JP2005505507A - 抗感染活性を有するイソキノリン化合物 - Google Patents
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Abstract
DNAの副溝に結合し、ならびに抗真菌および抗細菌活性を有し、R1、R2、Y、m、n、およびZが本明細書に定義されるとおりである式を有するイソキノリノ化合物。
Description
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2001年11月27日に出願された米国特許出願第60/333,830号、および2001年6月13日に出願された米国特許出願第60/298,206号の恩典を主張する。それらの開示は、参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府により援助を受けた研究または開発に関する記述
本発明は、スペース・アンド・ナヴァル・ウォーフェアー・システムズ・コマンドにより付与される、交付番号第65236-99-1-5427号の下に政府支援で行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、イソキノリン化合物に関し、特に核酸に結合し、そして抗細菌特性を有するものに、並びにそれらの使用の方法に関する。
【０００４】
背景技術
多数の天然に生じるか、または合成の化合物は、二本鎖核酸、特に二本鎖DNA(「dsDNA」)に結合する。あるものは、主溝に結合する一方で、他方は、副溝に結合する。さらに他方は、隣接塩基対の間に挿入する。化合物が、1つ以上の核酸部位と結合の相互作用を有している、組合せ結合様式が知られている。
【０００５】
医療目的として遺伝子の発現を調節するdsDNA結合化合物を使用することが提案されてきた。疾病が、遺伝子の過剰発現または望まない発現(例えば、癌遺伝子)によって特徴づけられる場合、遺伝子またはそれのプロモーター部位に対する化合物の結合を介して、完全に、または部分的に遺伝子の発現を抑制し、そして転写に干渉することによって、特にその疾病を治療できる。真菌、細菌、およびウイルスのような病原体による感染を、病原体の増殖に必須な遺伝子の発現に干渉する化合物で処置しうる。または、有益な遺伝子の非発現または過少発現により特徴づけられる疾病では、有益な遺伝子の発現は、レプレッサーの結合部位に結合し、レプレッサーを置換する化合物で上方調節されうる。
【０００６】
天然産物ジスタマイシンおよびネトロプシンは、何年もかけて研究されてきた1つのクラスのDNA結合化合物を示す。
ジスタマイシン
ネトロプシン
構造的に、ジスタマイシンおよびネトロプシンは、それらのコア構造のモチーフとしてN-メチルピロールカルボキサミド残基を有する芳香族複素環ポリアミドである。それらは、副溝に結合し、それらの三日月分子形状は、溝内での形態適合性を提供する。結合は、A、T豊富なdsDNA管の方を選んで生じる。
【０００７】
生物学的活性を増強または変化させ、dsDNAに対する結合親和性を増大させ、および/または塩基対配列認識における特異性を改善する目的で、ジスタマイシン/ネトロプシンモチーフを作り上げる多数の芳香族複素環ポリアミドが、合成されてきた。Baillyら、Bioconjugate Chemistry 9(5)巻、513-538頁(1998年)、およびNeidle、Nat．Prod．Rep．18巻、291-309頁(2001年)を参照。治療上での合成芳香族複素環ポリアミドの使用は、例えば、Dervanら、米国特許第5,998,140号(1999年)；Dervanら、国際公開公報第00/15209号(2000年)；Dervan、国際公開公報第00/15773号(2000年)；およびGottesfeldら、国際公開公報第98/35702号(1998年)に提案されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式
を有するイソキノリン化合物を、そしてその薬学的に許容される塩を含めて提供する。
【０００９】
各R1は、独立に、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、置換もしくは未置換(C1-C12)アルキル基、置換もしくは未置換(C1-C12)アルコキシ基、または置換もしくは未置換(C1-C12)ヘテロアルキル基である。
【００１０】
各Yは、独立に、分岐もしくは未分岐の置換もしくは未置換(C1-C5)アルキレン基、または置換もしくは未置換の芳香族もしくは芳香族複素環系であり、ここで環系は、5もしくは6員芳香族もしくは芳香族複素環、または融合6,6もしくは6,5芳香族もしくは芳香族複素環を包含しうるが、ただし、少なくとも1つのYが、置換もしくは未置換芳香族もしくは芳香族複素環系である。好ましくは、少なくとも1つのYは、5または6員芳香族複素環である。さらに好ましくは、
に直接に隣接する部分-(NH-Y-CO)-におけるYは、5または6員芳香族複素環である。
【００１１】
下付きmは、1から25、好ましくは1から6まで、さらに好ましくは2から4までの整数である。
【００１２】
Zは、OまたはNのいずれかであり、そしてnは、ZがOである場合には1であり、そしてZがNである場合には2である。
【００１３】
各R2は、独立に、H、置換もしくは未置換(C1-C12)アルキル基、または置換もしくは未置換(C1-C12)ヘテロアルキル基である。
【００１４】
化合物(I)は、12もしくはそれ以下のpKbを有する塩基性基、または4価窒素基を有する。
【００１５】
好ましくは、各部分-(NH-Y-CO)-は、独立に、
(a)式
または
(式中、X1、X2、およびX3のうちの1つは、-O-、-S-、および-NR2-からなる群より選択される環頂点であり、そしてX1、X2、およびX3のうちの他の2つは、=N-および=CR1-からなる群より選択される環頂点である)
を有する部分M1；
(b)式
(式中、xは、0または1であり、そして各R15は、独立に、H、OH、NH2、またはFである)
を有する部分M2；
(c)式
(式中、各Lは、独立に、3または4個の原子により-NH-と-(C=O)-を分離する二価部分である)
を有する部分M3；および
(d)式
または
を有する部分M4
からなる群より選択される。
【００１６】
好ましくは、少なくとも1つの部分-(NH-Y-CO)-が、部分M1である。さらに好ましくは、残基
に直接に隣接する部分-(NH-Y-CO)-は、部分M1である。
【００１７】
前述の式で、R1およびR2は、先に定義されるとおりである。
【００１８】
好ましくは、R1は、水素、ハロゲン(F、Cl、Br、またはI)；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、ペンチルなどのような(C1-C5)アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどのような(C1-C5)アルコキシ基；ヒドロキシ、またはシアノである。好ましくは、各R2は、Hまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、ペンチルなどのような(C1-C5)アルキル基である。
【００１９】
発明の詳細な説明
省略および定義
「アルキル」という用語は、それ自体によるか、または別の置換の一部として、特に指示されない限り、完全に飽和、モノまたはポリ不飽和であり得て、そして二価および多価ラジカルを含む可能性があり、そして設定された炭素原子の数を有する(すなわち、C1-C10は、1から10個までの炭素を意味する)ものである、直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれの組み合わせを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどのその類似体および異性体のような基が挙げられる。不飽和アルキル基は、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、および高度の相同体および異性体が挙げられる。
【００２０】
「アルキレン」という用語は、それ自体によるか、または別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-により例証されるとおり、アルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。一般に、アルキル(またはアルキレン)基は、1から24個までの炭素原子を有し、そして10またはそれより少ない炭素原子を有する基のものは、本発明に好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に6個またはそれより少ない炭素原子を有する、短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)という用語は、それらの従来の意味で使用され、そしてそれぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して残りの分子に付着したアルキル基のものに該当する。
【００２２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体によるか、または別の用語と組合せて、特に指示されない限り、指示された数の炭素原子、およびO、N、SiおよびSからなる群より選択される1から3個までの異種原子から構成され、そして窒素および硫黄原子は、選択的に酸化されていてもよく、そして窒素異種原子は、選択的に4価にされうることを含む、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれの組合わせを意味する。異種原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基のあらゆる内側の位置に配置されうる。異種原子Siは、アルキル基が、残りの分子に付着される位置を含めて、ヘテロアルキル基のあらゆる位置に配置されうる。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられる。2個までの異種原子は、例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3のように連続しうる。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体によるか、または別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-により例証されるとおり、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、異種原子は、鎖末端(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)のいずれか、または両方をも持ちうる。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の起点で含まれるものはない。
【００２３】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体によるか、または他の用語と組合わせて、特に指示されない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状版を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、異種原子は、複素環が、分子の残りに付着される位置を有しうる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体によるか、または別の置換基の一部として、特に指示されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することが意味される。例えば、「ハロ(C1-C4)アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを包含することが意味される。
【００２５】
「アリール」という用語は、特に指示されない限り、一緒に融合または共有結合で連結される単環、または複数環(3環まで)であり得るポリ不飽和、特に芳香族の炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、窒素および硫黄原子が選択的に酸化され、そして窒素原子が選択的に4価にされることを含む、N、OおよびSから選択される0から4個までの異種原子を含むアリール基(または環)に該当する。ヘテロアリール基を、異種原子を通して分子の残りに付着させうる。アリールおよびヘテロアリール基の制限なしの例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが挙げられる。上記アリールおよびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、下に記述される許容される置換基の群より選択される。
【００２６】
簡潔には、他の用語と組合わせて使用される場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)に「アリール」という用語は、上に定義されるとおりアリールおよびヘテロアリール環の両方を包含する。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基が、炭素原子(例えば、メチレン基)が例えば酸素原子(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)に置換されるアルキル基のものを含めて、アルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)に付着したラジカルのものを包含することが意味される。
【００２７】
上記用語の各々(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)は、所定のラジカルの置換および未置換型の両方を包含することが意味される。各型のラジカルについての好ましい置換基を下に提供する。
【００２８】
アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアルキル・ラジカルについての置換基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルを指す基を含めて)は、0から(2m'＋1)(ここで、m'がこのようなラジカルでの炭素原子の総数である)までの範囲にある数で、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-CNおよび-NO2より選択される多様な基でありうる。R'、R''およびR'''は、各々独立に、水素、未置換(C1-C8)アルキルおよびヘテロアルキル、未置換アリール、1-3ハロゲンで置換されたアリール、未置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール-(C1-C4)アルキル基に該当する。R'およびR''が、同じ窒素原子に付着される場合、それらは、窒素原子と合せて、5、6、または7員環を形成しうる。例えば、-NR'R''は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを包含することが意味される。置換基の上記検討から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)およびアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)のような基を包含することが意味される。好ましくは、置換アルキルおよびヘテロアルキル基は、1から4個までの置換基、さらに好ましくは1、2または3個の置換基を有する。例外は、本発明によって好まれ、そして意図もされるパーハロアリキル基(例えば、ペンタフルオロエチルなど)のものである。
【００２９】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基についての置換基を変化させ、そして芳香族環系での開放電子価の0から総数までの範囲の数で、ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-S(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびパーフルオロ(C1-C4)アルキルより選択される。そしてR'、R''およびR'''は、独立に、水素、(C1-C8)アルキルならびにヘテロアルキル、未置換アリールならびにヘテロアリール、(未置換アリール)-(C1-C4)アルキル、および(未置換アリール)オキシ-(C1-C4)アルキルより選択される。
【００３０】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つを、式-T-C(O)-(CH2)q-U-(ここで、TおよびUは、独立に-NH-、-O-、-CH2-または単結合であり、そしてqは、0から2までの整数である)の置換基に選択的に置換しうる。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つを、式-A-(CH2)rB-(ここで、AおよびBは、独立に-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、または単結合であり、そしてrは、1から3までの整数である)の置換基に選択的に置換しうる。そのように形成された新たな環の単結合のうちの1つを、二重結合に選択的に置換しうる。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つを、式-(CH2)s-X-(CH2)t-(ここで、sおよびtは、独立に、0から3までの整数であり、そしてXは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である)の置換基に選択的に置換しうる。-NR'-および-S(O)2NR'-における置換基R'は、水素または未置換(C1-C6)アルキルより選択される。
【００３１】
本明細書に使用される場合、「異種原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)およびシリコン(Si)を包含することが意味される。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記述される化合物で見出される特定の置換基により、比較的毒性のない酸または塩基で製造される活性化合物の塩を包含することが意味される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能価を含む場合、生のまま、または適切な不活性溶媒中のいずれかで、天然型のこのような化合物を、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能価を含む場合、生のまま、または適切な不活性溶媒中のいずれかで、天然型のこのような化合物を、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、並びに、酢酸、アスコルビン酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン酸(lactobionic acid)などのような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩が挙げられる。さらに、含まれるのは、アルギネートなどのようなアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸またはガラクツノリック酸(galactunoric acid)などのような有機酸の塩(例えば、Berge, S．M．ら、「薬学的塩(Pharmaceutical Solts)」、Journal of Pharmaceutical Science、66巻、1-19頁、1977年を参照)である。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性および酸性官能価の両方を含む。
【００３３】
その塩を、塩基または酸と接触させ、そして従来の手段で親化合物を単離することによって、中性型の化合物を再生させうる。親の形態の化合物は、極性溶媒での溶解性のような特定の物理特性で、種々の塩形態と異なるが、ほかの点では、塩は、本発明の目的のために、親の形態の化合物に等しい。
【００３４】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記述される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的負荷を十分に受けて、本発明の化合物を提供する化合物のものである。さらに、エクスビボ環境での化学または生化学的方法により、プロドラッグを、本発明の化合物に変換しうる。例えば、適切な酵素または化学試薬を有する経皮パッチ保存器に入れた場合に、プロドラッグを、本発明の化合物にゆっくりと変換しうる。
【００３５】
本発明の特定の化合物は、未溶媒和形態、並びに水和形態を含めて溶媒和形態で存在しうる。一般に、溶媒和形態は、未溶媒和形態に等しく、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、多晶質または不定形形態で存在しうる。一般に、全ての物理形態は、本発明により意図される用途と等しく、そして本発明の範囲内にあることが意図される。
【００３６】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(キラル中心)または二重結合を保有する；ラセミ体、ジアステレオマー、立体異性体および個々の異性体は、全て、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３７】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する一つまたは複数の原子に、天然でない比率の原子同位体も含みうる。例えば、化合物を、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)のような放射性同位体で放射線標識しうる。放射活性であろうと、またはなかろうと、本発明の化合物の全ての同位体異形は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３８】
下の検討で、核酸としてdsDNAに言及されるが、本発明は、dsDNAに限定されず、そして他の核酸、すなわちリボ核酸に利用できると見なすべきである。
【００３９】
化合物
本発明の化合物(I)は、イソキノリンカルボキサミド単位および脂肪族、芳香族、および/または芳香族複素環カルボキサミド単位を有するポリアミドまたはオリゴアミドである。
【００４０】
ポリアミド(I)は、dsDNAの副溝に結合するDNA結合化合物である。様々な結合様式が可能である。1：1結合様式だとよく言われる最も簡単な様式では、単一ポリアミド分子は、副溝により形成されるチャンネルに適合する。2：1結合様式として言われるもので、2つのポリアミド分子は、好ましくは逆平行手段で配列される副溝を並べて適合する(すなわち、そして一方のポリアミドは、NからCに配列され、そして他方のポリアミドは、CからNに配列される(ここで、「C」および「N」は、ポリアミドのカルボキシおよびアミノ末端にそれぞれ該当する))。最後に、「ヘアピン」結合様式と言われるもので、多かれ少なかれ中央に配置される柔軟な部分を有する単一ポリアミド分子(すなわち、下記に、本明細書において大いに詳しく検討されるとおり、部分M3)は、副溝に結合されるときに、それの周りに畳込んで、ヘアピン形状を取り、その結果、そのヘアピンターンの一方の側にあるポリアミドの第一の部分は、ヘアピンターンの他方の側にあるポリアミドの第二の部分に隣接する。
【００４１】
式(I)
で、
イソキノリン基は、基R1または基-C(=O)-(NH-Y-C=O)m-Z(R2)nのいずれかの各非架橋先端炭素に結合した。好ましくは、後者の基を、イソキノリンC1またはC3のいずれかに結合させる。すなわち、残基
は、好ましくは、
または
のいずれかである。
【００４２】
さらに、2つの部分R1は、接続して環状構造を形成でき、このような態様の好ましい例は、
である。好ましくは、直前の前述の3つの式におけるR1部分の各々は、Hである。
【００４３】
式IIaおよびIIb
または
によって示される部分M1は、
別の芳香族複素環ポリアミド構築ブロックを提供する。部分M1は、5員環芳香族複素環部分であり、X1、X2およびX3の選択は、芳香族複素環の型を決定する。例示の芳香族複素環としては、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、フラン、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、フラザン、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、およびチオフェンが挙げられる。好ましくは、少なくとも1つの部分Yは、部分M1である。
【００４４】
式IIaおよびIIbの5員環における円は、ある種の態様では、環内を移動できる2つの二重結合の存在を示すことが意味される。
【００４５】
