 에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 RET 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 2.5 mM DTT, 10 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 3 μg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 RET 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있다. 최적화된 Abl 펩티드 기질인 EAIYAAPFAKKK를 인수용체로 사용한다 (200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 22: 혈소판 유래 성장 인자 수용체 ( PDGFR )에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 PDGFR 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 2.5 mM DTT, 10 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 3 μg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 PDG 수용체 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있다. 최적화된 Abl 펩티드 기질인 EAIYAAPFAKKK를 인수용체로 사용한다 (200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 23: FMS -관련 티로신 키나제 3 ( FLT -3)에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 FLT-3 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 2.5 mM DTT, 10 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 3 μg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 FLT-3 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있다. 최적화된 Abl 펩티드 기질인 EAIYAAPFAKKK를 인수용체로 사용한다 (200 μM). 포스포셀룰로스 시트 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 상기 시트를 0.5％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 24: TEK 수용체 티로신 키나제 ( TIE2 )에 대한 발현 및 억제 분석
당업계에 공지된 임의의 절차 또는 이하에 개시되는 방법에 따라 TIE2 키나제에 대한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여를 측정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을, 25 mM 헤페스 (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 10 mM MnCl2, 10 μM ATP (2.5 μCi의 γ-32P-ATP), 및 3 μg/mL BSA를 함유한 분석액 중에서 재조합 TIE2 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있다. 폴리 E-Y (시그마; 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에의 점적으로 반응을 종결시키고, 이를 1 M NaCl/1％ 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각각 5 내지 10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 25: B 세포 활성화 및 증식 분석
하나 이상의 당해 화합물의 B 세포 활성화 및 증식을 억제하는 능력을 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 측정한다. 예를 들어, 살아있는 세포의 대사 활성을 측정하는 시험관내 세포 증식 분석이 확립되어 있다. 상기 분석은 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 알라마 블루(Alamar Blue) 환원을 이용하여 수행된다. Balb/c 비장 B 세포를 피콜-파크(Ficoll-Paque)™ 플러스(PLUS) 구배 상에서 정제한 후, MACS B 세포 단리 키트 (밀텐이(Miltenyi))를 이용하여 자성 세포 분리한다. 세포를 B 세포 배지 (RPMI + 10％ FBS + Penn/Strep + 50 μM bME + 5 mM 헤페스) 중에 50,000 세포/웰로 90 ㎕ 중에 플레이팅한다. 본원에 개시된 화합물을 B 세포 배지에 희석시키고, 10 ㎕ 부피로 첨가한다. 플레이트를 37℃ 및 5％ CO2 (0.2％ DMSO 최종 농도)에서 30분간 인큐베이션한다. 그런 다음, B 세포 배지 중에 10 μg/ml LPS 또는 5 μg/ml F(ab')2 당나귀 항-마우스 IgM + 2 ng/ml 재조합 마우스 IL4를 함유한 50 ㎕ B 세포 자극 칵테일을 첨가한다. 플레이트를 37℃ 및 5％ CO2에서 72시간 인큐베이션한다. 각각의 웰에 15 ㎕ 부피의 알라마 블루 시약을 첨가하고, 플레이트를 37℃ 및 5％ CO2에서 5시간 인큐베이션한다. 560Ex/590Em에서 알라마 블루 형광을 판독하고, 그래프패드 프리즘 5를 이용하여 IC50 또는 EC50 값을 계산한다.
실시예 26: 종양 세포주 증식 분석
당업계에 공지된 표준 절차에 따라 하나 이상의 당해 화합물의 종양 세포주 증식을 억제하는 능력을 측정한다. 예를 들면, 시험관내 세포 증식 분석을 수행하여 살아있는 세포의 대사 활성을 측정할 수 있다. 상기 분석은 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 알라마 블루 환원을 이용하여 수행한다. ATCC로부터 인간 종양 세포주를 수득하여 (예를 들면, MCF7, U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3), T75 플라스크에서 합류상태(confluency)가 되도록 성장시키고, 0.25％ 트립신으로 트립신처리하고, 종양 세포 배지 (DMEM + 10％ FBS)로 1회 세척하고, 종양 세포 배지 중 5,000 세포/웰로 90 ㎕로 플레이팅한다. 본원에 개시된 화합물을 종양 세포 배지에 희석시키고, 10 ㎕ 부피로 첨가한다. 플레이트를 37℃ 및 5％ CO2에서 72시간 인큐베이션한다. 각각의 웰에 10 ㎕ 부피의 알라마 블루 시약을 첨가하고, 플레이트를 37℃ 및 5％ CO2에서 3시간 인큐베이션한다. 560Ex/590Em에서 알라마 블루 형광을 판독하고, 그래프패드 프리즘 5를 이용하여 IC50 값을 계산한다.
실시예 27: 생체내 항종양 활성
본원에 기술된 화합물을 일단의 인간 및 쥣과 종양 모델에서 평가할 수 있다.
파클리탁셀 -난치성 종양 모델
1. 임상적으로 유도한 난소 암종 모델
당해 종양 모델은 난소암 환자의 종양 생검으로부터 확립한다. 종양 생검은 상기 환자로부터 채취한다.
일정 단계의 종양을 가진 누드 마우스에 본원에 기술된 화합물을 격일×5회 일정을 이용하여 투여한다.
2. A2780Tax 인간 난소 암종 이종이식 (변이 튜불린).
A2780Tax는 파클리탁셀-저항성 인간 난소 암종 모델이다. 이는 민감성 모 A2780 계통 세포를 파클리탁셀 및 베라파밀 (MDR-역전제(reversal agent))와 함께 인큐베이션하여 유도한다. 그의 저항성 기작은 MDR과 관련되지 않은 것으로 나타났으며, 이는 베타-튜불린 단백질을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이에 기인한다.
본원에 기술된 화합물을 일정 단계의 종양을 가진 마우스에 격일×5회 일정으로 투여할 수 있다.
3. HCT116/VM46 인간 결장 암종 이종이식 (다약제 내성).
HCT116/VM46은 민감성 HCT116 모 세포주로부터 발달된 MDR-저항성 결장 암종이다. 생체내에서, 누드 마우스에서 성장된 HCT116/VM46은 일관되게 파클리탁셀에 대한 고도의 저항성을 나타내었다.
본원에 기술된 화합물을 일정 단계의 종양을 가진 마우스에 격일×5회 일정으로 투여할 수 있다.
5. M5076 쥣과 육종 모델
M5076은 생체내에서 파클리탁셀에 선천적으로 난치성인 마우스 섬유육종이다.
본원에 기술된 화합물을 일정 단계의 종양을 가진 마우스에 격일×5회 일정으로 투여할 수 있다.
