JP2011528368A - 二環式ヘテロ環誘導体およびgpcrモジュレーターとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝障害、心血管疾患またはGタンパク質共役受容体(GPCR)の活性関連障害を治療または予防するために該二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。本発明ではさらに、有効量の1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。この組成物は、患者の病状を治療または予防するために有用であり得る。
Description
発明の分野
本発明は、二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝異常、心血管疾患またはGタンパク質共役型受容体(GPCR)の活性関連障害を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。
本発明は、二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝異常、心血管疾患またはGタンパク質共役型受容体(GPCR)の活性関連障害を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。
発明の背景
多数の受容体クラスがヒトに存在するが、これまで最も豊富で、理論的に関連するものは、G−タンパク質共役型受容体(GPCRまたはGPCRs)クラスで代表される。ヒトゲノム内には約100,000個の遺伝子があると推定され、これらの中で、約2%すなわち2,000個の遺伝子が、GPCRをコードすると推定されている。内在性リガンドが同定された、GPCRを含む受容体は、「公知」受容体と呼ばれるが、内在性リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と呼ばれる。医薬品が100個の公知GPCRの約20個から開発されてきたことからも明らかなように、GPCRは医薬品の開発の重要な領域を代表する。この特徴は、特にGPCRの場合に、単なる意味論ではない。したがって、オーファンGPCRは、製薬産業にとって、19世紀後半のカリフォルニアにおける金、すなわち、成長、拡大、増進および発展を推進する機会である。
多数の受容体クラスがヒトに存在するが、これまで最も豊富で、理論的に関連するものは、G−タンパク質共役型受容体(GPCRまたはGPCRs)クラスで代表される。ヒトゲノム内には約100,000個の遺伝子があると推定され、これらの中で、約2%すなわち2,000個の遺伝子が、GPCRをコードすると推定されている。内在性リガンドが同定された、GPCRを含む受容体は、「公知」受容体と呼ばれるが、内在性リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と呼ばれる。医薬品が100個の公知GPCRの約20個から開発されてきたことからも明らかなように、GPCRは医薬品の開発の重要な領域を代表する。この特徴は、特にGPCRの場合に、単なる意味論ではない。したがって、オーファンGPCRは、製薬産業にとって、19世紀後半のカリフォルニアにおける金、すなわち、成長、拡大、増進および発展を推進する機会である。
GPCRは共通の構造モチーフを共有する。これらの受容体全ては、7つのアルファヘリックスを形成する22から24個の疎水性アミノ酸の7つの配列であり、これらのそれぞれは、膜の上に及ぶ(それぞれの範囲は、数字、すなわち、膜貫通型−1(TM−1)、膜貫通型−2(TM−2)などによって識別される)。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の外側、すなわち、「細胞外」側で膜貫通型−2と膜貫通型−3、膜貫通型−4と膜貫通型−5、および膜貫通型−6と膜貫通型−7の間のアミノ酸のストランドにより連結されている[これらは、「細胞外」領域1、2および3(EC−1、EC−2およびEC−3)とそれぞれ呼ばれる]。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の内部、すなわち「細胞内」側で膜貫通型−1と膜貫通型−2、膜貫通型−3と膜貫通型−4、および膜貫通型−5と膜貫通型−6の間のアミノ酸のストランドによっても連結されてもいる[これらは、「細胞内」領域1、2および3(IC−1、IC−2およびIC−3)とそれぞれ呼ばれる]。受容体の「カルボキシ」(「C」)末端は、細胞内の細胞内空間にあり、受容体の「アミノ」(「N」)末端は、細胞の外の細胞外空間にある。
一般に、内在性リガンドが受容体と結合する場合(受容体の「活性化」としばしば呼ばれる)、細胞内領域と細胞内「Gタンパク質」との間の結合を可能とさせる細胞内領域の立体構造の変化がある。GPCRはGタンパク質に関して「無差別」であること、すなわち、GPCRは、2個以上のGタンパク質と相互作用し得ることが報告されている。非特許文献1を参照されたい。他のGタンパク質が存在するが、現在、Gq、Gs、Gi、およびGoが同定されたGタンパク質である。Gタンパク質と結合する内在性リガンド−活性化GPCRは、シグナル伝達系プロセス(「情報伝達」と呼ばれる)を開始する。通常条件下で、情報伝達は最終的に、細胞活性化または細胞阻害をもたらす。IC−3ループならびにその受容体のカルボキシ末端は、Gタンパク質と相互作用すると考えられる。
生理学的条件下で、GPCRは、細胞膜において2つの異なる立体構造:「不活性」状態および「活性」状態間の平衡状態にある。不活性状態の受容体は、生物学的反応を生じる細胞内情報伝達経路と連結することができない。受容体の立体構造を活性状態に変えると、伝達経路(G−タンパク質を介して)への連結が可能となり、生物学的反応を生じる。受容体は、内在性リガンドまたは薬剤などの化合物によって活性状態で安定化させることができる。
Gタンパク質共役型受容体の調節は、種々の代謝異常を制御するためによく研究されている。例えば、GenBank(例えば、アクセション番号XM_066873およびAY288416を参照されたい)に記載されたGタンパク質共役型受容体である受容体GPR119の小分子モジュレーターは、ある種の代謝異常を治療または予防するために有用であることが示されている。GPR119は、膵臓ベータ細胞上に選択的に発現されているGタンパク質共役型受容体である。GPR119活性化は、GPR119がGsと結合していることと一致して、細胞内cAMPの濃度の上昇をもたらす。GPR119に対するアゴニストは、生体外でグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、生体内で血糖値上昇を低下させる。例えば、そのそれぞれの開示がその全体で参照により本明細書に組み込まれる、特許文献1、特許文献2、および特許文献3を参照されたい。
米国特許出願第10/890,549号には、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能不良、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、トリグリセリド過剰血、高コレステロール血症、異常脂質血症またはシンドロームXなどの様々な代謝関連異常の治療に有用であるGPR119受容体のモジュレーターとしてのピラゾロ[3,4−d]ピリミジンエーテルおよび関連化合物が開示されている。これらの化合物はまた、哺乳動物における体重増加の制御、食物摂取の制御、および満腹の誘導に有用であると報告されている。これらのGPCRモジュレーターの有望な特性は、改善された効力および安全プロファイルを有するさらなる小分子GPCRモジュレーターに対する当技術分野における必要性を示す。本発明は、この必要性に対処する。
Kenakin, T.、Life Science 43巻,1095頁(1988年)
一態様において、本発明では、式(I)の化合物:
Aは、アルキレン、−(アルキレン)t−O−(アルキレン)t−、−(アルキレン)t−N(R12)−(アルキレン)t−または−(アルキレン)t−S−(アルキレン)t−であり;
Gは、結合、−アルキレン−、−(アルキレン)t−C(O)−(アルキレン)t−、−(アルキレン)t−S(O)q−(アルキレン)t−、−アルキレン−O−(アルキレン)t−、−アルキレン−S−(アルキレン)t−または−アルキレン−N(R7)−(アルキレン)t−であり、ZがNである場合、Gは、2個以上の炭素原子を有するアルキレン基であり;
Jは、−C(R6)−または−N−であり;
Lは、−C(R6)−または−N−であり;
Mは、−C(R6)−または−N−であり;
Wは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(O)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R10)−または−C(O)−N(R10)−であり;
Qは、結合、−C(R7)2−、−O−、−S(O)p−または−N(R7)−であり、Qが、−O−、−S(O)p−または−N(R7)−である場合、基−X−Y−は、−C(R7)2C(R7)2−、−C(R7)2−C(O)−、−C(R7)2−S(O)p−、−C(R7)=C(R7)−または−C(R7)=N−であり;
基−X−Y−は、−C(R7)2C(R7)2−、−C(R7)2C(O)−、−N(R7)C(O)−、−OC(O)−、−C(R7)=C(R7)−、−C(R7)=N−、−N=C(R7)−、−C(O)−N(R7)−、−C(O)−C(R7)2−、−S(O)p−C(R7)2−、−C(R7)2−S(O)p−または−N=N−であり;
Zは、−N−または−C(R7)−であり、Zが−N−である場合、Zに隣接する任意の炭素原子に結合したR2aおよび/またはR4a基のすべては、H、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、R8で場合によって置換され得;
R2aのそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、−OR7またはハロであり;
R2bのそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり;
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−O−(アルキレン)t−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−N(R4)C(O)O−アルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−(アルキレン)t−アリール、−(アルキレン)t−シクロアルキル、−(アルキレン)t−シクロアルケニル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルケニルまたは−(アルキレン)t−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはR8で場合によって置換され得;
R4のそれぞれの存在は、独立して、Hまたはアルキルであり;
R4aのそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、−OR7またはハロであり;
R4bのそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり;
R6のそれぞれの存在は、独立して、H、−NH2、ハロ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり;
R7のそれぞれの存在は、Hまたはアルキルであり;
R8は、1から4個の任意選択の置換基を表し、これは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−O−(アルキレン)t−R13、−S−(アルキレン)t−R13、−N(R13)−(アルキレン)t−R13、−(アルキレン)t−R13、−C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)O−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−OC(O)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)O−(アルキレン)t−R13、−S(O)−(アルキレン)t−R13または−S(O)2(アルキレン)t−R13から選択され;
R9のそれぞれの存在は、独立して、H、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり;
R12は、H、アルキルまたはアリールであり;
R13のそれぞれの存在は、独立して、H、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり;
mは、0から4の範囲の整数であり、nおよびmの合計は、0から4の範囲の整数であり;
nは、0から4の範囲の整数であり;
pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
tのそれぞれの存在は、独立して、0または1である)
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供される。
式(I)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ(本明細書において「二環式ヘテロ環誘導体」と総称的に呼ばれる)は、患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝症候群、またはGPCRの活性関連障害、または心血管疾患(それぞれは「病状」である)を治療または予防するために有用であり得る。
また本発明によって、患者の病状を治療または予防するための方法であって、該患者に有効量の1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を投与する段階を含む方法も提供される。
本発明ではさらに、有効量の1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。この組成物は、患者の病状を治療または予防するために有用であり得る。
本発明の詳細は、以下に付随する詳細な説明で示される。
本明細書で記載させるものと同様ないずれの方法および材料も本発明の実施または試験に用いることができるが、具体的な方法および材料がこれから記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、その説明および特許請求の範囲から明らかである。本明細書に引用される特許および刊行物の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の詳細な説明
一実施形態において、本発明では、式(I)の二環式ヘテロ環誘導体、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、ならびに患者の病状を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法が提供される。
一実施形態において、本発明では、式(I)の二環式ヘテロ環誘導体、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、ならびに患者の病状を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法が提供される。
定義および略語
上に用いられる場合、およびこの開示を通して、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする:
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、赤毛ザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
上に用いられる場合、およびこの開示を通して、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする:
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、赤毛ザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
本明細書で用いられる場合、「肥満症」という用語は、太り過ぎであり、25以上の体格指数(BMI)を有する患者を指す。一実施形態において、肥満症患者は、25以上のBMIを有する。別の実施形態において、肥満症患者は、25から30のBMIを有する。別の実施形態において、肥満症患者は30を超えるBMIを有する。さらに別の実施形態において、肥満症患者は40を超えるBMIを有する。
本明細書で用いられる場合、「肥満症関連障害」という用語は、(i)25以上のBMIを有する患者から生じる障害;ならびに(ii)過剰な食物摂取に関連した摂食障害および他の障害を指す。肥満症関連障害の非限定的な例には、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が含まれる。
本明細書で用いられる場合、「代謝症候群」という用語は、心血管疾患および/または2型糖尿病に患者をより影響されやすくする1組の危険因子を指す。患者が同時に、以下の5つの危険因子の3以上を有する場合、患者は代謝症候群を有するといわれる:
1)男性において40インチを超え、および女性において35インチを超える胴囲で測定されるような中心性/腹部肥満;
2)150mg/dLを超えるまたはそれに等しい空腹時トリグリセリド濃度;
3)男性において40mg/dL未満、または女性において50mg/dL未満のHDLコレステロール値;
4)130/85mmHgを超えるまたはそれに等しい血圧;および
5)110mg/dLを超えるまたはそれに等しい空腹時血糖値。
1)男性において40インチを超え、および女性において35インチを超える胴囲で測定されるような中心性/腹部肥満;
2)150mg/dLを超えるまたはそれに等しい空腹時トリグリセリド濃度;
3)男性において40mg/dL未満、または女性において50mg/dL未満のHDLコレステロール値;
4)130/85mmHgを超えるまたはそれに等しい血圧;および
5)110mg/dLを超えるまたはそれに等しい空腹時血糖値。
本明細書で用いられる場合、「有効量」という用語は、病状に罹っている患者に投与される場合、所望の治療的、改善的、抑制的または予防的な効果を生じることにおいて有効である、二環式ヘテロ環誘導体および/もしくは追加の治療薬、またはそれらの組成物の量を指す。本発明の併用療法において、有効量は、投与される薬剤全ての量が一緒に有効であるが、その組合せの成分薬剤は個々に有効量で存在し得ない、それぞれ個々の薬剤または全体としての組合せを指す。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、かつ約1から約20個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキル基は約1個から約12個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は約1個から約6個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、非置換であっても、1個または複数の置換基(これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(シクロアルキル)、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−アルキルからなる群から独立して選択される)で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態において、アルキル基は分岐状である。
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖状であっても分岐状であってもよく、約2から約15の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、約2から約12個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルケニル基は、約2から約6個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であっても、1個または複数の置換基(これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基が、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(シクロアルキル)、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−アルキルからなる群から独立して選択される)で置換されていてもよい。一実施形態において、アルケニル基は非置換である。
本明細書で用いられ場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含み、かつ直鎖状であっても分岐状であってもよく、約2から約15個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキニル基は、約2から約12個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキニル基は、約2から約6個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、2−ブチニルおよび3−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基は、非置換であっても、1個または複数の置換基(これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(シクロアルキル)、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−アルキルからなる群から独立して選択される)で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。
本明細書で用いられる場合の「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の1個が結合によって置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH(CH3)−および−CH2CH(CH3)CH2−が含まれる。一実施形態において、アルキレン基は、1から約6個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分岐状である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖状である。