好ましい部分M1は、形式上1-メチル-4-アミノピロール-2-カルボン酸から誘導されるIIc(以降、「Py」)、形式上1-メチル-3-ヒドロキシ-4-アミノピロール-2-カルボン酸から誘導されるIId(以降、「Hp」)、および形式上1-メチル-4-アミノイミダゾール-2-カルボン酸から誘導されるIIe(以降、「Im」)である。
【００４６】
dsDNAに対して2：1様式で、部分Py、Im、およびHp部分が、特異的dsDNA塩基対を認識し、そして芳香族複素環部分対およびDNA塩基対を相互関連する1組の「対規則」を生じるために使用されうることが、Dervanおよび共同研究者らによって示された(例えば、Dervan、米国特許第6,143,901号(2000年)；Bairdら、国際公開公報第98/37066号(1998年)；Whiteら、Nature 391巻、468頁(1998年)；Whiteら、Chem．Biol．4巻、569頁(1997年)を参照)。これらの対規則を、以下に要約する。
このような識別は、予め決定されたDNA塩基対配列、例えば、遺伝子の特異的プロモーター部位または配列特徴を標的にする化合物(I)の設計を可能にする配列特異的dsDNA結合を導きうる。
【００４７】
選択的には、化合物(I)は、一つまたは複数の部分M2
を包含しうる。
部分M2は、結合部位にあるdsDNA塩基対に関連して芳香族複素環部分M1またはM4の位置決めを調整するための「スペーサー」として機能できる。化合物(I)が、副溝で結合するとき、最適な結合または配列認識の相互作用に至るDNA塩基対との芳香族複素環部分M1およびM4の並びは、芳香族複素環部分M1およびM4の数が増大する場合、移動しうる。または、部分M2の組込みは、化合物(I)に柔軟性を加え、そして湾曲の程度を、副溝のものにいっそう正確に適合させる。一つまたは複数の柔軟な部分M2の組込みは、化合物骨格の湾曲の程度を緩和し、そして大型化合物(I)がDNAの長い配列に結合するのを許す。ある種の好ましい態様では、部分M2は、4から5個の芳香族複素環部分M1またはM4毎に存在し、さらに好ましくは、M1および/またはM4基の長い配列を中断する。
【００４８】
好ましい部分M2は、グリシン(式IIIでx=0、下にIIIaとして描かれる)およびβ-アラニン(式IIIでn=1およびR15=H；下にIIIbとして描かれ、以降「β」)に対応するものであり、そして後者は、特に好ましい。
【００４９】
x=1およびR15=OH、NH2、またはFである部分M2は、Floreancigら、J．Am．Chem．Soc．122巻、6342頁、2000年に開示されるとおり、結合親和性および特異性(β-アラニンに関連して)を変えるために使用されうる；その開示は、参照として本明細書に組み入れられる。
【００５０】
化合物(I)に存在する場合、最適な部分M3(式IV)
は、
-NHと-C(=O)-との間の3から4個の原子のスペーサーを提供する基Lを有し、そして化合物(I)にヘアピンターンを導入するために使用されうる。Mrksichら、J．Am．Chem．Soc．116巻、7983頁、1994年を参照。例示の部分M3としては、
および
が挙げられる。
【００５１】
γ-アミノ酪酸に対応する部分IVa(以降「γ」)、および2,4-ジアミノ酪酸に対応するIVcが好ましい。例えば、R-2,4-ジアミノ酪酸およびS-2,4-ジアミノ酪酸(それぞれ、R-IVcおよびS-IVcに対応する)に関してはBairdら、国際公開公報第98/45284号(1998年)に開示されるとおり、一方のエナンチオマー、またはキラルである他方の部分M3を選択することで、副溝へのポリアミドの結合の立体化学的制御を可能にする。
【００５２】
さらに別のクラスの部分M3は、式
(式中、R2は、先に定義されるとおりである)
によって表される。
【００５３】
好ましくは、基Lが、-NH-と-(C=O)-との間の3原子分離を提供する一方で、5-アミノ吉草酸残基(すなわち、Lは、-(CH2)4-に等しい)によって示されるとおり、4原子の分離も許される。
【００５４】
Lは、溶解性を増大するために役割を果たすか、または他の基(例えば、IVc、IVd、IVg、IVh、IVk、IVl)についての付着点として機能するペンダント基を有しうる。3から4個までの原子は、形状の堅固さを提供する大型基の一部(例えば、IVj)でありうる。3から4個までの原子は、炭素原子のみを包含しうるか、または異種原子を包含しうる(例えば、IVb、IVe、IVi)。
【００５５】
部分M4は、ベンズアミド単位を化合物(I)に導入するために使用される。好ましくは、ベンズアミド単位は、
にあるようにパラ位に定位される。
【００５６】
基Z(R2)nは、C末端に配置され、そしてそこにアミドまたはエステルキャップを形成する末端基と見なされうる。ZがNである場合には、2つの基R2を、互いに連結させて、環状構造を形成しうる。基Z(R2)nは、塩基性基(本明細書で下に定義されるとおり)を含みうる。塩基性基を含む適切な基の例としては、
および
が挙げられる。
【００５７】
塩基性基を含まない適切な基Z(R2)nの例としては、
および
が挙げられる。
【００５８】
前述の式で、rは、2から8に至るまで(好ましくは、2から6まで)の整数であり、そして各R25は、独立に、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2である。
【００５９】
「非塩基性」Z(R2)n基としての5-アミノ-2-メチルイソチアゾール基の分類は、そのpKbが、限界であり、通常には12-13のあたり(すなわち、pKa1-2)であるのでいくぶんか不定であり、そして全化合物の分子構造によって、それは、このようなものが本明細書に定義されるので、塩基性基として限定しても、しなくてもよい。好ましくは、5-アミノ-2-メチルイソチアゾールが存在する場合、化合物は、化合物Ib-39およびIb-40(上記)により例示されるとおり、その分子中、例えば、部分M1またはM4から得られるペンダントでどこかよそに塩基性基を有する。
【００６０】
塩基性および非塩基性基Z(R2)nの前述の例示の式は、便宜上、ZはNであり、そしてnは2で描かれた。当業者は、これらの式で、残基NR25をOで置換して、対応の基Z(R2)n(ZがOであり、そしてnが1である)を得ることができることを認識する。ZがOである場合、好ましくは、隣接部分YはPyである。
【００６１】
基R1およびR2に関連して本明細書に使用される場合、「置換または未置換(C1-C12)アルキル基、または置換もしくは未置換(C1-C12)ヘテロアルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびペンチルのような従来のアルキルまたはシクロアルキル基のみならず、例えば、芳香族、アルケニル、またはアルキニル基(例えば、フェニル、ベンジル、ビニル、シクロヘキセニルなど)を有する不飽和C1からC12までの基をも包含する。一つまたは複数の骨格炭素を、異種原子に置換しうる。ヒドロキシ；オキソ(=O)；一級、二級または三級アミン(例えば、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2)；四級アンモニウム(例えば、-N(CH3)3 ＋)；アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ)；アシル(例えば、-C(=O)CH3)；アミド(例えば、-NHC(=O)CH3)；チオール；チオエーテル(例えば、-SCH3)；スルホキシド；スルホナミド(例えば、-SO2NHCH3)；ハロゲン(例えば、F、Cl)；ニトロ；などのような官能価が存在しうる。例示の特定のR1およびR2基としては、メチル、トリフルオロメチル、エチル、アセチル、メトキシ、メトキシエチル、エトキシエチル、アミノエチル、ヒドロキシエチル、プロピル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、イソプロピル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
【００６２】
化合物(I)は、12もしくはそれ以下のpKbを有する塩基性基または4価窒素基を有する。(または、逆に言えば、塩基性基の接合酸は、2より大きなpKaを有する(pKa=14-pKb)。)好ましくは、pKbは、10未満であり、さらに好ましくは、5未満である。12未満のpKbは、化合物(I)に、核酸と相互作用する条件下で、プロトンを与えることを確実にする。好ましくは、塩基性基は、窒素含有基、例えば、アミン、アミジン、グアニジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、またはアニリンである。第一、第二または第三脂肪族アミンが好ましい。例示の第四窒素基としては、
のようなアルキルピリジニウムおよびテトラアルキルアンモニウム基が挙げられる。
【００６３】
塩基性/4価窒素基は、細胞輸送特性を改善し、そして本発明の化合物を、細胞および核膜を越えて輸送させ、そして核内でdsDNAに達することができる。グアニジンまたはアミジノ側鎖部分が、生物学的膜を越える輸送を増強することを開示するRothbardら、国際公開公報第98/52614号(1998年)を参照。別の有望な利益は、おそらく骨格リン酸基とのイオン性相互作用を介して、核酸に対する結合親和性の増強である。BairdおよびDervan、国際公開公報第98/37087号(1998年)およびBruiceら、米国特許第5,698,674号(1997年)を参照。最後に、プロトン化塩基性または4価窒素基は、化合物(I)の溶解性を増強する。
【００６４】
好ましくは、塩基性または4価窒素基は、C末端基Z(R2)n内に存在するが、しかしそれは、分子中のどこかよそに、例えば、M1またはM4での基R1またはR2の部分として存在しうる。そうでなければ、複数の塩基性または4価窒素基が、化合物(I)の様々な部分に存在しうる。
【００６５】
好ましい態様では、化合物(I)は、式(Ia)
(式中、M2、M3、R1、R2、Zおよびnは、先に割当られたのと同じ意味を有する。各Aは、独立に、M1またはM4である。a、c、e、gおよびhの各々は、独立に0から5の整数である。そしてb、dおよびfの各々は、独立に0または1である。)
による。a、c、eおよびgの総計は、好ましくは少なくとも2、さらに好ましくは少なくとも3である。
【００６６】
別の好ましい態様では、化合物(I)は、式(Ib)
(式中、X1、X2、X3、R1、R2、Zおよびnは、先に割当てられた意味を有し、そしてiは、2から4の整数である。)
による。式(Ib)による化合物の1つの部分集合では、部分
の各々は、表Aにある化合物によって例示されるとおりPyである。
【００６７】
【表Ａ】
しかし、部分
は、全てがPyである必要はない。それらは、図1a〜1fで示される化合物Ib-50〜Ib-93により示されるとおり、他の5員環複素環を包含しうる。Ib-55〜Ib-57、Ib-63〜Ib-66、Ib-68、およびIb-73〜Ib-74のような化合物により例示されるとおり、化合物Ibは、C末端Z(R2)nにある塩基性/4価窒素基の代わりに、またはそれに加えて、5員複素環からぶら下がる塩基性または4価窒素基を有しうる。好ましい非Py5員環複素環は、
および
からなる基より選択される。
【００６８】
さらに別の好ましい態様では、本発明の化合物(I)は、式(Ic)
(式中、M4、R1、R2、Zおよびnは、先に定義されたとおりであり、そして各kは、独立に、0から4の整数である。)
による。好ましい下位クラスの化合物(Ic)は、式
である。
【００６９】
例示の化合物(Ic)は、図2a〜2cに示される。
【００７０】
式(I)の化合物は、化合物Id-1によって例示されるとおり、個々に、または別の芳香族または芳香族複素環系に連結してのいずれかで6,5-縮合芳香族複素環系を有しうる。
【００７１】
化合物(I)を、別の核酸結合化合物に接合または連結させうる。接合核酸結合化合物は、2つの同一もしくは異なる化合物(I)、または1つの化合物(I)および異なるクラスの核酸バインダー、例えば、インターカレーター(intercalator)、三重らせんフォーマー、リン酸骨格に対するバインダー、主溝バインダー、別の型の副溝バインダーなどでありうる。接合連結を形成するための好ましい部位は、部分M2における基L中のアミノ、ヒドロキシ、またはチオ官能価であり、そしてそれは、アシル化またはアルキル化されうる。この意味で、タンデム連結核酸結合ポリアミドの製造は、Bairdら、国際公開公報第98/45284号(1998年)に開示されており、そしてその開示は、参照として本明細書に組み入れられる。
【００７２】
化合物(I)を、ペプチド、タンパク質、輸送媒体、発蛍光団または他のレポーター基などのような他の部分に接合させることもできる。
【００７３】
好ましくは、化合物(I)は、高親和性を有するdsDNAに結合し、そして103M-1、さらに好ましくは106M-1、そして最も好ましくは109M-1の平衡解離定数を意味する。定量DNアーゼIフットプリンティングによる結合親和性の測定は、Dervan、国際公開公報第98/50582号(1998年)、およびTraugerら、Nature 382巻、559頁(1996年8月8日)に開示されている；その開示は、参照として本明細書に組み入れられる。
【００７４】
本発明の化合物は、特定の塩基対配列を含むdsDNA鎖を認識および/または単離する目的のために、例えば、分析または診断の目的のために、dsDNAと複合体を形成するために使用されうる。したがって、本発明の別の局面では、本発明のdsDNAと化合物との間の複合体の提供がある。細胞の系で、または生きている生物で、それら(複合体)は、遺伝子またはそれのプロモーターまたはレプレッサー領域に結合することによって、遺伝子の発現を調節しうる。このような調節は、治療または研究目的にとって有用でありうる。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、抗細菌性および/または抗真菌性特性を示し、したがって、真核細胞生物での感染と戦う(すなわち、防止および/または治療する)のに有用でありうることが分かった。本発明の化合物がそれに対して有用でありる他の病原体としては、プロトゾアおよびウイルスが挙げられる。ヒト抗感染性用途のために、薬学的に許容される担体と選択的に組合わせて、本発明の化合物の有効量を、使用する。組成物は、乾燥していてもよく、または溶液であってもよい。治療は、現存の感染と戦うために反応性があり得るか、または感染に罹りやすい生物における感染を防止するために予防性がありうる。好ましくは、本発明の化合物は、細菌の薬物耐性株、例えば、MRSA(メチシリン耐性S.アウレウス(S．aureus))、MRSE(メチシリン耐性S.エピデルミディス(S．epidermidis))、PRSP(ペニシリン耐性S.ニューモニエ(S．pneumoniae))またはVRE(バンコマイシン耐性エンテロコッキ(Enterococci))による感染を治療するために使用される。「薬物耐性」によって、細菌が、従来の抗生物質での治療に耐性があることが意味される。
【００７６】
治療されうる宿主生物としては、真核細胞生物、特に植物および動物が挙げられる。植物は、小麦、米、トウモロコシ、大豆、モロコシ、およびアルファルファのような農業上重要な作物でありうる。目的の動物としては、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、および霊長類(ヒトを含む)などの哺乳類が挙げられる。したがって、本発明の別の局面では、このような治療を必要とする患者に、有効量の化合物(I)を投与することを含む、細菌感染、特にグラム陽性菌による感染を治療する方法を提供することにある。本発明の化合物は、哺乳類における細菌感染の治療のための医薬品の製造にも使用されうる。化合物を、経口で、局所に、または非経口で(例えば、静脈内に、皮下に、膣内に、経皮で)投与しうる。
【００７７】
なんら特定の理論に結びつけられることを望まないで、本発明の化合物が、dsDNAに結合するそれらの能力からそれらの生物学的活性を誘導すると考えられる。
【００７８】
化合物Iは、対応のアミノ酸またはそれらの誘導体、例えば、それぞれ、Py、Hp、およびIm結合ブロックの合成についてIIc'、IId'、およびIIe'から固相技術により合成されうる。
Dervanら、米国特許第6,090,947号(2000年)(「'947号特許」)；Bairdら、国際公開公報第98/37066号(1998年)；Bairdら、国際公開公報第98/37067号(1998年)；およびDervanら、国際公開公報第98/49142号(1998年)；Bairdら、2002年4月24日に出願された米国特許出願番号第10/132,887号；McMinn、2001年6月13日に出願された米国特許仮番号第60/298,206号(「'206号出願」)；Geら、国際公開公報第01/74898号(2001年)(「'898号出願」)；Kellyら、Proc．Nat'l．Acad．Sci．USA、1996年7月、93巻、6981頁(「Kelly」)；およびWadeら、J．Am．Chem．Soc．114巻、8783頁、1992年(「Wade」)で教示されるとおり、固相合成では、ポリアミドは、Boc-グリシン-PAM-樹脂またはBoc-β-アラニン-PAM-樹脂のような樹脂上で合成され、そして部分Yは、アミノ保護およびカルボキシ活性化モノマーを含む一連の段階で加えられる；その開示は、参照として本明細書に組み入れられる。
【００７９】
本発明の実施は、以下の実施例に対する参照によりさらに理解され得て、そしてそれは、例示のために提供されるものであって、限定のためのものでない。
【００８０】
化合物の合成
全般
全般に、化合物の構造は、1H-NMRおよび/または質量分光測定により確認された。「1H-NMR」または「質量スペクトル」のような挿入句的な所見は、なんらの仕上げなしに、化合物に対する文献に従う場合、このようなスペクトルが行われ、割当構造と一致し、そして明らかな不純物の存在を示さないことを意味する。
【００８１】
2-(1H-ベンゾチアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムについてのHBTU、ジシクロヘキシル-カルボジイミドについてのヘキサ(「hexa-」)；ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-リン酸塩化物についてのBOPCl；O-(7-アザベンゾチアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサ-フルオロホスフェートについてのHATU、およびメトキシメチル塩化物についてのMOMClを含む、一般の使用法での省略を、種々の溶媒、触媒および試薬について使用する。
【００８２】
当業者は、(a)本発明の特定の化合物の合成の内容で記述される中間体は、必要な変更を加えて、本発明の他の化合物を作るためにも使用されうること；(b)特定の実験区分で、本発明の最終化合物へのそれの組込みがここに記述される合成方法論に確実に従うので、中間体化合物の製造のみが記述されること；および(c)本明細書で繰返されるある種の経路反応(HBTU-指向性結合、水素化、ケン化など)について、詳細な反応および検査条件は、しばしば、簡潔さの目的で最初の数回の反復の後に提供されないこと、および本出願でどこかほかに記述される条件が、過度の実験なしに、手近に実施例に採用できることを理解する。
【００８３】
実施例 A
スキームA-1には、そこに隣接の1から4個までのN-メチルピロールカルボキサミド(「Py」)単位を有するイソキノリンカルボキサミド部分を含む中間体の合成が記述されている。酸19および21の合成は、詳細に記述される；酸18および20は、類似に製造されうる。化合物Ib-5、Ib-24およびIb-31の製造は、代表的な実施例として示される。
スキーム A-1
【００８４】
出発材料
出発材料10-13は、既知化合物(それぞれ、CAS登録番号第180258-45-1号、第126092-99-7号、第162085-96-3号、および第295805-47-9号)である。スキームA-2に示されるとおり、Boc保護酸30およびエステル11を、HBTUと結合させ、続いてHClで脱保護することによって、四量体13を製造した。(アミノ基をBoc保護し、そしてエステル基をケン化することにより、エステル11から酸30を製造しうる。)
スキーム A-2
【００８５】
化合物15および19の合成
DMF(30mL)およびDIEA(6mL)中のイソキノリン-3-カルボン酸5(3.32g、1.2当量)およびHBTU(6.91g、1.14当量)の混合物を、45分間、室温(「RT」)で攪拌し、そしてDMF(30mL)およびDIEA(6mL)中のアミノエステル11(5.00g、1.0当量)の溶液に添加した。混合物を、RTで、20時間攪拌し、そして氷水(約700mL)に注いだ。生じた沈殿物を、濾過により収集にて、粗化合物15を得た。沈殿物を、EtOH(100mL)およびH2O(100mL)に懸濁した。混合物を、KOH(5g)で処理し、17時間、70から80℃で攪拌し、H2O(約600mL)で希釈し、そして酢酸エチル(「AcOEt」)(1×)で洗浄した。水層を1M水性HClでpH3に酸性化し、そして生じた固形物を濾過により収集し、そして真空で乾燥させて、酸19を得た(2.8g、2段階かけて42％、1H-NMR)。
【００８６】
化合物17および21
NMP(50mL)およびDIEA(10mL)中のイソキノリン-3-カルボン酸5(4.47g、1.15当量)およびHBTU(9.36g、1.1当量)の混合物を、45分間、RTで攪拌し、そしてNMP(10mL)およびDIEA(2mL)中のアミノエステル13(12.51g、1.0当量)の溶液に添加した。混合物を、RTで16時間攪拌し、そして10％水性K2CO3(800mL)に滴下で添加した。化合物17の生じた沈殿物(1H-NMR)を、濾過により収集した。濾過ケークを、MeOH(200mL)および2M水性NaOH(200mL)に懸濁し、そして60℃で16時間攪拌した。混合物を、H2O(500mL)で希釈し、そして約4M水性HClでpH2まで酸性化した。固形物を濾過により収集し、そして真空で乾燥させて、カルボン酸21(14.15g、2段階かけて89％)を得た。
【００８７】
化合物Ib-5
NMP(1mL)およびDIEA(0.3mL)中の酸20(140mg、1.0当量)およびHBTU(118mg、1.2当量)の混合物を、1時間、37℃で攪拌し、そして1-(2-アミノエチル)ピロリジン(0.4mL)で処理した。混合物を、16時間(37℃)攪拌し、50％水性AcOH(10mL)で希釈し、AcOEt(1×)で洗浄し、そしてHPLCにより精製して、化合物Ib-5を得た(1H-NMR；質量スペクトル)。
【００８８】
化合物Ib-24
NMP(1mL)およびDIEA(0.1mL)中の酸20(100mg、1.0当量)およびBOPCl(58.2mg、1.2当量)の混合物を、45分間、37℃で攪拌し、そして1-(2-アミノエチル)-4-フルオロピペリジン(0.08mL、約3当量)で処理した。混合物を、16時間(37℃)攪拌し、50％水性AcOH(10mL)で希釈し、そしてHPLCにより精製して、化合物Ib-24を得た(1H-NMR；質量スペクトル)。
【００８９】
化合物Ib-31
NMP(1mL)およびDIEA(0.1mL)中の酸21(90mg、1.0当量)およびBOPCl(41.5mg、1.2当量)の混合物を、45分間、37℃で攪拌し、そして4-(2-アミノエチル)チオモルホリン(0.1mL、約5当量)で処理した。混合物を、16時間(37℃)攪拌し、50％水性AcOH(10mL)で希釈し、そしてHPLCにより精製して、化合物Ib-31を得た(1H-NMR；質量スペクトル)。
【００９０】
実施例 B
スキームB-1には、プロトタイプとして、化合物Ib-60で、Py以外の芳香族複素環カルボキサミド残基、本実施例では、イソキサゾールカルボキサミド残基を有する化合物の合成が記述されている。
スキーム B-1
【００９１】
エステルアミド36
塩化オキサリル(1.67mL、19.19ミリモル)を、THF(2mL)中のイソキノリン-3-カルボン酸5(332.3mg、1.92ミリモル)の懸濁液に滴下で添加し、そして反応混合物を、3時間、還流(85℃油浴)で加熱した。全ての揮発性成分を真空で除去した。生じた固形物(推定酸塩化物)を、NMP(1mL)およびピリジン(1mL)に溶解し、そしてエチル3-アミノイソキサゾール-5-カルボキシレート35(Lepageら、仏国特許第2,750,425号(1998年)、300mg、1.92ミリモル)を添加した。反応混合物を、3時間、RTで攪拌し、そしてその後、迅速に攪拌した氷-冷水(2mL)の溶液に滴下で添加し、そして白色固形物としてエステルアミド36の沈殿を生じ(300mg、50％、1H-NMR)、そしてそれを、濾過により収集し、そして凍結乾燥により乾燥させた。
【００９２】
酸37
水性水酸化ナトリウム(1N、2mL、2ミリモル)を、エタノール(2mL)中のエステルアミド36(250mg、0.803ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を、RTで、30分間、攪拌し、その時点で、TLC解析は、出発材料の完全な消費を示した。その後、混合物を、2N水性HClで、pH2〜3まで酸性化し、そして白色固形物として生成物酸37の沈殿物を生じ(245mg、分離用収量、1H-NMR)、そしてそれを、濾過により収集し、そして凍結乾燥により乾燥させた。
【００９３】
アミン39
