SK286630B6 - Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286630B6
SK286630B6 SK932-2003A SK9322003A SK286630B6 SK 286630 B6 SK286630 B6 SK 286630B6 SK 9322003 A SK9322003 A SK 9322003A SK 286630 B6 SK286630 B6 SK 286630B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
methyl
pyrrolo
pyrimidine
ribofuranosyl
Prior art date
Application number
SK932-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9322003A3 (en
Inventor
Steven S. Carroll
Malcolm Maccoss
David B. Olsen
Balkrishen Bhat
Neelima Bhat
Phillip Dan Cook
Anne B. Eldrup
Thazha P. Prakash
Marija Prhavc
Quanlai Song
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Isis Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27500770&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286630(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co., Inc., Isis Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK9322003A3 publication Critical patent/SK9322003A3/sk
Publication of SK286630B6 publication Critical patent/SK286630B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

Opísané sú nukleozidové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú inhibítormi RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA a inhibítormi RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a sú vhodné na liečenie RNA infekcie závislej od RNA. Sú zvlášť vhodné ako inhibítoryNS5B polymerázy vírusu hepatitídy C (HCV), ako inhibítory HCV replikácie a/alebo na liečenie infekcie hepatitídy C. Opísané sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú nukleozidové zlúčeniny samotné alebo v kombinácii s ďalším terapeutikom účinným proti RNA vírusovej infekcii závislej od RNA,najmä HCV infekcii, ako aj použitie nukleozidových derivátov na inhibíciu RNA polymerázy závislej na RNA, inhibíciu RNA vírusovej replikácie závislejod RNA a/alebo na liečenie RNA vírusovej infekcie.