하나 이상의 본 발명의 화합물을 다약제 내성의 인간 결장 암종 이종이식물인 HCT/VM46 또는 본원에 기술된 것을 비롯한 당업계에 공지된 임의의 다른 모델에서 생체내에서 다른 치료제와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
실시예 28: 마이크로솜 안정성 분석
하나 이상의 당해 화합물의 안정성은 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 측정한다. 예를 들면, 하나 이상의 당해 화합물의 안정성은 시험관내 분석으로 확립된다. 특히, 마우스, 래트 또는 인간의 간 마이크로솜과 반응시의 하나 이상의 당해 화합물의 안정성을 측정하는 시험관내 마이크로솜 안정성 분석이 확립되어 있다. 화합물을 이용한 마이크로솜 반응은 1.5 mL 에펜도르프 튜브에서 수행한다. 각각의 튜브는 0.1 μL의 10.0 mg/ml NADPH; 75 μL의 20.0 mg/ml 마우스, 래트 또는 인간 간 마이크로솜; 0.4 μL의 0.2 M 인산 완충액, 및 425 μL의 ddH2O를 함유한다. 음성 대조군 (NADPH 비함유) 튜브는 75 μL의 20.0 mg/ml 마우스, 래트 또는 인간 간 마이크로솜; 0.4 μL의 0.2 M 인산 완충액, 및 525 μL의 ddH2O를 함유한다. 1.0 μL의 10.0 mM 시험 화합물을 첨가하여 반응을 개시한다. 반응 튜브를 37℃에서 인큐베이션한다. 반응 제0, 5, 10, 15, 30 및 60분에 100 μL 시료를 300 μL 저온 메탄올이 담긴 새로운 에펜도르프 튜브 내로 모은다. 시료를 15,000 rpm에서 원심분리하여 단백질을 제거한다. 원심분리 시료의 상청액을 새로운 튜브로 옮긴다. 액체 크로마토그래피/질량 분석법 (LC-MS)으로 상청액 중에서 마이크로솜과의 반응 후 안정한 화합물의 농도를 측정한다.
실시예 29: 혈장 안정성 분석
혈장 내에서의 하나 이상의 당해 화합물의 안정성은 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 측정한다. 예를 들어, 문헌 [Rapid Commun . Mass Spectrom ., 10: 1019-1026]을 참조하라. 하기 절차는 인간 혈장을 이용한 HPLC-MS/MS 분석이며; 원숭이, 개, 래트, 및 마우스를 비롯한 여타의 종도 또한 이용가능하다. 헤파린 처리된 동결 인간 혈장을 냉수 조 중에서 해동하고, 사용 전에 4℃에서 2000 rpm에서 10분간 회전시킨다. 400 μM 스탁 용액으로부터의 당해 화합물을 미리 가온시킨 혈장 분취물에 첨가하여, 5 μM 시험 화합물 및 0.5 ％ DMSO를 함유하는 400 μL (또는 반감기 측정을 위해서는 800 μL)의 최종 분석 부피를 생성한다. 반응물을 37℃에서 0분 및 60분간, 또는 반감기 측정을 위해서는 37℃에서 0, 15, 30, 45 및 60분간 진탕하면서 인큐베이션한다. 인큐베이션 혼합물 중 50 μL를 200 μL의 얼음-냉각된 아세토니트릴에 옮기고 5분간 진탕함으로 혼합하여 반응을 중지시킨다. 시료를 4℃에서 6000×g로 15분간 원심분리하고, 120 μL의 상청액을 깨끗한 튜브 내로 옮긴다. 이어서 시료를 증발 건조시키고, HPLC-MS/MS을 이용한 분석에 제공한다.
바람직할 경우, 하나 이상의 대조군 또는 기준 화합물 (5 μM)을 시험 화합물과 동시에 시험하는데, 하나의 화합물은 혈장 안정성이 낮은 프로폭시카인이고, 또 다른 화합물은 혈장 안정성이 중간 정도인 프로판텔린이다.
시료를 아세토니트릴/메탄올/물 (1/1/2, v/v/v) 중에 재구성하고, (RP)HPLC-MS/MS를 통해 선택 반응 모니터링 (SRM)을 이용하여 분석한다. HPLC 조건은 자동시료채취기를 가진 이원 LC 펌프, 혼합 모드의 C12, 2×20 mm 컬럼, 및 구배 프로그램으로 이루어진다. 분석물에 해당하는 피크 영역을 HPLC-MS/MS로 기록한다. 모 화합물의 0시간에 남아있는 양에 대한 60분 후에 남아있는 양의 비 (％로 표시)를 혈장 안정성으로 보고한다. 반감기 측정의 경우, 반감기는 시간에 대한 남아있는 화합물(％)의 대수 곡선의 초기 선형 범위의 기울기로부터 추정하는데, 일차 반응 역학을 가정한다.
실시예 30: 화학적 안정성
하나 이상의 당해 화합물의 화학적 안정성은 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 측정한다. 하기에서는 당해 화합물의 화학적 안정성을 확인하기 위한 예시적인 절차를 상세히 나타낸다. 화학적 안정성 분석에 사용되는 기본 완충액은 pH 7.4의 인산 완충 식염수 (PBS)이며; 여타의 적합한 완충액도 이용가능하다. 100 μM 스탁 용액으로부터의 당해 화합물을 PBS 분취물에 첨가하여 (2개씩), 5 μM 시험 화합물 및 1％ DMSO를 함유한 400 μL의 최종 분석 부피를 생성한다 (반감기 측정을 위해서는 700 μL의 총 시료 부피를 준비한다). 반응물을 37℃에서 0분 및 24시간 진탕하면서 인큐베이션하며; 반감기 측정을 위해서는 시료를 0, 2, 4, 6, 및 24시간 인큐베이션한다. 인큐베이션 혼합물 중 100 μL를 100 μL의 아세토니트릴에 즉시 첨가하고 5분간 볼텍싱하여 반응을 중지시킨다. 그런 다음, 시료를 HPLC-MS/MS로 분석할 때까지 -20℃에서 보관한다. 바람직할 경우, 클로람부실 (5 μM)과 같은 대조 화합물 또는 기준 화합물을 관심 당해 화합물과 동시에 시험하는데, 상기 화합물은 24시간에 걸쳐 대부분 가수분해된다. 시료를 (RP)HPLC-MS/MS를 통해 선택 반응 모니터링 (SRM)을 이용하여 분석한다. HPLC 조건은 자동시료채취기를 가진 이원 LC 펌프, 혼합 모드의 C12, 2×20 mm 컬럼, 및 구배 프로그램으로 이루어진다. 분석물에 해당하는 피크 영역은 HPLC-MS/MS로 기록한다. 모 화합물의 0시간에 남아있는 양에 대한 24시간 후에 남아있는 양의 비 (％로 표시)를 화학적 안정성으로 보고한다. 반감기 측정의 경우, 반감기는 시간에 대한 남아있는 화합물(％)의 대수 곡선의 초기 선형 범위의 기울기로부터 추정하는데, 일차 반응 역학을 가정한다.
실시예 31: Akt 키나제 분석
이들로 한정되지는 않지만 L6 근아세포, B-ALL 세포, B-세포, T-세포, 백혈병 세포, 골수 세포, p190 형질도입 세포, 필라델피아 염색체 양성 세포 (Ph+), 및 마우스 배아 섬유모세포를 비롯한, Akt/mTOR 경로의 성분을 포함한 세포를 전형적으로는 세포 성장 배지, 예컨대 소 태아 혈청 및/또는 항생제가 보충된 DMEM에서 성장시키고, 합류상태에 이르도록 성장시킨다.