45分間、RTで、DMF/TEA中のHBTU(0.95当量)を用いた活性化、続いて4-(2-アミノエチル)モルホリン(1.2当量)の添加、そして一晩、37℃での反応により、カルボン酸30(スキームA-2)を、アミドアミン39に変換させた。揮発性物質を、真空で除去し、そしてTFAを添加した。反応混合物を、3時間、RTで攪拌した。検査は、トリフルオロアセテート塩としてアミドアミン39を得た。
【００９４】
化合物Ib-60
塩化オキサリル(0.22mL、2.54ミリモル)を、THF(1mL)中の酸37(72mg、0.254ミリモル)の懸濁液に滴下で添加し、そして反応液を、3時間、還流(油浴85℃)に加熱した。全ての揮発性成分を、真空で除去した。生じた固形物(推定酸塩化物)を、NMP(0.5mL)およびピリジン(0.5mL)に溶解した。NMP(1mL)およびDIEA(0.5mL)中のアミン39(105mg、0.254ミリモル)の溶液を添加した。反応混合液を、12時間、60℃で攪拌し、50％酢酸溶液で希釈し、そしてHPLCにより直接精製して、所望の化合物Ib-60を得た(25mg、16％、1H-NMR)。
【００９５】
実施例 C
この実施例で、ピロール窒素を、メチル以外の置換基で置換する、化合物Ib-55〜Ib-57、Ib-63〜Ib-66、およびIb-68の場合でのように、ピロールカルボキサミド単位を有する本発明の化合物の製造のための中間体の合成が記述されている。合成方法論は、スキームC-1に示される。
スキーム C-1
【００９６】
化合物42-44
化合物42-44の合成を、化合物42で示し、そして他の化合物は、類似に合成されうる。DMF(200mL)中のエチル4-ニトロピロール-2-カルボキシレート41(20.00g、1.0当量)、4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(28.28g、1.4当量)、NaI(16.28g、1.0当量)およびK2CO3(28.78g、1.92当量)の混合物を、10.5時間、60℃で攪拌し、そして、H2Oおよび飽和水性K2CO3(550/50mL)の混合液に注いだ。生じた溶液を、AcOEt(4×、各200mL)で抽出させた。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、光沢のある黄色結晶として化合物42を得た(31.4g、97％、1H-NMR)。
【００９７】
化合物45
EtOH(100mL)およびH2O(100mL)中のエステル42(31.4g、1.0当量)およびKOH(8.13g、2当量)の懸濁液を、16時間、RTで攪拌した(1時間後、完全な溶解)。混合物を、1M水性HClでpH3.0に酸性化し、そして生じた沈殿物を、濾過により収集し、そして真空で乾燥させて、白色固形物として化合物45を得た(23.0g、81％、1H-NMR)。検査が、1M HClを用いてpH7に中和および蒸散による以外は、化合物46および47を、類似に合成した。
【００９８】
化合物50-53および57-60
化合物50-53および57-60の合成は、特に化合物50および57に関して示され、そして他の化合物は、類似に合成されうる。DMF(8mL)およびDIEA(2mL)中の酸45(1.5g、1.0当量)およびHBTU(1.8g、1当量)の混合物を、1時間、RTで攪拌し、4-(2-アミノエチル)モルホリン(0.70mL、1.1当量)で処理し、そしてRTで15時間攪拌した。溶液を、氷水(150mL)に滴下で添加し、そしてAcOEt(5×)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、茶色固形物として化合物50を得た(1.6g、1H-NMR)。粗生成物を、AcOEt(50mL)およびMeOH(5mL)に溶解し、10％Pd-C(約100mg)で処理し、そして48時間、H2(1気圧)下でRTで攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、そして固形物を、MeOHで洗浄した。濾液を、真空で濃縮し、Et2O(250mL)およびAcOEt(50mL)で希釈し、そして1分間、HCl(g)で処理した。溶媒の蒸散で、さらなる精製をせずに使用される、オレンジ色固形物として化合物57塩酸塩を得た(1.7g)。
【００９９】
実施例 D
この実施例で、実施例AおよびCにより合成された中間体を結合して、本発明の化合物を提供する。合成スキームは、代表例として化合物Ib-56とともに、スキームD-1aに要約される。
スキーム D-1
【０１００】
化合物Ib-56の合成
酸19(108.5mg、1.2当量)およびアミン-アミド57(100mg、1.0当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、HPLCによる精製の後、化合物Ib-56(1H-NMR、質量スペクトル)を得た。化合物Ib-55、Ib-64、およびIb-68を、類似の方法により作成した。
【０１０１】
実施例 E
スキームE-1は、化合物Ib-73で見出されるもののような塩基性ペンダント側鎖を有する化合物の合成を示す。
スキーム E-1
【０１０２】
ニトロエステル71
DMF(200mL)中のピロール41(実施例C)(20.00g、1.0当量)、NaI(16.28g、1.0当量)、K2CO3(30.02g、2.0当量)および1-ブロモ-2-クロロエタン(22.6mL、2.5当量)を、2.5時間、75℃で攪拌し、そしてH2O(500mL)に注いだ。混合物を、Na2S2O3(約10g)で処理し、そしてEt2O(3×、各300mL)で抽出した。有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、黄色油状物を得た。1.5時間、75℃(約0.1ミリバール)での乾燥で、結晶質黄色固形物としてニトロエステル71を得た(26.77g、93％、1H-NMR)。
【０１０３】
アミノエステル72
AcOEt(117mL)およびMeOH(13mL)中のニトロエステル71(15.0g、1当量)および10％Pd/C(1.0g)を、20時間、H2(120psi)下で、RTで攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、そして溶媒を、濾液から蒸散させた。生じた茶色油状物を、Et2O(約300mL)で溶解し、そして約45秒間、HCl(g)を用いて、0℃で処理した。生じた沈殿物を、濾過により収集し、そして乾燥させて、褐色固形物としてアミノエステル72塩酸塩を得た(14.03g、91％、1H-NMR)。
【０１０４】
イソキノリンエステル74
イソキノリン-3-カルボン酸5(実施例A)(3.76g、1.1当量)およびアミノピロール72(5.00g、1.0モル)を、HBTU/DIEA/DMFを用いて結合させて、濾過により単離される褐色固形物としてイソキノリンエステル74を得た(5.90g、80％、1H-NMR)。
【０１０５】
化合物75
DMF(5mL)中の2-(ジメチルアミノエチル)メルカプタン塩酸塩(350mg、2当量)の懸濁液を、NaH(60％disp(分散)、200mg、4当量)を用いて、N2下、0℃で処理した。混合物を、20分間、0℃で攪拌し、DMF(5mL)中のイソキノリンエステル74(0.458g、1当量)の溶液で滴下で処理し、RTまで加温し、そして1時間、攪拌した。混合物を、AcOEt(200mL)で希釈し、そして飽和水性K2CO3(2×、各30mL)およびH2O(1×、30mL)で洗浄した。有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、暗色固形物として化合物75を得た(0.45g、83％、1H-NMR)。
【０１０６】
酸76
3時間、60℃でのNaOH/水性MeOHを用いた化合物75(0.45g、1当量)のケン化で、酸76(0.40g、95％、1H-NMR)を得た。
【０１０７】
化合物79
酸77(5.00g、1.0当量)および6-アミノキノリン78(3.00g、1.0モル)を、BOPCl/DIEA/NMPを用いて結合させて、さらなる精製または特徴づけをせずに使用される化合物79を得た(3.73g、約49％)。
【０１０８】
アミン80
AcOEt(100mL、HCl気体で飽和)中の化合物79(3.41g、1.0当量)の懸濁液を、3時間、0℃で攪拌し、そしてEt2O(300mL)に注いだ。固形物を濾過により収集し、そして真空で乾燥させて、暗色固形物としてアミン80を得た(3.09g)。粗生成物を、さらなる精製または特徴づけをせずに使用した。
【０１０９】
化合物Ib-73
カルボン酸76(50mg、1.1当量)およびアミン80を、HBTU/DIEA/NMPで結合させて、化合物Ib-73を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１１０】
実施例 F
本実施例は、化合物Id-2によって示されるとおり、縮合6,5-芳香族複素環系を有する縮合カルボキサミド部分を有する化合物の合成を示す。合成アプローチ法は、スキームF-1に要約される。
スキーム F-1
【０１１１】
ニトロエステル91
DMSO(30mL)中のニトロベンズアルデヒド90(3.00g、1.0当量)、メルカプト酢酸ナトリウムエチル(3.10g、1.35当量)およびNa2CO3(1.80g、105当量)の混合物を、90℃で15時間攪拌し、そしてH2O(350mL)に注いだ。溶液を、Et2O(4×)で抽出させた。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、黄褐色結晶質固形物としてニトロエステル91を得た(3.60g、89％、1H-NMR)。
【０１１２】
アミノエステル92
AcOEt(75mL)およびMeOH(8mL)中のニトロエステル91(2.50g、1.0当量)および10％Pd-C(200mg)の懸濁液を、19時間、H2雰囲気下(150psi)で、RTで攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過した。溶媒の蒸散で、さらなる精製または特徴づけをせずに使用される黄色固形物としてアミノエステル92を得た。
【０１１３】
Boc保護エステル93
粗アミノエステル92を、DMF(16mL)およびDIEA(4mL)に溶解し、(Boc)2O(2.08g、1.5当量)で処理し、そして8時間、RTで攪拌した。混合物を、H2O(300mL)に注ぎ、そしてEt2O(4×)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、光沢のある黄色固形物としてBoc保護エステル93を得た(2.70g、2段階かけて収率81％、1H-NMR)。
【０１１４】
酸94
4時間、65℃で、KOH/水性EtOHを用いたエステル93(2.70g、1当量)のケン化で、褐色固形物として酸94を得た(2.28g、95％、1H-NMR)。
【０１１５】
アミン96
酸94(600mg、1.0当量)および4-(2-アミノエチル)モルホリン(280mg、1.05当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、オレンジ色タール状物として化合物95を得た。粗化合物95を、AcOEt(50mL)に溶解し、そしてHCl(g)で飽和し、そして2時間、RTで攪拌した。生じた沈殿物を、濾過により収集し、そして乾燥させて、褐色固形物(約550mg)としてアミン96を得た。
【０１１６】
化合物Id-2
酸19(実施例A)(79.6mg、1.2当量)およびアミン96(60mg、1.0当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、HPLC精製に続いて、化合物Id-2を得た(1H-NMR、EI-質量スペクトル)。
【０１１７】
実施例 G
本実施例は、N-未置換ピロールカルボキサミド単位を有する化合物の合成を示し、その実施例は、Ib-50、Ib-54、Ib-62、Ib-67およびIb-69〜Ib-71である。
【０１１８】
スキームG-1は、モデルとして化合物Ib-75と共に、N-未置換ピロールカルボキサミド基が、それのカルボキシル側に付着した2つの継続Py基を有する例のための手段を示す。
スキーム G-1
【０１１９】
三量体103
NMP(50mL)およびDIEA(9.5mL)中のケトン101(Bremerら、Bioorg．Med．Chem．8巻、1947-1955頁、2000年)(6.00g、1当量)およびアミン11(実施例A)(7.27g、1当量)の混合物を、RTで2時間攪拌し、そして氷水(800mL)に滴下で加えた。生じた固形物を、濾過により収集し、そして真空で乾燥させて、三量体103を得た(9.40g、97％、1H-NMR)。
【０１２０】
アミン104
AcOEt：MeOH(1：1v/v)中の10％Pd-C(0.2g)触媒を用いて、16時間、100psi H2での三量体103(1.19g、1当量)の水素化で、アミン104塩酸塩(1.0g、83％、1H-NMR)を得て、HClでの沈殿の後に濾過により収集した。
【０１２１】
四量体エステル105
イソキノリン-3-カルボン酸5(1.33g、1.2当量)およびアミン104(2.90g、1.0当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、検査および濾過による収集の後、四量体エステル105を得た(3.5g、96％、1H-NMR)。
【０１２２】
四量体酸106
8時間、60℃でのKOH/水性EtOHを用いた四量体エステル105(3.50g、1当量)のケン化で、酸性化および検査の後、四量体酸106を得た(2.34g、68％、1H-NMR)。
【０１２３】
化合物Ib-75
四量体酸106(80mg、1当量)および4-(2-アミノエチル)-チオモルホリン(0.1mL)を、HBTU/DIEA/NMP(65mg、1.1当量)を使用して結合させて、分離用HPLCの後、化合物IB-75を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１２４】
下のスキームG-2は、N-未置換ピロールカルボキサミドが、それのカルボキシル側に付着した単一Py基を有することを含む、Ib-67のような化合物の合成のための中間体の製造を示す。
スキーム G-2
【０１２５】
二量体112
酸110(19.58g、1.1当量)およびアミン10(実施例A)(15.0g、1.0当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、オレンジ系茶色油状物として二量体112を得た(1H-NMR)。
【０１２６】
酸113
KOH/EtOH/H2O中の二量体112(10.0g、1当量)のケン化で、酸性化および検査の後、茶色固形物として酸113を得た(1H-NMR)。
【０１２７】
アミン115
酸113(4.00g、1.1当量)および4-(2-アミノエチル)モルホリン(1.37mL、1.0当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、中間体114を得た(質量スペクトル)。粗中間体114を、AcOEt：MeOH(2：1v/v)に溶解し、HCl(g)で飽和し、そして1.5時間攪拌した。溶媒の蒸散で、超音波処理で、MeOH(25mL)に溶解される茶色油状物を残した。溶液を、Et2O(250mL)に滴下で加え、そこに茶色固形物が沈殿した。溶媒のデカンテーションおよび乾燥で、アミン115を得た(1H-NMR)。
【０１２８】
実施例 H
下のスキームH-1には、化合物Ib-54のような、C末端にN-未置換ピロールカルボキサミド基を有する化合物のための構築ブロックの合成が記述されている。
スキーム H-1
【０１２９】
アミン122
酸110(スキームG-2)(2.00g、1.0当量)および4-(2-アミノエチル)チオモルホリン(1.68mL、1.3当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、フラッシュクロマトグラフィー(1％TEA、CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(9：1)までの勾配)の後、ガラス状黄色固形物として中間体121を得た(320mg)。中間体121を、AcOEt(30mL)に溶解し、HCl-飽和AcOEt(75mL)で処理し、そしてRTで、2時間、攪拌した。溶媒の蒸散で、化合物Ib-54を製造するために使用される、白色固形物としてアミン122塩酸塩を残した(300mg、1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１３０】
実施例 I
下のスキームI-1は、化合物Ib-52およびIb-53によって例示されるとおり、イソチアゾールカルボキサミド残基
を有する本発明の化合物の製造のために有用な中間体の合成を示す。
スキーム I-1
【０１３１】
ニトロ化合物141
ニトロ酸140(300mg、1.2当量、Heindlら、Eur．J．Med．Chem．-Chimica Therapeutica、10巻、591-593頁、1975年)および1-(2-アミノエチル)ピペリジン(204μL、1.0当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、ニトロ化合物141を得た(400mg、98％、1H-NMR)。
【０１３２】
アミン142
24時間、RTで、AcOEt(30mL)中の10％Pd-C(約500mg)を用いて、1気圧H2下で、ニトロ化合物141(400mg)を水素化して、明るい黄色粉末としてアミン142を得た(110mg、27％、1H-NMRにより純度約90から95％まで)。さらなる精製をせずに、この材料を、化合物Ib-52およびIb-53の合成のために使用した。
【０１３３】
1-(2-アミノエチル)ピペリジンを様々のアミンに置換することによって、143および144
のような類似化合物を製造した。
【０１３４】
実施例 J
下のスキームJ-1は、Ib-72のような化合物の合成のための中間体の製造を記述する。
スキーム J-1
【０１３５】
酸150
MOMClを用いたニトロピロールエステル41(実施例C)のアルキル化、続いて水素化(H2、Pd)およびBoc保護(Boc2O)により、酸150を調製した。Boc保護アミノエステルをケン化して、酸150を得た。
【０１３６】
化合物152
酸150(1.66g、1.1当量)およびアミン39(実施例B)(2.50g、1.0当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2、および0から15％までのMeOH勾配)の後、ガラス状固形物として化合物151(1.7g)を得た。化合物151を、AcOEt(50mL)に溶解し、HCl-飽和AcOEt(50mL)で処理し、そして1.5時間、0℃で攪拌した。溶媒の蒸散で、褐色固形物として化合物152を得た(1.49g、質量スペクトル)。1H-NMRは、割当てられた構造に一致したが、しかし微量の不純物の印を示し、そしてそれは、さらに特徴づけされなかった。
【０１３７】
実施例 K
下のスキームK-1は、化合物Ib-58の合成に使用される、アミン162の合成を描写する。
スキーム K-1
【０１３８】
化合物161
DMF(5mL)およびDIEA(0.5mL)中の二量体酸160(米国特許番号第6,090,047号)(0.50g、1.2当量)およびHATU(0.496g、1.14当量)の混合物を、30分間、RTで攪拌し、そして4-(2-アミノエチル)モルホリン(150mg、1当量)で処理した。混合物を、21時間、RTで攪拌し、H2O(約150mL)で希釈し、そしてAcOEt(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、さらなる精製をせずに使用される化合物161を得た(約640mg、1H-NMR(微量不純物))。
【０１３９】
アミン162
AcOEt(20mL)およびEt2O(15mL)中の化合物161(640mg、1.0当量)の溶液を、HCl(g)で、RTで飽和した。生じた固形物を、濾過により収集し、そして乾燥させて、アミン162を得た(1H-NMR)。
【０１４０】
実施例 L
下のスキームL-1は、化合物Ib-57の調製に使用される、中間体アミン172の合成を示す。
スキーム L-1
【０１４１】
アミン172
ニトロ酸45(実施例C)(1.05g、1.1当量)およびアミン170(実施例Bで化合物30から化合物39への変換に類似に、酸77(実施例E)から製造された)(1.00g、1.0当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、茶色タール状物として化合物171を得た。粗化合物171の水素化(150psi H2、10％Pd-C、AcOEt：MeOH(9：1v/v)、RT、23時間)で、茶色固形物としてアミン172を得て(1H-NMR)、塩酸塩として単離した。
【０１４２】
アミン172を、NMP中のHBTU/DIEAを用いて、二量体酸18(実施例A)と反応させて、化合物Ib-57を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１４３】
実施例 M
下のスキームM-1は、Ib-51のような化合物を製造するのに適している、チオフェン環を有するカルボキサミド構築ブロックの合成を要約する。
スキーム M-1
【０１４４】
ニトロエステル176/177
TFA(200mL)中のエチル-2-チオフェンカルボキシレート175(200g、1モル)の溶液を、5℃で、TFA(900mL)および発煙硝酸(200mL)の混合物にゆっくりと添加した。冷却材を除去し、そして反応混合物を、約14時間、45℃で攪拌し、約10℃に冷却し、そして激しく攪拌した氷水(4L)に注いだ。生じた沈殿物を、濾過により収集し、そして氷水(2×)で洗浄した。生じた固形物の凍結乾燥で、ニトロエステル176および177の混合物(2：3、1H-NMRにより立証されるとおり、194.2g、79％)を得た。
【０１４５】
アミン178/179
ニトロエステル176および177(2：3、20g)の混合物を、水素化(100psi H2、10％Pd-C、EtOAc：MeOH(9：1v/v)、RT、6日間)して、アミン178/179の混合物(0.9：1、1H-NMRにより立証されるとおり、19.02g、93％)を得た。
【０１４６】
酸180
3時間、攪拌しながら、0℃でのメタノール(500mL)中のアミン178および179(0.9/1,15g)の混合物を、H2O(75mL)中のKOH(9g)の溶液で処理することによって、アミン178を、選択的にケン化した。その後、反応混合物を、H2O(400mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×、200mL)で洗浄した。水層を、1M水性HCl溶液で、pH6.5まで中和し、Na2CO3(15g)およびジオキサン(150mL)中のBoc無水物(15g)の溶液で処理し、そして24時間、RTで攪拌した。反応混合物を、EtOAc(3×、200mL)で洗浄し、0℃に冷却し、水性HCl(50％)で、pH2.8まで酸性化し、EtOAc(3×、200mL)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させた。残りの油状物を、メタノールに溶解し、そして活性炭(5g)で処理した。混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液を蒸散させて、他の異性体を含まない酸180を得た。
【０１４７】
実施例 N
本実施例には、アミノベンズアミド単位を含む分子の代表である化合物Ic-1の合成が記述されている。合成経路は、スキームN-1に要約される。Ic-4のような、他のC末端アミノ基を有する化合物は、類似に合成されうる。
スキーム N-1
【０１４８】
アミン186
4-Boc-アミノ安息香酸185(0.85g、3.6ミリモル)およびアミン170(実施例L)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、粗Boc保護生成物を得た。1時間、室温でTFA(10ml、過剰)を用いた処理が、Boc基を除去した。その後、揮発性成分を、真空下で除去して、TFA塩としてアミン186を得て、そしてそれを、さらなる精製をせずに使用した。
【０１４９】
化合物Ic-1
BOPCl(140mg、0.55ミリモル)および酸18(実施例A)(177mg、0.6ミリモル)を、NMP(4mL)およびDIEA(0.7mL、2ミリモル)に溶解し、そして反応混合物を、30分間、40℃で攪拌した。その後、アミン186(0.5mL、NMP中の1M溶液、0.5ミリモル)を、添加し、そして反応液を、一晩、60℃で振蘯させた。反応液を、総容量15mLまで40％酢酸溶液に希釈し、そして生成物を、反応混合物のHPLC精製から得た。化合物Ic-1を、光沢のある黄色固形物として得た(1H-NMR)。
【０１５０】
実施例 O
4価窒素基を有する本発明の化合物の合成を、特に、化合物Ib-74(スキームO-1)に関して例示する。
スキーム O-1
【０１５１】
化合物192
DMF(300mL)およびピリジン(75mL)中のトリクロロメチルケトン101(実施例G)(50.00g、1.05当量)および5-アミノ-3-メチルイソチアゾール191(29.15g、1.0当量)の混合物を、22時間、65℃で攪拌した。混合物を、氷水(3.6L)に注ぎ、そして生じた沈殿物を、濾過により収集し、H2Oで洗浄し、真空で乾燥させて、明るい褐色固形物として化合物192を得た(48.9g、＞95％、1H-NMR)。
