以下描述闡述例示性方法、參數及類似者。此類描述不意欲為本申請案範疇之限制，但實際上作為例示性實施例提供。 如本文中所使用，以下字語、片語及符號通常意欲具有如在下文中闡述之含義，使用其之上下文另外指示之情況除外。 不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH
2
經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃線為出於方便之目的；可在具有或不具有一或多個短劃線之情況下描繪化學基團而不會丟失其普通含義。穿過結構中之線所劃之波浪線指示基團之連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。 前綴「C
u - v
」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C
1 - 6
烷基」表明該烷基具有1至6個碳原子。 本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數個參考物。因此，例如，提及「該化合物」包括複數個此等化合物且提及「該分析法」包括指代一或多種分析法及熟習此項技術者已知之其等效物。 「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C
1 - 20
烷基)、1至8個碳原子(亦即，C
1 - 8
烷基)、1至6個碳原子(亦即，C
1 - 6
烷基)或1至4個碳原子(亦即，C
1 - 4
烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定數目的碳的烷基殘基被命名時，可涵蓋具有該數目的碳的所有幾何異構體；因此，例如，「丁基」包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基；「丙基」包括正丙基及異丙基。 「烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C
2 - 20
烯基)、2至8個碳原子(亦即，C
2 - 8
烯基)、2至6個碳原子(亦即，C
2 - 6
烯基)或2至4個碳原子(亦即，C
2 - 4
烯基)的脂族基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。 「炔基」係指含有至少一個碳碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C
2 - 20
炔基)、2至8個碳原子(亦即，C
2 - 8
炔基)、2至6個碳原子(亦即，C
2 - 6
炔基)或2至4個碳原子(亦即，C
2 - 4
炔基)的脂族基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。 「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。 「醯基」係指基團-C(=O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文中所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。 「醯胺基」係指以下兩者：係指基團-C(═O)NR
y
R
z
之「C-醯胺基」及係指基團-NR
y
C(═O)R
z
之「N-醯胺基」，其中R
y
及R
z
獨立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。 「胺基」係指基團-NR
y
R
z
，其中R
y
及R
z
獨立地選自由氫、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。 「芳基」係指具有單個環(例如單環)或包括稠合系統之多個環(例如雙環或三環)之芳族碳環基。如本文中所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C
6 - 20
芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C
6 - 12
芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C
6 - 10
芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基無論如何不涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。 「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。 「環烷基」係指具有單個環或包括稠合、橋連及螺環系統之多個環之飽和或部分飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即具有至少一個烯基之環基)。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C
3 - 20
環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C
3 - 12
環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C
3 - 10
環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C
3 - 8
環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C
3 - 6
環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 「鹵素」或「鹵基」包括氟基、氯基、溴基及碘基。「鹵烷基」係指如上文所定義之其中一或多個氫原子經鹵素置換之非分支鏈或分支鏈烷基。舉例而言，在殘基經多於一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之前綴來指代。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二(di)」)或三個(「三(tri)」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但並非必須為)相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF
2
)及三氟甲基(-CF
3
)。 「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之烷基。藉助於實例，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於)-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2 -
及其類似者，其中R為H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環烷基，其中之每一者可視情況經取代。雜烷基之實例包括-OCH
3
、-CH
2
OCH
3
、-SCH
3
、-CH
2
SCH
3
、-NRCH
3
及-CH
2
NRCH
3
，其中R為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基，其中之每一者可視情況經取代。如本文中所使用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；以及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。 「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠合環之芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子、3至12個環碳原子或3至8碳環原子；以及獨立地選自氮、氧及硫的1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。 「雜環烷基」或「雜環基」係指具有獨立地選自氮、氧及硫之一或多個環雜原子的飽和或不飽和環烷基。術語「雜環烷基」包括雜環烯基(亦即具有至少一個烯基之雜環烷基)。雜環烷基可為單環或多環，其中多環可為稠合環、橋連環或螺環。如本文中所使用，雜環烷基具有2至20個環碳原子、2至12個環碳原子、2至10個環碳原子、2至8個環碳原子、3至12個環碳原子、3至8個環碳原子或3至6個環碳原子；以及獨立地選自氮、硫或氧的1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環烷基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、二氧戊環基、氮雜環丁烷基及嗎啉基。 「羥基(hydroxy或hydroxyl)」係指基團-OH。 「側氧基」係指基團(=O)或(O)。 「磺醯基」係指基團-S(O)
2
R，其中R為烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。 可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。此外，除非明確指示，否則基團之組合在本文中被稱為一個部分(例如芳烷基)，最後提及的基團含有該部分連接至分子其餘部分之原子。 術語「視情況的」或「視情況地」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經置換。 術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經除氫以外之一或多個取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯基、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環烷基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸基、烷基磺醯基、硫氰酸酯基、硫醇基、硫酮基或其組合。藉助於實例，可存在一個、兩個、三個、四個、五個或六個取代基。藉由用無限地附加之其他取代基 (例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基本身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代等)定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另外指出，否則本文中所描述之化合物中的連續取代之最大數目為三。舉例而言，具有兩個其他經取代芳基之經取代芳基之連續取代限於經經取代芳基取代之芳基(經取代芳基)。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。舉例而言，術語「經取代芳基」包括(但不限於)「烷芳基」。除非另外規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。 在一些實施例中，術語「經取代烷基」係指具有一或多個取代基之烷基，該等取代基包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。在額外實施例中，「經取代環烷基」係指具有一或多個取代基之環烷基，該等取代基包括烷基、鹵烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、羥基；「經取代芳基」係指具有一或多個取代基之芳基，該等取代基包括鹵基、烷基、鹵烷基、雜環烷基、雜芳基、烷氧基及氰基；且「經取代磺醯基」係指基團-S(O)
2
R，其中R經烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基中之一或多個取代基取代。在其他實施例中，一或多個取代基可經各自經取代之鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代。在其他實施例中，該等取代基可進一步經各自未經取代之鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代。
縮寫及字首語之清單 化合物
本申請案提供充當PI3K同功異型物之抑制劑之化合物。在一個態樣中，提供具有式I結構之化合物：
其中，R
1
選自：
n為1、2、3或4； s為1、2或3； t為1或2； 各X
1
、X
2
、X
3
、X
4
、X
5
及X
6
獨立地選自C及N； R
2
選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)R
a
、-C(O)OR
b
、-C(O)NR
a
R
b
、-N(R
a
)C(O)R
b
、-S(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、-NR
a
R
b
、-OR
a
、-SR
b
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5至10員雜芳基、及含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的4至10員雜環基； 其中各C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況經一個至四個R
101
取代； R
3
選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)R
a
、-C(O)OR
b
、-C(O)NR
a
R
b
、-N(R
a
)C(O)R
b
、-N(R
a
)C(O)NR
a
R
b
、-OC(O)NR
a
R
b
、-NR
a
S(O)
2
NR
a
R
b
、-NR
a
S(O)
2
R
a
、-S(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、-NR
a
R
b
、-OR
a
、-SR
b
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5至10員雜芳基、及含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的4至10員雜環基； 其中各C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況經一個至四個R
102
取代； R
4
選自含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5至10員雜芳基，及含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的4至10員雜環基； 其中各5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況經一個至四個R
103
取代； 各R
5
獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)R
a
、-C(O)OR
b
、-C(O)NR
a
R