Description

Predkladaný vynález sa týka nukleozidových zlúčenín a ich konkrétnych derivátov, ich syntézy a ich použitia ako inhibítorov RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA. Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítormi RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a sú užitočné na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA. Sú obzvlášť užitočné ako inhibítory NS5B polymerázy vírusu hepatitídy C (HCV), ako inhibítory HCV replikácie a na liečenie infekcie hepatitídy C.
Doterajší stav techniky
Vírusová infekcia hepatitídy C (HCV) je hlavným zdravotným problémom, ktorý vedie k chronickému poškodeniu pečene, ako je napríklad cirhóza a hepatocelulámy karcinóm, u veľkého množstva infikovaných jedincov, čo sa odhaduje na 2 až 15 % svetovej populácie. Podľa Organizácie na kontrolu ochorení Spojených štátov (US Center for Diesease Control) sa odhaduje, že len v Spojených štátoch je infikovaných 4,5 milióna ľudí. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie je vo svete infikovaných viac ako 200 miliónov jedincov, pričom každý rok sa infikujú najmenej 3 až 4 milióny ľudí. Približne 20 % infikovaných sa vírusu zbaví, ale u zvyšku vírus HCV pretrváva po zvyšok života. Pri desiatich až dvadsiatich percentách chronicky infikovaných jedincov sa nakoniec vyvinie cirhóza zničujúca pečeň alebo rakovina. Vírusové ochorenie sa prenáša parenterálne kontaminovanou krvou a krvnými produktmi, kontaminovanými ihlami, alebo pohlavne a vertikálne z infikovanej matky alebo matky nosičky na ich potomkov. Súčasná liečba HCV infekcie, ktorá je obmedzená na imunoterapiu rekombinantným interferónom-α samotným alebo v kombinácii s nukleozidom analogickým ribavirinu, má len obmedzený klinický účinok. Okrem toho nie je pre HCV vyvinutá žiadna vakcína. Následkom toho existuje naliehavá potreba zlepšenia terapeutických látok, ktoré efektívne bojujú proti chronickej HCV infekcii. Uskutočnil sa stav v danej oblasti techniky a odkaz je urobený na nasledujúce publikácie: B. Dymock a ďalší., „Novel approaches to the treatment of hepatitis C vírus Infection, „Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 79 až 96 (2000); H. Rosen, a ďalší, „Hepatitis C vírus: current understanding and prospects for future therapies, „Molecular Medicíne Today, 5: 393 až 399 (1999); D. Moradpour a ďalší, „Current and evolving therapies for hepatitis C, „European J. Gastroenterol. Hepatol., 1189 až 1202 (1999); R. Barten-schlager, „Candidate Targets for Hepatitis C Vírus - Specific Antiviral Therapy, „Intervirology, 40: 378 až 393 (1997); G. M. Lauer a B. D. Walker, „Hepatitis C Virus Infection, „N. Engl. J. Med., 345: 41 až 52 (2001); B. W. Dymock, „Emerging therapies for hepatitis C virus infection, „Emerging Drugs, 6: 13 až 42 (2001); a C. Crabb, „Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C, „Science 506 až 507 (2001); obsahy všetkých, ktoré sú m citované, sú v celom rozsahu zahrnuté odkazom.
Zvážili sa rozličné prístupy k HCV terapii, ktoré zahrnujú inhibíciu vírusovej serínovej proteinázy (NS3 proteáza), helixázy a RNA polymerázy (NS5B) závislej od RNA, a vývoj vakcíny.
HCV virión je obalený vírus RNA s pozitívnym reťazcom s jednoduchou oligoribonukleotidovou genotypovou sekvenciou približne 9600 báz, ktoré dekódujú polyproteín približne 3010 aminokyselín. Proteínové produkty HCV génu pozostávajú zo štrukturálnych proteínov C, EI a E2, a neštrukturálnych proteínov NS2, NS3, NS4A a NS4B a NS5A a NS5B. Predpokladá sa, že neštrukturálne (NS) proteíny poskytujú katalytický aparát na vírusovú replikáciu. NS3 proteáza uvoľňuje NS5B, RNA polymerázu závislú od RNA z polyproteínovcho reťazca. HCV NS5B polymeráza sa požaduje pri syntéze dvojvláknovej RNA z jedno vlákno vej vírusovej RNA, ktorá slúži ako templát v replikačnom cykle HCV. NS5B polymeráza sa preto považuje za nutnú zložku v replikačnom komplexe HCV [pozri K. Ishi a ďalší, „Expression of Hepatitis C Virus NS5B Proteín: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding, „Hepatology, 29: 1227 až 1235 (1999) a V. Ľohmann a ďalší, „Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus, „Virology, 249: 108 až 118 (1998)]. Inhibícia HCV NS5B polymerázy zamedzuje vzniku dvojvláknových HCV RNA a preto tvorí atraktívny prístup k vývoju HCV-špecifických antivírusových terapií.
Teraz sa zistilo, že nukleozidové zlúčeniny podľa vynálezu a ich konkrétne deriváty sú silnými inhibítormi RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a najmä HCV replikácie. 5'-Trifosfátové deriváty týchto nukleozidových zlúčenín sú inhibítormi RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA a najmä HCV NS5B polymerázy. Tieto nukleozidové zlúčeniny a ich deriváty sú užitočné na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA a najmä HCV infekcie.
Cieľom tohto vynálezu je preto poskytnúť nukleozidové zlúčeniny a ich konkrétne deriváty, ktoré sú užitočné ako inhibítory RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA a obzvlášť ako inhibítory HCV NS5B polymerázy.
Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť nukleozidové zlúčeniny a ich konkrétne deriváty, ktoré sú užitočné ako inhibítory replikácie RNA vírusu závislého od RNA a najmä ako inhibítory replikácie vírusu heaptitidy C.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť nukleozidové zlúčeniny a ich určité deriváty, ktoré sú užitočné na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA a najmä na liečenie HCV infekcie.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú nukleozidové zlúčeniny podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú nukleozidové zlúčeniny a ich deriváty podľa vynálezu na použitie ako inhibítory RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA a najmä ako inhibítory HCV NS5B polymerázy.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú nukleozidové zlúčeniny a ich deriváty podľa vynálezu na použitie ako inhibítory RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a najmä ako inhibítory HCV replikácie.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú nukleozidové zlúčeniny a ich deriváty podľa vynálezu na použitie na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA a najmä na liečenie HCV infekcie.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú nukleozidové zlúčeniny a ich deriváty podľa vynálezu v kombinácii s inými terapeutikami účinnými proti RNA vírusu závislom od RNA a najmä proti HCV.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť použitie nukleozidových zlúčenín na inhibíciu RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA a najmä na inhibíciu HCV NS5B polymerázy.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť použitie nukleozidových zlúčenín na inhibíciu RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a najmä na inhibíciu HCV replikácie.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť použitie nukleozidových zlúčenín na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA a najmä na liečenie HCV infekcie.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť použitie nukleozidových zlúčenín na výrobu lieku na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA v kombinácii s inými terapeutikami účinnými proti RNA vírusu závislom od RNA a najmä na liečenie HCV infekcie v kombinácii s inými terapeutikami účinnými proti HCV.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť nukleozidové zlúčeniny a ich konkrétne deriváty a ich farmaceutické prostriedky na použitie ako liečiva na inhibíciu RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a/alebo na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA a najmä na inhibíciu HCV replikácie a/alebo liečenie HCV infekcie.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť použitie nukleozidových zlúčenín a ich konkrétne deriváty podľa vynálezu a ich farmaceutické prostriedky na výrobu lieku na inhibíciu RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a/alebo liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA a/alebo liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA a najmä na inhibíciu HCV replikácie a/alebo liečenie HCV infekcie.
Tieto a ostatné ciele vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho detailného opisu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú nukleozidové deriváty všeobecného vzorca (I) stereochemickej konfigurácie
(D alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
R1 je Cj^alkcnyl, C2.4alkinyl alebo CMalkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, Ci_4alkoxyskupinou, Ci.4alkyltioskupinou alebo jedným až troma atómami fluóru;
R2 je vodík, fluór, hydroxy, merkapto, C!_4alkoxy alebo C14alkyl; alebo R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, tvoria 3 až 6-členný nasýtený monocyklický kruhový systém, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo skupiny zahrnujúcej O, S a NC0.4alkyl;
R3 a R4 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, kyanoskupinu, azidoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, C].4-alkoxy, C2.4alkenyl, C2.4alkinyl a Ci.4alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C] 4alkoxyskupinou, Cj.4alkyltioskupinou alebo jedným až troma atómami fluóru;
R5 je vodík, C|.|()alkylkarbonyl, P3O9H4, P2O6H3 alebo P(O)R13R14;
SK 286630 Β6
R6 a R' je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, metyl, hydroxymetyl alebo fluórmetyl;
R8 je vodík, Cl_4alkyl, C2.4alkinyl, halogén, kyanoskupina, karboxy, Ci.4alkyloxykarbonyl, azidoskupina, aminoskupina, Cwakylaminoskupina, di(CMalkyl)aminoskupina, hydroxyskupina, Ci_6alkoxyskupina, C]6alkytioskupina, C|.6alkylsulfonyl, (Cl.4alkyl)0.2aminometyl alebo C4.6cyklohcteroalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo dvomi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxyskupinu, aminoskupinu, CMalkyl a C|.4alkoxyskupinu; R9 je vodík, kyanoskupina, nitroskupina, C].3alkyl, NHCONH2, CONR12R12, CSNR12R12, COOR12, C(=NH)NH2, hydroxyskupina, Ci„3alkoxyskupina, aminoskupina, C].4alkylaminoskupina, di(Ci.4alkyl)aminoskupina, halogén, (l,3-oxazol-2-yl), (l,3-tiazol-2-yl) alebo (imidazol-2-yl), kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, aminoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu a C|.3alkoxyskupinu;
R10 a R je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxyskupinu, halogén, CMalkoxy, aminoskupinu, CMalkvlaminoskupinu, di(C|.4alkyl)aminoskupinu, C3.6cykloalkylaminoskupinu, di(C3.6cykloalkyljaminoskupinu alebo C4.6cykloheteroalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvomi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxyskupinu, aminoskupinu, Cb4alkyl a C! .4alkoxyskupinu;
každé R12 je nezávisle vodík alebo C^alkyl; a
R13 a R14 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, OCH2CH2S-C(=O)C!.4alkyl, OCH2O(C=O)OC,.4alkyl,NHCHMeCO2Me, OCH(C1.4alkyl)O(C=O)-C1.4alkyl, /O'^Y^S(CH2)1,CH3 a|eb0 AO^Y^S(CH2)17CH3
O(CH2)9CH3 OCO(CH2)14CH3 pod podmienkou, že ak R1 je β-metyl a R4 je vodík alebo R4 je β-metyl a R1 je vodík, R2 a R3 sú a-hydroxy, R10 je aminoskupina a R5, R6, R7, R8 a R11 sú vodík, potom R9 nie j e kyanoskupina alebo CONH2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú užitočné ako inhibítory RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA a najmä HCV NS5B polymerázy. Sú tiež inhibitormi RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a najmä HCV replikácie a sú užitočné na liečenie RNA vírusovej infekcie a najmä na liečenie HCV infekcie.
Vynález zahrnuje aj farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú samotné zlúčeniny alebo v kombinácii s inými terapeutikami účinnými proti RNA vírusu závislom od RNA a najmä proti HCV, ako aj použitie týchto zlúčenín na výrobu lieku na inhibíciu RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA.
Podrobný opis vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) stereochemickej konfigurácie
(D alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
R1 je C2.4alkenyl, C2.4alkinyl alebo Ci_4alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, Ct.4alkoxyskupinou, Ci_4alkyltioskupinou alebo jedným až troma atómami fluóru;
R2 je vodík, fluór, hydroxy, merkapto, C|.4alkoxy alebo C].4alkyl; alebo R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, tvoria 3 až 6-členný nasýtený monocyklický kruhový systém, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo skupiny zahrnujúcej O, S a NC0.4alkyl;
R3 a R4 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, kyanoskupinu, azidoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, Cj.4-alkoxy, C2.4alkenyl, C2.4alkinyl a C^alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C|.4alkoxyskupinou, C|.4alkyltioskupinou alebo jedným až troma atómami fluóru;
R5 je vodík, Ci.10alkylkarbonyl, P3O9H4, P2O6H3 alebo P(O)RI3R14;
R6 a R7 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, metyl, hydroxymetyl alebo fluórmetyl;
R8 je vodík, C-t.4alkyl, C2.4alkinyl, halogén, kyanoskupina, karboxy, C].4alkyloxykarbonyl, azidoskupina, aminoskupina, CMakylaminoskupina, di(C|.4alkyl)aminoskupina, hydroxyskupina, Cpôalkoxyskupina, C|.6al kyltioskupina, Ci^alkylsulfonyl, (C|.4alkyl)().2aminometyl alebo C4_6cykloheteroalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo dvomi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxyskupinu, aminoskupinu, C|.4alkyl a C].4alkoxyskupinu; R9 je vodík, kyanoskupina, nitroskupina, C1.3alkyl, NHCONH2, CONR12R12, CSNR12R12, COOR12, C(=NH)NH2, hydroxyskupina, C,.3alkoxyskupina, aminoskupina, Ci„4alkylaminoskupina, di(Cj.4alkyl)aminoskupina, halogén, (l,3-oxazol-2-yl), (1,3-tiazol-2-yl) alebo (imidazol-2-yl), kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, aminoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu a Ci_3alkoxyskupinu;
R10 a R11 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxyskupinu, halogén, C|.4alkoxy, aminoskupinu, C]_4alkylaminoskupinu, di(C|.4alkyl)ammoskupinu. C3.6cykloalkylaminoskupinu, di(C3.6cykloalkyl)aminoskupinu alebo C4.6cykloheteroalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvomi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxyskupinu, aminoskupinu, Ci_4alkyl a C|.4alkoxyskupinu;
každé R12 je nezávisle vodík alebo Ci^alkyl; a
R13 a R14 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, OCH2CH2S-C(=O)C].4alkyl, OCH2O(C=O)OCi.4alkyl, NHCHMeCO2Me, OCH(CMalkyl)O(C=O)-CMalkyl, /O^Y^S(CH2)„CH3 a|ebo
O(CH2)9CH3 OCO(CH2)14CH3 .
pod podmienkou, že ak R1 je /3-metyl a R4 je vodík alebo R4 je β-metyl a R1 je vodík, R2 a R3 sú a-hydroxy, R10 je aminoskupina a R5, R6, R', R8 a R11 sú vodík, potom R9 nie je kyanoskupina alebo CONH2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú užitočné ako inhibítory RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA. Sú tiež inhibítormi RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a sú užitočné na liečenie RNA infekcie závislej od RNA.
Jedným uskutočnením zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
R1 je Ci.3alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C1.3alkoxyskupinou, C|.3alkyltioskupinou alebo jedným až troma atómami fluóru;
R2 je hydroxy, atóm fluóru alebo C|.3alkoxy;
R3 je vodík, halogén, hydroxy, aminoskupina alebo Ci_3alkoxy;
R5 je vodík, P3O9H4, P2O6H3 alebo PO3H2;
R8 je vodík, aminoskupina alebo Ci_4akylaminoskupina;
R9 je vodík, kyanoskupina, metyl, halogén alebo CONH2; a
R10 a R11 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, hydroxyskupinu, aminoskupinu, C |^alkylaminoskupinu, di(C1.4alkyl)aminoskupinu alebo C3.6cykloalkylaminoskupinu;
pod podmienkou, že ak R1 je /3-metyl, R2 a R3 sú α-hydroxy, R10 je aminoskupina a R5, R8 a R11 sú vodík, potom R9 nie je kyanoskupina alebo CONH2.
Druhým uskutočnením zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde
R1 je metyl, fluórmetyl, hydroxymetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl alebo aminometyl;
R2 je hydroxy, atóm fluóru alebo metoxy;
R3 je vodík, atóm fluóru, hydroxy, amino alebo metoxy;
R5 je vodík alebo P3O9H4;
R8 je vodík alebo aminoskupina;
R9 je vodík, kyanoskupina, metyl, halogén alebo CONH2; a
R10 a R11 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, fluór, hydroxyskupinu alebo aminoskupinu;
pod podmienkou, že ak R1 je /3-metyl, R2 a R3 sú α-hydroxy, R10 je aminoskupina a R5, R8 a R11 sú vodík, potom R9 nie je kyanoskupina alebo CONH2.
Ilustračnými ale nie limitujúcimi príkladmi zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), ktoré sú užitočné ako inhibítory RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA, sú nasledujúce zlúčeniny: 4-amino-7-(2-C-metyl-/3-D-arabinofuranozyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C-metyl-|e-D-ribofuranozyl)-72/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-metylamino-7-(2-C-metyl-|3-D-ribof'uranozyl)-7A-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-dimetylamino-7-(2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-cyklopropylamino-7-(2-C-metyl-|i3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidin, 4-amino-7-(2-C-vinyl-/S-D-riboňiranozyl)-77/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C-hydroxymetyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C-fluórmetyl-0-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-metyl-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pynmidín, kyselina 4-amino-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-77/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylová, 4-amino-5-bróm-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-chlór-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-ci]pyrimidín, 4-amino-5-fluór-7-(2-C-metyl-/3-D-rÍbofuranozyl)-72/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 2,4-diamino-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 2-amino-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 2-amino-4-cyklopropylammo-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-72/-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín, 2-amino-7-(2-C-metyl-l3-D-ribofiiranozyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4(3/7)-ón, 4-amino-7-(2-C-etyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C,2-0-dimetyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-77/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4(3//)-ón, 2-amino-5-metyl-7-(2-C,2-O-dimetyl-/3-D-ribofuranozyl)-72/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4(3H)'ón, 4-amino-7-(3-deoxy-2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(3 -deoxy-2 - C-mety l-/3-D-arabinofuranozyl)-777-pyrolo [2,3 -dJpyrimidÍn, 4-amino-2-fluór-7-(2-C-metyl-3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d|pynmidín. 4-amino-7-(3-C,-metyl-0-D-nbofuranozyl)-7A-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(3-C-metyl-0-D-xylofuranozyl)-72/-pyrolo[2,3-d]pyrimídín, 4-amino-7-(2,4-di-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7A/-pyrolo[2,3-d]pynmidín, a 4-amino-7-(3-deoxy-3-fluór-2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-777-pyrolo[2,3-d]pyrimidín; a príslušné 5'-trifosfáty; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšími ilustračnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 4-amino-7-(2-C-rnetyl-/3-D-arabinofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7I/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C’-fluórmetyl-/3-D-ribofuranozyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-metyl-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-777-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-bróm-7-(2-C-nietyl-0-D-ribofuranozyl)-7/f-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-chlór-7-(2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-fluór-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-77/-pyrolo[2,3-d]pyrimidin, 4-amino-7-(2-C,2-í>-dimetyl-0-D-ribofuranozyl)-7/Apyrolo[2,3-d]pyrimidín, a príslušné 5'-trifosfáty; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
V jednom uskutočnení vynálezu sú nukleozidové zlúčeniny podľa vynálezu užitočné ako inhibítory RNA vírusovej polymerázy závislej od pozitiv-sense jednovláknovej RNA, inhibítory RNA vírusovej replikácie závislej od pozitív-sense jednovláknovej RNA, a/alebo na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od pozitív-sense jednovláknovej RNA. V triede tohto uskutočnenia je RNA vírusom závislým od pozitív-sense jednovláknovej RNA vírus Flaviviridae alebo vírus Picornaviridae. V podtriede tejto triedy je Picornaviridae vírusom rinovírus, poliovírus alebo vírus hepatitídy A. V druhej podtriede tejto triedy je Flaviviridae vírus vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vírusu hepatitídy C, vírusu žltej horúčky, vírusu tropickej horúčky (Dengue), Západonílskeho vírusu (West Níle), vírusu Japonskej encefalitídy, Banzi vírusu, vírusu bovinnej vírusovej hnačky (BVDV). V podtriede tejto podtricdy je Flaviviridae vírusom vírus hepatitídy C.
Ďalej vynález poskytuje spôsob inhibície RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA, spôsob inhibície RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a/alebo spôsob liečenia RNA vírusovej infekcie závislej od RNA u cicavcov, ktorí to potrebujú, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cicavcovi.
V jednom uskutočnení tohto spôsobu je RNA vírusovou polymerázou závislou od RNA RNA vírusová polymeráza závislá od pozitív-sense jednovláknovej RNA. V triede tohto uskutočnenia je RNA vírusovou polymerázou závislou od pozitív-sense jednovláknovej RNA Flaviviridae vírusová polymeráza alebo Picornaviridae vírusová polymeráza. V podtriede tejto triedy je Picornaviridae vírusovou polymerázou rinovírusová polymeráza, poliovírusová polymeráza alebo vírusová polymeráza hepatitídy A. V druhej podtriede tej6 to triedy je Flaviviridae vírusová polymeráza vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z polymerázy vírusu hepatitídy C, polymerázy vírusu žltej horúčky, polymerázy vírusu tropickej horúčky (Dengue), polymerázy Západonílskeho vírusu (West Níle), polymerázy vírusu Japonskej encefalitídy, polymerázy vírusu Banzi, polymerázy vírusu bovinnej vírusovej hnačky (BVDV). V podtriede tejto podtriedy je Flaviviridae vírusovou polymerázou polymeráza vírusu hepatitídy C.
V druhom uskutočnení tohto spôsobuje RNA vírusovou replikáciou závislou od RNA RNA vírusová replikácia závislá od pozitív-sense jednovláknovej RNA. V triede tohto uskutočnenia je RNA vírusovou replikáciou závislou od pozitív-sense jednovláknovej RNA Flaviviridae vírusová replikácia alebo Picornaviridae vírusová replikácia. V podtriede tejto triedy je Picornaviridae vírusovou replikáciou rinovírusová replikácia, poliovírusová replikácia alebo vírusová replikácia hepatitídy A. V druhej podtriede tejto triedy je Flaviviridae vírusová replikácia vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z replikácie vírusu hepatitídy C, replikácie vírusu žltej horúčky, replikácie vírusu tropickej horúčky (Dengue), replikácie Západonílskeho vírusu (West Níle), replikácie vírusu Japonskej encefalitídy, replikácie vírusu Banzi, replikácie vírusu bovinnej vírusovej hnačky. V podtriede tejto podtriedy je Flaviviridae vírusovou replikáciou replikácia vírusu hepatitídy C.
V treťom uskutočnení tohto spôsobuje RNA vírusovou infekciou závislou od RNA RNA vírusová infekcia závislá od pozitív-sense jednovláknovej RNA. V triede tohto uskutočnenia je RNA vírusovou infekciou závislou od pozitív-sense jednovláknovej RNA Flaviviridae vírusová infekcia alebo Picornaviridae vírusová infekcia. V podtriede tejto triedy je Picornaviridae vírusovou infekciou rinovírusová infekcia, poliovírusová infekcia alebo vírusová infekcia hepatitídy A. V druhej podtriede tejto triedy je Flaviviridae vírusová infekcia vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z infekcie vírusom hepatitídy C, infekcie vírusom žltej horúčky, infekcie vírusom tropickej horúčky (Dengue), infekcie Západonílskym vírusom (West Níle), infekcie vírusom Japonskej encefalitídy, infekcie vírusom Banzi, infekcie vírusom bovinnej vírusovej hnačky. V podtriede tejto podtriedy je Flaviviridae vírusovou infekciou infekcia vírusom hepatitídy C.
V priebehu tejto prihlášky majú nasledujúce termíny tieto určené významy:
Určené alkylové skupiny sú zamýšľané tak, aby tieto zahrnovali alkylové skupiny stanovenej dĺžky buď lineárnej, alebo rozvetvenej konfigurácie. Príkladmi takýchto alkylových skupín sú metyl, etyl, propyl, ízopropyl, butyl, veA-butyl, terc -butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl a podobne.
Termín „alkenyl“ znamená priame alebo rozvetvené alkénové reťazce s dvoma až šiestimi atómami uhlíka, alebo reťazce s akýmkoľvek počtom atómov uhlíka z tohto rozsahu (napríklad etenyl, propenyl, butenyl pentenyl a pod.).
Termín „alkinyl“ znamená priame alebo rozvetvené alkínové reťazce s dvoma až šiestimi atómami uhlíka, alebo reťazce s akýmkoľvek počtom atómov uhlíka z tohto rozsahu (napríklad etinyl, propinyl, butinyl pentinyl a pod.).
Termín „cykloalkyl“ znamená cyklické alkánové kruhy s troma až ôsmimi atómami uhlíka, alebo kruhy s akýmkoľvek počtom atómov uhlíka z tohto rozsahu (napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooktyl).
Termín „cykloheteroalkyl“ znamená, že bude zahrnovať nearomatické heterocykly obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru. Príkladmi 4 až 6-členných cykloheteroalkylov sú azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiofenyl, piperazinyl a podobne.
Termín „alkoxy“ znamená priame alebo rozvetvené alkoxidové reťazce so špecifikovaným počtom atómov uhlíka v reťazci (napríklad C-|.4alkoxy) alebo s akýmkoľvek počtom atómov uhlíka z tohto rozsahu (napríklad metoxy (MeO-), etoxy, izopropoxy a pod.).
Termín „alkyltio“ znamená priamy alebo rozvetvený alkylsulfidový reťazec so špecifikovaným počtom atómov uhlíka (napríklad C 1.4alkyltio) alebo s akýmkoľvek počtom atómov uhlíka z tohto rozsahu (napríklad metyltio (MeS-), etyltio, izopropyltio a pod.).
Termín „alkylamino“ znamená priamy alebo rozvetvený alkylamínový reťazec so špecifikovaným počtom atómov uhlíka (napríklad C|_4alkylamino) alebo s akýmkoľvek počtom atómov uhlíka z tohto rozsahu (napríklad metylamino, etylamino, izopropylamino, ŕerc-butylamino a pod.).
Termín „alkylsulfonyl“ znamená priamy alebo rozvetvený alkylsulfónový reťazec so špecifikovaným počtom atómov uhlíka (napríklad C|.6alkylsulfonyl) alebo s akýmkoľvek počtom atómov uhlíka z tohto rozsahu (napríklad metylsulfonyl (MeSO2-), etylsulfonyl, izopropylsulfonyl a pod.).
Termín „alkyloxykarbonyl“ znamená priamy alebo rozvetvený esterový reťazec karboxylových kyselinových derivátov podľa vynálezu so špecifikovaným počtom atómov uhlíka (napríklad Ci.4alkyloxykarbonyl) alebo s akýmkoľvek počtom atómov uhlíka z tohto rozsahu (napríklad metyloxykarbonyl (MeOCO-), etyloxykarbonyl alebo butyloxykarbonyl).
Termín „aryl“ zahrnuje nielen fenyl a naftyl, ale aj pyridyl. Arylová skupina môže byť substituovaná jednou až tromi skupinami nezávisle vybranými z C^^lkylu, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylu, C|.4alkoxyskupiny alebo Ci_4alkyltioskupiny.
Termín „halogén“ zahrnuje halogénové atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Termín „substituovaný“ je zamýšľaný, že bude zahrnovať niekoľkostupňovú substitúciu uvedeným substituentom. Keď sú v opise alebo v nárokoch uvedené násobné substitučné skupiny, substituovaná zlúčenina môže byť nezávisle substituovaná jedným alebo viacerými v opise alebo v nárokoch uvedenými substitučnými skupinami, raz alebo niekoľkokrát.
Termín „5'-trifosfát“ znamená esterový derivát kyseliny trifosforečnej na 5'-hydroxylovej skupine nukleozidovej zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (III)
(lll), kde R1 až R11 sú určené. Zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú tiež farmaceutický prijateľné soli trifosfátových esterových derivátov ako aj farmaceutický prijateľné soli 5'-monofosfátových a 5'-difosfátových esterových 10 derivátov všeobecného vzorca (IV) alebo (V)
(V).
Termín „5'-(S-acyl-2-tioetyl)fosfáť‘ alebo „SATÉ“ znamená mono- alebo di-esterový derivát 5'-monofosfátového nukleozidového derivátu podľa vynálezu všeobecného vzorca (VI) alebo (VII), ako aj farmaceutický prijateľné soli mono-esteru
(Vl)
Výraz „prostriedok“, ako aj „farmaceutický prostriedok“ znamená výrobok, ktorý obsahuje účinnú zložku(y) a inertnú zložku(y), ktorú tvorí nosič, ako aj akýkoľvek výrobok, ktorý vznikne priamo alebo nepriamo, zo spojenia, komplexácie alebo agregácie akýchkoľvek dvoch alebo viacerých zložiek, alebo z disociácie jednej alebo viacerých zložiek, alebo z iných typov reakcií alebo interakcií jednej alebo viacerých zložiek. Okrem toho, farmaceutické prostriedky podľa vynálezu zahrnujú akýkoľvek prostriedok vyrobený zmiešaním zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický prijateľného nosiča.
Výraz „podanie“ alebo „podávanie“ zlúčeniny znamená poskytnutie zlúčeniny podľa vynálezu alebo prekurzora zlúčeniny podľa vynálezu jedincovi, ktorý to potrebuje.
Ďalej vynález poskytuje spôsob inhibície HCV NS5B polymerázy, inhibície HCV replikácie alebo liečenia HCV infekcie zlúčeninou podľa vynálezu v kombinácii s jedným alebo viacerými terapeutikami užitočnými na liečenie HCV infekcie. Takéto terapeutické látky účinné proti HCV zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, ribavirín, levovirín, viramidín, tymozín alfa-1, interferón-o, pegylovaný interferón-α (peg-interferón-a), kombináciu interferónu-α a ribavirínu, kombináciu peginterferónu-a a ribavirínu, kombináciu interferónu-α a levovirínu a kombináciu peginterferónu-α a levovirínu. Interferón-α zahrnuje, ale nie je nimi limitovaný, rekombinantný interferón-o2a (ako je Roferon interferón dostupný od firmy Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), pegylovaný interferón-o2a (Pegasys™), interferón-a2b (ako je Intron-A interferón dostupný od firmy Schering Corp., Kenilworth, NJ), pegylovaný interferón-o2b (Peglntron™), rekombinantný konvenčný interferón (ako je interferón alfakon-1) a čistený interferón-α produkt. Amegenov rekombinantný konvenčný interferón má obchodný názov Infergen®. Levovirín je L-enantiomér ribavirínu, ktorý mal imunomodulačnú aktivitu podobnú ribavirínu. Viramidín znamená analóg ribavirínu, ktorý je opísaný vo WO 01/60379 (pridelený ICN Pharmaceuticals). V súlade so spôsobom podľa vynálezu sa môžu jednotlivé zložky z kombinácie podávať jednotlivo v rozličnom čase v priebehu terapie alebo súčasne v rozdelenej alebo jedinej spoločnej forme. Tento vynález teda zahrnuje všetky takéto režimy simultánneho alebo striedavého liečenia a výraz „podávanie“ je tu interpretovaný podľa toho. Je zrejmé, že rozsah kombinácií zlúčenín podľa vynálezu s inými terapeutickými látkami užitočnými na liečenie HCV infekcie zahrnuje v princípe akúkoľvek kombináciu s akoukoľvek farmaceutickou zmesou na liečenie HCV infekcie. Ak sa zlúčenina podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľná soľ použila v kombinácii s druhou terapeutickou látkou účinnou proti HCV, dávka každej zlúčeniny môže byť buď rovnaká, alebo odlišná od dávky, keď sa zlúčenina použije samotná.
Na liečenie HCV infekcie sa môže zlúčenina podľa vynálezu podávať v kombinácii s inou terapeutickou látkou, ktorá je inhibítorom HCV NS3 serínovej proteázy. HCV NS3 serínová proteáza je dôležitý vírusový enzým a bol opísaný ako výborný cieľ na inhibíciu HCV replikácie. Inhibítory na substrátovom aj na nesubstrátovom základe HCV NS3 proteázových inhibítorov sú opísané vo WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929 a GB 2337262. HCV NS3 proteáza ako cieľ pri vývoji inhibítorov HCV replikácie a na liečenie HCV infekcie je opísaná v B. W. Dymock, „Emerging therapies for hepatitis C vírus infection“. Emerging Drugs, 6: 13 až 42 (2001).
Ribavirín, levovirín a viramidín môžu uplatniť svoj anti-HCV účinok moduláciou vnútrobunkových zhlukov guanínových nukleotidov prostredníctvom inhibície vnútrobunkového enzýmu inozín monofosfát dehydrogenázy (IMPDH). IMPDH je enzýmom, ktorý limituje rýchlosť na biosyntetickej ceste v de novo biosyntéze guanínového nukleotidu. Ribavirín sa ľahko vnútrobunkovo fosforyluje a monofosfátový derivát je inhibítorom IMPDH. Teda, IMPDH znamená ďalší užitočný cieľ pri vývoji inhibítorov HCV replikácie. Preto sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať v kombinácii s inhibítorom IMPDH, ako je VX-497, ktorý je opísaný vo WO 97/41211 a vo WO 01/00622 (pridelený Vertex); ďalší IMPDH inhibítor, ako je ten, ktorý je opísaný vo WO 00/25780 (pridelený Bristol-Myers Squibb); alebo mykofenolát mofetil [pozri A. C. Allison a E. M. Eugui, Agents Action, 44 (dodatok): 165 (1993)].
Na liečenie HCV infekcie sa môže zlúčenina podľa vynálezu podávať v kombinácii s antivírusovou látkou amantadín (1-aminoadamantán) [pre úplný opis tejto látky pozri J. Kirschbaum, Anál. Profiles Drug Subs. 12: 1 až 36 (1983)].
Výraz „farmaceutický prijateľný“ znamená, že nosič, riedidlo alebo excipient musí byť kompatibilný s inými zložkami prostriedku a nesmie škodiť príjemcovi.
Vynález tiež zahrnuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú nukleozidové zlúčeniny a ich deriváty podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Ďalším príkladom podľa vynálezu je farmaceutický prostriedok vytvorený kombináciou akejkoľvek opísanej zlúčeniny a farmaceutický prijateľného nosiča. Ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob výroby farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje kombináciu akejkoľvek opísanej zlúčeniny a farmaceutický prijateľného nosiča.
Tento vynález tiež zahrnuje farmaceutické prostriedky užitočné na inhibíciu RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA, najmä HCV NS5B polymerázy, ktoré obsahujú účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič. Tento vynález zahrnuje tiež farmaceutické prostriedky užitočné na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA, najmä HCV infekcie, ako aj spôsob inhibície RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA, najmä HCV NS5B polymerázy a spôsob liečenia RNA vírusovej replikácie závis lej od RNA, najmä HCV replikácie. Okrem toho je tento vynález zameraný na farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom inej terapeutickej látky účinnej proti RNA vírusu závislom od RNA, najmä proti HCV. Terapeutické látky účinné proti HCV zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, ribavirín, levovirín, viramidín, tymozín alfa-1, inhibítor HCV NS3 serínovej proteázy, interferón-α, pegylovaný interferón-a (peginterferón-α), kombináciu interferónu-α a ribavirínu, kombináciu peginterferónu-α a ribavirínu, kombináciu interferónu-α a levovirínu a kombináciu peginterferónu-α a levovirínu. Interferón-ct zahrnuje, ale nie je nimi limitovaný, rekombinantný interferón-o2a (ako je Roferon interferón dostupný od firmy Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), interferón-a2b (ako je Intron-A interferón dostupný od firmy Schering Corp., Kenilworth, NJ), konvenčný interferón a čistený interferón-a produkt. Na opis ribavirínu a jeho účinku proti HCV pozri J. O. Saunders a S. A. Raybuck, „Inosine Monophosphate Dchydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics a Terapeutic Potential, „Ann. Rep. Med. Chem., 35: 201 až 210 (2000).