하나 이상의 본원에 개시된 화합물이 Akt 활성화에 미치는 영향을 비교하기 위해, 상기 세포를 밤새 혈청 기아상태로 두고, 대략 1분 내지 약 1시간 동안 하나 이상의 본원에 개시된 화합물 또는 약 0.1％ DMSO와 함께 인큐베이션한 후, 약 1분 내지 약 1시간 동안 인슐린 (예를 들면 100 nM)으로 자극한다. 세포를 긁어내어 디터전트(detergent), 예컨대 나트륨 도데실 술페이트 및 프로테아제 억제제 (예를 들면, PMSF)를 함유한 얼음 냉각된 용해 완충액 내로 넣어 용해시킨다. 세포를 용해 완충액에 접촉시킨 후, 용액을 단시간 초음파처리하고, 원심분리로 맑게 한 후, SDS-PAGE로 분해하고, 니트로셀룰로스 또는 PVDF로 옮긴 후, 포스포-Akt S473, 포스포- Akt T308, Akt, 및 β-액틴에 대한 항체(셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies)를 이용하여 면역블로팅한다.
결과는 본 개시의 하나 이상의 화합물이 S473에서 Akt의 인슐린 자극 인산화를 억제한다는 것을 나타낸다. 별법으로, 본원에 개시된 일부 화합물은 부가적으로 T308에서 Akt의 인슐린 자극 인산화를 억제한다. 이러한 부류의 화합물은 라파마이신보다 더 효과적으로 Akt를 억제할 수 있으며, mTORC2 억제제 또는 PI3K 또는 Akt와 같은 상류의 키나제에 대한 억제제임을 시사하는 것일 수 있다.
실시예 32: 혈액에서의 키나제 신호전달
PI3K/ Akt /mTor 신호전달은 포스플로우(phosflow) 방법 (Methods Enzymol. 2007;434:131-54)을 이용하여 혈액 세포에서 측정한다. 상기 방법은 본질적으로 단일 세포 분석이어서, 집단 평균보다는 세포 이질성을 검출할 수 있다는 장점이 있다. 이는 다른 표지자로 규정되는 상이한 집단에서의 신호전달 상태에 대한 동시적 구별을 가능하게 한다. 포스플로우는 또한 고도로 정량적이다. 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 효과를 시험하기 위해, 미분획 비장세포, 또는 말초 혈액 단핵 세포를 항-CD3으로 자극하여 T-세포 수용체 신호전달을 개시한다. 그런 다음, 세포를 고정시키고, 표면 표지자 및 세포내 인단백질에 대해 염색한다. 시험된 조건 하에서 본원에 개시된 억제제는 Akt-S473 및 S6의 항-CD3 매개 인산화를 억제하는 반면, 라파마이신은 S6 인산화는 억제하고 Akt 인산화는 증강시킬 것으로 예측된다.
유사하게, 전혈 분취물을 비히클 (예를 들면 0.1％ DMSO) 또는 다양한 농도의 키나제 억제제와 함께 15분간 인큐베이션한 후, 자극을 가하여 항-카파 경쇄 항체 (Fab'2 단편)를 이용하여 T 세포 수용체 (TCR) (2차 항체를 가진 항-CD3) 또는 B 세포 수용체 (BCR)를 교차결합시킨다. 대략 5 및 15분 후, 시료를 고정시키고 (예를 들면 저온의 4％ 파라포름알데히드로), 포스플로우에 이용한다. 당업계에 공지되어 있는 세포 표면 표지자에 대한 항체를 이용한 표면 염색을 사용하여, T 및 B 세포를 구별짓는다. 이어서, 상기 고정시킨 세포를 이들 단백질의 인산화된 아형에 특이적인 표지된 항체와 함께 인큐베이션하여 Akt 및 S6과 같은 키나제 기질의 인산화 수준을 측정한다. 그런 다음, 상기 세포 집단을 유세포 분석기로 분석한다.
실시예 33: 콜로니 형성 분석
p190 BCR-Abl 레트로바이러스로 갓 형질전환시킨 쥣과 골수 세포 (본원에서는 p190 형질도입 세포로 지칭)를 M3630 메틸셀룰로스 배지 중에 다양한 약물 조합물의 존재 하에 플레이팅하여 약 30％ 혈청 중의 재조합 인간 IL-7과 함께 약 7일간 두고, 형성된 콜로니의 수를 현미경 하에 육안으로 관찰하여 계수한다.
별법으로, 필라델피아 염색체 양성 (Ph+) 및 음성 (Ph-) 환자로부터 최초 진단 또는 재발시에 인간 말초 혈액 단핵 세포를 수득한다. 살아있는 세포를 단리시키고, CD19+ CD34+ B 세포 선조체에 대해 풍부화한다. 밤새 액체 배양 후, 세포를 사이토킨 (IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, Flt3 리간드, 및 에리트로포이에틴) 및 다양한 농도의 공지된 화학요법제가 본 개시의 화합물과 조합되어 보충된 메토컬트(methocult) GF+ H4435 (스템 셀 테크놀로지스(Stem Cell Tehcnologies))에 플레이팅한다. 12 내지 14일 후에 콜로니를 현미경으로 관찰하여 계수한다. 당해 방법은 상가적 또는 상승작용적 활성을 입증하기 위해 시험하는데 사용될 수 있다.
실시예 34: 생체내 백혈병 세포에 대한 키나제 억제제의 효과
암컷 수용자 마우스에 2회 선량의 γ선원을 약 4시간 간격으로, 각각 대략 5Gy로 치사량으로 조사한다. 두번째 방사선 투여 약 1시간 후, 마우스에 약 1x106 백혈병 세포 (예를 들면 Ph+ 인간 또는 쥣과 세포, 또는 p190 형질도입 골수 세포)를 정맥내 주사한다. 이들 세포에 3 내지 5주령의 공여자 마우스로부터의 방사선 방호 용량의 약 5x106 정상 골수 세포를 함께 투여한다. 수용자 동물에 물 중의 항생제를 제공하고, 매일 관찰한다. 약 14일 후 병이 든 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 림프 기관을 수거한다. 키나제 억제제 처리는 백혈병 세포 주사 약 10일 후에 시작하며, 마우스가 병이 들 때까지, 또는 이식 후 최대 대략 35일이 될 때까지 매일 계속한다. 억제제는 경구 세척으로 제공한다.
대략 제10일 (처리전) 및 안락사시에 (처리후) 말초 혈액 세포를 수집하여, 표지된 항-hCD4 항체와 접촉시키고, 유세포 분석기로 계수한다. 당해 방법은, 하나 이상의 본원에 개시된 화합물과 공지된 화학요법제의 조합의 상승작용 효과가 시험된 조건 하에서 공지된 화학요법제 (예를 들면 글리벡) 단독으로 처리한 것에 비해 백혈병 혈액 세포수를 유의미하게 감소시킨다는 것을 증명하는데 사용될 수 있다.
실시예 35: 루푸스 질환 모델 마우스의 처리
B 세포에서 PI3K 신호전달을 막는 억제 수용체 FcγRIIb가 결여된 마우스에서는 고침투성 (high penetrance) 루푸스가 발달한다. 일부 루푸스 환자가 FcγRIIb의 발현 또는 기능의 저하를 나타내는 바, FcγRIIb 녹아웃 마우스 (R2KO, 잭슨 랩스(Jackson Labs))는 상기 인간 질환의 타당한 모델로 여겨진다 (문헌 [S. Bolland and J.V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285]).
