BR9912938B1 - derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ISOQUINOLINA COM ATIVIDADE DE INIBIÇÃO DE ANGIOGÊNESE".

A presente invenção refere-se a novos derivados de isoquinolina,a um processo para sua preparação, a seu uso em um método de tratar ocorpo humano ou animal, a seu uso, sozinho ou em combinação com um oumais outros compostos tendo atividade farmacêutica, no tratamento de umadoença (especialmente uma doença proliferativa), tal como uma doença detumor, a um método de tratar uma tal doença em um animal, especialmenteum ser humano, e ao uso de um tal composto, sozinho ou em combinaçãocom um ou mais outros compostos tendo atividade farmacêutica, na prepa-ração de uma composição farmacêutica (medicamento) para o tratamentoespecialmente de uma doença proliferativa, tal como uma doença de tumor.

Fundamento da Invenção

Dois processos, o de nova formação de vasos de diferenciaçãode células endoteliais ou angioblastos no desenvolvimento de embrião (vas-culogênese) e o de florescimento de novos vasos capilares de vasos san-güíneos acabados existentes (angiogênese), são envolvidos no desenvolvi-mento do sistema vascular de órgãos e tecidos animais, bem como em fasestransitórias de formação de vasos novos, por exemplo no ciclo feminino, emgravidez ou na cura de ferimentos. Por outro lado, diversas doenças sãoconhecidas que são associadas com angiogênese desregulada, por exem-plo doenças causadas por neovascularização ocular, especialmente retino-patias (retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a ida-de); psoríase ; hemangioblastomas, tal como "marcas de morango" (= he-mangioma); várias doenças inflamatórias, tal como artrite, especialmenteartrite reumatóide, ateroesclerose arterial e ateroesclerose de ocorrênciaapós transplantes, endometriose ou asma crônica ; e, especialmente, doen-ças de tumor (tumores sólidos, porém também Ieucemias e outros tumoreslíquidos, uma vez que muitas células sangüíneas primitivas e células de leu-cemia expressão c-kit, KDR e flt-1) .

De acordo com experiência mais recente, o fator angiogênico co-nhecido como fator de desenvolvimento endotelial vascular = VEGF, eseus receptores celulares, situam-se no centro da rede reguladora que con-trola o desenvolvimento e a diferenciação do sistema de vaso sangüíneo esuas partes, ambos durante o desenvolvimento do embrião e durante o des-envolvimento normal, e também em um grande número de anormalidades edoenças (veja Breier, G., e outros, Trends in Cell Biology 6, 454-456 (1996)e referências aqui citadas).

VEGF é uma glicoproteína de 46 kDa ligada a dissulfeto, diméricae é relacionada a fator de desenvolvimento de derivado de plaqueta(PDGF). Ela é segregada por linhagens de células normais e linhagens decélula de tumor, é um mitógeno específico de célula endotelial, tem ativida-de angiogênica em sistemas de teste in vivo (por exemplo, córnea de coe-lho), tem atividade quimiotática em células endoteliais e monócitos, e induzativadores de plasminogênio em células endoteliais, que são então envolvi-das na degradação proteolítica da matriz extracelular durante o floresci-mento de capilares. Diversas isoformas de VEGF sãò conhecidas, que têmatividades biológicas comparáveis, porém podem ser diferenciadas em res-peito dos tipos de célula de segregação e a ligação de heparina. Além dis-so, existem outros membros da família VEGF, por exemplo fator de desen-volvimento de placenta (PIGF) e VEGF-C.

Os receptores de VEGF, ao contrário, são cinases de tirosina re-ceptoras de transmembrana e têm um domínio extracelular com sete domí-nios tipo imunoglobulina e um domínio de cinase de tirosina. Vários tipossão conhecidos, por exemplo, VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3.

Um grande número de tumores humanos expressam VEGF e rea-lizam indução em grande escala de seus receptores, por exemplo gliomasou carcinomas. Isto tem induzido à hipótese de que o VEGF liberado pelascélulas de tumor podem estimular o desenvolvimento de capilaridades san-güíneas e a proliferação de endotélio de tumor de uma maneira parácrina edesse modo, como um resultado do suprimento sangüíneo melhorado, deveacelerar o desenvolvimento de tumor. A ocorrência de edemas em pacientesde glioma deve também ser explanada por expressão de VEGF aumentada.A prova direta do papel de VEGF como um fator de angiogênese de tumor invivo tem sido de fato provado por estudos nos quais a expressão de VEGFou atividade de VEGF foi inibida. O que foi obtido por meio de anticorposque inibem a atividade VEGF1 por meio de mutantes de VEGFR-2 de domi-nante negativo, que inibiram a transmissão de sinal, ou pelo uso de técnicasde VEGF-RNA de antisenso. Todos os métodos de tratamento induziram aodesenvolvimento de tumor reduzido de linhagens de célula de glioma ououtras linhagens de célula de tumor in vivo como uma conseqüência de an-giogênese de tumor inibida.

A hipoxia, e também um grande número de fatores de desenvol-vimento e citocinas, por exemplo fator de desenvolvimento epidérmico, fatorα de desenvolvimento de transformação, fator β de desenvolvimento detransformação, interleucina 1 e interleucina 6, induzem a expressão deVEGF em testes de células. A angiogênese é um pré-requisito essencialpara tumores que desenvolvem além de um diâmetro máximo de aproxima-damente de 1 a 2 mm, até o tamanho no qual o suprimento de oxigênio enutrientes para as células de tumor podem ainda ser realizados por difusão.Portanto, acima de um certo tamanho, todo tumor, independente de sua ori-gem e sua causa, é dependente de angiogênese para seu desenvolvimento.

Três principais mecanismos são de importância para a eficácia deinibidores de angiogênese contra tumores : 1) inibição do desenvolvimentode vasos, especialmente capilaridades, nos tumores tendo uma base avas-cular, a fim de que, como um resultado de um equilíbrio entre a apoptose eproliferação, nenhum desenvolvimento de tumor líquido ocorre; 2) preven-ção do vazamento de células de tumor de formação de metástase como umaconseqüência de um deficiente suprimento de sangue para os tumores; e 3)inibição do desenvolvimento de células endoteliais, que normalmente re-vesteriam os vasos, com a ausência de sua ação de estimulação de desen-volvimento pacrácrino nos tecidos adjacentes..

