JP2016512815A - Atrキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
Description
ATRペプチドは、文献で公知の様々な方法を使用して発現され、単離することができる(例えば、Unsal−Kacmazら、PNAS 99巻:10号、6673〜6678頁、2002年5月14日を参照されたい;またKumagaiら、Cell 124巻、943〜955頁、2006年3月10日;Unsal−Kacmazら、Molecular and Cellular Biology、2004年2月、1292〜1300頁;およびHall−Jacksonら、Oncogene 1999年、18巻、6707〜6713頁も参照されたい)。
[式中、
R7とR8は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族または非芳香族環を形成しており;R7とR8により形成された環は、0〜3個出現するR1で任意選択で置換されており;
R1は、ハロ、CN、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;R1は、0〜3個出現するJ1で任意選択で置換されており;
J1は、ハロ、−CN、C1〜4アルキル、または3〜6員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜1個のヘテロ原子を有する単環式環から独立して選択され;
Aは、
R3は、−(L)n−Q1またはTから独立して選択され;
LおよびTは、それぞれ独立して、C1〜10脂肪族鎖であり、その脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられていており、各LおよびTは、0〜5個出現するJLTで独立して置換されており;
JLTは、−CN、ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立に選択され;
nは0または1であり;
Q1は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され;Q1は0〜5個出現するJQで独立に置換されており;
JQは、−CN;ハロ;=O;Q2;またはC1〜8脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜8脂肪族鎖から独立に選択され;それぞれ出現するJQは、0〜3個出現するJRで任意選択で置換されている;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJQは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJQによって形成される環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されている;あるいは、
2個出現するJQは、Q1と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q2は独立に、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり、
JRは、−CN;ハロ;=O;→O;Q3;またはC1〜6脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立に選択され;各JRは0〜3個出現するJPで任意選択で置換されている;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJRは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJRによって形成される環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されている;あるいは、
2個出現するJRは、Q2と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q3は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり;
JXは、−CN;ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立に選択され;あるいは、
JPは、−CN;ハロ;=O;C1〜6脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくはS(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員非芳香族環から独立に選択され;JPは0〜3個出現するJMで任意選択で置換されている;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJPは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成している;あるいは、
2個出現するJPは、Q3と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
R4は、H;ハロ;1〜3個出現するハロで任意選択で置換されているC1〜4アルキル;C3〜4シクロアルキル;3〜4員のヘテロシクリル;−CN;またはC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられており;
R5は、H;ハロ;−CN;0〜3個出現するフルオロで任意選択で置換されているC1〜2アルキル;またはC1〜3脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R6は、H、ハロ、C3〜4シクロアルキル、3〜4員のヘテロシクリルまたはC1〜3脂肪族から独立して選択され、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられており;
JMは、ハロまたはC1〜6脂肪族から独立して選択され;
zは0、1または2であり;
Rは、HまたはC1〜4脂肪族から独立して選択される。]
を提供する。
[式中、
R1は、H;酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個出現するヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;R1は、0〜3個出現するJ1で任意選択で置換されており;
J1は、ハロ、−CN、C1〜4アルキル、または3〜6員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜1個のヘテロ原子を有する単環式環から独立して選択され;
R2は、最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;
mは0、1または2であり
Aは、
R3は、−(L)n−Q1またはTから独立して選択され;
LおよびTは、それぞれ独立して、C1〜10脂肪族鎖であり、その脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられており、各LおよびTは、0〜5個出現するJLTで独立して置換されており;
JLTは、−CN、ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立して選択され;
nは0または1であり;
Q1は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され;Q1は0〜5個出現するJQで独立に置換されており;
JQは、−CN;ハロ;=O;Q2;またはC1〜8脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜8脂肪族鎖から独立に選択され;それぞれ出現するJQは、0〜3個出現するJRで任意選択で置換されている;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJQは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJQによって形成される環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されている;あるいは、
2個出現するJQは、Q1と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q2は独立に、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり、
JRは、−CN;ハロ;=O;→O;Q3;またはC1〜6脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立に選択され;各JRは0〜3個出現するJPで任意選択で置換されている;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJRは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJRによって形成される環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されている;あるいは、
2個出現するJRは、Q2と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q2は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり;
JXは、−CN;ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立に選択され;あるいは、
JPは、−CN;ハロ;=O;C1〜6脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の非芳香族環から独立に選択される;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJPは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成している;あるいは、
2個出現するJPは、Q3と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
R4は、H;ハロ;1〜3個出現するハロで任意選択で置換されているC1〜4アルキル;C3〜4シクロアルキル;−CN;またはC1〜3脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R5は、H;ハロ;−CN;0〜3個出現するフルオロで任意選択で置換されているC1〜2アルキル;またはC1〜3脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R6は、HまたはC1〜3脂肪族から独立して選択され;
Zは0、1または2であり;
Rは、HまたはC1〜4脂肪族から独立に選択される]を提供する。
式中、J、R1、R2、mおよびAは本明細書において定義した通りである、プロセスを含む。
式中、R1、R2、mおよびAは本明細書において定義した通りである、プロセスを含む。
式中、R1、R2、mおよびAは本明細書において定義した通りである、プロセスを含む。
R1Aは、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または最大で2個のメチレン単位が−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;R1Aは0〜3個出現するJ1Aで任意選択で置換されており;
J1Aは、ハロ、−CN、C1〜4アルキル、または3〜6員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜1個のヘテロ原子を有する単環式環から独立して選択され;
R2、mおよびAは本明細書において記載した通りである。]
の化合物を提供する。
薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、プロドラッグおよび他の誘導体
略語
DMSO ジメチルスルホキシド
DCM ジクロロメタン
ATP アデノシン三リン酸
1H NMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Rt 保持時間
RT 室温
TEA トリエチルアミン
NMP N−メチルピロリドン
TFA トリフルオロ酢酸
Bp 沸点
THF テトラヒドロフラン
TMSCl トリメチルシリルクロリド
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TBME tert−ブチルメチルエーテル
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DCE ジクロロエタン
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DMF ジメチルホルムアミド
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
T3P プロピルホスホン酸無水物
COMU 1−[(1−(シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ)]ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TCTU O−(6−クロロ−1−ヒドロシベンゾトリアゾール−1−イル)− −1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
化合物の使用
医薬組成物
併用治療
対象に投与するための組成物
投与および剤形の様式
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、1日あたり、1日に1回または複数回、対象の体重1kgあたりで約0.01mg/kgから約50mg/kg、好ましくは約1mg/kgから約25mg/kgの投薬量レベルで、経口または非経口投与して、所望の治療効果を得ることができる。あるいは、本発明の化合物の投薬スケジュールは、変動してもよい。
処置または防止しようとする具体的なタンパク質キナーゼ媒介状態に応じて、その状態を処置または防止するために通常投与される追加の薬物を、本発明の化合物と一緒に投与することができる。
ATRキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物学的試料においても有用である。本発明の一態様は、生物学的試料においてATRキナーゼ活性を阻害することであって、その方法が、前記生物学的試料を、本明細書で説明する化合物または前記化合物を含む組成物と接触させることを含む方法に関する。本明細書で使用する「生物学的試料」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、***、涙液もしくは他の体液またはその抽出物を含むin vitroまたはex vivoでの試料を意味する。「本明細書で説明する化合物」という用語は、式IおよびI−Aの化合物を含む。
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの試験;そうしたタンパク質キナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の試験;および新規タンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。そうした使用の例には、これらに限定されないが、酵素アッセイおよび細胞に基づいたアッセイなどの生物学的アッセイが含まれる。
一態様では、本発明は、ATRキナーゼがその病状に関与している疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、酵素活性の阻害がその疾患の処置に関与しているATRキナーゼ疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、ATRキナーゼと結合することによって酵素活性を阻害する化合物で、疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様は、ATRキナーゼの酵素活性をATRキナーゼ阻害剤で阻害することによって、キナーゼ疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。本発明の一態様は、患者におけるATRキナーゼ活性を阻害する方法であって、その患者に、本明細書で説明する化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法を、がんなどの増殖性および過剰増殖性疾患から選択される状態を処置または防止するために使用する。