b
、-N(R
a
)C(O)R
b
、-N(R
a
)C(O)NR
a
R
b
、-OC(O)NR
a
R
b
、-NR
a
S(O)
2
NR
a
R
b
、-NR
a
S(O)
2
R
a
、-S(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、-NR
a
R
b
、-OR
a
、-SR
b
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5至10員雜芳基、及含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的4至10員雜環基； 其中各C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況經一個至四個R
104
取代； 各R
6
獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)R
a
、-C(O)OR
b
、-C(O)NR
a
R
b
、-N(R
a
)C(O)R
b
、-S(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、-NR
a
R
b
、-OR
a
、-SR
b
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基或C
2 - 6
炔基； 各R
7
獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)R
a
、-C(O)OR
b
、-C(O)NR
a
R
b
、-N(R
a
)C(O)R
b
、-S(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、-NR
a
R
b
、-OR
a
、-SR
b
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5至10員雜芳基、及含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的4至10員雜環基； 其中各C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況經一個至四個R
100
取代； 各R
a
及R
b
獨立地選自氫、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基及C
2 - 6
炔基； 其中各C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基視情況經一個至四個R
200
取代； 各R
100
、R
101
、R
102
、R
103
及R
104
獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、硫酮基、乙烯基、-C(O)R
c
、-C(O)OR
c
、-C(O)NR
c
R
d
、-N(R
c
)C(O)R
d
、-N(R
c
)C(O)NR
c
R
d
、-OC(O)NR
c
R
d
、-NR
c
S(O)
2
NR
c
R
d
、-NR
c
S(O)
2
R
c
、-S(O)NR
c
R
d
、-S(O)
2
NR
c
R
d
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、-NR
c
R
d
、-OR
c
、-SR
d
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基； 其中各C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況經一個至四個R
201
取代； 各R
c
及R
d
獨立地選自氫、C
6 - 10
芳基、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基及C
2 - 6
炔基； 各R
200
及R
201
獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、硫酮基、乙烯基、-C(O)R
e
、-C(O)OR
e
、-C(O)NR
e
R
f
、-N(R
e
)C(O)R
f
、-S(O)NR
e
R
f
、-S(O)
2
NR
e
R
f
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、-NR
e
R
f
、-OR
e
、-SR
e
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基及C
2 - 6
炔基； 各R
e
及R
f
獨立地選自氫、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基及C
2 - 6
炔基； 各R
g
獨立地選自C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5至10員雜芳基、及含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的4至10員雜環基； 其中各C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況經一個至四個R
200
取代； 或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。 在另一態樣中，提供式IA化合物：
式IA： 其中t、R
1
、R
2
、R
4
及R
6
如上文所定義；
表示單鍵或雙鍵； X
12
為N或C； 各X
8
、X
9
、X
10
及X
11
獨立地選自S、O、CR
10
及NR
11
； 其中各R
10
獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)R
a
、-C(O)OR
b
、-C(O)NR
a
R
b
、-N(R
a
)C(O)R
b
、-S(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、-NR
a
R
b
、-OR
a
、-SR
b
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5至10員雜芳基、及含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的4至10員雜環基； 其中各C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況經一個至四個R
104
取代； 其中各R
11
獨立地選自不存在、氫、-C(O)R
a
、-C(O)OR
b
、-C(O)NR
a
R
b
、-S(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5至10員雜芳基、及含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的4至10員雜環基； 另一種選擇性地，一個R
10
及一個R
11
基團與其所連接之原子一起形成五員、六員或七員稠合環或橋接環； 或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。 在另一態樣中，提供式IB化合物：
式IB： 其中m為1、2或3； 各R
14
獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)R
a
、-C(O)OR
b
、-C(O)NR
a
R
b
、-N(R
a
)C(O)R
b
、-S(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、-NR
a
R
b
、-OR
a
、-SR
b
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基及C
3 - 8
環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。 在另一態樣中，提供式IC化合物：
式IC： 或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。 在某些實施例中，提供一種式I、式IB或式IC之化合物，其中R
1
選自以下：
在某些實施例中，提供一種式I或式IB之化合物，其中R
3
選自以下：
其中k為1或2；熟習此項技術者應理解，k=1，其中僅一個取代位點可用； 各R
13
獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)R
a
、-C(O)OR
b
、-C(O)NR
a
R
b
、-N(R
a
)C(O)R
b
、-S(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、-NR
a
R
b
、-OR
a
、-SR
b
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基、C
3 - 8
環烷基、C
6 - 10
芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5至10員雜芳基、及含有1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子的4至10員雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。 在某些實施例中，提供一種式I化合物，其中R
4
選自以下：
； 其中m為1、2或3；以及 各R
14
獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)R
a
、-C(O)OR
b
、-C(O)NR
a
R
b
、-N(R
a
)C(O)R
b
、-S(O)NR
a
R
b
、-S(O)
2
NR
a
R
b
、-S(O)R
g
、-S(O)
2
R
g
、-NR
a
R
b
、-OR
a
、-SR
b
、C
1 - 6
烷基、C
2 - 6
烯基、C
2 - 6
炔基及C
3 - 8
環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。 在某些實施例中，提供一種式I、式IA、式IB或式IC之化合物，其中R
1
選自來自下表之取代基：
或其醫藥學上可接受之鹽。 在某些實施例中，提供一種式I、式IA、式IB或式IC之化合物，其中R
2
選自氫或取代基，該取代基選自下表：
或其醫藥學上可接受之鹽。 在某些實施例中，提供一種式I、式IA或式IB之化合物，其中R
3
選自氫或取代基，該取代基選自下表：
在某些實施例中，提供一種選自表A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物：
表 A
本申請案提供本文中所描述化合物之其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、互變異構體、立體異構體、對映異構體、外消旋體、滯轉異構體、多晶型物、前藥或混合物。術語「本申請案之化合物」、「本文中所描述之化合物」、「本文中所描述之式中之任一者之化合物」或其變體係指具有式I、式IA、式IB或式IC中之任一者之結構的化合物。在一些實施例中，本申請案之化合物為如本文中所描述之表A中之化合物。 「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」係指保留根本化合物之生物有效性及特性且在生物學上或在其他方面並非不合需要之醫藥化合物的鹽。存在酸加成鹽及鹼加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。適用於與根本化合物反應以形成醫藥學上可接受之鹽(分別為酸加成鹽或鹼加成鹽)之酸及鹼為熟習此項技術者所已知。類似地，由根本化合物(上文所揭示)製備醫藥學上可接受之鹽之方法為熟習此項技術者所已知且揭示於例如Berge等人, Journal of Pharmaceutical Science, 1977年1月，第66卷，第1期及其他來源中。若所獲得本文中所描述之化合物為酸加成鹽，則可藉由使酸式鹽之溶液鹼化來獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據由鹼式化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理該溶液來產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者之鹽。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及硫酸鹽。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括(僅藉助於實例)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺之鹽，該等胺諸如烷基胺(亦即，NH
2
(烷基))、二烷基胺(亦即，HN(烷基)
2
)、三烷基胺(亦即，N(烷基)
3
)、經取代之烷基胺(亦即，NH
2
(經取代之烷基))、二(經取代之烷基)胺(亦即，HN(經取代之烷基)
2
)、三(經取代之烷基)胺(亦即，N(經取代之烷基)
3
)、烯基胺(亦即，NH
2
(烯基))、二烯基胺(亦即，HN(烯基)
2
)、三烯基胺(亦即，N(烯基)
3
)、經取代之烯基胺(亦即，NH
2
(經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(亦即，HN(經取代之烯基)
2
)、三(經取代之烯基)胺(亦即，N(經取代之烯基)
3
、單環烷基胺、二環烷基胺或三環烷基胺(亦即，NH
2
(環烷基)、HN(環烷基)
2
、N(環烷基)
3
)、單芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(亦即，NH
2
(芳基)、HN(芳基)
2
、N(芳基)
3
)或混合胺等。僅藉助於實例，適合之胺的特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似者。 「異構體」係指具有相同分子式之化合物。如本文中所使用，術語異構體包括雙鍵異構體、外消旋體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體。諸如對映異構體或非對映異構體之單一異構體可藉由不對稱合成或藉由異構體混合物之拆分來獲得。異構體混合物(例如外消旋體)之拆分可例如藉由習知方法諸如在拆分劑之存在下結晶或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱進行層析來實現。「雙鍵異構體」係指具有碳碳雙鍵之化合物之Z形式及E形式(或
順 -
形式及
反 -
形式)。 「滯轉異構體」係指當圍繞分子中之單鍵旋轉由於與分子之其他部分的空間相互作用而被阻止或大大受阻且單鍵兩端之取代基不對稱(亦即其不需要立體中心)時所出現之構形立體異構體。在圍繞單鍵之旋轉障壁足夠高且構形之間的相互轉化足夠慢之情況下，可允許異構物種之分離及隔離。滯轉異構體可藉由此項技術中所熟知之方法分離。除非另外指明，否則該描述意欲包括個別滯轉異構體以及混合物。此外，如熟習此項技術者所瞭解，滯轉異構體可由具有不同滯轉異構體指定的相同化學名稱表示。藉助於實例，以下結構為化合物5-11之滯轉異構體。