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、約6から約14個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、アリール基は、約6から約10個の炭素原子を含む。アリール基は、(同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである)1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。アリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、約3から約10個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、約5から約10個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、約5から約7個の環原子を含む。「シクロアルキル」という用語は、アリール(例えば、ベンゼン)またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、1−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、(同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである)1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、約3から約10個の環炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの環内二重結合を含む非芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは約5から約10個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルケニルは5または6個の環原子を含む。単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−1,3−ジエニルなどが含まれる。シクロアルケニル基は、(同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりである)1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、シクロアルケニル基は6員シクロアルケニルである。別の実施形態において、シクロアルケニル基は5員のシクロアルケニルである。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、1から4個の環原子が、独立して、O、NまたはSであり、残りの環原子が炭素原子である、約5から約14個の環原子を含む芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、5から10個の環原子である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、かつ5または6個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、(同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりの)1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するN−オキシドに場合によって酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している、上に定義されるとおりのヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(N−置換ピリドンを含む)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピラダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、5員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は6員のヘテロアリールである。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、1から4個の環原子が、独立して、O、SまたはNであり、残りの環原子が炭素原子である、3から約10個の環原子を含む非芳香族飽和の単環式または多環系を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約5から約10個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、5または6個の環原子を有する。環系に存在する隣接する酸素および/または硫黄原子はない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−NH基は、例えば、−N(BOC)、−N(Cbz)、−N(Tos)基などとして保護することができ;このように保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と考えられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アリール(例えば、ベンゼン)またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、(同じであっても異なっていてもよく、かつ本明細書において以下の定義されるとおりである)1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに場合によって酸化され得る。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルキル基の具体的な例は、ピロリドニル:
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、5員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、6員のヘテロシクロアルキルである。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が3から10個の環原子および、少なくとも1つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含む、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、5から10個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、単環式であり、かつ5または6個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、「環系置換基」が上に定義されたとおりである、1個または複数の環系置換基で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに場合によって酸化され得る。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換ジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルケニル基の具体的な例は、
一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は6員のヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、5員のヘテロシクロアルケニルである。
本明細書で用いられる場合、「環系置換基」という用語は、例えば、環原子系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を指す。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、−O−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−アルキレン(alkelene)−アリール、−S(O)−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)2−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−ヘテロアリール、−S−アルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S−アルキレン−アリール、−S−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NS(O)2−および−S(O)2NY1Y2からなる群から独立して選択され、ここで、Y1およびY2は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から独立して選択され得る。「環系置換基」は、環系上の2個の隣接する炭素原子上の2つの利用可能な水素(それぞれの炭素上に1個のH)を同時に置き換える単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、例えば、
「ハロ」は、−F、−Cl、−Brまたは−Iを意味する。一実施形態において、ハロは、−F、−Clまたは−Brを指す。
本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の1個または複数がハロゲンで置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ハロアルキル基は、1から6個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、1から3個のF原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例には、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2Clおよび−CCl3が含まれる。
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の1個または複数が−OH基で置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は1から6個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OHおよび−CH2CH(OH)CH3が含まれる。
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上に定義されたとおりである、−O−アルキル基を指す。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシおよびt−ブトキシが含まれる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合している。
「置換された」という用語は、指定原子上の1個または複数の水素が、示された基からの選択により置き換えられていることを意味するが、但し、その存在する環境下の指定原子の標準原子価を超えないこと、およびその置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基および/または可変要素の組合せは、このような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定化合物」または「安定構造」によって、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および効力ある治療薬への配合に耐えるために十分強固である化合物が意味される。
化合物のための「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成工程(例えば、反応混合物から)、もしくは自然源またはそれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書で記載されるか、または当業者に周知の標準分析技術によって特徴付けられるために十分な純度で、精製工程または本明細書に記載されるか、もしくは当業者に周知の工程(例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など)から得られた後の化合物の物理的状態を指す。
本明細書における本文、スキーム、実施例および表における未充足原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を充足するための十分な数の水素原子(複数可)を有することが想定されることにも留意されるべきである。
化合物中の官能基が「保護された」といわれる場合、これは、化合物が反応に供される場合に、保護された部位での望まない副反応を排除するためにその基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によってならびに標準教科書、例えば、T. W. Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis (1991年)、Wiley、New Yorkなどの参照によって理解される。
任意の可変要素(例えば、アリール、ヘテロ環、R2など)が任意の構成または式(I)で2度以上存在する場合は、それぞれの存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図される。プロドラッグの検討は、A.C.S. Symposium SeriesのT. HiguchiおよびV. Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987年)第14巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design、(1987年)Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressで与えられる。「プロドラッグ」という用語は、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成するために生体内で変換される化合物(例えば、薬前駆体)を意味する。変換は、種々の機構(例えば、代謝または化学過程によって)、例えば、血液中の加水分解によって起こり得る。プロドラッグの使用の検討は、A.C.S. Symposium SeriesのT. HiguchiおよびW. Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年で与えられる。
例えば、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメチル、4から9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5から10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3から6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5から8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3から9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4から10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(β−ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル−(C1〜C2)アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2〜C3)アルキルなどの基による酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含み得る。
同様に、二環式ヘテロ環誘導体が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C4)アルキル、α−アミノ(C1〜C4)アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル(ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然起源のL−アミノ酸から独立して選択される)、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から得られる基)などの基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成され得る。
二環式ヘテロ環誘導体がアミン官能基を取り込む場合、プロドラッグは、例えば、R−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニル[ここで、RおよびR’は、それぞれ独立して、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジルであるか、またはR−カルボニルは、天然α−アミノアシル、−C(OH)C(O)OY1(ここで、Y1は、H、(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである、−C(OY2)Y3(ここで、Y2は(C1〜C4)アルキルであり、Y3は(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノアルキルである、−C(Y4)Y5(ここで、Y4は、Hまたはメチルであり、Y5はモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−1−イルもしくはピロリジン−1−イルである)である]などの基によるアミノ基の水素原子の置き換えによって、形成され得る。
本発明の1種または複数の化合物は、非溶媒和、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和の形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と1個または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合も含めて、様々な度合いのイオン結合および共有結合が含まれる。ある場合、例えば、1個または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれる場合に、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液−相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
本発明の1種または複数の化合物は、溶媒和物に場合によって変換され得る。溶媒和物の調製は一般に公知である。したがって、例えば、M. Cairaら、J. Pharmaceutical Sci.、93巻(3号)、601〜611頁(2004年)では、水からと同様に酢酸エチル中抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、E. C. van Tonderら、AAPS PharmSciTechours.、5巻(1号)、論文12(2004年);およびA. L. Binghamら、Chem. Commun.、603〜604頁(2001年)によって記載されている。通常の、非限定的な方法には、周囲温度より高い温度で所望量の所望の溶媒(有機もしくは水またはそれらの混合物)の所望量中に本発明化合物を溶解させ、結晶を形成させるために十分な速度でその溶液を冷却し、次いで、標準法により単離する段階が含まれる。例えば、I.R.分光法などの分析技術により、溶媒和物(または水和物)としての結晶中の溶媒(または水)の存在が示される。
二環式ヘテロ環誘導体は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。特に断りのない限り、本明細書における二環式ヘテロ環誘導体への言及は、その塩への言及も含むことが意図される。本明細書で用いられる場合、「塩(複数可)」という用語は、無機酸および/または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機および/または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。さらに、二環式ヘテロ環誘導体が塩基性部分(例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール)、および酸性部分(例えば、限定されないが、カルボン酸)の両方を含む場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成され得、本明細書で用いられる場合の「塩(複数可)」という用語内に含まれる。一実施形態において、塩は薬学的に許容される(すなわち、非毒性、生理学的に許容される)塩である。別の実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩以外である。式(I)の化合物の塩は、例えば、二環式ヘテロ環誘導体を等量などの量の酸または塩基と、例えば、塩が沈殿するような媒体中、または水性媒体中で反応させ、次いで、凍結乾燥により形成され得る。
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩(トシラートとしても知られる)などが含まれる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適と一般に考えられている酸は、例えば、P. Stahlら、Camille G.(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use、(2002年)Zurich: Wiley−VCH; S. Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977年)66巻(1号)1〜19頁;P. Gould、International J. of Pharmaceutics(1986年)33巻、201〜217頁;Andersonら,The Practice of Medicinal Chemistry(1996年)、Academic Press、New Yorkによって;およびオレンジブック(それらのウェブサイト上の食品医薬品局、Washington, D. C.)において検討されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(カルシウムおよびマグネシウム塩など)、有機塩基(例えば、有機アミン)(ジシクロヘキシルアミン、コリン、t−ブチルアミンなど)との塩、およびアミノ酸(アルギニン、リジンなど)との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物(例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸塩(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハロゲン化物(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)などの薬剤で四級化され得る。
このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等と考えられる。
本化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の基:(1)ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化で得られるカルボン酸エステル、ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチル、sec−ブチルまたはn−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール[例えば、(例えば、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシまたはアミノで場合によって置換された)フェニル]から選択される;(2)スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル);(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリルまたはL−イソロイシル);(4)ホスホン酸エステルおよび(5)モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、C1〜20アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または2,3−ジ(C6〜24)アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶などによって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはMosher酸クロリドなどのキラル補助基)との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する(例えば、加水分解する)によって分離することができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を用いることによって、または塩分割技術を用いることによっても調製され得る。また、二環式ヘテロ環誘導体の一部は、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムを用いて分離することもできる。