ation_product/HTML/MEAH-421A.html)。
使用のための化合物および組成物
医薬の製造
実験材料および方法
HPLC法
機器:Waters Acquity UPLC−MS;
カラム:Vanguard BEH C8 1.7μm、2.1×5mm保護カラムを備えたWaters UPLC BEH C8 1.7μm、2.1×50mm;
カラム温度:45℃;
移動相A:水:アセトニトリル95:5(pH9)中に10mMギ酸アンモニウム;
移動相B:アセトニトリル;
検出:210〜400nm;
勾配:0〜0.40min:
2%B、0.40〜4.85min:2%Bから98%Bまで、4.85〜4.90min:98%Bから2%Bまで、4.90〜5.00min:2%Bで保持;
流量:0.6mL/分
実施例およびスキーム
ピラゾール形成ステップにおいて、シアノアミド8のアニオンは、アルコール(例えば、エタノール)などの適切な溶媒中、塩基(酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムなど)で生成させることができる。次いで、アニオンをトリクロロアセトニトリルと室温で反応させる(具体的な詳細は以下の実施例に示す)。次いで、濾過により収集することができる得られた固体を、DMFまたはNMPなどの非プロトン性溶媒中で、ヒドラジン(またはその水和物)と反応させてジアミノピラゾール9を提供する。中間体9を、二求電子的カップリングパートナーとさらに縮合して本発明の式I−Aの化合物のピリミジン部分を形成させる。
(調製例1)
アリル3,5−ジアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
ステップ2:アリル3,5−ジアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート3
(調製例2)
2−アミノ−7−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸
ステップ2:3−アリル7−tert−ブチル2−アミノ−5,6−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3,7(8H)−ジカルボキシレート4。
ステップ3:2−アミノ−7−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸5
2−アミノ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸;
2−アミノ−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸;および
2−アミノ−7−(tert−ブトキシカルボニル)−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸。
(調製例3)
3−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)7−tert−ブチル2−アミノ−5,6−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3,7(8H)−ジカルボキシレート
1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル2−アミノ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート;および
1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル2−アミノ−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート。
(調製例4)
3,5−ジアミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド9
ステップ2:3,5−ジアミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド9
ステップ3:3,5−ジアミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(実施例1)
2−アミノ−N−(4−メチルピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−20)
(調製例5)
tert−ブチル2−アミノ−3−((4−シクロプロピルピリジン−3−イル)カルバモイル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート
(実施例2)
2−アミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−2)
(実施例3)
2−アミノ−7−(オキセタン−3−イル)−N−(4−フェニルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−23)
(実施例4)
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−7−(2−メトキシエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−28)
(実施例5)
2−アミノ−7−(2−フルオロエチル)−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−19)
(調製例7)
4−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−3−アミン
ステップ2:4−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−3−アミン
(調製例8)
4−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−3−アミン
ステップ2:4−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−3−アミン
(調製例9)
(1−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(臭化水素酸塩)17a
ステップ2:(1−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン臭化水素酸塩17a
(調製例10)
(1−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(塩酸塩)17b
ステップ2:(1−(3−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン19
ステップ3:(1−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩17b
(調製例11)
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−アミン
2−アミノ−N−(4−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−1);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−2);
2−アミノ−N−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−3);
2−アミノ−N−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−4);
2−アミノ−N−(5−クロロ−4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−5);
2−アミノ−N−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−6);
2−アミノ−N−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−7);
2−アミノ−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−8);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−9);
2−アミノ−N−(4−イソプロポキシピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−10);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−11);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−3−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−12);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−13);
2−アミノ−7−メチル−N−(4−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−14);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−15);
2−アミノ−N−(4−イソプロポキシピリミジン−5−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−16);
2−アミノ−7−イソプロピル−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−17);
2−アミノ−7−シクロプロピル−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−18);
2−アミノ−7−(2−フルオロエチル)−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−19);
2−アミノ−N−(4−メチルピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−20);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−21);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−22);
2−アミノ−7−(オキセタン−3−イル)−N−(4−フェニルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−23);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−24);
2−アミノ−N−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−25);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−26);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリミジン−5−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−27);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−7−(2−メトキシエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−28);
2−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−29);
2−アミノ−7−メチル−N−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−30);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−31);および
2−アミノ−N−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−32)。
(調製例12)
4−シクロプロピル−3−メチルイソチアゾール−5−アミン
(実施例6)
2−アミノ−N−(4−シクロプロピル−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−33)
ステップ2:2−アミノ−7−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸5
ステップ3:3−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)7−tert−ブチル2−アミノ−5,6−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3,7(8H)−ジカルボキシレート6
ステップ4:tert−ブチル2−アミノ−3−((4−シクロプロピル−3−メチルイソチアゾール−5−イル)カルバモイル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート
ステップ5:2−アミノ−N−(4−シクロプロピル−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
ステップ6:2−アミノ−N−(4−シクロプロピル−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
細胞ATR阻害アッセイ:
(実施例8)
ATR阻害アッセイ:
シスプラチン感作アッセイ
単剤HCT116活性
(実施例11)
ATR複合体阻害アッセイ:
Claims (122)
- 式Iの化合物:
R7とR8は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族または非芳香族環を形成しており;R7とR8により形成された該環は、0〜3個出現するR1で任意選択で置換されており;
R1は、ハロ、CN、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;R1は、0〜3個出現するJ1で任意選択で置換されており;
J1は、ハロ、−CN、C1〜4アルキル、または3〜6員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜1個のヘテロ原子を有する単環式環から独立して選択され;
Aは、
R3は、−(L)n−Q1またはTから独立して選択され;
LおよびTは、それぞれ独立して、C1〜10脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられており、各LおよびTは、0〜5個出現するJLTで独立して置換されており;
JLTは、−CN、ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立して選択され;
nは0または1であり;
Q1は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立して選択され;Q1は、0〜5個出現するJQで独立して置換されており;
JQは、−CN;ハロ;=O;Q2;またはC1〜8脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜8脂肪族鎖から独立して選択され;各出現するJQは、0〜3個出現するJRにより任意選択で置換されており;あるいは
同一原子上の2個出現するJQは、それらが結合している該原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJQにより形成された該環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されており;あるいは
2個出現するJQは、Q1と一緒になって、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q2は、独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり
JRは、−CN;ハロ;=O;→O;Q3;またはC1〜6脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;各JRは、0〜3個出現するJPで任意選択で置換されており;あるいは
同一原子上の2個出現するJRは、それらが結合している該原子と一緒に、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJRにより形成された該環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されており;あるいは