化合物：6-1 化合物：6-2 本發明化合物使用化學結構式編輯器(Chembiodraw Ultra) (版本14)來命名。 「外消旋體」係指對映異構體之混合物。 「立體異構體」或「立體異構形式」係指一或多個立體中心之對掌性不同之化合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。若化合物具有一或多個不對稱中心或不對稱取代之雙鍵，則其可以立體異構形式存在且因此可以作為單獨的立體異構體或作為混合物形式產生。除非另外指明，否則該描述意欲包括個別立體異構體以及混合物。判定立體化學及分離立體異構體之方法為本領域中所熟知(參見例如，Advanced Organic Chemistry，第4章，第4版，3月期刊，John Wiley及Sons, New York, 1992)。 「互變異構體」或「互變異構形式」係指質子位置不同之化合物之替代形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構體；或雜芳基，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、***及四唑。 「溶劑合物」藉由溶劑與化合物之相互相用形成。亦提供本文中所描述之式中之任一者之化合物的鹽的溶劑合物。亦提供式中之任一者之化合物的水合物。 「前藥」在醫藥學領域中定義為藥物之生物學上非活性衍生物，其在向人體投與之後，根據一些化學或酶促路徑轉化成生物學上活性母體藥物。因此前藥為治療學上之活性化合物之共價修飾類似物或潛伏形式。前藥之非限制性實例包括酯部分、四級銨部分、二醇部分及其類似者。 本申請案亦提供一種組合物，其含有該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對映異構體之混合物。在一個實施例中，該混合物為外消旋混合物。在其他實施例中，組合物所包含之化合物之
( S )
-對映異構體超過該化合物之對應的
( R )
-對映異構體。在一些實施例中，組合物含有化合物之
( S )
-對映異構體且實質上不含其對應的
( R )
-對映異構體。在某些實施例中，實質上不含
( R )
-對映異構體之組合物具有小於或約40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.05%或0.01%之
( R )
-對映異構體。在其他實施例中，含有化合物或其醫藥學上可接受之鹽之
( S )
-對映異構體之組合物藉由至少或約9:1、至少或約19:1、至少或約40:1、至少或約80:1、至少或約160:1或者至少或約320:1之莫耳比比其對應的
( R )
-對映異構體佔優勢。 含有根據本文中所描述之式中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物亦可含有對映異構體過量(e.e.)的化合物。藉助於實例，具有95%
( S )-
異構體及5%
( R )
-異構體之化合物將具有90%之e.e.。在一些實施例中，化合物具有至少或約60%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%之e.e.。 在以上實施例中之任一者中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為滯轉異構體。另一實施例提供含有該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之滯轉異構體之混合物的組合物。藉助於實例，具有95%之一種滯轉異構體及5%之另一種滯轉異構體之化合物。在一些實施例中，具有約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%之一種滯轉異構體及分別10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之另一種滯轉異構體之化合物。 本申請案亦提供本文中所描述化合物之游離鹼形式。在某些實施例中，本文中提供本文中所描述之式之化合物的
( R )
或
( S )
對映異構體。在其他實施例中，本文中提供本文中所描述之式之化合物的滯轉異構體。 本申請案進一步提供包含本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物之組合物。該組合物可包括外消旋混合物、含有對映異構體過量之一種對映異構體或單一非對映異構體之混合物或非對映異構體混合物。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括在本文中，如同具體地且分別地列舉每一種異構形式一樣。 在某些實施例中，本文中亦提供本文中所描述化合物之多晶型物，諸如結晶及非晶形式。在一些實施例中，亦提供本文中所描述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物之螯合物、非共價複合物及其混合物。「螯合物」藉由使化合物在兩個(或大於兩個)點處與金屬離子配位來形成。「非共價複合物」藉由化合物與另一分子之相互作用形成，其中在該化合物與該分子之間不形成共價鍵。舉例而言，複合可經由凡得瓦爾力(van der Waals)相互作用、氫鍵結及靜電相互作用(亦稱作離子鍵結)發生。 在某些實施例中，亦提供本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的螯合物、非共價複合物及其混合物。「螯合物」藉由使化合物在兩個(或大於兩個)點處與金屬離子配位來形成。「非共價複合物」藉由化合物與另一分子之相互作用形成，其中在該化合物與該分子之間不形成共價鍵。舉例而言，複合可經由凡得瓦爾力相互作用、氫鍵結及靜電相互作用(亦稱作離子鍵結)發生。 化合物中之一些以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此處於平衡。舉例而言，含醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。不論展示何種互變異構體且不論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者將均理解化合物包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，應理解含醯胺化合物包括其亞胺酸互變異構體。同樣，應理解含亞胺酸化合物包括其醯胺互變異構體。 本文中所給定之任何式或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，除一或多個原子經具有經選擇之原子質量或質量數之原子置換以外。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)
2
H (氘，D)、
3
H (氚)、
11
C、
13
C、
14
C、
15
N、
18
F、
31
P、
32
P、
35
S、
36
Cl及
125
I。經各種同位素標記之本發明化合物係例如其中併入諸如
3
H、
13
C及
14
C之放射性同位素的彼等化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析法)或用於患者之放射性治療。 本發明亦包括式I化合物之「氘化類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物藉由此項技術中熟知之手段來合成，例如藉由使用其中一或多個氫已由氘置換之起始物質。 本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及***(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、減少之劑量需求及/或治療指數改良。經
18
F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中，氘視為式I化合物之取代基。 可藉由同位素增濃因子來定義此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本發明化合物中，不特定指定為特定同位素之任何原子意欲表示該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置被特定指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成上具有氫。因此，在本發明之化合物中，特定指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
化合物之治療性用途
本文中所描述之式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物可用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病及/或病狀。另外，本申請案提供適用於治療之化合物。此外，本文中提供用於抑制一或多種PI3K同功異型物之方法。在一個實施例中，提供用於使用本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物來抑制PI3Kβ活性之方法。在其他實施例中，提供用於使用該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物來抑制PI3Kβ活性之方法。本申請案進一步提供適用於此類方法之方法。可選擇性地或特定地抑制PI3K同功異型物。另外，該等化合物可用於在治療上或在預防上抑制PI3K活性，諸如PI3Kβ。 根據本申請案之化合物可與一或多種額外治療劑組合使用。治療劑可呈化合物、抗體、多肽或多核苷酸形式。治療劑包括(但不限於)化學治療劑、免疫治療劑、放射線治療劑、抗贅生劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療性抗體或其任何組合。在一個實施例中，本申請案提供一種包含本文中所描述之化合物及作為用於治療中同時、單獨或依序使用之組合製備物之額外治療劑的產物，例如一種治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀之方法。本發明化合物可與抑制或調節以下各者之活性的化合物組合使用：聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)，諸如PARP-1、PARP-2、PARP-3及Vault-PARP；端錨聚合酶(TANK)，諸如TANK-1、TANK-2及TANK-3；基質金屬蛋白酶，諸如MMP-2及MMP-9；以及雄激素受體。 可與本發明化合物組合使用之治療劑包括：恩雜魯胺(enzalutamide)、阿比特龍(abiraterone)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、阿帕魯胺(apalutamide)、加利特隆(galeterone)、奧拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、酮康唑(Ketoconazole)、奧特羅那(orteronel)、非那雄安(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、貝氯特來(bexlosteride)、伊佐特來(izonsteride)、妥羅雄脲(turosteride)、愛普列特(episteride)、***(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、***、乙酸環丙孕酮、螺內酯、羥基氟他胺、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、西普魯塞-T (sipuleucel-T)、ODM-201、VT-464、EPI-506及其組合。 此外，治療劑可為抑制或調節以下各者之活性的彼等治療劑：布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)、脾酪胺酸激酶、細胞凋亡信號調控激酶、傑納斯激酶(Janus kinase)、離胺醯氧化酶、類離胺醯氧化酶蛋白質、基質金屬肽酶、含溴結構域之蛋白質、腺苷A2B受體、異檸檬酸脫氫酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶TPL2、盤狀結構域受體、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶、IKK、MEK、EGFR、組蛋白脫乙醯基酶、蛋白激酶C或其任何組合。在某些實施例中，治療劑可選自以下：PI3K (包括PI3Kg、PI3Kd、PI3Kb、PI3Ka及/或pan-PI3K)抑制劑、JAK (傑納斯激酶，包括JAK1、JAK2及/或JAK3)抑制劑、SYK (脾酪胺酸激酶)抑制劑、BTK (布魯頓氏酪胺酸激酶)抑制劑、A2B (腺苷A2B受體)抑制劑、ACK (活化的CDC激酶，包括ACK1)抑制劑、ASK (細胞凋亡信號調控激酶，包括ASK1)抑制劑、極光激酶(Aurora kinase)、BRD (含溴結構域之蛋白質，包括BRD4)抑制劑、Bcl (B細胞CLL/淋巴瘤，包括Bcl-1及/或Bcl-2)抑制劑、CAK (CDK活化激酶)抑制劑、CaMK (鈣調蛋白依賴性蛋白質激酶)抑制劑、CDK (細胞週期蛋白依賴性激酶，包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4及/或CDK6)抑制劑、CK (酪蛋白激酶，包括CK1及/或CK2)抑制劑、DDR (盤狀結構域受體，包括DDR1及/或DDR2)抑制劑、EGFR抑制劑、FXR (法尼酯x (farnesoid x)受體)抑制劑、FAK (局部黏著斑激酶)抑制劑、GSK (肝糖合成酶激酶)抑制劑、HDAC (組蛋白脫乙醯基酶)抑制劑、IDO (吲哚胺2,3-雙加氧酶)抑制劑、IDH (異檸檬酸脫氫酶，包括IDH1)抑制劑、IKK (l-卡帕(Kappa)-B激酶)抑制劑、KDM5 (離胺酸去甲基酶)抑制劑、LCK (淋巴細胞特異性蛋白質酪胺酸激酶)抑制劑、LOX (離胺醯氧化酶)抑制劑、LOXL (類離胺醯氧化酶蛋白質，包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4及/或LOXL5)抑制劑、MTH (mut T同源物)抑制劑、MEK (有絲***原活化蛋白激酶激酶)抑制劑、基質金屬蛋白酶(MMP，包括MMP2及/或MMP9)抑制劑、有絲***原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑、PD-1 (計劃性細胞死亡蛋白質1)抑制劑、PD-L1 (計劃性死亡配位體1)抑制劑、PDGF (血小板衍生生長因子)抑制劑、磷酸化酶激酶(PK)抑制劑、PLK (polo樣激酶，包括PLK1、PLK2、PLK3)抑制劑、蛋白激酶(PK，包括蛋白激酶A、蛋白激酶B、蛋白激酶C)抑制劑、STK (絲胺酸/蘇胺酸激酶)抑制劑、STAT (信號轉導及轉錄)抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶抑制劑、TBK (tank結合激酶)抑制劑、TLR (toll樣受體調節劑，包括TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及/或TLR-13)抑制劑、TK (酪胺酸激酶)抑制劑、TPL2 (絲胺酸/蘇胺酸激酶)抑制劑、NEK9抑制劑、Abl抑制劑、p38激酶抑制劑、PYK抑制劑、c-Kit抑制劑、NPM-ALK抑制劑、Flt-3抑制劑、c-Met抑制劑、KDR抑制劑、TIE-2抑制劑、VEGFR抑制劑、SRC抑制劑、HCK抑制劑、LYN抑制劑、FYN抑制劑、YES抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射線治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療性抗體或其任何組合。在一些實施例中，JAK抑制劑為如由ChemDraw所命名之N-(氰基甲基)-4-[2-(4-嗎啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲醯胺(亦可稱為CYT0387或莫羅替尼(momelotinib))，且可藉由美國專利第8,486,941號中所描述之方法合成。在某一實施例中，SyK抑制劑為如由ChemDraw所命名之6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(亦可稱為6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)，且可藉由美國專利第8,450,321號中所描述之方法合成。在其他實施例中，BTK抑制劑為如由ChemDraw所命名之
