ES2413806T3

ES2413806T3 - Moduladores de la aurora cinasa y método de uso

Info

Publication number: ES2413806T3
Application number: ES09723292T
Authority: ES
Inventors: Ryan White; Jason B. Human
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2008-03-20
Filing date: 2009-03-19
Publication date: 2013-07-17
Anticipated expiration: 2029-03-19
Also published as: JP2011515401A; AU2009226024B2; US20110065709A1; US20130165445A1; WO2009117157A1; EP2288611B1; AU2009226024A1; US8404694B2; MX2010010151A; CA2716856C; CA2716856A1; EP2288611A1

Abstract

Compuesto de f6rmula II:**Fórmula** O un estereoisOmero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la queAI es N o CR2; D' es un anillo de heteroarilo condensado en el q u e uno de A2 y A°, independientemente, es N y el otro deA2 y A° es C, y cada uno de A4 y A5, independientemente, es N o CRI, siempre que ambos de A4 y A5 nosean N; Ll es -0-, -NR4-, -S-, -C(0)-, -5(0)-, -802- o -CR4R4-; cada RI, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquiloC1.10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C310, cicloalquenilo C4_10, alquilamino C1_112, dialquilaminoC1_10, alcoxilo Cmo, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -0R9, -NR9R9, -C(0)R9, -COOR9, -0C(0)R9, -C(0)C(0)R9,-C(0)NR9R96 -NR6C(0)R9k -NR9C(0)NR9R9, -NR9(COOR9), -0C(0)NR9R9, -S(0)2R9, -S(0)2R9,-S(0)2NR9R , -NR9S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2R9 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial ocompletamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado par atomos de carbono 1-3heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos Si es triciclico,seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2_10,alquinilo C2-10, cicloalquilo C340, cicloalquenilo C4_10, alquilamino C1_10, dialquilamino C140, alcoxilo c1,10,tioalcoxilo C1.10 y el anillo de dicho sistema de anillos este opcionalmente sustituido, independientemente,con 1-5 sustituyentes de R9; R2 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1_112, alquenilo C2-10, alquinilo C242,cicloalquilo cicloalquenilo C4.10, alquilamino C1-10, dialquilamino C110, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo o-C(0)R9; cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo Cl.10, alquenilo C240, alquinilo C2_12, cicloalquilo C10, cicloalquenilo C4.10, alquilamino C1_10, dialquilaminoalcoxilo C142, tioalcoxilo C140 o -C(0)R9;cada R4, independientemente, es H, halo, OH, alcoxilo Cte, NH-alquilo C1-6, CN o alquilo C1-6;R5 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1_12, alquenilo C2-10, alquinilo30 c2.10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxiloCmo o -C(0)R9;cada uno de R6, y R5, independientemente, es R9;

Description

Moduladores de la aurora cinasa y método de uso

La invención se refiere al campo de agentes farmacéuticos y, más específicamente, se dirige a compuestos y composiciones útiles para la modulación de aurora cinasa y a usos y métodos para controlar la proliferación celular y 5 para tratar el cáncer.

El cáncer es una de las enfermedades más exlendidas que padece la humanidad y una causa principal de muerte en todo el mundo. En un esfuerzo para encontrar un tratamiento eficaz o una cura para uno o más de los muchos lipos diferentes de cáncer, a lo largo de las úllimas dos décadas, numerosos grupos han invertido una gran canlidad de liempo, esfuerzo y recursos financieros. Sin embargo, hasta la fecha, de los Iratamientos y terapias contra el

10 cáncer disponibles, sólo unos pocos ofrecen algún grado considerable de éxito.

A menudo, el cáncer se caracteriza por proliferación celular no regulada. El daño a uno o más genes, responsables de las rutas celulares, que controlan el progreso de la proliferación a través del ciclo celular, normalmente provoca la pérdida de la regulación normal de la proliferación celular. Estos genes codifican para diversas proteínas, que participan en una cascada de acontecimientos, incluyendo fosforilación de proteínas, que conducen a la progresión

15 del ciclo celular y la proliferación celular. Se han identificado diversas proteínas cinasas que desempeñan papeles en la cascada del ciclo celular y en la fosforilación de proteínas en particular.

Una clase de proleínas que se ha hallado que desempeñan un papel en el ciclo celular y, por lanlo, en la proliferación celular, es la familia de proteínas de la aurora cinasa. Las auroras cinasas son enzimas de la familia de proteínas de serina/treonina cinasa, que desempeñan un papel importante en la fosforilación de proteínas durante la

20 fase mitótica del ciclo celular. Existen tres miembros conocidos de la familia de la aurora cinasa, aurora A, aurora B y aurora C, también denominadas comúnmente aurora 2, aurora 1 y aurora 3, respectivamente.

Se ha esludiado la función específica de cada miembro de la aurora cinasa en el ciclo celular de mamíferos. La aurora A se localiza en el cenlrosoma durante la inlerfase y es importanle para la maduración del centrosoma y para mantener la separación durante el ensamblaje del huso. La aurora B se localiza en el cinetocoro en la fase G2 del 25 ciclo celular hasta la metafase y se vuelve a localizar en el cuerpo intermedio tras la anafase. Se pensó que la aurora C actuaba sólo en la meiosis, pero más recientemente se ha hallado que está relacionada más estrechamente Con la aurora B, mostrando algunas funciones solapantes y patrones de localización similares en la mitosis. Cada aurora cinasa parece compartir una estructura común, incluyendo un dominio catalítico altamente conservado y un dominio N-terminal muy corto que varía en lamaño. (Véase R. Giel y C. Prigent, J. Cell. SCi.,

30 112:3591-3601 (1999)).

Las aurora cinasas parecen ser dianas viables para el tratamiento de cáncer. Las aurora cinasas se sobreexpresan en diversos tipos de cánceres, incluyendo cánceres de colon, mama, pulmón, páncreas, próstata, vejiga, cabeza, cuello, cuello uterino y ovárico. El gen de aurora A es parte de un amplicón hallado en un subconjunto de lumores de mama, colon, ovárico, hígado, gástrico y pancreático. También se ha hallado que la aurora B se sobreexpresa en la

35 mayoría de tipos de tumor principales. La sobreexpresión de la aurora B en fibroblastos de roedores induce la transformación, lo que sugiere que la aurora B es oncogénica. Más recientemente, se ha asociado la expresión de ARNm de aurora B con ineslabilidad cromosómica en cáncer de mama humano. (Y. Miyoshi et al., Inl. J. Cancer, 92:370-373 (2001 )).

Adicionalmente, se ha mostrado que la inhibición de una o más de las auroras cinasas mediante por partes inhibe la

40 proliferación celular y desencadena la apoplosis en varias lineas celulares lumorales. Particulanmente, se ha hallado que la inhibición de la aurora detiene el ciclo celular y promueve la muerte celular programada mediante apoplosis. Por consiguiente, existe un gran interés en encontrar inhibidores de proteínas aurora cinasa.

Por tanto, la inhibición de aurora cinasas se ha considerado como un enfoque prometedor para el desarrollo de agentes anlicancerosos novedosos. Por ejemplo, el documento WO 04/039774 describe aza-quinazolinonas para el

45 Iratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documenlo WO 04/037814 describe indazorlnonas para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora 2 cinasa, el documento WO 04/016612 describe derivados de purina 2,6,9-sustituidos para el tralamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documento WO 04/000833 describe compuestos de pirimidina tri y lelra sustiluidos útiles para el tratamienlo de enfermedades mediadas por la aurora, el documento WO 04/092607 describe cristales úliles para la exploración, diseño y evaluación de compuestos como agonistas o antagonistas de la aurora cinasa y la patente estadounidense n.' 6.919.338 y el documento WO 03/055491 describen cada uno derivados de quinazolina sustituidos como inhibidores de la aurora 2 cinasa.

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos útiles para la modulación de una o más de las enzimas de aurora cinasa y para el tratamiento de estados y/o enfermedades mediadas por aurora cinasa, 55 incluyendo el cáncer. En una realización de la invención, los compuestos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen generalmente mediante la fórmula I

en la que A15y7-8, D', L1, L2, R1 , R3, R68, n y o se definen en el presente documento.

En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmulas 11, II-A, II-B Y 111, que son similares en cuanto a la estructura a la fórmula I anterior. La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de 5 fórmulas I 111, asi como productos intermedios útiles en tales procedimientos.

-

Los compuestos proporcionados por la invención tienen actividad moduladora de la aurora cinasa y, en particular, actividad inhibidora. Para este fin, la invención proporciona adicionalmente el uso de estos compuestos, como base libre o como forma de sal farmacéutica mente aceptable de los mismos, en la preparación y fabricación de una composición farmacéutica (también denominada en el presente documento "medicamento") para el tratamiento

10 terapéutico, profiláctico, agudo o crónico de cáncer. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles en la fabricación de medicamentos anticancerosos y de medicamentos para atenuar o evitar trastornos mediante la inhibición de la actividad de aurora cinasa. Por ejemplo, en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, 11, 11A, II-B o 111 en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

15 En una realización de la invención, compuestos útiles para el tratamiento de aurora cinasa y trastornos relacionados, incluyendo cáncer e inflamación, se definen mediante la fórmula 1:

en la que L2 es -NR4-, A, es N y Aa es N, es decir, compuestos definidos mediante la fórmula 11:

n

20 o un estereoisómero, un tautómero, un solvato, un hidrato, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que

A'

es N o CR';

' ' ' '

D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que uno de A y A, independientemente, es N y el otro de A y A es

C, y cada uno de A4 y AS, independientemente, es N o CR' , siempre que ambos de Ay AS, no sean N;

L'

es -0-, _NR4_, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO,-o -CR4R\ en el que cada R4, independientemente, es H, halo, OH, 5 alcoxilo C'-6, NH-alquilo C'-6, CN o alquilo C'-6

cada R' , independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo C,-,,

o

alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino el-10, dialquilamino el-10, alcoxilo e1. '0, tioalcoxilo C,_,o, _SR', -OR', -NR'R', -COOR', -OC(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'R', -NR'(COOR'), -S(O),R', -S(O),R', -S(O),NR'R', -NR'S(OJ,NR'R', -NR'S(OJ,R' o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo CHO, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino el-10. dialquilamino e1.10, alcoxilo e'_10, tioalcoxilo

15 C,-,ol el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R ;

R'

es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C,_'O, alquenilo C'.lO, alquinilo C'.lO, cicloalquilo C,.'O, cicloalquenilo C4.1O, alquilamino C,.'O, dialquilamino C' ·lO, alcoxilo C'·lO, tioalcoxilo C'.lO o -C(O)R';

cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C'.lO, alquenilo C2-10, alquinilo C2.10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino el-10. dialquilamino CHO, alcoxilo e,_ '0, tioalcoxilo C,.'O o -C(O)R';

RS es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C'.lO, alquenilo C'.lO, alquinilo C,.'O, cicloalquilo CJ.'o, cicloalquenilo C4.'O, alquilamino C,.'O, dialquilamino C,.'O, alcoxilo C'.lO, tioalcoxilo C,.'O o -C(O)R';

cada uno de R6, R7 Y R8, independientemente, es R9;

25 alternativamente, o bien R6 o bien Re, independientemente, tomados junto con R' y los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 Ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R';

cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo C'·lO, alquenilo C2-l0, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, CiCloaluenilo C4-l06 alqullamino C1-1O, dialquilamino C1-10, alcoxilo Cl_ '0, tioalcoxilo C'.lO, SR'o, OR'o, NR4R'o, C(O)R 0, COOR' , C0)NR4R'o, NR4C(0)R'o, NR4C(0)NR4RlO, NR\COOR'D¡, S(O),RlO, S(0),NR4R'o, NR4S(0),RlO, NR4S(0),NR4R' o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es

35 monocíclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C,.'O, alquenilo C,.'O, alquinilo C,.'O, cicloalquilo C,.'O, cicloalquenilo C4.'O, alquilamino CHO, dialquilamino C'-10, alcoxilo CHO, tioalcoxilo CHO y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'o, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C'-6, alcoxilo C'-6, cicloalquilo C'-6, alquilamino C'.lO, dialquilamino C'.lO, bencilo o fenilo;

R' o es H, acetilo, alquilo Cl-l0, alquenilo C2_'0, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino C'-10, dialquilamino CHO, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo Cl_lO o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros o biclclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C'-', alquenilo C2-l0, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino Cl-10, dialquilamino Cl-10, alcoxilooC1-l0, tioalcoxilo C'_10 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C'-6, alcoxilo C'-6, cicloalquilo C'-6, alquilamino C,. '0, dialquilamino C'-'O' bencilo o fenilo;

n es O, 1 ó 2; Y

o es O, 1 ó 2,

siempre que el compuesto no sea 4-fenil-N-(4-(pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il-oxi)fenil)ftalazin-1-amina.

Merece la pena observar que la presente invención no incluyen el compuesto de 4-fenil-N-(4-(pirazolo[1,5a]pirimidin-7-il-oxi)fenil)ftalazin-1-amina, o sales farmacéutica mente aceptables del mismo.

En otra realización, la fórmula I incluye compuestos en los que

A'

es N o eR';

L' es -0-, -S-o -NR'-;

L'

es _NR4_; y R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de RlO, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, eN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino el-10, dialquilamino el.l0, bencilo o fenilo; y

R' Y R', tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización de la invención, compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, útiles para el tratamiento de aurora cinasa y trastornos relacionados, incluyendo cáncer e inflamación, se definen generalmente mediante la fórmula 11:

en la que

cuando A' es N, entonces D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A' es e, A3 es N y cada uno de A4 y

SA, independientemente, es eR' , o

' ' 3 4

cuando A es eR', entonces D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A es N, Aes e, Aes N y AS es eR' ;

L1 es -0-, -S-o _NR4_;

cada R' , independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, eN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo e,.,0, alquenilo C2_1Q, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino CHo, dialquilamino C1_10, alcoxilo C1. 10, tioalcoxilo e,.lO,

-: eOOR9, -0C(0)R9, -C(0)e(0)R9, _C(0)NR9R9, -NRge(0)R9, -NR9C(0)NR9R9, -NR9(eOOR\ -S(0J,R9, -S(0J,R9, -S(0J,NR9R9, _NR9S(0),NR9R9, _NR9S(0J,R9 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biclclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo CHO, tioalcoxllo e"101 el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R ;

R'

es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, eN, OH, SH, NO" NH" alquilo e'-6, alquenilo e'-6, alquinilo e'-6, cicloalquilo e3-6, alquilamino e'-6, dialquilamino e'-6, alcoxilo e'-6, tioalcoxilo e'-60 _e(0)R9;

cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxO, eN, OH, SH, NO" NH" alquilo e'10, alquenilo C2-10, alquinilo C2·10, cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C4.10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1. 10, tioalcoxilo e,.lO o -C(0)R9;

R' es H o alquilo e,<;; R6

es un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente ¡nsaturado, monocíclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos

5 heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo e,.,0, alquenilo e2-10, alquinilo e2.10, cicloalquilo e'.10, cicloalquenilo C4,10, alquilamino e1-10, dialquilamino el-10, alcoxilo CHO, tioalcoxilo C1-10 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R1O, halo, haloalquilo, haloaleoxilo, eN, N02, NH2, OH, oxo, alquilo e,<;, alcoxilo eH, cicloalquilo eH, alquilamino e'-'0, dialquilamino e'-'0, bencilo o fenilo;

lO cada uno de R7 y R8, independientemente, es R';

alternativamente, R7 y R8, independientemente, tomados junto eon los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 Ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R';

15 cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, eN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo e,-,0, alquenilo e2-l0, alquinilo e2-10, cicloalquilo e3-10, alquilamino e1-10, dialquilamino e1.10, alcoxilo C110, tioalcoxilo e,-,0, SR1O, OR1O NR'R1O,

NR'e(0)R1O, NR'e(0)NR'R1O, NR'(eOOR'O), S(OJ,R'O, S(0J,NR4R1O, NR'S(0)2R1O, o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros,

20 incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo e'-'0, alquenilo e2-10, alquinilo e2.10, cicloalquilo e'-10, cicloalquenilo e'-10, alquilamino e'-'0, dialquilamino e'-'0, alcoxilo e'-'0, tioalcoxilo e'-'0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R1O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, eN, N02, NH2, OH, oxo,

25 alquilo C1-6, alcoxila C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino el-10, dialquilamino el-10, bencilo o fenilo; R10

es H, acetilo, alquilo e,.,0, alquenilo e2-10, alquinilo e2-10, cicloalquilo e'-10, cicloalquenilo e'-10, alquilamino e,.,0, dialquilamino el-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente ¡nsaturado, monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si

30 es biciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo e,-,O, alquenilo e2-10, alquinilo C2-1Q, cicloalquilo C3_1Q, cicloalquenilo C4_1Q, alquilamino C1_1Q, dialquilamino C1_1Q, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo e,-,0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, eN, N02, NH2, OH, oxo, alquilo e,<;, aleoxilo e,<;, cicloalquilo e,<;, alquilamino e,_ 10, dialquilamino C1-1Q, bencilo o fenilo;

n es O, 1, 2 Ó 3; Y

o es O, 1 Ó 2.