2個出現するJRは、Q2と一緒に、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q3は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり;
JXは、−CN;ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立して選択され;あるいは
JPは、−CN;ハロ;=O;C1〜6脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の非芳香族環から独立して選択され;JPは、0〜3個出現するJMで任意選択で置換されており;あるいは
同一原子上の2個出現するJPは、それらが結合している該原子と一緒に、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;あるいは
2個出現するJPは、Q3と一緒に、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
R4は、H;ハロ;1〜3個出現するハロで任意選択で置換されているC1〜4アルキル;C3〜4シクロアルキル;3〜4員のヘテロシクリル;−CN;またはC1〜3脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R5は、H;ハロ;3〜4員のヘテロシクリル;−CN;0〜3個出現するフルオロで任意選択で置換されているC1〜2アルキル;またはC1〜3脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R6は、H、ハロ、C3〜4シクロアルキル、3〜4員のヘテロシクリルまたはC1〜3脂肪族であって、脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族から独立して選択され;
JMは、ハロまたはC1〜6脂肪族から独立して選択され:
zは0、1または2であり;
Rは、HまたはC1〜4脂肪族から独立して選択される]
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - 式I−Aの化合物:
R1は、H;酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;R1は、0〜3個出現するJ1で任意選択で置換されており;
J1は、ハロ、−CN、C1〜4アルキル、または3〜6員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜1個のヘテロ原子を有する単環式環から独立して選択され;
R2は、最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;
mは0、1または2であり
Aは、
R3は、−(L)n−Q1またはTから独立して選択され;
LおよびTは、それぞれ独立して、C1〜10脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられており、各LおよびTは、0〜5個出現するJLTで独立して置換されており;
JLTは、−CN、ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立して選択され;
nは0または1であり;
Q1は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立して選択され;Q1は、0〜5個出現するJQで独立して置換されており;
JQは、−CN;ハロ;=O;Q2;またはC1〜8脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜8脂肪族鎖から独立して選択され;各出現するJQは、0〜3個出現するJRにより任意選択で置換されており;あるいは
同一原子上の2個出現するJQは、それらが結合している該原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJQにより形成された該環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されており;あるいは
2個出現するJQは、Q1と一緒になって、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q2は、独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり
JRは、−CN;ハロ;=O;→O;Q3;またはC1〜6脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;各JRは、0〜3個出現するJPで任意選択で置換されており;あるいは
同一原子上の2個出現するJRは、それらが結合している該原子と一緒に、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJRにより形成された該環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されており;あるいは
2個出現するJRは、Q2と一緒に、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q3は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり;
JXは、−CN;ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立して選択され;あるいは
JPは、−CN;ハロ;=O;C1〜6脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の非芳香族環から独立して選択され;あるいは
同一原子上の2個出現するJPは、それらが結合している該原子と一緒に、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;あるいは
2個出現するJPは、Q3と一緒に、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
R4は、H;ハロ;1〜3個出現するハロで任意選択で置換されているC1〜4アルキル;C3〜4シクロアルキル;−CN;またはC1〜3脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R5は、H;ハロ;−CN;0〜3個出現するフルオロで任意選択で置換されているC1〜2アルキル;またはC1〜3脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R6は、HまたはC1〜3脂肪族から独立して選択され;
zは0、1または2であり;
Rは、HまたはC1〜4脂肪族から独立して選択される]
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - R1がC1〜2アルキルである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、3〜6員のカルボシクリル環であるか、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員のヘテロシクリル環である、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、シクロプロピルまたはオキセタニルから独立して選択される、請求項4に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。
- J1が、C1〜3アルキルまたはフルオロから独立して選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がC1〜3アルキルである、請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- mが0である、請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、3〜6員のカルボシクリル環であるか、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員のヘテロシクリル環である、請求項14に記載の化合物。
- R1がC1〜2アルキルである、請求項14に記載の化合物。
- R1がHである、請求項14に記載の化合物。
- J1が、C1〜3アルキルまたはフルオロから独立して選択される、請求項15または16のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−(L)n−Q1である、請求項10〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項19に記載の化合物。
- Lが−O−である、請求項20に記載の化合物。
- nが0である、請求項19に記載の化合物。
- Q1が、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環から独立に選択される、請求項19〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が3〜7員のヘテロシクリルまたはカルボシクリルである、請求項23に記載の化合物。
- Q1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,3−オキサジナニル、1,3−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、1,3−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、1,4−ジアゼパニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−チアゼパニル、およびアゼチジニルから独立に選択される、請求項24に記載の化合物。
- Q1が、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピペラジニルから独立に選択される、請求項25に記載の化合物。
- Q1が5〜6員のアリールまたはヘテロアリールである、請求項23に記載の化合物。
- Q1が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリルまたは1,2,4−トリアゾリルから独立に選択される、請求項27に記載の化合物。
- Q1がピリジニルである、請求項28に記載の化合物。
- Q1が、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環である、請求項19〜22に記載の化合物。
- Q1が、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、オクタヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジニル、2,5−ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタンまたはオクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジニルから独立に選択される、請求項30に記載の化合物。
- JQがC1〜6脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が−O−、−NR−または−C(O)−で任意選択で置き換えられている、請求項19〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- JQが、−C(O)−、C1〜4アルキル、−(C0〜4アルキル)NH2、−(C0〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)、−(C0〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、−(C0〜4アルキル)OH、−(C0〜4アルキル)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、−C(O)N(C1〜4アルキル)2または−(C1〜3アルキル)O(C1〜2アルキル)N(C1〜3アルキル)2から独立に選択される、請求項32に記載の化合物。
- JQが、−C(O)−、C1〜4アルキルまたは−(C0〜4アルキル)NH2から独立に選択される、請求項33に記載の化合物。
- JQがQ2である、請求項19〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- Q2が、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環である、請求項35に記載の化合物。
- Q2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルから独立に選択される、請求項36に記載の化合物。
- Q2がオキセタニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項37に記載の化合物。
- Q2が、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環である、請求項35に記載の化合物。
- Q2が、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジニルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニルから独立に選択される、請求項39に記載の化合物。
- 2個出現するJQが、Q1と一緒になって架橋環系を形成している、請求項24〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- JQが=O、ハロまたは→Oである、請求項24〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- 同じ原子上に2個出現するJQが、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員非芳香族環を形成している、請求項24〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記同じ原子上に2個出現するJQによって、それらが結合している原子と一緒になって形成された前記環が、オキセタニル、シクロブチルまたはアゼチジニルから選択される、請求項43に記載の化合物。
- JRが、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリルである、請求項32〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- JRが、オキセタニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから独立に選択される、請求項45に記載の化合物。
- JRがピペラジニルである、請求項46に記載の化合物。
- JRが、ハロ、=O、−OH、C1〜4アルキル、−(C0〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2または−(C0〜4アルキル)O(C1〜4アルキル)から独立に選択される、請求項32〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- 同じ原子上に2個出現するJRが、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員芳香族または非芳香族環を形成している、請求項32〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- JPが−C1〜4アルキルである、請求項45〜49のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がTである、請求項10〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Tが、−(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、−(C1〜3アルキル)O(C1〜2アルキル)N(C1〜3アルキル)2、−(C1〜4アルキル)OH、−(C1〜4アルキル)NH2または−(C1〜4アルキル)O(C1〜4アルキル)から独立に選択される、請求項51に記載の化合物。
- JLTがハロまたはC1〜3アルキルである、請求項52に記載の化合物。
- 請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与する工程を含む、患者におけるがんを処置する方法。