( S )
-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(亦可為6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮)，且可藉由美國專利第8,557,803號中之方法合成。 化學治療劑可藉由其作用機制將其歸類為例如以下群組：抗代謝物/抗癌劑，諸如嘧啶類似物(氟尿苷、卡培他濱(capecitabine)及阿糖胞苷)；嘌呤類似物、葉酸拮抗劑及相關抑制劑、抗增殖/抗有絲***劑，其包括諸如長春花生物鹼(長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine))之天然產物及微管，諸如紫杉烷(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))、長春鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)及溫諾平(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin) (依託泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide))；DNA損傷劑(放線菌素、安吖啶(amsacrine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、癌德星(Cytoxan)、放線菌素d (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、甲基二氯乙基胺、絲裂黴素、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、克癌易(taxotere)、替尼泊甙(teniposide)、依託泊苷(etoposide)、三乙烯硫代磷醯胺)；抗生素，諸如放線菌素d (放線菌素D)、道諾黴素、小紅莓(阿德力黴素(adriamycin))、艾達黴素(idarubicin)、蒽環黴素(anthracyclines)、米托蒽醌、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin) (光神黴素(mithramycin))及絲裂黴素；酶(系統地代謝L-天冬醯胺且剝奪不具有合成其自身天冬醯胺之能力之細胞的L-天冬醯胺酶)；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲***的烷基化劑(諸如氮芥環磷醯胺及類似物(美法侖、苯丁酸氮芥)及(六甲蜜胺(hexamethylmelamine)及噻替派(thiotepa)))、烷基亞硝基脲(BCNU)及類似物(鏈脲黴素(streptozocin))、三嗪-達卡巴嗪(trazenes-dacarbazinine；DTIC)；抗增殖/抗有絲***的抗代謝物，諸如葉酸類似物(甲胺喋呤)；鉑配位錯合物(順鉑、奧沙利鉑(oxiloplatinim)、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基尿素(hydroxyurea)、米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide)；激素、激素類似物(***、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特)及芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝血劑(肝素、合成肝素鹽及凝血酶之其他抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(諸如組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、鏈球菌激酶及尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹啶(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)；抗轉移劑；抗分泌劑(布瑞汀(breveldin))；免疫抑制劑(他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolate))；植物***(大豆異黃酮素、黃豆黃素、金雀異黃酮(genistein))及生長因子抑制劑(血管內皮生長因子抑制劑、纖維母細胞生長因子抑制劑)；血管收縮素受體阻斷劑、氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗、利妥昔單抗)；細胞週期抑制劑及分化誘導劑(維甲酸(tretinoin))；抑制劑，拓樸異構酶抑制劑(小紅莓(阿德力黴素(adriamycin)、道諾黴素、放線菌素d、替尼泊甙、表柔比星、依託泊苷、艾達黴素、伊立替康及米托蒽醌、拓朴替康、伊立替康、喜樹鹼)；皮質類固醇(可的松、***、氫化可的松(hydrocortisone)、甲基潑尼龍、強的松及潑尼龍)；生長因子信號轉導激酶抑制劑；功能異常誘導劑；毒素，諸如霍亂毒素、蓖麻毒素、綠膿桿菌外毒素、百日咳博德特氏菌腺苷酸環化酶毒素或白喉毒素及卡斯蛋白酶活化劑；以及染色質。 如本文中所使用之術語「化學治療劑」或「化學治療」(或在用化學治療劑治療之情況下之「化學療法」)意欲涵蓋適用於治療癌症之任何非蛋白質(亦即，非肽)化合物。化學治療劑之實例包括：烷基化劑，諸如噻替派及環磷醯胺(癌德星 (CYTOXAN))；烷基磺酸酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；依米萊魯胺(emylerumines)及甲基三聚氰胺(memylamelamine)，包括烯丙他明(alfretamine)、三亞甲基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺、及三甲基三聚氰胺；多聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物拓朴替康)；苔蘚蟲素(bryostatin)；海洋抑素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻環肽(尤其克瑞托欣1及克瑞托欣8)；海兔毒素(dolastatin)；多卡黴素(包括合成類似物、KW-2189及CBI-TMI)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；盤克斯塔叮(pancratistatin)；沙考地汀(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、甲氮芥、鹽酸氧化甲氮芥、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素，尤其卡奇黴素γII及卡奇黴素φI1，參見例如，Agnew, Chem. ntl. Ed.Engl,33:183-186 (1994)；達內黴素，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽；埃斯培拉黴素；以及新抑癌蛋白發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素、放線菌素C、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素、放線菌素d、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(包括嗎啉基-小紅莓、氰基嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星、依索比星、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星、鏈黑菌素、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如德莫蝶呤(demopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睾酮、屈他雄酮丙酸酯、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯；抗腎上腺素，諸如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺醣苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫斯特布西(hestrabucil)；比生群；艾達曲克；得弗伐胺；地美可辛；地吖醌；厄爾氟美噻吩(elformthine)；依利醋銨；埃坡黴素；依託格魯；硝酸鎵；羥基尿素；磨菇多糖；甲醯四氫葉酸；氯尼達明；類美登素，諸如美登素及安絲菌素；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌達醇；二胺硝吖啶；噴司他丁；苯來美特；吡柔比星；洛索蒽醌；氟嘧啶；醛葉酸；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；PSK®；雷佐生；根瘤菌素；西索菲蘭；螺旋鍺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三甲胺(tricUorotriemylamine)；單端孢黴烯(尤其T-2毒素、弗納庫林A、桿孢菌素A及胺癸叮)；胺基甲酸酯；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；加西托星；***糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；塞立派(thiopeta)；類紫杉醇，例如太平洋紫杉醇(TAXOL®及多烯紫杉醇(TAXOTERE®)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(Gemzar®)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞賓(Navelbine®)；諾凡特龍；替尼泊甙；依達曲沙；柔紅黴素；胺基喋呤；希羅達；伊班膦酸鹽；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸；卡培他濱；FOLFIRI (氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康)及以上各者中的任一者之醫藥上可接受鹽、酸或衍生物。在本申請案中使用或包括一或多種化學治療劑。 在「化學治療劑」之定義中亦包括用於調控或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗***類及選擇性***受體調節劑(SERM)，包括(例如)他莫昔芬(包括Nolvadex
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)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (Fareston®)；酶芳香酶之抑制劑，其調控腎上腺中***之產生，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate) (Megace®)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole) (Rivisor®)、來曲唑(Femara®)及阿那曲唑(Arimidex®)；以及抗雄激素類，諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林及戈舍瑞林；以及以上各者中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。 抗血管生成劑包括(但不限於)類視黃素酸及其衍生物、2-甲氧基***、ANGIOSTATIN®、ENDOSTATIN®、蘇拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶－1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-2、軟骨源抑制劑、太平洋紫杉醇(蛋白結合型紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸鹽化的甲殼素衍生物(由皇後蟹殼製備)、硫酸化多醣肽聚糖錯合物(sp-pg)、星形孢菌素(staurosporine)、基質代謝之調節劑(包括例如，脯胺酸類似物((1-氮雜環丁烷-2-羧酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-脫氫脯胺酸、硫脯胺酸)、α-二吡啶基、β-胺基丙腈反丁烯二酸酯、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮)；甲胺喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白血清、黑猩猩3、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、β-環糊精十四硫酸酯、埃波訥黴菌素(eponemycin)；煙黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸鹽金鈉、d-青黴胺(penicillamine) (CDPT)、β-1-抗膠原酶血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群(bisantrene)、氯苯紮利二鈉、n-2-羧苯基-4-氯鄰胺苯甲酸二鈉或「CCA」、沙立度胺(thalidomide)；血管生成抑制性類固醇、羧基胺基咪唑；金屬蛋白酶抑制劑，諸如BB94。