상기 R2KO 마우스에서는 약 4 내지 6월령 내에 항핵 항체, 사구체신염 및 단백질우레아를 가진 루푸스-유사 질환이 발달한다. 당해 실험을 위해, 라파마이신 유사체 RAD001 (엘씨 래보라토리스(LC Laboratories)로부터 입수가능)을 평가 기준(benchmark) 화합물로 사용하고, 경구적으로 투여한다. 이 화합물은 B6.Sle1z.Sle3z 모델에서 루푸스 증상을 개선하는 것으로 나타났다 (문헌 [T. Wu et al. J. Clin Invest . 117:2186-2196]).
R2KO, BXSB 또는 MLR/lpr과 같은 루푸스 질환 모델 마우스를 약 2월령 시점에, 대략 약 2개월간 처리한다. 마우스에 비히클, 약 10 mg/kg의 RAD001, 또는 대략 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg의 본원에 개시된 화합물을 투여한다. 시험 기간 전체에 걸쳐 혈액 및 소변 시료를 대략적으로 수득하고, 항핵 항체 (혈청 희석물 중) 또는 단백질 농도 (소변 중)에 대해 시험한다. 혈청을 ELISA를 이용하여 항-ssDNA 및 항-dsDNA 항체에 대해 또한 시험한다. 동물을 제60일에 안락사시키고, 비장의 중량 및 신장 질환 측정을 위해 조직을 수거한다. H&E로 염색한 신장 절편에서 사구체신염을 평가한다. 다른 동물에 대해서는 처리 중단 후 종료시점을 동일하게 하여 약 2개월간 연구한다.
당업계에 확립된 상기 모델은 본원에 개시된 키나제 억제제가 루푸스 질환 모델 마우스에서의 루푸스 증상을 억제하거나 또는 이의 발현을 지연시킬 수 있다는 것을 증명하는데 이용가능하다.
실시예 36: 쥣과 골수 이식 분석
암컷 수용자 마우스에 γ선원을 치사적으로 조사한다. 방사선 투여 약 1시간 후에, 마우스에 초기 계대 p190 형질도입 배양물로부터의 약 1×106 백혈병 세포를 주사한다 (예를 들면 문헌 [Cancer Genet Cytogenet. 2005 Aug;161(1):51-6]에 개시된 바와 같이). 이들 세포에 3 내지 5주령의 공여자 마우스로부터의 방사선 방호 용량의 대략 5×106 정상 골수 세포를 함께 투여한다. 수용자 동물에 물 중의 항생제를 제공하고, 매일 관찰한다. 약 14일 후 병이 든 마우스를 안락사시키고, 유세포 분석 및/또는 자성 풍부화(magnetic enrichment)를 위해 림프 기관을 수거한다. 처리는 대략 제10일에 시작하며, 마우스가 병이 들 때까지, 또는 이식 후 최대 약 35일 후까지 매일 계속한다. 약물을 경구 세척으로 제공한다(p.o.). 예비 실험에서 치유력이 있지는 않지만, 백혈병 발병을 약 1주 이하까지 지연시키는 화학요법제의 용량을 밝혀내며; 대조군은 비히클-처리하거나 또는 이전에 당해 모델에서 백혈병유발을 지연시키나 치유하지는 못하는 것으로 밝혀진 화학요법제 (예를 들면 약 70 mg/kg 1일 2회의 이마티닙)로 처리한다. 제1단계에서는 eGFP를 발현하는 p190 세포를 사용하고, 사후 분석은 유세포 분석기에 의한 골수, 비장 및 림프절 (LN)에서의 백혈병 세포의 백분율의 계산으로 제한한다. 제2단계에서는, 무미(tailless) 형태의 인간 CD4를 발현하는 p190 세포를 사용하고, 사후 분석에는 비장으로부터의 hCD4+ 세포에 대한 자기적 분류 및 후속적인 핵심 신호전달 종료점인 p Akt-T308 및 S473; pS6 및 p4EBP-1에 대한 면역블롯 분석이 포함된다. 면역블롯 검출에 대한 대조군으로서, 분류된 세포를 본 개시 억제제의 키나제 억제제의 존재 또는 부재 하에서 인큐베이션한 후 용해시킨다. 임의로는, "포스플로우"를 사용하여, 사전 분류없이 hCD4-개폐 세포 내에서 p Akt-S473 및 pS6-S235/236을 검출한다. 이러한 신호전달 연구는, 예를 들어, 약물-처리된 마우스에서 제35일 시점에 임상적 백혈병이 발병하지 않은 경우, 특히 유용하다. 카플란-마이어 생존 함수를 생성하고, 당업계에 공지된 방법에 따라 통계학적 분석을 행한다. p190 세포로부터의 결과를 개별적으로, 또한 누계적으로 분석한다.
모든 마우스로부터 말초 혈액 시료 (100 내지 200 μl)를, 처리 시작 직전의 제10일에서부터 시작하여 매주 채취한다. 혈장을 사용하여 약물 농도를 측정하며, 세포에 대해서는 본원에 기술된 바와 같이 백혈병 표지자 (eGFP 또는 hCD4) 및 신호전달 바이오마커에 대해 분석한다.
당업계에 공지된 상기 일반 분석은, 유효한 치료학적 용량의 본원에 개시된 화합물이 백혈병 세포 증식 억제를 위해 사용될 수 있다는 것을 증명하는데 사용될 수 있다.
실시예 37: TNP - 피콜 T-세포 비의존성 B-세포 활성화 분석
T 세포 비의존성 항체 생성을 억제함에 있어서 본 발명의 화합물의 효과를 시험하기 위해, TNP-피콜 B-세포 활성화 분석을 본원에 기술한 바와 같이 사용하였다. 본 발명의 화합물을 적절한 비히클 (예를 들면 5％ 1-메틸-2-피롤리디논, 85％ 폴리에틸렌 글리콜 400, 10％ 솔루톨(solutol))에 용해시켰다. 4 내지 10주령 마우스에 화합물을 경구적으로 투여한 후, 대략 1시간 후에, TNP-피콜 처리하였다. B-세포 활성화에 대한 상기 화합물의 효과를 연구하기 위해, 1개 집합의 마우스들을 하기 표에 따라 나누었다.
Figure 112010050321556-pct00095
군 1 중의 4마리 동물, 및 군 2 내지 7 중의 8마리 동물을 제7일의 마지막 화합물 투여 2시간 후에 CO2 중에서 안락사시켰다. 심장 천자로 혈액을 즉시 채취하고, 37℃에서 1시간 유지시켜 응고시킨 후, 4℃에서 밤새 인큐베이션하여, 혈괴가 수축되도록 하였다. 다음 날, 디캔팅(decanting) 및 3000 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 수집하였다. 이어서, 수집한 혈청을 차후의 분석을 위해 -80℃에서 동결시켰다.