- 前記患者に、DNA損傷剤から独立に選択される追加の治療剤を投与する工程をさらに含む方法であって;該追加の治療剤が処置を施す疾患に適しており;該追加の治療剤を、単一剤形として前記化合物と一緒に投与するか、または該化合物とは別個に複数剤形の一部として投与する、請求項56に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が選択された化学治療または放射線処置である、請求項57に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、電離放射線、放射線作用のあるネオカルジノスタチン、白金製剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキルまたは抗生物質から独立に選択される、請求項58に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、電離放射線、白金製剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤またはスルホン酸アルキルから独立に選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、電離放射線、白金製剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤または抗生物質から独立に選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記白金製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチン4硝酸塩、ピコプラチン、サトラプラチン、ProLindacおよびアロプラチンから独立に選択され;前記トポI阻害剤がカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよびベロテカンから選択され;前記トポII阻害剤がエトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され;前記代謝拮抗物質がアミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシウレアから選択され;前記アルキル化剤がメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンから選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記白金製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはサトラプラチンから独立に選択され;前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され;前記トポII阻害剤が、エトポシドから選択され;前記代謝拮抗物質が、メトトレキセート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリンまたは5−フルオロウラシルから選択され;前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジンまたはアジリジンから選択され;前記抗生物質が、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオンまたはストレプトミセスファミリーから選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、白金製剤または電離放射線から独立に選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、請求項60に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が電離放射線である、請求項60に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、シスプラチンまたはカルボプラチンから独立に選択される白金製剤である、請求項60に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤がエトポシドから選択されるトポII阻害剤である、請求項60に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、テモゾロミドから選択されるアルキル化剤である、請求項60に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、以下の:シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミドまたは電離放射線の1つもしくは複数から独立に選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記がんが、以下のがん:口腔:頬側口腔、***、舌、口、咽頭;心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支がん(扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん)、肺胞(細気管支)がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平細胞がん、喉頭、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、VIP産生腫瘍)、小腸(small bowel)または小腸(small intestine)(腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel)または大腸(large intestine)(腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸、結腸直腸;直腸、尿生殖路:腎臓(腺がん、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫)、膀胱および尿道(扁平細胞がん、移行細胞がん、腺がん)、前立腺(腺がん、肉腫)、睾丸(セミノーマ、奇形腫、胎生期がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝細胞腫(肝細胞がん)、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科/女性:子宮(子宮内膜がん)、子宮頸部(子宮頸がん、前腫瘍性子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣がん[漿液性嚢胞腺がん、ムチン性嚢胞腺がん、未分類癌腫]、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(扁平細胞がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞がん、扁平細胞がん、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌腫)、胸部;皮膚:悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平細胞がん、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成性母斑、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺:乳頭状甲状腺がん、濾胞性甲状腺がん;髄様甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型、多発性内分泌腫瘍症2B型、家族性髄様甲状腺がん、褐色細胞腫、傍神経節腫;および副腎:神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項56〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、肺または膵臓のがんから選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記がんが、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がんまたは脳がんから選択される、請求項56〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞がんまたは卵巣がんから選択される、請求項56〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の治療剤がゲムシタビンであり、前記がんが膵臓がんである、請求項64に記載の方法。
- ゲムシタビン、放射線治療またはゲムシタビンと放射線治療の両方から選択される追加の治療剤と併用して、患者に請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物の化合物を投与する工程を含む膵臓がんを処置する方法。
- 患者に、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって、化学治療または放射線治療から選択されるがん治療に対する膵臓がん細胞の感作性を増大させる方法。
- 前記化学治療がゲムシタビンである、請求項77に記載の方法。
- 前記がん治療がゲムシタビンである、請求項77に記載の方法。
- 前記がん治療が放射線である、請求項77に記載の方法。
- 前記がん治療がゲムシタビンおよび放射線である、請求項77に記載の方法。
- ゲムシタビン(100nM)および/または放射線(6Gy)と併用して請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、膵臓がん細胞におけるChk1(Ser345)のリン酸化を阻害する方法。
- 化学放射線治療と併用して、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって膵臓がん細胞を化学放射線治療に対して感作させる方法。
- 前記化学放射線治療がゲムシタビンおよび放射線である、請求項83に記載の方法。
- 放射線治療と併用して、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって低酸素膵臓がん細胞を放射線感作性にする方法。
- 化学治療と併用して、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって低酸素膵臓がん細胞を感作性にする方法。
- 前記がん細胞がPSN−1、MiaPaCa−2またはPancMがん細胞である、請求項83〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 放射線治療および/またはゲムシタビンと併用して、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって損傷誘発性細胞周期チェックポイントを破壊する方法。
- 放射線治療および/またはゲムシタビンと併用して、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって膵臓がん細胞における相同的組み換えによるDNA損傷の修復を阻害する方法。
- 前記化合物を患者に投与する、請求項84〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物を膵臓がん細胞に投与する、請求項84〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記膵臓がん細胞が、PSN−1、MiaPaCa−2またはPanc−1から選択される膵臓細胞株から誘導される、請求項91に記載の方法。
- 非小細胞肺がんを処置する方法であって、
以下の追加の治療剤:シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシドおよび電離放射線の1つまたは複数と併用して、患者に請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。 - シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシドおよび電離放射線と併用して、患者に請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む、請求項93に記載の方法。
- 患者に、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、がん細胞における細胞死を促進する方法。
- 患者に、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、DNA損傷からの細胞修復を防止する方法。
- 生物学的試料におけるATRを阻害する方法であって、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
- 前記生物学的試料が細胞である、請求項97に記載の方法。
- 患者に、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、細胞をDNA損傷剤に感作性にする方法。
- 前記細胞が、ATMシグナルカスケードに欠損を有するがん細胞である、請求項56〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記欠損が、以下の:ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIPまたはSMC1の1つもしくは複数の発現または活性の変化である、請求項100に記載の方法。
- 前記欠損が、以下の:ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1またはH2AXの1つもしくは複数の発現または活性の変化である、請求項100に記載の方法。
- 前記細胞が、DNA損傷癌遺伝子を発現するがん細胞である、請求項56〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん細胞が、以下の:K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンAおよびRbの1つもしくは複数の発現または活性の変化を有する、請求項103に記載の方法。
- 前記がん、がん細胞または細胞が、塩基除去修復タンパク質の欠損を有する、請求項56〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基除去修復タンパク質が、UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドヌクレアーゼ);LIG1、LIG3(DNAリガーゼIおよびIII);XRCC1(LIG3アクセサリー);PNK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ);PARP1、PARP2(ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ);PolB、PolG(ポリメラーゼ);FEN1(エンドヌクレアーゼ)またはアプラタキシンである、請求項105に記載の方法。
- 前記塩基除去修復タンパク質がPARP1、PARP2またはPolBである、請求項106に記載の方法。
- 前記塩基除去修復タンパク質がPARP1またはPARP2である、請求項107に記載の方法。
- 前記患者に追加の治療剤を投与する工程をさらに含み、該薬剤が塩基除去修復タンパク質を阻害またはモジュレートする、請求項56〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基除去修復タンパク質が、UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドヌクレアーゼ);LIG1、LIG3(DNAリガーゼIおよびIII);XRCC1(LIG3アクセサリー);PNK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ);PARP1、PARP2(ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ);PolB、PolG(ポリメラーゼ);FEN1(エンドヌクレアーゼ)またはアプラタキシンから選択される、請求項109に記載の方法。