Ďalej vynález poskytuje použitie nukleozidových zlúčenín a ich derivátov a ich farmaceutických prostriedkov na výrobu lieku na inhibíciu RNA vírusovej replikácie závislej od RNA, najmä HCV replikácie, a/alebo na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA, najmä HCV infekcie. Ďalej vynález poskytuje nukleozidové zlúčeniny a ich deriváty a ich farmaceutické prostriedky na použitie ako liečiva na inhibíciu RNA vírusovej replikácie závislej od RNA, najmä HCV replikácie, a/alebo na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA, najmä HCV infekcie.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) ako účinnú zložku alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a môžu tiež obsahovať farmaceutický prijateľný nosič a voliteľne iné terapeutické látky.
Farmaceutické prostriedky zahrnujú farmaceutické prostriedky vhodné na orálne, rektálne, topikálne, parenterálne (zahrnujúce subkutánne, intramuskuláme a intravenózne), okuláme (oftalmické), pulmonáme (nazálna alebo bukálna inhalácia), alebo nazálne podanie, aj keď najvhodnejší spôsob v ktoromkoľvek danom prípade bude závisieť od povahy a závažnosti liečeného stavu a povahy účinnej látky. Môžu sa bežne poskytnúť v jednotkovej dávkovej forme a môžu byť pripravené akýmkoľvek spôsobom dobre známym v oblasti farmácie.
V praxi sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (I) ako účinná zložka spojiť v dokonalej zmesi s farmaceutickým nosičom podľa bežných spôsobov farmaceutického spájania. Nosič môže mať rôzne formy v závislosti od formy prípravy potrebnej na podanie, napríklad orálne alebo parenterálne (zahrnujúce intravenózne). Pri príprave farmaceutických prostriedkov na orálnu dávkovú formu sa môže použiť akékoľvek bežné farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy, ochucovacie činidlá, konzervačné činidlá, farbivá a podobne v prípade orálnych kvapalných farmaceutických prostriedkov, ako sú napríklad suspenzie, elixíry a roztoky; alebo nosiče, ako sú napríklad škroby, cukry, mikrokryštalická celulóza, zrieďovadlá, granulačné činidlá, lubrikanty, väzobné činidlá, dezintegračné činidlá a podobne v prípade orálnych tuhých farmaceutických prostriedkov, ako sú napríklad prášky, tvrdé a mäkké kapsuly a tablety, pričom tuhé orálne farmaceutické prostriedky sú výhodnejšie ako kvapalné farmaceutické prostriedky.
Tablety a kapsuly predstavujú kvôli jednoduchosti ich podávania najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovú formu, v ktorej sa zjavne používajú tuhé farmaceutické nosiče. Ak je to požadované, tablety môžu byť obalené štandardnými vodnými alebo ne vodnými technikami. Takéto farmaceutické prostriedky a prípravky by mali obsahovať najmenej 0,1 % účinnej zlúčeniny. Koncentrácia účinnej zlúčeniny v týchto farmaceutických prostriedkoch sa môže samozrejme meniť a môže byť bežne medzi okolo 2 až okolo 60 % hmotnosti jednotky. Množstvo účinnej zlúčeniny v takýchto terapeuticky užitočných farmaceutických prostriedkoch je také, aby sa získala účinná dávka. Účinné zlúčeniny sa môžu tiež podávať intranazálne, napríklad vo forme kvapiek alebo spreja.
Tablety, piluly, kapsuly a podobne môžu obsahovať tiež väzobné činidlo, ako je napríklad tragantová guma, akácia, kukuričný škrob alebo želatína; excipienty, ako je fosforečnan vápenatý; dezintegračné činidlá, ako je napríklad kukuričný škrob, zemiakový škrob, kyselina algínová; lubrikant, ako je napríklad stearan horečnatý; a sladidlo, ako je napríklad sacharóza, laktóza alebo sacharín. Keď je jednotkovou dávkovou formou kapsula, môže okrem uvedených činidiel obsahovať tekutý nosič, ako je napríklad živočíšny/rastlinný olej.
Ako obalové látky alebo na účely modifikácie fyzikálnej formy dávkovej jednotky sa môžu použiť rôzne materiály. Napríklad tablety sa môžu obaliť šelakom, cukrom alebo oboma. Sirup alebo elixír môže obsahovať, okrem aktívnej zložky, sacharózu ako sladidlo, metyl a propylparabény ako konzervačné činidlá, farbivo a chuťové činidlá, ako je napríklad čerešňová alebo pomarančová chuť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež podávať parenterálne. Roztoky alebo suspenzie týchto aktívnych zlúčenín sa môžu pripraviť vo vode vhodne zmiešanej s povrchovo aktívnou látkou, ako je napríklad hydroxypropylcelulóza. Disperzie sa tiež môžu pripraviť v glycerole, tekutých polyetylénglykoloch a ich zmesí v oleji. Pri bežných podmienkach skladovania a použitia obsahujú tieto prípravky konzervačné činidlá na účely prevencie rastu mikroorganizmov.
SK 286630 Β6
Farmaceutické formy vhodné na injekčné použitie zahrnujú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na prípravu sterilných roztokov a disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť forma sterilná a musí byť tekutá do takej miery, aby mohla byť injektovaná. Musí byť stabilná za podmienok výroby a skladovania a musí byť chránená proti kontaminačným účinkom mikroorganizmov, ako je napríklad baktéria alebo huba. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium, ktoré obsahuje napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a tekutý polyetylénglykol), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
Môže sa použiť akýkoľvek vhodný spôsob podávania na poskytnutie cicavcovi, najmä človeku s účinnou dávkou zlúčeniny podľa vynálezu. Môže sa použiť napríklad orálny, rektálny, topikálny, parenterálny, okulámy, pulmonámy, nazálny spôsob a podobne. Dávkové formy zahrnujú tablety, pastilky, disperzie, suspenzie, roztoky, kapsuly, krémy, masti, aerosóly a podobne. Výhodne sa zlúčeniny všeobecného štruktúrneho vzorca podávajú orálne.
Na orálne podanie človeku je dávkové rozmedzie 0,01 až 1000 mg/kg telesnej hmotnosti v rozdelených dávkach. V jednom uskutočnení je dávkové rozmedzie 0,1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti v rozdelených dávkach. V ďalšom uskutočnení je dávkové rozmedzie 0,5 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti v rozdelených dávkach. Na orálne podanie sa výhodne farmaceutické prostriedky podávajú vo forme tabliet alebo kapsúl, ktoré obsahujú 0,1 až 1000 mg účinnej zložky, najmä 1, 2, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 a 1000 mg účinnej zložky na symptomatické upravenie dávky liečenému pacientovi.
Účinná dávka použitej účinnej zložky sa môže meniť v závislosti od konkrétnej použitej zlúčeniny, spôsobu podania, liečeného stavu a závažnosti liečeného stavu. Takáto dávka sa môže ľahko stanoviť odborníkom v danej oblasti techniky. Tento dávkový režim sa môže upraviť za poskytnutia optimálnej terapeutickej odozvy.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú jedno alebo dve asymetrické centrá a môžu sa teda vyskytovať ako racemáty alebo racemické zmesi, jednotlivé enantioméry, diastereomérne zmesi a jednotlivé diastereoméry. Tento vynález poskytuje nukleozidové zlúčeniny, ktoré majú /3-D-stereochemickú konfiguráciu pre päťčlenný furanózový kruh, ako je znázornené vo všeobecnom vzorci, čo sú nukleozidové zlúčeniny, v ktorých má substituent na C-l a C-4 päťčlenného furanózového kruhu β-stereochemickú konfiguráciu („hore“ orientácia, ako je znázornené hrubou čiarou).
β-DNiektoré zo zlúčenín tu opísaných obsahujú olefinové dvojité väzby, a ak nie je špecifikované inak, majú v úmysle zahrnovať EaZ geometrické izoméry.
Niektoré zo zlúčenín, ktoré sú m opísané, môžu existovať ako tautoméry, ako sú napríklad keto-enol tautoméry. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahrnujú jednotlivé tautoméry ako aj ich zmesi. Príklad keto-enol tautomérov, ktoré sú zahrnuté do zlúčenín podľa vynálezu, je znázornený:
SK 286630 Β6
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu rozdeliť na ich jednotlivé diastereoméry napríklad frakčnou kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, napríklad metanolu alebo etylacetátu, alebo ich zmesi, alebo prostredníctvom chirálnej chromatografie použitím opticky aktívnej stacionárnej fázy.
Alternatívne sa môže akýkoľvek stereoizomér zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získať stereošpecifickou syntézou použitím opticky čistých východiskových materiálov alebo reakčných činidiel známych konfigurácií.
Stereochémia substituentov v polohe C-2 a C-3 furanózového kruhu zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) je znázornená vlnovkami, ktoré znázorňujú, že substituenty R1, R2, R3 a R4 môžu mať buď a (substituent „dole“) alebo β (substituent „hore“) konfiguráciu nezávisle od ďalšieho. Zápis stereochémie hrubou čiarou v polohách C-l a C-4 furanózového kruhu znamená, že substituent má β-konfiguráciu (substituent „hore“).
(l)
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podať vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená soľ, ktorá sa pripravila z farmaceutický prijateľných netoxických báz alebo kyselín zahrnujúcich anorganické a organické bázy a anorganické a organické kyseliny. Soli bázických zlúčenín zahrnuté vo výraze „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená netoxické soli zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sa bežne pripravili reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou. Charakteristické soli bázických zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú, ale nie sú nimi limitované: acetát, benzénsulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogensíran, hydrogenvínan, borát, bromid, kamsylát, uhličitan, chlorid, kavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, ľumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylrezorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, mctylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, A-metylglukamínamóniová soľ, oleát, oxalát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, sulfát, subacetát, jantaran, tanát, vinan, teoklát, tosylát, trietijodid a valerát. Ďalej ak majú zlúčeniny podľa vynálezu kyslú časť, ich vhodné farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, soli odvodené od anorganických zásad, ktoré zahrnujú hlinité, amónne, vápenaté, meďnaté, železité, železnaté, lítne, horečnaté, manganité, mangánaté, draselné, sodné, zinočnaté a podobne. Výhodné soli sú amónne, vápenaté, horečnaté, draselné alebo sodné soli. Soli odvodené od farmaceutický prijateľných organických netoxických zásad zahrnujú soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, cyklických amínov a bázických iónomeničových živíc, ako je napríklad arginín, betaín, kafeín, cholín, N,N-dibenzyletyléndiamín, dietylamín, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamín, etyléndiamín, N-etylmorfolín, N-etylpiperidin, glukamín, glukozamín, histidín, hydrabamin, izopropylamín, lyzín, metylglukamín, morfolín, piperazín, piperidín, polyamínové živice, prokaín, puríny, teobromíny, trietylamín, trimetylamin, tripropylamín, trometamín a podobne.
Tiež v prípade karboxylovej kyseliny (-COOH) alebo alkoholovej skupiny, ktorá je prítomná v zlúčeninách podľa vynálezu, sa môžu použiť farmaceutický prijateľné estery derivátov karboxylových kyselín, ako je napríklad metyl, etyl alebo pivaloyloxymetyl, alebo acylové deriváty alkoholu, ako je napríklad acetát alebo maleát. Zahrnuté sú tiež estery a acylové skupiny známe v danej oblasti techniky na modifikáciu charakteristík rozpustnosti alebo hydrolýzy na použitie ako formulácie na podporné uvoľňovanie alebo ako prekurzorové formulácie.
Príprava nukleozidových zlúčenín a derivátov podľa vynálezu
Nukleozidové zlúčeniny a ich deriváty podľa vynálezu sa môžu pripraviť nasledujúcimi syntetickými spôsobmi dobre zavedenými v praxi nukleozidov a chémii nukleotidov. Odkaz je urobený nasledujúcim textom na opis syntetických metód použitých na prípravu zlúčenín podľa vynálezu: „Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,“ L. B. Townsend, vyd., zv. 1-3, Plénum Press, 1988, ktorý je tu začlenený citáciou oko celok.
Reprezentatívna všeobecná metóda na prípravu zlúčenín podľa vynálezu je znázornená v schéme 1. Táto schéma ilustruje syntézu zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (1-7), kde furanózový kruh má β-Dribo-konfiguráciu. Východiskovým materiálom je 3,5-bis-O-chránený alkylfuranozid, napríklad metylfurano
SK 286630 Β6 zid všeobecného vzorca (1-1). C-2 hydroxylová skupina sa potom oxiduje vhodným oxidačným činidlom, ako je napríklad oxid chrómový alebo chromatovacie reakčné činidlo, Dess-Martinov perjodinan alebo pomocou Swemovej oxidácie za vzniku C-2-ketónu všeobecného vzorca (1-2). Adícia Grignardovho reakčného činidla, ako je napríklad alkyl-, alkenyl- alebo alkinylmagnéziumhalogenid (napríklad MeMgBr, EtMgBr, vinylMgBr, alylMgBr a etinylMgBr) alebo alkyl-, alkenyl- alebo alkinyllítium, napríklad MeLi, do karbonylovej dvojitej väzby zlúčeniny 1 - 2 vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dietyléter a podobne, poskytne C-2 terciámy alkohol všeobecného vzorca (1-3). Potom sa zavedie vhodná odštiepiteľná skupina (ako je Cl, Br a I) do (anomerickej) polohy C-l furanózového cukrového derivátu pôsobením halogenovodíka na fiiranozid všeobecného vzorca (1-3) vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je bromovodík v kyseline octovej, za vzniku medziproduktového furanozylhalogenidu všeobecného vzorca (1-4). Ako vhodné odštiepiteľné skupiny v nasledujúcej reakcii na vytvorenie glykozidovej (nukleozidovej) väzby sa môže použiť C-l sulfonát, napríklad metánsulfonát (MeSO2O-), trifluórmetánsulfonát (CF3SO2O-) alebo ptoluénsulfonát (-OTs). Nukleozidová väzba sa vytvorí z medziproduktu vzorca (1-4) pôsobením kovovej soli (napríklad lítiovej, sodnej alebo draselnej) vhodne substituovaného l//-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu vzorca (1-5), ako je napríklad vhodne substituovaný 4-halogén-lH-pyr<)lo[2,3-d]pyrimidín, ktorý môže byť vyrobený in situ pôsobením alkalického hydridu (ako je napríklad hydrid sodný), alkalického hydroxidu (napríklad hydroxidu draselného), alkalického uhličitanu (ako je napríklad uhličitan draselný) alebo alkalického hexametyldisilazidu (napríklad ako je NaHMDS) vo vhodnom bezvodom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, tetrahydrofurán, 1 -metyl-2-pyrolidinón alebo N, A-dimetylformamid (DMF). Substitučná reakcia môže byť katalyzovaná použitím katalyzátora fázového prenosu, napríklad TDA-1 alebo trietylbenzylamóniumchloridu, v dvojfázovom systéme (tuhá látka - kvapalina alebo kvapalina - kvapalina). Voliteľné ochranné skupiny v chránenom nukleozide všeobecného vzorca (1-6) sa potom odštiepia nasledujúcou dobre zavedenou metodológiou na odstránenie ochranných skupín, ktorá je opísaná v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 3-vyd., John Wiley & Sons, 1999. Voliteľné zavedenie aminoskupiny do polohy 4 pyrolo[2,3-d]-pyrimidínového jadra je uskutočnené pôsobením vhodného amínu, ako je napríklad alkoholický amoniak alebo kvapalný amoniak na 4-halogénový medziprodukt vzorca (1-6), za vytvorenia primárneho amínu v polohe C-4 (-NH2), alkylamínu za vzniku sekundárneho amínu (-NHR) alebo dialkylamínu za vzniku terciámeho amínu (-NRR1). 7H-Pyrolo|2,3-d|pyrimidín-4(3/f)-ónová zlúčenina sa môže vyrobiť hydrolýzou zlúčeniny vzorca (1-6) použitím vodného roztoky zásady, ako je napríklad vodný roztok hydroxidu sodného. Alkoholýza (napríklad metanolýza) zlúčeniny vzorca (1-6) poskytuje C-4 alkoxid (-OR), zatiaľ čo pôsobením alkylmerkaptidu vznikne C-4 alkyltio (-SR) derivát.
Na získanie požadovaných zlúčenín podľa vynálezu môžu byť požadované ďalšie chemické manipulácie dobre známe odborníkom v danej oblasti organickej/lekárskej chémie.
Schéma 1
R1MgX (X = Cl, Br alebo I)
Pg = ochranná skupina R = nižší alkyl
M = Li, Na alebo K X = CI, Br alebo I
(1-6)
Uvedené príklady poskytujú citácie na literárne publikácie, ktoré obsahujú detaily na prípravu konečných zlúčenín alebo medziproduktov použitých na prípravu konečných zlúčenín podľa vynálezu. Nukleozidové zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravili spôsobmi podrobne opísanými v nasledujúcich príkladoch. Príklady nie sú zamýšľané, aby limitovali rozsah tohto vynálezu v žiadnom ohľade a mali by byť takto interpretované. Odborníci v oblasti nukleozidových a nukleotidových syntéz sú si vedomí, že na prípravu týchto a ďalších zlúčenín podľa vynálezu sa môžu použiť známe variácie podmienok a spôsobov prípravy. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia, pokiaľ nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-Amino-7-(2-C-metyl-/S-D-arabinofuranozyl))-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
HÓ Me
Do oxidu chrómového (1,57 g, 1,57 mmol) v dichlórmetáne (DCM) (10 ml) sa pri 0 °C pridal acetanhydrid (145 mg, 1,41 mmol) a potom pyridín (245 mg, 3,10 mmol). Zmes sa miešala 15 minút, potom sa pridal roztok 7-[3,5-O-[l,l,3,3-tetrakis(l-metyletyl)-l,3-disiloxándiyl]-lS-D-ribofuranozyl]-77/-pyrolo[2,3-d]pyrimidm-4-amínu [na prípravu pozri J. Am. Chem. Soc. 105: 4059 (1983)] (508 mg, 1,00 mmol) v DCM (3 ml). Výsledný roztok sa miešal 2 hodiny a potom sa nalial do etylacetátu (10 ml), následne sa prefiltroval cez silikagél použitím etylacetátu ako eluenta. Spojené filtráty sa odparili vo vákuu, vložili do zmesi dietyléter/THF (1 : 1), ochladili na -78 °C a po kvapkách sa pridal metylmagnéziumbromid (3M, v THF) (3,30 ml, 10 mmol). Zmes sa miešala pri -78 °C 10 minút, nechala sa otepliť na teplotu miestnosti, reakcia sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (10 ml) a zmes sa extrahovala DCM (20 ml). Organická fáza sa odparila vo vákuu a surový produkt sa čistil na silikagéli použitím 5 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu. Výsledný olej sa vložil do THF (5 ml) a pridal sa tetrabutylamóniumfluorid (TBAF) na oxide kremičitom (1,1 mmol/g oxidu kremičitého) (156 mg). Zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti, prefiltrovala sa a odparila vo vákuu. Surový produkt sa čistil na silikagéli použitím 10 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získala požadovaná zlúčenina (49 mg) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,08 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,74 (m, IH), 3,83 (m, IH), 5,19 (m, IH), 5,23 (m, IH), 5,48 (m, IH), 6,08 (IH, s), 6,50 (m, IH), 6,93 (bs, 2H), 7,33 (m, IH), 8,02 (s, IH).
SK 286630 Β6
Príklad 2
4-Amino-7-(2-C-metyl-;3-D-ribofLiranozyl))-7/í-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Krok A: 3,5-bis-O-(2,4-Dichlórfenylmetyl)-l-C>-metyl-a-D-ribofuranóza
Zmes 2-O-acetyl-3,5-bis-O-(2,4-dichlórfenylinetyl)-l-O-metyl-a-D-ribofuranózy [na prípravu pozri: Helv. Chim. Acta 78: 486 (1995)] (52,4 g, 0,10 mol) v metanolickom K2CO3 (500 ml, nasýtený pri teplote miestnosti) sa miešala pri teplote miestnosti 45 minút a potom sa skoncentrovala za zníženého tlaku. Olejový zvyšok sa suspendoval v CH2C12 (500 ml), premyl sa vodou (300 ml + 5 x 200 ml) a soľankou (200 ml), vysušil sa (Na2SO4), prefiltroval a skoncentroval, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (49,0 g) vo forme bezfarebného oleja, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia v kroku B.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,28 (s, 3H, OCH3), 3,53 (d, 2H, J5,4 = 4,5 Hz, H-5a, H-5b), 3,72 (dd, 1H, J3,4 = = 3,6 Hz, J3,2 = 6,6 Hz, H-3), 3,99 (ddd, 1H, J2,l = 4,5 Hz, J2,oh-2 = 9,6 Hz, H-2), 4,07 (m, 1H, H-4), 4,50 (s, 2H, CH2Ph), 4,52, 4,60 (2d, 2H, Jgcm = 13,6 Hz, CH2Ph), 4,54 (d, 1H, OH-2), 4,75 (d, 1H, H-l), 7,32 - 7,45, 7,52 - 7,57 (2m, 10H, 2Ph).
I3C NMR (DMSO-d6): δ 55,40, 69,05, 69,74, 71,29, 72,02, 78,41, 81,45, 103,44, 127,83, 127,95, 129,05, 129,28, 131,27, 131,30,133,22, 133,26, 133,55, 133,67, 135,45, 135,92.
Krok B: 3,5-bis-O-(2,4-Dichlórfenylmetyl)-l-(9-metyl-O'-D-erytropentofuranoz-2-ulóza
Do ľadovo studenej suspenzie Dess-Martinovho perjodinanu (50,0 g, 118 mmol) v bezvodom CH2C12 (350 ml) sa pod argónom (Ar) po kvapkách počas 0,5-hodiny pridal roztok zlúčeniny z kroku A (36,2 g, 75 mmol) v bezvodom CH2C12 (200 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 0,5-hodiny a pri teplote miestnosti 3 dni. Zmes sa zriedila bezvodým Et2O (600 ml) a naliala do ľadovo studenej zmesi Na2S2O3.5H2O (180 g) v nasýtenom vodnom roztoku NaHCO3 (1400 ml). Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (600 ml), vodou (800 ml) a soľankou (600 ml), vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala a odparila, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (34,2 g) vo forme bezfarebného oleja, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia v kroku C.
*H NMR (CDClj): δ 3,50 (s, 3H, OCH3), 3,79 (dd, 1H, J5a,5b = 11,3 Hz, J5a,4 = 3,5 Hz, H-5a), 3,94 (dd, 1H, J5b4 = 2,3 Hz, H-5b), 4,20 (dd, 1H, J3.i = 1,3 Hz, J3,4 = 8,4 Hz, H-3), 4,37 (ddd, 1H, H-4), 4,58, 4,69 (2d, 2H, Jgcm = 13,0 Hz, CH2Ph), 4,87 (d, 1H, H-l), 4,78, 5,03 (2d, 2H, Jg£m = 12,5 Hz, CH2Ph), 7,19 - 7,26, 7,31 - 7,42 (2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (DMSO-d6): δ 55,72, 69,41, 69,81, 69,98, 77,49, 78,00, 98,54, 127,99, 128,06, 129,33, 129,38, 131,36, 131,72, 133,61, 133,63, 133,85, 133,97, 134,72, 135,32, 208,21.
Krok C: 3,5-bis-O-(2,4-Dichlórfenylmetyl)-2-C-metyl-l-O-metyl-a-D-ribofuranóza
Do roztoku MeMgBr v bezvodom Et2O (0,48M, 300 ml) sa pri -55 °C po kvapkách pridal roztok zlúčeniny z kroku B (17,40 g, 36,2 mmol) v bezvodom Et2O (125 ml). Reakčná zmes sa nechala zahriať na -30 °C a miešala 7 hodín pri -30 °C až 15 °C, potom sa naliala do ľadovo studenej vody (500 ml) a zmes sa energicky miešala pri teplote miestnosti 0,5-hodiny. Zmes sa prefiltrovala cez celitovú podložku (10 x 5 cm), ktorá sa dôkladne premyla Et2O. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil v hexánoch (~30 ml), aplikoval sa na silikagélový stĺpec (10x7 cm, ktorý bol vopred naplnený hexánmi) a eluoval hexánmi a zmesou hexány/EtOAc (9/1), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (16,7 g) vo forme bezfarebného sirupu.
’H NMR (CDClj): δ 1,36 (d, 3H, JMe.0H = 0,9 Hz, 2C-Me), 3,33 (q, 1H, OH), 3,41 (d, 1H, J3.4 = 3,3 Hz), 3,46 (s, 3H, OCH3), 3,66 (d, 2H, J5.4 = 3,7 Hz, H-5a, H-5b), 4,18 (zdanlivé q, 1H, H-4), 4,52 (s, 1H, H-l), 4,60 (s, 2H, CH2Ph), 4,63, 4,81 (2d, 2H, Jgcm = 13,2 Hz, CH2Ph), 7,19 - 7,26, 7,34 - 7,43 (2m, 10H, 2Ph).
I3C NMR (CDC13): δ 24,88, 55,45, 69,95, 70,24, 70,88, 77,06, 82,18, 83,01, 107,63, 127,32, 129,36, 130,01, 130,32, 133,68, 133,78, 134,13, 134,18, 134,45, 134,58.
Krok D: 4-Chlór-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl]-7Z7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku zlúčeniny z kroku C (9,42 g, 19 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (285 ml) sa pri 0 °C po kvapkách pridala HBr (5,7M v kyseline octovej, 20 ml, 114 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri 0 °C hodinu a potom pri teplote miestnosti 3 hodiny, odparil sa vo vákuu a ko-odparil s bezvodým toluénom (3 x x 40 ml). Olejový zvyšok sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (50 ml) a pridal do roztoku sodnej soli 4-chlór-l//-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v acetonitrile [vyrobená in situ zo 4-chlór-l//-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu [na prípravu pozri: J. Chem. Soc: 131 (1960)] (8,76 g, 57 mmol) v bezvodom acetonitrile (1000 ml) a NaH (60 % v minerálnom oleji, 2,28 g, 57 mmol), po 4 hodinách energického miešania pri teplote miestnosti]. Spoločná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín a potom sa odparila do sucha. Zvyšok sa suspendoval vo vode (250 ml) a extrahoval EtOAc (2 x 500 ml). Spojené extrakty sa premyli soľankou (300 ml), vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a odparili. Surový produkt sa čistil na silikagélovom stĺpci (10 cm x 10 cm) použitím zmesi etylacetát/hexán (1 : 3 a 1 : 2) ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (5,05 g) vo forme bezfarebnej peny.
'H NMR (CDClj): δ 0,93 (d, 3H, CH3), 3,09 (s, 1H, OH), 3,78 (dd, 1H, Jä.,5.. = 10,9 Hz, J5>4 = 2,5 Hz, H-5'), 3,99 (dd, 1H, J5..,4 = 2,2 Hz, H-5), 4,23 - 4,34 (m, 2H, H-3', H-4'), 4,63, 4,70 (2d, 2H, Jgen, = 12,7 Hz, CH2Ph), 4,71, 4,80 (2d, 2H, Jgem = 12,1 Hz, CH2Ph), 6,54 (d, 1H, J56 = 3,8 Hz, H-5), 7,23 - 7,44 (m, 10H, 2Ph).
13C NMR (CDC13): δ 21,31, 69,10, 70,41,70,77, 79,56, 80,41,81,05,91,11, 100,57, 118,21, 127,04, 127,46, 127,57, 129,73, 129,77, 130,57, 130,99, 133,51, 133,99, 134,33, 134,38, 134,74, 135,21, 151,07, 151,15, 152,47.
Krok E: 4-Chlór-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin
Do roztoku zlúčeniny z kroku D (5,42 g, 8,8 mmol) v dichlórmetáne (175 ml) sa pri -78 °C po kvapkách pridal chlorid bóritý (IM v dichlórmetáne, 88 ml, 88 mmol). Zmes sa miešala pri -78 °C 2,5-hodiny, potom pri -30 °C až -20 °C 3 hodiny. Reakcia sa uhasila pridaním zmesi metanol/dichlórmetán (1:1) (90 ml) a výsledná zmes sa miešala pri -15 °C 30 minút, potom sa neutralizovala vodným roztokom amoniaku pri 0 °C a miešala sa pri teplote miestnosti 15 minút. Tuhá látka sa prefiltrovala a premyla zmesou CH2Cl2/MeOH (1/1, 250 ml). Spojený filtrát sa odparil a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím CH2Cl2a gradientu zmesi CH2Cl2/MeOH (99/1, 98/2, 95/5 a 90/10) ako eluenta, čím sa poskytla požadovaná zlúčenina (1,73 g) vo forme bezfarebnej peny, ktorá sa zmenila na amorfnú tuhú látku po pôsobení MeCN. 'H NMR (DMSO-dé): δ 0,64 (s, 3H, CH3), 3,61 - 3,71 (m, 1H, H-5'), 3,79 - 3,88 (m, 1H, H-5), 3,89 - 4,01 (m, 2H, H-3', H-4'), 5,15 - 5,23 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6,24 (s, 1H, H-l j, 6,72 (d, 1H, J5,6 = 3,8 Hz, H-5), 8,13 (d, 1H, H-6), 8,65 (s, 1H, H-2).
,3C NMR (DMSO-dí): δ 20,20, 59,95, 72,29, 79,37, 83,16, 91,53, 100,17, 117,63, 128,86, 151,13, 151,19, 151,45.
Krok F: 4-Amino-7-(2-C-metyl-|3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
K zlúčenine z kroku E (1,54 g, 5,1 mmol) sa pridal metanolický amoniak (nasýtený pri 0 °C, 150 ml). Zmes sa zahrievala v autokláve z nehrdzavejúcej ocele pri 85 °C 14 hodín, potom sa ochladila a odparila vo vákuu. Surová zmes sa čistila na silikagélovom stĺpci zmesou CH2Cl2/MeOH (9/1) ako eluentom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej peny (0,8 g), ktorá sa oddelila ako amorfná tuhá látka po pôsobení MeCN. Amorfná tuhá látka sa rekryštalizovala zo zmesi metanol/acetonitril; teplota topenia 222 °C.
‘H NMR (DMSO-de): δ 0,62 (s, 3H, CH3), 3,57 - 3,67 (m, 1H, H-5'), 3,75 - 3,97 (m, 3H, H-5, H-4', H-31), 5,00 (s, 1H, 2’-OH), 5,04 (d, 1H, J3.OHj3. = 6,8 Hz, 3’-OH), 5,06 (t, 1H, J5OH>5 5” = 5,1 Hz, 5'-OH), 6,11 (s, 1H, H-ľ), 6,54 (d, 1H, J56 = 3,6 Hz, H-5),’6,97 (široký s, 2N, NH2), 7,44 (d, 1H, H-6), 8,02 (s, 1H, H-2).
,3C NMR (DMSO-dg): δ 20,26, 60,42, 72,72, 79,30, 82,75, 91,20, 100,13, 103,08, 121,96, 150,37, 152,33, 158,15.
Príklad 3
4-Amino-7-(2-C-etyl-0-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
SK 286630 Β6
Krok A: 3,5-bis-(2-(2,4-Dichlórfenylmetyl)-2-C-etyl-1 -0-metyl-a-D-nbofuranóza
Do dietyléteru (300 ml) sa pri -78 °C pomaly pridal EtMgBr (3,0 M, 16,6 ml) a potom sa po kvapkách pridala zlúčenina z kroku B príkladu 2 (4,80 g, 10,0 mmol) v bezvodom Et2O (100 ml). Reakčná zmes sa miešala pri -78 °C 15 minút, nechala sa zahriať na -15 °C a miešala sa ďalšie 2 hodiny, potom sa naliala do miešajúcej sa zmesi vody (300 ml) a Et2O (600 ml). Organická fáza sa oddelila, vysušila (MgSO4) a odparila vo vákuu. Surový produkt sa čistil na silikagéli použitím zmesi etylacetát/hexán (1 : 2) ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (3,87 g) vo forme bezfarebného oleja.
Krok B: 4-Chlór-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C-etyl-0-D-ribofuranozyl]-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku zlúčeniny z kroku A (1,02 mg, 2,0 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridala HBr (5,7M v kyselina octovej) (1,75 ml, 10,0 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti hodiny, odparil vo vákuu a ko-odparil dvakrát z toluénu (10 ml). Olejový zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (10 ml) a pridal sa do energicky miešanej zmesi 4-chlór-l//-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (307 mg, 2,0 mmol), hydroxidu draselného (337 mg, 6,0 mmol) a tris[2-(2-metoxyetoxy)-etyl]amínu (130 mg, 0,4 mmol) v acetonitrile (10 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc a potom sa naliala do miešanej zmesi nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml) a etylacetátu (100 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla soľankou (100 ml), vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a odparila vo vákuu. Surový produkt sa čistil na silikagéli použitím zmesi etylacetát/hexán (1:2) ako eluenta, čím sa získal požadovaný produkt (307 mg) vo forme bezfarebnej peny.
Krok C: 4-Chlór-7-(2-C-etyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku zlúčeniny z kroku B (307 mg, 0,45 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) sa pri -78 °C pridal chlorid bóritý (IM v dichlórmetáne) (4,50 ml, 4,50 mmol). Zmes sa miešala pri -78 °C hodinu, potom pri -10 °C hodiny. Reakcia sa uhasila pridaním zmesi metanol/dichlórmetán (1 : 1) (10 ml), reakčná zmes sa potom miešala pri -15 °C 30 minút, a neutralizovala pridaním vodného roztoku hydroxidu amónneho. Zmes sa odparila za zníženého tlaku a výsledný olej sa čistil na silikagéli použitím zmesi metanol/dichlórmetán (1:9) ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa zhromaždili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (112 mg) vo forme bezfarebnej peny.
Krok D: 4-Amino-7-(2-C-etyl-/?-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
K zlúčenine z kroku C (50 mg, 0,16 mmol) sa pridal nasýtený roztok amoniaku v metanole (4 ml). Zmes sa miešala pri 75 °C 72 hodín v uzavretej nádobe, ochladila a odparila vo vákuu. Surová zmes sa čistila na silikagéli použitím zmesi metanol/dichlórmetán (1 : 9) ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (29 mg) vo forme bezfarebného prášku.
'H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0,52 (t, 3H), 1,02 (m, 2H), 4,01 - 3,24 (m, 6H), 5,06 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,95 (široký s, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,99 (s, 1H).
LC-MS: Nájdené: 295,2 (M+H+), vypočítané pre C13Hi8N4O4+H+: 295,14.
Príklad 4 2-Amino-7-(2-C-metyl-£-D-ribofuranozyl)-7W-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4(3H)-ón
O
Krok A: 2-Amino-4-chlór-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl]-7//-pyrolo[2,3-djpyrimidín
Do ľadovo studeného roztoku produktu z kroku C príkladu 2 (1,27 g, 2,57 mmol) v CH2C12 (30 ml) sa po kvapkách pridala HBr (5,7M v kyselina octovej, 3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny, skoncentrovala sa za zníženého tlaku a ko-odparila s toluénom (2x15 ml). Výsledný olej sa rozpustil v acetonitrile (MeCN) (15 ml) a po kvapkách sa pridal do dôkladne miešanej zmesi 2-armno-4-chlór-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu [na prípravu pozri Heterocycles 35: 825 (1993)] (433 mg, 2,57 mmol), KOH (85 %, práškový) (0,51 g, 7,7 mmol), tris-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]amínu (165 /il, 0,51 mmol) v acetonitrile (30 ml).
J7
Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti hodinu, prefiltrovala a odparila. Zvyšok sa čistil na silikagélovom stĺpci použitím zmesi hexány/EtOAc, 5/1, 3/1 a 2/1 ako eluenta, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej peny (0,65 g).
Krok B: 2-Amino-4-chlór-7-(2-C-metyl-(3-D-ribofuranozyl)-7ŕ/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku produktu z kroku A (630 mg, 1,0 mmol) vCH2C12 (20 ml) sa pri -78 °C pridal chlorid bóritý (IM v CH2C12) (10 ml, 10 mmol). Zmes sa miešala pri -78 °C 2 hodiny, potom pri -20 °C 2,5 hodiny. Reakcia sa uhasila zmesou CH2Cl2/MeOH (1 : 1) (10 ml), reakčná zmes sa potom miešala pri -20 °C 0,5 hodiny a neutralizovala pri 0 °C vodným roztokom amoniaku. Tuhá látka sa prefiltrovala, premyla zmesou CH2Cl2/MeOH (1 : 1) a spojený filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa čistil na silikagélovom stĺpci so zmesou CH2Cl2/MeOH, 50/1 a 20/1 ako eluentom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej peny (250 g).
Krok C: 2-Amino-7-(2-C-metyl-|3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4(3H)ón
Zmes produktu z kroku B (90 mg, 0,3 mmol) vo vodnom roztoku NaOH (2N, 9 ml) sa zahrievala za refluxu 5 hodín, potom sa neutralizovala pri 0 °C 2N vodným roztokom HC1 a odparila do sucha. Čistením na silikagélovom stĺpci so zmesou CH2Cl2/MeOH, 5/1 ako eluentom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (70 mg).
'H NMR (200 MHz, CD3OD): δ 0,86 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,90 - 4,05 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 6,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,7 Hz, 1H).
Príklad 5
2-Amino-4-cyklopropylamino-7-(2-C-metyl-|S-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín
Roztok 2-amino-4-chlór-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-77/-pyrolo[2,3-d]-pyrimidínu (príklad 4, krok B) (21 mg, 0,07 mmol) v cyklopropylamíne (0,5 ml) sa zahrieval pri 70 °C 2 dni, potom sa odparil na olejový zvyšok a čistil sa na silikagélovom stĺpci zmesou CH2Cl2/MeOH, 20/1 ako eluentom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (17 mg).
'H NMR (200 MHz, CD3CN): δ 0,61 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 0,85 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,74 - 3,86 (m, 1H), 3,93 - 4,03 (m, 2H), 4,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,49 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,7 Hz, 1H).
Príklad 6
4-Amino-7-(2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-7ž/-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karbonitril
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným Y. Murai a ďalší v Heterocycles 33: 391 - 404 (1992).
SK 286630 Β6
Príklad 7
4-Amino-7-(2-C-metyl-l3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxamid
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným Y. Murai a ďalší v Heterocycles 33: 391 - 404 (1992).
Príklad 8
Všeobecný spôsob na zavedenie SATÉ prekurzorovej skupiny
S-Acyl-2-tioetyl (SATÉ) pronukleotidy sú opísané v C. R. Wagner, V. V. Iyer a E. J. Mclntee, „Pronucleotides: Toward the In Vivo Delivery of Antiviral and Anticancer Nucleotides,“ Med. Res. Rev., 20: 1 - 35 (2000), ktorýje začlenený citáciou do tohto dokumentu v celom svojom rozsahu. SATÉ deriváty nukleozidov sú tiež opísané v US patente č. 5 770 725, 5 849 905 a 6 020 482, obsahy každého z nich sú začlenené citáciou do tohto dokumentu v celom ich rozsahu.
bis(5-Acetyl-2-tioetyl)-A,A-diizopropylfosforamidit
2-Merkaptoetanol (5 g, 64 mmol) sa rozpustil v CH2C12 (50 ml). Do tohto roztoku sa pridal trietylamín (7,67 ml, 57,6 mmol) a reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli na 0 °C. Počas 10 minút sa po kvapkách pridal acetanhydrid (4,54 ml, 48 mmol) a reakčná zmes sa miešala hodiny pri 0 °C. Počas 2 hodín sa reakčná zmes nechala priviesť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedila CH2C12 (50 ml), premyla vodou (75 ml), 5 % vodným roztokom N aHCO3 (75 ml) a soľankou (75 ml). Organická fáza sa vysušila na bezvodom Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získal olej. Olej sa potom rozpustil v bezvodom THF (40 ml) a pridal sa bezvodý trietylamín (7,76 ml). Do tejto zmesi sa pridali aktivované molekulové sitá (4Á) a 10 minút sa udržiavala teplota miestnosti. Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli na 0 °C a pridal sa diizopropylfosforamiddichlorid (6,47 g, 32,03 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 2 hodiny pod inertnou atmosférou. Do reakčnej zmesi sa pridal hexán (40 ml) a vytvorená zrazenina sa prefiltrovala. Filtrát sa skoncentroval na 1/4 objemu, čistil sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a eluoval hexánom, obsahujúcim 3 % trietylamínu a vzostupné množstvo etylacetátu (0 až 7 %), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja (2,36 g).