【０１５２】
化合物193
NMP(80mL)中の化合物192(2.00g、1.0当量)、2-クロロエチルトリメチルアンモニウム塩化物(3.14g、2.5当量)、NaI(1.19g、1.0当量)およびK2CO3(3.29g、3.0当量)の混合物を、24時間、65〜80℃で攪拌し、さらにクロロエチルトリメチルアンモニウム塩化物(1.2g)で処理し、そして3時間、80℃で攪拌した。混合物を、H2O(150mL)で希釈し、そしてAcOEt(6×)で洗浄した。水相で形成された結晶質材料を、濾過により収集して、オレンジ色結晶として化合物193を得た(360mg、13％、1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１５３】
化合物194
化合物193(360mg、1当量)を、水素化(1気圧H2、10％Pd-C、AcOEt：MeOH(1：9v/v)、RT、7時間)して、オレンジ色固形物として化合物194を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１５４】
化合物Ib-74
カルボン酸18(実施例A)(50.3mg、1.3当量)および化合物194(45mg、1.0当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、HPLCによる精製の後、おそらく酢酸塩として化合物Ib-74を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１５５】
実施例 P
本実施例には、モデルとして化合物Ib-23を使用して、第一アミンのグアニジル化についての一般に利用可能なプロトコールが記述されている。
スキーム P-1
【０１５６】
DMFおよびDIEA中の第一アミン195およびピラゾール196(約6当量)の混合物を、約16時間、RTで攪拌した。反応混合物を、50％水性AcOHで希釈し、そしてHPLCにより精製して、化合物Ib-23を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１５７】
実施例 Q
本実施例には、特に、化合物Ib-34に対するスキームQ-1に関して、C末端に4価窒素基を有する化合物の合成を例示する。
スキーム Q-1
【０１５８】
化合物201
CH2Cl2(10mL)中の化合物200(1.00g、1.0当量)の溶液を、RTで、メチルトリフレート(0.337mL、1.05当量)で処理し、そして2時間攪拌した。混合物を、DIEA(0.5mL)および追加のメチルトリフルオロメタンスルホネート(0.3mL)で処理した。1.5時間、攪拌を継続し、そして溶媒を蒸散させた。粗生成物の1H-NMRは、化合物201の構造と一致したが、しかし微量不純物を示した。材料をさらなる精製をせずに使用した。
【０１５９】
化合物202
MeOH(約40mL)中の粗化合物201の溶液を、約20秒間、HCl(g)で飽和し、そして1時間、RTで攪拌した。溶媒の蒸散で、化合物202を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１６０】
化合物Ib-34
カルボン酸19(実施例A)(88.7mg、1.2当量)および化合物202(60mg、1.0当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、HPLCによる精製の後、おそらく酢酸塩として化合物Ib-34を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１６１】
実施例 R
本実施例は、-Z(R2)nが、
(例えば、Ib-65、Ib-66およびIb-74)である、化合物に関する。一般に、それらは、商業上利用できる5-アミノ-3-メチルイソチアゾールを、相補的カルボン酸中間体と結合させることによって製造される。好ましくは、その結合は、HATUに達成され、そしてそれは、HBTUより多くの反応性活性化エステルを生じ、活性の消失したイソチアゾールアミン基を補う。さらに、高温での結合反応を行うことが望ましい可能性がある。
【０１６２】
下のスキームR-1は、化合物Ib-63の合成に使用される手段上の変法を示す。
スキーム R-1
【０１６３】
化合物204
DMF(8mL)およびDIEA(1.5mL)中のカルボン酸45(実施例C)(1.57g、1.0当量)およびHATU(2.21g、1.0当量)の混合物を、30分間、RTで攪拌し、そしてDMF(5mL)およびDIEA(1mL)中の5-アミノ-3-メチルイソチアゾール(0.88g、1.0当量)の溶液に添加した。その混合物を、8時間、60℃で、そして12時間、RTで攪拌し、H2Oで処理し、そしてAcOEt(3×)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、化合物203を得た(1H-NMR)。粗化合物203を水素化(100psi H2、10％Pd-C、AcOEt：MeOH(1：1v/v)、RT、24時間)して、さらなる精製をせずに使用される化合物204を得た。
【０１６４】
下のスキームR-2は、Ib-65およびIb-66のような化合物の前駆体を製造するために使用できる別の手段上の変法を示す。
スキーム R-2
【０１６５】
化合物205および207
DMF(30mL)中の二量体192(実施例O)(3.0g、1.0当量)、1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(2.83g、1.4当量)、NaI(1.96g、1.1当量)およびK2CO3(3.29g、2.0当量)を、23時間、65℃で攪拌し、そしてさらに1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(3.0g)で処理し、そして24時間、攪拌した。反応混合物を、H2O(150mL)および飽和水性K2CO3の混合物に注いで、そしてAcOEt(5×)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、タール状物を得た(3.36g)。1H-NMRは、2つの生成物の存在を示した。材料を、さらなる精製をせずに使用した。粗化合物205を水素化(150psi H2、10％Pd-C、AcOEt：MeOH(1：1v/v)、RT、19時間)して、褐色固形物として化合物207を得た(3.09g)。
【０１６６】
化合物206および208を、類似に合成した。
【０１６７】
実施例 S
下のスキームS-1は、C末端エステル基を有する本発明の化合物の製造のための中間体の合成に関する。
スキーム S-1
【０１６８】
アミン212
THF(20mL)中の4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(3.4mL、3.0当量)の溶液を、0℃で、NaH(0.37g、1.0当量、分散で60％)で分割して処理した。透明溶液を観察するまで、混合物を、20分間攪拌し、そしてTHF(10mL)中のトリクロロメチルケトン210(Bairdら、J．Am．Chem．Soc．118巻、6141-6146頁、1996年)(2.52g、1.0当量)の溶液で処理した。混合物を、0℃で3時間攪拌し、飽和水性K2CO3およびAcOEtで注意深く希釈した。その層を分離し、そして水相を、AcOEt(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、ニトロ化合物211(1H-NMR、質量スペクトル)を得た。粗化合物211を、AcOEt(15mL)およびMeOH(15mL)に溶解し、10％Pd-C(0.10mg)で処理し、そして12時間、H2雰囲気(120psi)下、RTで攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を蒸散させ、Et2Oに溶解し、HCl(g)で処理し、そして蒸散させて、アミン212(塩酸塩として)を得て、そしてそれを化合物Ib-7の合成において、さらなる精製をせずに使用した。
【０１６９】
実施例 T
メチレンジオキシ置換イソキノリン構築ブロック258の調製は、スキームTに記述される。標準アミド結合形成条件(例えば、HBTUまたはBOPCl活性化)を使用して、この構築ブロックを、Ib-39およびI-19のような化合物に組み入れることができる。
【０１７０】
ホウ素化(Harrowvenら、Tetrahedron Lett．39巻、6757頁、1998年)、アセタール化/ホルミル化(Bogerら、J．Org．Chem．65巻、9120頁、2000年)および脱保護(Dallackerら、Z．Naturforsch．B Anorg．Chem．Org．Chem．41巻、1273頁、1986年による)により商業上利用可能なアルデヒド250から4段階でジアルデヒド255を調製した。ジオキサン中のメチルグリシネート256およびDBUで、ジアルデヒド255を処理して、イソキノリンエステル257を得て、そしてそれをケン化して、酸258を得た。
スキーム T
【０１７１】
化合物257の合成
ジオキサン(100ml)およびDBU(1,8-ジアザ-ビシクロ［2.2.2］ウンデカ-7-エン、20ml)中のジアルデヒド255(1.48g)およびメチルグリシネート塩酸塩(0.84g、1当量)の混合物を、2時間還流させ、そして溶媒を蒸散させた。残渣を、AcOEt(300ml)に溶解し、H2O、水性NH4Cl、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させた。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(Hex/AcOEt4：1から1：1まで)で、固形物として化合物257を得た(200mg、10％)。
【０１７２】
化合物258の合成
MeOH(2ml)および2M水性NaOH(10ml)中のエステル257(200mg)の混合物を、12時間、70℃で攪拌し、0℃に冷却し、そして6M水性HClを使用して、
に中和した。生じた沈殿物を、遠心分離により収集し、H2O(2×、各30ml)およびEt2O(5ml)で洗浄し、そして真空で乾燥させて、酸117を得た(80mg、43％、1H-NMRにより確認された構造)。
【０１７３】
実施例 U
位置2にカルボン酸エステルまたはアミド官能基を有する4-ニトロピロールを、環窒素でアルキル化させうる。ペグ化ピロール二量体263の調製についての実験の詳細を、下に記述する。この二量体を、化合物Ib-83の調製(酸18および263の標準HBTUに指向された結合)のために使用した。他のニトロピロール、例えば、エチル4-ニトロ-ピロール-2-カルボキシレート41を、類似に置換(ペグ化)しうる。
スキーム U
【０１７４】
ニトロ化合物260の合成
DMF(80ml)およびDIEA(20ml)中のトリクロロケトン101(11.32g、1.0当量)、アミン170(15.00g、1.0当量)の混合物を、20時間、RTで攪拌し、そしてH2O(約60ml)および飽和水性K2CO3に注いだ。溶液を、AcOEt(6×)で抽出し、そして有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、黄色固形物としてニトロ化合物260を得た(1H-NMRにより確認された構造)。
【０１７５】
ペグ化ニトロ化合物262の合成
DMF(約30ml)中の二量体260(1.00g、1.0当量)、塩化物261(3.67g、2.5当量)、NaI(576mg、1.5当量)、およびK2CO3(884mg、2.5当量)の混合物を、48時間、65℃で攪拌し、AcOEt(150ml)で希釈し、そして飽和水性K2CO3およびH2O(2×)で洗浄した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させた。得られた油状物のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2：0から15％までのMeOH)で、黄色固形物として化合物262を得た(785mg、57％、1H-NMRおよびMSにより確認された構造)。
【０１７６】
アミン263の合成
AcOEt(36ml)およびMeOH(4ml)中の化合物262(780mg)および10％Pd-C(200mg)の懸濁液を、22時間、H2(1気圧)下、室温で攪拌し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を、約15秒間、HCl(g)で処理し、そして蒸散させて、褐色固形物としてアミン263を得た(804mg、1H-NMRおよびMSにより確認された構造)。
【０１７７】
実施例 V
本実施例には、C末端キノリン、N末端イソキノリン、およびその内部ピロールのうちの1つが、アミノアルキル単位を有するものである2つの内部ピロール単位を有する化合物の合成が記述されている。この合成攻略法は、アミノアルキル基の特性の広範な変動を可能にする。
【０１７８】
ニトロピロール41(中間体42-44に類似)のアルキル化、続いてニトロ化合物のアミンへの還元により、ヒドロキシプロピル化ピロール中間体270を調製した。アミンとイソキノリン-3-カルボン酸の標準HBTU指向結合、続いてケン化で、二量体271を付与した。先に記述された二量体アミン80との二量体271の標準HBTU結合で、四量体アルコール272を得た。アルコール272のインサイチューのメシル化、およびアミンによるメシルオキシ基の求核性芳香族置換で、最終化合物(Ib-90についてはピペリジン；Ib-91についてはピロリジン)を得た。272からのIb-90の合成についての実験の詳細は、下に示される。
【０１７９】
スキーム V
【０１８０】
化合物Ib-90の合成
DMF(1ml、4Åモレキユラーシーブ上で乾燥させた)およびDIEA(0.2ml)中のアルコール272(100mg)の溶液を、N2下、RTで、メタンスルホニルクロリライド(新たに蒸留、0.10ml)で処理し、そして1時間攪拌した。混合物を、ピペリジン(0.25ml)で処理し、12時間、60℃で攪拌し、そして50％水性AcOH(10ml)で希釈した。RP-HPLCによる精製で、化合物Ib-90を得た(1H-NMRおよびMSにより確認された構造)。
【０１８１】
インビトロ生物学的活性
バシルス・セレウス(Bacillus cereus)(ATCC 11778)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)(ATCC 27660、メチシリン耐性株(MRSA)；ATCC 13709、メチシリン感受性株(MSSA))；ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)(ATCC 51422、ペニシリン耐性株(PRSP))、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)(ATCC 51559、バンコマイシン耐性株(VRE))、およびスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)(ATCC 12228)を含む多様な微生物についてのインビトロ生物学的活性データを、収集した。さらに、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(ATCC 38247)についての抗真菌活性データを収集した。本発明の化合物は、好ましくは、前述のうちの1つのような薬物耐性菌株に対して4もしくはそれ以下のMICを有する。
【０１８２】
本発明による化合物を、細菌および真菌の選択種に対するそれらのインビトロ活性についてスクリーニングした。(1)臨床実験室基準についての全国委員会(NCCLS)のガイドラインの文書第M7-A4(NCCLS、1997年)；(2)臨床実験室基準についての全国委員会(NCCLS)のガイドラインの文書第M11-A4(NCCLS、1997年)；および(3)臨床実験室基準についての全国委員会(NCCLS)のガイドラインの文書第M27-T(NCCLS、1995年)について規定されるとおり、臨床実験室基準についての全国委員会(NCCLS)のマイクロタイタープレートでのブロス微量希釈アッセイ法を使用して、これらの化合物の最小阻害濃度(MIC)を測定した。抗真菌アッセイ法については、Murray, PR、1995、Manual of Clinical Microbiology)(ASMプレス、ワシントン, DC.)で推奨される方法を使用した。結果は、下で表Bに表され、以下のとおり記号化される。
試験された生物に対する記号：
A = B.セレウス(B．cereus)ATCC 11778
B = C.アルビカンス(C．albicans)ATCC 38247
C = E.フェカーリス(E．faecalis)ATCC 29212
D = E.フェシウム(E．faecium)ATCC 51559
E = S.アウレウス(S．aureus)ATCC 13709
F = S.アウレウス(S．aureus)ATCC 27660
G = S.エピデルミディス(S．epidermidis)ATCC 12228
H = S.ニューモニエ(S．pneumoniae)ATCC 49619
I = S.ニューモニエ(S．pneumoniae)ATCC 51422
活性に対する記号：
＋＋＋ = MIC≦4
＋＋ = 4＜MIC＜12
＋ = 12≦MIC≦32
ND = 測定されず
＞32 = 予備データは、32より大きなMICを示す
【０１８３】
【表Ｂ】
【０１８４】
インビボ生物学的データ
本実施例は、マウス好中球減少性大腿部モデルを用いて、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウスATCC 33591による感染に対するインビトロ効力を示す。
【０１８５】
S.アウレウスATCC 33591培養物を、一晩、対数期まで育成し、そして600nmで約0.1の最適密度までリン酸緩衝生理食塩水(pH7.2)に希釈し、そしておおよそ108cfu/mLの濃度を示した。懸濁液を、106cfu/mLの最終濃度のために、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.2)で1：100に希釈した。
【０１８６】
異系交配したメスCF1マウス(体重およそ20g)を、接種の前の2および4日に、シクロホスファミドでの処置により(200mg/kg体重、膣内注射)、好中球減少性にした。5匹のマウスの群に、0.05mLの細菌(およそ106cfu/mL)を前面大腿部に接種した。各群に、媒質(リン酸緩衝生理食塩水)または試験化合物を、感染の2時間後に、静脈に処置した。マウスを、処置の6または24時間後に屠殺し、そして大腿部を、無菌的に収集した。各大腿部を秤量し、滅菌生理食塩水に入れ、そして均質化した。組織均質物を、寒天板に播くために適切に希釈した。コロニー計数を記録し(cfu/g)、そして対照群と比較した。データは、下表Cに表される。
【０１８７】
【表Ｃ】
【０１８８】
媒質のみを与えられた動物におけるコロニー計数と比較した場合に、インビボ効力は、化合物で処置された動物におけるコロニー計数(log cfu/組織のg)における減少により示された。
【０１８９】
DNA 結合
本実施例は、DNアーゼIフットプリンティング技術を使用して、本発明の化合物のDNA結合特性を示す。全般に、Dervan、国際公開公報第98/50582号(1998年)に記述される手段に従った。
【０１９０】
DNアーゼIフットプリント滴定実験についての標的配列を含む二本鎖DNA結合プローブを調製するために、二本鎖環状プラスミドAおよびBを使用した。
【０１９１】
2組の5'リン酸化相補性オリゴヌクレオチドをハイブリッド形成することにより、プラスミドAを作成し、第1の組は、
および
であり、そして第2の組は、
および
であり、そして大型pUC19XbaI/PstI制限フラグメントに、生じた二重らせんをライゲートした。
【０１９２】
プラスミドBは、アマシャムファルマシアバイオテクインク(Amersham Pharmacia Biotech,Inc)から得られたプラスミドpTrc99aであった。
【０１９３】
シーケナーゼv.2.0、［α-32P］-デオキシアデノシン-5'-トリホスフェート、および［α-32P］-チミジン-5'-トリホスフェートを使用して、同時充填でEcoRIおよびPvuIIで、プラスミドを消化し、そして非変性ゲル電気泳動によりクローン化フラグメントを単離することにより、各プラスミドから得られる3'-32P末端標識EcoRI/PvuIIフラグメントを作成した。AおよびGシーケンシング反応を、記述のとおり行った(MaxamおよびGilbert、Methods Enzymol．65巻、499-560頁(1980年)；IversonおよびDervan、Methods Enzymol．15巻、7823-7830頁(1987年)；Sambrookら、分子クローニング(Molecular Cloning)、2版、1989年、コールドスプリングハーバーラボラトリープレス(Cold Spring Harbor Laboratory Press)：ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(Cold Spring Harbor，NY)を参照)。標準法を、全てのDNA増幅について使用した(Sambrookら、上記)。
【０１９４】
プラスミドAの310塩基対dsDNA制限フラグメント(配列番号:1)は、標的配列AGTACTを含んだ。プラスミドBの352塩基対dsDNA制限フラグメント(配列番号:2)は、標的配列ACAATTATおよびAATTAATCATを含んだ。これらのフラグメントを、定量的DNアーゼIフットプリンティング実験のために使用した。標的配列を、細菌遺伝子についてのプロモーター部位とそれらの識別性、または類似性について選択した。
【０１９５】
以下の変更に伴い、先に(Dervan、国際公開公報第98/50582号、1998年)記述されるように、定量的DNアーゼIフットプリント滴定実験を行った。全ての反応は400μLの総量で行い、そして化合物保存溶液または水は、最終溶液条件を10mMトリスHCl、10mM KCl、10mM MgCl2、5mM CaCl2(pH7.0)、かつ0.01nM、0.1nM、1.0M、10.0nMの化合物として、または参照レーンを化合物なしとして、15,000cpm放射線標識制限フラグメントに添加した。化合物を、16時間、22℃で平衡にさせた。フットプリント反応を、1mM DTTを含む10μLのDNアーゼI保存溶液(〜50％無傷DNAを与えるのに適切な濃度)の添加で開始し、そして22℃で、7分間進行させた。反応を停止させ、エタノール沈殿させ、装填緩衝液で再懸濁し、熱変性させ、そして先(Dervan国際公開公報第98/50582号、1998年)に記述されるとおり氷上においた。反応生成物を、2000V、1×TBE中、ストラタジーン(Stratagene)から得た32予備形成ウエルを有する予備捕捉8％ポリアクリルアミド変性配列決定キャストアウエーゲル上で分離した。製造業者に従ってゲルを乾燥させ、そして貯蔵リン光物質スクリーン(モレキュラーダイナミックス(Molecular Dynamics))に暴露した。定量およびデータ解析を、Dervan国際公開公報第98/50582号(1998年)に記述のとおりに行った。
【０１９６】
dsDNA結合結果は、表Cに供される。
【０１９７】
【表７】
【０１９８】
配列表
配列番号I(プラスミドAから得られる310bpEdoRI/PvuII制限フラグメント；1つの鎖のみを示す)
配列番号II(プラスミドBから得られる352bpEdoRI/PvuII制限フラグメント；1つの鎖のみを示す)
【０１９９】
本発明の前述の詳細な説明は、本発明の特定の部分または局面で、主に、または占有的に関連している経路を含む。これが、明快でそして都合のよいものであること、特定の特徴が、開示されるただ1つ以上の経路にとって適切でありうること、そして本明細書での開示は、様々な経路で見られる情報の全ての適切な組み合わせを包含することを理解すべきである。同様に、本明細書での種々の図面および説明は本発明の特定の態様に関連するが、特定の特徴が別の特徴と組合わせて、または一般に本発明で、別の図面もしくは態様の内容に、適切な範囲まで、特徴も使用できるように、特定の図面または態様の内容に開示されることと理解すべきである。
【０２００】
さらに、本発明が特定の好ましい態様の点で特に記述される一方で、本発明は、そのような好ましい態様に限定されない。むしろ、本発明の範囲は、添付の請求項によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【０２０１】
【図１ａ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図１ｂ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図１ｃ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図１ｄ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図１ｅ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図１ｆ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図２ａ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図２ｂ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図２ｃ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2001年11月27日に出願された米国特許出願第60/333,830号、および2001年6月13日に出願された米国特許出願第60/298,206号の恩典を主張する。それらの開示は、参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府により援助を受けた研究または開発に関する記述