- 前記塩基除去修復タンパク質がPARP1、PARP2またはPolBから選択される、請求項110に記載の方法。前記塩基除去修復タンパク質がPARP1またはPARP2から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記薬剤が、オラパリブ(AZD2281またはKU−0059436としても公知である)、イニパリブ(BSI−201またはSAR240550としても公知である)、ベリパリブ(ABT−888としても公知である)、ルカパリブ(PF−01367338としても公知である)、CEP−9722、INO−1001、MK−4827、E7016、BMN673またはAZD2461から選択される、請求項111に記載の方法。
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TWI700283B (zh) | 2014-08-04 | 2020-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | 2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶 |
AU2016331955B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
US10570119B2 (en) | 2016-01-11 | 2020-02-25 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Inhibiting ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) |
CN108241032B (zh) * | 2016-12-23 | 2020-10-16 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种奈达铂的分析方法 |
WO2018153972A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens |
WO2018153969A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with radium-223 salt |
JOP20190197A1 (ar) | 2017-02-24 | 2019-08-22 | Bayer Pharma AG | مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر |
WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
US11690911B2 (en) | 2017-08-04 | 2023-07-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of ATR kinase inhibitors and PD-1/PD-L1 inhibitors |
EP3461480A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-03 | Onxeo | Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer |
CA3084863A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Predictive markers for atr kinase inhibitors |
WO2020064971A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Merck Patent Gmbh | Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer |
US20210369705A1 (en) | 2018-10-15 | 2021-12-02 | Merck Patent Gmbh | Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors |
US20210369724A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-12-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds |
CN111721841B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 与洛铂有关物质的检测 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003091256A1 (fr) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive |
JP2007513099A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | アミン誘導体 |
JP2010504933A (ja) * | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ノバルティス アーゲー | Pi3k脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン |
WO2012047570A1 (en) * | 2010-09-28 | 2012-04-12 | Schering Corporation | Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin |
JP2012532112A (ja) * | 2009-07-02 | 2012-12-13 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピラゾロピリミジンjak阻害剤化合物及び方法 |
Family Cites Families (253)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4309430A (en) | 1980-06-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same |
US5329012A (en) | 1987-10-29 | 1994-07-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds |
JP2597917B2 (ja) | 1990-04-26 | 1997-04-09 | 富士写真フイルム株式会社 | 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
EP0824533B1 (de) | 1995-05-09 | 2001-11-14 | Basf Aktiengesellschaft | PYRAZOLO- 1,5a]-PYRIMIDINE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG |
EP0914318A1 (en) | 1996-05-11 | 1999-05-12 | Kings College London | Pyrazines |
US6060478A (en) | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
JPH10218881A (ja) | 1997-02-03 | 1998-08-18 | Pola Chem Ind Inc | 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体 |
GB2323861B (en) | 1997-02-05 | 2001-06-20 | Sector Exhibiting Systems | Artificial wall structure |
JP2002241379A (ja) | 1997-03-21 | 2002-08-28 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 3−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体 |
US6235741B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-22 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
JP2002501532A (ja) | 1997-05-30 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 新規血管形成阻害薬 |
AU748816B2 (en) | 1998-07-16 | 2002-06-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives exhibiting antitumor activity |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
JP2001302666A (ja) | 1999-09-21 | 2001-10-31 | Nissan Chem Ind Ltd | アゾール縮合ヘテロ環アニライド化合物及び除草剤 |
MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
KR100688308B1 (ko) | 1999-12-17 | 2007-02-28 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 글리코겐 신타아제 키나제3의 피라진 기제 저해제 |
AU2001264932A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-11 | Neurogen Corporation | Oxo-imidazopyrimidine-carboxamides and their use as gaba brain receptor ligands |
US20020041880A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
US6849660B1 (en) | 2000-08-01 | 2005-02-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial biaryl compounds |
US7067520B2 (en) | 2000-11-17 | 2006-06-27 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocyclic compounds or their salts |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2002305450A1 (en) | 2001-05-08 | 2002-11-18 | Yale University | Proteomimetic compounds and methods |
AU2002315389A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
SE0102439D0 (sv) | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0102438D0 (sv) | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
EP1506196B1 (en) | 2001-11-01 | 2012-01-18 | Icagen, Inc. | Pyrazolopyrimidines as sodium channel inhibitors |
CA2467870A1 (en) | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
MXPA04007697A (es) | 2002-02-06 | 2004-11-10 | Vertex Pharma | Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de gsk-3. |
AU2003218738B2 (en) | 2002-03-13 | 2009-01-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
GB0206860D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
GB0209715D0 (en) | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7704995B2 (en) | 2002-05-03 | 2010-04-27 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
WO2003093297A2 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
CA2482838A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Eisai Co., Ltd. | Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound |
US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
WO2003101993A1 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents |
WO2004000318A2 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
US7601724B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-10-13 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
NZ539165A (en) | 2002-09-04 | 2008-03-28 | Schering Corp | Pyrazolopyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors |
US7563798B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-07-21 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
US7205308B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-04-17 | Schering Corporation | Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US8673924B2 (en) | 2002-09-04 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
CN1701074A (zh) | 2002-09-04 | 2005-11-23 | 先灵公司 | 用作依赖细胞周期蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7196092B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corporation | N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
CA2497444C (en) | 2002-09-04 | 2010-11-30 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7196078B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
AR041133A1 (es) | 2002-09-04 | 2005-05-04 | Pharmacopeia Drug Discovery | Pirazolopirimidinas como inhibidores de la quinasa dependientes de la ciclina |
WO2004033431A2 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders |
US7550470B2 (en) | 2002-12-11 | 2009-06-23 | Merck & Co. Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