En otra realización, los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula 111:

o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, en la que

40 A1 es N o eR2;

D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que uno de A2 y A', independientemente, es N y el otro de A2 y A' es C, y cada uno de A4 y AS, independientemente, es N o CR\ siempre que ambos de A4 y AS, independientemente, no sean N;

'

L es -0-, -NR'-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO,-o -CR'R'-;

cada R' , independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo C'_lO, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-6. cicloalquenilo C4-10, alquilamino e1-l0, dialquilamino e1_l0, alcoxilo C1_ 10, tioalcoxilo C'-lO, _SR9, _OR9, _NR9R9, _COOR9, -OC(0)R9, -C(0)C(0)R9, _C(0)NR9R9, _NR9C(0)R9,

5 _NR9C(0)NR9R9, -NR9(COOR9), -S(0),R9, -S(0),R9, _S(0),NR9R9, _NR9S(0),NR9R9, _NR9S(0),R9 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclieo, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es triciclieo, seleccionandose dichos heteroatomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C,-lO, alquenilo C'-lO, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-1Q, cicloalquenilo C4-10, alquilamino el-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1_1Q, tioalcoxilo C,-101 el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, eon 1-5 sustituyentes de R ;

R'

es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C'-6, alquenilo C'-6, alquinilo C'-6, cicloalquiloC'-6, alquilamino C'-6, dialquilamino C'-6, alcoxilo C'-6, tioaleoxilo C'-6 o -C(0)R9;

15 cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloaleoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH2, alquilo C'_lO, alquenilo C2.10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_10, alquilamino e'-10, dialquilamino C'.10, alcoxilo C,_ 10, tioalcoxilo C,-,0 o _C(0)R9;

R' es alquilo C,-6; R6

es un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíClico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C'-'0, alquenilo C'_10, alquinilo C'-10, cicloalquilo C'-10, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino C1-10, dialquilamino Cl-10, alcoxilo CHO, tioalcoxilo Cl-l0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'0, halo, haloalquilo,

saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos heteroatomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C'-l0, alquenilo C2.10, alquinilo C2.10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_10, alquilamino C1.10, dialquilamino C1.10, alcoxilo CHO, tioalcoxilo Cl·l0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo Cl-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1.10, dialquilamino C1-l0, bencilo o fenilo;

R10

es H, acetilo, alquilo C1.10, alquenilo C2.10, alquinilo C2.l0, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4.10, alquilamino C1-10, dialquilamino C'-'0, alcoxilo C,-,0, tioalcoxilo C,-,0 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6·12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico 0 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos heteroatomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C'-'0, alquenilo C2-10, alquinilo C'_10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C'-10, alquilamino C'-'0, dialquilamino C,-,0, alcoxilo C'_'0, tioaleoxilo C,-,0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes

45 de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C'-6, alcoxilo C'-6, cicloalquilo C'-6, alquilamino C,_ 10, dialquilamino C'_'0, bencilo o fenilo;

n es 0, 1, 2 ó 3;

o es 0, 1 ó 2; y

pes 0, 1 ó 2.

Por consiguiente, el anillo D' de las fórmulas 1, 11 Y 111 es un anillo heteroaromático que comprende al menos uno y hasta tres (3) átomos de nitrógeno.

En otra realización, los compuestos de fórmulas 1, II Y III incluyen compuestos en los que A' es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmulas 1, II Y 111 incluyen compuestos en los que A' es CR', junto con 55 cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmulas 1, 111 Y 111 incluyen compuestos en los que A' es CR', en el que R' es

o bien H o bien un halógeno, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes. En otra realización, los compuestos de fórmulas 1, 11 Y III incluyen compuestos en los que D' es

(Rl),,N (Rl)nf'.N (Rl)nN

. N. (Rl)n>-.. (RI)n (Rl) . '-N, \_N '\.-N

5 o

en los que R' y n son tal como se definieron en las fórmulas 1, 11 Y III anteriores, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmulas 1, 11 Y III incluyen compuestos en los que D' es

(Rl}nN�

N 1

o en los que R y n son tal como 10 se definieron en las fórmulas 1, 11 Y 111. junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmulas 1, II Y 111 incluyen compuestos en los que D' es

(Rl) '\.-N,

o '.f en los que R 1 Y n son tal como se definieron en las fórmulas 1, 1I Y 111, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmulas 1, II Y III incluyen compuestos en los que D' es

(RI)nt N_N;:ss

15 en los que R' y n son tal como se definieron en las fórmulas 1, 11 Y 111, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

(R.I)"""-N

Nen el que R' y n son tal como se definieron en las fórmulas 1, II Y 111, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

20 En otra realización, los compuestos de fórmulas 1, 11 Y III incluyen compuestos en los que D' es

(RI)"

en el que R' y n son tal como se definieron en las fórmulas 1, II Y 111, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmulas 1, 11 Y 111 incluyen compuestos en los que D' es

(Rl)n4"-N�

o

en los que R' y n son tal como se definieron en las fórmulas 1, II Y 111, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

'

En otra realización, las fórmulas 1,11 Y 111 incluyen compuestos en los 1ue cuando A es N, entonces D' es un anillo

' ' ' '

de heteroarilo condensado en el que A es C, A es N y cada uno de A y A, independientemente, es CR o cuando

' ' ' ' '

A es CR', entonces D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A es N, A es C, A es N y A es CR' , junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 1I Y 1II incluyen compuestos en los ue cuando Aes N, entonces D' es un anillo

' ' '

de heteroarilo condensado en el que A es C, A es N y cada uno de A y A, independientemente, es CR' , junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

'

En otra realización, las fórmulas 1, 11 y 111 incluyen compuestos en los que cuando A es CR', entonces D' es un anillo

2 3

de heteroarilo condensado en el que A es N, A es e, A 4 es N yA5 es CR1 , junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y 111 incluyen compuestos en los que L' es -0-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 y 111 incluyen compuestos en los que L' es -NR'-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 y 111 incluyen compuestos en los que L' es -NH-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 y 111 incluyen compuestos en los que L' es -S-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y 111 incluyen compuestos en los que L' es -C(O)-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 y 111 incluyen compuestos en los que L' es -S(O)-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, II Y III incluyen compuestos en los que L' es -SO,-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y 111 incluyen compuestos en los que L1 es _CR4R4_, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y III incluyen compuestos en los que R' es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo C'_10, alquenilo C,_,o, alquinilo C'_'0, cicloalquilo C -,O, cicloal';\,uenilo C'-10, alquilamino C,_,o, dialquilamino C,_,o, alcoxilo C,_,o, tioalcoxilo C,-,o, _SR', -OR', -NR'R ¡o -C(O)R , junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, II Y 111 inclurn compuestos en los que cada R', independientementees COOR',

.

-: OC(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)NR'R', -NR C(O)R', -NR'C(O)NR'R', -NR'(COOR'), -OC(O)NR'R , -S(O),R', -S(O),R', -S(O),NR'R', -NR'S(O),NR'R' o -NR'S(O),R', junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y 111 incluyen compuestos en los que cada R' , independientemente, es un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si

lO

es triciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C,-,0, alquenilo C,_lO, alquinilo C'_10, cicloalquilo C'_10, cicloalquenilo C4.l0, alquilamino C,-lO, dialquilamino C,-lO, alcoxilo C,.,0, tioalcoxilo C,.,0;¡ el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1 -5 sustituyentes de R 1 junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y 111 incluyen compuestos en los que cada R' , independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo C,-,0, alquenilo C'.'0, alquinilo C'-10, cicloalg,uilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino el-10, dialquilamino el-lOs alcoxilo e1.l0, tioalcoxilo el-10, _SR9, _OR9, -NR R9, -C(O)R', -COOR', -OC(O)R', -C(O)C(O)R' -C(O)NR'R , -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'R', -NR'(COOR'l.

'

-: OC(O)NR'R', -S(OJ,R', -S(OJ,R', -S(OJ,NR R', -NR'S(OJ,NR'R', -NR'S(O),R' o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1 -3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C,_lO, alquenilo C,_lO, alquinilo C,_ 10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino e1-l0, dialquilamino el-10, alcoxilo e1.10, tioalcoxilo el-lO y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1 -5 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, II Y 111 incluyen compuestos en los que cada R' , independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo C'-'0, alquenilo C'-10, alquinilo C'-10, cicloalilo C3-10, cicloalquenilo C4.10, alquilamino el-10, dialquilamino el-lOs alcoxilo el-10, tioalcoxilo el-10, SR9, OR9, -NR R9, -C(O)R', -COOR', -OC(O)R', -C(O)C(OJR', -C(O)NR'R , -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'R', -NR'(COOR'J, -OC(O)NR'R', -S(O),R', -S(OJ,R', -S(OJ,NR R', -NR9S(0J,NR'R', -NR'S(OJ,R', en el que cada uno del alquilo C,10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo Cl-l0 esta opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, II Y 111 incluyen compuestos en los que cada R1, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo CH, alquenilo C'-o, aluinilo C'-o, cicloalquilo CH, alquilamino C'-o, dialquilamino C'-o, alcoxilo C'-o, tioalcoxilo C'-o, -C(O)R', -COOR , -OC(O)R', -C(O)C(O¡R', -C(O)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(0)NR9R', -NR'(COOR'l. -OC(O)NR'R', -S(OJ,R', -S(OJ,R', -S(OJ,NR R', -NR 'S(O),NR 'R ', -NR 'S alquilamino C1-6, dialquilamino Cl-6, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y 111 incluyen compuestos en los que cada R' , independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C'-lO, alquenilo C'-10, alquinilo C'-10, cicloalquilo C'_10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino CHO, dialquilamino Cl-10, alcoxilo CHO, tioalcoxilo Cl-l0 o -C(O)R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes_

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y 111 incluyen compuestos en los que R' es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C'-'0, alquenilo C'.10, alquinilo C'-lB' cicloalquilo C'_10, cicloalquenilo C4_1O, alquilamino C,10, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo Cl-l0 o -C(O)R , junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, II Y 111 incluyen compuestos en los que R' es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, N02, NH2, alcoxilo Cl-l0 o alquilo Cl-10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, II Y 111 incluyen compuestos en los que R' es H, F, CI, Br, 1, CF" haloalquilo, CN, OH, SH, NO" NH" metilo, etilo, propilo, metoxilo, etoxilo, ciclopropilo o acetilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, II Y 111 incluyen compuestos en los que cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C,-,0, alquenilo C'.lO, alquinilo C'-10, cicloalquilo C'-10, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y III incluyen compuestos en los que cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" alcoxilo C,-,0 o alquilo C,.,0, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y 111 incluyen compuestos en los que cada R', independientemente, es H, F, CI, Br, 1, CF" haloalquilo, CN, OH, SH, NO" NH" metilo, etilo, propilo, metoxilo, etoxilo, ciclopropilo o acetilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y III incluyen compuestos en los que cada R', independientemente, es H, F, CI, Br, CF" haloalquilo, CN, OH, SH, NO" NH" metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, ciclopropilo, aminometilo o acetilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, 11 Y 111 incluyen compuestos en los que cada R', independientemente, es H, CN, N02, NH2, acetilo o alquilo C1-6 junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, II Y 111 incluyen compuestos en los que cada R', independientemente, es H o alquilo C1-6 junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

5 En otra realización, las fórmulas 1, II Y III incluyen compuestos en los que cada R', independientemente, es H o metilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, II Y 111 incluyen compuestos en los que cada R', independientemente, es H, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

R6

En otra realización, las fórmulas 1, 11 y 111 incluyen compuestos en los que es un sistema de anillos,

lO completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C,-' O, alquenilo C,-'O, alquinilo C,-'O, cicloalquilo C,.'O, cicloalquenilo C,-'O, alquilamino C,-'O, dialquilamino C1.10, alcoxilo C1 .10, tioalcoxilo C1 .10 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente

15 sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'o, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo Cl-6, alcoxilo Cl-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino CHO, dialquilamino Cl-l0, bencilo o fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, II Y III incluyen compuestos en los que R6 es fenilo, nafiilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 20 tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4

25 benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 15 sustituyentes de R1 O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, alquilo Cl-G, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-l0, dialquilamino Cl-10, bencilo O fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

30 En otra realización, las fórmulas 1, II Y III incluyen compuestos en los que R6 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1,3benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o piranilo, cada uno

35 de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R' o, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C'-6, alcoxilo C'-6, cicloalquilo C'-6, alquilamino C'_lO, dialquilamino C'-lO, bencilo o fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1, II Y III incluyen compuestos en los que R6 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo,

40 oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo o ciclobutilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'o, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C,_ 6, alcoxilo C'-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C' _lO, dialquilamino C'-lO, bencilo o fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas I y 11 incluyen compuestos en los que cada uno de R' y R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo C'_lO, alquenilo C'-lO, alquinilo C'_lO, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino CHO, alcoxilo Cl-10, tioalcoxilo Cl-l0, SR10, OR'o, NR'R'o, C(O)R'o, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas I y 11 incluyen compuestos en los que o bien R7 o bien R8, independientemente, es 50 un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros

: o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 13 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N

: o S, en el que cada uno del alquilo C,_'O, alquenilo C,_'O, alquinilo C'-lO, cicloalquilo C,-'O, cicloalquenilo C,-'O, alquilamino Cl -l0, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo C1-l0 y el anillo de dicho sistema de anillos está

55 opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de RlO, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C'-6, alcoxilo C'-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C,_'O, dialquilamino C,-'O, bencilo o fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas 1 y 11 incluyen compuestos en los que R8 tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R', junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas I y 11 incluyen compuestos en los que Re tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, las fórmulas I y 11 incluyen compuestos en los que R6 es un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente ¡nsaturado, monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C,-,0, alquenilo C'-10, alquinilo C,_1O, cicloalquilo C'_10, cicloalquenilo C'.10, alquila mino C,-,0, dialquilamino C'-10, alcoxilo C'.10, tioalcoxilo C'.10 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C'-6, alcoxilo C'-6, cicloalquilo C'-6, alquilamino C,-,0, dialquilamino C'-'0, bencilo o !enilo; y

R7 Y Re, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores ° siguientes.

'

En otra realización, las fórmulas I y 11 incluyen compuestos en los que A es N y D' es un anillo de heteroarilo

' ' ' S

condensado en el que A es C, A es N y cada uno de A y A, independientemente, es CR';

R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ttalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ° piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C'.10, bencilo ° fenilo; y

R' Y Re, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado ° parcial ° completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores ° siguientes.

En otra realización, las fórmulas I y 11 incluyen compuestos en los que A' es CR' y D' es un anillo de heteroarilo

' ' ' S

condensado en el que A es N, A es C, A es N y Aes CR' ;

R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C'-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6 alqullamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo ° fenilo; y

R' Y R8, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R9, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores ° siguientes.

En otra realización, la fórmula 1II incluye compuestos en los que

A' ' ' S

es N y D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A' es C, A es N y cada uno de A y A, independientemente, es CR'; y

R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo. piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, ciclopropilo,

5 ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ° piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R' alquilo e,,,, alcoxilo e,,,, cicloalquilo eH, alquilamino e,-,0, dialquilamino e,.,0, bencilo ° fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la fórmula 111 incluye compuestos en los que A'

10 es eR' y O' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A ' es N, A' es e, A4 es N y AS es eR'; y

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo. benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, ¡ndolilo, azaindolilo, 15 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ° piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R1O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, eN, NO" NH" OH, oxo,

20 alquilo C1 -6, alcoxilo C1 -6. cicloalquilo C3-6, alquilamino CHO, dialquilamino Cl-l0, bencilo o fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

Aún en otra realización, la invención proporciona compuestos generalmente definidos mediante la fórmula IV-A:

IV-A

o estereoisómero, tautómero, solvato, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que

'

25 Les -0-, _NR4 _, -S-en los que R4 es H, halo, OH, alcoxilo e,,,, NH-alquilo e,,,, eN ° alquilo e,,,;

'

cada R, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, eN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo e,-1O, alquenilo C2.l0, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-l 0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo Cl

. . 9 9 9 9

9 99 9 99 9

10, t,oalcox,lo e,-,0, -SR,' -OR,-NR R , -eO)R , -eOOR , -Oe(O)R, -e(O)e(O)R, -e(O)NR R , -NR e(O)R , -NR'e(O)NR'R', -NR'(eOoR'l, -Oe(O)NR'R -S(O),R', -S(O),R', -S(OJ,NR'R', -NR'S(OJ,NR'R', -NR'S(O),R' , ° 30 un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico ° 1-9 heteroátomos si es triciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N ° S, en el que cada uno del alquilo e'-'0, alquenilo e'_10, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-l 0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo Cl_1 O, tioalcoxilo e' .01 el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes

'

de R ;

cada R' alquenilo C2.l0, alquinilo C2-1 O. cicloalquilo C3-l 0, cicloalquenilo C4-l0. alquilamino C' .10, dialquilamino Cl.l0, alcoxilo Cl10, tioalcoxilo e,-,0 ° -e(O)R';

40 R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinol'lnilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo. tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo. benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo,

benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9, bencilo ° fenilo;

5 cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo C'-1O, alquenilo C2-l0, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo C1

''

10, tioalcoxilo C'-'0, C(O)-alquilo C'-'0, COO-alquilo C '-'0, C(O)NR -alquilo C,-1O, NR C(O)-alquilo C,-,0; n es O, 1, 2 Ó 3; ° es O, 1 Ó 2; y

10 p es O, 1 Ó 2_ Aún en otra realización, la invención proporciona compuestos generalmente definidos mediante la fórmula IV-S:

rV-B

o estereoisómero, tautómero, solvato, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que '

L' es -0-, -NR -, -S-en los que R '

15 cada R', independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo C'-'0, alquenilo C '_10, alquinilo C'-10, cicloalquilo C '

-

9 9999 9 9 9 999 9R, NR R , -C )R , -COOR , -OC(O)R , -C( )C(O)R, -C( 0 ) R R ,

10, t,oalcox,lo C,-,0, -SR, --0 -0 ON -NR C(O)R , _NR9C(0)NR9R9, -NR9(COOR9), -OC(0)NR9R , -S(0),R9, _S(0),R9, _S(0),NR9R9, _NR9S(0),NR9R9, _NR9S(0),R9 ° un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros, 20 biciclico de 6-12 miembros ° triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es triciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N ° S, en el que cada uno del alquilo C,-,0, alquenilo C '-10, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo Cl-10, tioalcoxilo C,-1Ol el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes

25 de R ;

cada R' alquenilo C2-l0, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-10, alcoxilo Cl10, tioalcoxilo C,-,0 ° _C(0)R9;

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo,

30 tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ° piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9, bencilo ° fenilo;

cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo C'-'0, alquenilo C2-l0, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo C1

40 10, tioalcoxilo C,-,0, C(O)-alquilo C'-'0, COO-alquilo C'-'0, C(O)NR '

n es O, 1, 2 Ó 3;

o es 0, 1 ó 2; y

pes 0, 1 ó 2.

Las muchas realizaciones diferentes para diversos elementos, restos químicos o grupos RoL descritos y definidos anteriormente en el presente documento con respecto a los compuestos de fórmula I también pueden aplicarse a compuestos de fórmulas 11, 111 Y IV-A y IV-B cuando sea apropiado, tal como aprecian los experlos habituales en la técnica.