Sumário da Invenção

Surpreendentemente, foi atualmente constatado que os derivadosde isoquinolina de fórmula I demonstram abaixo ter propriedades farmaco-lógicas, por exemplo, inibem a atividade de cinase de tirosinade receptorVEGF e proliferação de célula dependente de VEGF. Detalhes de outrasatividades são baixo descritas.

Os compostos de fórmula I permitem, por exemplo, um inespera-

do novo método de tratamento especialmente para doenças no tratamentoda qual, e também para a profilaxia da qual, a inibição de angiogênese e/oude cinase de tirosina de receptor VEGF exibe efeitos vantajosos.

Completa descrição da invenção

A invenção refere-se a compostos de fórmula I

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na qual

r é de O a 2 ;

η é de O a 2 ;

m é de O a 4 ;

A, B, D e E são cada qual independentemente dos outros N ou

CH, com a condição de que não mais do que dois daqueles radicais sejam

G é alquileno inferior, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa (-0-), thia(-S-) ou imino (-NH-), ou seu alquileno inferior substituído por acilóxi ou porhidróxi;

Q é alquila inferior, especialmente metila ;

R é H ou alquila inferior;

X é imino, oxa ou thia ;

Y é alquila inferior ou, especialmente, arila, heteroarila ou cicloal-quila não substituída ou substituída ; e

Z é amino, amino mono- ou disubstituído, halogênio, alquila, al-quila substituída, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, nitro, ciano, car-bóxi, carbóxi esterificado, alcanoíla, carbamoíla, carbamoíla mono ou N1N-disubstituída, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, alquiltio inferiorde fenila, alquilfeniltio, fenilsulfinila, alquilsulfinila inferior de fenila, fenilsul-finila de alquila, fenilssulfonila, alcanossulfonila inferior de fenila ou alquilfe-nilssulfonila, e onde, se mais do que um radical Z está presente (m > 2), ossubstituintes Z são idênticos ou diferentes ;

e onde as ligações indicadas por uma linha ondulada são ou liga-ções únicas ou ligações duplas ;

ou um N-óxido do composto mencionado, no qual um ou maisátomos N transportam um átomo de oxigênio ;

ou um sal deste.

Dentro do contexto da presente divulgação, os termos gerais em-pregados anteriormente e a seguir preferível mente têm os seguintes signifi-cados, a menos que de outra maneira indicado :

O termo "inferior" denota um radical tendo até e incluindo um má-ximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4, átomos de car-bono, os radicais em questão sendo não ramificados ou ramificados uma oumais vezes.

Qualquer referência a compostos, sais e outros no plural deve sersempre entendida como incluindo um composto, um sal ou similares.

Os átomos de carbono assimétricos que podem estar presente(por exemplo nos compostos de fórmula I (ou um N-óxido deste) onde n= 1 eR é alquila inferior) podem ter a configuração (R), (S) ou (R, S), preferivel-mente a configuração (R) ou (S). Os substituintes em uma ligação dupla ouum anel podem ser na forma eis (=Z) ou trans (=E). Portanto, os presentescompostos podem ser na forma de misturas isoméricas ou na forma de isô-meros puros, preferível mente na forma de um diastereoisômero enantiome-ricameote puro.

O índice r é preferivelmente O ou 1.

O índice η é preferivelmente O ou 1, especialmente 0. Ele podetambém ser 2.

O índice m é preferivelmente O, 1 ou 2, especialmente O, ou também 1.

Dos membros de anel A, B, D e E na fórmula I, não mais do quedois devem ser N, e os outros dois são CH. Preferivelmente1 os membros deanel A, B, D e E são cada qual CH.

Quando G é um grupo divalente -CH2-O-, -CH2-S- ou -CH2-NH-, ogrupo metileno é em cada caso ligado ao anel tendo os membros de anel A,B, D e E1 ao mesmo tempo que o heteroátomo (O, S ou NH) é ligado ao anelde ftalazina na fórmula I.

Quando G alquileno inferior pode ser ramificado ou, não ramifica-do e é especialmente ramificado ou, preferivelmente, Ci - C4 alquileno nãoramificado, especialmente metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), trimetileno(-CH2-CH2-CH2-) ou tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-). G é preferivelmentemetileno.

Acila em alquileno inferior substituído por acilóxi é preferivel-mente arilcarbonilóxi, onde arila é como abaixo definido, especialmentebenzoilóxi ou alcanoilóxi inferior, mais especialmente benzoilóxi; alquilenoinferior substituído por acilóxi é especialmente metileno substituído por ben-zoilóxi.

O alquileno inferior substituído por hidróxi é preferivelmente hi-droximetileno (-CH(OH)-).

Ou G como alquileno inferior substituído por acilóxi ou hidróxi éreferido, ou os outros significados de G anteriormente mencionados são emcada caso especialmente preferidos.

Q é preferivelmente ligado a A ou a D (r=1) ou a ambos (r = 2), demodo que A e/ou D no caso onde Q é ligado sejam C(-Q).

A alquila inferior é especialmente Ci - C4 alquila, por exemplo n-butila, sec-butila, terc-butila, n-propila, isopropila ou, especialmente, metilaou também etila, ou, no caso de Y como alquila inferior, pode ser especial-mente isopentila.