二環式ヘテロ環誘導体は、異なる互変異性型で存在し得ることもでき、このような全ての型は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。
本化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(その化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む)、例えば、[エナンチオマー型(これは、不斉炭素の不存在下でも存在し得る)、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型を含む]様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなどは、位置異性体(例えば、4−ピリジルおよび3−ピリジル)と同様に、本発明の範囲内と企図される。(例えば、二環式ヘテロ環誘導体が、二重結合または縮合環を取り込む場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に含まれる)。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいかまたは、例えば、ラセミ体として、または他の全ての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC1974勧告によって定義されたとおりのSまたはR立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同様に適用されることが意図される。
本発明は、1個または複数の原子が、天然に通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で説明されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clの同位体が含まれる。
本発明のある種の同位体標識二環式ヘテロ環誘導体(例えば、3Hおよび14Cで標識されたもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイに有用である。一実施形態において、トリチウム標識した(すなわち、3H)および炭素−14(すなわち、14C)同位体は、それらの調製の容易性および検出能のために用いられる。別の実施形態において、重水素(すなわち、2H)などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性(例えば、生体内での半減期増加または投与必要量減少)から得られるある種の治療上の利点を与える。一実施形態において、本発明の二環式ヘテロ環誘導体の1個または複数の水素原子は、重水素原子で置き換えられる。本発明の同位体標識二環式ヘテロ環誘導体は一般に、非同位体標識試薬を適当な同位体標識試薬に置き換えることによって、以下の本明細書におけるスキームおよび/または実施例で開示されたものと同様の手順に従うことによって調製され得る。
二環式ヘテロ環誘導体、ならびに二環式ヘテロ環誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形相は、本発明に含まれることが意図される。
以下の略語が以下に用いられ、以下の意味を有する:
Acはアセチルであり、AcOHは酢酸であり、BINAPは[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス(ジフェニルホスフィン)であり、BocまたはBOCは−C(O)O−(t−ブチル)であり、BuOHはn−ブタノールであり、t−ブチルは第三級ブチルであり、dbaはジベンジリデンアセトンであり、DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンであり、DCEはジクロロエタンであり、DCMはジクロロメタンであり、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり、DMEMはダルベッコ変性イーグル培地であり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、DSCはN,N−ジスクシンイミジルカルボナート(N,N-disuccinimidyl carbonate)であり、EtMgBrはエチルマグネシウムブロミドであり、Etはエチルであり、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHはエタノールであり、Et3Nはトリエチルアミンであり、JohnPhosは2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニルであり、LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析であり、MeMgBrはメチルマグネシウムブロミドであり、MeOHはメタノールであり、NaOEtはナトリウムエトキシドであり、NMRは核磁気共鳴であり、Phはフェニルであり、Tfはトリフラートまたはトリフルオロスルホニルであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、THFはテトラヒドロフランであり、Ti(OPr−i)4はチタンテトライソプロポキシドであり、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、TsOHはp−トルエンスルホン酸であり、X−Phosは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルである。
Acはアセチルであり、AcOHは酢酸であり、BINAPは[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス(ジフェニルホスフィン)であり、BocまたはBOCは−C(O)O−(t−ブチル)であり、BuOHはn−ブタノールであり、t−ブチルは第三級ブチルであり、dbaはジベンジリデンアセトンであり、DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンであり、DCEはジクロロエタンであり、DCMはジクロロメタンであり、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり、DMEMはダルベッコ変性イーグル培地であり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、DSCはN,N−ジスクシンイミジルカルボナート(N,N-disuccinimidyl carbonate)であり、EtMgBrはエチルマグネシウムブロミドであり、Etはエチルであり、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHはエタノールであり、Et3Nはトリエチルアミンであり、JohnPhosは2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニルであり、LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析であり、MeMgBrはメチルマグネシウムブロミドであり、MeOHはメタノールであり、NaOEtはナトリウムエトキシドであり、NMRは核磁気共鳴であり、Phはフェニルであり、Tfはトリフラートまたはトリフルオロスルホニルであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、THFはテトラヒドロフランであり、Ti(OPr−i)4はチタンテトライソプロポキシドであり、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、TsOHはp−トルエンスルホン酸であり、X−Phosは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルである。
式(I)の二環式ヘテロ環誘導体
本発明では、式(I):
本発明では、式(I):
式中、A、G、J、L、M、Q、W、X、Y、Z、R1、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、mおよびnは、式(I)の化合物に対して上に定義されている。
一実施形態において、Aはアルキレンである。
別の実施形態において、Aは、−(アルキレン)t−O−(アルキレン)t−である。
別の実施形態において、Aは、−(アルキレン)t−N(R12)−(アルキレン)t−である。
さらに別の実施形態において、Aは、−(アルキレン)t−S−(アルキレン)t−である。
一実施形態において、Aは、−O−または−NH−である。
別の実施形態において、Aは−O−である。
別の実施形態において、Aは−S−である。
別の実施形態において、Aは−N(R12)−である。
さらに別の実施形態において、Aは−NH−である。
別の実施形態において、Aは−CH2−である。
一実施形態において、Gは結合である。
別の実施形態において、Gは結合以外である。
別の実施形態において、Gはアルキレンである。
さらに別の実施形態において、Gは−アルキレン−O−(アルキレン)t−である。
別の実施形態において、Gは−アルキレン−S−(アルキレン)t−である。
別の実施形態において、Gは−アルキレン−N(R7)−(アルキレン)t−である。
さらに別の実施形態において、Gは−(アルキレン)t−C(O)−(アルキレン)t−である。
さらなる実施形態において、Gは−(アルキレン)t−S(O)q−(アルキレン)t−である。
一実施形態において、Gは−アルキレン−O−である。
別の実施形態において、Gは−アルキレン−S−である。
別の実施形態において、Gは−アルキレン−N(R7)−である。
さらに別の実施形態において、Gは−C(O)−である。
別の実施形態において、Gは−S(O)−である。
別の実施形態において、Gは−S(O)2−である。
一実施形態において、Jは−C(R11)−である。
別の実施形態において、Jは−N−である。
別の実施形態において、Jは、−CH−または−N−である。
さらに別の実施形態において、Jは−CH−である。
一実施形態において、Lは−C(R11)−である。
別の実施形態において、Lは−N−である。
別の実施形態において、Lは、−CH−または−N−である。
さらに別の実施形態において、Lは−CH−である。
一実施形態において、Mは−C(R11)−である。
別の実施形態において、Mは、−N−である。
別の実施形態において、Mは、−CH−または−N−である。
さらに別の実施形態において、Mは、−CH−である。
一実施形態において、Qは、結合である。
別の実施形態において、Qは−O−である。
別の実施形態において、Qは−S−である。
さらに別の実施形態において、Qは−N(R7)−である。
別の実施形態において、Qは−C(R7)2−である。
別の実施形態において、Qは−CH2−である。
一実施形態において、Wは、結合、−C(O)O−、アルキレンまたは−S(O)2−である。
別の実施形態において、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−である。
別の実施形態において、Wは結合である。
別の実施形態において、Wは−C(O)−である。
さらに別の実施形態において、Wは−S(O)2−である。
別の実施形態において、Wは−C(O)O−である。
さらに別の実施形態において、Wは−S(O)2 N(R10)−である。
さらなる実施形態において、Wは−C(O) N(R10)−である。
別の実施形態において、Wはアルキレンである。
別の実施形態において、Wは−CH2−である。
一実施形態において、−X−Y−は、−C(R7)=C(R7)−、−N=C(R7)−または−C(R7)=N−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−C(R7)2C(O)−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−N(R7)C(O)−である。
さらに別の実施形態において、−X−Y−は−C(R7)=C(R7)−である。
さらなる実施形態において、−X−Y−は−C(R7)=N−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−N=C(R7)−である。
さらに別の実施形態において、−X−Y−は−N=N−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−C(O)N(R7)−である。
さらに別の実施形態において、−X−Y−は−C(O)C(R7)2− である。
別の実施形態において、−X−Y−は−S(O)n−C(R7)2−である。
一実施形態において、−X−Y−は−S(O)2−C(R7)2−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−S(O)−C(R7)2−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−S−C(R7)2−である。
さらに別の実施形態において、−X−Y−は−C(R7)2S(O)n−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−C(R7)2S(O)2−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−C(R7)2S(O)−である。
さらなる実施形態において、−X−Y−は−C(R7)2S−である。
別の実施形態において、−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−である。
別の実施形態において、−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−CH2CH2−である。
さらに別の実施形態において、−X−Y−は−CH=CH−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−CH=N−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−N=N−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−N=CH−である。
さらに別の実施形態において、−X−Y−は−C(O)NH−である。
別の実施形態において、−X−Y−は−NHC(O)−である。
さらなる実施形態において、−X−Y−は−CH2C(O)−である。
一実施形態において、Zは−N−である。
別の実施形態において、Zは−C(R7)−である。
別の実施形態において、Zは−CH−である。
一実施形態において、R1は、アリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態において、R1はアリールである。
別の実施形態において、R1はヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、R1はシクロアルキルである。
別の実施形態において、R1はヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R1は、フェニルまたはピリジルである。
さらに別の実施形態において、R1はフェニルである。
さらなる実施形態において、R1はピリジルである。
一実施形態において、R2aのそれぞれの存在は、Hである。
別の実施形態において、R2bのそれぞれの存在は、Hである。
一実施形態において、R4aのそれぞれの存在は、Hである。
別の実施形態において、R4bのそれぞれの存在は、Hである。
一実施形態において、R2aおよびR2bのそれぞれの存在は、Hである。
別の実施形態において、R4aおよびR4bのそれぞれの存在は、Hである。
別の実施形態において、R2a、R2b、R4aおよびR4bのそれぞれの存在は、Hである。
一実施形態において、R2a、 R2b、R4aまたはR4bの少なくともひとつの存在は、H以外である。
一実施形態において、R3は、アリール、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
別の実施形態において、R3はアルキルである。
別の実施形態において、R3は直鎖アルキル基である。
別の実施形態において、R3は分岐鎖アルキル基である。
さらに別の実施形態において、R3はメチルである。
別の実施形態において、R3はエチルである。
別の実施形態において、R3は、t−ブチルまたはイソプロピルである。
別の実施形態において、R3はイソプロピルである。
さらなる実施形態において、R3はt−ブチルである。
別の実施形態において、R3はアルケニルである。
別の実施形態において、R3はアルキニルである。
一実施形態において、R3はハロアルキルである。
別の実施形態において、R3は−CF3である。
別の実施形態において、R3は−CH(CF3)2である。
一実施形態において、R3はシクロアルキルである。
別の実施形態において、R3はシクロアルキルであり、これは、最大4個の置換基(それぞれは、アルキルおよびハロから独立して選択される)で場合によって置換され得る。
別の実施形態において、R3はシクロアルキルであり、これは、最大4個の置換基(それぞれは、メチルおよび−Fから独立して選択される)で場合によって置換され得る。
さらに別の実施形態において、R3は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
別の実施形態において、R3はシクロブチルである。
別の実施形態において、R3はシクロプロピルである。
別の実施形態において、R3はシクロペンチルである。
別の実施形態において、R3はシクロヘキシルである。
さらに別の実施形態において、R3はアリールである。
別の実施形態において、R3はフェニルである。
さらに別の実施形態において、R3はナフチルである。
一実施形態において、R3はヘテロアリールである。
別の実施形態において、R3はピリミジニルである。
別の実施形態において、R3は−アルキレン−アリールである。
別の実施形態において、R3はベンジルである。
さらに別の実施形態において、R3は−アルキレン−O−アルキレン−アリールである。
さらに別の実施形態において、R3は−アルキレン−O−アルキルである。
一実施形態において、R3は、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、最大4個の置換基(それぞれは、アルキルおよびハロから独立して選択される)で場合によって置換され得る。
一実施形態において、Zは−CH−であり、Gは結合である。
一実施形態において、Zは−CH−であり、Gはアルキレンである。
一実施形態において、Zは−N−であり、Gは、結合またはアルキレンである。
一実施形態において、Zは−CH−であり、GおよびQは、それぞれ結合である。
一実施形態において、Qは結合であり、−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−である。
別の実施形態において、Qは−O−であり、−X−Y−は−C(R7)=N−である。
別の実施形態において、Qは−O−であり、−X−Y−は−CH=N−である。
一実施形態において、Wは−C(O)O−であり、R3は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
別の実施形態において、Wは−C(O)O−であり、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、t−ブチル、−CF3または−CH(CF3)2である。
一実施形態において、Wは−S(O)2−であり、R3は、アルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、Wは−S(O)2−であり、R3はシクロアルキルである。
別の実施形態において、Wは−S(O)2−であり、R3は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
さらに別の実施形態において、Wは−NH−であり、R3は、アリールまたはアルキルである。
さらに別の実施形態において、Wは−C(O)O−であり、R3は、アルケニルまたはアルキニルである。
別の実施形態において、Wは結合であり、R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−O−アルキレン−アリールまたはハロアルキルであり、ここで、アリール基は、非置換であるかまたは最大4個の置換基(これは、同じか異なっていることができ、アルキル、ハロ、−O−アルキル、−NO2またはハロアルキルから選択される)で場合によって置換され得る。
一実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−である。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり、Lは−CH−である。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合である。
さらに別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Gは結合であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;Zは−N−である。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−である。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;Gは結合であり;Zは−CH−である。
さらに別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は−CH2CH2−である。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は−CH=CH−である。
一実施形態において、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−である。
別の実施形態において、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−である。
別の実施形態において、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−であり;R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
さらなる実施形態において、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルであり;R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態において、Wは−C(O)O−である。
別の実施形態において、Wは−C(O)O−であり;Aは、−O−または−NH−である。
別の実施形態において、Wは、−C(O)O−であり;Aは、−O−または−NH−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、Wは−C(O)O−であり;Aは、−O−または−NH−であり;R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
さらなる実施形態において、Wは−C(O)O−であり;Aは、−O−または−NH−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルであり;R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態において、Wは−S(O)2−である。