Aún en otra realización, las fórmulas 1, 11, 111 Y IV-A y IV-B incluyen los compuestos a modo de ejemplo y derivados, profármacos, solvatos, tautómeros y formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, productos intermedios relacionados con los mismos, de los cuales se describen ejemplos en los ejemplos en el presente documento. En una realización, la invención proporciona los siguientes compuestos, y formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de 4-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(pirazolo[1 ,5-a]pirimidin7 -iltio)fenil)-1 -ftalazinamina;

4-( 5-metil-2-piridinil)-N-( 4-(pirazolo[ 1 ,5-a]pirimidin-7 -iltio )fen iI)-1-ftalazinamina;

4-( 4-clorofenil)-N-( 4-( (2-ciclopropilpirazolo[1 ,5-a] pirimidin-7 -il)tio) fenil)-1-ftalazinamina;

N-( 4-( (2-ciclopropil pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7 -il)tio )fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina;

N-( 4-( (2-ciclopropilpirazolo[ 1 ,5-a]pirimidin-7 -il)tio )fenil)-4-( 4-metil-2-tienil)-1-ftalazinamina;

4-( 4-clorofeni I)-N-( 4-(pirrolo[1 ,2 -b ]piridazin-4-i loxi)fenil)-1 -ftalazinamina;

4-(4-clorofenil)-N-( 4-(pirrolo[2, 1-ij[ 1 ,2,4]triazin-4-iloxi)fenil)-1-ftalazinamina;

4-( 4-metil-2-tienil)-N-( 4-(pirrolo[2, 1-ij[1 ,2,4]triazin-4-iloxi)fenil)-1-ftalazinamina;

4-( 4-clorofenil)-N-( 4-(pi rrolo[2, 1-ij[ 1 ,2,4]triazi n-4-iltio)fenil)-1 -ftalazinamina;

4-( 4-meti 1-2 -tienil)-N-(4-(pirrolo[2, 1-n [1 ,2 ,4]triazin-4-iltio) fenil)-1-ftalazinamina;

4-( 4-clorofenil)-N-( 4-( (2-(2 -propen-1-iloxi)pi razolo[ 1 ,5-a ]pirimidin-7 -il)sulfanil)fenil)-1-ftalazinami na;

N-( 4-( (2-( (2 -( metiloxi)etil)oxi)pirazolo[ 1 ,5-a]pirimidin-7 -il)tio) fenil)-4-fenil-1 -ftalazinamina;

N-( 4-( (2-( (2-( metiloxi)etil)oxi)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7 -il)tio) fenil)-4-(4-metil-2-tienil)-1 -ftalazinamina;

4-(4-clorofenil)-N-( 4-( (2-( (2-(meti loxi)etil)oxi)pi razolo[1 ,5-a]pirimidin-7 -il)tio) feni 1)-1-ftalazinamina;

7-( (4-((4-( 4-clorofen il)-1-ftalazinil)amino )fenil)tio)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-01;

N-( 4-( (5-cloropirrolo[2, 1-n[1 ,2,4]triazin-4-il)tio )fenil)-4-fenil-1-ftalazinamina; y

4-( 4-clorofenil)-N-( 4-( (5-cloropirrolo[2, 1-ij[1 ,2,4]triazin-4-il)tio )fenil)-1-ftalazinamina.

Definiciones

Las siguientes definiciones deben ayudar adicionalmente a entender el alcance de la invención descrita en el presente documento.

Los términos "cáncer" y "canceroso" cuando se usan en el presente documento se refieren al, o describen el, estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza normalmente por crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, sin limitación, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello. Aunque el término "cáncer" tal como se usa en el presente documento no se limita a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los métodos de la invención serán particularmente eficaces para cánceres que se ha encontrado que están acompañados por niveles no regulados de aurora cinasa(s) en el mamífero.

Los términos "trata", "tratar" y "tratamiento" tal como se usan en el presente documento se refieren a terapia, incluyendo, sin limitación, terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. El tratamiento profiláctico constituye generalmente o bien prevenir completamente la aparición de trastornos o bien retrasar la aparición de un estadio preclínico evidente de trastornos en individuos.

El término "mamífero" tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier mamífero clasificado como un mamífero, incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una realización de la invención, el mamífero es un ser humano.

Un "derivado farmacéuticamente aceptable" indica cualquier sal (también denominada "sal farmacéutica mente aceptable"), cualquier profármaco tal como un fosfato o un éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que tras la administración a un paciente puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad para inhibir la aurora cinasa.

5 La frase "terapéuticamente eficaz" pretende cuantificar la cantidad de cada agente que logrará el objetivo de mejora en la gravedad del trastorno y la frecuencia de la incidencia con respecto al tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que se evitan efectos secundarios adversos asociados normalmente con terapias alternativas.

Los términos "anillo" y "sistema de anillos" se refieren a uno o más anillos, normalmente condensados entre sí cuando hay más de un anillo, que comprenden el número indicado de átomos, siendo dichos átomos carbono 0,

lO cuando se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El propio anillo, así como cualquier sustituyente en el mismo, puede estar unido en cualquier átomo que permita formar un compuesto estable. El término anillo o sistema de anillos "no aromático" se refiere al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, los anillos en un sistema de anillos bicíclico o tricíclico no está completamente saturado.

"Grupos salientes" se refiere de manera general a grupos que pueden desplazarse por un nucleófilo. Tales grupos

15 salientes se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, haluros (por ejemplo, 1, Br, F, CI), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3), N-hidroxsuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, y similares. Los nucleófilos son especies que pueden atacar una molécula en el punto de unión del grupo saliente provocando el desplazamiento del grupo saliente. Los nucleófilos se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos nucleófilos incluyen, pero no se limitan a, aminas, lioles, alcoholes, reactivos de Grignard,

20 especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares.

El término "H" indica un único átomo de hidrógeno. Este radical puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.

Cuando se usa el término "alquilo", o bien solo o bien dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen preferiblemente un número de alfa a beta de

25 átomos de carbono. Por ejemplo un alquilo C,-C1O es un alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Se contempla en el presente documento que los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique.

El término "alquenilo", solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble

30 enlace carbono-carbono y que tienen dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término "alquenilo" abarca radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "2", tal como aprecian los expertos habituales en la técnica. Se contempla en el presente documento que los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique.

El término "alquinilo", solo o en combinación, indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo (propargilo), butinilo y similares. Se contempla en el presente documento que los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique.

El término "halo", solo o en combinación, significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.

40 El término "haloalquilo", solo o en combinación, abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo está sustituido con halo tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, este término incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tales como un perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fiuoro dentro del radical. Los radicales di halo y

polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mimos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fiuorometilo, difiuorometilo, trifiuorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafiuoroetilo, heptafiuoropropilo, difiuoroclorometilo, diclorofiuorometilo, difiuoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno sustituidos por átomos de fiuoro. Los ejemplos incluyen trifiuorometilo y pentafiuoroetilo.

50 El término "hidroxialquilo", solo o en combinación, abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno o más átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno O más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.

El término "alcoxilo", solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que contienen oxi que tienen cada uno partes de alquilo con un número de alfa a beta de átomos de carbono. Por ejemplo, un radical alcoxllo C,55 10 indica un alcóxido que tiene de uno a diez átomos de carbono, dispuestos de una manera lineal o ramificada, unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y tercbutoxilo. Los radicales alcoxilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halo, tales como

ID

f1uoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxilo". Los ejemplos de tales radicales incluyen f1uorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, f1uoroetoxilo y f1uoropropoxilo.

El término "parcial o completamente saturado" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto, de naturaleza lineal, ramificada o cíclica, que no tiene ningún doble o triple enlace átomo-átomo (completamente saturado) o que tiene uno o más dobles o triples enlaces átomo-átomo que están dispuestos de tal manera que cuando el resto estructural es cíclico, el ciclo no está completamente ¡nsaturado (no aromático), tal como aprecian los expertos en la técnica.

El término "completamente ¡nsaturado" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que tiene dobles o triples enlaces, dispuestos de tal manera que la estructura es de naturaleza aromática, tal como aprecian los expertos en la técnica.

El término "arilo", solo o en combinación, significa un resto aromático carbocíclico que contiene uno, dos o incluso tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de una manera condensada. Por tanto el término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, antracenilo e indanilo. Dicho grupo "arilo" puede tener 1 o más sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo y alquilamino inferior, y similares. Fenilo sustituido con -O-CH,-O-forma un sustituyente arilo benzodioxolilo. Arilo tal como se usa en el presente documento, implica un anillo completamente insaturado.

El término "heterociclos" O "radicales heterociclicos", solo o en combinación, abarca radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados y parcialmente insaturados, en los que los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Este término no incluye anillos que contienen partes -0-0-, -O-S-o -SS-. Dicho "heterociclo" puede tener 1 o más sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxilo inferior, amino y alquilamino inferior.

Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonociclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilol; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados (o parcialmente insaturados) incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.

El término radicales "heteroarilo", solo o en combinación, abarca radicales de anillo que contienen heteroátomos completamente insaturados, en los que los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilol; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3furilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilol; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilol.

Los términos "heterociclo" y "heteroarilo" también abarcan radicales que están fusionados/condensados con radicales arilo: grupos heterocíclico o heteroarilo condensados ínsaturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilol; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno o de azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4Idioxinilo y dihidrobenzofurilol. Los ejemplos de radicales heterociclico incluyen radicales de cinco a diez miembros condensados o no condensados. Los ejemplos adicionales de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros ejemplos de radicales heteroarilo son heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, tal como radicales tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.

Los ejemplos de heteroarilo que no contiene nitrógeno incluyen, sin limitación, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3tienilo, benzofurilo, benzotienilo y similares.

Los ejemplos de heterociclilo parcial y completamente saturado incluyen, sin limitación, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4Jdioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienllo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-3-azafluorenilo, 5,6,7 -trihidro-1 ,2,4-triazolo[3,4-ajisoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4joxazinilo, benzo[1,4jdioxanilo, 2,3dihidro-1 H-1A'-benzo[djisotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y similares.

S El término "sulfonilo", tanto si se usa solo como unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales -S02-divalentes.

El término "carbonilo", tanto si se usa solo como con otros términos, tales como "aminocarbonilo", indica -(C=O)-.

El término "alquiltio C1-10" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal ° ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3S-).

El término "aminoalquilo" y "diaminoalquilo" abarca "N-alquilamino C,.lO" y "N,N-dialquilamino C,.,o" , respectivamente, en los que los grupos amino están, independientemente, sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los ejemplos de radicales alquilamino incluyen radicales "alquilamino inferior' que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono ° dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N

15 dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.

El término "cicloalquilo" incluye grupos carbociclicos saturados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen anillos C3-C6, tales como compuestos que incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.

El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono incluyendo compuestos "cicloalquildienilo". Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen anillos C3-C6, tales como compuestos que incluyen, sin limitación, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.

Se pretende que el término "que comprende" sea abierto, incluyendo el/los componente(s) indicado(s) pero sin excluir otros elementos.

Los términos "fórmula 1", "fórmula 11", "fórmula 111" y "fórmula IV" incluyen cualquier subfórmula. Por ejemplo "fórmula IV" incluye las fórmulas tanto IV-A como IV-S.

25 La presente invención comprende procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmulas 1, 11, 111 Y IV.

También se incluyen en la familia de compuestos de fórmulas I -IV las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es critica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Pueden prepararse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I -IV a partir de un ácido inorgánico O a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, sin limitación, clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterociclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succinico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranilico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulf6nico, toluenosulfónico, sulfanilico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropi6nico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotinico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, -hidroxibutirico, salicílico, galactárico y galacturónico.

Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I -IV incluyen, sin limitación, sales metálicas tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, ° sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo ami nas primarias, secundarias, terciarias y aminas

45 sustituidas incluyendo ami nas cíclicas tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil-piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, mOrfolina, N-etil-morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas las sales contempladas en el presente documento pueden prepararse mediante medios convencionales a partir del compuesto correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, la base o el ácido apropiado con el compuesto de fórmulas I -IV. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de fórmulas I -IV también puede formar sales internas.

Procedimientos sintéticos generales

Los compuestos de la invención pueden sintetizarse según los siguientes procedimientos de los esquemas 1-8, en los que los sustituyentes son tal como se definieron para las fórmulas I -IV, anteriores, excepto cuando se indique lo contrario. Los métodos sintéticos descritos a continuación son simplemente a modo de ejemplo, y los compuestos de

55 la invención pueden sintetizarse mediante rutas alternativas tal como aprecian los expertos habituales en la técnica.

La siguiente lista de abreviaturas usadas a lo largo de toda la memoria descriptiva representa lo siguiente:

ACN, AcCN, MeCN

BSA

CS2C03

CHCI3

CH2CI2, DCM

DIBAL

DIEA, (iPr2Net)

DME

DMF DMAP DMSO

dppa EDC Et20 EtOAc FBS

g

h HBr

HCI

HOBt

H2

H202

HATU

HPLC

IPA, lpOH

K2C03

MCPBA

MgS04

MeOH

N2

NaHC03

NaOH

NaH

Na2S04

NH4CI acetonitrilo

albúmina de suero bovino

carbonato de cesio

cloroformo

diclorometano, cloruro de metileno

hidruro de diisobutilaluminio

diisopropiletilamina

dimetoxietano

dimetilformamida

4-di metilaminopi ridina dimetilsulfóxido difenilfosforil-azida clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida dietil éter acetato de etilo suero bovino fetal gramo hora ácido bromhidrico ácido clorhídrico hidrato de 1-hidroxibenzotriazol hidrógeno peróxido de hidrógeno hexafiuorofosfato de 0-(7 -azabenzotriazol-1-il)-N, N, N', N' -tetrametiluronio

cromatografía de líquidos a alta presión

alcohol isopropilico

carbonato de potasio

ácido meta-cloroperbenzoico

sulfato de magnesio metanol

nitrógeno

bicarbonato de sodio

hidróxido de sodio

hidruro de sodio

sulfato de sodio

cloruro de amonio

NH,OH cloruro de amonio

NMP N-metilpirrolidinona

P(f-buj, tri (te rc-butil)fosfina

PBS solución salina tamponada con fosfato

Pd/C paladio sobre carbono

Pd(PPh3)' tetrakis-trifenilfosfina-paladio (O)

Pd(PhCN),CI, dicloruro di-cianofenil-paladio

Pd(OAc), acetato de paladio

Pd,(dbaj, bis(dibencilidenacetona)-paladio

PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tripirrolidino-fosfonio TA, ta temperatura ambiente

MFR matraz de fondo redondo rac-BINAP 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1 '-binaftilo TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il-N, N, N', N' -tetrametiluronio

TEA, EhN trietilamina TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

(RoloOHa O

¡.¡

'-AOEt

4NH, 6

Pueden prepararse compuestos 7 de fórmula !-IV (en la que L ' es S y L ' es NH) según el método generalmente descrito en el esquema 1. Tal como se muestra, una reacción asistida con base de acrilato de hidroxietilo con un amino-pirazol 1 proporciona la hidroxil-pirazolo-pirimidina 2 (en la que Al es CH, A3 es C, A2 y A4 son cada uno N y A5 es CR1 , del anillo D', son cada uno CR1, respectivamente). El grupo hidroxilo de los compuestos 2 puede funcionalizarse o convertirse en un grupo útil, tal como un cloruro, para formar el producto intermedio de cloruro 3 correspondiente, con métodos conocidos convencionales tales como con oxicloruro de fósforo (POCb) tal como se muestra. Método(s) adicional(es) de preparación de un producto intermedio de cloro-pirazolo-pirimidina 3 (Rl H)

=

es/son el/los descrito(s) en Senga, K.; e/al. J. Med. Chem. 1981, 24, 610-613.

Entonces puede hacerse reaccionar el cloruro del compuesto 3 con una especie de anilina nucleófila adecuada, tal como un tiol 4 (en el que L ' es un azufre y L ' es 1un NH; obsérvese que también pueden usarse fenoles para preparar productos intermedios similares en los que L es O), en condiciones básicas tales como el uso de una base adecuada, incluyendo una base de cesio tal como se muestra. Entonces puede hacerse reaccionar el producto intermedio 5 resultante con un material de cloruro 6 en condiciones adecuadas para proporcionar los compuestos 7 deseados.

Generalmente el tial 4 es lo suficientemente nucleófilo, en condiciones adecuadas, para desplazar el cloruro del compuesto 3. El compuesto 4 también puede ser un alcohol, una amina primaria o secundaria o una especie de carbono nucleófila (ninguno de los cuales se muestra) para realizar la transformación en el compuesto 5, tal como aprecian los expertos en la técnica. El grupo amina en el compuesto 4 puede protegerse según sea necesario o dejarse sin proteger, tal como aprecian los expertos en la técnica. Las bases adecuadas para proporcionar el compuesto 5 incluyen, sin limitación, bases de carbonato tales como carbonato de cesio (Cs,CO,), Na,C03, K,C03 y similares en un disolvente adecuado, cuyas propiedades dependerán generalmente de la solubilidad de los materiales de partida, la polaridad y otros factores fácilmente apreciados en la técnica. La amina 5, si está protegida, puede generalmente desprotegerse en primer lugar, y después hacerse reaccionar con una cloro-piridina, cloropiridazina (en la que A ' es N), cloro-ftalazina (en la que R ' y R ' tomados juntos forman un anillo de fenilo) y similares opcionalmente sustituidos en condiciones adecuadas, incluyendo, sin limitación, en condiciones básicas, condiciones ácidas y condiciones con calentamiento, en un disolvente adecuado o combinación de disolventes para proporcionar el compuesto 7, de fórmulas I-IV. A continuación en el presente documento se describen adicionalmente ejemplos representativos de tales reacciones.

2

.

aoy'oa !)ASCO, (R,).

(R,).

!'l"> o OOEl O F

r,-N NaO. H,O (R,)"V b 't

• b

IW OIt, 1+1 11

e • 1O

12 13

'

Pueden prepararse compuestos 14 de fórmulas I-IV (en las que L es O y L ' es NH) según el método generalmente descrito en el esquema 2. Tal como se muestra, puede hacerse reaccionar 2-(etoximetileno)malonato de dietilo con una 1 H-pirrolo-amina 8 para proporcionar oxo-pirrolo-piridazina sustituida con éster etilico de anillo cerrado 9 (en la

' '

que A es CH, A ' es N, A ' es C y A ' Y AS, del anillo D', son cada uno CR , respectivamente). El grupo éster de los

compuestos 9 puede hidrolizarse y descarboxilarse, o eliminarse de otro modo, en condiciones convencionales, tales como cloruro de sodio acuoso, para formar el producto intermedio de cetona 10 correspondiente, tal como se muestra. Puede lograrse la arilación del compuesto 10 con una base adecuada, tal como DABCO, y el grupo arilo activado correspondiente, tal como fluoro-nitro-benceno 11, tal como se muestra. En primer lugar puede reducirse el grupo nitro del producto intermedio 12 resultante para dar el producto intermedio de amino 13 correspondiente en condiciones convencionales, tales como hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, tal como se muestra. Entonces puede hacerse reaccionar la amina 13 correspondiente con un cloruro 6 en condiciones adecuadas para proporcionar los compuestos 14 deseados.