혈청 시료를 본원에 기술된 바와 같이 ELISA로 분석하여 항-TNP 항체 역가를 조사하였다. TNP-BSA를 인산 완충 식염수 (PBS) 중의 10 μg/ml의 농도로 100 μl/웰로 눈크 맥시소르브(Nunc Maxisorb) 마이크로타이터 플레이트 상에 코팅시켰다. 상기 맥시소르브 플레이트를 실온에서 1.5시간 인큐베이션하고, 용액을 제거하였다. 각 웰에 200 μl/웰의 차단 완충액 (예를 들면 PBS 중 1％ BSA)을 첨가하고, 실온에서 1시간 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 200 μl/웰의 PBS 0.05％ 트윈-20 (세척 완충액)으로 1회 세척하였다. 각 마우스로부터의 혈청을 차단 완충액 중에 1:2 희석한 것을 상기 마이크로타이터 플레이트의 제1 컬럼 (1) 중의 각 웰에 첨가하였다. 그런 다음, 컬럼 1의 각 웰 중의 혈청을 차단 완충액 중에 3배 희석하고, 컬럼 2에 첨가하였다. 컬럼 2의 각 웰 중의 혈청을 차단 완충액 중에 3배 희석하고, 컬럼 3에 첨가하였다. 상기 절차를 상기 마이크로타이터 플레이트의 12개 컬럼에 대해 반복하였다. 상기 마이크로타이터 플레이트를 실온에서 1시간 인큐베이션하였다. 플레이트로부터 혈청을 제거하고, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 차단 완충액 중에 1:250로 희석된 염소 항-마우스 IgG3-HRP를 각 웰에 웰당 100 μl로 첨가하고, 실온에서 1시간 인큐베이션하였다. 상기 항-마우스 IgG3-HRP를 마이크로타이터 플레이트로부터 제거하고, 플레이트를 세척 완충액으로 6회 세척하였다. 각 웰에 HRP 기질 (200 μl ABTS 용액 + 30％ H2O2 + 10 mL 시트르산 완충액)을 웰당 100 μl로 첨가하고, 어두운 곳에서 2 내지 20분 인큐베이션하고, 405 nm에서 분광광도계로 항-TNP IgG3의 양을 측정하였다. 유사하게, 항-TNP IgM 및 총 항-TNP Ab를 각각 항-마우스 IgM-HRP 및 항-마우스 Ig-HRP를 이용하여 측정하였다.
도 2에 나타나 있는 결과는 시험된 조건 하에서 화합물 #7 및 #53은 30 mg/kg 용량 수준에서 비히클 대조군 마우스에 비해 IgG3 수준에 있어서 각각 3.4 및 6.5배 감소를 나타냄을 추가로 보여준다. 도 2는 또한 화합물 #53이 시험된 조건 하에서 60 mg/kg 용량 수준에서 비히클 대조군 마우스에 비해 IgG3 수준에 있어 29.9배 감소를 나타냄을 보여준다.
실시예 38: 래트에서 발병한 II 형 콜라겐 유도 관절염 분석
자가면역성 질환인 관절염에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 연구하기 위해, 콜라겐 유도 관절염 발병 모델을 사용하였다. 암컷 루이스(Lewis) 래트에 제0일에 콜라겐 주사를 제공하였다. 소의 II형 콜라겐을 0.01N 아세트산 중의 4 mg/ml 용액으로 조제하였다. 동일 부피의 콜라겐 및 프로인트 불완전 아쥬반트를, 유화된 물질의 비드가 그 형태를 물에서 유지할 때까지 수동 혼합하여 유화시켰다. 각각의 설치류에 300 μl의 상기 혼합물을 주사하였는데, 각각의 주사시에 등의 3군데의 피하 부위에 나누어 주사하였다.
제0일에 비히클 (5％ NMP, 85％ PEG 400, 10％ 솔루톨), 또는 비히클 또는 대조군 (예를 들면 메토트렉세이트) 중의 본 발명의 화합물로 경구 화합물 투여를 시작하고, 1일 12시간 간격으로 제16일까지 투여를 계속하였다. 제0, 3, 6, 9 내지 17일에 래트의 체중을 측정하고, 발목에 대한 캘리퍼 측정을 제9 내지 17일에 실시하였다. 최종 체중을 기록한 후, 동물들을 제17일에 안락사시켰다. 안락사시킨 후, 혈액을 뽑아내고, 앞발 및 무릎을 제거해 낸다. 약동학 실험 및 항-II형 콜라겐 항체 ELISA 분석을 위해 혈액을 추가로 처리한다. 앞발의 무게를 재고, 무릎과 함께 10％ 포르말린 중에 보존하였다. 앞발 및 무릎을 현미경 관찰을 위해 후속적으로 처리하였다. 간, 비장 및 흉선의 무게를 또한 측정하였다. 조직병리학을 위해 좌골 신경을 준비하였다.
무릎 및 발목 관절을 1 내지 2일간 고정시키고, 4 내지 5일간 탈석회화하였다. 발목 관절을 길이방향으로 이등분하고, 무릎을 관상면을 따라 이등분하였다. 그런 다음 관절을 처리하고, 포매하고, 절편화한 후, 톨루이딘 블루로 염색하였다. 관절에 대한 스코어링은 하기 기준에 따라 실시하였다.
무릎 및 발목 염증
0=정상
1=활막/관절주위 조직 내 매우 적은 염증성 세포 침윤
2=경도의 침윤
3=중등도의 부종이 존재하는 중등도의 침윤
4=현저한 부종이 존재하는 현저한 침윤
5=심한 부종이 존재하는 심한 침윤
발목 판누스
0=정상
1=연골 및 연골하골 내 매우 적은 판누스 침윤
2=경도의 침윤 (경골 또는 족근골의 1/4 미만, 변연부에서)
3=중등도의 침윤 (경골 또는 소 족근골의 1/4 내지 1/3이 변연부에서 영향받음)
4=현저한 침윤 (경골 또는 족근골의 1/2 내지 3/4이 변연부에서 영향받음)
5=심한 침윤 (경골 또는 족근골의 3/4을 초과하는 부위가 변연부에서 영향받음, 전체적인 구조가 심하게 뒤틀려 있음)
무릎 판누스
0=정상
1=연골 및 연골하골 내 매우 적은 판누스 침윤
2=경도의 침윤 (경골 또는 대퇴골의 표면 또는 연골하골 영역의 1/4이하까지 확대)
3=중등도의 침윤 (경골 또는 대퇴골의 표면 또는 연골하골 영역의 1/4 초과 1/2 미만으로 확대)
4=현저한 침윤 (경골 또는 대퇴골 표면 1/2 내지 3/4으로 확대)
5=심한 침윤 (표면의 3/4을 초과하는 부위를 뒤덮음)
연골 손상 (발목, 소 족근골을 중심으로)
0=정상
1=아주 적음=톨루이딘 블루 염색의 아주 적은 내지 약간의 소실이 존재함과 더불어 명백한 연골세포 소실 또는 콜라겐 파괴가 존재하지 않음
2=경도=톨루이딘 블루 염색의 약간의 소실과 더불어 국소의 경미한 (표재성) 연골세포 소실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재함
3=중등도=톨루이딘 블루 염색의 중간 정도의 소실과 더불어 다발성 중등도 (심층(depth) 내지 중층 부위) 연골세포 소실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재하고, 소 족근골이 1/2 내지 3/4 깊이로 영향받음
4=현저함=톨루이딘 블루 염색의 현저한 소실과 더불어 다발성의 현저한 (심층 내지 심저층(deep) 부위) 연골세포 소실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재하고, 1 이상의 소 족근골에서 연골 전층이 소실됨
5=심함=톨루이딘 블루 염색의 심한 확산성 소실과 더불어 다발성의 심한 (심층 내지 타이드 마크(tide mark)) 연골세포 소실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재함