本発明は、スペース・アンド・ナヴァル・ウォーフェアー・システムズ・コマンドにより付与される、交付番号第65236-99-1-5427号の下に政府支援で行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、イソキノリン化合物に関し、特に核酸に結合し、そして抗細菌特性を有するものに、並びにそれらの使用の方法に関する。
【０００４】
背景技術
多数の天然に生じるか、または合成の化合物は、二本鎖核酸、特に二本鎖DNA(「dsDNA」)に結合する。あるものは、主溝に結合する一方で、他方は、副溝に結合する。さらに他方は、隣接塩基対の間に挿入する。化合物が、1つ以上の核酸部位と結合の相互作用を有している、組合せ結合様式が知られている。
【０００５】
医療目的として遺伝子の発現を調節するdsDNA結合化合物を使用することが提案されてきた。疾病が、遺伝子の過剰発現または望まない発現(例えば、癌遺伝子)によって特徴づけられる場合、遺伝子またはそれのプロモーター部位に対する化合物の結合を介して、完全に、または部分的に遺伝子の発現を抑制し、そして転写に干渉することによって、特にその疾病を治療できる。真菌、細菌、およびウイルスのような病原体による感染を、病原体の増殖に必須な遺伝子の発現に干渉する化合物で処置しうる。または、有益な遺伝子の非発現または過少発現により特徴づけられる疾病では、有益な遺伝子の発現は、レプレッサーの結合部位に結合し、レプレッサーを置換する化合物で上方調節されうる。
【０００６】
天然産物ジスタマイシンおよびネトロプシンは、何年もかけて研究されてきた1つのクラスのDNA結合化合物を示す。
ジスタマイシン
【０００７】
生物学的活性を増強または変化させ、dsDNAに対する結合親和性を増大させ、および/または塩基対配列認識における特異性を改善する目的で、ジスタマイシン/ネトロプシンモチーフを作り上げる多数の芳香族複素環ポリアミドが、合成されてきた。Baillyら、Bioconjugate Chemistry 9(5)巻、513-538頁(1998年)、およびNeidle、Nat．Prod．Rep．18巻、291-309頁(2001年)を参照。治療上での合成芳香族複素環ポリアミドの使用は、例えば、Dervanら、米国特許第5,998,140号(1999年)；Dervanら、国際公開公報第00/15209号(2000年)；Dervan、国際公開公報第00/15773号(2000年)；およびGottesfeldら、国際公開公報第98/35702号(1998年)に提案されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式
【０００９】
各R1は、独立に、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、置換もしくは未置換(C1-C12)アルキル基、置換もしくは未置換(C1-C12)アルコキシ基、または置換もしくは未置換(C1-C12)ヘテロアルキル基である。
【００１０】
各Yは、独立に、分岐もしくは未分岐の置換もしくは未置換(C1-C5)アルキレン基、または置換もしくは未置換の芳香族もしくは芳香族複素環系であり、ここで環系は、5もしくは6員芳香族もしくは芳香族複素環、または融合6,6もしくは6,5芳香族もしくは芳香族複素環を包含しうるが、ただし、少なくとも1つのYが、置換もしくは未置換芳香族もしくは芳香族複素環系である。好ましくは、少なくとも1つのYは、5または6員芳香族複素環である。さらに好ましくは、
【００１１】
下付きmは、1から25、好ましくは1から6まで、さらに好ましくは2から4までの整数である。
【００１２】
Zは、OまたはNのいずれかであり、そしてnは、ZがOである場合には1であり、そしてZがNである場合には2である。
【００１３】
各R2は、独立に、H、置換もしくは未置換(C1-C12)アルキル基、または置換もしくは未置換(C1-C12)ヘテロアルキル基である。
【００１４】
化合物(I)は、12もしくはそれ以下のpKbを有する塩基性基、または4価窒素基を有する。
【００１５】
好ましくは、各部分-(NH-Y-CO)-は、独立に、
(a)式
を有する部分M1；
(b)式
を有する部分M2；
(c)式
を有する部分M3；および
(d)式
からなる群より選択される。
【００１６】
好ましくは、少なくとも1つの部分-(NH-Y-CO)-が、部分M1である。さらに好ましくは、残基
【００１７】
前述の式で、R1およびR2は、先に定義されるとおりである。
【００１８】
好ましくは、R1は、水素、ハロゲン(F、Cl、Br、またはI)；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、ペンチルなどのような(C1-C5)アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどのような(C1-C5)アルコキシ基；ヒドロキシ、またはシアノである。好ましくは、各R2は、Hまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、ペンチルなどのような(C1-C5)アルキル基である。
【００１９】
発明の詳細な説明
省略および定義
「アルキル」という用語は、それ自体によるか、または別の置換の一部として、特に指示されない限り、完全に飽和、モノまたはポリ不飽和であり得て、そして二価および多価ラジカルを含む可能性があり、そして設定された炭素原子の数を有する(すなわち、C1-C10は、1から10個までの炭素を意味する)ものである、直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれの組み合わせを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどのその類似体および異性体のような基が挙げられる。不飽和アルキル基は、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、および高度の相同体および異性体が挙げられる。
【００２０】
「アルキレン」という用語は、それ自体によるか、または別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-により例証されるとおり、アルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。一般に、アルキル(またはアルキレン)基は、1から24個までの炭素原子を有し、そして10またはそれより少ない炭素原子を有する基のものは、本発明に好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に6個またはそれより少ない炭素原子を有する、短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)という用語は、それらの従来の意味で使用され、そしてそれぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して残りの分子に付着したアルキル基のものに該当する。
【００２２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体によるか、または別の用語と組合せて、特に指示されない限り、指示された数の炭素原子、およびO、N、SiおよびSからなる群より選択される1から3個までの異種原子から構成され、そして窒素および硫黄原子は、選択的に酸化されていてもよく、そして窒素異種原子は、選択的に4価にされうることを含む、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれの組合わせを意味する。異種原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基のあらゆる内側の位置に配置されうる。異種原子Siは、アルキル基が、残りの分子に付着される位置を含めて、ヘテロアルキル基のあらゆる位置に配置されうる。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられる。2個までの異種原子は、例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3のように連続しうる。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体によるか、または別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-により例証されるとおり、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、異種原子は、鎖末端(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)のいずれか、または両方をも持ちうる。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の起点で含まれるものはない。
【００２３】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体によるか、または他の用語と組合わせて、特に指示されない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状版を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、異種原子は、複素環が、分子の残りに付着される位置を有しうる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体によるか、または別の置換基の一部として、特に指示されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することが意味される。例えば、「ハロ(C1-C4)アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを包含することが意味される。
【００２５】
「アリール」という用語は、特に指示されない限り、一緒に融合または共有結合で連結される単環、または複数環(3環まで)であり得るポリ不飽和、特に芳香族の炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、窒素および硫黄原子が選択的に酸化され、そして窒素原子が選択的に4価にされることを含む、N、OおよびSから選択される0から4個までの異種原子を含むアリール基(または環)に該当する。ヘテロアリール基を、異種原子を通して分子の残りに付着させうる。アリールおよびヘテロアリール基の制限なしの例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが挙げられる。上記アリールおよびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、下に記述される許容される置換基の群より選択される。
【００２６】
簡潔には、他の用語と組合わせて使用される場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)に「アリール」という用語は、上に定義されるとおりアリールおよびヘテロアリール環の両方を包含する。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基が、炭素原子(例えば、メチレン基)が例えば酸素原子(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)に置換されるアルキル基のものを含めて、アルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)に付着したラジカルのものを包含することが意味される。
【００２７】
上記用語の各々(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)は、所定のラジカルの置換および未置換型の両方を包含することが意味される。各型のラジカルについての好ましい置換基を下に提供する。
【００２８】
アルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアルキル・ラジカルについての置換基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルを指す基を含めて)は、0から(2m'＋1)(ここで、m'がこのようなラジカルでの炭素原子の総数である)までの範囲にある数で、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-CNおよび-NO2より選択される多様な基でありうる。R'、R''およびR'''は、各々独立に、水素、未置換(C1-C8)アルキルおよびヘテロアルキル、未置換アリール、1-3ハロゲンで置換されたアリール、未置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール-(C1-C4)アルキル基に該当する。R'およびR''が、同じ窒素原子に付着される場合、それらは、窒素原子と合せて、5、6、または7員環を形成しうる。例えば、-NR'R''は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを包含することが意味される。置換基の上記検討から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)およびアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)のような基を包含することが意味される。好ましくは、置換アルキルおよびヘテロアルキル基は、1から4個までの置換基、さらに好ましくは1、2または3個の置換基を有する。例外は、本発明によって好まれ、そして意図もされるパーハロアリキル基(例えば、ペンタフルオロエチルなど)のものである。
【００２９】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基についての置換基を変化させ、そして芳香族環系での開放電子価の0から総数までの範囲の数で、ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-S(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびパーフルオロ(C1-C4)アルキルより選択される。そしてR'、R''およびR'''は、独立に、水素、(C1-C8)アルキルならびにヘテロアルキル、未置換アリールならびにヘテロアリール、(未置換アリール)-(C1-C4)アルキル、および(未置換アリール)オキシ-(C1-C4)アルキルより選択される。
【００３０】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つを、式-T-C(O)-(CH2)q-U-(ここで、TおよびUは、独立に-NH-、-O-、-CH2-または単結合であり、そしてqは、0から2までの整数である)の置換基に選択的に置換しうる。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つを、式-A-(CH2)rB-(ここで、AおよびBは、独立に-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、または単結合であり、そしてrは、1から3までの整数である)の置換基に選択的に置換しうる。そのように形成された新たな環の単結合のうちの1つを、二重結合に選択的に置換しうる。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つを、式-(CH2)s-X-(CH2)t-(ここで、sおよびtは、独立に、0から3までの整数であり、そしてXは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である)の置換基に選択的に置換しうる。-NR'-および-S(O)2NR'-における置換基R'は、水素または未置換(C1-C6)アルキルより選択される。
【００３１】
本明細書に使用される場合、「異種原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)およびシリコン(Si)を包含することが意味される。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記述される化合物で見出される特定の置換基により、比較的毒性のない酸または塩基で製造される活性化合物の塩を包含することが意味される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能価を含む場合、生のまま、または適切な不活性溶媒中のいずれかで、天然型のこのような化合物を、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能価を含む場合、生のまま、または適切な不活性溶媒中のいずれかで、天然型のこのような化合物を、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、並びに、酢酸、アスコルビン酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン酸(lactobionic acid)などのような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩が挙げられる。さらに、含まれるのは、アルギネートなどのようなアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸またはガラクツノリック酸(galactunoric acid)などのような有機酸の塩(例えば、Berge, S．M．ら、「薬学的塩(Pharmaceutical Solts)」、Journal of Pharmaceutical Science、66巻、1-19頁、1977年を参照)である。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性および酸性官能価の両方を含む。
【００３３】
その塩を、塩基または酸と接触させ、そして従来の手段で親化合物を単離することによって、中性型の化合物を再生させうる。親の形態の化合物は、極性溶媒での溶解性のような特定の物理特性で、種々の塩形態と異なるが、ほかの点では、塩は、本発明の目的のために、親の形態の化合物に等しい。
【００３４】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記述される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的負荷を十分に受けて、本発明の化合物を提供する化合物のものである。さらに、エクスビボ環境での化学または生化学的方法により、プロドラッグを、本発明の化合物に変換しうる。例えば、適切な酵素または化学試薬を有する経皮パッチ保存器に入れた場合に、プロドラッグを、本発明の化合物にゆっくりと変換しうる。
【００３５】
本発明の特定の化合物は、未溶媒和形態、並びに水和形態を含めて溶媒和形態で存在しうる。一般に、溶媒和形態は、未溶媒和形態に等しく、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、多晶質または不定形形態で存在しうる。一般に、全ての物理形態は、本発明により意図される用途と等しく、そして本発明の範囲内にあることが意図される。
【００３６】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(キラル中心)または二重結合を保有する；ラセミ体、ジアステレオマー、立体異性体および個々の異性体は、全て、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３７】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する一つまたは複数の原子に、天然でない比率の原子同位体も含みうる。例えば、化合物を、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)のような放射性同位体で放射線標識しうる。放射活性であろうと、またはなかろうと、本発明の化合物の全ての同位体異形は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３８】
下の検討で、核酸としてdsDNAに言及されるが、本発明は、dsDNAに限定されず、そして他の核酸、すなわちリボ核酸に利用できると見なすべきである。
【００３９】
化合物
本発明の化合物(I)は、イソキノリンカルボキサミド単位および脂肪族、芳香族、および/または芳香族複素環カルボキサミド単位を有するポリアミドまたはオリゴアミドである。
【００４０】
ポリアミド(I)は、dsDNAの副溝に結合するDNA結合化合物である。様々な結合様式が可能である。1：1結合様式だとよく言われる最も簡単な様式では、単一ポリアミド分子は、副溝により形成されるチャンネルに適合する。2：1結合様式として言われるもので、2つのポリアミド分子は、好ましくは逆平行手段で配列される副溝を並べて適合する(すなわち、そして一方のポリアミドは、NからCに配列され、そして他方のポリアミドは、CからNに配列される(ここで、「C」および「N」は、ポリアミドのカルボキシおよびアミノ末端にそれぞれ該当する))。最後に、「ヘアピン」結合様式と言われるもので、多かれ少なかれ中央に配置される柔軟な部分を有する単一ポリアミド分子(すなわち、下記に、本明細書において大いに詳しく検討されるとおり、部分M3)は、副溝に結合されるときに、それの周りに畳込んで、ヘアピン形状を取り、その結果、そのヘアピンターンの一方の側にあるポリアミドの第一の部分は、ヘアピンターンの他方の側にあるポリアミドの第二の部分に隣接する。
【００４１】
式(I)
イソキノリン基は、基R1または基-C(=O)-(NH-Y-C=O)m-Z(R2)nのいずれかの各非架橋先端炭素に結合した。好ましくは、後者の基を、イソキノリンC1またはC3のいずれかに結合させる。すなわち、残基
【００４２】
さらに、2つの部分R1は、接続して環状構造を形成でき、このような態様の好ましい例は、
【００４３】
式IIaおよびIIb
別の芳香族複素環ポリアミド構築ブロックを提供する。部分M1は、5員環芳香族複素環部分であり、X1、X2およびX3の選択は、芳香族複素環の型を決定する。例示の芳香族複素環としては、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、フラン、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、フラザン、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、およびチオフェンが挙げられる。好ましくは、少なくとも1つの部分Yは、部分M1である。
【００４４】
式IIaおよびIIbの5員環における円は、ある種の態様では、環内を移動できる2つの二重結合の存在を示すことが意味される。
【００４５】
好ましい部分M1は、形式上1-メチル-4-アミノピロール-2-カルボン酸から誘導されるIIc(以降、「Py」)、形式上1-メチル-3-ヒドロキシ-4-アミノピロール-2-カルボン酸から誘導されるIId(以降、「Hp」)、および形式上1-メチル-4-アミノイミダゾール-2-カルボン酸から誘導されるIIe(以降、「Im」)である。
dsDNAに対して2：1様式で、部分Py、Im、およびHp部分が、特異的dsDNA塩基対を認識し、そして芳香族複素環部分対およびDNA塩基対を相互関連する1組の「対規則」を生じるために使用されうることが、Dervanおよび共同研究者らによって示された(例えば、Dervan、米国特許第6,143,901号(2000年)；Bairdら、国際公開公報第98/37066号(1998年)；Whiteら、Nature 391巻、468頁(1998年)；Whiteら、Chem．Biol．4巻、569頁(1997年)を参照)。これらの対規則を、以下に要約する。
【００４７】
選択的には、化合物(I)は、一つまたは複数の部分M2
部分M2は、結合部位にあるdsDNA塩基対に関連して芳香族複素環部分M1またはM4の位置決めを調整するための「スペーサー」として機能できる。化合物(I)が、副溝で結合するとき、最適な結合または配列認識の相互作用に至るDNA塩基対との芳香族複素環部分M1およびM4の並びは、芳香族複素環部分M1およびM4の数が増大する場合、移動しうる。または、部分M2の組込みは、化合物(I)に柔軟性を加え、そして湾曲の程度を、副溝のものにいっそう正確に適合させる。一つまたは複数の柔軟な部分M2の組込みは、化合物骨格の湾曲の程度を緩和し、そして大型化合物(I)がDNAの長い配列に結合するのを許す。ある種の好ましい態様では、部分M2は、4から5個の芳香族複素環部分M1またはM4毎に存在し、さらに好ましくは、M1および/またはM4基の長い配列を中断する。