A continuación en el presente documento se describen adicionalmente ejemplos representativos de tales reacciones. Los expertos en la técnica conocen métodos de transformación adecuados, y se describen de manera general en Jerry March's Advanced Organic Chemistry, 4' edición (1 992), cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.

Esquema 3

1) KOH

I)NaOMe

HGI

'

Pueden prepararse compuestos 20 de fórmulas I-IV (en las que L es S o O y L ' es NH) según el método generalmente descrito en el esquema 3. Tal como se muestra, pueden hacerse reaccionar el grupo aldehído y el 5 grupo amino del carboxaldehído-pirrol 15, respectivamente, con KOH y ácido hidroxilamina-sulfónico para proporcionar el producto intermedio de ciano-1-amino-pirrol 16 correspondiente. Los grupos ciano y amino del compuesto 16 pueden hidrolizarse y formilarse respetuosamente mediante tratamiento con base seguido por ácido fórmico en presencia de acetato de sodio para proporcionar el producto intermedio 17. El cierre del anillo del producto intermedio 18 puede obtenerse haciendo reaccionar 17 con metóxido de sodio. Puede hacerse reaccionar

10 el bromuro del compuestos 18, obtenido mediante bromación con oxibromuro de fósforo, con un tiol o alcohol 4, en condiciones convencionales, para proporcionar el producto intermedio 19. Entonces puede hacerse reaccionar el producto intermedio de anilina 19 resultante con un cloruro de heteroarilo 6 en condiciones adecuadas para proporcionar los compuestos 20 deseados.

Pueden prepararse compuestos 28 de fórmula I-IV (en la que L' es S y L' es NH) según el método generalmente descrito en el esquema 4. Tal como se muestra, puede hacerse reaccionar anhídrido ftálico con un hidroxil-amino5 pirazol 21 para proteger el grupo amina y proporcionar el producto intermedio 22. Puede desplazarse el grupo hidroxilo de 22 en una reacción de tipo Mitsunobu, tal como se muestra para proporcionar el éter alilico 23. Puede hacerse reaccionar el producto intermedio 23 con acrilato de hidroxietilo en condiciones básicas, o la sal de sodio correspondiente tal como se muestra, para proporcionar la hidroxil-pirazolo-pirimidina 24 (en la que A' es CH, A3 es C, A' y A4 son cada uno N y AS es CR , del anillo D', son cada uno CR' , respectivamente). Tal como se describió en 10 el esquema 1 anteriormente, el grupo hidroxilo de los compuestos 24 puede funcional izarse o convertirse en un grupo útil, tal como un cloruro, para formar el producto intermedio de cloruro 25 correspondiente, con métodos conocidos convencionales, tales como con oxicloruro de fósforo (POCI3) tal como se muestra. Entonces puede hacerse reaccionar el cloruro del compuesto 25 con una especie nucleófila adecuada, tal como un tiol 4 (en el que L' es un azufre y L2 es un NH; obsérvese que también pueden usarse fenoles para preparar productos intermedios

15 similares en los que L1 es O), en condiciones básicas tales como el uso de una base adecuada, incluyendo una base de cesio tal como se muestra. Entonces puede hacerse reaccionar el producto intermedio de anilina 26 resultante con un cloruro 6 en condiciones adecuadas para proporcionar los compuestos 27 protegidos con éter deseados. Entonces puede desprotegerse el éter 27 en condiciones convencionales para proporcionar el alcohol 28 correspondiente, que entonces puede funcionalizarse para preparar grupos R 1 con enlace éter deseados.

274< 2fI.A

Pueden prepararse compuestos 28A de fórmula I-IV (en la que L1 es S y L2 es NH) según el método generalmente descrito en el esquema 5. Tal como se muestra, puede hacerse reaccionar 2-hidroxiletil metil éter con un hidroxil5 amino-pirazol 21-A para funcionalizar el grupo hidroxilo y proporcionar el producto intermedio 22-A. Puede hacerse reaccionar el producto intermedio 22-A con acrilato de hidroxietilo en condiciones básicas, o la sal de sodio

1 3

correspondiente tal como se muestra, para proporcionar la hidroxil-pirazolo-pirimidina 24-A (en la que A es CH, Aes C, A ' y A4 son cada uno N y AS es CR ' , del anillo D', son cada uno CR ' , respectivamente). Tal como se describió en el esquema 1 anteriormente, el grupo hidroxilo de los compuestos 24-A puede funcionalizarse o convertirse en un

10 grupo útil, tal como un cloruro, para formar el producto intermedio de cloruro 25-A correspondiente, con métodos conocidos convencionales tales como con oxicloruro de fósforo (POCb) tal como se muestra. Entonces puede hacerse reaccionar el cloruro del compuesto 25-A con una especie nucleófila adecuada, tal como un ti 01 4 (en el que

L1

es un azufre y L2 es un NH; obsérvese que también pueden usarse fenoles para preparar productos intermedios similares en los que L1 es O), en condiciones básicas tales como el uso de una base adecuada, inCluyendo una base 15 de cesio tal como se muestra. Entonces puede hacerse reaccionar el producto intermedio de anilina 26-A resultante

con un cloruro 6 en condiciones adecuadas para proporcionar los compuestos de éter 27-A deseados.

Pueden prepararse compuestos 34 de fórmula I-IV (en la que L' es S y L ' es NH) según el método generalmente descrito en el esquema 6. Tal como se muestra, puede hacerse reaccionar cloro-pirrol-carboxilato de metilo 29 con 5 dinitrofenilhidroxilamina en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado, para proporcionar aminopirrol 30. Puede hacerse reaccionar amino-pirrol 30 con formamida (en este caso también puede usarse como disolvente) para realizar el cierre del anillo y proporcionar el producto intermedio 31 . Puede convertirse el compuesto 31 en el cloruro 32 correspondiente en condiciones convencionales, tales como POCb mostrado en el esquema 1. Además, y tal como se muestra en el esquema 1, puede hacerse reaccionar el cloruro 32 con, y10 desplazarse por, un ticl 4 adecuado, tal como se muestra, para proporcionar el aducto acoplado 33. Entonces puede hacerse reaccionar el producto intermedio de anilina 33 resultante con un cloruro 6 en condiciones adecuadas para proporcionar los compuestos 34 deseados. Entonces puede hacerse reaccionar el cloruro 34 en condiciones

R'

convencionales con especies nucleófilas adecuadas para proporcionar las pirrolo-triazinas sustituidas con deseadas correspondientes (no mostradas).

Pueden prepararse compuestos 37 tratando compuestos 35 (en los que L ' es tal como se define en el presente documento) con cualquiera de los reactivos 36 en una reacción de tipo Suzuki, Stille o Sonagashira, en condiciones adecuadas para cada reacción, respectivamente. Tales reacciones funcionan bien cuando R6 es un grupo aromático.

20 Cada método de reacción se conoce en la técnica y lo aprecian generalmente los expertos en la técnica. A continuación en el presente documento se describen con más detalle ejemplos de tales reacciones. Además, pueden encontrarse métodos para reacciones de Sonagashira en Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5993-5996.

El método del esquema 7 permite que gruJ'0s R6 deseados sean la etapa final de la sintesis de compuestos 37. Debe tenerse cuidado en limitar R1, R7 Y R en este método a aquellos grupos que no interfieran con, o reaccionen 25 con métodos de reacción y/o en condiciones adecuados para formar los compuestos 37, tal como aprecian los expertos habituales en la técnica.

Pueden repararse compuestos 40 mediante una única reacción entre un compuesto sustituido con bromo 38 y un grupo R deseado sustituido de manera apropiada con un nucleófilo u otro grupo adecuado para preparar el compuesto 40. Tales transformaciones pueden lograrse usando una variedad de métodos diferentes, tal como

aprecian los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden instalarse grupos amino-R deseables en una posición adecuada en un anillo D' tratando el bromuro 38 en presencia de una especie de paladio adecuada y un haluro de

R, R'-amina u otro reactivo de R ' deseado adecuados en condiciones adecuadas. Por ejemplo, condiciones de Suzuki modificadas que implican el uso de un acoplamiento mediado por Pd(O) con un boro nato de arilo en presencia de una base débil, tal como carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, en tolueno también pueden proporcionar compuestos 40. También pueden prepararse compuestos 40 usando estannatos o zincatos

correspondientes, tal como se conoce en la técnica. Alternativamente, pueden instalarse grupos Rdeseados en el anillo D' usando métodos convencionales (no mostrados), tal como aprecian los expertos en la técnica.

Los ejemplos descritos a continuación en el presente documento representan métodos a modo de ejemplo de sintetizar o preparar compuestos deseados de fórmulas I-IV, productos intermedios y diversos materiales de partida y/o elementos estructurales de los mismos. Debe apreciarse que estos métodos son simplemente métodos representativos y también pueden usarse otros métodos alternativos convencionales, conocidos o desarrollados. También debe apreciarse que los compuestos a modo de ejemplo son simplemente para fines ilustrativos únicamente y no deben interpretarse como que limitan el alcance de la presente invención de ninguna manera.

Métodos analiticos:

A menos que se indique lo contrario, todos los analisis de HPLC se realizaron en un sistema de Agilent modelo 1100 con una columna de fase inversa Zorbax SB-Cs (5 ) de Agilent Technologies (4,6 x 150 mm; pieza n.' 883975-906) que se usó a 30'C con una velocidad de flujo de aproximadamente 1,50 ml/min. La fase móvil usó disolvente A (H,O/el 0,1% de TFA) y disolvente B (AcCN/el 0,1% de TFA) con un gradiente de 11 mino de desde el 5% hasta el 100% de AcCN. El gradiente fue seguido por un regreso de 2 mino al 5% de AcCN y un reequilibrado (lavado) de

aproximadamente 2,5 minutos.

Método de CL-EM:

Se hicieron pasar muestras en un sistema de CL-DSM de Agilent modelo 11 00 sistema con una columna de tase inversa XDB-Cs (3,5 ) de Agilent Technologies (4,6 x 75 mm) a 30'C. La velocidad de flujo fue constante y osciló entre aproximadamente 0,75 ml/min. y aproximadamente 1,0 ml/min.

La fase móvil usó una mezcla de disolvente A (H,O/el 0,1% de HOAc) y disolvente B (AcCN/el 0,1% de HOAc) con un periodo de tiempo de 9 mino para un gradiente de desde el 10% hasta el 90% de disolvente B. El gradiente fue seguido por un periodo de 0,5 mino para regresar al 10% de disolvente B y un reequilibrado (lavado) de 2,5 mino al 10% de disolvente B de la columna.

Método de HPLC

Cuando se indique, se purificaron los compuestos de interés mediante HPLC de fase inversa usando una estación de trabajo Gilson con una columna de 30 x 50 mm a 40 ml/min. La fase móvil usó una mezcla de disolvente A (H,O/el 0,1% de TFA) y disolvente B (AcCN/el 0,1% de TFA) con un gradiente de 15 mino de desde el 10% hasta el 95% de disolvente B. El gradiente fue seguido por un regreso de 2 mino al 10% de AcCN.

RMN de

'

A menos que se indique lo contrario, todos los espectros H-RMN se realizaron con un instrumento Varian serie Mercury 300 MHz o con un instrumento Bruker 400 MHz. Cuando se caracterice de este modo, todos los protones observados se notifican como partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado.

1 Síntesís de 4-(4-Clorofeníl)-N-(4-(2-ciclopropílpírazolo[1 ,5-a]pirimídin-7-iltío)fenil)ftalazin-1-amína (según el método A)

Etapa 1: 3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-0Iato de sodio

A una mezcla de hidruro de sodio, al 60% (1,07 g, 26,7 mmol) e iPr,O (40 mi) a TA se le añadió acetato de etilo

5 (2,36 mi, 24,1 mmol) en una porción. Se ajustó la temperatura interna hasta 40'C. Tras 5 minutos, se añadió gota a gota formiato de etilo (3,87 mi, 48,1 mmol) de manera que la temperatura interna no se levó por encima de 42'C. Tras completarse la adición, se agitó la disolución a TA durante 16 h. Se filtró la mezcla bajo argón y se enjuagó el sólido con hexanos. Se continuó con el sólido de color blanco resultante, (Z)-3-etoxi-3-oxoprop-1 -en-1 -0Iato de sodio, sin purificación adicional.

10 Etapa 2: 2-ciclopropilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-01

Se calentó una mezcla de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (41 5 mg, 3,37 mmol) y (Z)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1 -0Iato de sodio (0,791 g, 5,73 mmol) en EtOH (3 mi) y tolueno (1 mi) hasta 80'C en un tubo resellable. Tras 16 h se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo resultante en una cantidad mínima de agua caliente y se trituró con HCI 1 N con enfriamiento (O'C) hasta pH -1. Se filtró el sólido resultante y se lavó con agua para proporcionar 2

15 ciclopropilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-01 como un sólido de color blanquecino con el que se continuó sin purificación adicional. M+H ' hallado: 176,2.

Etapa 3: 7-cloro-2-ciclopropilpirazolo[1 ,5-a]pirimidina

Se calentó una mezcla de 2-ciclopropilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-01 (0,400 g, 2,28 mmol) y oxicloruro de fósforo (4,26 mi, 45,7 mmol) en un tubo resellable hasta 100'C. Tras 4 h se enfrió la disolución hasta TA y se vertió 20 lentamente sobre hielo. Se basificó la mezcla usando NaOH 2 N Y NaHCO, saturado y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera y se secaron con sulfato de sodio, Se hizo pasar la disolución de fase orgánica sobre un tapón de gel de sílice y se concentró a vacío para proporcionar 7-cloro-2ciclopropilpirazolo[1 ,5-a]pirimidina como un aceite de color marrón con el que se continuó sin purificación adicional.

'

EM: hallado M+H : 194,1.

25 Etapa 4: 4-(2-ciclopropilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-iltio)bencenamina

A una mezcla de carbonato de cesio (0,606 g, 1,86 mmol) y 4-aminobencenotiol (1 16 mg, 0,930 mmol) en DMF (3 mi) a TA se le añadió 7-cloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina (0,180 g, 0,930 mmol). Se calentó la mezcla hasta 60'C. Tras 2 h se enfrió la mezcla hasta TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Tras secar la fracción orgánica con sulfato de sodio, se eliminó el disolvente a vacio para proporcionar 4-(2-ciclopropilpirazolo[1 ,5

30 a]pirimidin-7-iltio)bencenamina, con la que se continuó sin purificación adicional. EM: hallado M+H ' : 283,1.

Etapa 5: 4-( 4-clorofenil)-N-( 4-(2 -ciclopropilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7 -iltio)fenil)ftalazin-1-amina

Se calentó un tubo resellable cargado con un mezcla de 4-(2-ciclopropilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-iltio)bencenamina (100 mg, 0,354 mmol) y 1-cloro-4-(4-clorofenil)ftalazina (97 mg, 0,354 mmol) en tBuOH (2 mi) hasta 100'C. Tras 3 h, se enfrió la mezcla hasta TA, se diluyó con CH2Cb y se lavó con agua y salmuera. Tras secar la fracción orgánica

35 con sulfato de sodio, se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografia en gel de sílice usando el 20-90% de hexanos:EtOAc para proporcionar 4-(4-clorofenil)-N-(4-(2-ciclopropilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7iltio)fenil)ftalazin-1-amina. EM: hallado M+H ' : 521,2.

Sinlesis de 4-(4-clorofenil)-N-(4-(pirrolo[1 ,2-b]piridazin-4-iloxi)fenil)-1-ftalazinamina (según el método B)

Etapa 1: 4-oxo-1 ,4-dihidropirrolo[1 ,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo

Se calentaron 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (1,82 g, 8,4 mm 01) y 1H-pirrol-1-amina (575 mg, 7,0 mmol) a 125'C

5 durante 2 horas. Se añadió difenil éter y se calentó la mezcla a 220'C durante dos horas, dejando que el etanol se eliminara por destilación. Entonces se purificó la mezcla mediante cromatografia en gel de silice usando el 100% de CH2CI2 para proporcionar 4-oxo-1 ,4-dihidropirrolo[1 ,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo. EM: hallado M+H· = 161.

Etapa 2: pirrolo[1 ,2-b]piridazin-4(1 H)-ona

Se calentaron 4-ox0-1 ,4-dihidropirrolo[1 ,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (412 mg, 2,00 mmol), cloruro de sodio la (200 mg), agua (1 mi) y DMSO (1 mi) a 150'C durante 3 horas. Se concentró el disolvente a vacio y se purificó el residuo usando el 0-50% de EtOAclhexanos para proporcionar pirrolo[1 ,2-b]piridazin-4(1 H)-ona. EM: hallado M+H· =

135.

Etapa 3: 4-(4-nitrofenoxi)H-pirrolo[1 ,2-b]piridazina

Se combinaron pirrolo[1 ,2-b]piridazin-4(1 H)-ona (110 mg, 820 mol), 1-fiuoro-4-nitrobenceno (174 mg, 1,23 mmol) y

15 1 ,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano (184 mg, 1,64 mmol) en acetonitrilo (3 mi) y se calentaron durante 72 horas a 80'C. Se concentró la mezcla y se purificó usando el 100% de CH2CI2 para proporcionar 4-(4-nitrofenoxi)H-pirrolo[1,2b]piridazina.

Etapa 4: 4-(H-pirrolo[1 ,2-b]piridazin-4-iloxi)bencenamina

A una disolución de 4-(4-nitrofenoxi)H-pirrolo[1 ,2-b]piridazina (100 mg, 392 mol) en MeOH (5 mi) a TA se le añadió

20 paladio al 10% sobre carbono (42 mg). Tras 18 h, se filtró la mezcla y se concentró para proporcionar 4-(Hpirrolo[1,2-b]piridazin-4-iloxi)bencenamina en bruto con la que se continuó sin purificación adicional. EM: hallado M+H· 226.=

Etapa 5: 4-( 4-clorofenil)-N-( 4-(pirrolo[1 ,2-b]pi ridazin-4-iloxi)fenil)-1-ftalazinamina

Se preparó el compuesto del titulo a partir de 4-(H-pirrolo[1 ,2-b]piridazin-4-iloxi)bencenamina mediante un método 25 análogo al descrito en el ejemplo 1, etapa 5.