'H NMR (CDClj): δ 1,17 (s, 6H), 1,21 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 3,14 (t, J = 6,44 Hz), 3,51 - 3,84 (m, 6H), l3C NMR (CDC13): δ 24,47,24,61, 30,48,42,85,43,1,61,88, 62,23, 195,26, ,3P NMR (CDC13): δ 146,96.
Príklad 9
5'-Trifosfátové deriváty
Nukleozidové 5'-trifosfáty podľa vynálezu sa pripravili všeobecným spôsobom opísaným v Chem. Rev. 100:2047 (2000).
Príklad 10
Čistenie a analýza čistoty 5'-trifosfátových derivátov
Trifosfátové deriváty sa čistili aniónovo-výmennou (AX) chromatografiou, použitím 30 x 100 mm Mono Q stĺpca (Pharmacia) s tlmivým systémom 50 mM Tris, pH 8. Elučné gradienty boli bežne od 40mM NaCl až 0,8M NaCl v dvoch kolónových objemoch pri 6,5 ml/min. Získané frakcie z aniónovo-výmennej chromatografie sa spojili a odsolili chromatografiou na reverznej fáze (RP), použitím Luna C18 250 x 21 mm stĺpca (Phenomenex) s prietokovou rýchlosťou 10 ml/min. Elučné gradienty boli vo všeobecnosti od 1 % až 95 % metanolu v priebehu 14 minút pri konštantnej koncentrácii 5 mM trietylamóniumacetátu (TEAA).
Hmotnostné spektrum čistených trifosfátov bolo určené použitím on-line HPLC hmotnostnej spektrometrie na Hewlett-Packard (Palo Alto, CA) MSD 1100. Pre RP HPLC bol použitý Phenomenex Luna (Cl8(2)), 150 x 2 mm, plus 30 x 2 mm ochranný stĺpec, veľkosť častíc 3 pm. Použil sa 0 až 50 % lineárny gradient (15 minút) acetonitrilu v 20mM TEAA (trietylamóniumacetát) pH 7 v sérii s hmotnostnou spektrálnou detekciou v negatívnom ionizačnom móde. Na vytvorenie elektrospreja sa použil plynný dusík a pneumatický rozprašovač. Snímalo sa hmotnostné rozmedzie 150 až 900. Molekulové hmotnosti sa určili použitím balíka HP Chemstation analýzy.
Čistota čistených trifosfátov sa určila analytickou RP a AX HPLC. RP HPLC s Phenomonex Luna alebo Jupiter stĺpcom (250 x 4,6 mm), 5-μιη veľkosť častíc sa bežne uskutočnila gradientom 2 až 70 % acetonitrilu v priebehu 15 min. v 100 mM TEAA, pH 7. AX HPLC sa uskutočnila na 1,6 x 5 mm Mono Q stĺpci (Pharmacia). Trifosfáty sa eluovali s gradientom 0 až 0,4M NaCl pri konštantnej koncentrácii 50 mM Tris, pH 8. Čistota trifosfátov bola vo všeobecnosti >80 %.
Príklad 11
5'-Monofosfátové deriváty
5'-Monofosfáty nukleosidu podľa vynálezu sa pripravili všeobecným spôsobom opísaným v Tetrahedron Lett. 50: 5065 (1967).
Príklad 12
Hmotnostná spektrálna charakterizácia 5'-trifosfátových derivátov
Hmotnostné spektrá 5'-trifosfátov zlúčenín podľa vynálezu sa určili spôsobom opísaným v príklade 10. Zoznam v nasledujúcej tabuľke zobrazuje vypočítané a experimentálne hmotnosti reprezentatívnych 5'-trifosfátov pripravených spôsobom opísaným v príklade 9. Čísla príkladov zodpovedajú základnej zlúčenine 5'-trifosfátu.
Príklad Vypočítané Nájdené
1 520,0 519,9
2 520,0 520,0
3 534,0 534,0
4 536,0 536,0
Príklad 13 [4-Amino-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7/f-pyrolo[2,3-d]pyrimidín]-5'-monofosfát
K zlúčenine z kroku F príkladu 2 (14 mg, 0,05 mmol) (vysušená ko-odparením s pyridínom a niekoľkokrát s toluénom) sa pridal trimetylfosfát (0,5 ml). Zmes sa miešala cez noc vo vzduchotesne uzavretej nádobe. Potom sa ochladila na 0 °C a pomocou striekačky sa pridal fosforoxychlorid (0,0070 ml, 0,075 mmol).
Zmes sa miešala 3 hodiny pri 0 °C a potom sa reakcia uhasila pridaním tetraetyl-amónium-bikarbonátu (TEAB) (IM) (0,5 ml) a vody (5 ml). Reakčná zmes sa čistila a analyzovala spôsobom opísaným v príklade 10.
Elektrónové sprejové hmotnostné spektrum (ES-MS): Nájdené: 359,2 (M-H+), vypočítané pre C|2H17N4O7P-H+: 359,1.
Príklad 14 [4-Amino-7-(2- C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7ri,-pyrolo[2,3 -djpyrimidín] -5 '-difosfát
K zlúčenine z kroku F príkladu 2 (56 mg, 0,20 mmol) (vysušená ko-odparením s pyridínom a niekoľkokrát s toluénom) sa pridal trimetylfosfát (skladovaný nad sitami) (1,0 ml). Zmes sa miešala cez noc vo vzdu chotesne uzavretej nádobe. Potom sa ochladila na 0 °C a pomocou striekačky sa pridal fosforoxychlorid (0,023 ml, 0,25 mmol). Zmes sa miešala 2 hodiny pri 0 °C, potom sa pridal tributylamin (0,238 ml, 1,00 mmol) a tributylamóniumfosfát (pripravený z kyseliny fosforečnej a tributylamínu v pyridíne, a opakovaným azeotropickým odparovaním s pyridínom a acetonitrilom) (1,0 mmol v 3,30 ml acetonitrilu). Zmes sa miešala ďalších 30 minút pri 0 °C, vzduchotesne uzavretá nádoba sa potom otvorila a reakcia sa uhasila pridaním TEAB (IM) (1,0 ml) a vody (5 ml). Reakčná zmes sa čistila a analyzovala spôsobom opísaným v príklade 10.
ES-MS: Nájdené: 439,0 (M-H+), vypočítané pre C|2Hi8N4OloP2-H+: 439,04.
Príklad 15 [4-Amino-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-777-pyrolo[2,3-d]pyrimidín]-5'-trifosfát
OOO
II II II
HO-P-O-P-O-P-O
HO HO HO
K zlúčenine z kroku F príkladu 2 (20 mg, 0,07 mmol) (vysušená ko-odparením s pyridínom a niekoľkokrát s toluénom) sa pridal trimetylfosfát (skladovaný na sitách) (0,4 ml). Zmes sa miešala cez noc vo vzduchotesne uzavretej nádobe. Potom sa ochladila na 0 °C a pomocou striekačky sa pridal fosforoxychlorid (0,0070 ml, 0,075 mmol). Zmes sa miešala 3 hodiny pri 0 °C, potom sa pridal tributylamin (0,083 ml, 0,35 mmol), tributylamóniumpyrofosfát (127 mg, 0,35 mmol) a acetonitril (skladovaný na sitách) (0,25 ml). Zmes sa miešala ďalších 30 minút pri 0 °C, vzduchotesne uzavretá nádoba sa potom otvorila a reakcia sa uhasila pridaním TEAB (IM) (0,5 ml) a vody (5 ml). Reakčná zmes a čistila a analyzovala spôsobom opísaným v príklade 10.
ES-MS: Nájdené: 519,0 (M-H+), vypočítané pre Ci2H19N40i3P3-H+: 519,01.
Príklad 16
7-(2-C-Metyl-/?-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4(3//)-ón
O
K zlúčenine z kroku E príkladu 2 (59 mg, 0,18 mmol) sa pridal vodný roztok hydroxidu sodného (IM). Zmes sa zahrievala za refluxu 1 hodinu, ochladila sa, neutralizovala vodnou HC1 (2M) a odparila vo vákuu. Zvyšok sa čistil na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán/metanol (4:1) ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (53 mg) vo forme bezfarebného oleja·
Ή NMR (CDjCN): δ 0,70 (s, 3H), 3,34 - 4,15 (prekrývajúci m, 7H), 6,16 (s, 1H), 6,57 (d, 3,6 Hz, 1H), 7,37 (d, 3,6 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Príklad 17
4-Amino-5-chlór-7-(2-C-metyl-j3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do predchladeného roztoku (0 °C) zlúčeniny z kroku F príkladu 2 (140 mg, 0,50 mmol) v DMF (2,5 ml) sa po kvapkách pridal jV-chlórsukcínimid (0,075 g, 0,55 mmol) v DMF (0,5 ml). Roztok sa miešal pri teplote miestnosti hodinu, reakcia sa uhasila pridaním metanolu (4 ml) a reakčná zmes sa potom odparila vo vákuu. Surový produkt sa čistil na silikagéli použitím zmesi metanol/dichlórmetán (1:9) ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (55 mg) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
'H NMR (CD3CN): δ 0,80 (s, 3H), 3,65 - 4,14 (prekrývajúci m, 7H), 5,97 (široký s, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
ES-MS: Nájdené: 315,0 (M-H+), vypočítané pre C12H15CIN4O4+H4·: 315,09.
Príklad 18
4-Amino-5-bróm-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do predchladeného roztoku (0 °C) zlúčeniny z kroku F príkladu 2 (28 mg, 0,10 mmol) v DMF (5 ml) sa po kvapkách pridal /V-brómsukcínimid (0,018 g, 0,10 mmol) v DMF (0,5 ml). Roztok sa miešal pri 0 °C 20 minút, potom pri teplote miestnosti 10 minút. Reakcia sa uhasila pridaním metanolu (4 ml) a reakčná zmes sa potom odparila vo vákuu. Surový produkt sa čistil na silikagéli použitím zmesi metanol/dichlórmetán (1:9) ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (13,0 mg) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
'H NMR (CD3CN): δ 0,69 (s, 3H), 3,46 - 4,00 (prekrývajúci m, 7H), 5,83 (široký s. 2H), 6,06 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
ES-MS: Nájdené: 359,1 (M-H+), vypočítané pre 0ι2Η15ΒγΝ4Ο4+Η+: 359,04.
Príklad 19
2-Amino-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes 2-amino-4-chlór-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]-pyrimidínu (príklad 4, krok B) (20 mg, 0,07 mmol) v EtOH (1,0 ml), pyridínu (0,1 ml) a 10 % Pd/C (6 mg) pod H2 (atmosférický tlak) sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltrovala cez celitovú podložku, ktorá sa dôkladne premyla EtOH. Spojené filtráty sa odparili a čistili na silikagélovom stĺpci zmesou CH2C12/MeOH, 20/1 a 10/1 ako eluentom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (16 mg).
‘H NMR (200 MHz, CD3OD): δ 0,86 (s, 3H, 2'C-Me), 3,82 (dd, Ι5·4· = 3,6 Hz, J5.,5.· = 12,7 Hz, 1H, H-5’), 3,94 - 4,03 (m, 2H, H-51, H-4'), 4,10 (d, 1H, J3.4.-= 8,8 Hz, 1H, H-31), 6,02 (s, 1H, H-’ľ), 6,41 (d, J5,6 = 3,8 Hz, 1H, H-5), 7,39 (d, 1H, H-6), 8,43 (s, 1H, H-4). ES MS: 281,4 (MH$
Príklad 20
2-Amino-5-metyI-7-(2-C,2-O-dimetyl-0-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4(3H)-ón
Krok A: 2-Amino-4-chlór-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl]-5-metyl-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do ľadovo studeného roztoku produktu z kroku C príkladu 2 (1,57 g, 3,16 mmol) v CH2C12 (50 ml) sa po kvapkách pridala HBr (5,7M v kyselina octovej, 3,3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C hodinu, a potom pri teplote miestnosti 2 hodiny, skoncentrovala vo vákuu a ko-odparila s toluénom (2 x 20 ml). Výsledný olej sa rozpustil v MeCN (20 ml) a po kvapkách sa pridal do roztoku sodnej soli 2-amino-4-chlór-5-metyl-lH-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu v acetonitrile [pripravenej in situ z 2-amino-4-chlór-5-metyl-l//-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu [na prípravu pozri Liebigs Ann. Chem. 1984: 708 - 721] (1,13 g, 6,2 mmol) v bezvodom acetonitrile (150 ml) a NaH (60 % v minerálnom oleji, 248 mg, 6,2 mmol) po 2 hodinách energického miešania pri teplote miestnosti]. Spoločná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín a potom sa odparila do sucha. Zvyšok sa suspendoval vo vode (100 ml) a extrahoval EtOAc (300 + 150 ml). Spojené extrakty sa premyli soľankou (100 ml), vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a odparili. Surový produkt sa čistil na silikagélovom stĺpci (5x7 cm) použitím zmesi etylacetát/hexán (0 až 30 % EtOAc v 5 % krokovom gradiente) ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (0,96 g) vo forme bezfarebnej peny.
Krok B: 2-Amino-4-chlór-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C,2-0-dimetyl-^-D-ribofuranozyl]-5-metyl-7W-pyrolo[2,3-d]pyrimidin
Do ľadovo studenej zmesi produktu z kroku A (475 mg, 0,7 mmol) v THF (7 ml) sa pridal NaH (60 % v minerálnom oleji, 29 mg) a zmes sa miešala pri 0 °C 0,5-hodiny. Potom sa pridal Mel (48 μΐ) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín. Reakcia sa uhasila MeOH a zmes sa odparila. Surový produkt sa čistil na silikagélovom stĺpci (5 x 3,5 cm) použitím zmesi hexán/etylacetát (9/1, 7/1, 5/1 a 3/1) ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili, čím sa získala požadovaná zlúčenina (200 mg) vo forme bezfarebnej peny.
Krok C: 2-Amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C,2-O-dimetyl-0-D-ribofuranozyl]-5-metyl-7//-pyrolo [2,3 -d]pyrimidín-4(3 H)-ón
Zmes produktu z kroku B (200 mg, 0,3 mmol) v 1,4-dioxáne (15 ml) a vodnom roztoku NaOH (2N, 15 ml) v tlakovej nádobe sa zahrievala cez noc pri 135 °C. Zmes sa ochladila na 0 °C, neutralizovala 2N vodným roztokom HC1 a odparila do sucha. Surový produkt sa suspendoval v MeOH, prefiltroval a tuhá látka sa dôkladne premyla MeOH. Spojený filtrát sa skoncentroval a zvyšok sa čistil na silikagélovom stĺpci (5x5 cm) použitím zmesi CH2Cl2/MeOH (40/1, 30/1 a 20/1) ako eluenta, čím sa získala požadovaná zlúčenina (150 mg) vo forme bezfarebnej peny.
Krok D: 2-Amino-5-metyl-7-(2-C,2-ŕ7-dimetyl-/3-D-ribofúranozyl)-7Z/-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín-4(3//)-ón
Zmes produktu z kroku C (64 mg, 0,1 mmol) v MeOH (5 ml) a Et3N (0,2 ml) a 10 % Pd/C (24 mg) sa hydrogenovala v Pánovom hydrogenátore pri 344,7 kPa (50 psi) pri teplote miestnosti 1,5 dňa, potom sa prefiltrovala cez celitovú podložku, ktorá sa dôkladne premyla MeOH. Spojený filtrát sa odparil a zvyšok sa čistil na silikagélovom stĺpci (3x4 cm) zmesou CH2Cl2/MeOH (30/1, 20/1) ako eluentom, čím sa získal 2-amino-5-metyl-7-(5-(9-benzyl-2-C,2-C>-dimetyl-í3-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-dJpynmidín-4(3H)-ón. Zlúčenina (37 mg) sa ďalej hydrogenovala v EtOH (2 ml) s 10 % Pd/C a pod atmosférickým tlakom vodíka. Po miešaní pri teplote miestnosti 2 dni sa reakčná zmes prefiltrovala cez celit, filtrát sa odparil a surový produkt sa čistil na silikagélovom stĺpci (1x7 cm) zmesou CH2Cl2/MeOH (30/1, 20/1 a 10/1) ako eluentom, čím sa po sušení vymrazovaním získala v nadpise uvedená zlúčenina (12 mg).
‘H NMR (200 MHz, CD3OD): δ 0,81 (s, 3H, 2'C-Me), 2,16 (d, JH.6,C5-Me = 1,3 Hz, 3H, C5-Me), 3,41 (s, 3H, 2'-OMe), 3,67 (dd, J5.4.-= 3,4 Hz, J5'5” = 12,6 Hz, 1H, H-5'), 3,81 - 3,91 (m, 3H, H-5, H-4', H-3'), 6,10 (s, 1H, H-ľ), 6,66 (d, 1H, H-6).
ES MS: 323,3 (M-H4]).
Príklad 21
4-Amino-5-metyl-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-77/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Krok A: 4-Chlór-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C-metyl-/?-D-ribofuranozyl]-5-metyl-7//-pyrolo[2,3-djpyrimidín
Do ľadovo studeného roztoku produktu z kroku C príkladu 2 (1,06 g, 2,1 mmol) v CH2C12 (30 ml) sa po kvapkách pridala HBr (5,7M v kyseline octovej, 2,2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C hodinu, a potom pri teplote miestnosti 2 hodiny, skoncentrovala vo vákuu a ko-odparila s toluénom (2x15 ml). Výsledný olej sa rozpustil v MeCN (10 ml) a po kvapkách sa pridal do roztoku sodnej soli 4-chlór-5-mctyl-l//-pyrolo[2.3-djpyrimidínu v acetonitrile [pripravenej in situ zo 4-chlór-5-metyl-l//-pyrolo[2,3-d]pynmidmu [na prípravu pozri J. Med. Chem. 33: 1984 (1990)] (0,62 g, 3,7 mmol) v bezvodom acetonitrile (70 ml) a NaH (60 % v minerálnom oleji, 148 mg, 3,7 mmol) po 2 hodinách energického miešanie pri teplote miestnosti]. Spoločná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín a potom sa odparila do sucha. Zvyšok sa suspendoval vo vode (100 ml) a extrahoval EtOAc (250 + 100 ml). Spojené extrakty sa premyli soľankou (50 ml), vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a odparili. Surový produkt sa čistil na silikagélovom stĺpci (5x5 cm) použitím gradientu zmesi hexán/etylacetát (9/1, 5/1, 3/1) ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (0,87 g) vo forme bezfarebnej peny.
Krok B: 4-Chlór-5-metyl-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku zlúčeniny z kroku A (0,87 mg, 0,9 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa po kvapkách pri -78 °C pridal chlorid bóritý (IM v dichlórmetáne, 9,0 ml, 9,0 mmol). Zmes sa miešala pri -78 °C 2,5 hodiny, potom pri -30 °C až -20 °C 3 hodiny. Reakcia sa uhasila pridaním zmesi metanol/dichlórmetán (1 : 1) (9 ml) a výsledná zmes sa miešala pri -15 °C 30 minút, potom sa neutralizovala vodným roztokom amoniaku pri 0 °C a miešala pri teplote miestnosti 15 minút. Tuhá látka sa prefiltrovala a premyla zmesou CH2Cl2/MeOH (1/1, 50 ml). Spojený filtrát sa odparil a zvyšok sa čistil na silikagélovom stĺpci (5x5 cm) použitím CH2C12 a gradientu zmesi CH2Cl2/MeOH (40/1 a 30/1) ako eluenta, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,22 g) vo forme bezfarebnej peny.
Krok C: 4-Amino-5-metyl-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7ŕ/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
K zlúčenine z kroku B (0,2 g, 0,64 mmol) sa pridal metanolický amoniak (nasýtený pri 0 °C, 40 ml). Zmes sa zahrievala v autokláve z nehrdzavejúcej ocele pri 100 °C 14 hodín, potom sa ochladila a odparila vo vákuu. Surová zmes sa čistila na silikagélovom stĺpci (5x5 cm) použitím gradientu zmesi CH2Cl2/MeOH (50/1, 30/1, 20/1) ako eluenta, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,12 g). 'H NMR (DMSO-de): δ 0,60 (s, 3H, 2'C-Me), 2,26 (s, 3H, 5C-Me), 3,52 - 3,61 (m, IH, H-5'), 3,70 - 3,88 (m, 3H, H-5, H-4', H-3'), 5,00 (s, IH, 2'-OH), 4,91 - 4,99 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6,04 (s, IH, Η-Γ), 6,48 (široký s, 2H, NH2), 7,12 (s, IH, H-6), 7,94 (s, IH, H-2). ES MS: 295,2 (MH+).
Príklad 22
Kyselina 4-amino-7-(2-C-metyl-ri-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylová
Zlúčenina z príkladu 6 (0,035 g, 0,11 mmol) sa rozpustila v zmesi vodného roztoku amoniaku (4 ml, 30 % hmotn.) a nasýteného roztoku metanolického amoniaku (2 ml) a pridal sa roztok H2O2 vo vode (2 ml, 35 % hmotn.). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa čistil stĺpcovou HPLC na reverznej fáze (Altech Altima C-18, 10 x 299 mm, A = voda, B = acetonitril, 10 až 60 % B v priebehu 50 minút, prietok 2 ml/minútu), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,015 g, 41 %) vo forme bielej tuhej látky.
‘H NMR (CD3OD): δ 0,85 (s, 3H, Me), 3,61 (m, IH), 3,82 (m, IH), 3,99 - 4,86 (m, 2H), 6,26 (s, IH), 8,10 (s, 2H), 8,22 (s, IH).
I3C NMR (CD3OD): δ 20,13, 61,37, 73,79, 80,42, 84,01, 93,00, 102,66, 112,07, 130,07, 151,40, 152,74, 159,12, 169,30.
HRMS (FAB) vypočítané pre CI3H17N4O6 + 325,1148, nájdené 325,1143.
Príklad 23
4-Amino-7-(2-C-vinyl-/3-D-ribofuranozyl)-7/f-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Krok A: 3,5-bis-O-(2,4-Dichlórfenylmetyl)-2-C-vinyl-l-O-metyl-a-D-ribofuranozyl
Heptahydrát chloridu cémeho (50 g, 134,2 mmol) sa jemne rozdrvil v predhriatom mažiari a premiestnil sa do banky s guľatým dnom vybavenej mechanickým miešadlom. Banka sa zahrievala cez noc vo vysokom vákuu pri 160 °C. Vákuum sa odstránilo pod argónom a banka sa ochladila na teplotu miestnosti. Do banky sa kanylou pridal bezvodý THF (300 ml). Výsledná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny a potom sa ochladila na -78 °C. Pridal sa vinylmagnézium-bromid (IM v THF, 120 ml, 120 mmol) a miešanie pri -78 °C pokračovalo 2 hodiny. Do tejto suspenzie sa počas stáleho miešania pridal po kvapkách roztok 3,5-bis-O-(2,4-dichlórfenylmetyl)-l-O-metyl-a-D-erytro-pentofuranoz-2-ulózy (14 g, 30 mmol) (z príkladu 2, krok B) v bezvodom THF (100 ml). Reakčná zmes sa miešala pri -78 °C 4 hodiny. Reakcia sa uhasila nasýteným roztokom chloridu amónneho a zmes sa nechala otepliť na teplotu miestnosti. Zmes sa prefiltrovala cez celitovú podložku a zvyšok sa premyl Et2O (2 x 500 ml). Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva extrahovala Et2O (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým Na2SO4 a skoncentrovali na viskózny žltý olej. Olej sa čistil bleskovou chromatografiou (SiO2, 10 % EtOAc v hexánoch). V nadpise uvedená zlúčenina (6,7 g, 13,2 mmol) sa získala vo forme bledožltého oleja.
Krok B: 4-Chlór-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C-vmyl-(3-D-ribofuranozyl]-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku zlúčeniny z kroku A (6,4 g, 12,6 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (150 ml) sa pri -20 °C po kvapkách pridala HBr (30 % roztok vAcOH, 20 ml, 75,6 mmol). Výsledný roztok sa miešal medzi -10 °C až 0 °C 4 hodiny, odparil vo vákuu a potom ko-odparil s bezvodým toluénom (3 x 40 ml). Olejový zvyšok sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (100 ml) a pri -20 °C sa pridal do roztoku sodnej soli 4-chlór-lH-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (5,8 g, 37,8 mmol) v acetonitrile (pripravenej in situ spôsobom opísaným v príklade 2). Výsledná zmes sa nechala priviesť na teplotu miestnosti a miešala sa pri teplote miestnosti 24 hodín. Zmes sa potom odparila do sucha, pridala do vody a extrahovala EtOAc (2 x 300 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a odparili. Surová zmes sa čistila bleskovou chromatografiou (SiO2, 10 % EtOAc v hexánoch) a v nadpise uvedená zlúčenina (1,75 g) sa oddelila vo forme bielej peny.
Krok C: 4-Amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C-vmyl-0-D-ribofuranozyl]-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidm
Zlúčenina z kroku B (80 mg) sa rozpustila v minimálnom množstve 1,4-dioxánu a umiestnila do tlakovej nádoby z nehrdzavejúcej ocele. Tlaková nádoba sa ochladila na -78 °C a pridal sa tekutý amoniak. Tlaková nádoba sa utesnila a zahrievala 24 hodín pri 90 °C. Amoniak sa nechal odpariť a zvyšok sa skoncentroval na bielu tuhú látku, ktorá sa použila v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok D: 4-Arnino-7-(2-C-vinyl-0-D-ribofuranozyl)-7/ŕ-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku zlúčeniny z kroku C (60 mg) v dichlórmetáne sa pri -78 °C po kvapkách pridal chlorid bóritý (IM v dichlórmetáne). Zmes sa miešala pri -78 °C 2,5 hodiny, potom pri -30 °C až -20 °C 3 hodiny. Reakcia sa uhasila zmesou metanol/dichlórmetán (1 : 1) a výsledná zmes sa miešala pri -15 °C 0,5 hodiny a potom sa neutralizovala pri 0 °C vodným roztokom amoniaku a miešala pri teplote miestnosti 15 minút. Tuhá látka sa prefiltrovala a premyla zmesou metanol/dichlórmetán (1 : 1). Spojený filtrát sa odparil a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (SiO2, 10 % metanol v EtOAc obsahujúcom 0,1 % trietylamínu). Frakcie obsahujúce produkt sa odparili, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (10 mg).
'H NMR (DMSO-dfi): ô 3,6 (m, 1H, H-5'), 3,8 (m, 1H, H-5), 3,9 (m d, 1-H, H-4’), 4,3 (t, 1H, H-31), 4,8 - 5,3 (m, 6H, CH=CH2, 2-ΟΗ, 3’-OH, 5'-OH), 6,12 (s, 1H, Η-Γ), 6,59 (d, 1H, H-5), 7,1 (široký s, 1 H, NH2), 7,43 (d, 1H, H-6), 8,01 (s, 1H, H-2).
ES MS: Nájdené: 291,1 (M-H-), vypočítané pre Ci3Hi6N4O4-H’: 291,2.
Príklad 24
4-Amino-7-(2-C-hydroxymetyl-/3-D-ribofuranozyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin
Krok A: 4-Chlór-7[3,5-bis-0-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C-hydroxymetyl-/3-D-ribofuranozyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 23, krok B (300 mg, 0,48 mmol) v 1,4-dioxáne (5 ml) sa pridal A-metylmorfolín-jV-oxid (300 mg, 2,56 mmol) a oxid osmičelý (4 % roztok vo vode, 0,3 ml). Zmes sa miešala v tme 14 hodín. Zrazenina sa odstránila filtráciou cez celitovú podložku, zriedila vodou (3 x) a extrahovala EtOAc. EtOAc vrstva sa vysušila nad Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu. Olejový zvyšok sa pridal do dichlórmetánu (5 ml) a miešal nad NaIO4 na silikagéli (3 g, 10 % NaIO4) 12 hodín. Silikagél sa odstránil filtráciou a zvyšok sa odparil a pridal do absolútneho etanolu (5 ml). Roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a bórhydrid sodný (300 mg, 8 mmol) sa pridal v malých dávkach. Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny, potom zriedila EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou (2 x 20 ml), soľankou (20 ml) a vysušila nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2, zmes 2 : 1 hexány/EtOAc), čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (160 mg, 0,25 mmol) vo forme bielych vločiek.
Krok B: 4-Aniino-7-[3,5-bis-<9-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C-hydroxymetyl-/3-D-ribofuranozyl]-7//-pyrolo[2,3-djpyrimidín
Zlúčenina z kroku A (150 mg, 0,23 mmol) sa rozpustila v minimálnom množstve 1,4-dioxánu (10 ml) a umiestnila do tlakovej nádoby z nehrdzavejúcej ocele. Tlaková nádoba sa ochladila na -78 °C a pridal sa tekutý amoniak. Tlaková nádoba sa utesnila a zahrievala 24 hodín pri 90 °C. Amoniak sa nechal odpariť a zvyšok sa skoncentroval na bielu tuhú látku, ktorá sa použila v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok C: 4-Amino-7-(2-C-hydroxymetyl-/S-D-ribofuranozyl)-73/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zlúčenina z kroku B (120 mg, 0,2 mmol) sa rozpustila v zmesi 1 : 1 metanol/dichlórmetán, pridalo sa 10 % Pd-C a suspenzia sa miešala pod H2 atmosférou 12 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez celitovú podložku a premyl dostatočným množstvom metanolu. Spojený filtrát sa odparil vo vákuu a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (SiO2, 10 % metanol v EtOAc obsahujúcom 0,1 % trietylamínu), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bieleho prášku (50 mg).
'H NMR (CD3OD): δ 3,12 (d, 1H, CH,'), 3,33 (d, 1H, CH2), 3,82 (m, 1H, H-5’), 3,99 -4,1 (m, 2H, H-4', H5”), 4,3 (d, 1H, H-3'), 6,2 (s, 1H, H-ľ), 6,58 (d, 1H, H-5), 7,45 (d, 1H, H-6), 8,05 (s, 1H, H-2).
LC-MS: Nájdené: 297,2 (M+H+), vypočítané pre Ci2HI6N4O5 + H+: 297,3.
Príklad 25
4-Amino-7-(2-C-fluórmetyl-0-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidm
Krok A: 4-Chlór-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C-fluórmetyl-le-D-ribofuranozyl]-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 24, krok A (63 mg, 0,1 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (5 ml) sa pod argónom pridal 4-dimetylaminopyridín (DMAP) (2 mg, 0,015 mmol) a trietylamín (62 μΐ, 0,45 mmol). Roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a pridal sa p-toluénsulfonylchlorid (30 mg, 0,15 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc, premyla sa NaHCO3 (2 x 10 ml), vodou (10 ml), soľankou (10 ml), vysušila sa nad Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu na ružovú tuhú látku. Tuhá látka sa rozpustila v bezvo26 dom THF (5 ml) a ochladila v ľadovom kúpeli. Tetrabutylamóniumfluorid (IM roztok v THF, 1 ml, 1 mmol) sa pridal a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, zvyšok sa pridal do dichlórmetánu, premyl NaHCO3 (2 x 10 ml), vodou (10 ml) a soľankou (10 ml). Dichlórmetánová vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SC>4, skoncentrovala sa vo vákuu, čistila bleskovou chromatografiou (SiO2, 2 : 1 hexány/EtOAc), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (20 mg) vo forme bielej tuhej látky.
Krok B: 4-Amino-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C-fluórmetyl-l8-D-ribofiiranozyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zlúčenina z kroku A (18 mg, 0,03 mmol) sa rozpustila v minimálnom množstve 1,4-dioxánu a umiestnila do tlakovej nádoby z nehrdzavejúcej ocele. Tlaková nádoba sa ochladila na -78 °C a pridal sa tekutý amoniak. Tlaková nádoba sa utesnila a zahrievala 24 hodín pri 90 °C. Amoniak sa nechal odpariť a zvyšok sa skoncentroval na bielu tuhú látku, ktorá sa použila v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok C: 4-Amino-7-(2-C-fluórmetyl-0-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zlúčenina z kroku B (16 mg) sa rozpustila v zmesi 1 : 1 metanol/dichlórmetán, pridalo sa 10 % Pd-C a suspenzia sa miešala pod H2 atmosférou 12 hodín.
Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez celitovú podložku a premyl dostatočným množstvom metanolu. Spojený filtrát sa odparil vo vákuu a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (SiO2, 10 % metanol v EtOAc obsahujúcom 0,1 % trietylamínu), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bieleho prášku (8 mg).
'H NMR (DMSO-dí): δ 3,6 - 3,7 (m, 1H, H-5’), 3,8 - 4,3 (m, 5H, H-5”, H-4', H-3', CH2), 5,12 (t, 1H, 5'-OH), 5,35 (d, 1H, 3'-OH), 5,48 (s, 1H, 2'-OH), 6,21 (s, 1H, H-ľ), 6,52 (d, 1H, H-5), 6,98 (široký s, 2H, NH2), 7,44 (d, 1H, H-6), 8,02 (s, 1H, H-2).
19F NMR (DMSO-dô): δ -230,2 (t)
ES-MS: Nájdené: 299,1 (M+H+), vypočítané pre C^H^FN^ + H+: 299,27.
Príklady 26 a 27
4-Amino-7-(3-deoxy-2-C-metyl-0-D-ríbofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidm a 4-amino-7-(3-deoxy-2-C-metyl-(?-D-arabinofuranozyl)-7Ar-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Krok A: 7[2,5-bis-0-(terc-Butyldimetylsilyl)-/3-D-ribofuranozyl]-7//-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín a 7[3,5-bis-O-(terc-butyldimetylsilyl)-|8-D-ribofuranozyl]-7/f-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín
Do miešaného roztoku tubercidínu (5,0 g, 18,7 mmol) v zmesi pyridínu (7,5 ml) a DMF (18,5 ml) sa pridal dusičnan strieborný (6,36 g, 38,8 mmol). Táto zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Ochladila sa v ľadovom kúpeli a pridal sa THF (37,4 ml) a terc-butyldimetylsilylchlorid (5,6 g, 37 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa prefiltrovala cez celitovú podložky a premyla THF. Filtrát a premývacie kvapaliny sa zriedili éterom, ktorý obsahoval malé množstvo chloroformu. Organická vrstva sa postupne premyla hydrogenuhličitanom sodným a vodou (3 x 50 ml), vysušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala sa. Pyridín sa odstránil ko-odparením s toluénom a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím 5 až 7 % MeOH v CH2C12 ako eluenta, výťažok 3,0 g.
Krok B: 7-[2,5-bis-O-(terc-Butyldimetylsilyl)-|3-D-ribofuranozyl]-4-[di-(4-metoxyfenyl)-fenylmetyl]amino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidm a 7-[3,5-bis-0-(terc-butyldimetylsilyl)-/3-D-ribofuranozyl]-4-[di-(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]amino-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku zlúčenín z kroku A (3,0 g, 6,0 mmol) v bezvodom pyridíne (30 ml) sa pridal 4,4'-dimetoxytritylchlorid (2,8 g, 8,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa potom triturovala vodným roztokom pyridínu a extrahovala éterom. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala na žltú penu (5,6 g). Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím 20 až 25 % EtOAc v hexánoch ako eluenta. Vhodné frakcie sa zozbierali a skoncentrovali, čím sa poskytli 2',5'-bis-O-(íerc-butyldimetylsilyl)- a 3',5'-bis-O-terc-butyldimetylsilyl)chránené nukleozidy vo forme bezfarebných pien (2,2 g alebo 1,0 g).
Krok C: 7-[2,5-bis-O-(tórc-Butyldirnetylsilyl)-3-O-tosyl-i3-D-ribofurariozyl]-4-[di-(4-rnetoxyfenyl)fenylmetyl]amino-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do ľadovo studeného roztoku 2',5'-bis-O-(/erc-butyldimetylsilyl)- chráneného nukleozidu z kroku B (2,0 g, 2,5 mmol) v pyridíne (22 ml) sa pridal p-toluénsulfonylchlorid (1,9 g, 9,8 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 dni. Potom sa triturovala vodným roztokom pyridínu (50 %, 10 ml) a extrahovala éterom (3 x 50 ml), ktorý obsahoval malé množstvo CH2C12 (10 ml). Organická vrstva sa premyla hydrogenuhličitanom sodným a vodou (3 x 30 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a skoncentrovala. Pyridín sa odstránil ko-odparením s toluénom (3 x 25 ml). Zvyšný olej sa prefiltroval cez silikagélovú podložku použitím zmesi hexán : etylacetát (70 : 30) ako eluenta, výťažok 1,4 g.
Krok D: 4-[Di-(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]amino-7-[3-O-tosyl-/3-D-ribofuranozyl]-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Roztok zlúčeniny z kroku C (1,0 g, 1,1 mmol) a THF (10 ml) sa miešal s tetrabutylamómumfluoridom (IM roztok v THF, 2,5 ml) 0,5-hodiny. Zmes sa ochladila a zriedila éterom (50 ml). Roztok sa premyl vodou (3 x 50 ml), vysušil nad bezvodým Na2SO4 a skoncentroval na olej. Zvyšok sa čistil prechodom cez silikagélovú podložku použitím zmesi hexán : etylacetát (1 : 1) ako eluenta, výťažok 780 mg.
Krok E: 4-Amino-7-(3-deoxy-2-C-metyl-/3-Ľ>-ribofuranozyli-7W-pyrolo[2.3-d]pyrimidín a 4-amino-7-(3-deoxy-2-C-metyl-/3-D-arabinofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidin
Roztok CH3MgI (3,0M roztok v éteri, 3,0 ml) v bezvodom toluéne (3,75 ml) sa ochladil v ľadovom kúpeli. Do tejto zmesi sa pridal roztok zlúčeniny z kroku D (500 mg, 0,8 mmol) v bezvodom toluéne (3,7 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3,5-hodiny. Zmes sa ochladila a pôsobilo sa na ňu vodným roztokom NH4C1, potom sa extrahovala éterom (50 ml obsahujúcich 10 ml CH2C12). Organická vrstva sa oddelila a premyla soľankou (2 x 30 ml) a vodou (2 x 25 ml), vysušila nad bezvodým Na2SO4 a skoncentrovala na olej, ktorý sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím 4 % MeOH v CH2C12, čím sa získala 2-C-a-metylová zlúčenina (149 mg) a 2-C-(3-metylová zlúčenina (34 mg). Na tieto deriváty sa oddelene pôsobilo 80 % kyselinou octovou a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2,5-hodiny. Kyselina octová sa odstránila opakovaným ko-odparením s etanolom a toluénom. Zvyšok sa rozdelil medzi chloroform a vodu. Vodná vrstva sa premyla chloroformom a skoncentrovala. Odparený zvyšok sa čistil na silikagéli použitím 5 - 10 % MeOH vCH2Cl2 ako eluenta, čím sa získali požadované zlúčeniny vo forme tuhých bielych látok.
4-Amino-7-(3-deoxy-2-C-metyl-|3-D-ribofuranozyl)-7/f-pyrolo[2,3-d]pyrimidín(9,0 mg):
'H NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (s, 3H, CH3), 1,77 (dd, 1H, H-3'), 2,08 (t, 1H, H-3), 3,59 (m, 1H, H-5'), 3,73 (m, 1H, H-5), 4,15 (m, 1H, H-4'), 5,02 (t, 1H, OH-5'), 5,33 (s, 1H, OH-2'), 6,00 (s, 1H, H-ľ), 6,54 (d, 1H, H-7), 6,95 (široký s, 2H, NH2), 7,47 (d, 1H, H-8), 8,00 (s, 1H, H-2); ES-MS: 263,1 [M-H], 4-Amino-7-(3-deoxy-2-C-nietyl-(3-D-arabmofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (15 mg):
'H NMR (DMSO-de): δ 1,23 (s, 3H, CH3), 2,08 (ddd, 2H, H-3' a 3), 3,57 (m, 2H, H-5’ a 5), 4,06 (m, 1H, H-4), 5,10 (s, 1H, OH-2’), 5,24 (t, 1H, OH-5'), 6,01 (s, 1H, H-ľ), 6,49 (d, 1H, H-7), 6,89 (široký s, 2H, NH2), 7,35 (d, 1H, H-8), 8,01 (s, 1H, H-2). ES-MS: 265,2 [M+H],
Príklad 28
4-Amino-7-(2,4-C-dimetyl-(3-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Krok A: 5-Deoxy-l ,2-O-izopropylidén-D-xylofuranóza
1,2-O-Izopropylidén-D-xylofiiranóza (38,4 g, 0,2 mol), 4-dimetylaminopyridín (5 g), trietylamín (55,7 ml, 0,4 mol) sa rozpustili v dichlórmetáne (300 ml). Pridal sap-toluénsulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a oddelili sa dve vrstvy. Organická vrstva sa premyla vodným roztokom kyseliny citrónovej (20 %, 200 ml), vysušila sa (Na2SO4) a odparila, čím sa získala tuhá látka (70,0 g). Tuhá látka sa rozpustila v suchom THF (300 ml) a počas 30 minút sa po častiach pridával LiAlH4 (16,0 g, 0,42 mol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 15 minút. Po kvapkách sa počas 30 minút pridával etylacetát (100 ml) a zmes sa prefiltrovala cez silikagélovú vrstvu. Filtrát sa skoncentroval a výsledný olej sa chromatografoval na silikagéli (EtOAc/hexány 1/4), čím sa získal produkt vo forme tuhej látky (32,5 g).
Krok B: 3,5-bis-O-(2,4-Dichlórfenylmetyl)-1 -(?-metyl-4-metyl-Q'-D-ribofuranóza
Oxid chromitý (50 g, 0,5 mol), acetanhydrid (50 ml, 0,53 mol) a pyridín (100 ml, 1,24 mol) sa v ľadovom kúpeli pridali do dichlórmetánu (1 1) a zmes sa miešala 15 minút. Pridala sa 5-deoxy-l,2-O-izopropylidén-D-xylofúranóza (32 g, 0,18 mol) v dichlórmetáne (200 ml) a zmes sa miešala pri rovnakej teplote 30 minút. Reakčný roztok sa zriedil etylacetátom (1 1) a prefiltroval cez silikagélovú vrstvu. Filtrát sa skoncentroval, čím sa získal žltý olej. Olej sa rozpustil v 1,4-dioxáne (1 1) a formaldehyde (37 %, 200 ml). Roztok sa ochladil na 0 °C a pridal sa tuhý KOH (50 g). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc a potom sa extrahovala etylacetátom (6 x 200 ml). Po koncentrácii sa zvyšok chromatografoval na silikagéli (EtOAc), čím sa získal produkt vo forme oleja (1,5 g). Olej sa rozpustil v l-metyl-2-pyrolidinóne (20 ml) a pridal sa 2,4-dichlórfenylmetylchlorid (4 g, 20,5 mmol) a NaH (60 %, 0,8 g). Zmes sa miešala cez noc, potom sa zriedila toluénom (100 ml). Zmes sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), vysušila (Na2SO4) a odparila. Zvyšok sa rozpustil v metanole (50 ml) a pridala sa HC1 v dioxáne (4M, 2 ml). Roztok sa miešal cez noc a odparil. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (EtOAc/hexán: 1/4), čím sa získal požadovaný produkt vo forme oleja (2,01 g).
Krok C: 3,5-bis-O-(2,4-Dichlórfenylmetyl)-2,4-di-C-metyl-l-O-metyl-a-D-ribofuranóza
