CN102850384A - 4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明针对4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸以往的合成方法反应收率低，条件苛刻，不易纯化的不足，发明了所述的以4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯为起始原料经乙烯基溴化镁关环，上Boc保护，用丁基锂拔氢上硼酸酯后一锅法水解得到最终产物的路线，使整个过程易于操作，产品易于纯化，避免柱层析，适合工业化，原料成本大大降低。
Description
技术领域
本发明涉及4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，还涉及其中间体的合成与应用，属医药，化工技术领域。
背景技术
4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸是重要的化学，化工中间体，广泛用于医药及农药领域，尤其在抗肿瘤的新药的合成方面，目前见诸报道的类似物合成路线很少，并且大都反应条件苛刻，收率低，不易纯化，很难工业化。
发明内容
本发明针对4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸以往的合成方法反应收率低，条件苛刻，不易纯化的不足，发明了所述的以4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯为起始原料经乙烯基溴化镁关环，上Boc保护，用丁基锂拔氢上硼酸酯后一锅法水解得到最终产物的路线，使整个过程易于操作，产品易于纯化，避免柱层析，适合工业化，原料成本大大降低。
所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由（1）反应合成（2）所用关环试剂包含但不限于乙烯基溴化镁，乙烯基氯化镁，溶剂包含但不限于四氢呋喃，甲基叔丁基醚，***等，反应温度不限于零下78度到25度，时间不限于0.5小时到48小时。
所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由中间体（2）反应合成（3），溶剂包含但不限于四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷等，反应温度不限于25度到120度，时间不限于半小时到48小时。
所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由中间体（3）反应合成最终产物（4）拔氢所用碱包括但不限于正丁基锂，仲丁基锂，LiHMDS，LDA等，上硼试剂包括但不限于硼酸三异丙酯，硼酸三甲酯，硼酸三乙酯等，水解条件包含但不限于1N的盐酸，5N的盐酸，1N的硫酸，5N的硫酸等，反应温度不限于25度到100度，时间不限于半小时到48小时。
上述以4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯为起始原料的化学反应路线如下：
具体实施方式：
制备化合物(2)：
起始原料4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯187克（1摩尔）溶解在1无水四氢呋喃中，干冰/丙酮冷却到零下70度，滴加2.5摩尔的丁基锂滴入1N的乙烯基溴化镁四氢呋喃溶液2升（2摩尔），加完后控温（零下70度）反应3小时，倒入5升冰水中继续搅拌半小时，分层萃取，有机相水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，乙酸乙酯重结晶得到米黄色固体231克（收率53%）。
制备化合物(3)：
上步制得的化合物(2)91克（0.5摩尔）溶解在1升无水四氢呋喃中，加入DMAP 2克（催化量），分批加入（Boc）2O 131克（0.6摩尔），室温反应24小时，旋干，残余物加入200毫升石油醚，搅拌，过滤，真空干燥得到粉红色固体103克（收率73%）。
制备化合物4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸：
化合物(3)28.2克（0.1摩尔）溶解在300毫升无水四氢呋喃中，干冰/丙酮冷却到零下70度，滴加2.5摩尔/升的正丁基锂溶液48毫升（0.12摩尔），加完后控温（零下70度）反应2小时，再滴加硼酸三异丙酯28克（0.2摩尔），加完后保温反应1小时，升到室温，旋去大部分溶剂，加入5N的盐酸200毫升，室温水解反应2小时，过滤，真空干燥得到灰白色固体，用乙酸乙酯重结晶得13克产物（收率58%）。
Claims (4)
1.所述的以4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯为起始原料经乙烯基溴化镁关环，上Boc保护，用丁基锂拔氢上硼酸酯后一锅法水解得到最终产物的路线。
2.所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由（1）反应合成（2）所用关环试剂包含但不限于乙烯基溴化镁，乙烯基氯化镁，溶剂包含但不限于四氢呋喃，甲基叔丁基醚，***等，反应温度不限于零下78度到25度，时间不限于0.5小时到48小时。
3.所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由中间体（2）反应合成（3），溶剂包含但不限于四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷等，反应温度不限于25度到120度，时间不限于半小时到48小时。
4.所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由中间体（3）反应合成最终产物（4）拔氢所用碱包括但不限于正丁基锂，仲丁基锂，LiHMDS，LDA等，上硼试剂包括但不限于硼酸三异丙酯，硼酸三甲酯，硼酸三乙酯等，水解条件包含但不限于1N的盐酸，5N的盐酸，1N的硫酸，5N的硫酸等，反应温度不限于25度到100度，时间不限于半小时到48小时。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN103030660A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-04-10 | 大连联化化学有限公司 | 合成甲基硼酸的工艺方法 |
| CN105153208A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-12-16 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102124009A (zh) * | 2008-07-08 | 2011-07-13 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
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2012
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