Sintesis de 4-(4-clorofenil)-N-(4-(pirrolo[2, 1-fj[1 ,2,4]triazin-4-iloxi)fenil)-1-ftalazinamina (según el método C)

Etapa 1: 1-amino-1 H-pirrol-2-carbonitrilo

30 Se combinaron 1H-pirrol-2-carbaldehido (12,5 g, 131 mm 01) y ácido hidroxilamina-O-sulfónico (52,0 g, 460 mmol) en agua (400 mi) y se agitaron a TA durante 1 h. Se enfrió la disolución hasta O'C y se añadió una disolución de hidróxido de potasio (147,0 g, 2,62 mol) en agua (500 mi) a lo largo de 1 h. Tras 18 h a O'C, se filtró la mezcla. Se lavaron los sólidos con agua y se extrajo el filtrado con CH2CI2 . Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se combinó con el sólido recogido y se concentró a vaclo. Se purificó el sólido mediante cromatografia en el de silice

35 usando el 0-40% de EtOAclhexanos para proporCionar 1-amino-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. EM: hallado M+H 108. =

lO

Etapa 2: 1-amino-1 H-pirrol-2-carboxamida

Se agitó una disolución de 1-amino-1H-pirrol-2-carbonitrilo (100 mg, 0,934 mmol) e hidróxido de potasio (1,26 g, 22,5 mmol) en agua (3 mi) a TA durante 6 horas. Entonces se enfrió la mezcla resultante hasta O'C y se filtró. Se lavó el sólido recogido con agua fría hasta que los lavados tuvieron pH neutro y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando el 0-100 % de CH,CI,/MeOH/NH,OH 90/10/1 en CH,C¡' para proporcionar 1-amino-1 H-pirrol2-carboxamida.

Etapa 3: 1-formamido-1 H-pirrol-2-carboxamida

A una mezcla de 1-amino-1H-pirrol-2-carboxamida (1,00 g, 8,0 mmol) y acetato de sodio (1,60 g, 20,0 mmol) se le añadió ácido fórmico (1 1,0 mi, 287 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a TA. Tras eliminar el ácido fórmico en exceso a vacío, se añadió agua (5 mi) y se enfrió la mezcla hasta O'C. Se filtró la mezcla y se lavó el sólido con agua y se secó a vacio para proporcionar 1-formamido-1 H-pirrol-2-carboxamida con la que se continuó sin purificación adicional.

Etapa 4: pirrolol1 ,2-ij¡1 ,2,4]triazin-4(3H)-ona

A una disolución de metóxido de sodio (5,8 mg, 0, 11 mmol) en MeOH (3 mi) se le añadió 1-formamido-1 H-pirrol-2carboxamida (50,0 mg, 0,327 mmol) y se sometió la mezcla a refiujo durante la noche. Tras enfriar hasta TA, se neutralizó la base con un equivalente de HCI en dioxano (4 M). Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografia en gel de silice usando el 0-40% de MeOH en CH,CI, para proporcionar pirrolo[1 ,2fj[1,2,4]triazin-4(3H)-ona.

Etapa 5: 4-bromopirrolo[1 ,2-fj[1 ,2,4]triazinas

Se combinaron pirrolo[1 ,2-fj[1 ,2,4]triazin-4(3H)-ona (50 mg, 0,37 mmol) y oxibromuro de fósforo (250 mg, 0,87 mmol) y se calentó a 60'C durante 30 minutos. Se enfrió el semisólido resultante y se mezcló lentamente con agua con hielo con agitación vigorosa. Se neutralizó la mezcla con carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se concentraron a vacio para proporcionar 4-bromopirrolo[1 ,2-ij¡1 ,2,4]triazinas en bruto con las que se continuó sin purificación adicional.

Etapa 6: 4-(4-clorofenil)-N-(4-(pirrolo[2, 1-fj[1 ,2,4]triazin-4-iloxi)fenil-1-Italazinamina

Se preparó el compuesto del titulo a partir de 4-bromopirrolo[1 ,2-fj[1 ,2,4]triazina mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 1, etapas 4 y 5.

Síntesis de N-(4-(2-(aliloxi)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-iltio)fenil)-4-(4-clorofenil)ltalazin-1-amina (según el método D)

Etapa 1: 2-(5-hidroxi-1 H-pirazol-3-il)isoindolina-1 ,3-diona

A una disolución de 3-amino-1H-pirazol-5-ol (1 0,00 g, 101 mmol) en THF (300 mi) a TA se le añadió anhídrido de ácido Itálico (14,9 g, 101 mmol) seguido por ácido acético (69,3 mi, 1,21 mol). Se calentó la mezcla hasta reflujo. Tras 4 días, se concentró la mezcla a vacio para proporCionar una suspensión espesa que se enfrió hasta QDC y se filtró. Se enjuagó el sólido con Et,O y se secó a vacío para proporcionar 2-(5-hidroxi-1 H-pirazol-3-il)isoindolina-1 ,3diana como un sólido de color amarillo con el que se continuó sin purificación adicional. EM: hallado M+H+ 230,2.

=

Etapa 2A: 5-(aliloxi)-1 H-pirazol-3-amina

A una mezcla de trifenilfosfina (2,75 g, 10,5 mmol), alcohol alilico (0,714 mi, 10,5 mmol) y 2-(5-hidroxi-1 H-pirazol-3il)isoindolina-1,3-diona (2,000 g, 8,73 mmol) en DMF (25 mi) a TA se le añadió lentamente DIAD (2,04 mi, 10,5 mmol). Tras 18 h se concentró la disolución a vacío, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fracción orgánica con sulfato de sodio, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando el 40-70% de hexanos:EtOAc para proporcionar 2-(5-(aliloxi)-1 H-pirazol-3-il)isoindolina-1 ,3-diona como un sólido de color amarillo claro. MH ' 270,1.

=

Etapa 28: A una mezcla de 2-(5-(aliloxi)-1H-pirazol-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,684 g, 2,54 mmol) en EtOH (10 mi) a TA se le añadió hidrazina anhidra (0,319 mi, 10,2 mmol). Se calentó la disolución a 50'C durante 18 h antes de enfriar hasta O'C. Se separó el precipitado resultante por filtración. Se concentró el filtrado a vacio para proporcionar 5-(aliloxi)-1 H-pirazol-3-amina en bruto con la que se continuó sin purificación adicional. EM: hallado M+H> ; 147,2.

Etapas 3-7: N-(4-(2-(aliloxi)pirazolo[1 ,5-a1 pirimidin-7-iltio)fenil)-4-(4-clorofenil)ftalazin-1-amina

Se preparó el compuesto del título de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, Etapas 2-6.

Síntesis de 7-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ilamino)feniltio)piraz010[1 ,5-a]pirimidin-2-01 (según el método D)

10 A una mezcla de N-(4-(2-(aliloxi)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-iltio)fenil)-4-(4-clorofenil)ftalazin-1-amina (0,1 10 g, 0,20 mmol, ejemplo 4) y formiato de amonio (130 mg, 2,0 mmol) en MeOH (7 mI) se le añadió una suspensión espesa de paladio al 10% sobre carbono (44 mg) en EtOAc (1 mi). Se calentó la mezcla hasta 65'C. Tras 8 h, se enfrió la mezcla hasta TA, se filtró sobre Celite, se concentró a vacio y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando el 5-15% de MeOH en CH,C¡' con el 1% de NH40H para proporcionar 7-(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1

15 ilamino)feniltio)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-01 como un sólido de color amarillo claro. EM: hallado M+H> ; 497,0.

Sintesis de 4-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2-metoxietoxi)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7 -iltio)fenil)ftalazin-1-amina (según el método E)

20 Etapa 1: 5-(2-metoxietoxi)-1 H-pirazol-3-amina

A una mezcla de 2-metoxietanol (0,664 mi, 8,41 mmol) y 3-amino-5-hidroxipirazol (1,00 g, 10,1 mmol) en C6H6 (50 mi) a TA se le añadió cianometilen-tri-n-butilfosforano (2,03 g, 8,41 mmol). Se calentó la mezcla hasta 90'C en un recipiente a presión. Tras 16 h, se eliminó el disolvente a vacío. Se llevó el residuo a CH,CI, y se adsorbió sobre gel de sílice antes de purificación mediante cromatografía en gel de sílice usando el 2-10% de MeOH en CH,C¡' con

25 el 1% de NH40H para proporcionar 5-(2-metoxietoxi)-1 H-pirazol-3-amina como un aceite de color amarillo. MH> ; 158,2.

Etapas 2-7: 4-(4-clorofenil)-N-( 4-( (2 -( (2-(metiloxi)etil)oxi) pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7 -il)tio )fenil)-1-ftalazinamina

Se preparó el compuesto del titulo, 4-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(2-metoxietoxi)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-iltio)fenil)ftalazin1-amina, mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 1.

Sinlesis de 4-(4-clorofenil)-N-(4-5-cloropirrolo[1 ,2-][1 ,2,4]triazin-4-iltio)fenil)ftalazin-1-amina (según el método F)

Etapa 1: clorhidrato de 1-amino-3-cloro-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo

A una mezcla de 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2,50 g, 15,7 mmol) y DMF (10 mi) a O'C se le añadió

5 hidruro de sodio al 60% (0,816 g, 20,4 mmol). Tras 15 min., se añadió O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (3,74 g, 18,8 mmol) y se agitó la mezcla a O'C durante 1 h antes de calentar hasta TA. Tras 18 h, se diluyó la mezcla con NaCI al 10% Y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fracciones orgimicas con sulfato de sodio y se purificaron mediante cromatografia en gel de silice usando el 10-30% de hexanos: EtOAc para proporcionar un aceite de color marrón, en bruto. Se llevó el aceite a EhO y se trató con HCI 4 N en dioxano. Se recogió el precipitado de color

10 blanquecino resultante mediante filtración para proporcionar clorhidrato 1-amino-3-cloro-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo.

Etapa 2: 5-cloropirrolo[1 ,2-1)[1 ,2,4]triazin-4(3H)-ona

Se expuso una disolución de clorhidrato 1-amino-3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2,00 g, 9,48 mmol) y formamida (11,3 mi, 284 mmol) a radiación microondas a 170'C durante 45 mino Tras enfriamiento hasta TA se solidificó la disolución. Se diluyó la suspensión espesa con EtOAc y se calentó hasta que se disolvieron todos los sólidos. Tras enfriamiento y concentración a vacio, cristalizó 5-cloropirrolo[1 ,2-1)[1 ,2,4]triazin-4(3H)-ona en la disolución como un sólido de color blanquecino. EM: hallado M+H> ; 170,1.

Etapas 3-7: 4-( 4-clorofenil)-N-( 4-(5-cloropirrolo[1 ,2-1) [1 ,2 ,4]triazin-4-iltio)fenil)ftalazi n-1-amina

Se preparó el compuesto del titulo mediante un método analogo al descrito en el ejemplo 1. Se proporcionan los 20 datos de EM en la tabla 1.

8

Si ntesis de 4-(4-( 4-metilpiperazin-1-il)ftalazin-1-ilamino)fenol

Se calentó una mezcla de 4-aminofenol (42 mg, 0,38 mmol), 1-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)ftalazina (100 mg,

25 0,381 mmol) y TFA (29 I, 0,38 mmol) en 2-butanol (3 mi) en un tubo sellado a 90'C durante la noche. Al dia siguiente CUEM muestra que se completó la reacción. Se enfrió la reacción y se diluyó con DCM. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso y se recogió la fase orgánica. Se neutralizó la fase acuosa con HCI 1 N Y se extrajo el producto con DCM. Se combinaron las fase orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)ftalazin-1-ilamino)fenol como material sólido de color marrón. EM: hallado

30 M+H> ; 336,2. Calc. para C'9H21 NsO: 335,4.

9

OMe

Sintesis de clorhidrato de 4-(4-(4-metoxifenil)ftalazin-l-ilamino)fenol

Se combinaron 4-aminofenol (340 mg, 3,1 mmol), l-cloro-4-(4-metoxifenil)ftalazina (837 mg, 3,1 mmol) y sec-butanol (12 mi, 3,1 mmol) en a tubo resellable y se calentaron hasta 100'C durante la noche. Se monitorizó el avance de la reacción mediante CLEM, y una vez que se completó, se enfrió la reacción de color naranja diluida con dietil éter. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con dietil éter y se secó el sólido a vacio para proporcionar clorhidrato de 4(4-(4-metoxifenil)ftalazin-l-ilamino)fenol (1,17 g, rendimiento del 100%) como un sólido de color naranja. EM: hallado M+H' = 344,0. Calc. para C19H21 NsO: 343,13.

Sintesis de l-cloro-4-( 4-metiltiofen-2-íl)ftalazina

Se añadieron 1,4-dicloroftalazina (1,40 g, 7,03 mmol), ácido 4-metíltiofen-2-ilborónico (999 mg, 7,03 mmol) y PdCI,(DPPF) (721 mg, 985 mol) en un tubo sellado. Se purgó el tubo con argón. Entonces se añadieron carbonato de sodio (2,0 M en agua) (7,74 mi, 15,5 mmol) y 1,4-dioxano (35,2 mi, 7,03 mmol). Se selló el tubo, se agitó a TA durante 5 mino y se colocó en un baño de aceite precalentado a 110'C. Tras 1 h, CL-EM mostró producto y subproducto (acoplamiento doble) y el MP dicloroftalazina. Se enfrió la reacción hasta TA, se filtró a través de un lecho de Celite con ayuda de EtOAc, se concentró y se cargó en columna. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna usando hex. para eliminar el punto superior, luego hex:EtOAc 80:20 para recoger el producto. Se obtuvo el producto, l-cloro-4-(4-metiltiofen-2-íl)ftalazina como un sólido de color amarillo. CL-EM mostró que el producto estaba contaminado con una pequeña cantidad del MP dicloroftalazina y subproducto de acoplamiento bis. EM miz = 261 [M+lr. Calc. para C13H CIN,S: 260,12.

Sintesis de l-cloro-4-(6-metilpiridin-2-il)ftalazina

Etapa 1: 2-(dimetilamino)isoindolina-l ,3-diona.

Se preparó el compuesto del titulo según métodos descritos en los siguiente articulos:

(a) Deniau, E.; Enders. D.; Couture, A.; Grandclaudon, P. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2253. (b) Saito, Y.; Sakamoto, T.; Kikugawa, Y. Synthesis 2001,221. (c) Deniau, E.; Enders, D. Tetrahedron Lett. 2000, 41,2347.

A una disolución de isobenzofuran-l,3-diona (5,00 g, 34 mmol) y N,N-dimetilhidrazina (2,9 mi, 37 mmol) en tolueno (75 mi, 34 mmol) en un MFR se le añadió p-TsOH'H,O (0,32 g, 1,7 mmol). Se unieron un aparto de Dean-Stark y un condensador al MFR. Se sometió la mezcla a reflujo. Tras 4 h, CLEM mostró principalmente producto. Se enfrió la reacción hasta T A. Se eliminó el tolueno a presión reducida y se disolvió el producto en bruto en CH2Cb, se lavó con NaHCO, sat., agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró. Se obtuvo un sólido de color amarillo claro. 'H-RMN mostró principalmente producto, 2-(dimetilamino)isoindolina-l ,3-diona. EM calc. para C,oH,0N,O,: [M]'= 190. Hallado: [M+H]'= 191.

Etapa 2: 2-(dimetilamino)-3-hidroxi-3-(6-metilpiridin-2-il)isoindolin-l-ona

En un MFR seco, se añadieron 2-bromo-6-metilpiridina (66 I, 581 mol) y THF (1.211 I, 581 mol). Se purgó la

[O

reacción con argón y se enfrió hasta -78'C. Se añadió BuLi (244 ¡tI, 61 0 ¡tmol) mediante jeringuilla. Tras 30 min., se añadió a través de un cánula el anión en una disolución de 2-(dimetilamino)isoindolina-1 ,3-diona (166 mg, 872 ¡tmol) en 2 mi de THF sumergida previamente en un baño frío a -78'C durante 2 mino (el material de partida precipitó de la disolución a baja temp.). Tras 15 mino a -78'C, se calentó la temperatura hasta -30'C. Tras 1 h, CLEM mostró principalmente producto a 1,535 mino Se extinguió la reacción lentamente con NH4CI sal. Se extrajo el producto con CH,CI,. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite de color amarillo. Se purificó el producto usando CH,CI,:(CH,CI,:MeOH:NH40H 90:10:1) 85:15. Se obtuvo un aceite viscoso de color amarillo. 'H-RMN mostró principalmente producto, 2-(dimetilamino)-3-hidroxi-3-(6-metilpiridin-2il)isoindolin-1-ona. EM calc. para C'6H17N,O,: [M] '= 283. Hallado: [M+H] '= 284.

Etapa 3: 4-(6-metilpiridin-2-il)ftalazin-1 (2H)-ona

Se preparó el compuesto del titulo según un método descrito en Saito, Y.; Sakamoto, T.; Kikugawa, Y. Synthesis 2001, 2, 221. Se añadieron 2-(dimetilamino)-3-hidroxi-3-(6-metilpiridin-2-il)isoindolin-1-ona (3,18 g, 11,0 mmol), EtOH (1 1,0 mi, 11,0 mmol) e hidrazina (5,30 mi, 168 mmol) en un MFR equipado con un condensador de reflujo. Se unió un globo de nitrógeno en la parte superior del condensador. Se sometió la reacción a reflujo durante la noche. CLEM mostró que se completó la reacción. Se enfrió la reacción hasta tao Precipitó un sólido de color blanquecino de la disolución. Se añadió agua y se enfrió la mezcla hasta O'C. Se separó el sólido por filtración con ayuda de agua y se secó a vacío. Se obtuvo un sólído de color blanco. CLEM del sólido mostró producto, 4-(6-metilpiridin-2-il)ftalazin1 (2H)-ona. EM calc. para C14H" N,O: [M] '= 237. Hallado: [M+H] ' = 238.