其他抗血管生成劑包括抗體，較佳地針對此等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同功異型物、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。參見Ferrara N.及Alitalo, K. 「Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors」 (1999) Nature Medicine 5:1359-1364。 抗纖維化劑包括(但不限於)諸如β-胺基丙腈(BAPN)之化合物以及以下中所揭示之化合物：Palfreyman等人於1990年10月23日頒予之標題為「Inhibitors of lysyl oxidase」的美國專利第4,965,288號，其係關於離胺醯氧化酶之抑制劑及其在治療與膠原蛋白之異常沈積相關之疾病及病狀中之用途；Kagan等人於1991年3月5日頒予之標題為「Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate」的美國專利第4,997,854號，其係關於抑制LOX以用於治療各種病理性纖維化病況之化合物，該等專利以引用的方式併入本文中。其他例示性抑制劑描述於以下中：Palfreyman等人於1990年7月24日頒予之標題為「Inhibitors of lysyl oxidase」的美國專利第4,943,593號，其係關於諸如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺之化合物；以及例如美國專利第5,021,456號；美國專利第5,5059,714號；美國專利第5,120,764號；美國專利第5,182,297號；美國專利第5,252,608號(關於2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺)；以及美國專利申請案第2004/0248871號，該等專利以引用的方式併入本文中。例示性抗纖維化劑亦包括與離胺醯氧化酶之活性位點之羰基反應之一級胺，且更特定言之在與羰基結合之後產生之彼等物質(藉由共振穩定之產物)，諸如以下一級胺：乙二胺(emylenemamine)、肼、苯肼及其衍生物、胺脲及脲衍生物、胺基腈(諸如β-胺基丙腈(BAPN))或2-硝基乙胺、不飽和或飽和鹵胺(諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、對鹵基苄胺)、硒基高半胱胺酸內酯。此外，抗纖維化劑為滲透或不滲透細胞之銅螯合劑。例示性化合物包括間接抑制劑，諸如藉由離胺醯氧化酶阻斷來源於離胺醯基及羥離胺醯基殘基之氧化性脫胺基之醛衍生物的此等化合物，諸如硫醇胺，特定言之D-青黴胺，或其類似物，諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺乙基)二硫基)丁酸、對2-胺基-3-甲基-3-((2-胺乙基)二硫基)丁酸、4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧乙基)二硫基)丁烷磺酸鈉、2-乙醯胺乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽、4-巰基丁烷亞磺酸鈉三水合物。 免疫治療劑包括且不限於適用於治療患者之治療性抗體；諸如阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、安那莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他妥珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、昔瓦妥單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達妥木單抗(daratumumab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里妥單抗(duligotumab)、杜西妥單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛妥珠單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、恩斯妥昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、法妥珠單抗(farietuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭妥單抗(flanvotumab)、浮妥西單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷妥木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆妥珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦妥珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、瑪帕單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、納納土單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、萊西單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾伐木單抗(nofetumomabn)、奧卡珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕特土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、里樂木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、索利托單抗(solitomab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、尤必昔單抗(ublituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、CC49及3F8。所例示之治療性抗體可進一步用放射性同位素粒子標記或與其組合，該放射性同位素粒子諸如銦In 111、釔Y 90、碘I-131。 本申請案亦提供用於治療正在經歷一或多種標準療法之個體的方法，該一或多種標準療法諸如化學療法、放射線療法、免疫療法、外科手術或其組合。因此，一或多種治療劑或抑制劑可在化學療法、放射線療法、免疫療法、外科手術或其組合之投與之前、期間或之後投與。 化學療法治療之其他實例(包括標準或實驗化學療法)如下所描述。另外，某些淋巴瘤之治療綜述於Cheson, B.D., Leonard, J.P., 「Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma」
The New England Journal of Medicine
2008, 359(6),第613至626頁；以及Wierda, W.G., 「Current and Investigational Therapies for Patients with CLL」
Hematology
2006,第285至294頁中。Morton, L.M.等人 「Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001」
Blood
2006, 107(1),第265至276頁剖析了在美國的淋巴瘤發病率模式。 免疫治療劑之實例包括(但不限於)利妥昔單抗(諸如美羅華(Rituxan))、阿侖單抗(諸如坎帕斯(Campath)、麻布坎帕斯(MabCampath))、抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗MN-14抗體、抗TRAIL、抗TRAIL DR4及抗TRAIL DR5抗體、抗CD74抗體、阿泊珠單抗(apolizumab)、貝伐單抗、CHIR-12.12、依帕珠單抗(epratuzumab) (hLL2抗CD22人類化抗體)、加利昔單抗(galiximab)、ha20、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、魯昔單抗(lumiliximab)、米拉珠單抗、奧伐木單抗、PRO131921、SGN-40、WT-1類似肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托西莫單抗、自體性人類腫瘤源性HSPPC-96及維托珠單抗。額外免疫治療劑包括基於個別患者腫瘤之基因組成使用癌症疫苗，諸如淋巴瘤疫苗實例為GTOP-99 (MyVax
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)。 化學治療劑之實例包括阿地介白素(aldesleukin)、阿昔迪布(alvocidib)、抗新普拉通AS2-1、抗新普拉通A10、抗胸腺細胞球蛋白、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、三氧化二砷、β阿立辛、Bcl-2同族蛋白質抑制劑、ABT-263、ABT-199、BMS-345541、硼替佐米(Velcade
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)、苔蘚蟲素1、白消安、卡鉑、坎帕斯-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨、氯法拉濱、順鉑、克拉屈濱(Leustarin)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、薑黃素、環孢靈、環磷醯胺(科洛仙(Cyloxan)、癌得星、癌得仙、科洛斯汀)、阿糖胞苷、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、***、DT PACE、多烯紫杉醇、海兔毒素10、小紅莓(Adriamycin®、Adriblastine)、鹽酸小紅莓、恩紮妥林、阿法依泊汀、依託泊苷、依維莫司(RAD001)、非瑞替尼、非格司亭、美法侖、美司鈉、夫拉平度、氟達拉濱(Fludara)、格爾德黴素(17-AAG)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(Revlimid
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、CC-5013)、淋巴激素活化之殺手細胞、美法侖、甲胺喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓、黴酚酸酯、奈拉濱、奧利默森(Genasense)奧布托克(oblimersen Obatoclax) (GX15-070)、奧利默森、乙酸奧曲肽、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、PD0332991、聚乙二醇化脂質體鹽酸小紅莓、派非格司亭、噴司他汀(Nipent)、哌立福新、潑尼松龍、潑尼松、R-羅斯維汀(R-roscovitine) (Selicilib、CYC202)、重組干擾素α、重組介白素-12、重組介白素-11、重組flt3配位體、重組人類血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭、檸檬酸西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、苯乙烯基碸、他克莫司、坦螺旋黴素、替西羅莫司(CCl-779)、撒利多胺、治療性同種異體淋巴細胞、噻替派、替吡法尼、Velcade
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(硼替佐米或PS-341)、長春新鹼(Oncovin)、硫酸長春新鹼、酒石酸長春瑞濱、伏立諾他(SAHA)、伏立諾他、及FR (氟達拉濱、利妥昔單抗)、CHOP (環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、潑尼松)、CVP (環磷醯胺、長春新鹼及潑尼松)、FCM (氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌)、FCR (氟達拉濱、環磷醯胺、利妥昔單抗)、超CVAD (超分割環磷醯胺、長春新鹼、小紅莓、***、甲胺喋呤、阿糖胞苷)、ICE (異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、MCP (米托蒽醌、苯丁酸氮芥及潑尼松龍)、R-CHOP (利妥昔單抗加CHOP)、R-CVP (利妥昔單抗加CVP)、R-FCM (利妥昔單抗加FCM)、R-ICE (利妥昔單抗-ICE)及R-MCP (R-MCP)。 治療性治療可補充有具有幹細胞移植或治療之上述療法中之任一者或與其組合。經修改方法之一個例子為放射免疫療法，其中單株抗體與放射性同位素粒子，諸如銦111、釔Y 90、碘I-131組合。組合療法之實例包括(但不限於)碘-131托西莫單抗(Bexxar
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)、釔-90替伊莫單抗(Zevalin
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)、Bexxar
®