A arila é preferivelmente um radical aromático tendo de 6 a 14átomos de carbono, especialmente fenila, naftila, fluorenila ou fenantrenila,os radicais mencionados sendo não substituídos ou substituídos por um oumais substituintes, preferivelmente até três, especialmente um ou doissubstituintes, especialmente selecionado de amino, amino mono- ou disubs-tituído, halogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, hidróxi eterificado ouesterificado, nitro, ciano, carbóxi, carbóxi esteríficado, alcanoíla, carbamoíla,carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-disubstituído, amidino, guanidino, mercapto,sulfo, feniltio, alquiltio inferior de fenila, alquilfeniltio, fenilsulfinila, alquilsul-finila inferior de fenila, alquilfenilsulfinila, fenilssulfonila, alcanossulfonilainferior de fenila, alquilfenilssulfonila, alquenila inferior, tal como etenila,fenila, alquiltio inferior, tal como metiltio, alcanoíla inferior, tal como acetila,alquilmercapto inferior, tal como metilmercapto (-S-CF3), alquilmercapto infe-rior de halo, tal como trifluorometilmercapto (-S-CH3), alcanossulfonila infe-rior, alcanossulfonila inferior de halo, tal como, especialmente, trifluorome-tanossulfonila, dhidroxibora (-B(OH)2), heterociclila, e alquilenodióxi inferior,tal como metilenodióxi, ligado a átomos de carbono adjacentes do anel; arilaé preferivelmente fenila que é não-substituída ou substituída por um ou doissubstituintes idênticos ou diferentes do grupo consistindo em amino ; alca-noilamino inferior, especialmente acetilamino; halogênio, especialmente flú-or, cloro ou bromo ; alquila inferior, especialmente metila, ou também etilaou propila ; alquila inferior de halo, especialmente trifluorometila ; hidróxi ;alcóxi inferior, especialmente metóxi, ou também etóxi ; alcóxi inferior defenila, especialmente benzilóxi; e ciano, ou (alternativamente ou adicional-mente ao grupo de substituintes precedente) Cs - C12 alcóxi, especialmenten-decilóxi, carbamoíla, alquilcarbamoíla inferior, tal como N-metil- ou N-ter-butil-carbamoíla, alcanoíla inferior, tal como acetila, fenilóxi, alquilóxi inferiorde halo, tal como trifluorometóxi ou 1,1,2,2-tetrafluoroetilóxi, alcoxicarbonilainferior, tal como etoxicarbonila, alquilmercapto inferior, tal como metilmer-capto, alquilmercapto inferior de halo, tal como trifluorometilmercapto, hidró-xi alquila inferior, tal como hidróximetila ou 1-hidroximetila, alcanossulfonilainferior, tal como metanossulfonila, alcanossulfonila inferior de halo, talcomo trifluorometanossulfonila, fenilssulfonila, dihidroxibora (-B(OH)2), 2-metil-pirimidin-4-il, oxazol-5-il, 2-metil-1,3-dioxolan- 2-il, 1H-pirazol- 3-il, 1-metil-pirazol-3-il, e alquilenodióxi inferior, tal como metilenodióxi, ligado adois átomos de carbono adjacente, mais especialmente por um ou doisidênticos ou diferentes substituintes selecionados de alquila inferior, espe-cialmente metila, halogênio, especialmente cloro ou bromo, e alquila inferiorde halo, especialmente trifluorometila. A arila é preferivelmente também naf-tila.

Heteroarila é preferivelmente um radical heterocíclico insaturadono anel de ligação e é preferivelmente mono- ou também bi- ou tri-cíclico;onde pelo menos na ligação de anel ao radical da molécula de fórmula I umou mais, preferivelmente de um a quatro, especialmente um ou dois, átomosde carbono de um radical arila correspondente foram substituídos por umheteroátomo selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio esúlfur, o anel de ligação tendo preferivelmente de 4 a 12, especialmente de5 a 7, átomos de anel; onde heteroarila é não-substituída ou substituída porum ou mais, especialmente de um a três, idênticos ou diferentes substituin-tes do grupo consistindo dos substituintes mencionados acima como subs-tituintes de arila; e é especialmente um radical heteroarila selecionado dogrupo consistindo em imidazolila, tienila, furila, piranila, tiantrenila, isoben-zofuranila, benzofuranila, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila subs-tituída por alquila inferior, benzimidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila,oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolizinila,isoindolila, 3H-indolila, indolila, indazolila, triazolila, tetrazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, qui-nazolinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, fenantridinila, acridinila, perimi-dinila, fenantrolinila e furazanila, cada daqueles radicais sendo ligados pormeio de um anel tendo pelo menos um heteroátomo para o radical da molé-cula da fórmula I; piridila é especialmente preferida. A preferência especialé dada também à indolila que é substituída por halogênio, especialmentepor flúor, especialmente 6-fluoroindol- 3-il.

O amino mono- e disubstituído é especialmente o amino que ésubstituído por um ou dois idênticos ou diferentes radicais de alquila inferi-or, tal como metila; hidróxi alquila inferior, tal como 2-hidroxietila; fenila al-quila inferior; alcanoíla inferior, tal como acetila; benzoila; benzoíla substi-tuída, onde o radical fenila é não-substituído ou, especialmente, é substituí-do por um ou mais, preferivelmente um ou dois, substituintes selecionadosde nitro ou amino, ou também de halogênio, amino, N-alquilamino inferior,Ν,Ν-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior,alcanoíla inferior e carbamoíla; e a alcoxicarbonila inferior de fenila onde oradical fenila é não substituído, ou especialmente, é substituído por um oumais, preferivelmente um ou dois, substituintes selecionados de nitro e ami-no, ou também de halogênio, amino, N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcóxicarobonila, alcanoíla in-ferior e carbamoíla, e é preferivelmente N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino, alquilamino inferior de hidróxi, tal como 2-hidroxietilamino, al-quilamino inferior de fenila, tal como benzilamino, N,N-di-alquilamino inferi-or, N-fenila-alquil inferior-N-N-alquilamino inferior, N,N-dialquilfenilaminoinferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, ou um substituinte se-lecionado do grupo consistindo em benzoilamino e fenila-alcóxi inferior-carbonilamino, onde em cada caso o radical fenila é substituído ou, especi-almente, é substituído por nitro ou amino, ou também por halogênio, amino,N-alquilamino inferior, N-N-di-inferior alquilamino, hidróxi, ciano, carbóxi,alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior ou por carbamoíla, ou alternativa-mente ou adicionalmente ao grupo precedente de radicais, por aminocarbonilamino.

Halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, mais es-pecialmente flúor, cloro ou bromo.

Alquila tem preferivelmente até um máximo de 12 átomos de car-bono e é especialmente alquila inferior, mais especialmente metila, ou tam-bém etila, n-propila, isopropila ou terc-butila.

A alquila substituída é alquila como por último definido, especial-mente alquila inferior, preferivelmente metila, que pode conter um ou mais,especialmente até três, substituintes selecionados especialmente do grupoconsistindo em halogênio, especialmente flúor, e também amino, N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hi-dróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior e alcoxicarbonila inferior defenila. Trifluorometila é especialmente a preferida.

O hidróxi eterificado é especialmente C8 - C2o alquilóxi, tal comon-decilóxi, alcóxi inferior (preferida), tal como metóxi, etóxi, isopropilóxi ou n-pentilóxi, alcóxi inferior de fenila, tal como benzilóxi, ou também fenilóxi, ou,alternativamente ou adicionalmente o grupo precedente, C8 - C2o alquilóxi,tal como n-decilóxi, alcóxi inferior de halo, tal como trifluorometilóxi ou1,1,2,2-tetrafluoroetóxi.