別の実施形態において、Wは−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−である。
別の実施形態において、Wは−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、Wは−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−であり;R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
さらなる実施形態において、Wは−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルであり;R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;Aは−O−または−NH−である。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは−O−または−NH−である。
さらに別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは−O−または−NHであり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは−O−または−NH−であり;R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
さらなる実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは−O−または−NH−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルであり;R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−である。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−であり;Aは−O−または−NH−である。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−であり;Aは−O−または−NH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−である。
さらに別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−であり;Aは−O−または−NH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−であり;Aは−O−または−NH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;R1はアリールまたはヘテロアリールであり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−であり;Aは−O−または−NH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;R1は、フェニルまたはピリジルであり;R3は、イソプロピル、t−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
一実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;Gは結合であり;Zは−CH−であり;Aは−O−または−NH−である。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;Gは結合であり;Zは−CH−であり;Aは−O−または−NH−である。
さらに別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは−O−または−NH−であり;Gは結合であり;Zは−CH−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは−O−または−NH−であり;Gは結合であり;Zは−CH−であり;R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
さらなる実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは−O−または−NH−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルであり;Gは結合であり;Zは−CH−であり;R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;Gは結合であり;Zは−CH−であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−である。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−であり;Gは結合であり;Zは−CH−であり;Aは−O−または−NH−である。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−であり;Aは−O−または−NH−であり;Gは結合であり;Zは−CH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−である。
さらに別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−であり;Aは−O−または−NH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;Gは結合であり;Zは−CH−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−であり;Aは−O−または−NH−であり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;R1はアリールまたはヘテロアリールであり;Gは結合であり;Zは−CH−であり;R3は、アルキルまたはシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、JおよびMは、それぞれ−N−であり;Lは−CH−であり;Qは結合であり;−X−Y−は、−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−であり;Aは−O−または−NHであり;Wは−C(O)O−または−S(O)2−であり;R1はフェニルまたはピリジルであり;Gは結合であり;Zは−CH−であり、R3は、イソプロピル、t−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
一実施形態において、本発明では、式(I)(ここで、可変要素A、G、J、L、M、Q、W、X、Y、Z、R1、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、mおよびnは、互いに独立して選択される)の化合物が提供される。
別の実施形態において、式(I)の化合物は精製された形態である。
一実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ia):
Aは−O−または−N(R5)2−であり;
Wは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(O)O−または−S(O)2−であり;
−X−Y−は、−C(R7)2C(R7)2−、−C(R7)=C(R7)−、−CH2C(O)−、−N=CH−、−CH=N−または−N=N−であり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは最大3個の置換基(これは、同じか異なっていることができ、アルキル、ハロ、−CN、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択される)で場合によって置換され得;
R3は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−O−アルキレン−アリールまたはハロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるかまたは最大4個の置換基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−O−アルキル、−NO2またはハロアルキルから選択される)で場合によって置換され得;
R5のそれぞれの存在は、H、アルキルまたはアリールであり、
R7のそれぞれの存在は、独立して、Hまたはアルキルである)
を有する。
一実施形態において、式(Ia)の化合物について、Aは、−O−または−NH−である。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、Aは−O−である。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、Aは−NH−である。
一実施形態において、式(Ia)の化合物について、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−である。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、Wは−C(O)O−である。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、Wは−S(O)2−である。
一実施形態において、式(Ia)の化合物について、−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−である。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、−X−Y−は、−CH2CH2−である。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、−X−Y−は、−CH=CH−である。
一実施形態において、式(Ia)の化合物について、R1はアリールである。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、R1はヘテロアリールである。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、R1はフェニルである。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、R1はピリジルである。
一実施形態において、式(Ia)の化合物について、R3は、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、R3はアルキルである。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、R3はシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、R3はハロアルキルである。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、R3はフェニルである。
さらに別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、R3はベンジルである。
一実施形態において、式(Ia)の化合物について、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−であり、Aは、−O−または−NH−である。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−である。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;R1は、フェニルまたはピリジルである。
さらに別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;R1は、フェニルまたはピリジルであり;R3は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
さらに別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、Wは、−C(O)O−または−S(O)2−であり;Aは、−O−または−NH−であり;−X−Y−は、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;R1は、フェニルまたはピリジルであり;R3は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
一実施形態において、式(Ia)の化合物について、Wは、−C(O)O−であり、R3は、アルケニルまたはアルキニルである。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物について、Wは結合であり、R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−O−アルキレン−アリールまたはハロアルキルであり、ここで、アリール基は、非置換であるかまたは最大4個の置換基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−O−アルキル、−NO2またはハロアルキルから選択される)で場合によって置換され得る。
一実施形態において、本発明では、式(Ia)(式中、可変要素A、W、X、Y、R1およびR3は、互いに独立して選択される)の化合物が提供される。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物は、精製された形態である。
本発明の二環式ヘテロ環誘導体の非限定的な例には、以下:
二環式ヘテロ環誘導体を製造する方法
二環式ヘテロ環誘導体を製造するために有用な方法は、以下の実施例に示され、スキーム1〜8で一般化される。代わりの合成経路および類似の構造は、有機合成の当業者に明らかである。
二環式ヘテロ環誘導体を製造するために有用な方法は、以下の実施例に示され、スキーム1〜8で一般化される。代わりの合成経路および類似の構造は、有機合成の当業者に明らかである。
スキーム1は、式(I)(式中、−X−Y−は−CH=CH−である)の化合物を製造するために有用な中間体である、式iiiの化合物を製造する方法を示す。
スキーム1
スキーム2は、式(I)(式中、−X−Y−は−CH2CH2−である)の化合物を製造するために有用な中間体である、式viの化合物を製造する方法を示す。
スキーム2
スキーム3は、式(I)(式中、−X−Y−は−CH=N−である)の化合物を製造するために有用な中間体である、式viiの化合物を製造する方法を示す。
スキーム3
スキーム4は、式(I)(式中、−X−Y−は−NHC(O)−である)の化合物を製造するために有用な中間体である、式xiの化合物を製造する方法を示す。
スキーム4
スキーム5は、式(I)(式中、−X−Y−は−N=CH−である)の化合物を製造するために有用な中間体である、式xiiの化合物を製造する方法を示す。
スキーム5
スキーム6は、式(I)(式中、−X−Y−は−N=N−である)の化合物を製造するために有用な中間体である、式xiiiの化合物を製造する方法を示す。
スキーム6
スキーム7は、式(I)(式中、−X−Y−は−CH2C(O)−である)の化合物を製造するために有用な中間体である、式xviの化合物を製造する方法を示す。
スキーム7
スキーム8は、式R1AHの化合物を水素化ナトリウムの存在下で式iii、式vi、式viii、式xi、式xii、式xiiiまたは式xviの化合物と反応させることによって、式(I)(ここで、QおよびGは、それぞれ結合である)の化合物を製造するための一般的スキームを示す。
スキーム8
式R1AHの化合物を、水素化ナトリウムの存在下で式iii、式vi、式viii、式xi、式xii、式xiiiまたは式xviの化合物と反応させて、式(I)の化合物を得ることができる。
上記スキーム1〜8に示した出発物質および試薬は、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)およびAcros Organics Co.(Fair Lawn、NJ)などの商業的供給元から入手できるか、または有機合成の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。当業者は、本発明の二環式ヘテロ環誘導体の合成には、ある種の官能基の保護(すなわち、特定の反応条件との化学的適合の目的のための誘導体化)の必要性が要求され得ることを理解する。二環式ヘテロ環誘導体の種々の官能基のための好適な保護基およびそれらの導入および除去のための方法は、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley−Interscience、New York、(1999年)に見いだすことができる。
以下の実施例は、本発明の化合物の具体的例を例証するものであり、その開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代わりの機構経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
一般方法
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、受け入れたままで用いた。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載した方法で調製した。1H NMRスペクトルは、Gemini AS−400(400MHz)で得て、プロトン数、多重性、および結合定数(括弧内にヘルツ単位で示す)とともに、Me4Siからのppmダウンフィールド(down field)として報告する。LC/MSデータを提示する場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析計およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18、3ミクロン、33mm×7mm内径;勾配流:0分−10%CH3CN、5分−95%CH3CN、7分−95%CH3CN、7.5分−10%CH3CN、9分−停止を用いて行った。保持時間および観察された親イオンを示す。
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、受け入れたままで用いた。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載した方法で調製した。1H NMRスペクトルは、Gemini AS−400(400MHz)で得て、プロトン数、多重性、および結合定数(括弧内にヘルツ単位で示す)とともに、Me4Siからのppmダウンフィールド(down field)として報告する。LC/MSデータを提示する場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析計およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18、3ミクロン、33mm×7mm内径;勾配流:0分−10%CH3CN、5分−95%CH3CN、7分−95%CH3CN、7.5分−10%CH3CN、9分−停止を用いて行った。保持時間および観察された親イオンを示す。
(実施例1)
化合物1の調製
化合物1の調製
ナトリウムメトキシド(32.4g、599.31mmol)のメタノール(約300mL)冷懸濁液に、5℃でホルムアミジン塩酸塩(10.05g、124.86mmol)を加え、得られた溶液を10分間撹拌させた。ジエチルアリルマロネート(1A、25g、124.85mmol)を加え、得られた反応物を室温で約15時間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体残渣を氷冷水(約100mL)に溶解させ、2N HClを用いてpH=7に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物1B(13.52g、71.19%)を得た。
ステップ2−化合物1Cの合成
化合物1B(13.5g、88.73mmol)、ジエチルアニリン(15.9g、106.48mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(40.42g、177.46mmol)およびオキシ塩化リン(74.0g、482.68mmol)をアセトニトリル(約260mL)に溶解させ、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約15時間撹拌させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、破砕氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウム、ブラインおよび水でそれぞれ洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%DCM)を用いて精製して、化合物1C(9.73g、57.95%)を得た。
化合物1B(13.5g、88.73mmol)、ジエチルアニリン(15.9g、106.48mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(40.42g、177.46mmol)およびオキシ塩化リン(74.0g、482.68mmol)をアセトニトリル(約260mL)に溶解させ、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約15時間撹拌させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、破砕氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウム、ブラインおよび水でそれぞれ洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%DCM)を用いて精製して、化合物1C(9.73g、57.95%)を得た。
ステップ3−化合物1Dの合成
化合物1C(9.73g、51.47mmol)をアセトン:水の混合物(1:1、290mL)に溶解させ、得られた溶液にオスミウム酸カリウム二水和物(0.64g、1.75mmol)を加えた。得られた混合物を約5分間撹拌させ、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム(44g、205.37mmol)を1時間かけて4回に分けて加え、その時間の間、反応物の温度は40℃を超えなかった。得られた懸濁液を1時間撹拌し、その間に反応物は室温に下がった。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、アセトンを除去した。得られた水溶液をジクロロメタン(2×)で抽出し、合わせた有機層を10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物1D(8.16g、83.01%)を得た。
化合物1C(9.73g、51.47mmol)をアセトン:水の混合物(1:1、290mL)に溶解させ、得られた溶液にオスミウム酸カリウム二水和物(0.64g、1.75mmol)を加えた。得られた混合物を約5分間撹拌させ、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム(44g、205.37mmol)を1時間かけて4回に分けて加え、その時間の間、反応物の温度は40℃を超えなかった。得られた懸濁液を1時間撹拌し、その間に反応物は室温に下がった。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、アセトンを除去した。得られた水溶液をジクロロメタン(2×)で抽出し、合わせた有機層を10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物1D(8.16g、83.01%)を得た。
ステップ4−化合物1Eの合成