SE0203752D0 (sv) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0203754D0 (sv) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
PL216368B1 (pl) | 2003-02-26 | 2014-03-31 | Sugen | Związki aminoheteroarylowe oraz ich zastosowanie |
US7557110B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Teijin Pharma Limited | Pyrazolo[1,5-A] pyrimidine derivatives |
EP1606267B1 (en) | 2003-03-11 | 2008-07-30 | Pfizer Products Inc. | Pyrazine compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors |
WO2004084813A2 (en) | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
US20060293339A1 (en) | 2003-03-24 | 2006-12-28 | Chakravarty Prasun K | Biaryl substituted 6-membered heterocycles as sodium channel blockers |
GB2400101A (en) | 2003-03-28 | 2004-10-06 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds capable of binding to the active site of protein kinases |
CN1788008A (zh) | 2003-05-15 | 2006-06-14 | 麦克公司 | 作为s1p受体激动剂的3-(2-氨基-1-氮杂环基)-5-芳基-1,2,4-噁二唑 |
TWI339206B (en) | 2003-09-04 | 2011-03-21 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
US7138401B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-11-21 | Conforma Therapeutics Corporation | 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity |
WO2005034952A2 (en) | 2003-10-07 | 2005-04-21 | The Feinstein Institute For Medical Research | Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation |
WO2005051301A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
JP2007524682A (ja) | 2004-02-12 | 2007-08-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体−5の調節物質としてのビピリジルアミド |
WO2005080396A2 (de) | 2004-02-25 | 2005-09-01 | Basf Aktiengesellschaft | Azolopyrimidin-verbindungen und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen |
EP1750727A2 (en) | 2004-04-23 | 2007-02-14 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
US20080153869A1 (en) | 2004-06-14 | 2008-06-26 | Bressi Jerome C | Kinase Inhibitors |
US7626021B2 (en) | 2004-07-27 | 2009-12-01 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
KR20070053236A (ko) | 2004-07-27 | 2007-05-23 | 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 융합 고리 헤테로사이클 키나제 조절제 |
NZ555236A (en) | 2004-11-04 | 2010-10-29 | Vertex Pharma | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
EP1828144A2 (en) | 2004-11-12 | 2007-09-05 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Integrin antagonists useful as anticancer agents |
NZ555566A (en) | 2004-11-22 | 2009-12-24 | Vertex Pharma | Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases |
GB0428235D0 (en) | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP1830853B1 (en) | 2004-12-27 | 2011-08-10 | Novartis AG | Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases |
WO2007076360A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Alcon Research, Ltd. | (indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)- pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions |
US7635699B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
GB0500492D0 (en) | 2005-01-11 | 2005-02-16 | Cyclacel Ltd | Compound |
US20060156482A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
US7622583B2 (en) | 2005-01-14 | 2009-11-24 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 |
GB0501999D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
AU2006214477A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Pharmacopeia, Inc. | Heterocyclic substituted piperazines with CXCR3 antagonist activity |
DE102005007534A1 (de) | 2005-02-17 | 2006-08-31 | Bayer Cropscience Ag | Pyrazolopyrimidine |
EP1874769B1 (de) | 2005-04-25 | 2011-09-14 | Merck Patent GmbH | Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren |
US20070155737A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
CA2608890C (en) | 2005-05-20 | 2011-08-02 | Alantos-Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
WO2007015632A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Cgk Co., Ltd. | Atm and atr inhibitor |
AR055206A1 (es) | 2005-10-06 | 2007-08-08 | Schering Corp | Pirazolo[1, 5 - a]pirimidinas como inhibidoras de proteina quinasa, composiciones farmaceuticas y combinaciones con agentes citostaticos que las comprenden y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer. |
CA2624500A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US7776865B2 (en) | 2005-10-06 | 2010-08-17 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
EP1942900B1 (en) | 2005-10-06 | 2015-06-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives for inhibiting kinases methods for inhibiting protein kinases |
CA2626742A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators |
EP1945220A1 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-23 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cannabinoid receptor antagonists |
AR056786A1 (es) | 2005-11-10 | 2007-10-24 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de 1h- imidazo ( 4,5-c) piridin-2-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion, su uso para preparar unmedicamento, uso de una combinacion que omprende al compuesto y al menos un agente antineoplasico para preparar un medicamento y dicha com |
BRPI0619086A2 (pt) | 2005-12-01 | 2011-09-20 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de l-cpt1, e seu uso |
WO2007066805A1 (ja) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | リンコマイシン誘導体およびこれを有効成分とする抗菌剤 |
ITMI20060311A1 (it) | 2006-02-21 | 2007-08-22 | Btsr Int Spa | Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione |
GB0603684D0 (en) | 2006-02-23 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007096764A2 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators |
TW200800203A (en) | 2006-03-08 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | New use |
KR20090007347A (ko) | 2006-03-22 | 2009-01-16 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 증식성 장애의 치료를 위한 c-MET 단백질 키나제 억제제 |
CA2647543A1 (en) | 2006-03-29 | 2007-11-08 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of alpha-synuclein toxicity |
CN101454314A (zh) | 2006-03-31 | 2009-06-10 | 先灵公司 | 激酶抑制剂 |
AU2007268083A1 (en) | 2006-05-22 | 2007-12-06 | Schering Corporation | Pyrazolo [1, 5-A] pyrimidines as CDK inhibitors |
ES2340093T3 (es) | 2006-06-22 | 2010-05-28 | Biovitrum Ab (Publ) | Derivados pirazina y piridina como inhibidores de cinasa mnk. |
EP2038261A2 (en) | 2006-06-22 | 2009-03-25 | Mallinckrodt Inc. | Pyrazine derivatives with extended conjugation and uses thereof |
AR061793A1 (es) | 2006-07-05 | 2008-09-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
GB0619342D0 (en) | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Vernalis R&D Ltd | New chemical compounds |
EP2074096B1 (en) | 2006-10-04 | 2012-06-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | 3-pyridinecarboxamide and 2-pyrazinecarboxamide derivatives as hdl-cholesterol raising agents |
EP2457913B1 (en) | 2006-10-19 | 2017-04-19 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
JP5244118B2 (ja) | 2006-11-10 | 2013-07-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規キナーゼ阻害剤 |
US20080176870A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Bert Nolte | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
US20090062273A1 (en) | 2006-12-15 | 2009-03-05 | Ingo Hartung | 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same. |
AU2007338792B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-05-31 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
GB0625659D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
PE20121126A1 (es) | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