O hidróxi esterificado é especialmente alcanoilóxi inferior, ben-zoilóxi, alcoxicarbonilóxi inferior, tal como terc-butoxicarbonilóxi, ou alcoxi-carbonilóxi inferior de fenila, tal como benzilóxi-carbonilóxi.

O carbóxi esterificado é especialmente alcoxicarbonila inferior, talcomo terc-butoxicarbonila ou etóxi-carbonila, alcoxicarbonila inferior de fe-nila ou feniloxicarbonila.

A alcanoíla é especialmente alquil-carbonila, mais especialmentealcanoíla inferior, por exemplo acetila.

A carbamoíla N-mono ou Ν,Ν-disubstituída é especialmentesubstituída no nitrogênio terminal por um ou dois substituintes de alquilainferior, fenila alquila inferior ou hidróxi alquila inferior.

O alquilfeniltio é especialmente alquilfeniltio inferior.

A alquilfenilsulfinila é especialmente alquilfenilsulfinila inferior.

A alquilfenilssulfonila é especialmente alquilfenilssulfonila inferior.

A piridila Y é preferivelmente 3- ou 4-piridila.

A cicloalquila não substituída ou substituída é preferivelmente C3- C8 cicloalquila que é não-substituída ou é substituída da mesma maneiracomo arila, especialmente como definido para fenila. A preferência é dada aciclohexila, ou também ciclopentila ou ciclopropila. A preferência é dadatambém a 4-alquila inferior-ciclohexila, tal como 4-terc-butilciclohexila.

Z é preferivelmente amino, alquilamino inferior de hidróxi, talcomo 2-hidroxietilamino, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, nitro-benzoilamino, tal como 3-nitrobenzoilamino, amino-benzoilamino, tal como4-aminobenzoilamino, alcoxicarbonilamino inferior de fenila, tal como ben-ziloxicarbonilamino, ou halogênio, tal como bromo ; preferivelmente apenasum substituinte está presente (m = 1), especialmente um dos substituintesmencionados por último, especialmente halogênio. Preferência muito espe-ciai é dada a um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste) onde Z nãoestá presente (m = 0).

Heterociclila é especialmente um heterociclo de cinco ou seismembros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e súlfur, cujo heterociclo pode ser insaturado ou total-mente ou parcialmente saturado, e é não-substituído ou substituído, especi-almente por alquila inferior, tal como metila; preferência é dada a um radicalselecionado de 2-metil-pirimidin- 4-ila, oxazol- 5-ila, 2-metil- 1,3-dioxalan- 2-ila, 1H-pirazoil- 3-ila e 1-metil-pirazol- 3-ila.

A arila na forma de fenila que é substituída por alquilenodióxi in-ferior, tal como metilenodióxi, ligada a dois átomos de carbono adjacentes épreferivelmente 3,4-metilenodioxifenila.

As ligações na fórmula I indicadas pelas linhas onduladas são ouligações simples ou duplas.

Um N-óxido de um composto de fórmula I é preferivelmente um N-óxido no qual um nitrogênio de anel de isoquinolina ou um nitrogênio noanel tendo os membros de anel A, B, D e E transportam um átomo de oxigê-nio, ou mais do que um dos átomos de nitrogênio mencionados transportamum átomo de oxigênio.

Os sais são especialmente os sais farmaceuticmente aceitáveisde compostos de fórmula I (ou um N-óxido deste).

Tais sais são formados, por exemplo, por compostos de fórmula(ou um N-óxido deste) tendo um átomo de nitrogênio básico como sais deadição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, es-pecialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicosadequados são, por exemplo, ácidos hidrohálicos, tais como ácido hidrocló-rico; ácido sulfúrico; ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados, porexemplo, ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmicos, por exemploácido acético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácidododecanóico, ácido glicólico, ácido lático, ácido 2-hidroxibutírico, ácido gli-cônico, ácido glicosemonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácidoadípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácidotartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos, talcomo ácido glutâmico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacé-tico, N-acetilasparagina, N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético,fosfoserina, ácido 2- e 3-glicerofosfórico, ácido maléico, ácido hidroximaléi-co, ácido metilmaléico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido benzóico, ácidosalicílico, ácido 1- ou 3-hidroxinaftil- 2-carboxílico, ácido 3,4,5-trimetoxiben-zóico, ácido 2-fenóxi-benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido 4-aminossali-cílico, ácido itálico, ácido fenilacético, ácido glicurônico, ácido galacturônico,ácido metano- ou etano-ssulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfô-nico, ácido 1,5-naftalenodissulfônico, ácido N-ciclohexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos,tais como ácido ascórbico

Quando radicais negativamente carregados, tal como carbóxi ou sulfo, estão presentes, sais com bases podem também ser formados, porexemplo sais de metal ou amônio, tal como sais de metal alcalino ou metalalcalino terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio,ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tal comomonoaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri (2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etilpiperidina ou N,N'-dimetil-piperazina.

Quando um grupo básico e grupo ácido estão presentes na mes-ma molécula, um composto de fórmula I (ou um N-oxido deste) pode tam-bém formar sais internos.

Para isolamento ou purificação é também possível usar sais far-maceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Apenasos sais farmaceuticamente aceitáveis ou os compostos livres (opcional-mente na forma de composições farmacêuticas) são empregados terapeuti-camente, e aqueles são portanto preferidos.

Em vista da relação íntima entre os novos compostos na forma li-vre e na forma de seus sais, incluindo também aqueles sais que podem serempregados como intermediários, por exemplo na purificação dos novoscompostos ou para sua identificação, anteriormente e a seguir qualquer re-ferência aos compostos livres deve também ser entendida como incluindoos sais correspondentes, como apropriados e práticos.

Os compostos de fórmula I (ou N-oxidos deste) têm propriedadesfarmacológicas, como descrito no início e a partir daqui.