Etapa 4: 1-cloro-4-(6-metilpiridin-2-il)ftalazina

Se cargó un MFR seco equipado con barra de agitacíón y condensador de reflujo con 4-(6-metilpiridin-2-il)ftalazin1 (2H)-ona (780 mg, 3,29 mmol) y POCI, (10,7 mi, 115 mmol). Esto se agitó a reflujo durante 18 h. Se elimínó el POCí, en exceso a vacío con ayuda de tolueno. Se enfríó el residuo hasta O'C y se basificó con NaOH 6 N frío hasta pH=9. Ocasionalmente, se añadió hielo para mantener la mezcla fría para evitar la hidrólisis. Finalmente, agitando, removiendo y sonicando se proporcionó un material sólido a pH básico. Se filtraron los sólidos, se lavaron con cantidad abundante de agua y se secaron a vacío para proporcionar un sólido de color blanco. EM calc. para C14H1OCIN,: [M] '= 255. Hallado: [M+H] ' = 256.

Sintesis de 1-cloro-4-(octahidroisoquinolin-2(1 H)-il)ftalazína

Se cargó una botella a presión resellable con 1,4-dicloroftalazina (1258 mg, 6,28 mmol), decahidroisoquinolina (588 ¡tI, 3,95 mmol), carbonato de potasio (546 mg, 3,95 mmol) y DMSO (20 mi, 0,2 M). Se agitó la reacción a 80'C durante 16 h, entonces se enfrió hasta TA y se diluyó con 5 mi de DMSO. Se purificó la disolución mediante HPLC de Gilson (del 10% al 90% de CH,CN/H,O/el 0,1% de TFA) para proporcionar 1-cloro-4-(octahidroisoquinolin-2(1 H)il)ftalazina. EM [M+HI = 302,1. Calc. para C17H,oCIN,: 301,8.

Sintesis de 3-cloro-6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazina

Etapa 1: ácido 4-(3-clorofenil)-2-etil-2-hidroxi-4-oxobutanoico

Se cargó un MFR con ácido 2-oxobutanoico (2,50 g, 24,5 mmol) y 3,2 mi de agua y se enfrió la mezcla hasta O'C. Se

neutralizó el ácido mediante adición lenta de KOH acuoso al 20%. Se añadió 3'-cloroacetofenona (3,79 g,

24,5 mmol), seguido por una disolución 1,3 M de KOH (2,20 g, 39,2 mmol) en MeOH. Se agitó la mezcla de reacción a O'C durante 48 h. Se llevó la mezcla a pH 2 mediante adición gota a gota de H,S04 conc. Se eliminó el MeOH a vacio y se añadieron 25 mi de agua. Se filtró la mezcla heterogénea a través de Celite y se lavó la torta de filtro con agua y CH,CI,. Se separaron las fases del filtrado y se extrajo la parte acuosa con CH,CI, adicional. Se secaron las fases orgánicas combinadas con MgS04, se filtraron y se concentraron hasta un volumen de -25 mI. Se añadió hexano hasta que la mezcla se volvió turbia y tras dejar reposar se fonmó un sólido cristalino de color blanco. Se decantaron las aguas madres y se lavaron los sólidos con hexano y se secaron para proporcionar ácido 4-(3clorofenil)-2-etil-2-hidroxi-4-oxobutanoico como un sólido cristalino de color blanco. EM miz 279 [M+Nar. Cale.

=

para C12H"CI04: 256,69.

Etapa 2: 6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazin-3(2H)-ona

Se cargó un MFR con ácido 4-(3-clorofenil)-2-etil-2-hidroxi-4-oxobutanoico (2,78 g, 10,8 mmol), hidrazina (0,510 mi, 16,2 mmol) y 11 mi de n-BuOH. Se unió un aparato de Dean-Stark equipado con un condensador de reflujo y se calentó la mezcla bajo nitrógeno a 130'C durante 15 h. Tras enfriamiento se fonmó un precipitado, que se filtró, se lavó con EtOH frio y se secó. Se aisló 6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazin-3(2H)-ona como un sólido de color blanco. EM miz = 235 [M+H( Cale. para C12Hl1 CIN,O: 234,68.

Etapa 3: 3-cloro-6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazina

Se cargó un MFR con 6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazin-3(2H)-ona (1,50 g, 6,4 mmol) y oxicloruro de fósforo (6,0 mi, 64 mmol). Se añadió base de Hunig (1,2 mi, 7,0 mmol) a la mezcla gota a gota (ligeramente exotérmica). Se equipó el matraz con un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno y se calentó la mezcla a 11 O'C durante 3 h. Tras enfriamiento se vertió la mezcla de reacción en hielo. Se añadió gota a gota NaOH 6 N hasta pH 9 manteniendo la mezcla fria mediante adición gradual de hielo. Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar 3-cloro-6-(3-clorofenil)-4-etilpiridazina como un sólido de color melocotón. EM miz = 253 [M( Cale. para C12H1QCI,N,: 253,13.

H0'Q lú

Br

I I . N

H ::::,.,. 1

Sintesis de clorhidrato de 4-(4-bromoisoquinolin-1-ilamino)fenol

Se calentó una mezcla de 4-aminofenol (225 mg, 2062 ¡tmol) y 4-bromo-1-cloroisoquinolina (500 mg, 2062 ¡tmol) en sec-butanol (15 mi) en un tubo sellado a 100'C durante 2 horas. Se añadió TFA (477 ¡tI, 6186 ¡tmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción a 100'C durante la noche. El análisis de CLEM mostró la conversión en clorhidrato de 4-(4bromoisoquinolin-1-ilamino)fenol. Se enfrió la mezcla de reacción de color rojo oscuro y se añadió dietil éter. Se filtró

el precipitado resultante y se lavó con dietil éter y se secó el sólido a vacio para proporcionar clorhidrato 4-(4bromoisoquinolin-1-ilamino)fenol como un sólido de color púrpura.

Sintesis de 4-(4-fenilisoquinolin-1 -ilamino)fenol

A una disolución de 4-(4-bromoisoquinolin-1-ilamino)fenol (578 mg, 1834 ¡tmol), ácido fenilborónico (335 mg, 2751 ¡tmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (212 mg, 183 ¡tmol) en tolueno (10480 ¡tI, 1834 ¡tmol) y etanol (2620 ¡tI, 1834 ¡tmol) se le añadió carbonato de sodio (6281 ¡tI, 12563 ¡tmol) en agua (2 M). Se calentó la mezcla de reacción hasta 100'C durante la noche. Se monitorizó el avance de la reacción mediante CLEM, que mostró la conversión en 4-(4-fenilisoquinolin-1 -ilamino)fenol. Se purificó el producto mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: el 0-50% de hexanos:EtOAc) para proporcionar 4-(4-fenilisoquinolin-1-ilamino)fenol.

Síntesís de 3-cloro-4-ísopropíl-6-fenílpírídazína

Se cargó un MFR con 3-cloro-4-etíl-6-fenilpiridazina (250 mg, 1,143 mmol) y 5,7 mi de THF y se enfrió la mezcla hasta -78'C bajo nitrógeno. Se añadió diisopropilamida de litio, disolución 2,0 M en heptano I tetrahidrofurano I etilbenceno (0,686 mi, 1,372 mmol) y se agitó la mezcla durante 5 mino a -78'C, seguido por 1 h a temperatura ambiente. Se volvió a enfriar la mezcla hasta -78'C y se añadió gota a gota yoduro de metilo (195 mg, 1,372 mmol) que se había hecho pasar a través de un tapón de alúmina básica antes de su uso. Se agitó la reacción a esta temperatura durante 5 min., seguido por TA durante 0,5 h. Tras extinguir con agua, se diluyó la disolución con CH,CI, y se separaron las fases. Se extrajo la parte acuosa con CH,CI, adicional y se secaron las fases orgánicas

15 Se preparó el producto intermedio de cloro-pirazolo-pirimidina, para la preparación de los ejemplos 17-19, mediante un procedimiento análogo al descrito en Senga, K; et al. J. Med. Chem. 1981, 24, 610-613.

El ejemplo 17 es el compuesto anterior en el que L' = O y R es H.

El ejemplo 18 es el compuesto anterior en el que L 1 = S y R es H.

El ejemplo 19 es el compuesto anterior en el que L' S y R es CI.

=

20 Los ejemplos dados a conocer en la tabla I a continuación son ejemplos representativos adicionales de la presente invención. Los ejemplos se prepararon mediante los métodos indicados en la tabla 1, que se correlacionan generalmente con los métodos A, B, C, D, E y F de los esquemas 1-6 y los ejemplos 1-7 en el presente documento. Los datos de EM son los valores de Ión de M+H> hallados para el ejemplo. Se proporcionan datos biológicos para aquellos compuestos mostrados como ejemplo en la tabla 1. Los huecos indican que no había datos disponibles.

TABLA I

n.' ej.: Nombre Datos de EM Método AurA _Clso_IP (Promedio) AurB ClsoJP (Promedio) 24h_ploidía 4N Clso IP

20: 4-pi rid i n i 1)-N-(4-(pi raz 010[1 ,5-iltio 482,0 A ++++ ++++ ++++

21: 4-(pirazolo[ 1 ,5rimidin-7 462,1 A ++++ ++++ ++++

1: 4-(4-clorofenil)-N-( 4-((2ciclopropilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7 521,2 A + ++++ ++++

22: N-( 4-((2-ciclopropilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7- 487,1 A +++ ++++ ++++

23: N-( 4-((2 -ciclopropilpirazolo[ 1 ,5-a]pirimidin-7i ftalazinamina 507,1 A ++++ +++ ++++

2: 4-( 4-clorofenil)-N-(4-(pirrolo[1 ,2-b ]piridazin 464,0 B +++ ++++ +++

3: 4-(4-clorofenil)-N-(4-(pirrolo[2,11-ftalazinamina 465,1 e ++ ++++ ++

24: 4-(4-metil-2-tienil)-N-(4-(pirrolo[2,11 na 451, 1 e +++ ++++ +++

25: 4-(4-clorofenil)-N-(4-(pirrolo[2,1 481 ,1 e + ++++ +++

26: 4-(4-metil-2-tienil)-N-(4-(pirrolo[2,1,2 n-4-iltio 467,0 e ++ ++++ +++

4: 4-(4-clorofenil)-N-( 4-( (2-(2-propen-1iloxi)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-71-ftalazinamina 537,0 D +++

27: N-( 4-( (2-( (2-(metiloxi)etil)oxi)pirazolo[1 ,5a]pirimidin-7 -il)tio )fenil)-4-fenil-1ftalazinamina 521,2 E +++ ++++ ++++

28: N-( 4-( (2-( (2-( metiloxi)etil)oxi)pirazolo[1 ,5a ]pirimidin-7 -il)tio )fenil)-4-( 4-metil-2-tienil)-1ftalazinamina 541 ,2 E ++++ ++++ ++++

6: 4-(4-clorofeniI)-N-( 4-( (2-( (2(metiloxi)eti I)oxi) pirazolo(1 ,5-a]pirimidin-7 555,1 E ++++ ++++ ++++

5: 7 -((4-((4-(4-clorofenil)-1ftalazinil)amino )fenil)tio) pirazolo[ 1 ,5 497,0 D ++++ ++++ +++

29: N-(4-((5-cloropirrolo[2, 1-fj(1 ,2,4]triazin-4 481,2 F + ++++ +++

7: 4-( 4-clorofe ni I)-N-( 4-( (5-cloropirrolo[2, 11 ,2 515,0 F + ++++ +++

La invención proporciona adicionalmente métodos para preparar compuestos de las fórmulas I-IV. Por ejemplo, y en una realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula 1, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar compuestos de fórmula A

A

con un compuesto de fórmula B

B

en las que AS y R '" del compuesto de fórmula A y A ' , A ', A3, A ', AS, L' , R ' , A3 Y n Y o del compuesto de fórmula B son tal como se definen en el presente documento, para preparar un compuesto de fórmula 1. Este método también puede usarse para preparar un compuesto de las fórmulas 11, 111 Y IV.

10 Aunque los ejemplos descritos anteriormente proporcionan procedimientos para sintetizar compuestos de las fórmulas I -IV, pueden utilizarse otros métodos para preparar tales compuestos. En los procedimientos descritos en el presente documento, las etapas pueden realizarse en un orden alternativo y pueden estar precedidas, o seguidas, por etapas de protección/desprotección adicionales si es necesario.

Pueden usarse métodos que implican el uso de grupos protectores. Particularmente, si se protegen o necesitan protegerse uno o más grupos funcionales, por ejemplo grupos carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto, en la preparación de los compuestos de la invención, ya que no se pretende que participen en una reacción o transformación química específica, pueden usarse diversos grupos protectores convencionales conocidos. Por ejemplo, pueden usarse grupos protectores utilizados normalmente en la síntesis de compuestos naturales y sintéticos, incluyendo péptidos, ácidos nucleicos, derivados de los mismos y azucares, que tienen múltiples centros reactivos, centros quirales y otros sitios potencialmente sensibles a los reactivos y/o condiciones de reacción.

La protección de grupos funcionales mediante grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de eliminación (comúnmente denominadas "desprotección") se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia convencionales tales como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y Nueva York (1973), en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York (1981), en The Peptides, volumen 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, Londres y Nueva York (1981), en Methoden der Organischen Chemie (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4' edición, volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), en H.D. Jakubke y H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basilea (1982) y en Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Química de los hidratos de carbono: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1 974).

Los procedimientos pueden usar adicionalmente condiciones de reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, pirídina, K2C03 y similares), catalizadores y formas de sal de los anteriores. Los productos intermedios pueden aislarse o mantenerse in situ, con o sin purificación. En la técnica se conocen métodos de purificación e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (en fase liquida y gaseosa, y similares), extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares, muchos de los cuales se utilizaron en los ejemplos anteriores. En la técnica se conocen condiciones de reacciones tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiental) y pueden ajustarse según sea apropiado para la reacción.

Todos los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo o bien en ausencia

o en presencia (habitualmente) de disolventes o diluyentes. Tal como apreciarán los expertos habituales en la técnica, los disolventes deben ser inertes con respecto a, y deben poder disolver, los materiales de partida y otros reactivos usados. Los disolventes deben poder solubilizar parcial o completamente los reactantes en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización, por ejemplo intercambiad ores iónicos, normalmente intercambiado res catiónicos por ejemplo en forma de H+. La capacidad del disolvente para permitir y/o influir sobre el avance o la velocidad de la reacción depende generalmente del tipo y las propiedades del/de los disolvente(s), las condiciones de reacción incluyendo temperatura, presión, condiciones atmosféricas tales como en una atmósfera inerte bajo argón o nitrógeno, y concentración, y de los propios reactantes.

Los disolventes adecuados para llevar a cabo reacciones para sintetizar compuestos de la invención incluyen, sin limitación, agua; ésteres, incluyendo alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, EtOAc; éteres incluyendo éteres alifáticos, por ejemplo, Et,O y etilenglicol dimetil éter o éteres cíclicos, por ejemplo, THF; hidrocarburos aromáticos liquidos, incluyendo benceno, tolueno y xileno; alcoholes, incluyendo MeOH, EtOH, 1-propanol, IPOH, ny t-butanol; nitrilos incluyendo CH3CN; hidrocarburos halogenados, incluyendo CH2CI" CHC!, y CCI.; amidas ácidas incluyendo DMF; sulfóxidos, incluyendo DMSO; bases, incluyendo bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina; ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH; ácidos inorgánicos incluyendo HCI, HBr, HF, H2S0. y similares; anhídridos de ácido carboxílico, incluyendo anhídridos de ácido de alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, incluyendo ciclohexano, hexano, pentano, isopentano y similares, y mezclas de estos disolventes, tales como combinaciones de disolventes puramente orgánicos, O combinaciones de disolventes que contienen agua por ejemplo, disoluciones acuosas. Estos disolventes y mezclas de disolventes también pueden usarse en el "tratamiento final" de la reacción así como en el procesamiento de la reacción y/o aislamiento del /de los producto(s) de reacción, tal como en cromatografía.

La invención incluye adicionalmente formas de sal de compuestos de las fórmulas 1, 11, 111 Y IV. Pueden prepararse sales de un compuesto de la invención que tienen un grupo de formación de sal de manera convencional o de manera conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden obtenerse sales de adición de ácido de compuestos de la invención mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro) también puede convertirse en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro); estos puede hacerse calentando hasta obtener una masa fundida, o por ejemplo calentando como un sólido a alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo de desde 50'C hasta 170'C, expulsándose una molécula del ácido por molécula de compuesto.

Las sales de ácido pueden convertirse habitualmente en compuestos de base libre, por ejemplo tratando la sal con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino o hidróxidos de metal alcalino, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Sales de adición de ácido y de base adecuadas se describen adicionalmente en la sección definición en el presente documento.

La invención abarca adicionalmente profármacos de compuestos de las fórmulas 1, 11, 111 Y IV. Por ejemplo, un grupo fosfato puede ser un derivado de profármaco de un grupo alcohol o un grupo amina, o un éster puede ser un profármaco de un grupo funcional de ácido carboxílíco. Pueden incorporarse grupos fosfato en compuestos deseados de las fórmulas 1, 11, 111 Y IV con el fin de mejorar biodisponibilidad in vivo y/u otras propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas del compuesto.

La invención abarca adicionalmente compuestos "intenmedios", incluyendo estructuras producidas a partir de procedimientos sintéticos descritos, tanto aisladas como no, antes de obtener finalmente el compuesto deseado. Las estructuras que resultan de llevar acabo etapas a partir de un material de partida transitorio, las estructuras que resultan de la divergencia del/de los método(s) descrito(s) en cualquier fase y la estructuras que forman materiales de partida en las condiciones de reacción, son todas "productos intermedios" incluidos en la invención. Además, las estructuras producidas usando materiales de partida en forma de un derivado o sal reactivos, o producidas mediante un compuesto que puede obtenerse por medio del procedimiento según la invención y estructuras que resultan de procesar los compuestos de la invención in sítu también están dentro del alcance de la invención.

Los materiales de partida de la invención se conocen, están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse en analogía a, o según, métodos que se conocen en la técnica. Muchos materiales de partida pueden prepararse según procedimientos conocidos y, en particular, pueden prepararse usando procedimientos descritos en los ejemplos. En la sintesis de materiales de partida, pueden protegerse grupos funcionales con grupos protectores adecuados cuando sea necesario. Los grupos protectores, su introducción y eliminación se describieron anteriormente.