化合物1D(5.12g、26.80mmol)をエタノール(130mL)に溶解させ、得られた溶液に塩化アンモニウム(0.29g、5.36mmol)を加え、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約15時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに再溶解させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%アセトン−80%ヘキサン)を用いて精製して、化合物1E(5.6g、78.76%)を得た。
化合物1D(5.12g、26.80mmol)をエタノール(130mL)に溶解させ、得られた溶液に塩化アンモニウム(0.29g、5.36mmol)を加え、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約15時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに再溶解させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%アセトン−80%ヘキサン)を用いて精製して、化合物1E(5.6g、78.76%)を得た。
ステップ5−化合物1Fの合成
化合物1E(2.5g、9.43mmol)をエタノール(約90mL)に溶解させ、得られた溶液に4−アミノ−1−bocピペリジン(1.78g、8.86mmol)、続いてトリエチルアミン(6.5mL)を加えた。得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約15時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%アセトン−80%ヘキサン)で精製して、化合物1F(2.37g、59.25%)を得た。
化合物1E(2.5g、9.43mmol)をエタノール(約90mL)に溶解させ、得られた溶液に4−アミノ−1−bocピペリジン(1.78g、8.86mmol)、続いてトリエチルアミン(6.5mL)を加えた。得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約15時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%アセトン−80%ヘキサン)で精製して、化合物1F(2.37g、59.25%)を得た。
ステップ6−化合物1Gの合成
化合物1F(2.59g、6.04mmol)をジオキサン(40mL)に溶解させ、得られた溶液に1N塩酸(10mL、水溶液)を加えた。得られた反応物を室温で約72時間撹拌させ、次いで、反応混合物を真空で濃縮して、化合物1Gをその塩酸塩として得た(1.58g、95.7%)。
化合物1F(2.59g、6.04mmol)をジオキサン(40mL)に溶解させ、得られた溶液に1N塩酸(10mL、水溶液)を加えた。得られた反応物を室温で約72時間撹拌させ、次いで、反応混合物を真空で濃縮して、化合物1Gをその塩酸塩として得た(1.58g、95.7%)。
ステップ7−化合物1Hの合成
化合物1GのHCl塩(1.58g、5.78mmol)のジクロロメタン(55mL)溶液に、トリエチルアミン(2.4mL、17.35mmol)を加え、得られた溶液を5分間撹拌させた。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.39g、6.36mmol)を加え、得られた反応物を室温で1時間撹拌させた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%アセトン−80%ヘキサン)を用いて精製して、化合物1H(1.41g、75.89%)を得た。
化合物1GのHCl塩(1.58g、5.78mmol)のジクロロメタン(55mL)溶液に、トリエチルアミン(2.4mL、17.35mmol)を加え、得られた溶液を5分間撹拌させた。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.39g、6.36mmol)を加え、得られた反応物を室温で1時間撹拌させた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%アセトン−80%ヘキサン)を用いて精製して、化合物1H(1.41g、75.89%)を得た。
ステップ8−化合物Iの合成
化合物1H(0.2g、0.59mmol)、炭酸カリウム(0.25g、1.78mmol)、および2−メチル−3−ヒドロキシピリジン(0.07g、0.59mmol)をマイクロ波バイアル中DMF(6mL)に溶解させ、マイクロ波装置で高設定を用いて、180℃でマイクロ波条件下1時間反応させた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(22%アセトン−78%ヘキサン)を用いて精製して、化合物1(0.12g、49.4%)を得た。
化合物1H(0.2g、0.59mmol)、炭酸カリウム(0.25g、1.78mmol)、および2−メチル−3−ヒドロキシピリジン(0.07g、0.59mmol)をマイクロ波バイアル中DMF(6mL)に溶解させ、マイクロ波装置で高設定を用いて、180℃でマイクロ波条件下1時間反応させた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(22%アセトン−78%ヘキサン)を用いて精製して、化合物1(0.12g、49.4%)を得た。
(実施例2)
化合物25の調製
以下に記載したとおり、2つの別個の方法(方法Aおよび方法B)を用いて、化合物25を調製した。
化合物25の調製
以下に記載したとおり、2つの別個の方法(方法Aおよび方法B)を用いて、化合物25を調製した。
方法A
方法B
(実施例3)
化合物24の調製
化合物24の調製
化合物25(0.094g、0.21mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、得られた溶液にトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え、得られた反応物を室温で約30分間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮して、化合物3A(0.074g、100%)を得、これをさらに精製することなく用いた。
ステップ2−化合物24の合成
化合物3A(0.007g、0.02mmol)のジクロロメタン(2mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.008mL、0.06mmol)を加え、得られた反応物を約5分間撹拌させた。得られた混合物に、クロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M溶液、0.02mL、0.02mmol)を加え、得られた反応物を約2時間撹拌させた。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを分取薄層クロマトグラフィー(30%アセトン−70%ヘキサン)を用いて精製して、化合物24(0.0075g、86.21%)を得た。
化合物3A(0.007g、0.02mmol)のジクロロメタン(2mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.008mL、0.06mmol)を加え、得られた反応物を約5分間撹拌させた。得られた混合物に、クロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M溶液、0.02mL、0.02mmol)を加え、得られた反応物を約2時間撹拌させた。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを分取薄層クロマトグラフィー(30%アセトン−70%ヘキサン)を用いて精製して、化合物24(0.0075g、86.21%)を得た。
(実施例4)
化合物71の調製
化合物71の調製
ステップ2−化合物71の合成
化合物3A(0.022g、0.06mmol)のジクロロメタン(3mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.03mL、0.19mmol)を加え、得られた混合物を約5分間撹拌させた。次いで、化合物4C(0.027g、0.12mmol)を加え、反応物を室温で約2時間撹拌させた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを第1の分取薄層クロマトグラフィー(2%MeOH(7N NH3を含む)−98%DCM)、続いて第2の分取薄層クロマトグラフィー(4%MeOH(7N NH3を含む)−96%DCM)を用いて精製して、化合物71(0.022g、77.88%)を得た。
化合物3A(0.022g、0.06mmol)のジクロロメタン(3mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.03mL、0.19mmol)を加え、得られた混合物を約5分間撹拌させた。次いで、化合物4C(0.027g、0.12mmol)を加え、反応物を室温で約2時間撹拌させた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを第1の分取薄層クロマトグラフィー(2%MeOH(7N NH3を含む)−98%DCM)、続いて第2の分取薄層クロマトグラフィー(4%MeOH(7N NH3を含む)−96%DCM)を用いて精製して、化合物71(0.022g、77.88%)を得た。
(実施例5)
化合物74の調製
ステップ1−化合物5Bの合成
化合物74の調製
ステップ1−化合物5Bの合成
ステップ2−化合物74の合成
(実施例6)
化合物73の調製
化合物73の調製
(実施例7)
化合物75の調製
化合物75の調製
(実施例8)
化合物80の調製
化合物80の調製
(実施例9)
化合物7の調製
化合物7の調製
(実施例10)
化合物13の調製
化合物13の調製
化合物10A(0.20g、1.23mmol)に、4−アミノ−Boc−ピペリジン(0.183g、1.12mmol)のブタノール(10mL)溶液およびトリエチルアミン(2.0mL)を加え、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で24時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを、分取TLC((CH2Cl2/メタノール(5〜10%))を用いる)を用いて精製して、化合物10B(190mg、47%)を得た。
ステップ2−化合物10Cの合成
テトラヒドロフラン(4.0mL)中、化合物10B(0.176g、0.536mmol)およびトリエチルアミン(0.113g、1.13mmol)の混合物に、0℃でホスゲンのトルエン溶液(トルエン中2M溶液0.4mL)を滴下した。得られた反応物を室温で約15時間撹拌させ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを、分取TLC(CH2Cl2/メタノール、92:8)を用いて精製して、化合物10C(83.0mg、43%)を得た。
テトラヒドロフラン(4.0mL)中、化合物10B(0.176g、0.536mmol)およびトリエチルアミン(0.113g、1.13mmol)の混合物に、0℃でホスゲンのトルエン溶液(トルエン中2M溶液0.4mL)を滴下した。得られた反応物を室温で約15時間撹拌させ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを、分取TLC(CH2Cl2/メタノール、92:8)を用いて精製して、化合物10C(83.0mg、43%)を得た。
ステップ3−化合物13の合成
ジオキサン(3.0mL)中、化合物10C(0.033g、0.093mmol)、2−F−4−スルホニルメチルアニリン(30mg)、Pd(OAc)2(65mg)、X−Phos(10.5mg)およびNaBuOt(19.6mg)の混合物を密封管中110℃で16時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を、分取TLC(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、化合物13(6.5mg、14%)を得た。
ジオキサン(3.0mL)中、化合物10C(0.033g、0.093mmol)、2−F−4−スルホニルメチルアニリン(30mg)、Pd(OAc)2(65mg)、X−Phos(10.5mg)およびNaBuOt(19.6mg)の混合物を密封管中110℃で16時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を、分取TLC(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、化合物13(6.5mg、14%)を得た。
(実施例11)
化合物3の調製
化合物3の調製
金属ナトリウム(2.38g、2.12当量)のMeOH(45mL)溶液に、ホルムアミジンHCl(4.1g、1.02当量)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌させた。次いで、反応混合物にトリエチル1,1,2−エタントリカルボキシレート(11A、11mL)をゆっくりと加え、撹拌を窒素雰囲気下室温でさらに19時間続けた。反応混合物を真空で濃縮し、白色固体残渣を得て、これを氷冷水(100mL)に溶解させ、次いで、2N HClを用いてpH1から2に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、収集した固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物11Bをオフホワイトの固体として得た(8.1g、90%)。
ステップ2−化合物11Cの合成
化合物11B(5.0g)のDCE(80mL)溶液に、DIPEA(8mL、1.7当量)、続いてPOCl3(9.1mL、3.6当量)をゆっくりと加えた。得られた反応物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌させ、その後、反応混合物を加熱還流させ、この温度で6時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮して、茶色油を得た。この茶色油に氷水を加え、得られた溶液を10N NaOHを用いてpH6〜7に塩基性化した。次いで、この塩基性溶液を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、茶色の油状残渣を得、これを、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン類)を用いて精製して、化合物11Cを無色油として得た(3.4g、56%)。
化合物11B(5.0g)のDCE(80mL)溶液に、DIPEA(8mL、1.7当量)、続いてPOCl3(9.1mL、3.6当量)をゆっくりと加えた。得られた反応物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌させ、その後、反応混合物を加熱還流させ、この温度で6時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮して、茶色油を得た。この茶色油に氷水を加え、得られた溶液を10N NaOHを用いてpH6〜7に塩基性化した。次いで、この塩基性溶液を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、茶色の油状残渣を得、これを、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン類)を用いて精製して、化合物11Cを無色油として得た(3.4g、56%)。
ステップ3−化合物11Dの合成
化合物11C(400mg)および3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(198mg、1当量)のDMF(6mL)溶液を0℃に冷却し、この温度で1時間撹拌させた。次いで、K2CO3(250mg、1当量)を加え、得られた反応物を室温に徐々に加温し、室温で約15時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の茶色固体を得、これを、分取薄層クロマトグラフィー(30%アセトン/ヘキサン類)を用いて精製して、化合物11Dを無色油として得た(590mg、100%)。
化合物11C(400mg)および3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(198mg、1当量)のDMF(6mL)溶液を0℃に冷却し、この温度で1時間撹拌させた。次いで、K2CO3(250mg、1当量)を加え、得られた反応物を室温に徐々に加温し、室温で約15時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の茶色固体を得、これを、分取薄層クロマトグラフィー(30%アセトン/ヘキサン類)を用いて精製して、化合物11Dを無色油として得た(590mg、100%)。
ステップ4−化合物11Eの合成
化合物11D(100mg)、4−アミノ−1N−Boc−ピペリジン(85mg、1.2当量)、DIPEA(89μl、1.5当量)およびDMAP(0.1当量)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させ、得られた反応物を窒素雰囲気下110℃に加熱し、この温度で5日間撹拌させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、粗製の茶色油を得た。この粗製の油を、分取薄層クロマトグラフィー(30%アセトン/ヘキサン類)を用いて精製して、化合物11Eを茶色油として得た(90mg、57%)。
化合物11D(100mg)、4−アミノ−1N−Boc−ピペリジン(85mg、1.2当量)、DIPEA(89μl、1.5当量)およびDMAP(0.1当量)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させ、得られた反応物を窒素雰囲気下110℃に加熱し、この温度で5日間撹拌させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、粗製の茶色油を得た。この粗製の油を、分取薄層クロマトグラフィー(30%アセトン/ヘキサン類)を用いて精製して、化合物11Eを茶色油として得た(90mg、57%)。
ステップ5−化合物3の合成
化合物17(12mg)およびK2CO3(3.6mg、1当量)をMeOH(3mL)に溶解させ、得られた反応物を室温で3時間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の黄色のフィルムを残させ、分取薄層クロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)を用いて精製して、化合物3を無色フィルムとして得た(5.7mg、51%)。
化合物17(12mg)およびK2CO3(3.6mg、1当量)をMeOH(3mL)に溶解させ、得られた反応物を室温で3時間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の黄色のフィルムを残させ、分取薄層クロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)を用いて精製して、化合物3を無色フィルムとして得た(5.7mg、51%)。
(実施例12)
化合物10の調製
化合物10の調製
t−ブチル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(12A、2.0g)および無水ヒドラジン(330.8μl、1.05当量)をMeOH(6mL)に溶解させ、得られた溶液を65℃で加熱し、この温度で20分間撹拌させた。次いで、NaCNBH3(630mg、3当量)、続いて酢酸(300μL)を加えた。得られた反応物を窒素雰囲気下60℃で17時間撹拌させ、この時間後に、反応混合物を真空で濃縮して、粗製の黄色固体を得た。この粗製の固体を水および酢酸エチル間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物12Bを黄色油として得た(1.58g、73%)。
ステップ2−化合物12Dの合成
4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−カルバルデヒド(12C、500mg)をDMF(5mL)に溶解させ、得られた溶液に、DIPEA(640μl、1.3当量)、続いて化合物12B(730mg、1.2当量)を加えた。得られた反応物を室温で1.5時間撹拌させ、次いで、真空で濃縮して、茶色油を得、これを水および酢酸エチル間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の茶色泡状物を得、これを、分取薄層クロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)を用いて精製して、化合物12Dを黄色固体として得た(320mg、33%)。
4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−カルバルデヒド(12C、500mg)をDMF(5mL)に溶解させ、得られた溶液に、DIPEA(640μl、1.3当量)、続いて化合物12B(730mg、1.2当量)を加えた。得られた反応物を室温で1.5時間撹拌させ、次いで、真空で濃縮して、茶色油を得、これを水および酢酸エチル間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の茶色泡状物を得、これを、分取薄層クロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)を用いて精製して、化合物12Dを黄色固体として得た(320mg、33%)。
ステップ3−化合物10の合成
実施例2、方法Bに記載した方法に従って、化合物12Dを2−フルオロ−4−スルホニルメチルアニリンと反応させることによって、化合物10を調製した。
実施例2、方法Bに記載した方法に従って、化合物12Dを2−フルオロ−4−スルホニルメチルアニリンと反応させることによって、化合物10を調製した。
(実施例13)
化合物81の調製
化合物81の調製
4,6−ジクロロ−5−ピリミジンカルバルデヒド(12C、2.2g)のエーテル(3mL)溶液をMeMgBr(エーテル溶液中3.0M、5.4mL)に滴下した。得られた反応物を窒素下室温で3時間撹拌させ、次いで、濾過し、収集した黄色固体を10%NH4Cl水溶液(100mL)に溶解させた。得られた溶液をエーテル(3×)で抽出し、合わせた有機物をNaHSO3、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、白色固体残渣(1.565g、65%)を得て、これをDCM(30mL)に溶解させた。得られた溶液に、MnO2(15.5g、22当量)を加え、得られた反応物を室温で20時間撹拌させ、次いで、セライトのショートパッドを通して濾過した。黄色の濾液を真空で濃縮して、化合物13Aを黄色固体として得た(860mg、55%)。
ステップ2−化合物13Bの合成
化合物13A(860mg)をDMF(5mL)に溶解させ、得られた溶液にDIPEA(1.1mL、1.4当量)、続いて化合物12B(1.36g、1.4当量)を加えた。得られた反応物を窒素雰囲気下室温で2.5時間撹拌させ、次いで、反応混合物を60℃で加熱し、この温度でさらに19時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、茶色の油状残渣を得、これを、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物13B(192mg、12%)を得た。