A eficácia dos compostos de acordo com a invenção como inibi-dores de atividade de cinase de tirosina de receptor de VEGF pode ser demonstrada como segue:

Teste quanto à atividade contra a atividade de cinase de tirosinade receptor de VEGF : O teste é realizado empregando-se a cinase de tiro-sina de receptor Flt-1 VEGF. Em detalhes, o procedimento é como segue :30 μΙ de solução de cinase (10 ng do domínio de cinase de Flt-1, Shibuya eoutros, Oncogene 5, 519 O 524 (1990)) em 20 mM Tris.HCI pH 7,6, 3 mMdicloreto de manganês (MnCI2)1 3 mM de cloreto de magnésio (MgCI2) e 3μg/ml de poli (Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Switzerland), 8 μΜ [33P]-ATP (0,2μΟϊ^ίβ^β), 1% de sulfoxido de dimetila e de 0 a 50 μΜ do compostoteste são incubados juntos durante 15 minutos em temperatura ambiente. Areação é então terminada por adição de 10 μΙ de 0,25M de tetraacetato deetiIenodiamina (EDTA) pH 7. Uma alíquota de 20 μΙ é conectada a um vácuoempregando-se um dispensador de multicanal (LAB SYSTEMS, USA) emuma membrana Immobilon P PVDF (=difluoreto de polivinila) (Millipore,USA), que é incorporada em um cano de filtro Millipore Microtiter. Quando olíquido foi completamente removido, a membrana é incubada 4 vezes emsucessão, em cada caso durante 10 minutos, com agitação, em um banhode lavagem contendo 0,5% de ácido fosfórico (H3PO4), e é então montadaem um Hewlett Packard TopCount Manifold e, após adição de 10 μΙ de Mi-croscint® (β-fluído registrador de cintilação β; Packard1 USA), a radioativi-dade é medida. Os valores IC5O são determinados por análise de regressãolinear dos valores de percentagem para a inibição de cada composto emtrês concentrações (geralmente 0,01, 0,1 e 1 μΜ). Os valores de inibição(IC5O com inibição de média máxima quando comparado com um controlesem inibidor de fórmula I) encontrados são especialmente na faixa de 10nmol/litro a 100 μηηοΙ/litrO, mais especialmente de 20 a 2000 nmol/litro.

Por analogia, os valores de inibição IC50 na mesma faixa podemser confirmados empregando-se cinase de receptor de tirosina KDR.

A eficácia dos compostos, de acordo com a invenção contra tumo-res pode ser demonstrada in vivo como segue :

A eficácia in vivo no modelo de xenotransplantado de camundon-go nu : camundongos nus Balb/c fêmeas (de 8 a 12 semanas de idade, porexemplo, Novartis Animal Farm1 Sisseln, Suíça) são permitidos livre acessoà água e alimento, sob condições estéreis. Tumores são induzidos em ca-mundongo portador pela injeção subcutânea de células tumorais (linhagemde célula tumoral epitelial humana A-431; American Type Culture Collection(ATCC) Rockville, MD., USA, Catalogue NumberATCC CRL 1555; linhagemcelular derivada de uma mulher com 85 anos de idade ; linhagem celular decarcinoma epidermóide). Os tumores resultantes são por sua vez submeti-dos a pelo menos três transplantes antes do início do tratamento. Frag-mentos de tumor (cerca de 25 mg) são implantados subcutaneamente noflanco esquerdo dos animais por meio de uma agulha Trocar de 13 gaugesob anestesia Forene® (Abbott, Suíça). Tratamento com o composto testerespectivo é iniciado assim que o tumor atingiu um volume de tumor médiode 100 mm3. O desenvolvimento do tumor é medido duas a três vezes se-manalmente, em cada caso 24 horas após o último tratamento, medindo-seo comprimento dos dois eixos perpendiculares. Os volumes de tumor sãocalculados pelos métodos publicados (observe Evans e outros, Brit. J. Cân-cer 45, 466 a 468 (1982)). A eficácia contra tumores é calculada como o aumento médio em volume de tumor nos animais tratados, dividido pelo au-mento médio em volume de tumor em animais não tratados (controle), e,após a multiplicação por 100, é mencionado como T/C %. A regressão detumor (mencionado em %) é dada como o menor volume de tumor médiocom base no volume de tumor médio no início do tratamento. Os compostosteste são administrados diariamente por gavagem.

Ao invés de linhagem de célula tumoral A-431, outras linhagensde célula tumoral podem também ser empregadas analogamente, por exem-pio

- a linhagem de célula de adenocarcinoma de mama MCF-7(ATCC n° HTB 22; observe também J. Natl. Câncer lnst. (Bethesda) 51,1409-1416(1973)) ;

- a linhagem de célula de adenocarcinoma de mama MDA-MB468 (ATCC n° HTB 132; observe também In Vitro 14, 911 a 915 (1978));

- a linhagem de célula de adenocarcinoma de mama MDA-MB231 (ATCC no HTB 26; veja também J. Natl. Câncer lnst. (Bethesda) 53,661 a 674 (1974));

- a linhagem de célula de carcinoma de cólon Colo 205 (ATCC n°CCL 222; observe também Câncer Res. 38, 1345 a 1355 (1978));

- a linhagem de célula de carcinoma de cólon HCT 116 (ATCC n°CCL 247); observe também Câncer Res. 41, 1751 a 1756 (1981)) ;

- a linhagem DU 145 de célula de carcinoma da próstata DU 145(ATCC n° HTB 81; observe também Câncer Res. 37, 4049 a 4058 (1978)); e

- a linhagem de célula de carcinoma da próstata PC-3 (ATCC noCRL 1435; observe também Câncer Res. 40, 524 a 534 (1980)).

A inibição de autofosforilação KDR induzida por VEGF pode serverificada por meio de uma outra experiência de célula in vitro : células CHOtransfixas, que permanentemente expressam receptor VEGF humano (KDR),são disseminadas no veículo de cultura (contendo 10% de soro de bezerrofetal (=FCS)) em placas de cultura celular 6 e são incubadas a 37 °C, 5%CO2, até elas estarem cerca 80% confluente. Os compostos teste são entãodiluídos em veículo de cultura (sem FCS1 com 0,1% de albumina de sorobovino = BSA) e, após a remoção do veículo contendo FCS1 são adiciona-dos às células (os controles recebem veículo sem compostos teste). Apósincubação de duas horas a 37 °C, VEGF recombinante é adicionado tam-bém; a concentração final de VEGF é de 20 ng/ml. Após uma outra incuba-ção de 5 minutos a 37 °C, as células foram lavadas duas vezes com PBSresfriado em gelo (salina fisiológica tamponada em fosfato) e imediatamenteIisadas em 100 μΙ de tampão de Iise por poço. Após 15 minutos a 4 0C (emgelo), os Iisados são centrifugados a fim de remover os núcleos celulares, eas concentrações de proteína dos sobrenadantes são determinadas pormeio de um ensaio de proteína comercial (BIORAD). Os Iisados podem en-tão ou ser empregados ainda imediatamente ou, se requerido, estocados a -20 °C.