【００４８】
好ましい部分M2は、グリシン(式IIIでx=0、下にIIIaとして描かれる)およびβ-アラニン(式IIIでn=1およびR15=H；下にIIIbとして描かれ、以降「β」)に対応するものであり、そして後者は、特に好ましい。
x=1およびR15=OH、NH2、またはFである部分M2は、Floreancigら、J．Am．Chem．Soc．122巻、6342頁、2000年に開示されるとおり、結合親和性および特異性(β-アラニンに関連して)を変えるために使用されうる；その開示は、参照として本明細書に組み入れられる。
【００５０】
化合物(I)に存在する場合、最適な部分M3(式IV)
-NHと-C(=O)-との間の3から4個の原子のスペーサーを提供する基Lを有し、そして化合物(I)にヘアピンターンを導入するために使用されうる。Mrksichら、J．Am．Chem．Soc．116巻、7983頁、1994年を参照。例示の部分M3としては、
【００５１】
γ-アミノ酪酸に対応する部分IVa(以降「γ」)、および2,4-ジアミノ酪酸に対応するIVcが好ましい。例えば、R-2,4-ジアミノ酪酸およびS-2,4-ジアミノ酪酸(それぞれ、R-IVcおよびS-IVcに対応する)に関してはBairdら、国際公開公報第98/45284号(1998年)に開示されるとおり、一方のエナンチオマー、またはキラルである他方の部分M3を選択することで、副溝へのポリアミドの結合の立体化学的制御を可能にする。
【００５２】
さらに別のクラスの部分M3は、式
によって表される。
【００５３】
好ましくは、基Lが、-NH-と-(C=O)-との間の3原子分離を提供する一方で、5-アミノ吉草酸残基(すなわち、Lは、-(CH2)4-に等しい)によって示されるとおり、4原子の分離も許される。
Lは、溶解性を増大するために役割を果たすか、または他の基(例えば、IVc、IVd、IVg、IVh、IVk、IVl)についての付着点として機能するペンダント基を有しうる。3から4個までの原子は、形状の堅固さを提供する大型基の一部(例えば、IVj)でありうる。3から4個までの原子は、炭素原子のみを包含しうるか、または異種原子を包含しうる(例えば、IVb、IVe、IVi)。
【００５５】
部分M4は、ベンズアミド単位を化合物(I)に導入するために使用される。好ましくは、ベンズアミド単位は、
【００５６】
基Z(R2)nは、C末端に配置され、そしてそこにアミドまたはエステルキャップを形成する末端基と見なされうる。ZがNである場合には、2つの基R2を、互いに連結させて、環状構造を形成しうる。基Z(R2)nは、塩基性基(本明細書で下に定義されるとおり)を含みうる。塩基性基を含む適切な基の例としては、
【００５７】
塩基性基を含まない適切な基Z(R2)nの例としては、
【００５８】
前述の式で、rは、2から8に至るまで(好ましくは、2から6まで)の整数であり、そして各R25は、独立に、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2である。
【００５９】
「非塩基性」Z(R2)n基としての5-アミノ-2-メチルイソチアゾール基の分類は、そのpKbが、限界であり、通常には12-13のあたり(すなわち、pKa1-2)であるのでいくぶんか不定であり、そして全化合物の分子構造によって、それは、このようなものが本明細書に定義されるので、塩基性基として限定しても、しなくてもよい。好ましくは、5-アミノ-2-メチルイソチアゾールが存在する場合、化合物は、化合物Ib-39およびIb-40(上記)により例示されるとおり、その分子中、例えば、部分M1またはM4から得られるペンダントでどこかよそに塩基性基を有する。
【００６０】
塩基性および非塩基性基Z(R2)nの前述の例示の式は、便宜上、ZはNであり、そしてnは2で描かれた。当業者は、これらの式で、残基NR25をOで置換して、対応の基Z(R2)n(ZがOであり、そしてnが1である)を得ることができることを認識する。ZがOである場合、好ましくは、隣接部分YはPyである。
【００６１】
基R1およびR2に関連して本明細書に使用される場合、「置換または未置換(C1-C12)アルキル基、または置換もしくは未置換(C1-C12)ヘテロアルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびペンチルのような従来のアルキルまたはシクロアルキル基のみならず、例えば、芳香族、アルケニル、またはアルキニル基(例えば、フェニル、ベンジル、ビニル、シクロヘキセニルなど)を有する不飽和C1からC12までの基をも包含する。一つまたは複数の骨格炭素を、異種原子に置換しうる。ヒドロキシ；オキソ(=O)；一級、二級または三級アミン(例えば、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2)；四級アンモニウム(例えば、-N(CH3)3 ＋)；アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ)；アシル(例えば、-C(=O)CH3)；アミド(例えば、-NHC(=O)CH3)；チオール；チオエーテル(例えば、-SCH3)；スルホキシド；スルホナミド(例えば、-SO2NHCH3)；ハロゲン(例えば、F、Cl)；ニトロ；などのような官能価が存在しうる。例示の特定のR1およびR2基としては、メチル、トリフルオロメチル、エチル、アセチル、メトキシ、メトキシエチル、エトキシエチル、アミノエチル、ヒドロキシエチル、プロピル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、イソプロピル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
【００６２】
化合物(I)は、12もしくはそれ以下のpKbを有する塩基性基または4価窒素基を有する。(または、逆に言えば、塩基性基の接合酸は、2より大きなpKaを有する(pKa=14-pKb)。)好ましくは、pKbは、10未満であり、さらに好ましくは、5未満である。12未満のpKbは、化合物(I)に、核酸と相互作用する条件下で、プロトンを与えることを確実にする。好ましくは、塩基性基は、窒素含有基、例えば、アミン、アミジン、グアニジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、またはアニリンである。第一、第二または第三脂肪族アミンが好ましい。例示の第四窒素基としては、
【００６３】
塩基性/4価窒素基は、細胞輸送特性を改善し、そして本発明の化合物を、細胞および核膜を越えて輸送させ、そして核内でdsDNAに達することができる。グアニジンまたはアミジノ側鎖部分が、生物学的膜を越える輸送を増強することを開示するRothbardら、国際公開公報第98/52614号(1998年)を参照。別の有望な利益は、おそらく骨格リン酸基とのイオン性相互作用を介して、核酸に対する結合親和性の増強である。BairdおよびDervan、国際公開公報第98/37087号(1998年)およびBruiceら、米国特許第5,698,674号(1997年)を参照。最後に、プロトン化塩基性または4価窒素基は、化合物(I)の溶解性を増強する。
【００６４】
好ましくは、塩基性または4価窒素基は、C末端基Z(R2)n内に存在するが、しかしそれは、分子中のどこかよそに、例えば、M1またはM4での基R1またはR2の部分として存在しうる。そうでなければ、複数の塩基性または4価窒素基が、化合物(I)の様々な部分に存在しうる。
【００６５】
好ましい態様では、化合物(I)は、式(Ia)
による。a、c、eおよびgの総計は、好ましくは少なくとも2、さらに好ましくは少なくとも3である。
【００６６】
別の好ましい態様では、化合物(I)は、式(Ib)
による。式(Ib)による化合物の1つの部分集合では、部分
【００６７】
【表Ａ】
【００６８】
さらに別の好ましい態様では、本発明の化合物(I)は、式(Ic)
による。好ましい下位クラスの化合物(Ic)は、式
【００６９】
例示の化合物(Ic)は、図2a〜2cに示される。
【００７０】
式(I)の化合物は、化合物Id-1によって例示されるとおり、個々に、または別の芳香族または芳香族複素環系に連結してのいずれかで6,5-縮合芳香族複素環系を有しうる。
化合物(I)を、別の核酸結合化合物に接合または連結させうる。接合核酸結合化合物は、2つの同一もしくは異なる化合物(I)、または1つの化合物(I)および異なるクラスの核酸バインダー、例えば、インターカレーター(intercalator)、三重らせんフォーマー、リン酸骨格に対するバインダー、主溝バインダー、別の型の副溝バインダーなどでありうる。接合連結を形成するための好ましい部位は、部分M2における基L中のアミノ、ヒドロキシ、またはチオ官能価であり、そしてそれは、アシル化またはアルキル化されうる。この意味で、タンデム連結核酸結合ポリアミドの製造は、Bairdら、国際公開公報第98/45284号(1998年)に開示されており、そしてその開示は、参照として本明細書に組み入れられる。
【００７２】
化合物(I)を、ペプチド、タンパク質、輸送媒体、発蛍光団または他のレポーター基などのような他の部分に接合させることもできる。
【００７３】
好ましくは、化合物(I)は、高親和性を有するdsDNAに結合し、そして103M-1、さらに好ましくは106M-1、そして最も好ましくは109M-1の平衡解離定数を意味する。定量DNアーゼIフットプリンティングによる結合親和性の測定は、Dervan、国際公開公報第98/50582号(1998年)、およびTraugerら、Nature 382巻、559頁(1996年8月8日)に開示されている；その開示は、参照として本明細書に組み入れられる。
【００７４】
本発明の化合物は、特定の塩基対配列を含むdsDNA鎖を認識および/または単離する目的のために、例えば、分析または診断の目的のために、dsDNAと複合体を形成するために使用されうる。したがって、本発明の別の局面では、本発明のdsDNAと化合物との間の複合体の提供がある。細胞の系で、または生きている生物で、それら(複合体)は、遺伝子またはそれのプロモーターまたはレプレッサー領域に結合することによって、遺伝子の発現を調節しうる。このような調節は、治療または研究目的にとって有用でありうる。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、抗細菌性および/または抗真菌性特性を示し、したがって、真核細胞生物での感染と戦う(すなわち、防止および/または治療する)のに有用でありうることが分かった。本発明の化合物がそれに対して有用でありる他の病原体としては、プロトゾアおよびウイルスが挙げられる。ヒト抗感染性用途のために、薬学的に許容される担体と選択的に組合わせて、本発明の化合物の有効量を、使用する。組成物は、乾燥していてもよく、または溶液であってもよい。治療は、現存の感染と戦うために反応性があり得るか、または感染に罹りやすい生物における感染を防止するために予防性がありうる。好ましくは、本発明の化合物は、細菌の薬物耐性株、例えば、MRSA(メチシリン耐性S.アウレウス(S．aureus))、MRSE(メチシリン耐性S.エピデルミディス(S．epidermidis))、PRSP(ペニシリン耐性S.ニューモニエ(S．pneumoniae))またはVRE(バンコマイシン耐性エンテロコッキ(Enterococci))による感染を治療するために使用される。「薬物耐性」によって、細菌が、従来の抗生物質での治療に耐性があることが意味される。
【００７６】
治療されうる宿主生物としては、真核細胞生物、特に植物および動物が挙げられる。植物は、小麦、米、トウモロコシ、大豆、モロコシ、およびアルファルファのような農業上重要な作物でありうる。目的の動物としては、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、および霊長類(ヒトを含む)などの哺乳類が挙げられる。したがって、本発明の別の局面では、このような治療を必要とする患者に、有効量の化合物(I)を投与することを含む、細菌感染、特にグラム陽性菌による感染を治療する方法を提供することにある。本発明の化合物は、哺乳類における細菌感染の治療のための医薬品の製造にも使用されうる。化合物を、経口で、局所に、または非経口で(例えば、静脈内に、皮下に、膣内に、経皮で)投与しうる。
【００７７】
なんら特定の理論に結びつけられることを望まないで、本発明の化合物が、dsDNAに結合するそれらの能力からそれらの生物学的活性を誘導すると考えられる。
【００７８】
化合物Iは、対応のアミノ酸またはそれらの誘導体、例えば、それぞれ、Py、Hp、およびIm結合ブロックの合成についてIIc'、IId'、およびIIe'から固相技術により合成されうる。
【００７９】
本発明の実施は、以下の実施例に対する参照によりさらに理解され得て、そしてそれは、例示のために提供されるものであって、限定のためのものでない。
【００８０】
化合物の合成
全般
全般に、化合物の構造は、1H-NMRおよび/または質量分光測定により確認された。「1H-NMR」または「質量スペクトル」のような挿入句的な所見は、なんらの仕上げなしに、化合物に対する文献に従う場合、このようなスペクトルが行われ、割当構造と一致し、そして明らかな不純物の存在を示さないことを意味する。
【００８１】
2-(1H-ベンゾチアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムについてのHBTU、ジシクロヘキシル-カルボジイミドについてのヘキサ(「hexa-」)；ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-リン酸塩化物についてのBOPCl；O-(7-アザベンゾチアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサ-フルオロホスフェートについてのHATU、およびメトキシメチル塩化物についてのMOMClを含む、一般の使用法での省略を、種々の溶媒、触媒および試薬について使用する。
【００８２】
当業者は、(a)本発明の特定の化合物の合成の内容で記述される中間体は、必要な変更を加えて、本発明の他の化合物を作るためにも使用されうること；(b)特定の実験区分で、本発明の最終化合物へのそれの組込みがここに記述される合成方法論に確実に従うので、中間体化合物の製造のみが記述されること；および(c)本明細書で繰返されるある種の経路反応(HBTU-指向性結合、水素化、ケン化など)について、詳細な反応および検査条件は、しばしば、簡潔さの目的で最初の数回の反復の後に提供されないこと、および本出願でどこかほかに記述される条件が、過度の実験なしに、手近に実施例に採用できることを理解する。
【００８３】
実施例 A
スキームA-1には、そこに隣接の1から4個までのN-メチルピロールカルボキサミド(「Py」)単位を有するイソキノリンカルボキサミド部分を含む中間体の合成が記述されている。酸19および21の合成は、詳細に記述される；酸18および20は、類似に製造されうる。化合物Ib-5、Ib-24およびIb-31の製造は、代表的な実施例として示される。
スキーム A-1
出発材料
出発材料10-13は、既知化合物(それぞれ、CAS登録番号第180258-45-1号、第126092-99-7号、第162085-96-3号、および第295805-47-9号)である。スキームA-2に示されるとおり、Boc保護酸30およびエステル11を、HBTUと結合させ、続いてHClで脱保護することによって、四量体13を製造した。(アミノ基をBoc保護し、そしてエステル基をケン化することにより、エステル11から酸30を製造しうる。)
スキーム A-2
化合物15および19の合成
DMF(30mL)およびDIEA(6mL)中のイソキノリン-3-カルボン酸5(3.32g、1.2当量)およびHBTU(6.91g、1.14当量)の混合物を、45分間、室温(「RT」)で攪拌し、そしてDMF(30mL)およびDIEA(6mL)中のアミノエステル11(5.00g、1.0当量)の溶液に添加した。混合物を、RTで、20時間攪拌し、そして氷水(約700mL)に注いだ。生じた沈殿物を、濾過により収集にて、粗化合物15を得た。沈殿物を、EtOH(100mL)およびH2O(100mL)に懸濁した。混合物を、KOH(5g)で処理し、17時間、70から80℃で攪拌し、H2O(約600mL)で希釈し、そして酢酸エチル(「AcOEt」)(1×)で洗浄した。水層を1M水性HClでpH3に酸性化し、そして生じた固形物を濾過により収集し、そして真空で乾燥させて、酸19を得た(2.8g、2段階かけて42％、1H-NMR)。
【００８６】
化合物17および21
NMP(50mL)およびDIEA(10mL)中のイソキノリン-3-カルボン酸5(4.47g、1.15当量)およびHBTU(9.36g、1.1当量)の混合物を、45分間、RTで攪拌し、そしてNMP(10mL)およびDIEA(2mL)中のアミノエステル13(12.51g、1.0当量)の溶液に添加した。混合物を、RTで16時間攪拌し、そして10％水性K2CO3(800mL)に滴下で添加した。化合物17の生じた沈殿物(1H-NMR)を、濾過により収集した。濾過ケークを、MeOH(200mL)および2M水性NaOH(200mL)に懸濁し、そして60℃で16時間攪拌した。混合物を、H2O(500mL)で希釈し、そして約4M水性HClでpH2まで酸性化した。固形物を濾過により収集し、そして真空で乾燥させて、カルボン酸21(14.15g、2段階かけて89％)を得た。
【００８７】
化合物Ib-5
NMP(1mL)およびDIEA(0.3mL)中の酸20(140mg、1.0当量)およびHBTU(118mg、1.2当量)の混合物を、1時間、37℃で攪拌し、そして1-(2-アミノエチル)ピロリジン(0.4mL)で処理した。混合物を、16時間(37℃)攪拌し、50％水性AcOH(10mL)で希釈し、AcOEt(1×)で洗浄し、そしてHPLCにより精製して、化合物Ib-5を得た(1H-NMR；質量スペクトル)。
【００８８】
化合物Ib-24
NMP(1mL)およびDIEA(0.1mL)中の酸20(100mg、1.0当量)およびBOPCl(58.2mg、1.2当量)の混合物を、45分間、37℃で攪拌し、そして1-(2-アミノエチル)-4-フルオロピペリジン(0.08mL、約3当量)で処理した。混合物を、16時間(37℃)攪拌し、50％水性AcOH(10mL)で希釈し、そしてHPLCにより精製して、化合物Ib-24を得た(1H-NMR；質量スペクトル)。
【００８９】
化合物Ib-31
NMP(1mL)およびDIEA(0.1mL)中の酸21(90mg、1.0当量)およびBOPCl(41.5mg、1.2当量)の混合物を、45分間、37℃で攪拌し、そして4-(2-アミノエチル)チオモルホリン(0.1mL、約5当量)で処理した。混合物を、16時間(37℃)攪拌し、50％水性AcOH(10mL)で希釈し、そしてHPLCにより精製して、化合物Ib-31を得た(1H-NMR；質量スペクトル)。
【００９０】
実施例 B
スキームB-1には、プロトタイプとして、化合物Ib-60で、Py以外の芳香族複素環カルボキサミド残基、本実施例では、イソキサゾールカルボキサミド残基を有する化合物の合成が記述されている。
スキーム B-1
エステルアミド36
塩化オキサリル(1.67mL、19.19ミリモル)を、THF(2mL)中のイソキノリン-3-カルボン酸5(332.3mg、1.92ミリモル)の懸濁液に滴下で添加し、そして反応混合物を、3時間、還流(85℃油浴)で加熱した。全ての揮発性成分を真空で除去した。生じた固形物(推定酸塩化物)を、NMP(1mL)およびピリジン(1mL)に溶解し、そしてエチル3-アミノイソキサゾール-5-カルボキシレート35(Lepageら、仏国特許第2,750,425号(1998年)、300mg、1.92ミリモル)を添加した。反応混合物を、3時間、RTで攪拌し、そしてその後、迅速に攪拌した氷-冷水(2mL)の溶液に滴下で添加し、そして白色固形物としてエステルアミド36の沈殿を生じ(300mg、50％、1H-NMR)、そしてそれを、濾過により収集し、そして凍結乾燥により乾燥させた。
【００９２】
酸37
水性水酸化ナトリウム(1N、2mL、2ミリモル)を、エタノール(2mL)中のエステルアミド36(250mg、0.803ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を、RTで、30分間、攪拌し、その時点で、TLC解析は、出発材料の完全な消費を示した。その後、混合物を、2N水性HClで、pH2〜3まで酸性化し、そして白色固形物として生成物酸37の沈殿物を生じ(245mg、分離用収量、1H-NMR)、そしてそれを、濾過により収集し、そして凍結乾燥により乾燥させた。
【００９３】
アミン39
45分間、RTで、DMF/TEA中のHBTU(0.95当量)を用いた活性化、続いて4-(2-アミノエチル)モルホリン(1.2当量)の添加、そして一晩、37℃での反応により、カルボン酸30(スキームA-2)を、アミドアミン39に変換させた。揮発性物質を、真空で除去し、そしてTFAを添加した。反応混合物を、3時間、RTで攪拌した。検査は、トリフルオロアセテート塩としてアミドアミン39を得た。
【００９４】
化合物Ib-60
塩化オキサリル(0.22mL、2.54ミリモル)を、THF(1mL)中の酸37(72mg、0.254ミリモル)の懸濁液に滴下で添加し、そして反応液を、3時間、還流(油浴85℃)に加熱した。全ての揮発性成分を、真空で除去した。生じた固形物(推定酸塩化物)を、NMP(0.5mL)およびピリジン(0.5mL)に溶解した。NMP(1mL)およびDIEA(0.5mL)中のアミン39(105mg、0.254ミリモル)の溶液を添加した。反応混合液を、12時間、60℃で攪拌し、50％酢酸溶液で希釈し、そしてHPLCにより直接精製して、所望の化合物Ib-60を得た(25mg、16％、1H-NMR)。
【００９５】
実施例 C
この実施例で、ピロール窒素を、メチル以外の置換基で置換する、化合物Ib-55〜Ib-57、Ib-63〜Ib-66、およびIb-68の場合でのように、ピロールカルボキサミド単位を有する本発明の化合物の製造のための中間体の合成が記述されている。合成方法論は、スキームC-1に示される。
スキーム C-1
化合物42-44
化合物42-44の合成を、化合物42で示し、そして他の化合物は、類似に合成されうる。DMF(200mL)中のエチル4-ニトロピロール-2-カルボキシレート41(20.00g、1.0当量)、4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(28.28g、1.4当量)、NaI(16.28g、1.0当量)およびK2CO3(28.78g、1.92当量)の混合物を、10.5時間、60℃で攪拌し、そして、H2Oおよび飽和水性K2CO3(550/50mL)の混合液に注いだ。生じた溶液を、AcOEt(4×、各200mL)で抽出させた。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、光沢のある黄色結晶として化合物42を得た(31.4g、97％、1H-NMR)。
【００９７】
化合物45
EtOH(100mL)およびH2O(100mL)中のエステル42(31.4g、1.0当量)およびKOH(8.13g、2当量)の懸濁液を、16時間、RTで攪拌した(1時間後、完全な溶解)。混合物を、1M水性HClでpH3.0に酸性化し、そして生じた沈殿物を、濾過により収集し、そして真空で乾燥させて、白色固形物として化合物45を得た(23.0g、81％、1H-NMR)。検査が、1M HClを用いてpH7に中和および蒸散による以外は、化合物46および47を、類似に合成した。
【００９８】
化合物50-53および57-60
化合物50-53および57-60の合成は、特に化合物50および57に関して示され、そして他の化合物は、類似に合成されうる。DMF(8mL)およびDIEA(2mL)中の酸45(1.5g、1.0当量)およびHBTU(1.8g、1当量)の混合物を、1時間、RTで攪拌し、4-(2-アミノエチル)モルホリン(0.70mL、1.1当量)で処理し、そしてRTで15時間攪拌した。溶液を、氷水(150mL)に滴下で添加し、そしてAcOEt(5×)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、茶色固形物として化合物50を得た(1.6g、1H-NMR)。粗生成物を、AcOEt(50mL)およびMeOH(5mL)に溶解し、10％Pd-C(約100mg)で処理し、そして48時間、H2(1気圧)下でRTで攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、そして固形物を、MeOHで洗浄した。濾液を、真空で濃縮し、Et2O(250mL)およびAcOEt(50mL)で希釈し、そして1分間、HCl(g)で処理した。溶媒の蒸散で、さらなる精製をせずに使用される、オレンジ色固形物として化合物57塩酸塩を得た(1.7g)。
【００９９】
実施例 D
この実施例で、実施例AおよびCにより合成された中間体を結合して、本発明の化合物を提供する。合成スキームは、代表例として化合物Ib-56とともに、スキームD-1aに要約される。