與CHOP。 其他治療性程序包括周邊血液幹細胞移植、自體性造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、在幹細胞支持下之骨髓消融、經活體外處理之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、藥理學研究、低LET鈷60 γ射線療法、博萊黴素、習知手術、輻射療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。 在一些實施例中，該等方法包括向有需要之人類投與治療有效量之本文中所描述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物。該方法可用於治療患有或被認為患有其症狀或病變由PI3Kβ之表現或活性介導之疾病或病狀的患者。該患者可為哺乳動物或人類。在某一實施例中，該患者可為人類。 「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所要結果(包括臨床結果)之途徑。有益或所要臨床結果可包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀產生之一或多種症狀及/或減輕疾病或病狀之程度)；b)減緩或停止與疾病或病狀相關聯之一或多種臨床症狀的發展(例如，使疾病或病狀穩定，預防或延遲疾病或病狀之惡化或進展，及/或預防或延遲疾病或病狀之擴散(例如，轉移))；及/或c)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退(例如，改善疾病病況，提供疾病或病狀之部分或總體緩解，增強另一藥物療法之作用，延遲疾病之進展，提高生命品質及/或延長存活期)。 「預防(prevention/preventing)」意謂疾病或病狀之使該疾病或病狀之臨床症狀不發展的任何治療。在一些實施例中，可向患有該疾病或病狀之風險或具有該疾病或病狀之家族史的個體(包括人類)投與化合物。 「個體」或「患者」係指已成為或將為治療、觀察或實驗之對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文中所描述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。「有需要之人類」係指可能患有或疑似患有將受益於某一治療的疾病或病症或病狀的人類；該治療例如用根據本申請案之化合物之PI3K抑制劑治療。在某些實施例中，該個體可為人類，其(i)尚未接受任何治療，包括化學療法治療；(ii)實質上難以用至少一種化學療法治療；(iii)處於在用化學療法治療後的復發中，或(i)及(ii)兩者。在一些實施例中，該個體難以用至少一種、至少兩種、至少三種或至少四種化學療法治療(包括標準或實驗化學療法)。 本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物之術語「治療有效量」或「有效量」意謂當向個體投與時足以實現治療以得到諸如症狀改善或疾病進展減緩之治療益處的量。舉例而言，治療有效量可為足以響應於PI3Kδ及PI3Kβ活性之抑制而減少疾病或病狀之症狀的量。治療有效量可視所治療之個體及疾病或病狀、個體之體重及年齡、疾病或病狀之嚴重程度及投藥方式而變化，該治療有效量可容易地由一者或一般技術者判定。 除治療性用途之外，本文中所描述之化合物具有針對某些PI3K同功異型物之選擇性或選擇性抑制。在一個實施例中，化合物具有針對PI3Kβ之選擇性。針對PI3K同功異型物之選擇性可藉由使用以下實例中所描述之分析法或常用方法而量測化合物在抑制某些PI3K同功異型物方面之活性來測定。應瞭解，條件(例如試劑濃度或培育溫度)可變化且分析結果可變化。在一些情況下，值可在一倍至三倍範圍內變化。 術語「抑制」指示生物活性或過程之基線活性降低。術語「PI3K同功異型物之活性之抑制」或其變體係指作為對本文中所描述之式中之任一者之化合物之存在的直接或間接響應，任何PI3K同功異型物(例如α、β、γ或δ)之活性相對於在不存在此類化合物之情況下之PI3K同功異型物之活性有所降低。「PI3Kδ及/或PI3Kβ活性之抑制」或其變體係指作為對本文中所描述之化合物之存在的直接或間接響應，PI3Kδ及/或PI3Kβ活性相對於在不存在此類化合物之情況下之PI3Kδ及/或PI3Kβ之活性有所降低。在一些實施例中，可比較同一個體在治療之前或未接受該治療之其他個體中PI3K同功異型物活性之抑制。 在不受任何理論束縛之情況下，PI3K活性之降低可歸因於該化合物與PI3K之直接相互相用，或歸因於本文中所描述之化合物與一或多種影響PI3K活性之其他因素之相互相用。舉例而言，該等化合物之存在可藉由直接結合至PI3Kδ及/或PI3Kβ，藉由(直接地或間接地)引起另一因素降低PI3Kδ及/或PI3Kβ活性，或藉由(直接地或間接地)降低細胞或生物體中所存在之PI3Kδ及/或PI3Kβ之量來降低PI3Kδ及/或PI3Kβ之活性。 術語「PI3K抑制劑」或其變體係指抑制PI3K活性之化合物。術語「PI3K同功異型物選擇性抑制劑」或其變體係指比對於其他其餘的PI3K同功異型物更有效地對一或多種PI3K同功異型物之活性進行抑制的化合物。藉助於實例，術語「PI3Kβ選擇性抑制劑」通常係指比對於PI3K家族之其他同功異型物更有效地對PI3Kβ同功異型物之活性進行抑制的化合物，且術語「PI3Kδ選擇性抑制劑」通常係指比對於PI3K家族之其他同功異型物更有效地對PI3Kδ同功異型物之活性進行抑制的化合物。術語「雙重PI3Kδ/β選擇性抑制劑」通常係指比對於PI3K家族之其他同功異型物(例如，PI3Kα或PI3Kγ)更有效地對PI3Kδ及PI3Kβ同功異型物兩者之活性進行抑制的化合物。 化合物作為酶活性(或其他生物活性)之抑制劑之相對功效可藉由測定各化合物將活性抑制在預定程度之濃度且接著比較結果來建立。在一個實施例中，化合物作為一或多種PI3K同功異型物之抑制劑之功效可藉由在生物化學分析法中抑制50%活性之化合物濃度(亦即50%抑制濃度或「IC
50
」)來量測。IC
50
值之測定可使用此項技術中已知之習知技術來達成，包括以下實例中所描述之技術。大體而言，IC
50
可藉由量測給定酶在存在一定濃度範圍內之正在研究之化合物的情況下的活性來測定。接著可繪製以實驗方式獲得之酶活性之值針對所使用之化合物濃度的圖。將展示出50%酶活性(相比於在不存在任何抑制劑情況下之活性)之抑制劑的濃度視為IC
50
值。類似地，可經由活性之適當測定來定義其他抑制性濃度。舉例而言，在一些情況下，可能需要建立90%抑制性濃度，亦即IC
90
。 根據本申請案，PI3Kβ選擇性抑制劑為一種相對於PI3K展現出50%抑制性濃度(IC
50
)之化合物，其相對於PI3Kα或PI3Kγ或PI3Kα及PI3Kγ兩者中之任一者之IC
50
小至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍或至少500倍。另外，PI3Kδ/β選擇性抑制劑為一種相對於PI3Kβ及PI3Kδ展現出50%抑制性濃度(IC
50
)之化合物，其相對於PI3Kα或PI3Kγ之IC
50
小至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少75倍、至少100倍、至少200倍及至少500倍。雙重PI3Kδ/β選擇性抑制劑可具有針對PI3Kδ及PI3Kβ兩者相同或類似之IC
50
或可具有針對PI3Kδ或PI3Kβ不同之IC
50
。如本文中所使用，術語「效能(potency)」、「強力(potent)」或其變體係指化合物展現出小於100 nM之IC
50
值。當比較兩種化合物時，展現出較低IC
50
值之化合物被稱為更強力抑制劑。 本文中所描述之方法可應用於活體內(
in vivo
)或離體(
ex vivo
)細胞群體。「活體內」意謂在活的個體內，如在動物或人類體內。在此情況下，可在個體中在治療學上使用本文中所描述之方法。「離體」意謂在活的個體外部。離體細胞群體之實例包括活體外(
in vitro
)細胞培養物及包括自個體獲得之體液或組織樣本之生物樣本。此類樣本可藉由此項技術中所熟知之方法獲得。例示性生物流體樣本包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣本包括腫瘤及其活檢體。在此情況下，該等化合物可用於各種目的，包括治療性及實驗性目的。舉例而言，可離體使用其以決定對於給定適應症、細胞類型、個體及其他參數，PI3K選擇性抑制劑之最佳投藥時程及/或劑量。自此類用途搜集之資訊可用於實驗性目的或臨床中以設定活體內治療方案。針對本文中所描述之化合物可適用之其他離體用途描述如下或將對熟習此項技術者變得顯而易見。本文中所描述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物可進一步表徵以檢查在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此類特性可使用熟習此項技術者通常已知之方法來檢查。 相比於其他PI3K同功異型物，PI3Kb通常在某些癌細胞中錯調控。細胞之異常增殖常常干擾正常組織功能，此可造成異常細胞反應，諸如免疫、炎症及/或細胞凋亡。PI3Kβ之選擇性抑制劑適用於治療、抑制或預防癌細胞及/或造血細胞之異常增殖且改善症狀及繼發性病狀。 本文中所描述之化合物可用於治療患有與PI3K同功異型物或其活性相關聯之各種疾病病況、病症及病狀(亦統稱為「適應症」)的個體。如本文中所使用，術語「疾病」、「病症」、「病狀」可互換使用。此類適應症可包括例如癌症，包括血液科惡性疾病(例如白血病及淋巴瘤、骨髓增生病、骨髓發育不良症候群、漿細胞贅瘤)及實體腫瘤、炎症、纖維化、過敏性病狀(包括過敏)、心血管疾病、神經退化性疾病、腎功能異常、病毒感染、肥胖及自體免疫疾病。 在其他實施例中，本文中所描述之化合物可用於治療由PI3K活性所介導、依賴於其而或與其相關之癌症。在某些實施例中，該疾病或病狀為自體免疫疾病、發炎性疾病或癌症。在一些實施例中，該疾病或病狀選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、發炎性腸道疾病、哮喘、慢性障礙性氣管疾病、肺炎、皮炎、禿頭症、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、糖尿病(包括I型糖尿病)、移植器官之急性排斥反應、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、贅瘤及實體腫瘤。 在其他實施例中，該疾病為實體腫瘤。藉助於實例，實體腫瘤包括(但不限於)***癌、胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、腎癌(renal cancer)、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌(kidney cancer、胃癌(stomach cancer)、皮膚癌、胃癌(gastric cancer)、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌症 (例如，神經母細胞瘤)、腦瘤(例如，神經膠質瘤、多形性寡樹突狀神經膠質瘤、成年多形性膠質母細胞瘤及成年多形性星形細胞瘤)、骨癌或軟組織肉瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、胰臟癌、***癌或乳癌。 本申請案亦提供一種用於治療有需要之人類之方法，該人類患有或疑似患有響應於或被認為響應於PI3Kβ活性之抑制的疾病或病狀，該方法係藉由向該個體投與本文中所描述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、滯轉異構體、互變異構體、前藥或溶劑合物。 另外，本申請案提供一種藉由使PI3Kβ多肽與本文中所描述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物接觸來抑制該等多肽之激酶活性的方法。 此外，本申請案提供一種用有效量之本文中所描述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物來降低細胞成活力、增加細胞死亡或細胞凋亡、增加對PI3K信號傳導路徑(包括AKT、S6RP、ERK磷酸化)之干擾及/或減少趨化因子產生的方法。 本申請案進一步提供一種破壞白細胞功能之方法，其包含在有需要之人類中使白細胞與有效量之本文中所描述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物接觸。 亦提供一種抑制癌細胞之生長或增殖之方法，其包含使癌細胞與有效量之本文中所描述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物接觸。
套組
本文中亦提供套組，其包括本申請案之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物，及適合之包裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一個態樣中，套組包括本文中所描述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物及該等化合物用於治療適應症之標籤及/或使用說明書，該等適應症包括本文中所描述之疾病或病狀。 本文中亦提供製品，其包括在適合容器中之本文中所描述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物。該容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器及靜脈內袋。
醫藥組合物及投藥模式
本文中所提供之化合物通常以醫藥組合物形式投與。因此，本文中亦提供醫藥組合物，其含有本文中所揭示之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物中之一或多者，及一或多種醫藥學上可接受之選自載劑、佐劑及賦形劑之媒劑。適合之醫藥學上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、穿透增強劑、增溶劑及佐劑。此類組合物以醫藥技術中熟知之方式製備。
參見
例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 第17版 (1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版 (G.S. Banker及C.T. Rhodes編)。 醫藥組合物可以單一劑量或多劑量形式投與。醫藥組合物可藉由各種方法投與，包括例如經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部或以吸入劑形式投與。在一些實施例中，醫藥組合物係經口投與。 一種投藥模式為非經腸，例如藉由注射。本文中所描述之醫藥組合物可併入用於藉由注射投藥之形式包括例如水性或油性懸浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。 經口投藥可為用於投與本文中所描述之化合物之另一途徑。舉例而言，可經由例如膠囊或包覆腸溶包衣的錠劑投與。在製造包括至少一種本文中所描述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物之醫藥組合物中，通常藉由賦形劑稀釋活性成分及/或將其密封於可呈膠囊、藥囊、紙張或其他容器形式之載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、***錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。在某些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式。 如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑及其類似者。此類介質及藥劑用於醫藥學上之活性物質之用途為此項技術中所熟知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療性組合物中。補充性活性成分亦可併入至組合物中。 適合之賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調味劑。 包括至少一種本文中所描述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物的組合物可經調配以便在藉由採用此項技術中已知之程序向個體投與之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。用於經口投藥之控制釋放藥物遞送系統包括含有經聚合物塗佈之儲集囊或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統及溶解系統。控制釋放系統之實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中給出。適用於本發明之方法中之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。此類經皮貼片可用於提供本文中所描述之化合物以控制量連續或非連續輸注。用於遞送藥劑之經皮貼片之構造及用法為此項技術中所熟知。