A fim de determinar a fosforilação KDR1 um "sanduíche ELISA" érealizado : Um anticorpo monoclonal para KDR (por exemplo Mab1495.12.14; preparado por H. Towbin) é imobilizado em placas ELISA pre-tas (OptiPlate™ HTRF-96 de Packard) (50 ng por poço em 50 µ? de PBS).As placas são então lavadas e qualquer sítios de ligação de proteína livreque permanecem são saturados com 1% de BSA em PBS. Os Iisados decélula (20 µ de proteína por poço) são então incubados durante a noite a 4°Cjunto com um anticorpo de antifosfotirosina, que é acoplado à fosfatasede alcalina (PY20:AP de Transduction Laboratories). A ligação do anticorpoantifosfotirosina é então demonstrado empregando-se um substrato AP Iu-minescente (CDP-Star Ready to use with Emerald II ; TROPIX). A Iumines-cência é medida em um Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(Top Count). A diferença entre o sinal do controle positivo (estimulado comVEGF) e aquele do controle negativo (não estimulado com VEGF) corres-ponde à fosforilação KDR induzida por VEGF (= 100%). A atividade dassubstâncias testadas é calculada como o percentual de inibição de fosforila-ção de KDR induzida por VEGF, a concentração de uma substância que trazcerca de inibição média máxima sendo designado o ED50 (dose eficaz du-rante 50% de inibição). Os compostos de fórmula I exibem valores ED50 nafaixa de 5 a 10 µ?, esoecialmente de 5 nM a 500 nM.

Os compostos de fórmula I, ou seus N-oxidos, também inibempara a variação de graus outras cinases de tirosina envolvidas em transmis-são de sinal, que são mediadas por fatores tráficos, por exemplo, cinase abi,cinases da família das cinases src, especialmente cinase c-src, Ick, fyn;também as cinases da família EGF1 por exemplo cinase c-erbB2 (HER-2),cinase c-erbB3, cinase c-erbB4 ; a cinase receptora de fator de desenvolvi-mento tipo insulina (cinase IGF-1), especialmente membros da família decinase de tirosina de receptor PDGF, tal como cinase de receptor PDGF,cinase de receptor CSF-1, cinase de receptor Kit e cinase de receptorVEGF1 especialmente KDR e Flk; e também cinases de serina / threonina,que todas desempenham um papel em regulação do desenvolvimento etransformação em células mamárias, incluindo células humanas.

A inibição de cinase de tirosina c-erbB2 (HER-2) pode, por exem-plo, ser medida analogamente àquela de cinase de proteína EGF-R (obser-ve House e outros, Europ. J. Biochem. 140, 363 - 367 (1984)). A cinase C-erbB2 pode ser isolada e sua atividade pode ser determinada pelos proces-sos conhecidos por si próprios (observe, por exemplo, Akiyama e outros, Science 232, 1644 (1986)).

A ação de inibição em cinase de receptor PDGF pode tambémser avaliada pelo método descrito por Trinks e outros (veja J. Med. Chem.37(7): 1015-1027 (1994)).

Nas bases daqueles testes, um composto de fórmula I de acordocom a invenção (ou um N-oxido deste) exibe atividade terapêutica especi-almente contra as doenças dependentes de cinase de proteína, especial-mente doenças proliferativas.

Com base em sua eficácia como inibidores de atividade de cinasede tirosina de receptor VEGF, os compostos da fórmula I, especialmente os novos compostos da fórmula IA da invenção, primeiramente inibe o desen-volvimento de vasos sangüíneos e são por conseguinte, por exemplo, efica-zes contra diversas doenças associadas com angiogênese desregulada,especialmente doenças causadas por neovascularização ocular, especial-mente retinopatias, tal como retinopatia diabética ou degeneração de má- cuia relacionada com a idade, doenças da pele proliferativa ou exfoliativa,tal como psoríase; hemangioblastoma, tal como "marcas de morango" (he-mangioma); distúrbios proliferativos de célula mesangial, tal como doençasrenais inflamatórias crônicas ou agudas, por exemplo, nefropatia diabética,nefroesclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica ou rejei-ção a transplante, ou especialmente doença renal inflamatória, tal comoglomérulo-nefrite, especialmente glomerulonefrite mesangio-proliferativa,síndrome urêmica hemolítica, nefropatia diabética, ou nefroesclerose hiper-tensiva, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação agu-da, distúrbios fibróticos (por exemplo, cirrose hepática), diabete, endometri-ose, asma crônica, ateroesclerose aterial ou pós-transplantacional, doençasneurodegenerativas e especialmente doenças neoplásticas (tumores sóli-dos, porém também Ieucemias e outros "tumores líquidos", especialmenteaquelas expressando c-kit, KDR ou fit-1), tal como especialmente o câncerde mama, câncer do cólon, câncer de pulmão (especialmente câncer decélula pequena de pulmão), ou câncer da próstata, sarcoma de Kaposi, tu-mores CNS, câncer de ovário, tumores renais ou tumores VHL. Um com-posto de fórmula I (ou um N-oxido deste) inibe o desenvolvimento de tumo-res e é especialmente adequado para prevenir a dispersão metastática detumores e o desenvolvimento de micrometástase. Além disso, eles podemser empregados no tratamento de doenças reumáticas inflamatórias oureumatóide e/ou dor, mais especialmente para o tratamento de artrite reu-matóide e/ou dor.

Os compostos de fórmula I em alguns casos também inibem osprocessos de angiogênese induzidos por outros fatores de desenvolvimento(por exemplo PDGF ou bFGF). Além disso, eles inibem outras cinases comgraus variando de potência, e podem portanto ser de uso no controle deoutras síndromes.