化合物13A(860mg)をDMF(5mL)に溶解させ、得られた溶液にDIPEA(1.1mL、1.4当量)、続いて化合物12B(1.36g、1.4当量)を加えた。得られた反応物を窒素雰囲気下室温で2.5時間撹拌させ、次いで、反応混合物を60℃で加熱し、この温度でさらに19時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、茶色の油状残渣を得、これを、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物13B(192mg、12%)を得た。
ステップ3−化合物81の合成
実施例2、方法Bに記載した方法を用い、化合物13Bを2−フルオロ−4−スルホニルメチルアニリンと反応させることによって、化合物81を調製した。
実施例2、方法Bに記載した方法を用い、化合物13Bを2−フルオロ−4−スルホニルメチルアニリンと反応させることによって、化合物81を調製した。
(実施例14)
化合物4の調製
化合物4の調製
化合物10B(1.0g、3.1mmol)のオルトギ酸トリエチル(10mL)溶液に、TsOHの少量の結晶を加え、得られた反応物を120℃に加熱し、この温度で16時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(30%EtOAc−ヘキサン類)を用いて精製して、化合物14Aを白色固体として得た(0.8g、77%)。
ステップ3−化合物4の合成
化合物14A(60mg、0.18mmol)のDMF(1mL)溶液に、K2CO3(48mg、0.35mmol)、続いて3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(23mg、0.21mmol)を加え、得られた反応物を140℃に加熱し、この温度で6時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(10%MeOH−CH2Cl2)を用いて精製して、化合物4(54mg、73%)を得た。
化合物14A(60mg、0.18mmol)のDMF(1mL)溶液に、K2CO3(48mg、0.35mmol)、続いて3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(23mg、0.21mmol)を加え、得られた反応物を140℃に加熱し、この温度で6時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(10%MeOH−CH2Cl2)を用いて精製して、化合物4(54mg、73%)を得た。
(実施例15)
化合物5の調製
化合物5の調製
(実施例16)
化合物11の調製
化合物11の調製
2−フルオロ−4−ヨードアニリン(17A、1.0g、4.2mmol)のDMSO(5mL)溶液に、シクロプロパンスルフィン酸、ナトリウム塩(0.6g、5.1mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(106mg、0.21mmol)、およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.045mL、0.42mmol)を加えた。得られた反応物を120℃に加熱し、この温度で16時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、H2O(100mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。層を分離させ、水層をEtOAcで抽出した。次いで、合わせたEtOAcをMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc−ヘキサン類)を用いて精製して、化合物17Bを黄褐色固体として得た(0.9g、99%)。
ステップ2−化合物11の合成
実施例15に記載した方法を用い、化合物17Bを2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)アニリンに置き換えて、化合物11を調製した。
実施例15に記載した方法を用い、化合物17Bを2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)アニリンに置き換えて、化合物11を調製した。
(実施例17)
化合物12の調製
化合物12の調製
(実施例18)
化合物29の調製
化合物29の調製
(実施例19)
化合物17の調製
化合物17の調製
(実施例20)
cAMPアッセイ
GPR119を活性化させ、cAMP濃度の増加を促進させる本発明の具体的な化合物の能力は、LANCE(商標)cAMPキット(Perkin Elmer)を用いて決定した。ヒトGPR119を発現するHEK293細胞を、10%ウシ胎仔血清、100U/ml Pen/Strep、および0.5mg/mlジェネチシンを含むDMEM中37℃/5%CO2において培養フラスコ中で維持した。媒体をOptimemに変え、細胞を終夜37℃/5%CO2においてインキュベートした。次いで、Optimemを吸引し、室温のハンクス平衡食塩水(Hank’s balanced saline solution)(HBSS)を用いてフラスコから細胞を取り出した。遠心分離(1300rpm、7分、室温)を用いて細胞をペレット化し、次いで、2.5×106個細胞/mLで刺激用緩衝液(HBSS、0.1%BSA、5mM HEPES、15μM RO−20)中に懸濁させた。次いで、この細胞懸濁液にAlexa Fluor 647−抗cAMP抗体(1:100)を添加し、30分間インキュベートした。次いで、2%DMSOを含む刺激用緩衝液中の代表的な二環式ヘテロ環誘導体(2×濃度で6μl)を白色の384ウェルマトリックスプレートに添加した。細胞懸濁液混合物(6μl)をそれぞれのウェルに加え、二環式ヘテロ環誘導体と一緒に30分間インキュベートした。cAMP標準曲線もキットプロトコルに従ってそれぞれのアッセイにおいて作成した。刺激用緩衝液(6μl)中cAMPの標準濃度を白色384ウェルプレートに加えた。その後、6μlの1:100抗−cAMP抗体をそれぞれのウェルに添加した。30分のインキュベーション期間後に、12μlの検出混合物(キット中に含まれる)を全てのウェルに添加し、室温で2〜3時間インキュベートした。Envision装置を用いてプレート上で蛍光を検出した。それぞれのウェル中のcAMPの濃度は、cAMP標準曲線からの外挿によって決定する。
cAMPアッセイ
GPR119を活性化させ、cAMP濃度の増加を促進させる本発明の具体的な化合物の能力は、LANCE(商標)cAMPキット(Perkin Elmer)を用いて決定した。ヒトGPR119を発現するHEK293細胞を、10%ウシ胎仔血清、100U/ml Pen/Strep、および0.5mg/mlジェネチシンを含むDMEM中37℃/5%CO2において培養フラスコ中で維持した。媒体をOptimemに変え、細胞を終夜37℃/5%CO2においてインキュベートした。次いで、Optimemを吸引し、室温のハンクス平衡食塩水(Hank’s balanced saline solution)(HBSS)を用いてフラスコから細胞を取り出した。遠心分離(1300rpm、7分、室温)を用いて細胞をペレット化し、次いで、2.5×106個細胞/mLで刺激用緩衝液(HBSS、0.1%BSA、5mM HEPES、15μM RO−20)中に懸濁させた。次いで、この細胞懸濁液にAlexa Fluor 647−抗cAMP抗体(1:100)を添加し、30分間インキュベートした。次いで、2%DMSOを含む刺激用緩衝液中の代表的な二環式ヘテロ環誘導体(2×濃度で6μl)を白色の384ウェルマトリックスプレートに添加した。細胞懸濁液混合物(6μl)をそれぞれのウェルに加え、二環式ヘテロ環誘導体と一緒に30分間インキュベートした。cAMP標準曲線もキットプロトコルに従ってそれぞれのアッセイにおいて作成した。刺激用緩衝液(6μl)中cAMPの標準濃度を白色384ウェルプレートに加えた。その後、6μlの1:100抗−cAMP抗体をそれぞれのウェルに添加した。30分のインキュベーション期間後に、12μlの検出混合物(キット中に含まれる)を全てのウェルに添加し、室温で2〜3時間インキュベートした。Envision装置を用いてプレート上で蛍光を検出した。それぞれのウェル中のcAMPの濃度は、cAMP標準曲線からの外挿によって決定する。
このアッセイを用いて、本発明の種々の具体的な二環式ヘテロ環誘導体のEC50値を計算し、約10nMから約3.6μMの範囲である。
(実施例21)
経口的ブドウ糖負荷試験における本発明の化合物の効果
雄C57Bl/6NCrlマウス(6〜8週齢)を一晩絶食させ、ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)または本発明の代表化合物(3、10または30mg/kgで)を経口接触により無作為に投与した(n=8匹マウス/群)。投与後30分にブドウ糖を動物に投与した(3g/kg経口)。血糖値を、試験化合物およびブドウ糖の投与前、およびブドウ糖投与20分後に携帯型血糖計(Ascensia Elite、Bayer)を用いて測定した。
経口的ブドウ糖負荷試験における本発明の化合物の効果
雄C57Bl/6NCrlマウス(6〜8週齢)を一晩絶食させ、ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)または本発明の代表化合物(3、10または30mg/kgで)を経口接触により無作為に投与した(n=8匹マウス/群)。投与後30分にブドウ糖を動物に投与した(3g/kg経口)。血糖値を、試験化合物およびブドウ糖の投与前、およびブドウ糖投与20分後に携帯型血糖計(Ascensia Elite、Bayer)を用いて測定した。
このプロトコルを用いて、本発明の種々の二環式ヘテロ環誘導体の効果を測定し、本発明の二環式ヘテロ環誘導体が、ブドウ糖の攻撃後の血糖値を低下させることに有効であることを示す。
(実施例22)
糖尿病の動物モデルにおける本発明の化合物の効果
4週齢雄C57Bl/6NCrlマウスを用いて、前述のとおりの2型糖尿病の非遺伝的モデルを作製することができる(Metabolism 47巻(6号):663〜668頁、1998年)。簡単には、高脂肪給餌(脂肪としてkcalの60%)することによってマウスをインスリン抵抗性にさせ、次いで、低用量のストレプトゾトシン(100mg/kg腹腔内)を用いて高血糖を誘発させる。ストレプトゾトシン投与後8週目に、糖尿病マウスを以下の処置を受ける4群(n=13匹/群)の1つに配置する:ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン経口)、本発明の例示的化合物(30mg/kg経口)、グリピジド(20mg/kg経口)またはエキセンジン−4(10μg/kg腹腔内)。連続13日間、マウスに1日1回投与し、例えば、携帯型血糖計を用いて血糖値を毎日測定し、糖尿病動物の血糖値に対する試験化合物の効果を決定する。
糖尿病の動物モデルにおける本発明の化合物の効果
4週齢雄C57Bl/6NCrlマウスを用いて、前述のとおりの2型糖尿病の非遺伝的モデルを作製することができる(Metabolism 47巻(6号):663〜668頁、1998年)。簡単には、高脂肪給餌(脂肪としてkcalの60%)することによってマウスをインスリン抵抗性にさせ、次いで、低用量のストレプトゾトシン(100mg/kg腹腔内)を用いて高血糖を誘発させる。ストレプトゾトシン投与後8週目に、糖尿病マウスを以下の処置を受ける4群(n=13匹/群)の1つに配置する:ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン経口)、本発明の例示的化合物(30mg/kg経口)、グリピジド(20mg/kg経口)またはエキセンジン−4(10μg/kg腹腔内)。連続13日間、マウスに1日1回投与し、例えば、携帯型血糖計を用いて血糖値を毎日測定し、糖尿病動物の血糖値に対する試験化合物の効果を決定する。
二環式ヘテロ環誘導体の使用
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における病状を治療または予防するためにヒトおよび獣医薬に有用である。本発明によれば、二環式ヘテロ環誘導体は、病状の治療または予防を必要としている患者に投与することができる。
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における病状を治療または予防するためにヒトおよび獣医薬に有用である。本発明によれば、二環式ヘテロ環誘導体は、病状の治療または予防を必要としている患者に投与することができる。
肥満症および肥満症関連障害の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、肥満症または肥満症関連障害を治療するために有用であることもできる。
二環式ヘテロ環誘導体は、肥満症または肥満症関連障害を治療するために有用であることもできる。
したがって、一実施形態において、本発明では、患者の肥満症または肥満症関連障害を治療する方法であって、有効量の1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
糖尿病の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病を治療するために有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病を治療する方法であって、有効量の1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病を治療するために有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病を治療する方法であって、有効量の1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病の例には、I型糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、II型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病)、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、突発性I型糖尿病(Ib型)、成人における潜在自己免疫性糖尿病、早期発症2型糖尿病(EOD)、若年発症異型糖尿病(YOAD)、若年発症の成人型糖尿病(MODY)、栄養不良関連糖尿病、膵疾患による糖尿病、他の内分泌腺疾患関連糖尿病(クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症またはソマトスタチノーマなど)、A型インスリン抵抗性症候群、B型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、β細胞毒誘発糖尿病、薬物療法誘発糖尿病(抗精神病薬誘発糖尿病など)が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態において、糖尿病はI型糖尿病である。
別の実施形態において、糖尿病はII型糖尿病である。
糖尿病合併症の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病合併症を治療するためにも有効である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病合併症を治療する方法であって、有効量の1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病合併症を治療するためにも有効である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病合併症を治療する方法であって、有効量の1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病合併症の例には、糖尿病白内障、緑内障、網膜症、神経障害(aneuropathy)(糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経障害、自律神経障害、ミクロアルブミン尿症および進行性糖尿病性神経障害など)、腎症、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス(lupsus erythematosus)(SLE)、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節問題、皮膚または粘膜合併症(感染、皮膚(shin)斑点、カンジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死など)、高脂質血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症が含まれるが、これらに限定されない。
代謝異常の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、代謝異常を治療するために有用であることもできる。治療可能な代謝異常の例には、代謝症候群(「シンドロームX」としても知られている)、耐糖能異常、空腹時耐糖能異常、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低HDL濃度、高血圧症、フェニルケトン尿症、食後脂血症、糖原貯蔵症、ゴーシェ病、テイサックス病、ニーマンピック病、ケトーシスおよびアシドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
二環式ヘテロ環誘導体は、代謝異常を治療するために有用であることもできる。治療可能な代謝異常の例には、代謝症候群(「シンドロームX」としても知られている)、耐糖能異常、空腹時耐糖能異常、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低HDL濃度、高血圧症、フェニルケトン尿症、食後脂血症、糖原貯蔵症、ゴーシェ病、テイサックス病、ニーマンピック病、ケトーシスおよびアシドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における代謝異常を治療する方法であって、有効量の1種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
一実施形態において、代謝異常は、高コレステロール血症である。
別の実施形態において、代謝異常は、高脂血症である。
別の実施形態において、代謝異常は、高トリグリセリド血症である。
さらに別の実施形態において、代謝異常は、代謝症候群である。
さらなる実施形態において、代謝異常は、低HDL濃度である。
心血管疾患を治療する方法
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における心血管疾患を治療または予防するために有用である。
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における心血管疾患を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における心血管疾患を治療する方法であって、有効量の1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
本方法を用いて治療可能または予防可能な心血管疾患の具体的な例には、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環ショック、左心室肥大、心室性頻拍、上室性頻拍、冠動脈疾患、狭心症、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー現象、深部静脈血栓症、大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄、肺動脈狭窄および三尖弁狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症である。
別の実施形態において、心血管疾患は、うっ血性心不全である。
別の実施形態において、心血管疾患は、冠動脈疾患である。
併用療法
一実施形態において、本発明では、患者における病状を治療する方法であって、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに二環式ヘテロ環誘導体ではない少なくとも1種の追加の治療薬を患者に投与する段階を含み、投与される量が病状を治療または予防するために一緒に有効である方法が提供される。
一実施形態において、本発明では、患者における病状を治療する方法であって、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに二環式ヘテロ環誘導体ではない少なくとも1種の追加の治療薬を患者に投与する段階を含み、投与される量が病状を治療または予防するために一緒に有効である方法が提供される。
病状を治療または予防する本方法に有用な追加の治療薬の非限定的な例には、抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群を治療するために有用な任意の薬剤、心血管疾患を治療するために有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、プロブコール誘導体、IBAT阻害剤、ニコチン酸受容体(NAR)アゴニスト、ACAT阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)、低密度リポタンパク質(LDL)活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、またはこれらの治療薬の2種以上の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
病状を治療する本方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例には、CB1アンタゴニストまたはインバースアゴニスト(リモナバントなど)、神経ペプチドYアンタゴニスト、MCR4アゴニスト、MCH受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝速度エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤が含まれる。
病状を治療または予防する本方法に有用な食欲抑制剤の非限定的な例には、カンナビノイド受容体1(CB1)アンタゴニストまたはインバースアゴニスト(例えば、リモナバント);神経ペプチドY(NPY1、NPY2、NPY4およびNPY5)アンタゴニスト;代謝型グルタミン酸サブタイプ5受容体(mGluR5)アンタゴニスト(例えば、2−メチル−6−(フェニルエチニル)−ピリジンおよび3[(2−メチル−1,4−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン);メラニン濃縮性ホルモン受容体(MCH1RおよびMCH2R)アンタゴニスト;メラノコルチン受容体アゴニスト(例えば、Melanotan−IIおよびMc4rアゴニスト);セロトニン吸収阻害剤(例えば、デキセフェンフルラミンおよびフルオキセチン);セロトニン(5HT)転送阻害剤(例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン);ノルエピネフリン(NE)トランスポーター阻害剤(例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン);グレリンアンタゴニスト;レプチンまたはその誘導体;オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルメフェン、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルテロキソン);オレキシンアンタゴニスト;ボムベシン受容体サブタイプ3(BRS3)アゴニスト;コレシストキニン−A(CCK−A)アゴニスト;毛様体神経栄養因子(CNTF)またはその誘導体(例えば、ブタビンジドおよびアクソキン);モノアミン再吸収阻害剤(例えば、シブトラミン);グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)アゴニスト;トピラメート;およびフィトファーム化合物57が含まれる。