연골 손상 (무릎, 대퇴골 관절구를 중심으로)
0=정상
1=아주 적음=톨루이딘 블루 염색의 아주 적은 내지 약간의 소실이 존재함과 더불어 명백한 연골세포 소실 또는 콜라겐 파괴가 존재하지 않음
2=경도=톨루이딘 블루 염색의 약간의 소실과 더불어 국소의 경미한 (표재성) 연골세포 소실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재함
3=중등도=톨루이딘 블루 염색의 중간 정도의 소실과 더불어 다발성 내지 확산성의 중등도 (심층 내지 중층 부위) 연골세포 소실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재함
4=현저함=톨루이딘 블루 염색의 현저한 소실과 더불어 다발성 내지 확산성의 현저한 (심층 내지 심저층 부위) 연골세포 소실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재하거나, 또는 하나의 단일 대퇴골 표면이 전부 또는 거의 전부 소실됨
5=심함=톨루이딘 블루 염색의 심한 확산성 소실과 더불어 대퇴골 및/또는 경골 모두에 다발성의 심한 (심층 내지 타이드 마크) 연골세포 소실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재함
골 흡수 (발목)
0=정상
1=아주 적음=소수의 흡수 영역이 존재하나, 저배율로는 용이하게 분명하지 않음, 용골세포는 거의 없음
2=경도=더욱 많은 흡수 영역이 존재하나, 저배율로는 용이하게 분명하지 않음, 용골세포도 더욱 많음, 경골 또는 족근골 (변연부)의 1/4 미만이 흡수됨
3=중등도=피질에서의 전층 결손이 존재하지 않으면서 수질 소주골 및 피질골의 명백한 흡수가 존재함, 일부 수질 골소주의 소실이 존재함, 저배율로 병변이 분명함, 용골세포가 더욱 많음, 경골 또는 족근골의 1/4 내지 1/3이 변연부에서 영향받음
4=현저함=피질골에서의 전층 결손이 존재함, 종종 남아있는 피질 표면의 윤곽이 뒤틀려 있음, 수질 골 소실이 현저함, 용골세포가 다수 존재함, 경골 또는 족근골의 1/2 내지 3/4이 변연부에서 영향받음
5=심함=피질골에서의 전층 결손이 존재함, 종종 남아있는 피질 표면의 윤곽이 뒤틀려 있음, 수질 골 소실이 현저함, 용골세포가 다수 존재함, 경골 또는 족근골의 3/4를 초과하는 부분이 변연부에서 영향받음, 전체적인 구조가 심하게 뒤틀려 있음
골 흡수 (무릎)
0=정상
1=아주 적음=소수의 흡수 영역이 존재하나, 저배율로는 용이하게 분명하지 않음, 용골세포는 거의 없음
2=경도=더욱 많은 흡수 영역이 존재함, 경골 또는 대퇴골 표면 (내측 또는 측면)의 1/4을 수반한 연골하골의 명백한 소실이 존재함
3=중등도=경골 또는 대퇴골 표면 (내측 또는 측면)의 1/4 초과 1/2 미만을 수반한 연골하골의 명백한 흡수가 존재함
4=현저함= 경골 또는 대퇴골 표면 (내측 또는 측면)의 1/2 이상 3/4 미만을 수반한 연골하골의 명백한 흡수가 존재함
5=심함= 경골 또는 대퇴골 표면 (내측 또는 측면)의 3/4를 초과하는 부위를 수반한 파괴로 인해 전체 관절이 뒤틀려 있음
유의도를 5％ 유의 수준으로 설정한 스튜던트 t-분석 또는 여타의 적절한 (사후분석을 수반한 ANOVA)를 이용하여 체중/앞발 무게에 대한 통계학적 분석, 앞발 AUC 매개변수 및 조직병리학적 매개변수를 평가하였다. 앞발 무게 및 AUC에 대한 ％ 억제는 하기 화학식을 이용하여 계산하였다.
％ 억제=A - B/A X 100
A=질환 관리 평균 - 정상 평균
B=처리된 평균 - 정상 평균
도 3에 나타나 있는 결과는 시험된 조건 하에서 래트에서 발병한 II형 콜라겐 유도 관절염 모델에서 시간에 따른 평균 발목 직경에 대한 12시간 간격의 10, 30, 및 60 mg/kg 투여량의 화합물 #53의 효과를 나타낸다. 비히클 단독 대조군 또는 메토트렉세이트 대조군과 비교하여, 본 발명의 화합물은 시간에 따라 관절염 유도 발목 직경 증가의 유의미한 감소를 나타내었다.
도 4에 나타나 있는 결과는 시험된 조건 하에서 이전에 기술된 바와 같이 하여 염증, 판누스, 연골 손상, 및 골 흡수의 범주에서의 발목 조직병리학에 대한 화합물 #7 및 #53의 효과를 나타낸다. 당해 결과는, 시험된 조건 하에서 본 발명의 화합물 중 하나 (즉 화합물 #53)에 의해 하나 이상의 범주에서 유의미한 감소가 존재함을 보여준다. 도 4는 나아가 시험된 조건 하에서 60 mg/kg에서, 본 발명의 화합물 중 하나 (즉 화합물 #53)에 있어 발목 조직병리학의 모든 범주에서 통계학적으로 유의미한 감소가 존재함을 보여준다. 이는, 하나 이상의 본 발명의 화합물이 관절염 질환 증상의 치료 및 감소에 유용할 수 있음을 시사한다.
도 5에 나타나 있는 결과는 시험된 조건 하에서 무릎 조직병리학에 대한 화합물 #7 및 #53의 효과를 나타낸다. 당해 결과는 무릎 조직병리학에서 용량 의존적 감소가 존재함을 나타낸다. 이는, 하나 이상의 본 발명의 화합물이 관절염 질환 증상의 치료 및 감소에 유용할 수 있음을 시사한다.
도 6에 나타나 있는 결과는 시험된 조건 하에서 혈청 항-II형 콜라겐 수준에 대한 화합물 #7 및 #53의 효과를 나타낸다. 당해 결과는 나아가 화합물 #53에 있어서 10, 20, 및 60 mg/kg 투여량 수준에서 혈청 항-II형 콜라겐 수준의 유의미한 감소가 있음을 보여주는데, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물이 관절염 질환 증상의 치료 및 감소에 유용할 수 있을 뿐 아니라, 자가면역 반응 자체의 억제에도 유용할 수 있음을 시사한다.
도 7에 나타나 있는 결과는 시험된 조건 하에서 시간에 따른 평균 발목 직경에 대한 12시간 간격의 10, 30, 및 60 mg/kg 투여량의 화합물 #7의 효과를 나타낸다. 비히클 단독 대조군 또는 메토트렉세이트 대조군과 비교하여, 상기 화합물은 시험된 조건 하에서 시간에 따라 관절염 유도 발목 직경 증가의 감소를 나타내었다.
실시예 39: 래트에서 확립된 II 형 콜라겐 유도 관절염 분석
래트에서 10일 확립된 II형 콜라겐 유도 관절염의 염증, 연골 파괴 및 골 흡수를 억제함에 있어서 본 발명의 화합물의 용량 반응성 효능을 조사하기 위해, 화합물을 6일간 경구적으로 매일 또는 매일 2회 투여하였다.
제0일에 암컷 루이스 래트를 마취시키고, 콜라겐 주사액을 이전에 기술된 바와 같이 조제하여 투여하였다. 제6일에, 동물을 마취시키고, 두번째 콜라겐 주사액을 주입하였다. 제9일에 정상의 (질환 전) 오른쪽 및 왼쪽 발목 관절에 대해 캘리퍼 측정을 실시하였다. 제10일 내지 제11일에, 관절염이 전형적으로 발생하였고, 래트를 무작위적으로 처리군들로 나누었다. 무작위화는 발목 관절 부종이 명백히 확립되고, 양측의 질환에 대한 충분한 근거가 나타난 후 실시하였다.