Um composto de fórmula I (ou um N-oxido) deste pode ser admi-nistrado em sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes te-rapêuticos, sendo possível para combinações fixas ser empregado ou paraum composto de acordo com a invenção e um ou mais outros agentes tera-pêuticos a serem administrados de uma maneira alternada em tempo pro-longado ou independentemente uma da outra, ou a administração combina-da de combinações fixas de um composto de fórmula I (ou um N-oxido des-tes) para tratamento de tumor pode ser realizado, paralelamente ou adicio-nalmente, em combinação com quimioterapia (combinação com um ou maisoutros agentes quimioterapêuticos, especialmente citostáticos, ou com hor-mônios ou compostos tendo uma atividade como hormônio), radioterapia,imunoterapia, tratamento cirúrgico ou as combinações destas. A terapia alongo prazo é também possível, como é a terapia auxiliar em conjunto comoutros métodos de tratamento, tal como aqueles justamente mencionados. Otratamento para manter o estado de um paciente após a remissão de tumorou mesmo tratamento quimiopreventivo, por exemplo, no caso de pacientescorrendo o risco, é também possível.

Aí entra em consideração como agentes terapêuticos com osquais os compostos de acordo com a invenção podem ser combinados es-pecialmente um ou mais compostos antiproliferativos, citostáticos ou citoto-xicos, por exemplo um ou mais agentes quimioterapêuticos selecionados dogrupo compreendendo um inibidor de biosíntese de poliamina, um inibidorde uma cinase de proteína, especialmente de uma cinase de proteína deserina/treonina, tal como cinase de proteína C, ou de uma cinase de proteí-na de tirosina, tal como cinase de tirosina de proteína receptora de fator dedesenvolvimento epidérmico, uma citocina, um regulador de desenvolvi-mento negativo, tal como TGF-β ou IFN-β, um inibidor de aromatase, hor-mônios ou análogos de hormônios, e um agente citostático convencional.

Compostos de acordo com a invenção são destinados não ape-nas para o (profilático e, preferivelmente, terapêutico) tratamento de sereshumanos, porém também para o tratamento de outros animais de sanguequente, por exemplo de animais comercialmente úteis, por exemplo roedo-res, tais como camundongos, coelhos ou ratos, ou cobaias. Eles podemtambém ser empregados como compostos padrão nos sistemas de testeacima mencionados, a fim de permitir a comparação com outros compostos.

Em geral, a invenção refere-se também ao uso de um compostode fórmula I (ou um N-oxido destes) na inibição da atividade de cinase detirosina VEGF-R.

Um composto de fórmula I (ou um N-oxido deste) pode tambémser empregado para os propósitos diagnósticos, por exemplo, a fim de queaqueles tumores obtidos de animais de sangue quente, especialmente sereshumanos, como o "hospedeiro" original e transplantado em camundongos,podem ser examinados quanto ao desenvolvimento reduzido após a adiçãode um tal composto, a fim de desse modo estudar sua sensibilidade aocomposto em questão, desse modo permitindo os métodos possíveis detratamento para uma doença de tumor no hospedeiro original a ser verifica-do e determinado melhor.

Nos grupos de compostos preferidos de fórmula I abaixo mencio-nados, as definições de substituintes das definições gerais acima mencio-nadas podem ser empregadas convenientemente, por exemplo, a fim desubstituir as definições mais gerais por definições que são mais específicasou, especialmente, por definições que são indicadas como sendo preferidas; a preferência é em cada caso dada para as definições indicadas acimacomo sendo preferidas ou mencionadas a título de exemplo.

A preferência é dada para um composto de fórmula I,na qual

r é de 0 a 2, preferivelmente 0 ;

η é de 0 ou 1 ;

m é 1, ou especialmente, 0 ;

A, B, D e E são cada qual CH, ou A, D e E são cada qual CH e Bé N;

G é alquileno inferior, especialmente metíleno ou etileno (-CH2-CH2-), -CH2-NH-, -CH2-O-, hidroximetileno ou benzoilóxi-metileno ;

Q é metila que é ligada a A, aDouaAeD;

R é H ou alquila inferior, especialmente H ou metila ;

X é imino, oxa ou thia ;

Y é fenila que é não-substituída ou substituída por um ou doissubstituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo emamino; alcanoilamino inferior, especialmente acetilamino; halogênio, espe-cialmente flúor, cloro ou bromo; alquila inferior, especialmente metila, outambém etila ou propila; alquila inferior de halo, especialmente trifluorome-tila; hidróxi; alcóxi inferior, especialmente metóxi, ou também etóxi; alcóxiinferior de fenila, especialmente benzilóxi; e ciano, ou (alternativamente ouadicionalmente para o grupo precedente de substituintes) alquenila inferior,tal como etenila, C8 - Ci2 alcóxi, especialmente n-decilóxi, alcoxicarbonilainferior, tal como terc-butóxi-carbonila, carbamoíla, alquilcarbamoíla inferior,tal como N-metil- ou N-terc-butil-carbamoíla, alcanoíla inferior, tal comoacetila, fenilóxi, alquilóxi inferior de halo, tal como trifluorometóxi ou 1,1,2,2-tetrafluoroetilóxi, alcoxicarbonila inferior, tal como etoxicarbonila, alquil-mercapto inferior, tal como metilmercapto, alquilmercapto inferior de halo, talcomo trifluorometilmercapto, hidróxi alquila inferior, tal como hidroximetila ou1-hidroximetila,alcanossulfonila inferior, tal como metanossulfonila, alca-nossulfonila inferior de halo, tal como trifluorometanossulfonila, fenilssulfo-nila, dihidroxibora (-B(OH)2), 2-metil-pirimidin-4-il, oxazol-5-il, 2-metil-1,3-dioxolan- 2-il, 1H-pirazol- 3-il, 1-metil-pirazol- 3-il, e alquilenodióxi inferior,tal como metilenodióxi, ligado a dois átomos de carbono adjacentes, especi-almente por um ou dois substituintes selecionados de halogênio, tal comocloro, bromo, alquila inferior, tal como metila, e alquila inferior de halo, talcomo trifluorometila; ou Y é piridila, especialmente 3 piridila; Y é especial-mente fenila, 2-, 3- ou 4-aminofenila, 2-, 3- ou 4-acetaminofenila, 2-, 3- ou A- fluorofenila, 2-, 3- ou 4-clorofenila, 2-, 3- ou 4-bromofenila, 2, 3-, 2,4-, 2,5-ou 3,4-diclorofenila, cloro-flúor-fenila, tal como 3-cloro- 4-flúor-fenila, outambém 4-cloro- 2-fluoroanilino, 2-, 3- ou 4-metilfenila, 2-, 3- ou 4-etilfenila,2-, 3- ou 4-propilfenila, metil-flúor-fenila, tal 3-flúor- 4-metilfenila, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenila, 2-, 3- ou 4-hidroxifenila, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 2-, 3- ou4-etoxifenila, metóxi-cloro-fenila, tal como 3-cloro- 4-metoxicarbonila, 2-, 3-ou 4-benziloxifenila, 2, 3- ou 4-cianofenila, ou também, 2, 3- ou 4-piridila ;ou Y e mais especialmente 4-clorofenila, 2-, 3- ou 4-metilfenila, 4-cloro- 5-trifluorometilfenila, 3-bromo- 5-trifluorometilfenila, ou Y é muito especial-mente 3,5-dimetilfenila; ou também é especialmente 4-metil- 3-iodofenila,25 3,4-bis(trifluorometil)-fenila, 3-bromo- 4-etil-fenila ou 3-clorobenzilfenila ;