Los compuestos de la presente invención pueden tener, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante resolución de las mezclas racémicas según procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas, mediante el tratamiento con un ácido o un base ópticamente activos. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y luego separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguida por la liberación de las bases ópticamente activas de esas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografia quiral elegida de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Aún otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con reactivos quirales, tales como un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para administrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención también pueden obtenerse usando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.

Los compuestos de esta invención también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas. La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento.

Los compuestos también pueden producirse en formas isoméricas del doble enlace cis o trans o E o Z. Todas las formas isoméricas de este tipo de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen expresamente en la presente invención.

Los sustituyentes en restos de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden estar unidos a átomos especificos, mediante lo cual se pretende que se fijen a ese átomo, o pueden dibujarse no unidos a ningún átomo especifico, mediante lo cual se pretende que estén unidos a cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido con un átomo distinto de H (hidrógeno).

La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o del número atómico hallado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención inclen isótogos de

carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13e, 14e, 15N, 160, 1 0, 31p, 3 P, 358,18F Y

Los compuestos de la presente invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14e, son útiles en ensayos de distribución en tejido de sustrato y/o de fármaco. Se prefieren particularmente isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono 14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica superior, por ejemplo semi vida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Generalmente pueden prepararse compuestos marcados con isótopo de esta invención sustituyendo un reactivo no marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.

Las transformaciones químicas sintéticas, así como metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) descritas anteriormente y útiles en la síntesis de compuestos inhibidores descritos en el presente documento, se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas tal como se describen en R. Larock, eomprehensive Organic Transformations, VeH Publishers (1989); TW. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3' edición, John Wiley and Sons (1 999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1 994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic ehemistry, 2' edición (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1 984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 2' edición, WileyVeH, (1997); y L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

Evaluación biológica

Los compuestos de la invención pueden modificarse añadiendo funcionalidades apropiadas para potenciar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nelVioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción. A modo de ejemplo, puede modificarse un compuesto de la invención para incorporar un grupo hidrófobo o resto "graso" en un intento de potenciar el paso del compuesto a través de una membrana hidrófoba, tal como una pared celular.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención (fórmulas I -IV) varia n con el cambio estructural, en general, puede demostrarse actividad presentada por compuestos de fórmulas I -IV tanto in vitro como in vivo. Los siguientes ensayos farmacológicos a modo de ejemplo se han llevado a cabo con los compuestos segun la invención. En resumen, se encontró que compuestos representativos de la invención inhibían la actividad de aurora cinasa de manera selectiva o no selectiva. Esta actividad demuestra la utilidad de los compuestos en la profilaxis y el tratamiento de trastornos proliferativos celulares, incluyendo cáncer, tal como se describe en el presente documento.

Ensayos HTRF de aurora cinasa

de cinasa mediante fluorescencia de resolución de aurora A-TPX2: El ensayo HTRF de aurora A comienza con aurora A en presencia de ATP que fosforila el péptido biotinilado PLK. Se incuba la reacción durante aproximadamente 120 mino Se añaden reactivos de detección para extinguir la reacción. Estos agentes detienen la reacción diluyendo la enzima y quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Tras la adición, se incuba el ensayo durante la noche para permitir que se equilibren los reactivos de detección.

El ensayo HTRF de aurora A comprende 1 I de compuesto en DMSO al 100%, 20 I de ATP y PLK biotinilado y 20 I de aurora A-TPX2 KD GST para un volumen final de aproximadamente 41 1. La concentración final de PLK es de aproximadamente 1 M. La concentración final de ATP es de aproximadamente 1 M (Km(ap) 1 M +/-0,1) Y la

=

concentración final de aurora A es de aproximadamente 5 nM. Las condiciones de tampón son tal como sigue: HEPES 60 mM pH 7,5, Nael 25 mM, Mgel 10 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,05%.

Se extingue el ensayo y se detiene con 160 I de reactivo de detección. Los reactivos de detección son tal como sigue: tampón preparado a partir de Tris 50 mM, pH 7,5, Nael 100 mM, EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween20 al 0,1 %. A este tampón se le añade, antes de la lectura, estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) a una conc. final en el ensayo de 0,0005 mg/ml, yAc europilado anti-fosfoPLK (Eu-anti-PLK) a una conc. final de 0,02 nM.

Se lee la placa de ensayo en un instrumento o bien Discovery o bien RubyStar. El eu-anti-PLK se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar SA-APe que a su vez emite a 655 nm. La razón de SA-APe a 655 nm (excitada debido a su estrecha proximidad a Eu-anti-PLK debido a la fosforilación del péptido) con respecto a Eu-anti-PLK libre a 615 nm proporcionará la fasforilación del sustrato.

Se sometieron a prueba muchos de los ejemplos descritos en el presente documento y se encontró que eran compuestos activos. La tabla I incluye datos biológicos relacionados, que pueden interpretarse usando la siguiente calibración de actividad:

"+" representa una actividad (elso) de >2,5 uM;

"++" representa una actividad (elso) en el intervalo de 2,5 uM -500 nM;

"+++" representa una actividad (elso) en el intervalo de 500 -100 nM; y

"++++" representa una actividad (elso) de menos de 100 nM.

Los ejemplos seleccionados 1-7 y 17-29 mostraron buena potencia en el ensayo HTRF de aurora cinasa A.

de cinasa mediante fluorescencia de resolución de aurora B: El ensayo HTRF de aurora B comienza con aurora B en presencia de ATP que fosforila el péptido biotinilado histona H3. Se incuba la reacción durante aproximadamente 90 mino Se extingue la reacción mediante adición de reactivos de detección, que detienen la reacción diluyendo la enzima y que landa los metales debido a la presencia de EDTA. Tras la adición, se incuba el ensayo durante aproximadamente 60 mino para permitir que se equilibren los reactivos de detección.

El ensayo HTRF de aurora B comprende 1 I de compuesto en DMSO al 100%, 20 I de ATP e histona H3 biotinilada y 20 I de aurora B Fl His para un volumen final de 41 I. la concentración final de histona H3 es de 0,1 M. la concentración final de ATP es de 23 M (Km(ap) 23 M +/-2,6) Y la concentración final de aurora B es

=

de 400 pM. las condiciones de tampón son tal como sigue: HEPES 50 mM pH 7,5, NaCI 5 mM, MgCI 0,5 mM, MnCI 0,5 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,05%.

Se extingue el ensayo y se detiene con 160 I de reactivo de detección. los reactivos de detección son tal como sigue: tampón preparado a partir de Tris 50 mM, pH 7,5, NaCI 100 mM, EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween20 al 0,1%. A este tampón se le añade, antes de la lectura, estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) a una conc. final en el ensayo de 0,001 mg/ml, yAc europilado anti-fosfohistona H3 (Eu-anti-HisH3) a una conc. final de 0,064 nM.

Se lee la placa de ensayo en un instrumento o bien Discovery o bien RubyStar. El eu-anti-HisH3 se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar SA-APC que a su vez emite a 655 nm. la razón de SA-APC a 655 nm (excitada debido a su estrecha proximidad al Eu-anti-HisH3 debido a la fosforilación del péptido) con respecto a Eu-anti-HisH3 libre a 615 nm proporcionara la fosforilación del sustrato.

"+" representa una actividad (CI50) de >2,5 uM;

"++" representa una actividad (CI50) en el intervalo de 2,5 uM -500 nM;

"+++" representa una actividad (CI50) en el intervalo de 500 -100 nM; y

"++++" representa una actividad (CI50) de menos de 100 nM.

los ejemplos seleccionados 1-7 y 17-29 mostraron buena potencia en el ensayo HTRF de aurora cinasa B.

Ensayo basado en células de aurora cinasa

Protocolo de de de 24 h con células Hela

El propósito de este ensayo es evaluar la capacidad de compuestos individuales seleccionados para inducir contenido (ploidia) de ácido desoxirribonucleico (ADN) en células mediante división celular fallida. El analisis de ciclo celular es una manera rápida y eficaz de evaluar el estado del contenido (ploidia) de ADN de una célula dada. Se

'

sembraron células Hela (1x10 células Hela/pocillo) en 100 ul de medios (MEM+FBS al 10%) en placas de 96 pocillos (Packard View) y se cultivaron durante 24 h a 37'C mantenidas en una atmósfera de CO, al 5%. Al dia siguiente, se trataron las células durante 24 h con compuestos inhibidores (10 pt. Dosis que oscila entre 0,0024 1,25 umolll). Se diluyeron los compuestos en serie en DMSO (concentraCión final del 0,25%). Se fijaron las células (formaldehido al 3,7% y glutaraldehido al 1%) y se permeabilizaron (1x PBS con BSA a1 1% y Triton X-100 al 0,2%) en preparación para tinción nuclear. Se tiñeron las placas de pocillos durante 45 minutos a TA en la oscuridad usando tinte nuclear Hoechest 33342 a 0,5 ug/ml (disolución madre de 10 mg/ml, Invitrogen, CA, n.' de eat. H3570). Se eliminó el tinte nuclear mediante aspiración y se lavaron las células con tampón de lavado. Se usó un lector de plaeas Celia mies Array Sean Vti para adquirir los datos de ploidia de ADN de las células usando el software Cell Cycle BioApplieation. Se calcularon números para cada uno de "recuento de células válidas/pocillo", "% de células 4N" y "% de células >4N" con ayuda de un software Activity Base 5.1ca y se generaron curvas de dosis usando un software XlFit. Con XlFit, se calcularon valores de tránsito de CE50 y CE50 IP final, asi como el máximo y el minimo, para cada curva. Se sometieron a prueba muchos de los ejemplos descritos en el presente documento y se encontró que eran compuestos activos. la tabla I incluye datos biológicos relacionados en el ensayo de contenido de ploidia celular de 24 h, que pueden interpretarse usando la siguiente calibración de actividad:

"+" representa una actividad (CI50) de >2,5 uM;

"++" representa una actividad (CI50) en el intervalo de 2,5 uM -500 nM:

"+++" representa una actividad (CI50) en el intervalo de 500 -100 nM; y

"++++" representa una actividad (CI50) de menos de 100 nM.

los ejemplos seleccionados 1-7 y 17-29 mostraron buena potencia en este ensayo basado en células.

Indicaciones

Los compuestos de la invención tienen actividad moduladora de la aurora cinasa en general, y actividad inhibidora en particular. En una realización de la invención, se proporciona un método de modulación de enzima aurora cinasa en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de fórmulas I -IV. Como tales, pueden usarse los compuestos de la invención para tratar trastornos de proliferación celular, incluyendo regulación de ciclo celular aberrante y crecimiento celular no controlado. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con hiperproliferación de células en tejido normal, incluyendo, sin limitación, tejido metastásico y que no lleva tumor. Por ejemplo, un uso puede ser para proteger folículos pilosos normales frente a alopecia inducida por quimioterapia.

Además, los compuestos de la invención son útiles para, pero son limitarse a, la prevención o el tratamiento del cáncer y otros trastornos o enfermedades mediados por aurora cinasa. Por ejemplo, los compuestos de la invención serán útiles para el tratamiento de diversos tumores sólidos y derivados hematológicamente, tales como carcinomas, incluyendo, sin limitación, cáncer de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesicula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, de tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo de tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, tumores malignos hematopoyéticos, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pericárdica o pleural inducidas por tumor, y ascitis maligna.

El compuesto de la invención también puede usarse para tratar trombocitopenia inducida por quimioterapia, ya que los compuestos pueden aumentar el recuento de plaquetas aumentando la tasa de maduración de megacariocitos.

Los compuestos también serán útiles para el tratamiento de estados oftalmológicos tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización tras lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vítrea; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; estados patológicos, pero no malignos, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular ósea; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema y estados de hiperpermeabilidad vascular.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados en los que se produce angiogénesis, edema o deposición estro mal no deseadas en infecciones virales tales como herpes simple, herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones por protozoos y toxoplasmosis, tras traumatismo, radiación, accidente cerebrovascular, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia drepanocitica, enfermedad de Lyme, penfigoide, enfermedad de Paget, sindrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osier-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma y enfermedad reumática o reumatoide inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveitis, vitritis, miopía, fosetas ópticas, desprendimiento de retina crónico, complicaciones tras tratamiento con láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de retinopatia y degeneración macular.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados cardiovasculares tales como aterosclerosis, reestenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.

Basándose en la capacidad para modular cinasas que tienen impacto sobre la angiogénesis, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y la terapia de enfermedades proliferativas. Particularmente, estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad reumática o reumatoide inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatla psoriásica; síndrome para neoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, efusiones turbias, colagenosis, tal como lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mixta; artritis posinfecciosa (en la que no puede encontrarse ningún organismo patógeno vivo en o dentro de la parte afectada del organismo), espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o además cualquier combinación de las mismas.

Los compuestos de la invención también pueden usarse como agentes activos contra tumores sólidos incluyendo, sin limitación, un tumor de mama, un tumor de pulmón, un tumor de colon, un tumor pancreático, un tumor cerebral, un tumor ovárico, un tumor de vesícula biliar, un tumor esofágico, un tumor de cuello uterino, un tumor de estómago, un tumor de próstata, un tumor de tiroides o una combinación de los mismos; ascitis maligna; cánceres

5 hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Grave); y quistes (tales como hipervascularidad de estroma ovárice, caracteristica de sindrome de ovarios poliquisticos (sindrome de Stein-Leventhal)) dado que tales enfermedades requieren una proliferación de células de vasos sanguíneos para su crecimiento y/o metástasis.

Los compuestos de la invención también pueden usarse como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, accidente cerebrovascular, pólipos, anafilaxia, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral asociado con tumor cerebral, edema pulmonar o cerebral inducido por alta altitud, traumatismo o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis y otras enfermedades en las que la hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasación de proteinas o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento de trastornos en los que la extravasación de

15 proteinas conduce a la deposición de fibrina y matriz extracelular, fomentando la proliferación del estroma (por ejemplo fibrosis, cirrosis y síndrome de túnel carpiano).

Además de ser útiles para tratamiento de seres humanos, estos compuestos son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Por ejemplo, pueden tratarse animales incluyendo caballos, perros y gatos con compuestos proporcionados por la invención.

Formulaciones

También se abarca dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas, también denominadas medicamentos, que comprende los compuestos activos de las fórmulas I -111 en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos (denominados colectivamente en

25 el presente documento materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse según métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicamentosos para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, adaptada para tal via, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, por vía mucosa, por vía tópica, por vía rectal, por vía pulmonar tal como mediante pulverización de inhalación, o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intraesternal y mediante técnicas de infusión, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de principio activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, y normalmente de desde aproximadamente 1 hasta 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, una vez más, puede determinarse usando prácticas y métodos de rutina.

La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para el tratamiento de estado patológice con los compuestos y/o las composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la via y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria usando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, ventajosamente de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg, y más ventajosamente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso cerporal puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al día.

Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes o "excipientes" apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran en una base por dosis, los compuestos pueden mezclarse cen lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos 55 alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o poli(alcehol vinilico), para formar la formulación final. Por ejemplo, el/los compuesto(s) activo(s) y excipiente(s) puede(n) prepararse en comprimidos o encapsularse mediante métodos conocidos y aceptados para su administración conveniente. Los ejemplos de formulaciones adecuadas incluyen, sin limitación, pastillas,

comprimidos, cápsulas de gel de cubierta blanda y dura, trociscos, formas que se disuelven por vía oral y formulaciones de liberación retrasada o controlada de las mismas. Particularmente, formulaciones de cápsula o comprimido pueden contener uno o más agentes de liberación controlada, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, como dispersión con elllos compuesto(s) activo(s).

En el caso de melanoma y otros estados cutáneos, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención a la zona afectada de dos a cuatro veces al dia.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi líquidas adecuadas para su penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas, pastas, suspensiones y similares) y gotas adecuadas para su administración al ojo, oído o nariz. Una dosis tópica adecuada de principio activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro, preferiblemente una

o dos veces al dia. Para la administración tópica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% plp, por ejemplo, desde el 1 % hasta el 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender hasta el 10% plp, pero preferiblemente no más del 5% plp, Y más preferiblemente desde el 0,1% hasta el 1 % de la formulación.

Cuando se formulan

en una pomada, los principios activos pueden emplearse con una base de pomada o bien

parafinica o bien miscible en agua. Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30% plp de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de manera deseable un compuesto que potencia la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.

Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración transdérmica se logrará usando un parche o bien de tipo reservorio y membrana porosa o bien de una variedad de matrices sólidas. En cualquier caso, el agente activo se suministra de manera continua desde el reservorio o las microcápsulas a través de una membrana al adhesivo permeable para agente

activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulamiento también puede funcionar como membrana.

La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida a partir de componentes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, elllos emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituye(n) la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituye la denominada base de pomada emulsionante, que forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearilico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.

La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad de los compuestos activos en la mayoría de los aceites que es probable que se usen en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Por tanto, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no mancha y que puede lavarse con consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono o dibásicos, de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina liquida u otros aceites minerales.

Las formulaciones adecuadas para su administración tópica al ojo también incluyen colirios en los que los principios activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los principios activos. Los principios activos están preferiblemente presentes en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% Y particularmente de aproximadamente el 1 ,5% p/p.

Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de suspensiones o disoluc1ones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas disoluciones y suspensiones pueden prepararse a partir

55 de gránulos o polvos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes menc1onaos para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de suspensión o agentes dispersantes o humectantes adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El principio activo también puede administrarse mediante inyección como composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización con codisolvente (es decir propilenglicol) o solubilización micelar (es decir Tween 80).

La preparación inyectable estéril también puede Ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables.

Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo aerosol en pOlvo seco.

Pueden prepararse supositorios para administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas habituales pero liquidos a la temperatura rectal y por tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.

Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y pastillas con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Combinaciones

Aunque los compuestos de la invención pueden dosificarse o administrarse como agente farmacéutico activo único, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención o junto con otros agentes. Cuando se administran como combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran simultánea o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una única composición.

Se pretende que la frase "coterapia" (o "terapia de combinación"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación farmacológica, y también se pretende que abarque la coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una razón fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.

EspeCíficamente, la administración de compuestos de la presente invención puede realizarse junto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento del cáncer, tales como con radioterapia o con agentes neoplásicos o citotóxicos.

Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. También pueden administrarse compuestos de fónmulas 1-111 secuencialmente con agentes anticancerigenos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación eS inapropiada. La invención no está limitada en cuanto a la secuencia de adm·lnistración; los compuestos de la invención pueden administrarse antes de, de manera simultánea con o tras la administración del agente anticancerígeno o citotóxico conocido.

Hay grandes números de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que se seleccionarán para el tratamiento de neoplasia mediante quimioterapia farmacológica de combinación. Tales agentes antineoplásicos se dividen en varias categorías principales, concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoria de agentes diversos.

Alternativamente, los compuestos de la invención también pueden usarse en coterapias con otros agentes antineoplásicos, tales como otros inhibidores de cinasas incluyendo agentes angiogénicos tales como inhibidores de VEGFR, inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP), inhibidores de COX-2 incluyendo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib y etoricoxib, AINE, miméticos de SOD o inhibidores de a,3.

Claims

REIVINDICACIONES

1_ Compuesto de fórmula 11:

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

5 A' es N o CR';

D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que uno de A' y A', independientemente, es N y el otro de

A' 4

y A' es C, y cada uno de Ay A5, independientemente, es N o CR', siempre que ambos de A4 y A5 no sean N;

L'

es-0-, _NR4_, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -SO,-o -CR4 R\

10 cada R', independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo el-10, alquenilo e2-10, alquinilo e2-10, cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino e1-10, dialquilamino 99999

C,-,o, alcoxilo CHO , tioalcoxilo C,-'O, -SRo , _OR 9, _NR 9R , -C(0)R , -COOR , -OC(0)R , -C(0)C(0)R , _C(0)NR 9R 9 -NR C(0)R 9 -NR 9C(0)NR R 9, -NR 9(COOR 'J, _OC(0)NR 9R 9, -S(0J,R 9, -S(0J,R 9, -S(0J,NR 9R', _NR 9S(0J,NR'R 9, -NR 9S(0J,R 9 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o 15 completamente ¡nsaturado, monociclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tri cíclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo el-10. alquenilo e2-10, alquinilo e2-l0, cicloalquilo C3-1Q, cicloalquenilo C4-10, alquilamino e1-10, dialquilamino e1-l0, alcoxilo CHO,

20 tioalcoxilo Cl .l0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R 9;

R' es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C,_'O, alquenilo C,-'O, alquinilo C,-'O, cicloaluilo C3-l0, cicloalquenilo C4·l0, alquila mino Cl-l0, dialquilamino Cl.l0, alcoxilo C1-l0, tioalcoxilo Cl·l0 o -C(O)R ;

25 cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C,_ 10, alquenilo C2 _l0, alquinilo C2_l0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4 .l0, alquilamino C1 _10, dialquilamino Cl-10, alcoxilo C,_'O, tioalcoxilo C,-'

cada R4, independientemente, es H, halo, OH, alcoxilo C'-6, NH-alquilo C'-6, CN o alquilo C'-6;

R' es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C,_'O, alquenilo C,-'O, alquinilo 30 C2 .l0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4_l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-10, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo C,_'O o -C(0)R 9;

cada uno de R6, R7 Y R', independientemente, es R 9;

alternativamente, o bien R6 o bien Re, independientemente, tomados junto con R7 y los átomos de carbono

a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 Ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R ;

alquilo C ' dialquilamino C,_'O, alcoxilo C,-'O, tioalcoxilo C,_'O, SR'o, OR'o, NR4R'o, C(O)R'o, COOR' ,

cada R 9, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo,

40 NR4C(0)R 'o, NR4C(0)NR4R'o, NR\COOR"'), S(OJ,R'o, S(0J,NR4R'o, NR4S(0J,R'o, sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose

dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo el-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_1Q,

cicloalquilo C3-1Q, cicloalquenilo C4-10, alquilamino el-10, dialquilamino el-10, alcoxilo C,_lO, tioalcoxilo e,-10 y

5

el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, eN, NO" NH" OH, oxo, alquilo e'-6, alcoxilo e'-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino e'-10, dialquilamino el-10, bencilo o fenilo;

R10

es H, acetilo, alquilo el-10, alquenilo e2-l0, alquinilo C2_1Q, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,

alquilamino el-10, dialquilarnino el-10, alcoxilo el-10, tioalcoxilo el-lO o un sistema de anillos, completamente

saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros,

10

incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el

que cada

uno del alquilo Cl-l0, alquenilo C2-l0, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4-l0,

alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-1O, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo Cl-l0 y el anillo de dicho sistema de anillos

está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo,

15

eN, NO" NH" OH, oxo, alquilo e'-6, alcoxilo e'-6, cicloalquilo e3-6, alquilamino e'-'0, dialquilamino e'-'0, bencilo o fenilo;

n es 0, 1 Ó 2; y

o es 0, 1 62,

siempre que el compuesto no sea 4-fenil-N-(4-(pirazolo[1 ,5-a[pirimidin-7-il-oxi)fenil)ftalazin-1-amina.
2.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo condensado D' es

en los que R Y n son tal como se definieron en la reivindicación 1; Y

L es -0-, -S-o -NR '-.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

25 R6 es un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo e,-,0, alquenilo e,-10, alquinilo e'-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino C1-10, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo Cl-l0 y

30 el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5

'O

sustituyentes de R, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, eN, NO" NH" OH, oxo, alquilo e'-6, alcoxilo e'-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino Cl-l0, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo; y

R7 y R ', tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 6 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido,

independientemente, con 1-4 sustituyentes de R.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

A' es N o eR ';

L es -0-, -S-o -NR '-; Y

40 R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirroHdinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes

5 de R' o, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, alquilo CH;, alcoxilo C,.,;, cicloalquilo CH, alquilamino C,_'O, dialquilamino C,_' O, bencilo o fenilo; y

R' Y Re, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R9.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene fórmula 11:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

cuando A1 es N, entonces D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A2 es e, A3 es N y cada uno de A4 y AS, independientemente, es CR' ; o

cuando A1 es CR2, entonces D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A2 es N, A3 es e, A4 es N 15 y AS es CR' ;

L' es -0-, -S-o _NR4_;

cada R' , independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C,-' O, alquenilo C2_'O, alquinilo C2.'O, cicloalquilo C,_' O, cicloalquenilo C4_'O, alquilamino C,-'O, dialquilamino C,-' O, alcoxilo C,-' O tioalcoxilo C,_' O, -SR" _OR9, _NR9R9, -C(0)R9, -COOR9, -OC(0)R9, -C(0)C(0)R9,

, ,

20 _C(0)NR9R9 -NR C(0)R9 -NR9C(0)NR R9, -NR9(COOR"l, _OC(0)NR9R9, -S(0),R9, _S(0),R9, _S(0),NR9R9, -NR9S(0)2NR1R9, _NR9S(0),R9 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico,

25 seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C,-'O, alquenilo C2-'O, alquinilo C2-1O, cicloalquilo C3-1Q, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C,.1Q, alcoxilo C1 ·1 0, tioalcoxilo C1 .10 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9;

R2

es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, N02, NH2, alquilo CH, alquenilo C2";, alquinilo C2";, 30 cicloalquilo C3.0, alquilamino C,.,;, dialquilamino C,.,;, alcoxilo C,.,;, tioalcoxilo C,.,; o _C(0)R9;

cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, N02, NH2, alquilo C,_

1 0, alquenilo C2-10, alquinilo C2.1O, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-1 0, dialquilamino Cl-1Q,

alcoxilo C,.' O, tioalcoxilo C,-'O o -C(0)R9; R4 es H o alquilo C,.,;;

R6

es un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de

35 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C,-'O, alquenilo C2-' O, alquinilo C2.' O, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C,_1Q y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5

40 sustituyentes de R1O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, alquilo C,.,;, alcoxilo CH, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-1 0, bencilo o fenilo;

cada uno de R7 y R8, independientemente, es R9;

alternativamente, R' y Re, independientemente, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 6 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R9; cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo el-10, alquenilo e2-l0, alquinilo e2-l0, cicloalquilo C3_10, cicloalquenilo C4.10, aluilamino el-10, dialquilamino C,-,0, alcoxilo C,-,0, tioalcoxilo C,-,0, SRlO, ORlO, NR4RlO, C(O)RlO, COOR' , NR4C(0)RlO, NR4C(0)NR4RlO, NR'(COORlO), S(O),RlO, S(0),NR4RlO, NR4S(0),RlO, o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C,.,0, alquenilo C'.10, alquinilo C'_10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C'-10, dialquilamino CHO, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo Cl.l0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de RlO, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C,-6, alcoxilo C,-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C'_10, dialquilamino C,-'O, bencilo ° fenilo;

RlO es H, acetilo, alquilo C,_,0, alquenilo C'.10, alquinilo C'-10, cicloalquilo C3.l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl.l0, dialquilamino C'_10, alcoxilo Cl_'O, tioalcoxilo Cl-l0 o un sistema de anillos, completamente saturado ° parcial o completamente insaturado, monoclclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C'_10, alquenilo C2_'O, alquinilo C2_l0, cicloalquilo C3.l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl.l0, dialquilamino Cl.l0, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo C'_10 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C,-6, alcoxilo C,-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C,-,0, dialquilamino C,-,0, bencilo O fenilo;

n es O, 1, 2 6 3; y

o es O, 1 Ó 2.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que

A' 3

es N y D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A' es C, Aes N y cada uno de A4 y AS, independientemente, es CR1;

R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de RlO, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C,-6, alcoxilo C,-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino Cl.l0, dialquilamino Cl-l0, bencilo o fenilo; y

R7 Y Re, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 6 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R'.
7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que

A' 3

es CR' y D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A' es N, Aes C, A4 es N y AS es CR' ;

R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de RlO, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C,-6, alcoxilo C,-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C,-,0, dialquilamino C'-'0, bencilo o fenilo; y

R7 Y R8, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R9.
8. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene fórmula 111:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A'

es N o CR';

10 D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que Uno de A ' y A ', independientemente, es N y el otro de

A' 4

y A ' es C, y cada uno de A4 y AS, independientemente, es N o CR' , siempre que ambos de Ay AS, independientemente, no sean N;

L' es -0-, -NR\ -So, -C(O)-, -S(O)-, -SO,-o -CR4R\

cada R' , independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo 15 C'-10, alquenilo e2-10, alquinilo e2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilaminoC'-'0, alcoxilo C,.,Og tioalcoxilo C,-,0, -SRo-OR', -NR'R', -C(O)R', -COOR', -OC(O)R', -C(O)C(O)R',

,

-C(O)NR'R' -NR C(O)R' 9 -NR'C(O)NR R', -NR'(COOR'J, -OC(O)NR'R', -S(O),R', -S(OJ,R', -S(OJ,NR'Ré, -NR'S(OJ,NR R', -NR'S(O),R' o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente ¡nsaturado, monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tri cíclico de 7-14 20 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C,-,O, alquenilo C'-10, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3.l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo Cl.l0, tioalcoxilo Cl-l0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente,

25 con 1-5 sustituyen tes de R'; R'

es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C'-6, alquenilo C'-6, aluinilo C'-6, cicloalquilo C'-6, alquilamino C'-6, dialquilamino C'-6, alcoxilo C'-6, tioalcoxilo C'-6 o -C(O)R'; cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C,.,0, alquenilo C2-l0, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl.10,

30 alcoxilo C,-,0, tioalcoxilo C'-'0 o -C(O)R';

R4 es H o alquilo C,-6; R6

es un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, inCluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose

35 dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C'-'0, alquenilo C'_10, alquinilo C'.'0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl.10, dialquilamino CHO, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo Cl-l0 y el anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R1O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C'-6, alcoxilo C'-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl.l0, bencilo o fenilo;

40 cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo Cl-l0, alquenilo C2.l0, alquinilo C2·l0, cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C4-l0, aluilamino Cl-l0, dialquilamino C,.,0, alcoxilo C,.,0, tioalcoxilo C'-'0, SR1O, OR1O, NR4R'O, C(O)R'O, COOR' , C(0)NR4R'O,
9.
10.
11.

1O'1O' 1O' '

NR'C(0)R, NR C(0)NR'R, NR (COOR'0), S(0J,R, S(OJ,NR 'R'O, NR S(OJ,R'O, NR S(OJ,NR'R'O o un

sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico 0 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C,-,0, alquenilo C'.10, alquinilo C'·10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-1Q, aJquiJamino e' .10, dialquilamino e1-l0, alcoxilo e1-l0, tioalcoxilo e'-10 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5

1O

sustituyentes de R, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo CH;, alcoxilo CH;, cicloalquilo C3-6, alquilamino el-10, dialquilamino e1-10, bencilo o fenilo;

R10

es H, acetilo, alquilo CHQ, alquenilo e2-l0, alquinilo e2-l0, cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C4.10, alquilamino e'-10, dialquilamino el-10, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo C1-l0 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo CHO, alquenilo C2-l0, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino C1-10, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo C1-l0, tioalcoxilo Cl-l0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1 -5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C'-o, aleoxilo CH;, cicloalquilo C,.." alquilamino C" '0, dialquilamino C,.,0, bencilo o fenilo;

n es O, 1, 2 ó 3;

o es O, 1 Ó 2; Y

p es O, 1 Ó 2.

l

Compuesto seún la reivindicación 8, en el que Aes N y D' es un anillo de heteroarilo condensado en el

'

que A ' es C, A es N y cada uno de A y AS, independientemente, es CR '; y

R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo CH;, alcoxilo CH;, cicloalquilo CH, alquilamino Cl.l0, dialquilamino Cl-l0, bencilo o fenilo.

Compuesto seún la reivindicación 8, en el que A' es CR ' y D' es un anillo de heteroarilo condensado en el

'

que A ' es N, A es C, A es N y AS es CR '; y

R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes

'O

de R, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C,-6, alcoxilo C'-o, cicloalquilo CH, alquilamino C1-l0, dialquilamino Cl-10, bencilo o fenilo.

Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de

4-(5-cloro-2-pi ridinil)-N-(4-(pi razolo[1 , 5-a]pi rimidin-7 -iltio )fenil)-1-ftalazinamina;

4-(5-metil-2-piridinil)-N-( 4-(pirazolo[1 , 5-a]piri midin-7 -iltio )fenil)-1-ftalazinamina;

4-(4-clorofenil)-N-( 4-«2-ciclopropilpi razolo[ 1 ,5-a]pirimidin-7 -il)tio )fenil)-1-ftalazinami na;

N-( 4-( (2 -ciclopropilpirazolo[1 , 5-a]pirimidin-7 -il)tio)fenil)-4-fenil-1 -ftalazinamina;

N-(4-( (2 -ciclopropilpirazolo[1 ,5-a ]pi rimidin-7 -il)tio )fenil)4-(4-metil-2 -tienil)-1 -ftalazinamina;

4-(4-clorofenil)-N-( 4-(pi rrolo[1 ,2 -b ]piridazin4-iloxi)fenil)-1 -ftalazinamina;

4-( 4-c1orofenil)-N-( 4-(pirrolo[2, 1 -ij[1 ,2,4]triazin-4-iloxi)fenil)-1 -ftalazinamina;

4-( 4-metil-2 -tien il)-N-( 4-(pirrolo[2, 1-ij[1 ,2,4]triazin-4-iloxi)fenil)-1 -ftalazinamina;

5

4-( 4-cl orofenil)-N-( 4-(pi rrolo[2, 1 -ij [1 ,2,4 ]triazin-4-iltio)fenil)-1 -ftalazinamina;

4-( 4-metil-2-tienil)-N-( 4-(pi rrolo[2, 1 -ij [1 ,2,4 ]triazin-4-iltio )fenil)-1-ftalazinamina;

4-(4-c1orofeni I)-N-( 4-( (2 -(2-propen-1 -iloxi)pi razolo[1 ,5-a]pirimidin-7 -il)su Ifanil)fenil)-1 -ftalazinamina;

N-( 4-( (2-( (2-(metiloxi)etil)oxi)pirazolo[1 ,5-a ]pirimidin-7 -il)tio )fen iI)-4-fenil-1-ftalazinamina;

N-(4-( (2 -( (2-(metiloxi)etil)oxi)pi razolo[1 ,5-a ]pi rimidin-7 -il)tio)fenil)-4-( 4-metil-2-tienil)-1 -ftalazinamina;

10

4-( 4-clorofenil)-N-(4-( (2-( (2-(metiloxi)etil)oxi )pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7 -il)tio )fenil)-1 -ftalazinamina;

7-((4-((4-(4-010 rofeni 1)-1 -ftalazinil)amino )fenil)tio )pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-2 -01;

N-( 4-( (5-c1oropirrolo[2, 1-ij[1 ,2,4]triazin-4-il)tio )fenil)-4-fenil-1 -ftalazinamina;

y

4-(4-c1orofenil)-N-(4-((5-cloropirrolo[2, 1-ij[1 ,2,4]triazin-4-il)tio)fenil)-1 -ftalazinamina.

15

12. Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad de

dosificación eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento de cáncer.

14 Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento de un tumor seleccionado de un tumor de mama, un tumor de pulmón, un tumor de colon, un tumor pancreático, un 20 tumor cerebral, un tumor ovárico, un tumor de vesícula biliar, un tumor esofágico, un tumor de cuello

uterino, un tumor de estómago, un tumor de próstata, un tumor tiroideo o una combinación de los mismos.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento de un trastorno canceroso seleccionado de (a) un tumor sólido o de origen hematológico seleccionado de cáncer de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula

25 biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, (b) un tumor hematopoyético de linaje linfoide seleccionado de leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett, (c) un tumor hematopoyético de linaje mieloide seleccionado de leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica (d) un tumor de origen mesenquimatoso

30 seleccionado de fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, (e) un tumor del sistema nervioso central y periférico seleccionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma, y (f) un mela noma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo o sarcoma de Kaposi.
16. Uso de

un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un

medicamento para el tratamiento de un trastorno canceroso seleccionado de (a) un tumor sólido o de origen hematológico seleccionado de cáncer de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, (b) un tumor hematopoyético de linaje linfoide seleccionado de leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma

no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett, (c) un tumor hematopoyético de linaje mieloide

seleccionado de leucemia s mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia

promielocitica (d) un tumor de origen mesenquimatoso seleccionado de fibrosarcoma y rabdomiosarcoma,

(e) un tumor del sistema nervioso central y periférico seleccionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma y

schwannoma, y (f) un mela noma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoctantoma, cáncer folicular tiroideo o sarcoma de Kaposi.