CA2676173A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors |
CA2679659C (en) | 2007-03-01 | 2016-01-19 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
MX2009010071A (es) | 2007-04-10 | 2009-10-16 | Bayer Cropscience Ag | Derivados de aril isoxazolina insecticidas. |
WO2008141065A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
EP2014661A1 (de) | 2007-06-13 | 2009-01-14 | Bayer CropScience AG | Heterocyclisch substituierte Heterocyclyl-carbonsäurederivate |
UY31137A1 (es) | 2007-06-14 | 2009-01-05 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
WO2008156174A1 (ja) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラジンアミド化合物 |
EP2170306A1 (en) | 2007-06-26 | 2010-04-07 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders |
US20090012103A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
WO2009006580A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers |
GB0713259D0 (en) | 2007-07-09 | 2007-08-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazine derivatives 954 |
EA017250B1 (ru) | 2007-07-19 | 2012-11-30 | Х. Лундбекк А/С | 5-членные гетероциклические амиды и их применение для модуляции рецептора p2x |
US8293747B2 (en) | 2007-07-19 | 2012-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
CN101815712A (zh) | 2007-08-01 | 2010-08-25 | 辉瑞有限公司 | 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途 |
WO2009017954A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
WO2009024825A1 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Astrazeneca Ab | 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors |
WO2009037247A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Neurosearch A/S | Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators |
AU2008315746A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Astrazeneca Ab | Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders |
JP2011504931A (ja) | 2007-11-28 | 2011-02-17 | シェーリング コーポレイション | プロテインキナーゼ阻害剤としての2−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン |
WO2009075790A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Metalloprotease inhibitors for intra-articular application |
SG187425A1 (en) | 2008-01-04 | 2013-02-28 | Intellikine Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
EP2085398A1 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-05 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine |
EP2250172B1 (en) | 2008-02-25 | 2011-08-31 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
JP5485178B2 (ja) | 2008-02-25 | 2014-05-07 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピロロピラジンキナーゼ阻害剤 |
BRPI0908494A2 (pt) | 2008-02-25 | 2015-08-11 | Hoffmann La Roche | Inibidores de pirrolopirazina quinase |
KR20100114095A (ko) | 2008-02-25 | 2010-10-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피롤로피라진 키나아제 저해제 |
TW200940537A (en) | 2008-02-26 | 2009-10-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
JP2011515401A (ja) | 2008-03-20 | 2011-05-19 | アムジエン・インコーポレーテツド | オーロラキナーゼモジュレーターおよび使用方法 |
US8110576B2 (en) | 2008-06-10 | 2012-02-07 | Plexxikon Inc. | Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications |
CA2730106A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
GB0814364D0 (en) | 2008-08-05 | 2008-09-10 | Eisai London Res Lab Ltd | Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase |
WO2010017047A1 (en) | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic compounds |
WO2010034738A2 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
CA2740583A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | C-met protein kinase inhibitors |
AU2009308675A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods |
RU2011123647A (ru) | 2008-11-10 | 2012-12-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы |
WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
WO2010068483A2 (en) | 2008-11-25 | 2010-06-17 | University Of Rochester | Mlk inhibitors and methods of use |
JP5431495B2 (ja) | 2008-12-05 | 2014-03-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピロロピラジニル尿素キナーゼ阻害薬 |
CN106496210B (zh) | 2008-12-19 | 2020-06-09 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作atr激酶抑制剂的化合物 |
ES2567047T3 (es) | 2008-12-23 | 2016-04-19 | Abbvie Inc. | Derivados de pirimidina anti-virales |
WO2010086040A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Biomarin Iga, Ltd. | Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy |
CA2750452A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | N-acyl anthranilic acid derivative or salt thereof |
US20100204265A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections |
JP2012517471A (ja) | 2009-02-11 | 2012-08-02 | スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | ヒスタミンh3インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、並びにその使用方法 |
CN101537007A (zh) | 2009-03-18 | 2009-09-23 | 中国医学科学院血液病医院(血液学研究所) | N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用 |
WO2010111653A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | The Uab Research Foundation | Modulating ires-mediated translation |
EP2454262B1 (en) | 2009-07-15 | 2014-05-14 | Abbott Laboratories | Pyrrolopyrazine inhibitors of kinases |
WO2011022439A1 (en) | 2009-08-17 | 2011-02-24 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8669259B2 (en) | 2009-08-26 | 2014-03-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
CN101671336B (zh) | 2009-09-23 | 2013-11-13 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途 |
US8575177B2 (en) | 2009-12-04 | 2013-11-05 | Senhwa Biosciences, Inc. | Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as CK2 inhibitors |
BR112012023576B1 (pt) | 2010-03-18 | 2022-08-23 | Institut Pasteur Korea | Compostos anti-infecciosos e composições compreendendo os mesmos |
US8518945B2 (en) | 2010-03-22 | 2013-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2011121096A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum | PYRAZOL[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS WNT PATHWAY ANTAGONISTS |
CA2794428A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Pfizer Inc. | Substituted 3,5-diphenyl-isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides |
ES2602475T3 (es) | 2010-04-15 | 2017-02-21 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER |
WO2011143422A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
WO2011143419A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase |
EP2569286B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
AU2011253025A1 (en) | 2010-05-12 | 2012-11-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
EP2568984A1 (en) | 2010-05-12 | 2013-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2011143425A2 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
CA2799904A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolo [2, 3 - b] pyrazine - 7 - carboxamide derivatives and their use as jak and syk inhibitors |
KR20130083387A (ko) | 2010-05-20 | 2013-07-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Syk 및 jak 억제제로서 피롤로피라진 유도체 |
US8623869B2 (en) | 2010-06-23 | 2014-01-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
DK2585467T3 (en) | 2010-06-24 | 2016-06-13 | Gilead Sciences Inc | PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES AND TRIAZINES AS ANTIVIRAL AGENTS |
CN102311396B (zh) | 2010-07-05 | 2015-01-07 | 暨南大学 | 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用 |
JP5985473B2 (ja) | 2010-07-13 | 2016-09-06 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | IRAK4モジュレーターとしてのピラゾロ[1,5a]ピリミジン及びチエノ[3,2b]ピリミジン誘導体 |