參見
例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。此類貼片可經構造以用於連續、脈衝式或按需求遞送藥劑。 關於製備諸如錠劑之固體組合物，主要活性成分可與醫藥賦形劑混合以形成含有以上式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均勻組合物時，活性成分可均勻分散在整個組合物中，以使得組合物可容易地再分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。 本文中所描述之化合物之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式混配以得到提供長作用時間之優勢的劑型或以免受胃之酸性條件。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量及外部劑量組分，後者呈前者上之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。關於此類腸溶層或腸溶衣可使用各種材料，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。 用於吸入或噴入之組合物可包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，對於局部或全身性作用，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物。在其他實施例中，含組合物之醫藥學上可接受之溶劑可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或散劑組合物可以適合的方式自遞送調配物之裝置投與(較佳經口或經鼻)。
劑量
本文中所描述之式之化合物針對任何特定個體之特定劑量水準將視各種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、經歷療法之個體之年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑及***率、藥物組合及特定疾病之嚴重程度。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體之體重之式化合物之毫克數(mg/kg)。介於約0.01與200 mg/kg之間的劑量可為恰當的。在一些實施例中，介於約0.01與150 mg/kg之間可為恰當的。在其他實施例中，介於0.05與100 mg/kg之間的劑量可為恰當的。當在大小廣泛不同之個體之間調整劑量時，諸如當在兒童及成人兩者中使用藥物時或當將諸如犬之非人類個體中之有效劑量轉換成適合於人類個體之劑量時所發生的，根據個體之體重標準化為特別適用的。 日劑量亦可描述為每劑量或每天投與之式化合物之總量。化合物之日劑量可介於約1 mg與2,000 mg/天之間、介於約1,000至2,000毫克/天之間、介於約1至1,000毫克/天之間、介於約1至500毫克/天之間、介於約100至150毫克/天之間、介於約1至100毫克/天之間、介於約1至50毫克/天之間、介於約50至100毫克/天之間、介於約100至125毫克/天之間、介於約100至150毫克/天之間、介於約100至175毫克/天之間、介於約100至200毫克/天之間、介於約100至225毫克/天之間、介於約100至250毫克/天之間、介於約100至350毫克/天之間、介於約100至400毫克/天之間、介於約100至450毫克/天之間或介於約100至500毫克/天之間。 當經口投與時，人類個體之每日總劑量可介於1毫克至1,000毫克/天之間、介於約1至100毫克/天之間、介於約1至50毫克/天之間、介於約50至100毫克/天之間、介於50至300毫克/天之間、介於50至200毫克/天之間、介於75至200毫克/天之間、介於75至150毫克/天之間、介於100至200毫克/天之間、介於約200至300毫克/天之間、介於約300至400毫克/天之間、介於約400至500毫克/天之間、介於約100至150毫克/天之間、介於約150至200毫克/天之間、介於約200至250毫克/天之間、介於約75至150毫克/天之間或介於約150至300毫克/天之間。 本申請案之化合物或其組合物可使用上文所描述的任何適合之模式每天投與一次、兩次、三次或四次。此外，用根據本文中所描述之式中之任一者之化合物的投與或治療可持續多天；舉例而言，針對一個治療週期，治療通常將持續至少7天、14天或28天。在一些治療中，持續(亦即每日)投與化合物或其組合物。治療週期在癌症化學療法中為熟知的，且常常與介於週期之間的約1至28天、通常約7天或約14天之休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可為連續的。 在特定實施例中，該方法包含向個體投與約1至500 mg之初始日劑量之上述式化合物且以一定增量增加劑量直至達成臨床功效為止。可使用約1、5、10、25、50、75或100 mg之增量來增加劑量。劑量可每天、每隔一天、每週兩次或每週一次地增加。
化合物之合成
本申請案之化合物可使用本文中所揭示之方法及鑒於本文中之揭示內容及此項技術中熟知之方法將顯而易見之其常規修改來製備。除本文中之教示之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。本文中所描述之典型化合物之合成可如以下實例中所描述來實現。若可行，則反應劑可商業購買，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。一般而言，本文中所描述之化合物在室溫及室壓下通常為穩定且可分離的。
一般合成
本文中所描述之化合物之典型實施例可使用以下所描述之一般反應流程來合成。鑒於本文中之描述將顯而易見，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變一般流程，以產生對應不同的產物。隨後為合成之描述，以提供可如何改變起始物質來提供對應產物之眾多實例。鑒於已限定取代基之所要產物，必需起始物質一般可藉由檢測來決定。起始物質通常自商業來源獲得或使用公開方法合成。為合成作為本發明中所描述之實施例的化合物，待合成之化合物的結構之檢測將提供各取代基之鑑別。鑒於本文中之實例，最終產物之鑑別通常將藉由簡單檢測方法使得必需起始物質之鑑別而變得顯而易見。
合成反應參數
術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在與其一起描述之反應之條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、***、甲醇及其類似者)。除非相反地說明，否則本發明反應中所使用之溶劑為惰性有機溶劑，且反應在惰性氣體、較佳地氮氣或氬氣下進行。 式(IM)化合物可使用類似於以下所展示之反應流程I的方法來製備：
反應流程 I 步驟1-式(1)化合物之製備 式(1)化合物可藉由使化合物(A)及(B)合併而製得。化合物(A)及(B)為可商購的或可藉由此項技術中已知之方法製得。化合物(A)及(B)可在催化劑(諸如乙酸鈀(II))、膦配位體(諸如二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦)及鹼(諸如磷酸鉀)存在的情況下在中性溶劑(諸如甲苯)中混合。該反應在70℃與120℃之間的溫度下進行4至72小時或直至反應完成。完成後，在減壓下移除溶劑且式(1)化合物可藉由此項技術中已知之任何適合的方法來純化，諸如矽膠層析、研磨、沈澱或結晶。另一種選擇性地，式1化合物可藉由使適當經取代之胺基喹啉或胺基萘在鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)存在的情況下在溶劑(諸如DMF或DMSO)中與適當經取代的2-鹵代硝基芳香部分反應來製備。該反應在介於30℃與160℃之間進行4至72小時或直至反應完成。完成後，在真空中移除溶劑或將物質分配於水與諸如二氯甲烷或乙酸乙酯之有機溶劑之間且可藉由已知方法對該物質純化，諸如層析法、沈澱或結晶。 步驟2-式(2)化合物之製備 式(2)化合物可藉由使化合物(1)及適當經取代之醛合併來製得，該醛為可商購的或可藉由此項技術中已知之方法製得。化合物(1)及該醛可在諸如二硫磺酸鈉之還原劑存在的情況下在溶劑(諸如二甲亞碸及乙醇之混合物)中混合。反應在30℃與120℃之間的溫度下進行4至72小時或直至反應完成。接著，將反應混合物分配於水與諸如乙酸乙酯或二氯甲烷之有機溶劑之間，隨後用水及鹽水洗滌。可濃縮有機相以獲得式(2)化合物。式(2)化合物可藉由此項技術中已知之任何適合的方法來純化，諸如矽膠層析法、研磨、沈澱或結晶。式2化合物亦可藉由以下以兩個步驟製得：第一藉由標準方法用適當的反應劑(諸如氯化錫、氯化鐵、聚甲基氫矽氧烷及Pd(OAc)
2
)或氫氣及鈀催化劑來還原式1化合物。所得鄰二苯胺可與適當的原酸酯或酸酐環化以獲得苯并咪唑，(2)。 步驟3-式(3)化合物之製備 式(3)化合物可藉由利用標準方法水解式(2)化合物來製備。將式(2)化合物溶解於諸如四氫呋喃或二噁烷之溶劑中或漿化於其中且氫氧化鋰可呈水溶液或與一些水一起添加。該反應在環境溫度下進行1至24小時或直至反應完成。接著，該反應用酸(諸如鹽酸)酸化且在減壓下移除溶劑以獲得式(3)化合物。 步驟4-式(4)化合物之製備 式(4)化合物可藉由利用標準方法使式(3)化合物醯胺化來製備。式(3)化合物可在羥基苯并***(HOBt)、鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)及
N -
(3-二甲基胺基丙基)-
N '
-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)存在的情況下在諸如二甲基甲醯胺之溶劑中與氯化銨反應。該反應在環境溫度與60℃之間的溫度下進行2至96小時或直至反應完成。為萃取式(4)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，隨後用水及鹽水洗滌。可在減壓下濃縮有機相以獲得式(4)化合物。另一種選擇性地，式(4)化合物可利用添加水而沈澱且可藉由過濾回收。式(4)化合物可藉由此項技術中已知之任何適合的方法來純化，諸如矽膠層析法、製備型HPLC、研磨、沈澱或結晶。 步驟5-式(I)化合物之製備 式(I)化合物可藉由兩步程序由式(4)化合物製得。式(4)化合物可與大量過量之適當的反應劑(諸如1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺或1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺)在環境溫度與140℃之間的溫度下反應0.5至24小時或直至反應完成。在減壓下移除反應劑且可將殘餘物溶解於乙酸中，隨後添加肼。在環境溫度與100℃之間的溫度下攪拌反應物0.5至24小時或直至反應完成。在減壓下移除溶劑且可將式(I)化合物溶解於諸如乙酸乙酯之有機溶劑中，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。在減壓下濃縮有機相以獲得式(I)化合物。式(I)化合物可藉由此項技術中已知之任何適合的方法來純化，諸如矽膠層析法、製備型HPLC、研磨、沈澱或結晶。 若此時在式(I)化合物上存在有保護基團，則其可藉由適當的方法來移除。舉例而言，Boc或THP基團可藉由用諸如三氟乙酸之酸於諸如二氯甲烷之溶劑中來處理而移除。式(I)化合物可藉由此項技術中已知之任何適合的方法來純化，諸如矽膠層析法、製備型HPLC、研磨、沈澱或結晶。 若式(I)化合物為滯轉異構體之混合物，則異構體可由本領域中已知之方法分離，諸如對掌性層析法。所使用之溶劑及層析管柱將視所分離之特定化合物而定，但可使用正相、反相或超臨界流體層析。
步驟 1 . 3 -(( 4 - 氟萘 - 1 - 基 ) 胺基 ) - 5 - 嗎啉基 - 2 - 硝基苯甲酸甲酯 向3-胺基-5-嗎啉基-2-硝基苯甲酸甲酯(1.00 g，4.00 mmol)、1-溴-4-氟萘(0.880 g，4.00 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.578 g，1.00 mmol)及磷酸鉀(2.143 g，10.00 mmol)於甲苯(4 mL)中之混合物中添加乙酸鈀(II) (0.091 g，0.41 mmol)。將所得物脫氣且在90℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且取乾物加至矽膠上且經由管柱層析法，用含0%至100%乙酸乙酯之己烷溶離來純化，以獲得3-((4-氟萘-1-基)胺基)-5-嗎啉基-2-硝基苯甲酸甲酯。ES/MS
m/z
= 426.2 (M+H)
+
以下所列之化合物根據類似於上文所描述之方式使用熟習此項技術者已知之適當的中間物及化學方法來製備： 3-((6-氯喹啉-3-基)胺基)-5-嗎啉基-2-硝基苯甲酸甲酯； 3-((7-氯喹啉-3-基)胺基-5-嗎啉基-2-硝基苯甲酸甲酯； 5-嗎啉基-2-硝基-3-(喹啉-3-基胺基)苯甲酸甲酯； 3-((5-氯喹啉-3-基)胺基)-5-嗎啉基-2-硝基苯甲酸甲酯； 3-((8-氯喹啉-3-基)胺基)-5-嗎啉基-2-硝基苯甲酸甲酯； 5-嗎啉基-2-硝基-3-(喹啉-2-基胺基)苯甲酸甲酯； 5-嗎啉基-3-(萘-2-基胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯； 3-((5-氟萘-1-基)胺基)-5-嗎啉基-2-硝基苯甲酸甲酯； 3-(異喹啉-3-基胺基)-5-嗎啉基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步驟 1a . 3 -(( 萘 - 1 - 基 ) 胺基 ) - 5 - 嗎啉基 - 2 - 硝基苯甲酸甲酯 向3-氟-5-嗎啉基-2-硝基苯甲酸甲酯(2 g，7.1 mmol)於DMF (35 mL)中之溶液中添加K
2
CO
3
(1.9 g，14.07 mmol)之精細粉末，隨後添加萘-1-胺(2.01 g，14.07 mmol)且在156℃下攪拌24小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且將其分配於乙酸乙酯(2×40 mL)與水(30 mL)之間。合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化以獲得5-嗎啉基-3-(萘-1-基胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯。ES/MS
m/z
= 408.2 (M+H)