スキーム D-1
化合物Ib-56の合成
酸19(108.5mg、1.2当量)およびアミン-アミド57(100mg、1.0当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、HPLCによる精製の後、化合物Ib-56(1H-NMR、質量スペクトル)を得た。化合物Ib-55、Ib-64、およびIb-68を、類似の方法により作成した。
【０１０１】
実施例 E
スキームE-1は、化合物Ib-73で見出されるもののような塩基性ペンダント側鎖を有する化合物の合成を示す。
スキーム E-1
ニトロエステル71
DMF(200mL)中のピロール41(実施例C)(20.00g、1.0当量)、NaI(16.28g、1.0当量)、K2CO3(30.02g、2.0当量)および1-ブロモ-2-クロロエタン(22.6mL、2.5当量)を、2.5時間、75℃で攪拌し、そしてH2O(500mL)に注いだ。混合物を、Na2S2O3(約10g)で処理し、そしてEt2O(3×、各300mL)で抽出した。有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、黄色油状物を得た。1.5時間、75℃(約0.1ミリバール)での乾燥で、結晶質黄色固形物としてニトロエステル71を得た(26.77g、93％、1H-NMR)。
【０１０３】
アミノエステル72
AcOEt(117mL)およびMeOH(13mL)中のニトロエステル71(15.0g、1当量)および10％Pd/C(1.0g)を、20時間、H2(120psi)下で、RTで攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、そして溶媒を、濾液から蒸散させた。生じた茶色油状物を、Et2O(約300mL)で溶解し、そして約45秒間、HCl(g)を用いて、0℃で処理した。生じた沈殿物を、濾過により収集し、そして乾燥させて、褐色固形物としてアミノエステル72塩酸塩を得た(14.03g、91％、1H-NMR)。
【０１０４】
イソキノリンエステル74
イソキノリン-3-カルボン酸5(実施例A)(3.76g、1.1当量)およびアミノピロール72(5.00g、1.0モル)を、HBTU/DIEA/DMFを用いて結合させて、濾過により単離される褐色固形物としてイソキノリンエステル74を得た(5.90g、80％、1H-NMR)。
【０１０５】
化合物75
DMF(5mL)中の2-(ジメチルアミノエチル)メルカプタン塩酸塩(350mg、2当量)の懸濁液を、NaH(60％disp(分散)、200mg、4当量)を用いて、N2下、0℃で処理した。混合物を、20分間、0℃で攪拌し、DMF(5mL)中のイソキノリンエステル74(0.458g、1当量)の溶液で滴下で処理し、RTまで加温し、そして1時間、攪拌した。混合物を、AcOEt(200mL)で希釈し、そして飽和水性K2CO3(2×、各30mL)およびH2O(1×、30mL)で洗浄した。有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、暗色固形物として化合物75を得た(0.45g、83％、1H-NMR)。
【０１０６】
酸76
3時間、60℃でのNaOH/水性MeOHを用いた化合物75(0.45g、1当量)のケン化で、酸76(0.40g、95％、1H-NMR)を得た。
【０１０７】
化合物79
酸77(5.00g、1.0当量)および6-アミノキノリン78(3.00g、1.0モル)を、BOPCl/DIEA/NMPを用いて結合させて、さらなる精製または特徴づけをせずに使用される化合物79を得た(3.73g、約49％)。
【０１０８】
アミン80
AcOEt(100mL、HCl気体で飽和)中の化合物79(3.41g、1.0当量)の懸濁液を、3時間、0℃で攪拌し、そしてEt2O(300mL)に注いだ。固形物を濾過により収集し、そして真空で乾燥させて、暗色固形物としてアミン80を得た(3.09g)。粗生成物を、さらなる精製または特徴づけをせずに使用した。
【０１０９】
化合物Ib-73
カルボン酸76(50mg、1.1当量)およびアミン80を、HBTU/DIEA/NMPで結合させて、化合物Ib-73を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１１０】
実施例 F
本実施例は、化合物Id-2によって示されるとおり、縮合6,5-芳香族複素環系を有する縮合カルボキサミド部分を有する化合物の合成を示す。合成アプローチ法は、スキームF-1に要約される。
スキーム F-1
ニトロエステル91
DMSO(30mL)中のニトロベンズアルデヒド90(3.00g、1.0当量)、メルカプト酢酸ナトリウムエチル(3.10g、1.35当量)およびNa2CO3(1.80g、105当量)の混合物を、90℃で15時間攪拌し、そしてH2O(350mL)に注いだ。溶液を、Et2O(4×)で抽出させた。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、黄褐色結晶質固形物としてニトロエステル91を得た(3.60g、89％、1H-NMR)。
【０１１２】
アミノエステル92
AcOEt(75mL)およびMeOH(8mL)中のニトロエステル91(2.50g、1.0当量)および10％Pd-C(200mg)の懸濁液を、19時間、H2雰囲気下(150psi)で、RTで攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過した。溶媒の蒸散で、さらなる精製または特徴づけをせずに使用される黄色固形物としてアミノエステル92を得た。
【０１１３】
Boc保護エステル93
粗アミノエステル92を、DMF(16mL)およびDIEA(4mL)に溶解し、(Boc)2O(2.08g、1.5当量)で処理し、そして8時間、RTで攪拌した。混合物を、H2O(300mL)に注ぎ、そしてEt2O(4×)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、光沢のある黄色固形物としてBoc保護エステル93を得た(2.70g、2段階かけて収率81％、1H-NMR)。
【０１１４】
酸94
4時間、65℃で、KOH/水性EtOHを用いたエステル93(2.70g、1当量)のケン化で、褐色固形物として酸94を得た(2.28g、95％、1H-NMR)。
【０１１５】
アミン96
酸94(600mg、1.0当量)および4-(2-アミノエチル)モルホリン(280mg、1.05当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、オレンジ色タール状物として化合物95を得た。粗化合物95を、AcOEt(50mL)に溶解し、そしてHCl(g)で飽和し、そして2時間、RTで攪拌した。生じた沈殿物を、濾過により収集し、そして乾燥させて、褐色固形物(約550mg)としてアミン96を得た。
【０１１６】
化合物Id-2
酸19(実施例A)(79.6mg、1.2当量)およびアミン96(60mg、1.0当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、HPLC精製に続いて、化合物Id-2を得た(1H-NMR、EI-質量スペクトル)。
【０１１７】
実施例 G
本実施例は、N-未置換ピロールカルボキサミド単位を有する化合物の合成を示し、その実施例は、Ib-50、Ib-54、Ib-62、Ib-67およびIb-69〜Ib-71である。
【０１１８】
スキームG-1は、モデルとして化合物Ib-75と共に、N-未置換ピロールカルボキサミド基が、それのカルボキシル側に付着した2つの継続Py基を有する例のための手段を示す。
スキーム G-1
三量体103
NMP(50mL)およびDIEA(9.5mL)中のケトン101(Bremerら、Bioorg．Med．Chem．8巻、1947-1955頁、2000年)(6.00g、1当量)およびアミン11(実施例A)(7.27g、1当量)の混合物を、RTで2時間攪拌し、そして氷水(800mL)に滴下で加えた。生じた固形物を、濾過により収集し、そして真空で乾燥させて、三量体103を得た(9.40g、97％、1H-NMR)。
【０１２０】
アミン104
AcOEt：MeOH(1：1v/v)中の10％Pd-C(0.2g)触媒を用いて、16時間、100psi H2での三量体103(1.19g、1当量)の水素化で、アミン104塩酸塩(1.0g、83％、1H-NMR)を得て、HClでの沈殿の後に濾過により収集した。
【０１２１】
四量体エステル105
イソキノリン-3-カルボン酸5(1.33g、1.2当量)およびアミン104(2.90g、1.0当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、検査および濾過による収集の後、四量体エステル105を得た(3.5g、96％、1H-NMR)。
【０１２２】
四量体酸106
8時間、60℃でのKOH/水性EtOHを用いた四量体エステル105(3.50g、1当量)のケン化で、酸性化および検査の後、四量体酸106を得た(2.34g、68％、1H-NMR)。
【０１２３】
化合物Ib-75
四量体酸106(80mg、1当量)および4-(2-アミノエチル)-チオモルホリン(0.1mL)を、HBTU/DIEA/NMP(65mg、1.1当量)を使用して結合させて、分離用HPLCの後、化合物IB-75を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１２４】
下のスキームG-2は、N-未置換ピロールカルボキサミドが、それのカルボキシル側に付着した単一Py基を有することを含む、Ib-67のような化合物の合成のための中間体の製造を示す。
スキーム G-2
二量体112
酸110(19.58g、1.1当量)およびアミン10(実施例A)(15.0g、1.0当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、オレンジ系茶色油状物として二量体112を得た(1H-NMR)。
【０１２６】
酸113
KOH/EtOH/H2O中の二量体112(10.0g、1当量)のケン化で、酸性化および検査の後、茶色固形物として酸113を得た(1H-NMR)。
【０１２７】
アミン115
酸113(4.00g、1.1当量)および4-(2-アミノエチル)モルホリン(1.37mL、1.0当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、中間体114を得た(質量スペクトル)。粗中間体114を、AcOEt：MeOH(2：1v/v)に溶解し、HCl(g)で飽和し、そして1.5時間攪拌した。溶媒の蒸散で、超音波処理で、MeOH(25mL)に溶解される茶色油状物を残した。溶液を、Et2O(250mL)に滴下で加え、そこに茶色固形物が沈殿した。溶媒のデカンテーションおよび乾燥で、アミン115を得た(1H-NMR)。
【０１２８】
実施例 H
下のスキームH-1には、化合物Ib-54のような、C末端にN-未置換ピロールカルボキサミド基を有する化合物のための構築ブロックの合成が記述されている。
スキーム H-1
アミン122
酸110(スキームG-2)(2.00g、1.0当量)および4-(2-アミノエチル)チオモルホリン(1.68mL、1.3当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、フラッシュクロマトグラフィー(1％TEA、CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(9：1)までの勾配)の後、ガラス状黄色固形物として中間体121を得た(320mg)。中間体121を、AcOEt(30mL)に溶解し、HCl-飽和AcOEt(75mL)で処理し、そしてRTで、2時間、攪拌した。溶媒の蒸散で、化合物Ib-54を製造するために使用される、白色固形物としてアミン122塩酸塩を残した(300mg、1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１３０】
実施例 I
下のスキームI-1は、化合物Ib-52およびIb-53によって例示されるとおり、イソチアゾールカルボキサミド残基
スキーム I-1
ニトロ化合物141
ニトロ酸140(300mg、1.2当量、Heindlら、Eur．J．Med．Chem．-Chimica Therapeutica、10巻、591-593頁、1975年)および1-(2-アミノエチル)ピペリジン(204μL、1.0当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、ニトロ化合物141を得た(400mg、98％、1H-NMR)。
【０１３２】
アミン142
24時間、RTで、AcOEt(30mL)中の10％Pd-C(約500mg)を用いて、1気圧H2下で、ニトロ化合物141(400mg)を水素化して、明るい黄色粉末としてアミン142を得た(110mg、27％、1H-NMRにより純度約90から95％まで)。さらなる精製をせずに、この材料を、化合物Ib-52およびIb-53の合成のために使用した。
【０１３３】
1-(2-アミノエチル)ピペリジンを様々のアミンに置換することによって、143および144
【０１３４】
実施例 J
下のスキームJ-1は、Ib-72のような化合物の合成のための中間体の製造を記述する。
スキーム J-1
酸150
MOMClを用いたニトロピロールエステル41(実施例C)のアルキル化、続いて水素化(H2、Pd)およびBoc保護(Boc2O)により、酸150を調製した。Boc保護アミノエステルをケン化して、酸150を得た。
【０１３６】
化合物152
酸150(1.66g、1.1当量)およびアミン39(実施例B)(2.50g、1.0当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2、および0から15％までのMeOH勾配)の後、ガラス状固形物として化合物151(1.7g)を得た。化合物151を、AcOEt(50mL)に溶解し、HCl-飽和AcOEt(50mL)で処理し、そして1.5時間、0℃で攪拌した。溶媒の蒸散で、褐色固形物として化合物152を得た(1.49g、質量スペクトル)。1H-NMRは、割当てられた構造に一致したが、しかし微量の不純物の印を示し、そしてそれは、さらに特徴づけされなかった。
【０１３７】
実施例 K
下のスキームK-1は、化合物Ib-58の合成に使用される、アミン162の合成を描写する。
スキーム K-1
化合物161
DMF(5mL)およびDIEA(0.5mL)中の二量体酸160(米国特許番号第6,090,047号)(0.50g、1.2当量)およびHATU(0.496g、1.14当量)の混合物を、30分間、RTで攪拌し、そして4-(2-アミノエチル)モルホリン(150mg、1当量)で処理した。混合物を、21時間、RTで攪拌し、H2O(約150mL)で希釈し、そしてAcOEt(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、さらなる精製をせずに使用される化合物161を得た(約640mg、1H-NMR(微量不純物))。
【０１３９】
アミン162
AcOEt(20mL)およびEt2O(15mL)中の化合物161(640mg、1.0当量)の溶液を、HCl(g)で、RTで飽和した。生じた固形物を、濾過により収集し、そして乾燥させて、アミン162を得た(1H-NMR)。
【０１４０】
実施例 L
下のスキームL-1は、化合物Ib-57の調製に使用される、中間体アミン172の合成を示す。
スキーム L-1
アミン172
ニトロ酸45(実施例C)(1.05g、1.1当量)およびアミン170(実施例Bで化合物30から化合物39への変換に類似に、酸77(実施例E)から製造された)(1.00g、1.0当量)を、HBTU/DIEA/DMFを使用して結合させて、茶色タール状物として化合物171を得た。粗化合物171の水素化(150psi H2、10％Pd-C、AcOEt：MeOH(9：1v/v)、RT、23時間)で、茶色固形物としてアミン172を得て(1H-NMR)、塩酸塩として単離した。
【０１４２】
アミン172を、NMP中のHBTU/DIEAを用いて、二量体酸18(実施例A)と反応させて、化合物Ib-57を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１４３】
実施例 M
下のスキームM-1は、Ib-51のような化合物を製造するのに適している、チオフェン環を有するカルボキサミド構築ブロックの合成を要約する。
スキーム M-1
ニトロエステル176/177
TFA(200mL)中のエチル-2-チオフェンカルボキシレート175(200g、1モル)の溶液を、5℃で、TFA(900mL)および発煙硝酸(200mL)の混合物にゆっくりと添加した。冷却材を除去し、そして反応混合物を、約14時間、45℃で攪拌し、約10℃に冷却し、そして激しく攪拌した氷水(4L)に注いだ。生じた沈殿物を、濾過により収集し、そして氷水(2×)で洗浄した。生じた固形物の凍結乾燥で、ニトロエステル176および177の混合物(2：3、1H-NMRにより立証されるとおり、194.2g、79％)を得た。
【０１４５】
アミン178/179
ニトロエステル176および177(2：3、20g)の混合物を、水素化(100psi H2、10％Pd-C、EtOAc：MeOH(9：1v/v)、RT、6日間)して、アミン178/179の混合物(0.9：1、1H-NMRにより立証されるとおり、19.02g、93％)を得た。
【０１４６】
酸180
3時間、攪拌しながら、0℃でのメタノール(500mL)中のアミン178および179(0.9/1,15g)の混合物を、H2O(75mL)中のKOH(9g)の溶液で処理することによって、アミン178を、選択的にケン化した。その後、反応混合物を、H2O(400mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×、200mL)で洗浄した。水層を、1M水性HCl溶液で、pH6.5まで中和し、Na2CO3(15g)およびジオキサン(150mL)中のBoc無水物(15g)の溶液で処理し、そして24時間、RTで攪拌した。反応混合物を、EtOAc(3×、200mL)で洗浄し、0℃に冷却し、水性HCl(50％)で、pH2.8まで酸性化し、EtOAc(3×、200mL)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させた。残りの油状物を、メタノールに溶解し、そして活性炭(5g)で処理した。混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液を蒸散させて、他の異性体を含まない酸180を得た。
【０１４７】
実施例 N
本実施例には、アミノベンズアミド単位を含む分子の代表である化合物Ic-1の合成が記述されている。合成経路は、スキームN-1に要約される。Ic-4のような、他のC末端アミノ基を有する化合物は、類似に合成されうる。
スキーム N-1
アミン186
4-Boc-アミノ安息香酸185(0.85g、3.6ミリモル)およびアミン170(実施例L)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、粗Boc保護生成物を得た。1時間、室温でTFA(10ml、過剰)を用いた処理が、Boc基を除去した。その後、揮発性成分を、真空下で除去して、TFA塩としてアミン186を得て、そしてそれを、さらなる精製をせずに使用した。
【０１４９】
化合物Ic-1
BOPCl(140mg、0.55ミリモル)および酸18(実施例A)(177mg、0.6ミリモル)を、NMP(4mL)およびDIEA(0.7mL、2ミリモル)に溶解し、そして反応混合物を、30分間、40℃で攪拌した。その後、アミン186(0.5mL、NMP中の1M溶液、0.5ミリモル)を、添加し、そして反応液を、一晩、60℃で振蘯させた。反応液を、総容量15mLまで40％酢酸溶液に希釈し、そして生成物を、反応混合物のHPLC精製から得た。化合物Ic-1を、光沢のある黄色固形物として得た(1H-NMR)。
【０１５０】
実施例 O
4価窒素基を有する本発明の化合物の合成を、特に、化合物Ib-74(スキームO-1)に関して例示する。
スキーム O-1
化合物192
DMF(300mL)およびピリジン(75mL)中のトリクロロメチルケトン101(実施例G)(50.00g、1.05当量)および5-アミノ-3-メチルイソチアゾール191(29.15g、1.0当量)の混合物を、22時間、65℃で攪拌した。混合物を、氷水(3.6L)に注ぎ、そして生じた沈殿物を、濾過により収集し、H2Oで洗浄し、真空で乾燥させて、明るい褐色固形物として化合物192を得た(48.9g、＞95％、1H-NMR)。
【０１５２】
化合物193
NMP(80mL)中の化合物192(2.00g、1.0当量)、2-クロロエチルトリメチルアンモニウム塩化物(3.14g、2.5当量)、NaI(1.19g、1.0当量)およびK2CO3(3.29g、3.0当量)の混合物を、24時間、65〜80℃で攪拌し、さらにクロロエチルトリメチルアンモニウム塩化物(1.2g)で処理し、そして3時間、80℃で攪拌した。混合物を、H2O(150mL)で希釈し、そしてAcOEt(6×)で洗浄した。水相で形成された結晶質材料を、濾過により収集して、オレンジ色結晶として化合物193を得た(360mg、13％、1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１５３】
化合物194
化合物193(360mg、1当量)を、水素化(1気圧H2、10％Pd-C、AcOEt：MeOH(1：9v/v)、RT、7時間)して、オレンジ色固形物として化合物194を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１５４】
化合物Ib-74
カルボン酸18(実施例A)(50.3mg、1.3当量)および化合物194(45mg、1.0当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、HPLCによる精製の後、おそらく酢酸塩として化合物Ib-74を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１５５】
実施例 P
本実施例には、モデルとして化合物Ib-23を使用して、第一アミンのグアニジル化についての一般に利用可能なプロトコールが記述されている。
スキーム P-1
DMFおよびDIEA中の第一アミン195およびピラゾール196(約6当量)の混合物を、約16時間、RTで攪拌した。反応混合物を、50％水性AcOHで希釈し、そしてHPLCにより精製して、化合物Ib-23を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１５７】
実施例 Q
本実施例には、特に、化合物Ib-34に対するスキームQ-1に関して、C末端に4価窒素基を有する化合物の合成を例示する。
スキーム Q-1
化合物201
CH2Cl2(10mL)中の化合物200(1.00g、1.0当量)の溶液を、RTで、メチルトリフレート(0.337mL、1.05当量)で処理し、そして2時間攪拌した。混合物を、DIEA(0.5mL)および追加のメチルトリフルオロメタンスルホネート(0.3mL)で処理した。1.5時間、攪拌を継続し、そして溶媒を蒸散させた。粗生成物の1H-NMRは、化合物201の構造と一致したが、しかし微量不純物を示した。材料をさらなる精製をせずに使用した。
【０１５９】
化合物202
MeOH(約40mL)中の粗化合物201の溶液を、約20秒間、HCl(g)で飽和し、そして1時間、RTで攪拌した。溶媒の蒸散で、化合物202を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１６０】
化合物Ib-34
カルボン酸19(実施例A)(88.7mg、1.2当量)および化合物202(60mg、1.0当量)を、HBTU/DIEA/NMPを使用して結合させて、HPLCによる精製の後、おそらく酢酸塩として化合物Ib-34を得た(1H-NMR、質量スペクトル)。
【０１６１】
実施例 R
本実施例は、-Z(R2)nが、
【０１６２】
下のスキームR-1は、化合物Ib-63の合成に使用される手段上の変法を示す。
スキーム R-1
化合物204
DMF(8mL)およびDIEA(1.5mL)中のカルボン酸45(実施例C)(1.57g、1.0当量)およびHATU(2.21g、1.0当量)の混合物を、30分間、RTで攪拌し、そしてDMF(5mL)およびDIEA(1mL)中の5-アミノ-3-メチルイソチアゾール(0.88g、1.0当量)の溶液に添加した。その混合物を、8時間、60℃で、そして12時間、RTで攪拌し、H2Oで処理し、そしてAcOEt(3×)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、化合物203を得た(1H-NMR)。粗化合物203を水素化(100psi H2、10％Pd-C、AcOEt：MeOH(1：1v/v)、RT、24時間)して、さらなる精製をせずに使用される化合物204を得た。
【０１６４】
下のスキームR-2は、Ib-65およびIb-66のような化合物の前駆体を製造するために使用できる別の手段上の変法を示す。
スキーム R-2
化合物205および207