病状を治療または予防する本方法に有用な代謝速度エンハンサーの非限定的な例には、アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2(ACC2)阻害剤;ベータアドレナリン受容体3(β3)アゴニスト;ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤(DGAT1およびDGAT2);脂肪酸シンターゼ(FAS)阻害剤(例えば、セルレイン(Cerulenin));ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト);甲状腺ホルモンβアゴニスト;脱共役タンパク質活性化剤(UCP−1,2または3)(例えば、フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸およびレチノイン酸);アシル−エストロゲン(例えば、オレオイル−エストロン);グルココルチコイドアンタゴニスト;11−ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素1型(11β HSD−1)阻害剤;メラノコルチン−3−受容体(Mc3r)アゴニスト;およびステアロイル−CoA不飽和化酵素−1(SCD−1)化合物が含まれる。
病状を治療または予防する本方法に有用な栄養吸収阻害剤の非限定的な例には、リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート);脂肪酸トランスポーター阻害剤;ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤;グルコーストランスポーター阻害剤;およびホスフェートトランスポーター阻害剤が含まれる。
病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびそれらの混合物が含まれる。
病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例には、エゼチミベが含まれる。一実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミベである。
病状を治療または予防する本方法に有用なHMG−CoAレダクターゼ阻害剤には、スタチン、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、CI−981、レスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはL−659,699((E,E)−11−[3’R−(ヒドロキシ−メチル)−4’−オキソ−2’R−オキセタニル]−3,5,7R−トリメチル−2,4−ウンデカジエン酸)が含まれるが、これらに限定されない。
病状を治療または予防する本方法に有用なスクアレン合成阻害剤には、スクアレンシンターゼ阻害剤;スクアレスタチン1;およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、NB−598((E)−N−エチル−N−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[(3,3’−ビチオフェン−5−イル)メトキシ]ベンゼン−メタナミン塩酸塩)が含まれるが、これらに限定されない。
病状を治療または予防する本方法に有用な胆汁酸封鎖剤には、コレスチラミン(胆汁酸を結合することができる四級アンモニウムカチオン基含有スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Bristol Myers Squibbから入手できるQUESTRAN(登録商標)またはQUESTRAN LIGHT(登録商標)コレスチラミン)、コレスチポール(ジエチレントリアミンと1−クロロ−2,3−エポキシプロパンとのコポリマー、例えば、Pharmaciaから入手できるCOLESTID(登録商標)錠剤)、コレセベラム塩酸塩[例えば、Sankyoから入手できるWelChol(登録商標)錠剤(エピクロロヒドリンで架橋され、ならびに1−ブロモデカンおよび(6−ブロモヘキシル)−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ(アリルアミン塩酸塩))]、水溶性誘導体(3,3−イオエン、N−(シクロアルキル)アルキルアミンおよびポリグルサム)、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。好適な無機コレステロール封鎖剤には、サリチル酸ビスマスに加えてモントモリロナイトクレー、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が含まれる。
病状を治療または予防する本方法に有用なプロブコール誘導体には、AGI−1067および米国特許第6,121,319号および第6,147,250号に開示されたその他のものが含まれるが、これらに限定されない。
病状を治療または予防する本方法に有用なIBAT阻害剤には、ベンゾチエピン(国際公開第WO00/38727号に開示されているような、2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド構造を含む治療化合物など)が含まれるが、これらに限定されない。
病状を治療または予防する本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストには、利用できる場合に、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体を含めて、ピリジン−3−カルボキシレート構造またはピラジン−2−カルボキシレート構造を有するものが含まれるが、これらに限定されない。本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例には、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノーゼおよびアシピモックスが含まれる。好適なニコチン酸製品の例は、Kos Pharmaceuticals,Inc.(Cranbury,NJ)から入手できるNIASPAN(登録商標)(ナイアシン徐放性錠剤)である。病状を治療または予防する本方法に有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストには、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第2006/0264489号および第2007/0066630号、および米国特許出願第11/771538号に開示された化合物が含まれるが、これらに限定されない。
病状を治療または予防する本方法に有用なACAT阻害剤には、アバシミベ、HL−004、レシミビドおよびCL−277082(N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[[4−(2,2−ジメチルプロピル)フェニル]−メチル]−N−ヘプチル尿素)が含まれるが、これらに限定されない。参照により本明細書に組み込まれる、P. Changら、「Current New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis」、Drugs 2000年7月;60巻(1号);55〜93頁を参照されたい。
病状を治療または予防する本方法に有用なCETP阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第WO00/38721号および米国特許第6,147,090号に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
病状を治療または予防する本方法に有用なLDL−受容体活性化剤には、HOE−402、LDL受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。M. Huettingerら、「Hypolipidemic activity of HOE−402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway」、Arterioscler. Thromb. 1993年;13巻:1005〜12頁を参照されたい。
病状を治療または予防する本方法に有用な天然水溶性繊維には、プシリウム、グアール、オートムギおよびペクチンが含まれるが、これらに限定されない。
病状を治療または予防する本方法に有用な植物スタノールの脂肪酸エステルには、BENECOL(登録商標)マーガリンに用いられるシトスタノールエステルが含まれるが、これに限定されない。
糖尿病または糖尿病合併症を治療するための本方法に有用な抗糖尿病薬の非限定的な例には、スルホニル尿素;インスリン感受性改善薬;β−グルコシダーゼ阻害薬;インスリン分泌促進薬;肝グルコース放出低下薬;本明細書で上に示されたとおりの抗肥満薬;DPP−IV阻害薬;血圧降下薬;メグリチニド;インビボでデンプンおよび糖の分解を遅延させまたは阻止する薬剤;ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト;血圧降下薬;ナトリウムグルコース摂取トランスポーター2(SGLT−2)阻害薬;インスリン産生を増加させるペプチド;およびインスリンまたは任意のインスリン含有組成物が含まれる。
一実施形態において、抗糖尿病薬は、β−グルコシダーゼ阻害薬である。本方法において有用なβ−グルコシダーゼ阻害薬の非限定的な例には、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが含まれる。
一実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリン感受性改善薬である。
インスリン感受性改善薬の非限定的な例には、PPAR活性化剤、例えば、グリタゾンおよびチアゾルジンジオンクラスの薬剤(これらには、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレエート(GlaxoSmithKline製AVANDIA(商標))、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩(ACTOS(商標)、Takeda製)シグリタゾンおよびMCC−555(Mitsubishi Chemical Co.)、トログリタゾンならびにエングリタゾンが含まれる);ビグアニド、例えば、フェンホルミン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩(Bristol−Myers Squibb製GLUCOPHAGE(登録商標)など)、グリブリドと一緒のメトホルミン塩酸塩(Bristol−Myers Squibb製GLUCOVANCE(商標)など)およびブホルミン;DPP−IV阻害薬、例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン(Januvia(商標)、Merck)、デナグリプチン、ビルダグリプチン(Galvus(商標)、Novartis)、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ABT−279およびABT−341(Abbott)、ALS−2−0426(Alantos)、ARI−2243(Arisaph)、BI−AおよびBI−B(Boehringer Ingelheim)、SYR−322(Takeda)、MP−513(Mitsubishi)、DP−893(Pfizer)、RO−0730699(Roche)またはシタグリプチン/メトホルミンHClの組合せ(Janumet(商標)、Merck);PTP−1B阻害薬;ならびにグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。
別の実施形態において、抗糖尿病薬はDPP−IV阻害薬である。
本方法に有用なDPP−IV阻害薬の非限定的な例には、シタグリプチン、サキサグリプチン(Januvia(商標)、Merck)、デナグリプチン、ビルダグリプチン(Galvus(商標)、Novartis)、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ABT−279およびABT−341(Abbott)、ALS−2−0426(Alantos)、ARI−2243(Arisaph)、BI−AおよびBI−B(Boehringer Ingelheim)、SYR−322(Takeda)、MP−513(Mitsubishi)、DP−893(Pfizer)、RO−0730699(Roche)またはシタグリプチン/メトホルミンHClの組合せ(Janumet(商標)、Merck)が含まれる。
一実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進薬である。
一実施形態において、インスリン分泌促進薬はスルホニル尿素である。
スルホニル尿素の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが含まれる。
別の実施形態において、インスリン分泌促進薬はメグリチニドである。
病状を治療する本方法に有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドが含まれる。
さらに別の実施形態において、インスリン分泌促進薬は、GLP−1またはGLP−1模倣体である。
本方法に有用なGLP−1模倣体の非限定的な例には、バイエッタ−エキセナチド(Exanatide)、リラグルチニド、CJC−1131(ConjuChem、エキセナチド−LAR(Amylin)、BIM−51077(Ipsen/LaRoche)、ZP−10(Zealand Pharmaceuticals)、および国際公開第WO00/07617号に開示された化合物が含まれる。
本方法に有用なインスリン分泌促進薬の他の非限定的な例には、エキセンジン、GIPおよびセクレチンが含まれる。
別の実施形態において、抗糖尿病薬はSGLT−2阻害剤である。
本方法に有用なSGLT−2阻害薬の非限定的な例には、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、AVE2268(Sanofi−Aventis)およびT−1095(Tanabe Seiyaku)が含まれる。
別の実施形態において、抗糖尿病薬は、肝グルコース放出低下剤である。
肝グルコース放出低下剤の非限定的な例には、グルコファージおよびグルコファージXRが含まれる。
別の実施形態において、抗糖尿病薬は、ヒスタミミンH3受容体アンタゴニストからなる。
ヒスタミンH3受容体アンタゴニストの非限定的な例には、以下の化合物:
別の実施形態において、抗糖尿病薬はインスリンまたはインスリン含有調製物である。
本明細書で用いられる「インスリン」という用語は、長時間作用型および短時間作用型のインスリンを含む、インスリンの全ての製剤を含む。
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例には、AutoImmune製AL−401、および米国特許第4,579,730号;第4,849,405号;第4,963,526号;第5,642,868号;第5,763,396号;第5,824,638号;第5,843,866号;第6,153,632号;第6,191,105号;および国際公開第WO85/05029号に開示された組成物が含まれ、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、抗糖尿病薬は抗肥満薬である。
糖尿病を治療するための本方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例には、5−HT2Cアゴニスト、例えば、ロルカセリン;神経ペプチドYアンタゴニスト;MCR4アゴニスト;MCH受容体アンタゴニスト;タンパク質ホルモン、例えば、レプチンまたはアジポネクチン;AMPキナーゼ活性化剤;およびリバーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットが含まれる。食欲抑制剤は、本方法に有用な抗肥満薬の範囲内にあると考えられていない。
別の実施形態において、抗糖尿病薬は血圧降下薬である。
糖尿病を治療する本方法に有用な血圧降下薬の非限定的な例には、β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬(例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル)、ACE阻害剤(例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、ホシノプリル、シラゾプリル、およびキナプリル)、AT−1受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン)、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、シタクセンタン)が含まれる。
さらに別の実施形態において、抗糖尿病薬は、インビボでデンプンおよび糖の分解を遅延または遮断する薬剤である。
インビボでデンプンおよび糖の分解を遅延または遮断し、本発明の組成物および方法における使用に好適である抗糖尿病薬の非限定的な例には、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生を増加させるある種のペプチドが含まれる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取炭水化物の消化を遅らせることによって身体が血糖を低下させるのに役立ち、それにより食事後の血糖濃度のより小さい上昇をもたらす。好適なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース;ミグリトール;カミグリボース、国際公開第01/47528号(参照により本明細書に組み込まれる)に開示されたとおりのある種のポリアミン;ボグリボースが含まれる。インスリン産生を増加させるための好適なペプチドの非限定的な例には、Amylin製アムリンチド(CAS登録番号122384−88−7);プラムリンチド、エキセンジン、WO00/07617(参照により本明細書に組み込まれる)に開示されたとおりのグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)アゴニスト活性を有するある種の化合物が含まれる。
病状を治療または予防する本方法に有用な他の具体的な追加の治療薬には、リモナバント、2−メチル−6−(フェニルエチニル)−ピリジン、3[(2−メチル−1,4−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン、メラノタン−II、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン(nalterxone)、ブタビンジド、アクソキン、シブトラミン、トピラメート、ファイトファーム(phytopharm)化合物57、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および/または抗肥満薬を投与する段階を含む。
別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。
別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。
一実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および/または抗肥満薬を投与する段階を含む。
別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。
別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。
一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、および抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群の治療に有用な任意の薬剤、心血管疾患の治療に有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、プロブコール誘導体、IBAT阻害剤、ニコチン酸受容体(NAR)アゴニスト、ACAT阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)、低密度リポタンパク質(LDL)活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタロールおよび植物スタロールの脂肪酸エステルから選択される1種または複数の追加の治療薬を投与する段階を含む。
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール生合成阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。さらに別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤である。別の実施形態において、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤はスタチンである。さらに別の実施形態において、スタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである。
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミベである。
一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、エゼチミベおよびスタチンを含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、エゼチミベおよびシンバスタチンを含む。
一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および/または抗肥満薬を投与する段階を含む。
別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。
別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。
一実施形態において、心血管疾患を治療または予防する本併用療法は、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、および心血管疾患を治療または予防するために有用なさらなる薬剤を投与する段階を含む。
このような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用の治療薬、または治療薬を含む薬学的組成物もしくは組成物(複数)は、任意の順序、例えば、連続して、同時に(concurrently)、一緒に、同時に(simultaneously)などで投与され得る。このような併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量(異なる投与量)であっても、同じ量(同じ投与量)であってもよい。
一実施形態において、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体は、追加の治療薬(複数可)がそれらの予防または治療効果を発揮する時間の間に投与されるか、または逆もまた同様である。
別の実施形態において、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬(複数可)は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量で投与される。
別の実施形態において、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬(複数可)は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