+ 步驟 2 . 1 -( 4 - 氟萘 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 6 - 嗎啉基 - 1H - 苯并 [ d ] 咪唑 - 4 - 甲酸甲酯 向3-((4-氟萘-1-基)胺基)-5-嗎啉基-2-硝基苯甲酸甲酯(500 mg，1 mmol)及二硫磺酸鈉(722 mg，4 mmol)於乙醇(3 mL)及DMSO (3 mL)中添加乙醛(0.7 mL，12 mmol)。在80℃下攪拌反應劑16小時，其後使反應混合物冷卻至環境溫度且將其分配於乙酸乙酯(50 mL)與水(50 mL)之間。水層用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得1-(4-氟萘-1-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯。ES/MS
m/z
= 420.3 (M+H)
+
以下所列之化合物根據類似於上文所描述之方式使用熟習此項技術者已知之適當的中間物及化學方法來製備： 1-(6-氯喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯； 1-(7-氯喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯； 2-乙基-6-嗎啉基-1-(喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯； 2-甲基-6-嗎啉基-1-(喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯； 1-(5-氯喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯； 1-(8-氯喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯； 2-乙基-6-嗎啉基-1-(喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯； 2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯； 1-(5-氟萘-1-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯； 1-(5-氟萘-1-基)-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯； 1-(5-氟萘-1-基)-6-嗎啉基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯； 1-(異喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯。
步驟 2a . 1 -( 萘 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 6 - 嗎啉基 - 1H - 苯并 [ d ] 咪唑 - 4 - 甲酸甲酯 ( 化合物 2 - 1 ) 向10 mL的圓底燒瓶中裝入攪拌棒及Pd(OAc)
2
(3.3 mg，0.015 mmol)、5-嗎啉基-3-(萘-1-基胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯(20 mg，0.05)及THF (1 mL)。將燒瓶密封且對其用氮氣吹掃(2分鐘)，在吹掃該燒瓶的同時，添加KF (6 mg，0.098 mmol)於脫氣H
2
O (0.4 mL)中之溶液。氮氣入口用氬氣球置換且逐滴添加聚甲基氫矽氧烷(PMHS) (15.5 μL，0.024 mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時。燒瓶未密封且添加THF (2 mL)並額外攪拌5分鐘。濃縮溶劑以獲得粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析(0至50% EA/Hex)將其純化以獲得添加至乙酸酐(0.487mL)中之2-胺基-5-嗎啉基-3-(萘-1-基胺基)苯甲酸甲酯。在125℃下攪拌溶液4小時。向反應混合物中添加乙酸(0.43 mL)且持續攪拌12小時。濃縮溶劑且殘餘物藉由管柱層析(0至100% EA/Hex)來純化以獲得2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯。ES/MS
m / z
= 402.2 (M+H)
+
。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.97 (q, J = 4.6 Hz, 4H), 2.39 (d, J = 16.1 Hz, 3H)。 以下所列之化合物根據類似於上文所描述之方式使用熟習此項技術者已知之適當的中間物及化學方法來製備：
步驟 3 . 1 -( 4 - 氟萘 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 6 - 嗎啉基 - 1H - 苯并 [ d ] 咪唑 - 4 - 甲酸 向1-(4-氟萘-1-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(480 mg，1.1 mmol)於THF (2 mL)中添加1 M氫氧化鋰水溶液(4.6 mL)。在環境溫度下攪拌反應劑1小時。反應混合物藉由添加6 M HCl而酸化至pH 6。將所得物凍乾以獲得1-(4-氟萘-1-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸。ES/MS
m/z
406.3 (M+H)
+
以下所列之化合物根據類似於上文所描述之方式使用熟習此項技術者已知之適當的中間物及化學方法來製備： 1-(6-氯喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸； 1-(7-氯喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸； 2-乙基-6-嗎啉基-1-(喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸； 2-甲基-6-嗎啉基-1-(喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸； 1-(5-氯喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸； 1-(8-氯喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸； 2-乙基-6-嗎啉基-1-(喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸； 2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸； 1-(5-氟萘-1-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸； 1-(5-氟萘-1-基)-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸； 1-(5-氟萘-1-基)-6-嗎啉基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸； 1-(異喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
步驟 4 . 1 -( 4 - 氟萘 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 6 - 嗎啉基 - 1H - 苯并 [ d ] 咪唑 - 4 - 甲醯胺。 向1-(4-氟萘-1-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(0.345 g，0.851 mmol)、氫氯化銨(1.1 g，20.42 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇水合物(1.7 g，10.21 mmol)及N
1
-((乙基亞胺基)亞甲基)-N
3
,N
3
-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(2.0 g，10.21 mmol)於DMF (3 mL)中添加許尼希氏鹼(Hünig's base) (5.9 mL，34.04 mmol)。在50℃下攪拌反應劑2小時。所得物理用添加水來沈澱。所得固體經過濾，用水洗滌且在高真空下乾燥以獲得1-(4-氟萘-1-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(實例4-1)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.08 - 2.94 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。ES/MS
m/z
405.20 (M+H)
+
以下所列之化合物根據類似於上文所描述之方式使用熟習此項技術者已知之適當的中間物及化學方法來製備： 1-(6-氯喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺； 1-(7-氯喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺； 2-乙基-6-嗎啉基-1-(喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺； 2-甲基-6-嗎啉基-1-(喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺； 2-乙基-6-嗎啉基-1-(喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺； 2-甲基-6-嗎啉基-1-(萘-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺； 1-(5-氟萘-1-基)-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺； 1-(5-氟萘-1-基)-6-嗎啉基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺； 1-(異喹啉-3-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；
步驟 5 . 4 -( 1 -( 4 - 氟萘 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 4 -( 4H - 1 , 2 , 4 - *** - 3 - 基 )- 1H - 苯并 [ d ] 咪唑 - 6 - 基 ) 嗎啉。 將1-(4-氟萘-1-基)-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(166 mg，0.41 mmol)懸浮於1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(7 mL，53 mmol)中且在120℃下攪拌1小時。使所得物冷卻至環境溫度且將其在真空中濃縮。向1-(4-氟萘-1-基)-N-甲醯基-2-甲基-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(177 mg，0.4mmol)於乙酸(2 mL)中之溶液中添加水合肼(200 µL，4 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物1小時，其後使反應物冷卻至環境溫度。所得物藉由HPLC，用5%至95%水/乙腈(0.1% v/v三氟乙酸)溶離來純化。適當溶離份經混合且凍乾以獲得4-(1-(4-氟萘-1-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嗎啉(實例5-1)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.10 - 3.04 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)。ES/MS
m/z
429.20 (M+H)
+
以下所列之化合物根據類似於上文所描述之方式使用熟習此項技術者已知之適當的中間物及化學方法來製備：
步驟6：滯轉異構體之分離：在IA SFC 21 × 250 mm管柱於30% EtOH/CO
2
中以40 mL/min上分離化合物5-11之滯轉異構體以獲得4-[3-(5-氟萘-1-基)-2-丙基-7-(4H-1,2,4-***-3-基)苯并咪唑-5-基]嗎啉、化合物6-1及化合物6-2之滯轉異構體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 4H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 1.56 (s, 2H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H).；ES/MS
m/z
457.2 (M+H)
+
。 生物實例 對式(I)化合物定性其針對PI3K同功異型物之酶活性。使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析法量測活性。TR-FRET監測到3,4,5-肌醇三磷酸分子之形成，該分子與經螢光標記之PIP3競爭結合至GRP-1普列克底物蛋白(pleckstrin)同源結構域蛋白質。磷脂醯肌醇3-磷酸產物之增加使得TR-FRET信號減少，因為經標記之螢光團自GRP-1蛋白質結合位點移位。 I類PI3K同功異型物經表現且純化為雜二聚重組蛋白質。用於TR-FRET分析法之所有分析試劑及緩衝液均購自Millipore。在初始速率條件下，在存在25 mM Hepes (pH 7.4)及2× Km ATP (75-500 μM)、2 μM PIP2、5%甘油、5 mM MgCl
2
、50 mM NaCl、0.05% (v/v) Chaps、1 mM二硫蘇糖醇及1% (v/v) DMSO之情況下在以下各同功異型物之濃度下分析PI3K同功異型物：PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ介於25與50 pM之間，且PI3Kγ為2 nM。向分析溶液中添加化合物且在25℃下保溫30分鐘。用最終濃度10 mM EDTA、10 nM經標記之PIP3及35 nM經銪標記之GRP-1偵測蛋白在Envision讀板儀(Ex：340 nm；Em：615/665 nm；100 µs延遲及500 µs讀取窗口)上讀取TR-FRET之前終止反應。 基於陽性(1 µM渥曼青黴素(wortmanin))及陰性(DMSO)對照將結果標準化，且自劑量反應曲線與四參數方程之擬合計算PI3K α、β、δ及γ之IC
50
值。此等分析所產生之結果通常在所報導之平均值之3倍內。
根據以上內容將瞭解，雖然已出於說明之目的在本文中描述了特定實施例，但可在不偏離本申請案之精神及範疇之情況下進行各種修改。