Produkt (2,0 g, 4,0 mmol) z kroku B a Dess-Martinov perjodinan (2,0 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa miešali cez noc pri teplote miestnosti a potom sa skoncentrovali za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituroval etyléterom (50 ml) a prefiltroval. Filtrát sa premyl roztokom Na2S2O3.5H2O (2,5 g) v nasýtenom vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vysušil (MgSO4), prefiltroval a odparil. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom Et2O (20 ml) a po kvapkách sa pri -78 °C pridal do roztoku MeMgBr v Et2O (3M, 10 ml). Reakčná zmes sa nechala zahriať na -30 °C a miešala sa pri -30 °C až -15 °C 5 hodín, potom sa naliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (50 ml). Dve vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (EtOAc/hexán: 1/9), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme sirupu (1,40 g).
Krok D: 4-Chlór-7-[3,5-bis-(9-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2,4-di-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl]-77f-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zlúčenina z kroku C (0,70 g, 1,3 mmol) sa pridala do HBr (5,7M v kyseline octovej, 2 ml). Výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 1 hodinu, odparil vo vákuu a potom ko-odparil s bezvodým toluénom (3 x x 10 ml). 4-Chlór-17/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (0,5 g, 3,3 mmol) a práškový KOH (85 %, 150 mg, 2,3 mmol) sa miešali v l-metyl-2-pyrolidinóne (5 ml) 30 minút a zmes sa ko-odparila s toluénom (10 ml). Výsledný roztok sa nalial na uvedený bróm-cukrový zvyšok a zmes sa miešala cez noc. Zmes sa zriedila toluénom (50 ml), premyla vodou (3 x 50 ml) a skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli elúciou s EtOAc/hexán (15/85), čím sa získala tuhá látka (270 mg).
Krok E: 4-Amino-7-(2,4-C-dimetyl-/3-D-ribofuranozyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zlúčenina z kroku D (270 mg) sa rozpustila v dioxáne (2 ml) a z autoklávu z nehrdzavejúcej ocele sa pridal vodný roztok amoniaku (20 g). Zmes sa zahrievala pri 100 °C 15 minút, potom ochladila a odparila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (EtOAc), čím sa získala tuhá látka (200 mg). Tuhá látka (150 mg) a Pd/C (10 % 150 mg) v metanole (20 ml) sa pretrepávali pod H2 (206 kPa (30 psi)) 3 hodiny, prefiltrovali sa a odparili. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (MeOH/CH2Cl2: 1/9), čím sa získal požadovaný produkt vo forme tuhej látky (35 mg).
’H NMR (DMSO-d6): δ 0,65 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,06 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,87 (s, 1H), 5,26 (br, 1H), 5,08 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,25 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 6,17 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,97 (s, br, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 8,02 (s, 1H).
I3C NMR (DMSO-de): δ 18,19, 21,32, 65,38, 73,00, 79,33, 84,80, 90,66, 99,09, 102,41, 121,90, 149,58, 151,48, 157,38.
LC-MS: Nájdené: 295,1 (M+H+), vypočítané pre Cl3Hi8N4O4+H+: 295,1.
Príklad 29
4-Amino-7-(3-deoxy-3-fluór-2-C-metyl-iÓ-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Krok A: 3-Deoxy-3-fluór-l-O-metyl-5-O-toluoyl-a-D-ribofuranóza
1,2-O-Izopropylidén-D-xylofuranóza (9,0 g, 50 mmol) a p-toluoylchlorid (7,0 ml, 50 mmol) v pyridíne (50 ml) sa miešali 30 minút. Pridala a voda (10 ml) a zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (500 ml) a roztok sa premyl vodou (200 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Dve vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa odparila. Zvyšok sa rozpustil v metanole (100 ml) a pridala sa HCI v dioxáne (4M, 10 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc a potom sa odparila za zníženého tlaku. Výsledný olej sa chromatografoval na silikagéli (EtOAc/hexán: 1/1), čím sa získal olej (10,1 g). Olej sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) a pridal sa fluorid dietylaminosírový (DAST) (5,7 ml). Zmes sa miešala cez noc a potom sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Zmes sa extrahovala toluénom (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy sa skoncentrovali. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (EtOAc/hexán: 15/85), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja (1,50 g).
Krok B: 3-Deoxy-3-fluór-2-C-metyl-l-O-metyl-5-O-toluoyl-a-D-ribofuranóza
Produkt (1,0 g, 3,5 mmol) z kroku A a Dess-Martinov perjodinan (2,5 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa miešali cez noc pri teplote miestnosti a potom sa skoncentrovali za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituroval dietyléterom (50 ml) a prefiltroval. Filtrát sa premyl roztokom Na2S2O3.5H2O (12,5 g) v nasýtenom vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysušil (MgSO4), prefiltroval a odparil. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom THF (50 ml). Pri -78 °C sa pridal TiCl4 (3 ml) a metylmagnéziumbromid v etyléteri (3M, 10 ml) a zmes sa miešala sa pri -50 °C až -30 °C 2 hodiny. Zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a prefiltrovala cez celit. Filtrát sa extrahoval toluénom (100 ml) a odparil. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (EtOAc/hexán: 15/85), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja (150 mg).
Krok C: 4-Amino-7-(3 -deoxy-3-fluór-2-C-metyl-lS-D-riboŕúranozyl)-7//-pyrolo [2,3 -d]-pyrimidín
Produkt z kroku B (150 mg, 0,5 mmol) sa rozpustil v HBr (30 %) v kyseline octovej (2 ml). Po hodine sa zmes odparila za zníženého tlaku a ko-odparila s toluénom (10 ml). 4-Chlór-l//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (0,5 g, 3,3 mmol) a práškový KOH (85 %, 150 mg, 2,3 mmol) sa miešali v DMF (3 ml) 30 minút a zmes sa ko-odparila s toluénom (2 ml). Výsledný roztok sa nalial do uvedeného brómcukru a zmes sa miešala cez noc. Zmes sa zriedila toluénom (50 ml), premyla vodou (3 x 50 ml) a skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (EtOAc/hexán: 15/85), čím sa získal olej (60 mg). Olej sa rozpustil v dioxáne (2 ml) a z autoklávu z nehrdzavejúcej ocele sa pridal vodný roztok amoniaku (20 g). Zmes sa zahrievala pri 85 °C 18 hodín, potom ochladila a odparila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (metanol/dichlórmetán: 1/9), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme tuhej látky (29 mg).
'H NMR (DMSO-de): δ 0,81 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,16 (m, IH), 5,09 (dd, IH, J = 53,2, 7,8 Hz), 5,26 (br, IH), 5,77 (s, IH), 6,15 (d, IH, J = 2,9 Hz), 6,59 (d, IH, J = 3,4 Hz), 7,02 (široký s, 2H), 7,39 (d, IH, J = 3,4 Hz), 8,06 (s, IH).
I3C NMR (DMSO-d6): δ 19,40, 59,56, 77,24, 79,29, 90,15, 91,92, 99,88, 102,39, 121,17, 149,80, 151,77, 157,47.
19F NMR (DMSO-d6): δ 14,66 (m).
ES-MS: Nájdené: 283,1 (M+H ), vypočítané pre Ci2H|5FN4O3+H+: 283,1.
Príklad 30
4-Amino-7-(2-C,2-0-dimetyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Krok A: 4-Chlór-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C,2-O-dimetyl-0-D-ribofuranozyl]-7//-pyrolo[2,3-djpyrimidín
Do predchladeného roztoku (0 °C) zlúčeniny z príkladu 2, krok D (618 mg, 1,0 mmol) v THF (8 ml) sa pridal metyljodid (709 mg, 5,0 mmol) a NaH (60 % v minerálnom oleji) (44 mg, 1,1 mmol). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa naliala do miešanej zmesi nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (50 ml) a dichlórmetánu (50 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (50 ml), vysušila (MgSO4) a odparila vo vákuu. Výsledný surový produkt sa čistil na silikagéli použitím zmesi etylacetát/hexán ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (735 mg) vo forme bezfarebnej peny.
Krok B: 4-Amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlórfenylmetyl)-2-C,2-C)-dimetyl-|3-D-ribofuranozyl]-72f-pyrolo[2,3-djpyrimidín
K zlúčenine z kroku A (735 mg, 1,16 mmol) sa pridal metanolický amoniak (nasýtený pri 0 °C) (20 ml). Zmes sa zahrievala v autokláve z nehrdzavejúcej ocele pri 80 °C cez noc, potom sa ochladila a obsah sa odparil vo vákuu. Surová zmes sa čistila na silikagélovom stĺpci použitím zmesi etylacetát/hexán ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (504 mg) vo forme bezfarebnej peny.
Krok C: 4-Amino-7-(2-C,2-0-dimetyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zmes produktu z kroku C (64 mg, 0,1 mmol), MeOH (5 ml) a Et3N (0,2 ml) a 10 % Pd/C (61 mg) sa hydrogenovala v Pánovom hydrogenátore pri 344 kPa (50 psi) pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa prefiltrovala cez celit, odparila vo vákuu a prefiltrovala cez podložku zo silikagélu použitím 2 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta. Požadovaný produkt sa zozbieral a odparil vo vákuu. Zlúčenina sa znovu rozpustila v metanole (10 ml) a pridalo sa 10 % Pd/C (61 mg). Zmes sa hydrogenovala v Parrovom hydrogenátore pri 379 kPa (55 psi) pri teplote miestnosti 2 týždne. Zmes sa prefiltrovala cez celit, odparila vo vákuu a čistila na silikagéli použitím 10 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt (110 mg) vo forme bezfarebnej peny.
'H NMR (DMSO-d6): é 0,68 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,52 - 3,99 (prekrývajúci m, 4H), 4,92 (d, IH), 5,07 (t, IH), 6,26 (s, IH), 6,55 (d, IH), 7,00 (široký s, 2H), 7,46 (d, IH), 8,05 (s, IH). LC-MS: 293,1 (M-H+), vypočítané pre C|2Hi6N4O4-H+: 293,12.
Príklad 31 4-Metylamino-7-(2-C-metyl-ô-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pynmidín
Zlúčenina z kroku E, príklad 2 (200 mg, 0,67 mmol) sa pridala do metylamínu (5 ml kondenzovaných v malom autokláve z nehrdzavejúcej ocele) a zahrievala pri 85 °C 48 hodín potom sa ochladila a odparila vo vákuu. Surová zmes sa čistila na silikagéli s etanolom ako eluentom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúče nina, ktorá sa oddelila ako amorfná tuhá látka po ošetrení MeCN. Amorfná tuhá látka sa rozpustila vo vode a lyofilizovala, čím sa získal bezfarebný prášok (144 mg).
'H NMR (DMSO-d6): δ 0,63 (s, 3H, CH3), 3,32 (s, 3H, N CH3), 3,58 - 3,67 (m, 1H, H-5'), 3,79 - 3,39 (m, 3H, H-5, H-41, H-3'), 5,03 (s, 1H, 2'-OH), 5,04 - 5,11 (1H, 3'-OH, 1H, 5'-OH), 6,14 (s, 1H, H-ľ), 6,58 (d, 1H, J56 = 3,6 Hz, H-5), 7,46 (d, 1H, H-6), 7,70 (široký s, 1H, NH), 8,14 (s, IH, H-2).
LC-MS: Nájdené: 295,1 (M-H+), vypočítané pre C|3H18N4O4+H+: 294,3.
Príklad 32
4-Dimetylamino-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-72/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zlúčenina z kroku E, príklad 2 (200 mg, 0,67 mmol) sa pridala do dimetylaminu (5 ml kondenzovaných v malom autokláve z nehrdzavejúcej ocele) a zahrievala pri 85 °C 48 hodín, potom sa ochladila a odparila vo vákuu. Surová zmes sa čistila na silikagéli s etanolom ako eluentom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa oddelila ako amorfná tuhá látka po pôsobení MeCN. Amorfná tuhá látka sa rozpustila vo vode a lyofilizovala, čím sa získal bezfarebný prášok (164 mg).
'H NMR (DMSO-do): δ 0,64 (s, 3H, CH3), 3,29 (s, 3H, N CH3), 3,32 (s, 3H, N CH3), 3,60 - 3,66 (m, 1H, II-5'), 3,77 - 3,97 (m, 3H, H-5, H-4', H-3'), 5,04 (s, 1H, 2'-OH), 5,06 - 5,11 (1H, 3’-OH, 1H, 5-OH), 6,21 (s, 1H, H-ľ), 6,69 (d, 1H, J5,6 = 3,6 Hz, H-5), 7,55 (d, 1H, H-6), 8,13 (s, 1H, H-2).
LC-MS: Nájdené: 309,3 (M-H+), vypočítané pre C|4H2oN404+H+: 308,33.
Príklad 33
4-Cyklopropylamino-7-(2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Zlúčenina z kroku E, príklad 2 (200 mg, 0,67 mmol) sa pridala do cyklopropylamínu (5 ml kondenzovaných v malom autokláve z nehrdzavejúcej ocele) a zmes sa zahrievala pri 85 °C 48 hodín, potom sa ochladila a odparila vo vákuu. Surová zmes sa čistila na silikagéli s etanolom ako eluentom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa oddelila ako amorfná tuhá látka po pôsobení MeCN. Amorfná tuhá látka sa rozpustila vo vode a lyofilizovala, čím sa získal bezfarebný prášok (148 mg).
'H NMR (DMSO-d6): δ 0,51 - 0,58 (m, 2H), 0,64 (s, 3H, CH3), 0,74 - 0,76 (m, 2H), 3,62 - 3,67 (m, 1H, H5'), 3,79 - 3,82 (m, 3H, H-5), 3,92 - 3,96 (m, H-4', H-3'), 5,03 (s, 1H, 2'-OH), 5,05 - 5,10 (1H, 3’-OH, 1H, 5’-OH), 6,15 (s, 1H, H-ľ), 7,48 (d, 1H, J5>6 = 3,6 Hz, H-5), 7,59 (d, 1H, H-6), 8,13 (s, 1H, H-2).
LC-MS: Nájdené: 321,1 (M-H+), vypočítané pre Ci5H2oN404+H+: 320,3.
Príklad 34
4-Amino-7-(3-C-metyl-/3-D-xylofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyriniidín
Krok A: 7-[2,5-bis-0-(ŕerc-Butyldimetylsilyl)-/3-D-ribofuranozyl]-4-[(4-metoxyfenyl)-difenylmetyl]amino-7jV-pyrolo[2.3-d]pynmidin a 7-[3,5-bis-0-(íerc-butyldimetylsilyl)-/3-D-ribofuranozyl]-4-[(4-metoxyfenyl)difenylmetyl]amino-7J/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku zmesi zlúčenín z kroku A, príklady 26 a 27 (0,32 g, 0,65 mmol) v bezvodom pyridíne (6 ml) sa pridal monometoxytritylchlorid (0,30 g, 0,98 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa potom skoncentrovala a zvyšok sa rozdelil medzi CH2C12 (70 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila (Na2SO4) a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil na silikagélovom stĺpci použitím 5 až 13 % EtOAc v hexánoch ako eluenta. Získané frakcie sa zozbierali a skoncentrovali, čím sa poskytli 2',5'-bis-O-(ŕerc-butyldimetylsilyl)- a 3',5'-bis-O-(zerc-butyldimetylsilyl)- chránené nukleozidy vo forme bezfarebných pien (343 mg alebo 84 mg).
Krok B: 7-[2,5-bis-0-(terc-Butyldimetylsilyl)-$-D-erytro-pentofuranoz-3-ulózyl]-4-[(4-metoxyfenyl)difenylmetyl]amino-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do dôkladne miešanej suspenzie oxidu chrómového (91 mg, 0,91 mmol) v CH2C12 (4 ml) sa pri 0 °C pridal pyridín (147 pl, 1,82 mmol) a potom acetanhydrid (86 pl, 0,91 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 0,5-hodiny. Potom sa pridal 2’,5'-bis-O-(terc-butyldimetylsilyl) chránený nukleozid z kroku A (343 mg, 0,45 mmol) v CH2C12 (2,5 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa naliala do ľadovo studeného EtOAc (10 ml) a prefiltrovala cez krátky silikagélový stĺpec použitím EtOAc ako eluenta. Filtrát sa odparil a zvyšok sa čistil na silikagélovom stĺpci s hexánmi a zmesou hexány/EtOAc (7/1) ako eluentom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (180 mg).
Krok C: 7-[2,5-bis-0-(íerc-Butyldimetylsilyl)-3-C-metyl-/3-D-ribofúranozyl]-4-[(4-metoxyfenyl)difenylmetyljamino-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín a 7-[2,5-bis-(9-(/erc-butyl-dimetylsilyl)-3-C-metyl-^-D-xylofuranozyl]-4-[(4-metoxyfenyl)difeny1metyl]amino-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do zmesi MeMgBr (3,0M roztok v éteri, 0,17 ml, 0,5 mmol) v bezvodých hexánoch (1,5 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridal roztok zlúčeniny z kroku B (78 mg, 0,1 mmol) v bezvodých hexánoch (0,5 ml). Po 2 hodinách miešanie a pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naliala do ľadovej vody (10 ml) a zriedila sa EtOAc (20 ml), potom sa prefiltrovala cez celit, ktorý sa dôkladne premyl EtOAc. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila (Na2SO4) a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil na silikagélovom stĺpci použitím 8 až 25 % EtOAc v hexánoch ako eluenta, čím sa získal 3-C-metylxylo- (60 mg) a 3-C-metylribo-izomér (20 mg).
Krok D: 4-Amino-7-(3-C-metyl-0-D-xylofuranozyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do ľadovo studeného roztoku 3-C-metyl-xylo-izoméru z kroku C (60 mg, 0,08 mmol) v THF (2 ml) sa pridal TBAF (IM v THF, 0,32 ml, 0,32 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 5 hodín, potom sa zriedila CH2C12 (50 ml), premyla vodou (3x15 ml), vysušila a odparila. Zvyšok sa rozpustil v dioxáne (0,3 ml) a pridala sa 80 % kyselina octová (3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom odparila. Zvyšok sa ko-odparil s dioxánom, pridal sa do vody (50 ml) a premyl CH2C12 (2x10 ml). Vodná vrstva sa skoncentrovala a potom sušila vymrazením. Zvyšok sa čistil na silikagélovom stĺpci zmesou CH2Cl2/MeOH (20/1 a 10/1) ako eluentom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej nadýchanej zlúčeniny po sušení vymrazením (10 mg).
‘H NMR (CD3CN): ô 1,28 (s, 3H, CH3), 3,56 (široký s, 1H, OH), 3,78 (m, 3H, H-4', H-5', H-5), 4,10 (široký s, 1H, OH), 4,44 (d, 1H, J2.r = 3,9 Hz, H-2'), 5,58 (d, 1H, Η-Γ),
5,85 (široký s, 2H, NH2), 6,15 (široký s, 1H, OH), 6,48 (d, 1H, J5 6 = 3,7 Hz, H-5), 7,23 (d, 1H, H-6), 8,11 (s, 1 H, H-2). ES-MS: 281 [MH+J.
Príklad 35
4-Ainino-7-(3-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2.3-d]pynmidín
HÓ bH
Ribo-izomér (20 mg) z kroku C príklad 32 sa zbavil ochranných skupín použitím spôsobu opísaného v kroku D, príklad 32, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (4 mg).
'H NMR (CD3CN): ô 1,43 (s, 3H, CH3), 3,28 (široký s, IH, OH), 3,58 (m, 2H, H-5', H-5), 3,99 (m, IH, H-4’), 4,10 (široký s, IH, OH), 4,62 (d, IH, J2T= 8,1 Hz, H-2'), 5,69 (d, IH, H-ľ), 5,88 (široký s, 3H, OH, NH2), 6,45 (široký s, IH, OH), 6,51 (d, IH, J56= 3,7 Hz, H-5), 7,19 (d, IH, H-6), 8,12 (s, IH, H-2). ES-MS: 281 [MH+J.
Príklad 36
2,4-Diamino-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofiiranozyl)-77/-pyrolo[2,3-d]pyrimidin
Zmes produktu z kroku B, príklad 4 (24 mg) vo vodnom roztoku amoniaku (30 %, 10 ml) sa zahrievala v autokláve z nehrdzavejúcej ocele pri 100 °C cez noc, potom sa ochladila a odparila. Zvyšok sa čistil na silikagélovom stĺpci so zmesou CH,Cl2/MeOH (10/1 a 5/1) ako eluentom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (15 mg).
’H NMR (DMSO-dg): δ 0,68 (s, 3H, CH3), 3,48 - 3,58 (m, IH, H-5'), 3,68 - 3,73 (m, 2H, H-5, H-4'), 3,84 (m, IH, H-3'), 4,72 (s, IH, 2'-OH), 4,97 - 5,03 (m, 2H, 3'-OH, 5'-OH), 5,45 (široký s, 2H, NH,), 6,00 (s, IH, H-ľ), 6,28 (d, IH, J = 3,7 Hz, H-5), 6,44 (široký s, 2H, NH2), 6,92 (d, IH, J = 3,7 Hz, H-6). ES MS: 294,1 (M-H+).
Príklad 37
4-Amino-2-fluór-7-(2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku HF/pyridín (70 %, 2 ml) zriedeného pyridínom (1 ml) sa pri -30 °C pridala zlúčenina z príkladu 36 (60 mg, 0,2 mmol) v 0,5 ml pyridínu, nasledovalo pridanie terc-butylnitritu (36 μΐ, 0,3 mmol). Miešanie pri -25 °C pokračovalo 5 minút. Roztok sa nalial do ľadovej vody (5 ml), neutralizoval 2N vodným roztokom NaOH a odparil do sucha. Zvyšok sa čistil na silikagélovom stĺpci zmesou CH,Cl2/MeOH (20/1 a 10/1) ako eluentom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.
Príklad 38
4-Amino-5-fluór-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Krok A: 4-Acetylamino-7-(2,3,5-tri-0-acetyl-2-C-metyl-l3-D-riboftiranozyl)-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín
Do roztoku zlúčeniny z kroku F, príklad 2 (280 mg, 1,00 mmol) v pyridíne sa pridal acetanhydrid (613 mg, 6,0 mmol). Výsledný roztok sa miešal cez noc pri okolitej teplote, odparil vo vákuu a výsledná surová zmes sa čistila na silikagéli použitím zmesi etylacetát/hexán ako eluenta. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt.
Krok B: 4-Acetylarrnno-5-bróm-7-(2,3,5-tro-O-acetyl-2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-77/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do predchladeného roztoku (0 °C) zlúčeniny z kroku A (460 mg, 1,00 mmol) v DMF sa pridal N-brómsukcinimid ((178 mg, 1,0 mmol) v DMF. Výsledný roztok sa miešal pri 0 °C 30 minút, potom pri teplote miestnosti ďalších 30 minút. Reakcia sa uhasila pridaním metanolu a odparila vo vákuu. Výsledná surová zmes sa čistila na silikagéli použitím zmesi etylacetát/hexán ako eluenta. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt.
Krok C: 4-Amino-5-fluór-7-(2-C-metyl-|3-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín
Do predchladeného roztoku (-78 °C) zlúčeniny z kroku B (529 mg, 1,00 mmol) v THF sa pridal butyllítium (2M v hexánoch) (0,5 ml, 1,00 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri -78 °C 30 minút a potom sa reakcia uhasila jV-fluórbenzénsulfónimidom (315 mg, 1,00 mmol) v THF. Výsledný roztok sa veľmi pomaly nechal dôjsť k okolitej teplote a potom sa nalial do miešanej zmesi nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a dichlórmetánu. Organická fáza sa odparila vo vákuu a cez noc sa pôsobilo na ňu pri 55 °C v uzavretej nádobe hydroxidom amónnym. Výsledná surová zmes sa čistila na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán/metanol ako eluenta. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt.
Biologické testy
Testy použité na stanovenie inhibície HCV NS5B polymerázy a HCV replikácie sú opísané neskôr:
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov HCV NS5B RNA polymerázy závislej od RNA (RdRp) sa stanovila nasledujúcim testom.
A) Test na inhibiciu HCV NS5B polymerázy
Tento test sa použil na určenie schopnosti nukleozidových derivátov podľa vynálezu inhibovať enzymatickú aktivitu RNA polymerázy závislej od RNA (NS5B) vírusu hepatitídy C (HCV) na heterometrickom RNA templáte.
Spôsob
Podmienky testovacieho pufra: (50 μ\ -celkovo/reakciu) mM Tris, pH 7,5 μΜ EDTA mM DTT mM MgCl2 mM KC1
0,4 U/μΙ RNAzín (Promega, zásobný roztok je 40 jednotiek/μΐ)
0,75 /ig t500 (500-nt RNA vyrobenej použitím T7 riadenej transkripcie so sekvenciou z NS2/3 oblasti genómu hepatitídy C)
1,6 čistenej hepatitídy C NS5B (vytvorená pomocou 21 aminokyselín skrátených na C-konci) μΜ A,C,U,GTP (nukleozidové trifosfátová zmes) [alfa-32P]-GTP alebo [alfa-33P]-GTP
Zlúčeniny sa testovali pri rôznych koncentráciách až do 100 μΜ konečnej koncentrácie.
Vytvoril sa potrebný objem reakčného pufra vrátane enzýmu a templátu t500. Nukleozidové deriváty podľa vynálezu sa pipetovali do jamiek platne s 96 jamkami. Vytvorila sa zmes trifosfátov nukleozidu (NTP's) vrátane rádioznačeného GTP a pipetovala sa do jamiek platne s 96 jamkami. Reakcia sa iniciovala pridaním reakčného roztoku enzým-templát a pokračovala pri teplote miestnosti 1 až 2 hodiny.
Reakcia sa uhasila pridaním 20 μΐ 0.5M EDTA, pH 8,0. Boli zahrnuté aj reakcie slepého pokusu, v ktorých sa k NTPs predtým, ako sa pridal reakčný pufor, pridal roztok na uhasenie reakcie.
μΐ zmesi z uhasenej reakcie sa nanieslo na DE81 filtračné platne (Whatman) a nechali sa sušiť 30 minút.
Filtre sa premyli 0,3M formiátom amónnym, pH 8 (150 ml/premývať pokiaľ cpm v 1 ml oplachu bol menší ako 100, bežne 6 premytí). Filtre sa odčítali v 5 ml scintilačnej kvapaliny na scintilačnom čítači.
Percento inhibície sa vypočítalo podľa nasledujúceho vzorca: % inhibície = [l-(cpm v testovanej reakčnej zmesi - cpm v reakčnej zmesi pre slepý pokus)/(cpm v kontrolnej reakčnej zmesi - cpm v reakčnej zmesi pre slepý pokus)] x 100
Reprezentatívne zlúčeniny testované v teste HCV NS5B polymerázy mali IC50 menej ako 100 μΜ.
B) Test na inhibíciu HCV RNA replikácie
Zlúčeniny podľa vynálezu sa hodnotili z hľadiska ich schopnosti ovplyvniť replikáciu RNA vírusu hepatitídy C v kultivovaných bunkách hepatómu (HuH-7) obsahujúcich subgenómickú HCV replikáciu. Podrobnosti testu sú opísané. Tento replikačný test je modifikáciou testu opísaného v V. Lohman, F. Komer, J. - O. Koch, U. Herian, L. Teilmann a R. Bartenschlager, „Replication of a Sub-genomic Hepatitis C Vírus RNAs in a Hepatoma Celí Line,“ Science 285: 110 (1999).
Postup
Testom bol in situ platňový test na báze scintilačnej proximity (SPA) ochrany ribonukleázy. 10 000 až 40 000 buniek sa vysiali do 100 až 200 μΐ média obsahujúceho 0,8 mg/ml G418 v cytostar platniach s 96 jamkami (Amersham). Zlúčeniny sa pridali k bunkám v rôznych koncentráciách až do 100 μΜ v 1 % DMSO v čase 0 až 18 hodín a potom sa kultivovali 24 až 96 hodín. Bunky boli fixované (20 minút, 10 % formalín), potom sa permeabilizovali (20 minút, 0,25 % Tritón X-100/PBS) a hybridizovali (cez noc, 50 °C) s jednoreťazcovou 33P RNA nukleotidovou sondou komplementárnou k (+)-reťazcu NS5B (alebo iných génov) obsiahnutom v RNA vírusovom genóme. Bunky sa premyli, spracovali s RNAzou, premyli, zahriali na teplotu 65 °C a odčítali na čítači Top-Count. Inhibícia replikácie sa chápala ako zníženie počtu pulzov za minútu (cpm).
Ľudské HuH-7 bunky hepatómu, ktoré sa vybrali tak, aby obsahovali subgenómický replikón, aby niesli cytoplazmatickú RNA pozostávajúcu z HCV 5’ netranslátovanej oblasti (NTR), neomycínového selektovateľného markera, EMCV IRES (vnútorné ribozómové vstupné miesto) a HCV neštrukturálnych proteínov NS3 až NS5B, a ďalej 3' NTR.
Reprezentatívne zlúčeniny, ktoré sa testovali replikačným testom, mali EC50 menej ako 100 μΜ.
Nukleozidové deriváty podľa vynálezu sa tiež hodnotili z hľadiska bunkovej toxicity a antivírusovej špecificity podľa záznamov z opísaných čítačov.
C) Cítačové záznamy
Schopnosť nukleozidových derivátov podľa vynálezu inhibovať ľudské DNA polymerázy sa stanovila v nasledujúcich testoch.
a) Inhibícia ľudských DNA polymeráz alfa a beta
Reakčné podmienky:
μΐ reakčného objemu
Zložky reakčného pufra:
mM Tris-HCl, pH 7,5
200 ^g/ml bovinné albumínové sérum lOOmMKCl mM ú-merkaptoetanol mM MgCl2
1,6 μΜ dA, dG, dC, dTTP a-33P-dÄTP
Enzým a temp lát
0,05 mg/ml medzerovaného templátu DNA rybej spermie
0,01 U/μΙ DNA polymeráza a alebo /3
Príprava medzerovaného templátu DNA rybej spermie
Pridaj μΐ IM MgCl2 k 500 μΐ aktivovanej DNA rybej spermie (USB 70076);
zahrej na 37 °C a pridaj 30 μΐ zo 65 U/μΙ exonukleázy III (GibcoBRL 18013-011); inkubuj 5 minút pri teplote 37 °C;
ukonči reakciu zahriatím na 65 °C počas 10 minút;
zaveď 50 až 100 μΐ alikvótu na Bio-spin 6 chromatografické stĺpce (Bio-Rad 732-6002) ekvilibrované s mM Tris-HCl, pH 7,5;
eluuj centrifugáciou pri 1000 x g počas 4 minút;
spoj eluát a stanov absorbanciu pri 260 nm na účely určenia koncentrácie.
DNA templát sa zriedil vo vhodnom objeme 20 mM Tris-HCl, pH 7,5 a enzým sa zriedil na vhodný objem 20 mM Tris-HCl, ktorý obsahoval 2 mM |3-merkaptoetanolu a 100 mM KC1. Templát a enzým sa pipetovali do mikroodstredivých skúmaviek alebo na platne s 96 jamkami. Použitím enzýmového pufrového roztoku alebo rozpúšťadla testovanej zlúčeniny sa pripravili aj reakčné zmesi bez enzýmu a kontrolné reakčné zmesi bez testovanej zlúčeniny. Reakcia sa iniciovala reakčným pufrom s uvedenými zložkami. Reakcia sa inkubovala 1 hodinu pri teplote 37 °C. Reakcia sa uhasila pridaním 20 μΐ 0,5M EDTA. 50 μΐ zmesi z uhasenej reakcie sa nanieslo na Whatman DE81 filtračné disky a sušilo sa na vzduchu. Filtračné disky sa opakovane premyli 150 ml 0,3M formiátu amónneho, pH 8, pokiaľ cpm v 1 ml oplachu nebol <100 cpm. Disky sa premyli dvakrát 150 ml absolútneho etanolu a raz 150 ml bezvodného éteru, sušili sa a odčítali v 5 ml scintilačnej kvapaliny.
Percento inhibície sa vypočítalo podľa nasledujúceho vzorca: % inhibície = [l-(cpm v testovanej reakčnej zmesi - cpm v reakčnej zmesi pre slepý pokus)/(cpm v kontrolnej reakčnej zmesi - cpm v reakčnej zmesi pre slepý pokus)] x 100.
b) Inhibícia ľudskej DNA polymerázy gama
Schopnosť inhibície ľudskej DNA polymerázy gama sa stanovila v reakčných zmesiach, ktoré zahrnovali 0,5 ng/μΐ enzýmu; 10 μΜ dATP, dGTP, dCTP a TTP; 2 gCi/reakciu [ct-33P]-dATP a 0,4 gg/μΐ aktivovanej DNA rybej spermie (získanej od US Biochemical) v pufri, ktorý obsahoval 20 mM Tris pH 8, 2 mM 0-merkaptoetanolu, 50 mM KC1, 10 mM MgCl2 a 0,1 μΙ/BSA. Reakčné zmesi sa nechali postáť 1 hodinu pri teplote 37 °C a reakcia sa uhasila pridaním 0,5 M EDTA na konečnú koncentráciu 142 mM. Množstvo tvorby produktu sa stanovilo viazaním anionomeničového filtra a scintilačným odčítaním. Zlúčeniny sa testovali do 50 μΜ.
Percento inhibície sa vypočítalo podľa nasledujúceho vzorca: % inhibície = [l-(cpm v testovanej reakčnej zmesi - cpm v reakčnej zmesi pre slepý pokus)/(cpm v kontrolnej reakčnej zmesi - cpm v reakčnej zmesi pre slepý pokus)] x 100.
Schopnosť nukleozidových derivátov podľa vynálezu inhibovať infikovanie HIV a šírenie HIV sa stanovila v nasledujúcich testoch.
c) Test infikovania HIV
Testy sa uskutočnili s variantom HeLa Magi buniek exprimujúcich CXCR4 aj CCR5 vybraných na základe nízkeho pozadia β-galaktozidázovej ((3-gal) expresie. Bunky sa infikovali 48 hodín a množstvo /3-gal produkcie z integrovaného HIV-1LTR promótora sa stanovilo chemiluminescenčným substrátom (Galactolight Plus, Tropix, Bedford, MA). Inhibítory sa titrovali (dvojmo) v dvojnásobných sériových riedeniach vychádzajúc zo 100 μΜ; percento inhibície pri každej koncentrácii sa vypočítalo vo vzťahu ku kontrolnej infekcii.
d) Inhibícia šírenia HIV
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať šírenie ľudského vírusu nedostatočnej imunity (HIV) sa stanovila spôsobom opísaným v US patente č. 5 413 999 (9. máj 1995), a J. P. Vacca a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci., 91: 4096 až 4100 (1994), ktoré sú tu ako celok zahrnuté odkazom.
Nukleozidové deriváty podľa vynálezu sa testovali na cytotoxicitu proti kultivovaným bunkám hepatómu (HuH-7), obsahujúcich subgenómickú HCV replikáciu v teste na báze MTS buniek, ako je opísané v teste. HuH-7 bunky sú opísané v H. Nakabayashi, a ďalší, Cancer Res., 42: 3858 (1982).
e) Test cytotoxicity
Bunky sa pripravili vo vhodnom médiu pri koncentráciách približne 1,5 x 105 buniek/ml pre suspenzné kultúry 3 dňovou inkubáciou a 5,0 x 104 buniek/ml pre adherentné kultúry 3 dňovou inkubáciou. 99 μΐ bunkovej kultúry sa premiestnilo do jamiek platne s 96 jamkami ošetrených tkanivovou kultúrou, a pridal sa 1 μΐ 100-krát konečná koncentrácia testovanej zlúčeniny v DMSO. Platne sa inkubovali pri teplote 37 °C a 5 % CO2 počas určeného časového úseku. Po čase inkubácie sa do každej jamky pridalo 20 μΐ reakčného činidla CellTiter 96 Aqueous One Solution Celí Proliferation Assay (MTS) (Promega) a platne sa inkubovali pri teplote 37 °C a 5 % CO2 ďalší časový úsek až 3 hodiny. Platne sa trepali na účely zmixovania jamky a pomocou čítača platní sa pri 490 nm odčítala absorbancia. Štandardná krivka suspenzných kultivovaných buniek sa pripravila so známym počtom buniek ešte pred pridaním reakčného činidlá MTS. Metabolický aktívne bunky redukujú MTS na formazán. Formazán absorbuje pri 490 nm. Absorbancia pri 490 nm v prítomnosti testovanej zlúčeniny sa porovnala s aborbanciou v bunkách bez pridania testovanej zlúčeniny. Odkaz: Cory, A. H. a ďalší, „Use of an aqueous soluble tetrazolium/-formazan assay for celí growth assays in culture“, Cancer Cummun. 3:207(1991).
Nasledujúce testy sa použili na stanovenie aktivity zlúčenín podľa vynálezu proti RNA vírusu závislom od RNA.
a) Určenie in vitro antivírusovej aktivity zlúčenín proti rinovírusu (test inhibície cytopatického efektu): Podmienky testu sú opísané v článku Sidwell a Hyffman, „Use of disposable microtissue culture plates for antiviral and interferon induction studies.“ Appl. Microbiol. 22 797 až 801 (1971).
SK 286630 Β6
Vírusy
Použil sa rinovírus typu 2 (RV-2), kmeň HGP, s bunkami KB a médiom (0,1 % NaHCO3, bez antibiotík) ako je uvedené v Sidwell a Huffman odkaze. Vírus, získaný z ATCC, bol z tampónu z hrdla dospelého samca s nepriliš akútnou chorobou horných dýchacích ciest s horúčkou.
Rinovírus typu 9 (RV-9) a rinovírus typu 14 (RV-14), kmeň Tow sa tiež získali od firmy Američan Type Culture Collection (ATCC) v Rockville, MD. RV-9 bol z oplachov ľudského hrdla a RV-14 bol z tampónu z hrdla mladého dospelého jedinca s chorobou horných dýchacích ciest. Oba vírusy sa použili s HeLa Ohio-1 bunkami (Dr. Fred Hayden, Univ. of VA), čo boli ľudské bunky cervikálneho epiteloidného karcinómu. Ako rastové médium sa použilo MEM (Eaglovo minimálne základné médium) s 5 % fetálneho bovinného séra (FBS) a 0,1 %NaHCO3.
Antivírusové testovacie médium pre všetky tri typy vírusov bolo MEM s 5 % FBS, 0,1 % NaHCO3, 50 gg gentamicínu/ml a 10 mM MgCl2.
Najvyššia použitá testovaná koncentrácia zlúčenín podľa vynálezu bola 2000 μΐ/ml. Vírus sa pridal do testovacej platne približne 5 minút po testovanej zlúčenine. Prebiehali aj náležité kontroly. Testovacie platne sa inkubovali so zvlhčeným vzduchom a 5 % CO2 pri teplote 37 °C. Cytotoxicita sa monitorovala v kontrolných bunkách mikroskopicky pre morfologické zmeny. Údaje regresnej analýzy vírusu CPE a údaje kontroly toxicity poskytli ED50 (50 % účinná dávka) a CC50 (50 % cytotoxická koncentrácia). Index selektivity (SI) sa vypočítal podľa vzorca: SI = CC50 + ED50.
b) Určenie in vitro antivírusovej aktivity zlúčenín proti tropickej horúčke (Dengue), Banzi a žltej horúčke (CPE inhibičný test)
Detaily testu sú poskytnuté v odkaze od Sidwell a Huffman.
Vírusy
Vírus tropickej horúčky (Dengue) typu 2, kmeň z Novej Guinei, sa získal z Centra na kontrolu ochorení. Na kultiváciu vírusu (Vero) a uskutočnenie antivírusového testu (MA-104) sa použili dve bunkové línie z obličky Africkej zelenej opice (Cercopithecus aethiops). Vírus žltej horúčky, 17D kmeň, izolovaný z infikovaného mozgu myši, aj Banzi vírus, H336 kmeň, izolovaný zo séra chlapca s horúčkou z Juhoafrickej republiky, sa získali z ATCC. Vero bunky sa použili s oboma týmito vírusmi a na testovanie.
Bunky a médiá
MA-104 bunky (BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD) a Vera bunky (ATCC) sa použili v Médiu 199 s 5 % FBS a 0,1 % NaHCO3 a bez antibiotík. Testovacie médium pre vírusy tropickej horúčky (Dengue), žltej horúčky a Banzi bolo MEM, 2 % FBS, 0,18 % NaHCO3 a 50 pg gentamicínu/ml.
Antivírusové testovanie zlúčenín podľa vynálezu sa uskutočnilo v súlade s odkazom od Sidwell a Huffman a podobne ako opísané rinovírusové antivírusové testovanie. Po 5 až 6 dňoch sa pre každý z týchto vírusov dosiahli adekvátne údaje cytopatického efektu (CPE).
c) Určenie in vitro antivírusového účinku zlúčenín proti Západonílskemu vírusu (West Níle) (CPE inhibičný test)
Podrobnosti testu sú poskytnuté v odkaze od Sidwell a Huffman. Vírus West Níle, izolát z New Yorku získaný z mozgu vrany sa získal z Centra na kontrolu ochorení. Vero bunky sa vypestovali a použili ako je opísané. Testové médium bolo MEM, 1 % FBS, 0,1 % NaHCO3 a 50 μΐ gentamicínu/ml.
Antivírusové testovanie zlúčenín podľa vynálezu sa uskutočnilo v súlade so spôsobmi uvedenými v Sidwell a Huffman, ktoré sú podobné tým, ktoré sa použili na testovanie rinovírusovej aktivity. Po 5 až 6 dňoch sa dosiahli adekvátne údaje cytopatického efektu (CPE).
d) Určenie in vitro antivírusovej aktivity zlúčenín proti vírusom rino, žltej horúčky, tropickej horúčky (Dengue), Banzi a Západonílskemu (West Níle) (test vychytávania neutrálnou červeňou).
Po uskutočnení CPE inhibičných testov sa použil prídavný spôsob cytopatickej detekcie, ktorý je opísaný v „Microtiter Assay for Interferon: Microspectrophotometric Quantitation of Cytopathic Effect, „Appl. Environ. Microbiol. 31: 35 až 38 (1976). Na počítanie testovacích platni sa použil mikroplatňový čítač model EL309 (Bio-Tek Instruments Inc.). Hodnoty ED50 a CD50 sa vypočítali opísaným spôsobom.
Príklady farmaceutických prostriedkov
Ako špecifické uskutočnenie orálneho farmaceutického prostriedku zlúčenín podľa vynálezu sa zmiešalo 50 mg zlúčeniny z príkladu 1 alebo zlúčeniny z príkladu 2 s dostatočným množstvom jemne rozdrobenej laktózy za poskytnutia celkového množstva 580 až 590 mg na účely naplnenia tvrdej želatínovej kapsuly veľkosti O.
Keďže vynález bol opísaný a ilustrovaný odkazom aj špecifickými uskutočneniami, odborníci v danej oblasti techniky si budú vedomí rôznych zmien, modifikácií a substitúcií, ktoré sa môžu urobiť bez odchýlenia sa od ducha a rozsahu vynálezu. Napríklad, účinné dávky iné ako opísané výhodné dávky sa môžu aplikovať ako dôsledok zmien vo vnímavosti človeka liečeného na závažnú infekciu HCV. Podobne sa môže podľa alebo v závislosti od konkrétnych účinných zlúčenín alebo od prítomnosti farmaceutických nosičov, ako aj od typu prostriedku a použitého spôsobu podávania, meniť pozorovaná farmakologická odozva, a takéto očakávané zmeny alebo rozdiely vo výsledkoch sú zahrnuté v súlade s predmetom a spôsobmi podľa vynálezu. Preto je zamýšľané, že vynález je obmedzený iba rozsahom nárokov, ktoré nasledujú a teda tieto nároky sú interpretované čo najširšie.