さらに別の実施形態において、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬(複数可)は、相乗的に作用し、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
一実施形態において、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬(複数可)は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は、経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、静脈内投与に好適である。
1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬(複数可)は、加成的または相乗的に作用し得る。相乗的併用は、1種または複数の薬剤のより低い投与量の使用および/または併用療法の1種または複数の薬剤のそれほど頻繁でない投与を可能にし得る。1種または複数の薬剤の低い投与量または少ない投与頻度は、治療の効力を低減することなく治療の毒性を低下させ得る。
一実施形態において、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬(複数可)の投与は、これらの薬剤に対する病状の抵抗性を阻害し得る。
一実施形態において、患者が糖尿病または糖尿病合併症について治療される場合、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体ではない抗糖尿病薬である。別の実施形態において、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体の任意の潜在的副作用を低減させるために有用な薬剤である。このような潜在的副作用には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全体的な痛み、および注射部位の痛みが含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態において、追加の治療薬は、その公知の治療有効量において使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量で使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量またはその公知の治療有効量未満で使用される。
病状の治療または予防のための本発明の併用療法に用いられる他の薬剤の投与および投与量レジメンは、包装インサート中の承認された投与および投与量レジメン;患者の年齢、性および一般健康;およびウイルス感染または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮に入れて、担当臨床医によって決定され得る。併用で投与される場合、上に列挙された疾患または病状を治療するための二環式ヘテロ環誘導体(複数可)および他の薬剤(複数可)は、同時にまたは連続的に投与され得る。併用の成分が異なる投与スケジュールで与えられる場合、例えば、1つの成分が1日1回投与され、別の成分が6時間ごとに投与されるか、または好ましい薬学的組成物が異なる場合、例えば、1つは錠剤であり、1つはカプセルである場合に、これは特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットは有利である。
一般に、併用療法として投与される場合、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬(複数可)の総1日投与量は、1日当たり約0.1から約2000mgの範囲であるが、変動は、治療の目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、投与量は、単回用量または2〜4回の分割用量で投与して、約0.2から約100mg/日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または2〜4回の分割用量で投与して、約1から約500mg/日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または2〜4回の分割用量で投与して、約1から約200mg/日である。さらに別に実施形態において、投与量は、単回用量または2〜4回の分割用量で投与して、約1から約100mg/日である。さらに別に実施形態において、投与量は、単回用量または2〜4回の分割用量で投与して、約1から約50mg/日である。さらになる実施形態において、投与量は、単回用量または2〜4回の分割用量で投与して、約1から約20mg/日である。
組成物および投与
一実施形態において、本発明では、有効量の1種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
一実施形態において、本発明では、有効量の1種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物を調製するために、不活性な、薬学的に許容される担体は固体または液体であることができる。固体形態調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬が含まれる。散剤および錠剤は、約5から約95パーセントの活性成分からなり得る。好適な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖は、当技術分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に好適な固体剤形として用いられ得る。薬学的に許容される担体および種々の組成物の製造方法の例は、A. Gennaro編、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、(1990年)、Mack Publishing Co. Easton, PAに見ることができる。
液体形態調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。一例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口の液剤、懸濁剤および乳剤用の甘味料および不透明化剤の添加を挙げることができる。液体形態調製物には、鼻腔内投与のための液剤も含まれ得る。
吸入に好適なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは、薬学的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素との併用であることができる。
経口または非経口投与のために、使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳剤の形態を取ることができ、この目的のために当技術分野において従来的であるようなマトリックスまたは貯蔵タイプの経皮パッチに含めることもできる。
一実施形態において、二環式ヘテロ環誘導体は、経口投与される。一実施形態において、薬学的調製物は、単位剤形にある。このような形態において、調製物は、適当な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含む適切な大きさにした単位用量にさらに分割される。
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、約0.1から約2000mgである。変動は、治療目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、単位用量投与量は、約0.2から約1000mgである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約1から約500mgである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約1から約100mg/日である。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約1から約50mgである。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約1から約10mgである。
用いられる実際の投与量は、治療される患者の要件および病状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況に対する適切な投与量レジメンの決定は、当技術分野の技術内である。便宜のために、総1日投与量は、分割されて、必要に応じて1日の間に分けて投与され得る。
本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、病状および大きさ、ならびに治療される症状の重症度などの要因を考慮して担当臨床医の判断によって調整される。経口投与のための典型的な推薦1日用法は、1回用量または2から4回分割用量で、約1mg/日から約1000mg/日、1mg/日から約500mg/日、1mg/日から約300mg/日、1mg/日から約75mg/日、1mg/日から約50mg/日、または1mg/日から約20mg/日の範囲であることができる。
本発明が、1種または複数の二環ヘテロ環誘導体および追加の治療薬の組み合わせを含む場合、2種の活性化合物が、同時にもしくは連続的に共投与され得るか、または薬学的に許容される担体中に1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬(複数可)を含む単一組成物が投与され得る。組み合わせの成分は、従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐薬、鼻スプレーなどで個々にまたは一緒に投与され得る。追加の治療薬の投与量は、公表された資料から決定することができるか、または用量当たり約1から約1000mgの範囲であり得る。一実施形態において、併用で用いられる場合、個々の成分の投与量水準は、併用の有利な効果のために、推薦される個々の投与量より低い。
一実施形態において、併用療法レジメンの成分は、同時に投与されるべきであり、それらは、薬学的に許容される担体と一緒の単一組成物で投与され得る。
別の実施形態において、併用療法レジメンの成分が別個にまたは連続的に投与されるべき場合、それらは、それぞれが薬学的に許容される担体を含む別個の組成物で投与され得る。
キット
一態様において、本発明では、有効量の1種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含むキットが提供される。
一態様において、本発明では、有効量の1種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含むキットが提供される。
別の態様において、本発明では、ある量の1種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の1種または複数の上に列挙された追加の治療薬を含むキットが提供され、ここで、組み合わせた量は、患者における病状を治療または予防するために有効である。
併用療法レジメンの成分が、2つ以上の組成物で投与されるべき場合、それらは、1種または複数の容器を有する単一包装を含むキットで提供することができ、ここで、1つの容器は、薬学的に許容される担体中に1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含み、第2の別個の容器は、薬学的に許容される担体中に追加の治療薬を含み、それぞれの組成物の活性成分はその併用が治療上有効であるような量で存在している。
本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示される具体的な実施形態によって限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内にある。事実、本明細書に示され、および記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
いくつかの参考文献が本明細書で引用されたが、それらの全体の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (44)
- 式:
Aは、アルキレン、−(アルキレン)t−O−(アルキレン)t−、−(アルキレン)t−N(R12)−(アルキレン)t−または−(アルキレン)t−S−(アルキレン)t−であり;
Gは、結合、−アルキレン−、−(アルキレン)t−C(O)−(アルキレン)t−、−(アルキレン)t−S(O)q−(アルキレン)t−、−アルキレン−O−(アルキレン)t−、−アルキレン−S−(アルキレン)t−または−アルキレン−N(R7)−(アルキレン)t−であり、ZがNである場合、Gは、2個以上の炭素原子を有するアルキレン基であり;
Jは、−C(R6)−または−N−であり;
Lは、−C(R6)−または−N−であり;
Mは、−C(R6)−または−N−であり;
Wは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(O)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R10)−または−C(O)−N(R10)−であり;
Qは、結合、−C(R7)2−、−O−、−S(O)p−または−N(R7)−であり、Qが、−O−、−S(O)p−または−N(R7)−である場合、基−X−Y−は、−C(R7)2C(R7)2−、−C(R7)2−C(O)−、−C(R7)2−S(O)p−、−C(R7)=C(R7)−または−C(R7)=N−であり;
基−X−Y−は、−C(R7)2C(R7)2−、−C(R7)2C(O)−、−N(R7)C(O)−、−OC(O)−、−C(R7)=C(R7)−、−C(R7)=N−、−N=C(R7)−、−C(O)−N(R7)−、−C(O)−C(R7)2−、−S(O)p−C(R7)2−、−C(R7)2−S(O)p−または−N=N−であり;
Zは、−N−または−C(R7)−であり、Zが−N−である場合、Zに隣接する任意の炭素原子に結合したR2aおよび/またはR4a基のすべては、H、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、R8で場合によって置換され得;
R2aのそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、−OR7またはハロであり;
R2bのそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり;
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−O−(アルキレン)t−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−N(R4)C(O)O−アルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−(アルキレン)t−アリール、−(アルキレン)t−シクロアルキル、−(アルキレン)t−シクロアルケニル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルケニルまたは−(アルキレン)t−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはR8で場合によって置換され得;
R4のそれぞれの存在は、独立して、Hまたはアルキルであり;
R4aのそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、−OR7またはハロであり;
R4bのそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり;
R6のそれぞれの存在は、独立して、H、−NH2、ハロ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり;
R7のそれぞれの存在は、Hまたはアルキルであり;
R8は、1から4個の任意選択の置換基を表し、これは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−O−(アルキレン)t−R13、−S−(アルキレン)t−R13、−N(R13)−(アルキレン)t−R13、−(アルキレン)t−R13、−C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)O−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−OC(O)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)O−(アルキレン)t−R13、−S(O)−(アルキレン)t−R13または−S(O)2(アルキレン)t−R13から選択され;
R9のそれぞれの存在は、独立して、H、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり;
R12は、H、アルキルまたはアリールであり;
R13のそれぞれの存在は、独立して、H、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり;
mは、0から4の範囲の整数であり、nおよびmの合計は、0から4の範囲の整数であり;
nは、0から4の範囲の整数であり;
pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
tのそれぞれの存在は、独立して、0または1である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。 - JおよびMが、それぞれ−N−であり、Lが−CH−である、請求項1に記載の化合物。
- Qが結合であり、−X−Y−が−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−である、請求項1に記載の化合物。
- Wが、結合、−C(O)O−、アルキレンまたは−S(O)2−である、請求項1に記載の化合物。
- Wが、−C(O)O−または−S(O)2−である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−CH−である、請求項1に記載の化合物。
- GおよびQが、それぞれ結合である、請求項6に記載の化合物。
- R3が、アリール、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R3がアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R3が、t−ブチルまたはイソプロピルである、請求項9に記載の化合物。
- R3がシクロアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R3が、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項11に記載の化合物。
- Aが、−O−または−NH−である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フェニルまたはピリジルである、請求項14に記載の化合物。
- Qが結合であり、−X−Y−が−CH=CH−、−N=CH−または−CH=N−である、請求項2に記載の化合物。
- Gが結合であり、Zが−CH−である、請求項16に記載の化合物。
- Aが、−O−または−NH−である、請求項17に記載の化合物。
- Wが、−C(O)O−または−S(O)2−である、請求項18に記載の化合物。
- R3が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項19に記載の化合物。
- R1が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項20に記載の化合物。
- R1が、フェニルまたはピリジルであり、R3が、イソプロピル、t−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項21に記載の化合物。
- 式:
Aは−O−または−N(R5)2−であり;
Wは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(O)O−または−S(O)2−であり;
−X−Y−は、−C(R7)2C(R7)2−、−C(R7)=C(R7)−、−CH2C(O)−、−N=CH−、−CH=N−または−N=N−であり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは最大3個の置換基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−CN、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択される)で場合によって置換され得;
R3は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−O−アルキレン−アリールまたはハロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるかまたは最大4個の置換基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−O−アルキル、−NO2またはハロアルキルから選択される)で場合によって置換され得;
R5のそれぞれの存在は、H、アルキルまたはアリールであり;
R7のそれぞれの存在は、独立して、Hまたはアルキルである)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。 - Aが−O−である、請求項23に記載の化合物。
- Aが−NH−である、請求項23に記載の化合物。
- Wが−C(O)O−である、請求項23に記載の化合物。
- Wが−S(O)2−である、請求項23に記載の化合物。
- −X−Y−が、−CH2CH2−または−CH=CH−である、請求項23に記載の化合物。
- R1がフェニルである、請求項23に記載の化合物。
- R1がピリジルである、請求項23に記載の化合物。
- R3が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項23に記載の化合物。
- 1種または複数の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 1種または複数の請求項32に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の1種または複数の請求項1に記載の化合物を該患者に投与する段階を含む方法。
- 患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の1種または複数の請求項32に記載の化合物を該患者に投与する段階を含む方法。
- 抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも1種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項35に記載の方法。
- 抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも1種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 前記治療が糖尿病のためである、請求項35に記載の方法。
- 前記治療が糖尿病のためである、請求項36に記載の方法。
- 抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも1種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも1種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 前記糖尿病がII型糖尿病である、請求項39に記載の方法。
- 前記糖尿病がII型糖尿病である、請求項40に記載の方法。
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