DMF(30mL)中の二量体192(実施例O)(3.0g、1.0当量)、1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(2.83g、1.4当量)、NaI(1.96g、1.1当量)およびK2CO3(3.29g、2.0当量)を、23時間、65℃で攪拌し、そしてさらに1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(3.0g)で処理し、そして24時間、攪拌した。反応混合物を、H2O(150mL)および飽和水性K2CO3の混合物に注いで、そしてAcOEt(5×)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、タール状物を得た(3.36g)。1H-NMRは、2つの生成物の存在を示した。材料を、さらなる精製をせずに使用した。粗化合物205を水素化(150psi H2、10％Pd-C、AcOEt：MeOH(1：1v/v)、RT、19時間)して、褐色固形物として化合物207を得た(3.09g)。
【０１６６】
化合物206および208を、類似に合成した。
【０１６７】
実施例 S
下のスキームS-1は、C末端エステル基を有する本発明の化合物の製造のための中間体の合成に関する。
スキーム S-1
アミン212
THF(20mL)中の4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(3.4mL、3.0当量)の溶液を、0℃で、NaH(0.37g、1.0当量、分散で60％)で分割して処理した。透明溶液を観察するまで、混合物を、20分間攪拌し、そしてTHF(10mL)中のトリクロロメチルケトン210(Bairdら、J．Am．Chem．Soc．118巻、6141-6146頁、1996年)(2.52g、1.0当量)の溶液で処理した。混合物を、0℃で3時間攪拌し、飽和水性K2CO3およびAcOEtで注意深く希釈した。その層を分離し、そして水相を、AcOEt(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、ニトロ化合物211(1H-NMR、質量スペクトル)を得た。粗化合物211を、AcOEt(15mL)およびMeOH(15mL)に溶解し、10％Pd-C(0.10mg)で処理し、そして12時間、H2雰囲気(120psi)下、RTで攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を蒸散させ、Et2Oに溶解し、HCl(g)で処理し、そして蒸散させて、アミン212(塩酸塩として)を得て、そしてそれを化合物Ib-7の合成において、さらなる精製をせずに使用した。
【０１６９】
実施例 T
メチレンジオキシ置換イソキノリン構築ブロック258の調製は、スキームTに記述される。標準アミド結合形成条件(例えば、HBTUまたはBOPCl活性化)を使用して、この構築ブロックを、Ib-39およびI-19のような化合物に組み入れることができる。
【０１７０】
ホウ素化(Harrowvenら、Tetrahedron Lett．39巻、6757頁、1998年)、アセタール化/ホルミル化(Bogerら、J．Org．Chem．65巻、9120頁、2000年)および脱保護(Dallackerら、Z．Naturforsch．B Anorg．Chem．Org．Chem．41巻、1273頁、1986年による)により商業上利用可能なアルデヒド250から4段階でジアルデヒド255を調製した。ジオキサン中のメチルグリシネート256およびDBUで、ジアルデヒド255を処理して、イソキノリンエステル257を得て、そしてそれをケン化して、酸258を得た。
スキーム T
化合物257の合成
ジオキサン(100ml)およびDBU(1,8-ジアザ-ビシクロ［2.2.2］ウンデカ-7-エン、20ml)中のジアルデヒド255(1.48g)およびメチルグリシネート塩酸塩(0.84g、1当量)の混合物を、2時間還流させ、そして溶媒を蒸散させた。残渣を、AcOEt(300ml)に溶解し、H2O、水性NH4Cl、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させた。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(Hex/AcOEt4：1から1：1まで)で、固形物として化合物257を得た(200mg、10％)。
【０１７２】
化合物258の合成
MeOH(2ml)および2M水性NaOH(10ml)中のエステル257(200mg)の混合物を、12時間、70℃で攪拌し、0℃に冷却し、そして6M水性HClを使用して、
【０１７３】
実施例 U
位置2にカルボン酸エステルまたはアミド官能基を有する4-ニトロピロールを、環窒素でアルキル化させうる。ペグ化ピロール二量体263の調製についての実験の詳細を、下に記述する。この二量体を、化合物Ib-83の調製(酸18および263の標準HBTUに指向された結合)のために使用した。他のニトロピロール、例えば、エチル4-ニトロ-ピロール-2-カルボキシレート41を、類似に置換(ペグ化)しうる。
スキーム U
ニトロ化合物260の合成
DMF(80ml)およびDIEA(20ml)中のトリクロロケトン101(11.32g、1.0当量)、アミン170(15.00g、1.0当量)の混合物を、20時間、RTで攪拌し、そしてH2O(約60ml)および飽和水性K2CO3に注いだ。溶液を、AcOEt(6×)で抽出し、そして有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させて、黄色固形物としてニトロ化合物260を得た(1H-NMRにより確認された構造)。
【０１７５】
ペグ化ニトロ化合物262の合成
DMF(約30ml)中の二量体260(1.00g、1.0当量)、塩化物261(3.67g、2.5当量)、NaI(576mg、1.5当量)、およびK2CO3(884mg、2.5当量)の混合物を、48時間、65℃で攪拌し、AcOEt(150ml)で希釈し、そして飽和水性K2CO3およびH2O(2×)で洗浄した。合わせた有機層を、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸散させた。得られた油状物のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2：0から15％までのMeOH)で、黄色固形物として化合物262を得た(785mg、57％、1H-NMRおよびMSにより確認された構造)。
【０１７６】
アミン263の合成
AcOEt(36ml)およびMeOH(4ml)中の化合物262(780mg)および10％Pd-C(200mg)の懸濁液を、22時間、H2(1気圧)下、室温で攪拌し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を、約15秒間、HCl(g)で処理し、そして蒸散させて、褐色固形物としてアミン263を得た(804mg、1H-NMRおよびMSにより確認された構造)。
【０１７７】
実施例 V
本実施例には、C末端キノリン、N末端イソキノリン、およびその内部ピロールのうちの1つが、アミノアルキル単位を有するものである2つの内部ピロール単位を有する化合物の合成が記述されている。この合成攻略法は、アミノアルキル基の特性の広範な変動を可能にする。
【０１７８】
ニトロピロール41(中間体42-44に類似)のアルキル化、続いてニトロ化合物のアミンへの還元により、ヒドロキシプロピル化ピロール中間体270を調製した。アミンとイソキノリン-3-カルボン酸の標準HBTU指向結合、続いてケン化で、二量体271を付与した。先に記述された二量体アミン80との二量体271の標準HBTU結合で、四量体アルコール272を得た。アルコール272のインサイチューのメシル化、およびアミンによるメシルオキシ基の求核性芳香族置換で、最終化合物(Ib-90についてはピペリジン；Ib-91についてはピロリジン)を得た。272からのIb-90の合成についての実験の詳細は、下に示される。
【０１７９】
スキーム V
化合物Ib-90の合成
DMF(1ml、4Åモレキユラーシーブ上で乾燥させた)およびDIEA(0.2ml)中のアルコール272(100mg)の溶液を、N2下、RTで、メタンスルホニルクロリライド(新たに蒸留、0.10ml)で処理し、そして1時間攪拌した。混合物を、ピペリジン(0.25ml)で処理し、12時間、60℃で攪拌し、そして50％水性AcOH(10ml)で希釈した。RP-HPLCによる精製で、化合物Ib-90を得た(1H-NMRおよびMSにより確認された構造)。
【０１８１】
インビトロ生物学的活性
バシルス・セレウス(Bacillus cereus)(ATCC 11778)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)(ATCC 27660、メチシリン耐性株(MRSA)；ATCC 13709、メチシリン感受性株(MSSA))；ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)(ATCC 51422、ペニシリン耐性株(PRSP))、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)(ATCC 51559、バンコマイシン耐性株(VRE))、およびスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)(ATCC 12228)を含む多様な微生物についてのインビトロ生物学的活性データを、収集した。さらに、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(ATCC 38247)についての抗真菌活性データを収集した。本発明の化合物は、好ましくは、前述のうちの1つのような薬物耐性菌株に対して4もしくはそれ以下のMICを有する。
【０１８２】
本発明による化合物を、細菌および真菌の選択種に対するそれらのインビトロ活性についてスクリーニングした。(1)臨床実験室基準についての全国委員会(NCCLS)のガイドラインの文書第M7-A4(NCCLS、1997年)；(2)臨床実験室基準についての全国委員会(NCCLS)のガイドラインの文書第M11-A4(NCCLS、1997年)；および(3)臨床実験室基準についての全国委員会(NCCLS)のガイドラインの文書第M27-T(NCCLS、1995年)について規定されるとおり、臨床実験室基準についての全国委員会(NCCLS)のマイクロタイタープレートでのブロス微量希釈アッセイ法を使用して、これらの化合物の最小阻害濃度(MIC)を測定した。抗真菌アッセイ法については、Murray, PR、1995、Manual of Clinical Microbiology)(ASMプレス、ワシントン, DC.)で推奨される方法を使用した。結果は、下で表Bに表され、以下のとおり記号化される。
試験された生物に対する記号：
A = B.セレウス(B．cereus)ATCC 11778
B = C.アルビカンス(C．albicans)ATCC 38247
C = E.フェカーリス(E．faecalis)ATCC 29212
D = E.フェシウム(E．faecium)ATCC 51559
E = S.アウレウス(S．aureus)ATCC 13709
F = S.アウレウス(S．aureus)ATCC 27660
G = S.エピデルミディス(S．epidermidis)ATCC 12228
H = S.ニューモニエ(S．pneumoniae)ATCC 49619
I = S.ニューモニエ(S．pneumoniae)ATCC 51422
活性に対する記号：
＋＋＋ = MIC≦4
＋＋ = 4＜MIC＜12
＋ = 12≦MIC≦32
ND = 測定されず
＞32 = 予備データは、32より大きなMICを示す
【０１８３】
【表Ｂ】
インビボ生物学的データ
本実施例は、マウス好中球減少性大腿部モデルを用いて、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウスATCC 33591による感染に対するインビトロ効力を示す。
【０１８５】
S.アウレウスATCC 33591培養物を、一晩、対数期まで育成し、そして600nmで約0.1の最適密度までリン酸緩衝生理食塩水(pH7.2)に希釈し、そしておおよそ108cfu/mLの濃度を示した。懸濁液を、106cfu/mLの最終濃度のために、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.2)で1：100に希釈した。
【０１８６】
異系交配したメスCF1マウス(体重およそ20g)を、接種の前の2および4日に、シクロホスファミドでの処置により(200mg/kg体重、膣内注射)、好中球減少性にした。5匹のマウスの群に、0.05mLの細菌(およそ106cfu/mL)を前面大腿部に接種した。各群に、媒質(リン酸緩衝生理食塩水)または試験化合物を、感染の2時間後に、静脈に処置した。マウスを、処置の6または24時間後に屠殺し、そして大腿部を、無菌的に収集した。各大腿部を秤量し、滅菌生理食塩水に入れ、そして均質化した。組織均質物を、寒天板に播くために適切に希釈した。コロニー計数を記録し(cfu/g)、そして対照群と比較した。データは、下表Cに表される。
【０１８７】
【表Ｃ】
媒質のみを与えられた動物におけるコロニー計数と比較した場合に、インビボ効力は、化合物で処置された動物におけるコロニー計数(log cfu/組織のg)における減少により示された。
【０１８９】
DNA 結合
本実施例は、DNアーゼIフットプリンティング技術を使用して、本発明の化合物のDNA結合特性を示す。全般に、Dervan、国際公開公報第98/50582号(1998年)に記述される手段に従った。
【０１９０】
DNアーゼIフットプリント滴定実験についての標的配列を含む二本鎖DNA結合プローブを調製するために、二本鎖環状プラスミドAおよびBを使用した。
【０１９１】
2組の5'リン酸化相補性オリゴヌクレオチドをハイブリッド形成することにより、プラスミドAを作成し、第1の組は、
【０１９２】
プラスミドBは、アマシャムファルマシアバイオテクインク(Amersham Pharmacia Biotech,Inc)から得られたプラスミドpTrc99aであった。
【０１９３】
シーケナーゼv.2.0、［α-32P］-デオキシアデノシン-5'-トリホスフェート、および［α-32P］-チミジン-5'-トリホスフェートを使用して、同時充填でEcoRIおよびPvuIIで、プラスミドを消化し、そして非変性ゲル電気泳動によりクローン化フラグメントを単離することにより、各プラスミドから得られる3'-32P末端標識EcoRI/PvuIIフラグメントを作成した。AおよびGシーケンシング反応を、記述のとおり行った(MaxamおよびGilbert、Methods Enzymol．65巻、499-560頁(1980年)；IversonおよびDervan、Methods Enzymol．15巻、7823-7830頁(1987年)；Sambrookら、分子クローニング(Molecular Cloning)、2版、1989年、コールドスプリングハーバーラボラトリープレス(Cold Spring Harbor Laboratory Press)：ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(Cold Spring Harbor，NY)を参照)。標準法を、全てのDNA増幅について使用した(Sambrookら、上記)。
【０１９４】
プラスミドAの310塩基対dsDNA制限フラグメント(配列番号:1)は、標的配列AGTACTを含んだ。プラスミドBの352塩基対dsDNA制限フラグメント(配列番号:2)は、標的配列ACAATTATおよびAATTAATCATを含んだ。これらのフラグメントを、定量的DNアーゼIフットプリンティング実験のために使用した。標的配列を、細菌遺伝子についてのプロモーター部位とそれらの識別性、または類似性について選択した。
【０１９５】
以下の変更に伴い、先に(Dervan、国際公開公報第98/50582号、1998年)記述されるように、定量的DNアーゼIフットプリント滴定実験を行った。全ての反応は400μLの総量で行い、そして化合物保存溶液または水は、最終溶液条件を10mMトリスHCl、10mM KCl、10mM MgCl2、5mM CaCl2(pH7.0)、かつ0.01nM、0.1nM、1.0M、10.0nMの化合物として、または参照レーンを化合物なしとして、15,000cpm放射線標識制限フラグメントに添加した。化合物を、16時間、22℃で平衡にさせた。フットプリント反応を、1mM DTTを含む10μLのDNアーゼI保存溶液(〜50％無傷DNAを与えるのに適切な濃度)の添加で開始し、そして22℃で、7分間進行させた。反応を停止させ、エタノール沈殿させ、装填緩衝液で再懸濁し、熱変性させ、そして先(Dervan国際公開公報第98/50582号、1998年)に記述されるとおり氷上においた。反応生成物を、2000V、1×TBE中、ストラタジーン(Stratagene)から得た32予備形成ウエルを有する予備捕捉8％ポリアクリルアミド変性配列決定キャストアウエーゲル上で分離した。製造業者に従ってゲルを乾燥させ、そして貯蔵リン光物質スクリーン(モレキュラーダイナミックス(Molecular Dynamics))に暴露した。定量およびデータ解析を、Dervan国際公開公報第98/50582号(1998年)に記述のとおりに行った。
【０１９６】
dsDNA結合結果は、表Cに供される。
【０１９７】
【表７】
配列表
配列番号I(プラスミドAから得られる310bpEdoRI/PvuII制限フラグメント；1つの鎖のみを示す)
本発明の前述の詳細な説明は、本発明の特定の部分または局面で、主に、または占有的に関連している経路を含む。これが、明快でそして都合のよいものであること、特定の特徴が、開示されるただ1つ以上の経路にとって適切でありうること、そして本明細書での開示は、様々な経路で見られる情報の全ての適切な組み合わせを包含することを理解すべきである。同様に、本明細書での種々の図面および説明は本発明の特定の態様に関連するが、特定の特徴が別の特徴と組合わせて、または一般に本発明で、別の図面もしくは態様の内容に、適切な範囲まで、特徴も使用できるように、特定の図面または態様の内容に開示されることと理解すべきである。
【０２００】
さらに、本発明が特定の好ましい態様の点で特に記述される一方で、本発明は、そのような好ましい態様に限定されない。むしろ、本発明の範囲は、添付の請求項によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【０２０１】
【図１ａ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図１ｂ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図１ｃ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図１ｄ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図１ｅ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図１ｆ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図２ａ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図２ｂ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
【図２ｃ】本発明による例示の化合物の構造を示す。
Claims (27)
- 式
(式中、
各R1は、独立に、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、置換もしくは未置換(C1-C12)アルキル基、置換もしくは未置換(C1-C12)アルコキシ基、または置換もしくは未置換(C1-C12)ヘテロアルキル基であり；
mは、1から25の整数であり；
各Yは、独立に、分岐もしくは未分岐の置換もしくは未置換(C1-C5)アルキレン基、または置換もしくは未置換の芳香族もしくは芳香族複素環系であり、少なくとも1つのYが、置換もしくは未置換芳香族もしくは芳香族複素環系であるという条件で、その環系は、5-もしくは6-員芳香族もしくは芳香族複素環、または融合6,6もしくは6,5芳香族もしくは芳香族複素環を有し；
Zは、OまたはNのいずれかであり；
nは、ZがOである場合には1であり、そしてZがNである場合には2であり；および
各R2は、独立に、H、置換もしくは未置換(C1-C12)アルキル基、または置換もしくは未置換(C1-C12)ヘテロアルキル基である)
で示される化合物であって、12もしくはそれ以下のpKbを有する塩基性基、または四価窒素基を有する該化合物、およびその薬学的に許容される塩。 - 少なくとも1つの残基Yが、5または6員芳香族複素環である、請求項1記載の化合物。
- 式
(式中、
mは、1から25の整数であり；
各部分-(NH-Y-CO)-は、独立に、
(a)式
または
(式中、X1、X2、およびX3のうちの1つは、-O-、-S-、および-NR2-からなる群より選択される環頂点であり、そしてX1、X2、およびX3のうちの他の2つは、=N-および=CR1-からなる群より選択される環頂点である)
で示される部分M1；
(b)式
(式中、xは、0または1であり、そして各R15は、独立に、H、OH、NH2、またはFである)
で示される部分M2；
(c)式
(式中、各Lは、独立に、3または4個の原子により-NH-と-(C=O)-を分離する二価部分である)
で示される部分M3；および
(d)式
または
で示される部分M4
からなる群より選択され；
Zは、OまたはNであり；
nは、ZがOである場合には1であり、そしてZがNである場合には2であり；
各R1は、独立に、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、置換もしくは未置換(C1-C12)アルキル基、置換もしくは未置換(C1-C12)アルコキシ基、または置換もしくは未置換(C1-C12)ヘテロアルキル基であり；および
各R2は、独立に、H、置換もしくは未置換(C1-C12)アルキル基、または置換もしくは未置換(C1-C12)ヘテロアルキル基である)
で示される化合物であって、12もしくはそれ以下のpKbを有する塩基性基、または4価窒素基を有する該化合物、およびその薬学的に許容される塩。 - 残基Z(R2)nが、12もしくはそれ以下のpKbを有する塩基性基、または4価窒素基を含む、請求項3記載の化合物。
- 少なくとも1つの部分-(NH-Y-CO)-が、M1である、請求項3記載の化合物。
- 残基
が、
または
である、請求項3記載の化合物。 - 各R1が、Hである、請求項6記載の化合物。
- 残基
が、
である、請求項3記載の化合物。 - 各R1が、Hである、請求項8記載の化合物。
- 式
(式中、M2、M3、R1、R2、Zおよびnは、請求項3に割当てられた意味を有し；各Aは、独立に、請求項4に定義されるとおりM1またはM4であり；a、c、e、gおよびhの各々は、独立に0から5の整数であり；そしてb、d、およびfの各々は、独立に、0または1であり、そしてa、c、eおよびgの合計は、少なくとも2である)
を有する、請求項3記載の化合物。 - 式
(式中、X1、X2、X3、R1、R2、Zおよびnは、請求項3に割当てられた意味を有し、そしてiは、2から4の整数である)を有する、請求項3記載の化合物。 - 残基
が、12もしくはそれ以下のpKbを有する塩基性基、または4価窒素基を有する、請求項11記載の化合物。 - 各残基
が、
である、請求項11記載の化合物。 - 少なくとも1つの残基
が、
および
からなる群より選択される、請求項11記載の化合物。 - 少なくとも1つの残基
が、
である、請求項11記載の化合物。 - 式
(式中、M1、M4、R1、R2、Zおよびnは、請求項3に割当てられたとおりであり、そして各kは、独立に、0から4の整数である)
を有する、請求項3記載の化合物。 - 式
を有する、請求項16記載の化合物。 - そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項1記載の化合物を投与する段階を含む、哺乳類における細菌感染を治療する方法。
- 細菌感染が、グラム陽性菌による感染である、請求項18記載の方法。
- 細菌感染が、薬物耐性菌による感染である、請求項18記載の方法。
- 薬物耐性菌が、MRSA、MRSE、PRSP、またはVSEである、請求項20記載の方法。
- そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項3記載の化合物を投与する段階を含む、哺乳類における細菌感染を治療する方法。
- 細菌感染が、グラム陽性菌による感染である、請求項22記載の方法。
- 細菌感染が、薬物耐性菌による感染である、請求項22記載の方法。
- 薬物耐性菌が、MRSA、MRSE、PRSP、またはVSEである、請求項24記載の方法。
- 哺乳類における細菌感染の処置のための薬剤を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
- 哺乳類における細菌感染の処置のための薬剤を製造するための、請求項3記載の化合物の使用。
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