EP2407478A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | GENETADI Biotech, S.L. | New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties |
WO2012022045A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Hutchison Medipharma Limited | Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
US8609669B2 (en) | 2010-11-16 | 2013-12-17 | Abbvie Inc. | Potassium channel modulators |
JP6091422B2 (ja) | 2010-11-16 | 2017-03-08 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | チェックポイントキナーゼ1阻害剤とwee1キナーゼ阻害剤の組み合わせ |
PT2649075T (pt) | 2010-12-08 | 2018-07-30 | Us Health | Pirazolopirimidinas substituídas como ativadores de glucocerebrosidase |
WO2012100342A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Université de Montréal | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
KR20140027974A (ko) | 2011-04-05 | 2014-03-07 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Tra 키나제의 억제제로서 유용한 아미노피라진 화합물 |
WO2012143796A2 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Institut Pasteur Korea | Anti-inflammation compounds |
ES2583086T3 (es) | 2011-04-21 | 2016-09-19 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pirazolopiridinas sustituidas con fluoroalquilo y su uso |
US9187487B2 (en) | 2011-05-17 | 2015-11-17 | Principia Biopharma, Inc. | Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US9096602B2 (en) | 2011-06-22 | 2015-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrrolo[2,3-B]pyrazines as ATR kinase inhibitors |
US9845327B2 (en) | 2011-06-22 | 2017-12-19 | The General Hospital Corporation | Treatment of proteinopathies |
US8822469B2 (en) | 2011-06-22 | 2014-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo[2,3-B]pyrazines useful as inhibitors of ATR kinase |
WO2012178125A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
BR112014000653A2 (pt) | 2011-07-13 | 2017-02-14 | Pharmacyclics Inc | inibidores de tirosina quinase de bruton |
WO2013052263A2 (en) | 2011-09-16 | 2013-04-11 | Microbiotix, Inc. | Antifungal compounds |
MX2014003796A (es) | 2011-09-30 | 2015-01-16 | Vertex Pharma | Compuestos utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr). |
RU2677292C2 (ru) | 2011-09-30 | 2019-01-16 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr |
US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
CA2850491C (en) | 2011-09-30 | 2020-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibiors |
EP2751088B1 (en) | 2011-09-30 | 2016-04-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2768509B1 (en) | 2011-10-20 | 2017-03-22 | Glaxosmithkline LLC | Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators |
WO2013071088A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776429A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013071093A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8841449B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
EP2776422A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013138436A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors |
MX354965B (es) | 2012-04-02 | 2018-03-27 | Cytokinetics Inc | Metodo para mejorar la funcion del diafragma. |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103373996A (zh) | 2012-04-20 | 2013-10-30 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物 |
MX358819B (es) | 2012-05-15 | 2018-09-05 | Cancer Research Tech Ltd | 5-[[4-[[morfolin-2-il]metilamino]-5-(trifluorometil)-2-piridil]am ino]pirazina-2-carbonitrilo y usos terapeuticos del mismo. |
KR20150009553A (ko) | 2012-05-23 | 2015-01-26 | 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하 | 7-옥소-티아졸로피리딘 탄산 유도체 및 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도 |
WO2013174931A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | 7-oxo-4,7 -dihydro- pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives which are useful in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
US20140018361A1 (en) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
WO2014015523A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Hutchison Medipharma Limited | Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods |
KR20150039832A (ko) | 2012-08-06 | 2015-04-13 | 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하 | 디하이드록시피리미딘 탄산 유도체 및 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도 |
ES2614034T3 (es) | 2012-08-09 | 2017-05-29 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Derivados de amidina tricíclica como inhibidores de la unión del VIH |
EP2895471B1 (en) | 2012-08-09 | 2016-11-23 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors |
US9655888B2 (en) | 2012-08-09 | 2017-05-23 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Tricyclic alkene derivatives as HIV attachment inhibitors |
RU2015109064A (ru) | 2012-08-17 | 2016-10-10 | Байер Кропсайенс Аг | Амиды азаиндолкарбоновых и азаиндолтиокарбоновых кислот в качестве инсектицитов и акарицидов |
BR112015002950A2 (pt) | 2012-08-24 | 2017-08-08 | Hoffmann La Roche | novos derivados de bicíclico-piridina |
WO2014035140A2 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity |
US9475816B2 (en) | 2012-09-07 | 2016-10-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted-1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles |
WO2014042433A2 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity |
TW201412740A (zh) | 2012-09-20 | 2014-04-01 | Bayer Pharma AG | 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮 |
EP2897618B1 (en) | 2012-09-24 | 2021-11-17 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CA2900335C (en) | 2012-10-22 | 2021-10-26 | City Of Hope | Synthetic analogs of epipolythiodioxopiperazines and uses thereof |
EP2912464B1 (en) | 2012-10-24 | 2017-04-26 | Becton Dickinson and Company | Hydroxamate substituted azaindoline-cyanine dyes and bioconjugates of the same |
NZ731337A (en) | 2012-12-07 | 2019-02-22 | Vertex Pharma | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2016512239A (ja) | 2013-03-15 | 2016-04-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼの阻害剤として有用な化合物 |
WO2014143242A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
PL3077397T3 (pl) | 2013-12-06 | 2020-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Związek 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pirydyn-3-ylo]pyrazolo [1,5-a]pirymidino-3-karboksamidu przydatny jako inhibitor kinazy atr, jego wytwarzanie, różne postacie stałe i ich radioznakowane pochodne |
US20150158868A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
SI3152212T1 (sl) | 2014-06-05 | 2020-06-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Radioaktivno označeni derivati 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-piridin-3-IL)-pirazolo (1,5-A)pirimidin-3- karboksamidne spojine, koristni kot inhibitor kinaze ATR, priprava navedene spojine in njene različne trdne oblike |
RS59054B1 (sr) | 2014-06-17 | 2019-08-30 | Vertex Pharma | Postupak za lečenje raka korišćenjem kombinacije chk1 i atr inhibitora |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003091256A1 (fr) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive |
JP2007513099A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | アミン誘導体 |
JP2010504933A (ja) * | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ノバルティス アーゲー | Pi3k脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン |
JP2012532112A (ja) * | 2009-07-02 | 2012-12-13 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピラゾロピリミジンjak阻害剤化合物及び方法 |
WO2012047570A1 (en) * | 2010-09-28 | 2012-04-12 | Schering Corporation | Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin |
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