Claims (23)

1. Nukleozidové deriváty všeobecného vzorca (I) (D alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
R1 je C2.4alkenyl, C2.4alkinyl alebo Ci.4alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C1.4alkoxyskupinou, Ci_4alkyltioskupinou alebo jedným až troma atómami fluóru;
R2 je vodík, fluór, hydroxy, merkapto, Ci_4alkoxy alebo C^alkyl; alebo R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, tvoria 3 až 6-členný nasýtený monocyklický kruhový systém, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo skupiny zahrnujúcej O, S a NC0.4alkyl;
R3 a R4 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, kyanoskupinu, azidoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, C|.4alkoxyskupinu, C2.4alkenyl, C2.4alkinyl a Ci_4alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C].4alkoxyskupinou, C|.4alkyltioskupinou alebo jedným až troma atómami fluóru;
R5 je vodík, CM0alkylkarbonyl, P3O9H4, Ρ20όΗ3 alebo P(O)R13R14;
R6 a R7 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, metyl, hydroxymetyl alebo fluórmetyl;
R8 je vodík, C|.4alkyl, C2.4alkinyl, halogén, kyanoskupina, karboxyskupina, Ci.4alkyloxykarbonyl, azidoskupina, aminoskupina, Ci_4akylaminoskupina, di(C|.4alkyl)-aminoskupina, hydroxyskupina, Ci.6alkoxyskupina, Cb6alkytioskupina, C[.6alkylsulfonyl, (C].4alkyl)o-2aminometyl alebo C4.6cykloheteroalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo dvomi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxyskupinu, aminoskupinu, Ci_4alkyl a C|.4alkoxyskupinu;
R9 je vodík, kyanoskupina, nitroskupina, C,.3alkyl, NHCONH2, CONR12R12, CSNR12R12, COOR12, C(=NH)NH2, hydroxyskupina, C|.3alkoxyskupina, aminoskupina, CMalkylaminoskupina, di(C1.4alkyl)aminoskupina, halogén, (l,3-oxazol-2-yl), (l,3-tiazol-2-yl) alebo (imidazol-2-yl), kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, aminoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu a Ci_3alkoxyskupinu; R10 a R11 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxyskupinu, halogén, Cb4alkoxyskupinu, aminoskupinu, C|.4alkylaminoskupinu, di(Ci.4alkyl)aminoskupinu, C3.6cykloalkylaminoskupinu, di(C3.6cykloalkyl)aminoskupinu alebo C4.6cykloheteroalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvomi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxyskupinu, aminoskupinu, Cb4alkyl a C1.4alkoxyskupinu;
každé R12 je nezávisle vodík alebo Ci^alkyl; a
R13 a R14 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, OCH2CH2S-C(=O)Ci_4alkyl, OCH2O(C=O)OCMalkyl, NHCHMeCO2Me, OCHfCMalkyljO^Oj-C^alkyl, /O^Y^StCHánCHa a|ebQ ^cOl^SICHdtTCHa
OfChyeCHä OCO(CH2),4CH3 pod podmienkou, že ak R1 je β-metyl a R4 je vodík alebo R4 je β-metyl a R1 je vodík, R2 a R3 sú a-hydroxy, R10 je aminoskupina a R5, R6, R7, R8 a R11 sú vodík, potom R9 nie je kyanoskupina alebo CONH2.
2. Nukleozidové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II) (ll) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
R1 je Ci.3alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C|.3alkoxyskupinou, Cualkyltioskupinou alebo jedným až troma atómami fluóru;
R2 je hydroxy, atóm fluóru alebo C,.3alkoxy;
R3 je vodík, halogén, hydroxyskupina, aminoskupina alebo Ci.3alkoxyskupina;
R5 je vodík, P3O9H4, P2O6H3 alebo PO3H2;
R8 je vodík, aminoskupina alebo Ci_4akylaminoskupina;
R9 je vodík, kyanoskupina, metyl, halogén alebo CONH2; a
R10 a R11 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, hydroxyskupinu, aminoskupinu, CI.4alkylaminoskupinu, di(Ci.4alkyl)aminoskupinu alebo C3.6cykloalkylaminoskupinu;
pod podmienkou, že ak R1 je β-mctyl, R2 a R3 sú α-hydroxy, R10 je aminoskupina a R5, R8 a R11 sú vodík, potom R9 nie je kyanoskupina alebo CONH2.
3. Nukleozidové deriváty podľa nároku 2, kde
R1 je metyl, fluórmetyl, hydroxymetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl alebo aminometyl;
R2 je hydroxy, atóm fluóru alebo metoxy;
R3 je vodík, atóm fluóru, hydroxy, amino alebo metoxy;
R5 je vodík alebo P3O9H4;
R8 je vodík alebo aminoskupina;
R9 je vodík, kyanoskupina, metyl, halogén alebo CONH2; a
R10 a R11 je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, fluór, hydroxyskupinu alebo aminoskupinu;
pod podmienkou, že ak R1 je β-metyl, R2 a R3 sú β-hydroxy. R10 je aminoskupina a R5, R8 a R11 sú vodík, potom R9 nie je kyanoskupina alebo CONH2.
4. Nukleozidové deriváty podľa nároku 1 vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje: 4-amino-7-(2-C-metyl-0-D-arabinofuranozyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C-metyl-0-D-ribofúranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-metylamino-7-(2-C-metyl-$-D-ribofúranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-dimetylamino-7-(2-C-metyl^-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-cyklopropylamino-7-(2-C-metyl-0-D-ribofiiranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C-vinyl-0-D-ribofúranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C-hydroxymetyl-3-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin, 4-amino-7-(2-C-fluórmetyl-$-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-metyl-7-(2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, kyselinu 4-amino-7-(2-C-metyl-$-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovú, 4-amino-5-bróm-7-(2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-77/-pyrolo[2,3-d]pyriinidm, 4-amino-5-chlór-7-(2-C-metyl-$-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidm, 4-amino-5-fluór-7-(2-C-metyl^-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 2,4-diamino-7-(2-C'-metyl-0-D-ribofuranozyl)-7ŕ/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 2-amino-7-(2-C-metyl^-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 2-amino-4-cyklopropylamino-7-(2-C-metyl-ň-D-riboíúranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin, 2-amino-7-(2-C-metyl-$-D-ribofúranozyl)-77/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4(3-H-)-ón, 4-amino-7-(2-C-etyl-0-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C,2-O-dimetyl^-D-ribofúranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 7-(2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4(3//)-ón, 2-arnino-5-metyl-7-(2-C,2-0-dimetyl-Ô-D-nbofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pynmidín-4(3H)-ón, 4-amino-7-(3-deoxy-2-C-metylrí3-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(3-deoxy-2-C-metyl-0-D-arabinofúranozyl)-77/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-2-fluór-7-(2-C-metyl-$-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
SK 286630 Β6
4-amino-7-(3-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7/f-pyrolo[2,3-d]pyrimidín,
4-amino-7-(3-C-metyl-ŕl-D-xylofuranozyl)-7ňľ-pyrolo[2.3-d]pyrimidín,
4-amino-7-(2,4-di-C-metyl-/?-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín a
4-amíno-7-(3-deoxy-3-fluór-2-C-metyl-ŕ?-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín;
a príslušné 5'-trifosfáty;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
5. Nukleozidové deriváty podľa nároku 4, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje: 4-amino-7-(2-C-metyl-0-D-arabinofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidin, 4-amino-7-(2-C-fluórmetyl-|3-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-metyl-7-(2-C-metyl-|3-D-ribofuranozyl)-7/f-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-bróm-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-chlór-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-fluór-7-(2-C-metyl-0-D-ribofúranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-7-(2-C,2-(9-dimetyl-|č?-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín, a príslušné 5'-trifosfáty;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
6. Nukleozidový derivát podľa nároku 5, ktorým je 4-amino-7-(2-C-metyl-/3-D-arabinofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
7. Nukleozidový derivát podľa nároku 5, ktorým je 4-amino-7-(2-C-metyl-/3-D-ribofuranozyl)-7A'-pyrolo[2,3-d]pyrimidín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
8. Nukleozidový derivát podľa nároku 5, ktorým je 4-amino-7-(2-C-fluórmetyl-/3-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
9. Nukleozidový derivát podľa nároku 5, ktorým je 4-amino-5-chlór-7-(2-C-metyl-|S-D-ribofuranozyl)-7//-pyrolo[2,3-d]pyrimidín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
10. Nukleozidový derivát podľa nároku 5, ktorým je 4-amino-5-bróm-7-(2-C-metyl-0-D-ribofuranozyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyi imidín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje účinné množstvo nukleozidového derivátu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11 na použitie na inhibíciu RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA, inhibíciu RNA vírusovej replikácie závislej od RNA a/alebo na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA.
13. Farmaceutický prostriedok na použitie podľa nároku 12, kde RNA vírusovou polymerázou závislou od RNA je HCV NS5B polymeráza, RNA vírusovou replikáciou závislou od RNA je HCV vírusová replikácia a vírusovou infekciou závislou od RNA je HCV infekcia.
14. Nukleozidový derivát podľa nároku 1 na použitie na inhibíciu RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA a/alebo na inhibíciu RNA vírusovej replikácie závislej od RNA u cicavcov, ktorí takúto inhibíciu potrebujú.
15. Nukleozidový derivát podľa nároku 14, kde RNA vírusovou polymerázou závislou od RNA je HCV NS5B polymeráza a RNA vírusovou replikáciou závislou od RNA je HCV vírusová replikácia.
16. Nukleozidový derivát podľa nároku 1 na použitie na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA u cicavcov, ktorí takúto liečbu potrebujú.
17. Nukleozidový derivát podľa nároku 16, kde RNA vírusovou infekciou závislou od RNA je HCV infekcia.
18. Nukleozidový derivát podľa nároku 17, na použitie v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom ďalšieho terapeutika účinného proti HCV.
19. Nukleozidový derivát podľa nároku 18, kde ďalším terapeutikom účinným proti HCV je ribavirín; levovirín; tymozín α-l; inhibítor NS3 serínovej proteázy;
inhibítor inozínovej monofosfátovej dehydrogenázy; interferón-α alebo pegylovaný interferón-α, samotný alebo v kombinácii s ribavirínom alebo levorivínom.
20. Nukleozidový derivát podľa nároku 19, kde terapeutikom účinným proti HCV je interferón-α alebo pegylovaný interferón-α, samotný alebo v kombinácii s ribavirínom.
21. Použitie nukleozidového derivátu podľa nároku 1 na výrobu lieku na inhibíciu RNA vírusovej polymerázy závislej od RNA a/alebo na inhibíciu RNA vírusovej replikácie závislej od RNA u cicavcov.
22. Použitie nukleozidového derivátu podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie RNA vírusovej infekcie závislej od RNA u cicavcov.
23. Použitie podľa nároku 22, kde RNA vírusovou infekciou závislou od RNA je infekcia hepatitídou C.
SK932-2003A 2001-01-22 2002-01-18 Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286630B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26331301P 2001-01-22 2001-01-22
US28206901P 2001-04-06 2001-04-06
US29932001P 2001-06-19 2001-06-19
US34452801P 2001-10-25 2001-10-25
PCT/US2002/003086 WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-01-18 Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9322003A3 SK9322003A3 (en) 2003-12-02
SK286630B6 true SK286630B6 (sk) 2009-02-05