연구에 포함시킬 동물을 선택한 후, 경구 경로를 통해 처리를 개시하였다. 동물들에 비히클, 대조 약물 (엔브렐) 또는 화합물 투여량을, 1일 2회 또는 1일 1회(각각 BID 또는 QD) 제공하였다. 경구 용액에 대해서는 2.5 ml/kg (BID) 또는 5 ml/kg (QD)의 양을 이용하여 제1일 내지 제6일에 투여를 실시하였다. 관절염이 확립된 후 제1일 내지 제7일에 래트의 체중을 측정하고, 발목에 대한 캘리퍼 측정은 매일 실시하였다. 제7일에 최종 체중을 측정하고, 동물을 안락사시켰다.
도 8에 나타나 있는 결과는 시험된 조건 하에서 1일 1회 투여량의 화합물 #53에 있어서 시간에 따른 평균 발목 직경 증가의 유의미한 감소가 존재함을 보여준다. 도 9에서의 결과는 또한 시험된 조건 하에서 1일 2회 투여량의 화합물 #53에 있어서 시간에 따른 평균 발목 직경 증가의 유의미한 감소가 존재함을 보여준다. 이는 본 발명의 화합물이 자가면역성 질환, 예컨대 관절염의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
실시예 40: 아쥬반트 유도 관절염 분석
래트에 대한 경막내 카테터 삽입
이소플루란-마취시킨 루이스 래트 (200 내지 250 g)에 경막내 (IT) 카테터를 이식하였다. 6일 회복 기간 후, 감각 또는 운동 이상을 가진 것으로 보이는 것 (총 수의 5％ 미만)을 제외한 모든 동물을 실험에 사용하였다. IT 투여를 위해, 10 μL의 약물 또는 식염수, 이어서 10 μL의 등장성 식염수를 카테터를 통해 주사하였다.
아쥬반트 관절염 및 약물 처리
카테터 이식 수일 후인 제0일에 0.1 mL의 완전 프로인트 아쥬반트 (CFA)를 루이스 래트의 꼬리의 기부에 주입하여 면역화하였다(n=6/군). 약물 (예를 들면 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 비히클) 처리는 일반적으로 제8일에 시작하였고, 제20일까지 매일 계속하였다. 관절염의 임상적 징후는 일반적으로 제10일에 시작되는데, 수(水) 치환성 체적변화유량측정법으로 2일마다 앞발 부종을 측정하였다.
지시된 투여량 계획 하에서의 평균 앞발 부피의 변화로서 도 10에 나타나 있는 결과는, 시험된 조건 하에서 화합물 #53이 당해 아쥬반트 유도 관절염 모델 시스템에서 측정한 바, 평균 앞발 부피 증가의 용량 의존적 감소를 나타낸다는 것을 보여준다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물 중 하나 이상이 본원에 기술된 질환 또는 상태 중 하나 이상의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
도 11에 나타나 있는 결과는, 체중 감소가 없는 것에 의해 측정된 바, 시험된 조건 하에서 화합물 #53이 독성이나 여타의 부정적인 반응을 나타내지 않는 것을 보여준다.
실시예 41: 설치류 약동학 분석
본 발명의 화합물의 약동학을 연구하기 위해 일 집합의 4 내지 10주령 마우스들을 하기 표에 따라 군들로 나누었다.
Figure 112010050321556-pct00096
본 발명의 화합물을 적절한 비히클 (예를 들면 5％ 1-메틸-2-피롤리디논, 85％ 폴리에틸렌 글리콜 400, 10％ 솔루톨)에 용해시키고, 매일 12시간 간격으로 경구적으로 투여한다. 최종 화합물을 투여한 2시간 후에 모든 동물을 CO2 중에서 안락사시킨다. 혈액을 즉시 채취하고, 혈장 단리를 위해 얼음 상에 둔다. 5000 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈장을 단리한다. 수거한 혈장을 약동학 검출을 위해 동결시킨다.
결과는 본 발명의 화합물에 대한 약동학 매개변수, 예컨대 흡수, 분포, 대사, 배설, 및 독성을 나타낼 것으로 예상된다.
실시예 42: 바소테스트 ( Basotest ) 분석
바소테스트 분석은 오르페겐 파르마(Orpegen Pharma) 바소테스트 시약 키트를 이용하여 수행한다. 헤파린 처리한 전혈을 37℃에서 20분간 시험 화합물 또는 용매와 함께 예비인큐베이션한다. 이어서, 혈액을 분석 키트 자극 완충액 (반응에 대해 세포를 프라이밍(priming)하기 위해), 이어서 알레르겐 (집먼지 진드기 추출물 또는 풀 추출물)과 함께 20분간 인큐베이션한다. 혈액 시료를 얼음 상에서 인큐베이션하여 탈과립 진행을 중지시킨다. 이어서, 세포를 호염기성 과립구의 검출을 위해 항-IgE-PE로 표지하고, gp53 (활성화된 호염기구 상에 발현되는 당단백질)의 검출을 위해 항-gp53-FITC로 표지한다. 염색 후 용해 용액을 첨가하여 적혈구를 용해시킨다. 세포를 세척하고, 유세포 분석기로 분석한다. 당해 분석에서 시험시 화합물 7 및 53은 마이크로몰 범위 이하에서 알레르겐 유도 호염기성 과립구의 활성화를 억제한다.
실시예 43: PI3K δ 억제제 및 IgE 생성 또는 활성을 억제하는 작용제의 조합 사용
본 발명의 화합물은 IgE 생성 또는 활성을 억제하는 작용제와 조합하여 투여할 경우 상승작용적 또는 상가적 효능을 나타낼 수 있다. IgE 생성을 억제하는 작용제로는, 예를 들면, TEI-9874, 2-(4-(6-시클로헥실옥시-2-나프틸옥시)페닐아세트아미드)벤조산, 라파마이신, 라파마이신 유사체 (즉 라파로그), TORC1 억제제, TORC2 억제제, 및 mTORC1 및 mTORC2를 억제하는 여타의 임의의 화합물 중 하나 이상이 포함된다. IgE 활성을 억제하는 작용제로는, 예를 들면, 항-IgE 항체, 예를 들어 오말리주맙 및 TNX-901이 있다.
PI3Kδ를 억제할 수 있는 당해 화합물 중 하나 이상은 자가면역성 및 염증성 장애 (AIID), 예를 들면 류마티스성 관절염의 치료에 효능이 있다. 화합물 중 임의의 것이 바람직하지 않은 수준의 IgE 생성을 야기할 경우, 화합물을 IgE 생성 또는 IgE 활성을 억제하는 작용제와 조합하여 투여하는 것을 선택할 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 PI3Kδ 또는 PI3Kδ/γ 억제제를 mTOR에 대한 억제제와 조합하여 투여함에 의해서도 또한 PI3K 경로에 대한 억제 증강을 통해 상승효과가 나타날 수 있다. AIID에 대한 그러한 조합 처리의 효과를 확립하기 위해 다양한 생체내 및 시험관내 모델을 사용할 수 있는데, 이들로 한정되지는 않지만 (a) 시험관내 B-세포 항체 생성 분석, (b) 생체내 TNP 분석, 및 (c) 설치류 콜라겐 유도 관절염 모델이 있다.