Family

ID=27500770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK932-2003A SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2002-01-18 Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (38)

Country Link
US (7) US6777395B2 (sk)
EP (5) EP1355916B1 (sk)
JP (3) JP3914156B2 (sk)
KR (1) KR100828453B1 (sk)
CN (1) CN1267446C (sk)
AT (1) ATE526339T1 (sk)
AU (2) AU2002243600B2 (sk)
BG (1) BG66207B1 (sk)
BR (1) BR0206614A (sk)
CA (2) CA2433878C (sk)
CY (1) CY1109012T1 (sk)
CZ (1) CZ20032005A3 (sk)
DE (1) DE60217465T2 (sk)
DK (1) DK1355916T3 (sk)
DZ (1) DZ3487A1 (sk)
EA (1) EA007491B1 (sk)
EE (1) EE05709B1 (sk)
EG (1) EG24465A (sk)
ES (2) ES2532836T3 (sk)
GE (1) GEP20053601B (sk)
HK (1) HK1066014A1 (sk)
HR (1) HRP20030565B1 (sk)
HU (1) HUP0400726A3 (sk)
IL (1) IL156641A0 (sk)
IS (1) IS2449B (sk)
JO (1) JO2318B1 (sk)
MX (1) MXPA03006514A (sk)
MY (1) MY134070A (sk)
NO (1) NO326431B1 (sk)
NZ (1) NZ526703A (sk)
PE (1) PE20020823A1 (sk)
PL (1) PL207405B1 (sk)
PT (1) PT1355916E (sk)
RS (1) RS50236B (sk)
SI (1) SI1355916T1 (sk)
SK (1) SK286630B6 (sk)
TW (1) TWI261056B (sk)
WO (2) WO2002057287A2 (sk)

Families Citing this family (470)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ298749B6 (cs) 1996-10-18 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JP2003532643A (ja) 2000-04-13 2003-11-05 フアーマセツト・リミテツド 肝炎ウイルス感染症を治療するための３’−または２’−ヒドロキシメチル置換ヌクレオシド誘導体
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
OA12382A (en) 2000-05-26 2006-04-17 Novirio Pharmaceuticals Ltd Methods and compositions for treating flavivirusesand pestiviruses.
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1355916B1 (en) * 2001-01-22 2007-01-10 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US8481712B2 (en) * 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CA2434845C (en) 2001-01-23 2013-11-19 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hepatitis c virus replicons and replicon enhanced cells
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003026589A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
WO2003051898A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
EP1572705A2 (en) * 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003068244A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
CA2481502A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Hcv antiviral and cytotoxicity drug screening assay
EP1495040A4 (en) * 2002-04-12 2006-01-25 Achillion Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BETA-L-FLUORO-2 ', 3'-DIDEOXY-DIDEHYDROCYTIDINE (BETA-L-FD4C)
DE60315023T2 (de) 2002-04-26 2008-04-03 Gilead Sciences, Inc., Foster City Anreicherung in der zelle an phosphonat analoga von hiv protease inhibitor verbindungen und die verbindungen selbst
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
RU2004135392A (ru) * 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
US6982253B2 (en) 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
EP1551421A2 (en) * 2002-06-21 2005-07-13 Merck & Co. Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2488484A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
RS114004A (en) 2002-06-28 2007-02-05 Idenix (Cayman) Limited, Modified 2' and 3'-nucleoside produgs for treating flaviridae infections
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
BR0312278A (pt) * 2002-06-28 2007-06-19 Idenix Cayman Ltd éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
EP1556399A4 (en) * 2002-07-16 2007-09-26 Merck & Co Inc NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS RNA-DEPENDENT VIRAL RNA POLYMERASE INHIBITORS
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
JP2005538096A (ja) * 2002-07-25 2005-12-15 マイジェニックス インコーポレイテッド 抗ウイルス７−デアザｄ−ヌクレオシドおよびその使用方法
AU2003261231A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 Chiron Corporation Modified small interfering rna molecules and methods of use
EP1545545A4 (en) * 2002-08-01 2008-09-03 Pharmasset Inc COMPOUNDS WITH THE BICYCLO 4.2.1 NONAN SYSTEM FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE / I INFECTIONS
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
US7094768B2 (en) 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
CA2499253A1 (en) 2002-09-30 2004-04-08 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
DE60329211D1 (de) 2002-10-31 2009-10-22 Metabasis Therapeutics Inc Cytarabin-monophosphate prodrugs
BR0316363A (pt) 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
MXPA05006230A (es) 2002-12-12 2005-09-20 Idenix Cayman Ltd Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'.
WO2004058792A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
DE60331367D1 (de) 2002-12-30 2010-04-01 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2004224575A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmasset Ltd. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
AU2004233897A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7429565B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
BRPI0410846B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc nucleosídeo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
RU2375350C2 (ru) 2003-06-04 2009-12-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Азотсодержащие производные гетероарила
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
KR20060035652A (ko) * 2003-06-30 2006-04-26 이데닉스 (케이만) 리미티드 β-Ｌ-2-데옥시 뉴클레오시드의 합성
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
DE602004028841D1 (de) 2003-07-25 2010-10-07 Centre Nat Rech Scient Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
EP1660511B1 (en) 2003-08-27 2010-11-03 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
TWI375679B (en) 2003-10-14 2012-11-01 Hoffmann La Roche Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7144868B2 (en) 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP1678322A2 (en) 2003-10-24 2006-07-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
JP2007509943A (ja) * 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブス テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染症治療のためのヌクレオシド化合物
KR20060096487A (ko) * 2003-10-27 2006-09-11 진랩스 테크놀러지스, 인크. 바이러스 감염증들을 치료하기 위한 뉴클레오시드 화합물
EP1682564A1 (en) 2003-10-27 2006-07-26 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2 -SUBSTITUTED-s-D-RIBOFURANO SYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO 2,3-D|PYRIMIDINE DERIVATIVES
KR20060127906A (ko) 2003-12-22 2006-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-치환된 카보버와 아바카비어 유도체 및 ｈｉｖ와 ｈｃｖ항바이러스 활성을 갖는 관련 화합물
US20070258946A1 (en) * 2003-12-23 2007-11-08 Blatt Lawrence M Combination Therapy for Treating Hepatitis C Virus Infection
WO2005062949A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis virus infection
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1730167B1 (en) 2004-01-21 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
CN1980657A (zh) 2004-05-05 2007-06-13 耶鲁大学 新颖的抗病毒赛菊宁黄质类似物
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006000922A2 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
EP1773355B1 (en) * 2004-06-24 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
JP4283738B2 (ja) * 2004-07-08 2009-06-24 浜松ホトニクス株式会社 半導体レーザ装置
KR101236669B1 (ko) * 2004-07-21 2013-02-22 길리어드 파마셋 엘엘씨 알킬-치환된 2-데옥시-2-플루오로-ｄ-리보퓨라노실피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의 제조
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
SI2258376T1 (sl) 2004-07-27 2019-04-30 Gilead Sciences, Inc. Analogi fosfonata spojin inhibitorjev HIV
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
JP2006077004A (ja) * 2004-08-11 2006-03-23 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗ｈｃｖ作用を有する化合物およびそれを含む医薬組成物
ES2327252T3 (es) * 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
RU2433124C2 (ru) 2004-09-14 2011-11-10 Фармассет, Инк. Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
US20080267915A1 (en) * 2004-10-01 2008-10-30 Vertex Pharmaceuticals Hcv Ns3-Ns4a Protease Inhibition
EP1804812A4 (en) * 2004-10-21 2009-09-02 Merck & Co Inc FLUORINATED PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS
MY141025A (en) 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
CA2585079A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
WO2006121468A1 (en) * 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
JP2008531703A (ja) 2005-02-28 2008-08-14 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染症の治療のための三環式ヌクレオシドプロドラッグ
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
EP1858889A1 (en) 2005-03-08 2007-11-28 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20100279974A1 (en) * 2005-03-09 2010-11-04 Claire Pierra Nucleosides With Non-Natural Bases as Anti-Viral Agents
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
US8114847B2 (en) 2005-03-16 2012-02-14 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion DNA replication
WO2008147454A1 (en) * 2006-11-16 2008-12-04 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion dna replication
WO2006102594A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
WO2007084157A2 (en) * 2005-03-23 2007-07-26 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
AU2006230023A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C therapies
WO2006130217A2 (en) * 2005-04-01 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
WO2006116557A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2006122207A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Valeant Research & Development 6-hydrazinopurine 2'-methyl ribonucleosides and nucleotides for treatment of hcv
WO2006119646A1 (en) 2005-05-13 2006-11-16 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN100478349C (zh) * 2005-06-20 2009-04-15 河南省凯特化学实业总公司 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用
US7470664B2 (en) * 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
US8278322B2 (en) 2005-08-01 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US20070105781A1 (en) * 2005-08-02 2007-05-10 Steve Lyons Inhibitors of serine proteases
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
JP4979710B2 (ja) 2005-12-09 2012-07-18 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ウイルスヌクレオシド
EP1976382B1 (en) 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
WO2007092616A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Schering Corporation Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
JP5436864B2 (ja) 2006-02-27 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物
MX2008011868A (es) 2006-03-16 2008-12-15 Vertex Pharma Inhibidores deuterados de la proteasa de la hepatitis c.
CN101460488A (zh) 2006-04-04 2009-06-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于hcv治疗的3’,5’-二-o-酰化核苷
EP2557080A1 (en) 2006-04-04 2013-02-13 The Regents of The University of California Method for identifying pI3-kinase antagonists
US7825152B2 (en) 2006-04-11 2010-11-02 Novartis Ag Organic compounds and their uses
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008005542A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
US7655419B2 (en) * 2006-08-25 2010-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying anti-HCV agents
EP2084175B1 (en) 2006-10-10 2010-12-29 Medivir AB Hcv nucleoside inhibitor
AU2007307057B2 (en) 2006-10-10 2011-09-15 F. Hoffmann La-Roche Ag Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667266C (en) * 2006-10-24 2015-11-24 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
MX2009004556A (es) 2006-10-27 2009-07-10 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del hcv.
ES2444575T3 (es) * 2006-10-27 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC
KR101165936B1 (ko) 2006-11-09 2012-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸 및 옥사졸-치환된 아릴아마이드
SI2104674T1 (sl) 2006-11-15 2013-09-30 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Tiofenski analogi za zdravljenje ali preprečevanje flavivirusnih infekcij
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008075103A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080261913A1 (en) * 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
TW200838550A (en) * 2007-02-09 2008-10-01 Novartis Ag Organic compounds
CN101903392A (zh) 2007-02-27 2010-12-01 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶的抑制剂
EA200970806A1 (ru) 2007-02-27 2010-08-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
AU2008219622A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of liver diseases using specified matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors
ES2426684T3 (es) 2007-03-23 2013-10-24 To-Bbb Holding B.V. Conjugados para el suministro dirigido de fármacos a través de la barrera hematoencefálica
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2155758B1 (en) * 2007-05-10 2012-08-22 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro[3,4-d]dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8871435B2 (en) * 2007-06-27 2014-10-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying agents that inhibit an NS4B-mediated neoplastic cellular phenotype of HCV infected cells
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
EP2178885A1 (en) * 2007-07-17 2010-04-28 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
JP5443360B2 (ja) 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
WO2009046448A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
US20090318380A1 (en) * 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
WO2009068617A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
MX2010006230A (es) 2007-12-17 2010-06-23 Hoffmann La Roche Derivados de arilamida substituidos con triazol y su uso como antagonistas de receptor purinergico p2x3 y/o p2x2/3.
EP2234981B1 (en) 2007-12-17 2016-03-30 F. Hoffmann-La Roche AG Novel imidazole-substituted arylamides
DK2234976T3 (da) 2007-12-17 2013-06-24 Hoffmann La Roche Nye pyrazol-substituerede arylamider
CA2708228C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8227431B2 (en) * 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
CA2722308C (en) * 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
AU2013216595B2 (en) * 2008-04-23 2016-07-28 Gilead Sciences, Inc. 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
SI2937350T1 (en) * 2008-04-23 2018-05-31 Gilead Sciences, Inc. 1'-SUBSTITUTED CARBON-NUCLEOUS ANALOGS FOR ANTIVIRUSAL TREATMENT
CA2720850A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CN102083852A (zh) 2008-06-06 2011-06-01 西尼克斯公司 环孢菌素类似物及其在治疗hcv感染中的应用
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2235177B1 (en) * 2008-06-13 2012-07-18 RiboxX GmbH Method for enzymatic synthesis of chemically modified rna
KR20110065440A (ko) 2008-07-02 2011-06-15 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물
WO2010002877A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP5788316B2 (ja) 2008-07-08 2015-09-30 インテリカイン， エルエルシー キナーゼインヒビターおよび使用方法
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
BRPI0915878A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-03 Gilead Sciences Inc sais ou hidratos de compostos inibidores de hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
PT2540350E (pt) 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
JP5146785B2 (ja) * 2008-07-24 2013-02-20 国立大学法人九州大学 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸誘導体
JP4621926B2 (ja) * 2008-07-24 2011-02-02 国立大学法人九州大学 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸、核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブの製造方法および標的核酸の検出方法
WO2010015637A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag New antiviral modified nucleosides
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
BRPI0917458A2 (pt) 2008-08-11 2015-12-01 Glaxosmithkline Llc composto, método de tratamento de doenças e condições, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir doença, e, uso de um composto
KR101616396B1 (ko) 2008-08-11 2016-04-28 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규의 아데닌 유도체
WO2010026214A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
WO2010045542A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010064146A2 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Chiralgen, Ltd. Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
SG194404A1 (en) * 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075549A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
UA100937C2 (uk) * 2009-01-21 2013-02-11 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтична композиція, що містить проліки інгібітора полімерази hcv
PL2396340T3 (pl) 2009-02-10 2014-05-30 Gilead Sciences Inc Analogi karba-nukleozydu do terapii przeciwwirusowych
EP2396028A2 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
CN102448458B (zh) 2009-03-18 2015-07-22 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
AP2011005929A0 (en) * 2009-03-20 2011-10-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleoside and nucleotide analogs.
SI2414363T1 (sl) 2009-03-31 2014-04-30 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivati 1-heterociklil-1,5-dihidro-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4-ona in njihova uporaba kot modulatorji za PDE9A
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US9321800B2 (en) * 2009-04-22 2016-04-26 Gilead Sciences, Inc. 7-deazapurine nucleosides for therapeutic uses
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
JO3027B1 (ar) * 2009-05-14 2016-09-05 Janssen Products Lp نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان
TW201107342A (en) * 2009-05-20 2011-03-01 Chimerix Inc Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
ES2450891T3 (es) 2009-06-22 2014-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifenilamidas útiles como moduladores de receptores P2X3 y/o P2X2/3
EP2445897B1 (en) 2009-06-22 2014-03-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel indazole arylamides as p2x3 and/or p2x2/3 antagonists
JP5465782B2 (ja) 2009-06-22 2014-04-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規オキサゾロン及びピロリジノン置換アリールアミド
IN2012DN00720A (sk) 2009-07-06 2015-06-19 Ontorii Inc
EP2459582B1 (en) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
TW201118099A (en) 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
US8796394B2 (en) * 2009-08-27 2014-08-05 Northwestern University Antifouling hydrogels, coatings, and methods of synthesis and use thereof
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
LT2480552T (lt) 2009-09-21 2017-02-10 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoru pakeisti karbanukleozidų analogai, skirti antivirusiniam gydymui
CN102596979B (zh) 2009-09-21 2014-12-10 吉里德科学公司 用于制备1’-取代碳核苷类似物的方法和中间体
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
US20120220581A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Janssen-Cilag, S.A. IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
CN102713630A (zh) 2009-11-14 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于预测对hcv治疗的快速应答的生物标志物
AU2010319999B2 (en) * 2009-11-16 2014-01-16 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2'-Fluoro-6'-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
AU2010326225A1 (en) 2009-11-25 2012-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN102656459A (zh) 2009-12-02 2012-09-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于预测对hcv治疗持续应答的生物标志物
AU2010330862B2 (en) 2009-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
JP2013515746A (ja) 2009-12-24 2013-05-09 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療又は予防のための類似体
JP5704481B2 (ja) * 2010-01-22 2015-04-22 国立大学法人九州大学 核酸検出用キット
WO2011092158A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 4 ' - azido - nucleosides as anti - hcv compunds
EP2528605A1 (en) 2010-01-29 2012-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapies for treating hepatitis c virus infection
JP2013519644A (ja) 2010-02-10 2013-05-30 グラクソスミスクライン エルエルシー プリン誘導体およびそれらの薬学的使用
MX2012009316A (es) 2010-02-10 2012-09-12 Glaxosmithkline Llc Maleato de 6-amino-2-{ [ (1s) -1-metil-butil] -oxi} -9-[ 5-(1-piperidinil) -7, 9-dihidro-8h-purin-8-ona.
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550267A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
US20130157258A1 (en) 2010-06-15 2013-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
MX2012014918A (es) 2010-06-28 2013-04-08 Vertex Pharma Compuestos y metodos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2593105A1 (en) 2010-07-14 2013-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
EA025311B1 (ru) 2010-07-19 2016-12-30 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Способы получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
MY170189A (en) 2010-08-12 2019-07-09 Boehringer Ingelheim Int 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
JP2013534249A (ja) 2010-08-17 2013-09-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス科ウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
KR101879887B1 (ko) * 2010-09-20 2018-07-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료용 2'-플루오로 치환된 카바-누클레오시드 유사체
PE20140608A1 (es) 2010-09-22 2014-06-12 Alios Biopharma Inc Analogos de nucleotidos sustituidos
US8877731B2 (en) 2010-09-22 2014-11-04 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
WO2012039448A1 (ja) 2010-09-24 2012-03-29 株式会社キラルジェン 不斉補助基
CA2811799A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Novartis Ag Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
CA2818853A1 (en) * 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
CA2819041A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2696679B1 (en) 2011-04-13 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20130138840A (ko) 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP6043338B2 (ja) 2011-04-13 2016-12-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス治療用の１’−置換ピリミジンｎ−ヌクレオシド類似体
WO2013000924A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
EP2731434A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
RU2014105311A (ru) 2011-07-19 2015-08-27 Уэйв Лайф Сайенсес Пте. Лтд. Способы синтеза функционализованных нуклеиновых кислот
AU2012284091B2 (en) 2011-07-19 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013016491A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
CN103998442B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
CN103945902B (zh) 2011-08-30 2018-07-20 阿斯泰克斯制药公司 地西他滨衍生物制剂
EP2825546B1 (en) 2011-09-01 2017-07-12 Case Western Reserve University Non-natural nucleosides as theranostic agents
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
AU2012308295B2 (en) 2011-09-16 2017-10-26 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating HCV
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
DE202012012954U1 (de) 2011-10-21 2014-08-12 Abbvie Inc. Eine Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2572328B1 (es) 2011-10-21 2017-08-24 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para su uso en el tratamiento del vhc
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2013070887A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoramidate and phosphordiamidate derivatives for treatment of viral infections
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
WO2013084165A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
SG11201402899TA (en) 2011-12-06 2014-07-30 Univ Leland Stanford Junior Methods and compositions for treating viral diseases
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
CA3107640A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof and their use in ameliorating or treating a disease or condition associated with viral infections
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
EP2814816A2 (en) 2012-02-14 2014-12-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro [2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
EA201791916A1 (ru) * 2012-03-13 2018-07-31 Джилид Сайэнс, Инк. 2'-замещенные карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ631601A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
MX361460B (es) 2012-03-21 2018-12-06 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos.
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
AP3913A (en) 2012-05-22 2016-11-26 Idenix Pharamaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
CN104395330B (zh) 2012-05-25 2018-03-13 爱尔兰詹森科学公司 尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷
US9206412B2 (en) * 2012-05-31 2015-12-08 Colorado State University Research Foundation Thioxothiazolidine inhibitors
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2657540C2 (ru) 2012-06-26 2018-06-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств
CA2875057C (en) 2012-07-09 2021-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyrazine compounds and their use as inhibitors of the phosphodiesterase 10 enzyme
SG11201500243WA (en) 2012-07-13 2015-04-29 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Chiral nucleic acid adjuvant
PT2872485T (pt) 2012-07-13 2021-03-05 Wave Life Sciences Ltd Grupo auxiliar assimétrico
CA2878945A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Wave Life Sciences Pte. Ltd. Chiral control
WO2014033617A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
RU2015115631A (ru) 2012-09-26 2016-11-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Модулирование ire1
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
AU2013344757A1 (en) 2012-11-19 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9243022B2 (en) 2012-12-21 2016-01-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AU2013361193B2 (en) * 2012-12-21 2018-05-24 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121416A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9821173B2 (en) * 2013-02-08 2017-11-21 Case Western Reserve University Anti-cancer agents and methods of use
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP2984098A2 (en) 2013-04-12 2016-02-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
TWI655199B (zh) 2013-06-26 2019-04-01 美商艾洛斯生物製藥公司 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
CA2913206C (en) 2013-06-26 2022-08-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2021012208A (es) 2013-10-04 2023-01-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos.
US9862743B2 (en) * 2013-10-11 2018-01-09 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CZ305466B6 (cs) * 2013-11-04 2015-10-14 Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky, v. v. i. Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
US10144933B2 (en) 2014-01-15 2018-12-04 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
CN106068325B (zh) 2014-01-16 2021-07-09 波涛生命科学有限公司 手性设计
AU2015217221A1 (en) 2014-02-13 2016-08-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
JP6452711B2 (ja) 2014-02-20 2019-01-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトインターフェロンの誘導物質としてのピロロ［３，２］ピリミジン誘導体
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015191303A2 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 Agilent Technologies, Inc. Protecting groups for "z nucleotide" and methods thereof
AP2016009653A0 (en) 2014-06-24 2016-12-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EA201692535A1 (ru) 2014-06-24 2017-05-31 Элиос Биофарма, Инк. Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
EP3218377B1 (en) 2014-11-13 2022-04-13 GlaxoSmithKline Biologicals SA Adenine derivatives which are useful in the treatment of allergic diseases or other inflammatory conditions
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
KR20220025914A (ko) 2015-03-06 2022-03-03 아테아 파마슈티컬즈, 인크. HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
ES2933032T3 (es) 2015-06-03 2023-01-31 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Procesos mejorados para la preparación de sofosbuvir e intermedios del mismo
CA2991167A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
EA201890454A1 (ru) 2015-08-06 2018-07-31 Чимерикс, Инк. Пирролопиримидиновые нуклеозиды и их аналоги, которые можно использовать в качестве противовирусных средств
WO2017027645A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
WO2017040766A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Abbvie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
PL3785717T3 (pl) 2015-09-16 2022-05-02 Gilead Sciences, Inc. Sposoby leczenia infekcji coronaviridae
JP6768796B2 (ja) * 2015-09-23 2020-10-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ４’−置換ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びその調製
RU2020113165A (ru) 2015-12-03 2020-06-09 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Циклические пуриновые динуклеотиды в качестве модуляторов sting
JP6860585B2 (ja) 2016-03-09 2021-04-14 ヤンセン バイオファーマ インク． 非環状抗ウイルス 優先出願の参照による組み込み
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017163186A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Novartis Ag Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
JP2019510802A (ja) 2016-04-07 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節物質として有用な複素環アミド
MY189100A (en) 2016-04-07 2022-01-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP7054681B2 (ja) 2016-06-24 2022-04-14 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 組合せ療法
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EP3497111A2 (en) * 2016-08-12 2019-06-19 Janssen BioPharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
PT3512863T (pt) 2016-09-07 2022-03-09 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleótidos de purina 2'-substituídos-n6-substituídos para tratamento de vírus de rna
WO2018089306A1 (en) * 2016-11-10 2018-05-17 Oyagen, Inc. Methods of treating and inhibiting ebola virus infection
EP4035659A1 (en) 2016-11-29 2022-08-03 PureTech LYT, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018110643A1 (ja) * 2016-12-14 2018-06-21 ヤマサ醤油株式会社 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体
KR20230151050A (ko) 2017-02-01 2023-10-31 아테아 파마슈티컬즈, 인크. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
JP2020518578A (ja) 2017-05-01 2020-06-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態
TW201919648A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之含rna聚合酶抑制劑與環糊精的組合物
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
MX2020001233A (es) 2017-08-03 2020-07-20 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto farmaceutico y metodos de purificacion del mismo.
MA50172A (fr) 2017-09-18 2021-04-07 Janssen Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
US11111264B2 (en) 2017-09-21 2021-09-07 Chimerix, Inc. Morphic forms of 4-amino-7-(3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide and uses thereof
US11377440B2 (en) 2017-10-05 2022-07-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (STING)
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
US11897911B2 (en) 2018-03-07 2024-02-13 Sanofi Nucleotide precursors, nucleotide analogs and oligomeric compounds containing the same
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
CA3096264A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Modis Therapeutics Inc. Prodrugs of deoxynucleosides for treatment of diseases cased by unbalanced nucleotide pools
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220048912A1 (en) 2018-12-12 2022-02-17 Janssen Biopharma, Inc. Cyclobutyl nucleoside analogs as anti-virals
MX2021006993A (es) 2018-12-12 2021-10-22 Janssen Biopharma Inc Analogos de nucleosidos de ciclopentilo como antivirales.
EP3969452A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
WO2020232375A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Silicon Swat, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP4025582A1 (en) 2019-09-05 2022-07-13 Sanofi Oligonucleotides containing nucleotide analogs
US11660307B2 (en) 2020-01-27 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
US11738025B2 (en) 2020-02-04 2023-08-29 Oyagen, Inc. Method for treating coronavirus infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
TWI785528B (zh) 2020-03-12 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
CA3179226A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Tomas Cihlar Remdesivir treatment methods
PE20230618A1 (es) 2020-06-24 2023-04-14 Gilead Sciences Inc Analogos de nucleosido de 1'-ciano y usos de los mismos
TW202233204A (zh) 2020-08-27 2022-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
CN116368146A (zh) 2020-10-20 2023-06-30 赛诺菲 脱唾液酸糖蛋白受体的新型配体
CN112979735B (zh) * 2021-04-25 2021-09-17 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用
CN113278041B (zh) * 2021-07-16 2021-10-19 南京颐媛生物医学研究院有限公司 一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用
US20230295172A1 (en) 2022-03-02 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
CN115651047B (zh) * 2022-11-14 2023-03-17 天津奥瑞芙生物医药有限公司 2’-o-甲基核苷的制备方法
CN117362369B (zh) * 2023-10-09 2024-04-19 长沙晨辰医药科技有限公司 一锅法合成核苷二磷酸

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE408366C (de) 1924-04-17 1925-01-15 Ernst Otto Baum Druckluftlokomotive
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3654262A (en) 1969-08-21 1972-04-04 Merck & Co Inc 3-deoxy-3-c-lower alkyl glycosides and nucleosides
US4315000A (en) 1980-07-07 1982-02-09 Warner-Lambert Company β-D-Arabinofuranosylimidazo(4,5-c)pyridine compounds and methods for their production
US4439604A (en) 1981-01-29 1984-03-27 Warner-Lambert Company 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production
US6110901A (en) * 1990-07-03 2000-08-29 American Cyanamid Company Method for treating RNA viral infections by using RNA chain terminators
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
FR2685331A1 (fr) 1991-12-12 1993-06-25 Centre Nat Rech Scient Phosphotriesters de la ddu, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO1993018051A1 (en) 1992-03-11 1993-09-16 Japan Tobacco Inc. Process for producing nucleoside derivative
US5770725A (en) 1992-05-25 1998-06-23 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
US6020482A (en) 1992-05-25 2000-02-01 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
US5849905A (en) 1994-11-23 1998-12-15 Centre National De La Recherche Scientifique Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same
GB9218810D0 (en) * 1992-09-04 1992-10-21 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
US5672594A (en) * 1994-10-24 1997-09-30 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5916791A (en) * 1995-11-24 1999-06-29 Hirschberg; Joseph Polynucleotide molecule from Haematococcus pluvialis encoding a polypeptide having a β--C--4--oxygenase activity for biotechnological production of (3S,3S)astaxanthin
US6128582A (en) 1996-04-30 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
CZ298749B6 (cs) 1996-10-18 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
NZ507848A (en) * 1996-10-28 2005-01-28 Univ Washington Method of increasing the mutation rate of a virus in a non-human by administering an RNA nucleoside analogue to a virally infected cell
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB2323357B (en) 1997-03-20 1999-09-29 Amersham Pharm Biotech Inc Derivatives of 7-deaza-2-deoxy-guanosine-5'-triphosphate, preparation and use thereof
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
US6498149B1 (en) * 1997-06-03 2002-12-24 Tsuneatsu Mori Natural antitumor or antiviral substances and use of the same
ATE283865T1 (de) 1997-08-11 2004-12-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
EP1058686B1 (en) 1998-02-25 2006-11-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
WO1999050230A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AU764479B2 (en) 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6395763B1 (en) 1999-06-25 2002-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of carbamate inhibitors of IMPDH
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
WO2001032153A2 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CA2363274A1 (en) * 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
AU2001235278A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 Shire Biochem Inc Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
JP4806154B2 (ja) 2000-04-03 2011-11-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼのインヒビター
JP2003532643A (ja) 2000-04-13 2003-11-05 フアーマセツト・リミテツド 肝炎ウイルス感染症を治療するための３’−または２’−ヒドロキシメチル置換ヌクレオシド誘導体
CN1432022A (zh) 2000-04-19 2003-07-23 先灵公司 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
OA12382A (en) * 2000-05-26 2006-04-17 Novirio Pharmaceuticals Ltd Methods and compositions for treating flavivirusesand pestiviruses.
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
KR100905221B1 (ko) 2000-10-18 2009-07-01 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한변형된 뉴클레오시드
CN1527836A (zh) * 2000-12-15 2004-09-08 用于治疗黄病毒科病毒感染的抗病毒剂
EP1355916B1 (en) * 2001-01-22 2007-01-10 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2002252183A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
JP3707394B2 (ja) * 2001-04-06 2005-10-19 ソニー株式会社 無電解メッキ方法
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2004534830A (ja) 2001-06-21 2004-11-18 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖにおけるヌクレオシド化合物
US6887690B2 (en) * 2001-06-22 2005-05-03 Pe Corporation Dye-labeled ribonucleotide triphosphates
CN100343268C (zh) 2001-06-22 2007-10-17 法玛塞特有限公司 β－2′－或3′－卤代核苷
US6585967B2 (en) * 2001-07-05 2003-07-01 Closure Medical Corporation Adhesive treatment for tinea cruris
US20040235761A1 (en) 2001-08-14 2004-11-25 Yousuke Furuta Novel virus proliferaton inhibition/virucidal method and novel pyradine nucleotide/pyradine nucleoside analogue
WO2003026675A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
WO2003026589A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
WO2003051881A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Substituted purine nucleoside libraries and compounds by solid-phase combinatorial strategies
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003051898A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
AU2002340387A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Cytidine libraries and compounds synthesized by solid-phase combinatorial strategies
AU2002357876A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Nucleoside analog libraries and compounds
EP1572705A2 (en) 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
RU2004135392A (ru) 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
JO2318B1 (en) 2005-09-12
CA2433878C (en) 2008-11-25
GEP20053601B (en) 2005-08-10
MXPA03006514A (es) 2004-12-02
EA007491B1 (ru) 2006-10-27
HK1066014A1 (en) 2005-03-11
IS6860A (is) 2003-06-25
CA2434386C (en) 2006-12-05
EP2360166A1 (en) 2011-08-24
US20050272676A1 (en) 2005-12-08
KR100828453B1 (ko) 2008-05-13
EP1539188B1 (en) 2015-01-07
YU56903A (sh) 2006-03-03
ES2278009T3 (es) 2007-08-01
NO20033289L (no) 2003-09-19
JP2004520367A (ja) 2004-07-08
EP1539188A4 (en) 2009-09-30
ES2532836T3 (es) 2015-04-01
IS2449B (is) 2008-11-15
PL207405B1 (pl) 2010-12-31
EP2399588A1 (en) 2011-12-28
KR20040002854A (ko) 2004-01-07
EG24465A (en) 2009-07-27
JP2004532184A (ja) 2004-10-21
DK1355916T3 (da) 2007-05-07
US20060264390A1 (en) 2006-11-23
EP1707571A1 (en) 2006-10-04
RS50236B (sr) 2009-07-15
EP1355916B1 (en) 2007-01-10
EE200300338A (et) 2003-10-15
HRP20030565A2 (en) 2005-06-30
EP1539188A2 (en) 2005-06-15
WO2002057425A2 (en) 2002-07-25
CA2434386A1 (en) 2002-08-25
CN1267446C (zh) 2006-08-02
CY1109012T1 (el) 2014-07-02
HUP0400726A2 (hu) 2004-06-28
EP1707571B1 (en) 2011-09-28
CZ20032005A3 (en) 2004-04-14
EP2399588B1 (en) 2020-04-29
EA200300819A1 (ru) 2004-04-29
NO20033289D0 (no) 2003-07-21
US6777395B2 (en) 2004-08-17
PE20020823A1 (es) 2002-09-11
NZ526703A (en) 2004-12-24
US20070275912A1 (en) 2007-11-29
US7125855B2 (en) 2006-10-24
EE05709B1 (et) 2014-04-15
WO2002057425A3 (en) 2005-04-21
CA2433878A1 (en) 2002-07-25
DE60217465D1 (de) 2007-02-22
US20040072788A1 (en) 2004-04-15
DE60217465T2 (de) 2007-10-18
SI1355916T1 (sl) 2007-04-30
HUP0400726A3 (en) 2007-05-29
AU2002243791B2 (en) 2006-06-29
JP3914156B2 (ja) 2007-05-16
AU2002243600B2 (en) 2006-09-28
BR0206614A (pt) 2004-02-17
SK9322003A3 (en) 2003-12-02
BG66207B1 (bg) 2012-04-30
US20020147160A1 (en) 2002-10-10
BG108000A (bg) 2004-08-31
US20040067901A1 (en) 2004-04-08
HRP20030565B1 (en) 2011-12-31
WO2002057287A2 (en) 2002-07-25
US7202224B2 (en) 2007-04-10
IL156641A0 (en) 2004-01-04
JP2007224045A (ja) 2007-09-06
DZ3487A1 (fr) 2002-07-25
CN1498221A (zh) 2004-05-19
PT1355916E (pt) 2007-04-30
PL363216A1 (en) 2004-11-15
US20060205686A1 (en) 2006-09-14
EP1355916A2 (en) 2003-10-29
ATE526339T1 (de) 2011-10-15
NO326431B1 (no) 2008-12-08
JP4931683B2 (ja) 2012-05-16
MY134070A (en) 2007-11-30
WO2002057287A3 (en) 2002-10-10
TWI261056B (en) 2006-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1355916B1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7323449B2 (en) Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2002243791A1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20080280842A1 (en) Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
US20060264389A1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2002243600A1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20100203

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NEW JERSEY, US

Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US; ISIS PHARMACEUTICALS, INC., CARLSBAD, CA, US

Effective date: 20121122

Owner name: ISIS PHAR MACEUTICALS, INC., CARLSBAD, CA, US

Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US; ISIS PHARMACEUTICALS, INC., CARLSBAD, CA, US

Effective date: 20121122

TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121122

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150118