(a) B-세포 분석
마우스를 안락사시키고, 비장을 꺼내어 나일론 메쉬를 통해 분산시켜, 단일-세포 현탁액을 생성한다. 비장세포를 세척하고 (삼투압 충격으로 적혈구를 제거한 후), 항-CD43 및 항-Mac-1 항체-접합 마이크로비드 (밀텐이 바이오텍(Miltenyi Biotec))와 함께 인큐베이션한다. 자성 세포 분리기를 이용하여 비드-결합된 세포를 결합되지 않은 세포로부터 분리한다. 상기 자성을 띤 컬럼은 원하지 않는 세포를 보유하며, 나머지 B 세포는 통과 흐름 방식으로 수집된다. 정제한 B-세포를 리포폴리사카라이드 또는 항-CD40 항체 및 인터류킨 4로 자극한다. 자극된 B-세포를 mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신, 라파로그, 또는 mTORC1/C2 억제제와 함께 또는 이들 없이 비히클 단독 또는 본 발명의 PI3Kδ 억제제, 예컨대 화합물 53으로 처리한다. 결과는, mTOR 억제제 (예를 들면, 라파마이신) 단독의 존재 하에서는, IgG 및 IgE 반응에 대한 실질적인 효과가 거의 내지 전혀 없다는 것을 보여줄 것으로 예상된다. 그러나, PI3Kδ 및 mTOR 억제제의 존재 하에서, B-세포는 비히클 단독으로 처리된 B-세포에 비해 감소된 IgG 반응을 나타낼 것으로 예상되며, B-세포는 PI3Kδ 억제제 단독으로 처리된 B-세포로부터의 반응에 비해 감소된 IgE 반응을 나타낼 것으로 예상된다.
(b) TNP 분석
마우스를 TNP-피콜 또는 TNP-KHL로 면역화하고, 비히클, PI3Kδ 억제제, 예를 들면, 본 발명의 화합물 53, mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신, 또는 라파마이신과 같은 mTOR 억제제와 조합한 PI3Kδ 억제제로 처리한다. TNP-BSA 코팅 플레이트 및 아이소타입 특이적 표지 항체를 이용하여 ELISA로 항원-특이적 혈청 IgE를 측정한다. mTOR 억제제 단독으로 처리된 마우스는 비히클 대조군과 비교하여 항원 특이적 IgG3 반응에 대한 실질적인 효과가 거의 또는 전혀 없으며, 통계학적으로 유의미한 IgE 반응의 증가도 나타내지 않을 것으로 예상된다. 또한 PI3Kδ 억제제 및 mTOR 억제제 둘 다로 처리된 마우스는 비히클 단독으로 처리된 마우스와 비교하여 항원 특이적 IgG3 반응의 감소를 나타낼 것으로 예상된다. 부가적으로, PI3Kδ 억제제 및 mTOR 억제제 둘 다로 처리된 마우스는 PI3Kδ 억제제 단독으로 처리된 마우스와 비교하여 IgE 반응의 감소를 나타낸다.
(c) 래트 콜라겐 유도 관절염 모델
제0일에 암컷 루이스 래트를 마취시키고, 콜라겐 주사액을 이전에 기술된 바와 같이 조제하여 투여한다. 제6일에, 동물을 마취시키고, 두번째 콜라겐 주사액을 주입한다. 제9일에 정상의 (질환 전) 오른쪽 및 왼쪽 발목 관절에 대해 캘리퍼 측정을 실시한다. 제10일 내지 제11일에, 관절염이 전형적으로 발생하는데, 래트를 무작위적으로 처리군들로 나눈다. 무작위화는 발목 관절 부종이 명백히 확립되고, 양측의 질환에 대한 충분한 근거가 나타난 후 실시한다.
연구에 포함시킬 동물을 선택한 후, 처리를 개시한다. 동물들에 비히클, PI3Kδ 억제제, 또는 라파마이신과 조합한 PI3Kδ 억제제를 제공한다. 제1일 내지 제6일에 투여를 실시한다. 관절염이 확립된 후 제1일 내지 제7일에 래트의 체중을 측정하고, 발목에 대한 캘리퍼 측정을 매일 실시한다. 제7일에 최종 체중을 측정하고, 동물을 안락사시킨다.
PI3Kδ 억제제 및 라파마이신을 이용한 조합 처리는 PI3Kδ 억제제 단독으로의 처리에 비해 더 큰 효능을 제공할 것으로 예상된다.
본원에서 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내고 기술하였지만, 그러한 실시양태가 단지 예로서 제시된 것임은 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명에서 벗어나지 않는 다수의 변형, 변화 및 대체물이 당업자에게 이제 떠오를 것이다. 본 발명을 실시함에 있어 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 이용될 수 있음은 물론이다. 하기 청구항에 의해 본 발명의 범위를 규정하며, 이들 청구항 및 이들의 등가물의 범위 내의 방법 및 구조도 그에 따라 포함시키고자 한다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 712016001981387-pct00124

    식 중,
    B는 하기 화학식 II의 잔기이고;
    <화학식 II>
    Figure 712016001981387-pct00125

    식 중, Wc는 C6-C10아릴이고,
    q는 0이고;
    X는 존재하지 않거나, 또는 -(CH(R9))z-이고, z는 1의 정수이고;
    Y는 -N(R9)-이고;
    Wd는
    Figure 712016001981387-pct00100
    이고;
    R1은 수소, C1-C6알킬 또는 할로이고;
    R2는 C1-C6알킬 또는 할로이고;
    R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    각 경우, R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 C1-C6알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R9가 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X가 -CH2-, -CH(CH2CH3)- 또는 -CH(CH3)-인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X-Y가 -CH2-N(CH3)-, -CH2-N(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-NH- 또는 -CH(CH3)-NH-인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 712016001981387-pct00126
  11. 제약상 허용되는 부형제 및 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암, 염증성 질환, 면역성 질환 또는 혈전증인 장애의 치료를 위한 제약 조성물이며, 여기서 염증성 질환 또는 면역성 질환이 천식, 알레르기, 피부염, 류마티스성 관절염, 건선, 홍반성 루푸스, 이식편대 숙주 질환, 염증성 장 질환, 습진, 피부경화증, 크론병 또는 다발성 경화증인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 액체, 고체, 반-고체, 겔 또는 에어로졸 형태인 제약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 장애가 암인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 암이 림프종 또는 백혈병인 제약 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 유모 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 비만세포증, 다발성 골수종 (MM) 또는 골수이형성 증후군 (MDS)인 제약 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 암이 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 면역아구성 림프종, 소 비분할 세포 림프종, 인간 림프영양성 바이러스-1형 (HTLV-1) 백혈병, HTLV-1 림프종, 성인 T-세포 림프종, 호지킨병 또는 비(非)-호지킨 림프종인 제약 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 장애가 염증성 질환 또는 면역성 질환이고, 여기서 염증성 질환 또는 면역성 질환이 천식, 알레르기, 피부염, 류마티스성 관절염, 건선, 홍반성 루푸스, 이식편대 숙주 질환, 염증성 장 질환, 습진, 피부경화증, 크론병 또는 다발성 경화증인 제약 조성물.
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