Z é amino; N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino; hidróxialquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino; fenila alquilamino inferior,tal como benzilamino; N,N-di-alquilamino inferior; N-fenila-alquil inferior-N-alquilamino inferior; Ν,Ν-dialquilfenilamino inferior; alcanoilamino inferior, tal como acetilamino; ou um substituinte selecionado do grupo consistindo embenzoilamino e fenila alcoxicarbonilamino inferior, onde o radical fenila emcada caso é não-substituído ou, especialmente, é substituído por nitro oupor amino, ou também por halogênio, amino, N-alquilamino inferior, N1N-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, carbonila de alcóxi inferior,alcanoíla inferior ou por cabamoíla; ou Z é halogênio, especialmente bromo;mais especialmente amino, acetilamino, nitrobenzoilamino, aminobenzoila-mino, 2-hidroxietilamino, benziloxicarbonilamino ou bromo ; e

as ligações indicadas por uma linha ondulada são cada qual umaligação dupla, ou também são cada uma ligação única ;ou um sal destes.

A preferência especial é dada a um composto de fórmula I, na

qual

réO;

néO;

m é O ;

A, B, D e E são cada CH ;

G é um alquileno inferior, especialmente metileno ;

X é imino ;

Y é fenila que é não-substituída ou substituída por um ou maissubstituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo emhalogênio, especialmente flúor ou, mais especialmente, cloro ou bromo; al-quila inferior, especialmente metila; e halo alquila inferior, especialmentetrifluorometila; especialmente 4-clorofenila, 2, 3- ou 4-metilfenila, 4-cloro- 5-trifluorometilfenila, 3-bromo- 5-trifluorometilfenila, ou mais especialmente3,5-dimetilfenila; ou também 4-metil- 3-iodofenila, 3,4-bis(trifluorometil)fenilaou 3-bromo- 4-etil-fenila ; e

as ligações indicadas por uma linha ondulada são ligações du-plas ;

ou um sal deste.

Especial preferência é dada também a um composto de fórmula I

onde

réO;

η é de O a 2 ;m é O ;Α, Β, D e E são cada CH ;

G é metileno;

Ré H ;

X é imino (NH); e

Y é fenila que é não substituída ou substituída por halogênio, es-pecialmente cloro, ou por alcóxi inferior, especialmente metóxi, tal como A-clorofenila ou 4-metoxifenila; naftila; ciclohexila que é não substituída ousubstituída por alquila inferior, especialmente por terc-butila, tal como 4-terc-butil-ciclohexila; indolila que é não substituída ou substituída por halo-gênio, especialmente por flúor, especialmente 6-fluoroindol- 3-ila; ou alquilainferior, especialmente isopentila ;

ou um sal destes onde um grupo de formação de sal está pre-sente.

Especial preferência é dada a um composto de fórmula I, especi-almente de fórmula IA, como abaixo mencionado nos Exemplos, especial-mente em Exemplos 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,especialmente a um composto mencionado especificamente nos Exemplosou seus sais.

Especial preferência é dada também a todos os compostos defórmula I tendo um IC5o de menos do que 1 μΜ no Exemplo 80.

Especial preferência é dada também a um composto selecionadodos compostos mencionados nos Exemplos 8, 17, 42, 45, 46, 47, 58, 60, 62,68, 69, 70, 87, 100, 111, 112, 113, 115, 116, 117, 118 e 132, ou um saldeste.

A preferência muito especial é dada ao composto tendo o nomeN-(3,5-dimetil-fenila)-[4-(piridin- 4-ilmetil)-isoquinolin- 1-il]amina (onde, combase na fórmula I, os símbolos têm os seguintes significados : r = η = m = 0 ;A = B = D = E = CH ; G = CH2 ; X = NH; Y = 3,5-dimetilfenila); ou um saldestes.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparadospor processos conhecidos por si próprios para outros compostos, especial-mentea) reagindo-se um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 25</formula>

na qual:

r, m, A, B, D, E, G, Q e Z e as ligações indicadas por linhas on-duladas são como definidos para um composto de fórmula I e L é um grupode saída nucleófago, com um composto de fórmula Ill

<formula>formula see original document page 25</formula>

na qual :

n, R, X e Y são como definido para um composto de fórmula I,grupos funcionais nos compostos de fórmul Il e de fórmula Ill que não de-vem fazer parte da reação sendo em forma protegida, se necessário, e re- movendo quaisquer grupos de proteção que estão presentes, onde os com-postos de partida mencionados no processo a) podem também ser na formade sais onde um grupo de formação de sal está presente e a reação na for-ma de sal é possível;

e, se possível, convertendo um composto resultante de fórmula I, ou um N-oxido deste, em um composto diferente de fórmula I ou um N-oxidodeste, convertendo um composto livre de fórmula I, ou um N-oxido deste, emum sal, convertendo um sal resultante de um composto de fórmula I, ou deum N-oxido deste, no composto livre ou em um sal diferente, e/ou separan-do-se uma mistura de compostos isoméricos de fórmul I, ou seus N-oxidos,nos isômeros individuais.

Descrição Detalhada das Variantes do Processo :

A seguir, descrição mais detalhada do processo de preparação, r,n, m, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y e Z e as ligações indicadas por uma linha on-dulada são como definido para os compostos de fórmula I, a menos que deoutra maneira indicado.

Processo a)

No composto de fórmula II, no grupo L de partida nucleófago éespecialmente halogênio, mais especialmente bromo, iodo ou, muito espe-cialmente cloro.

A reação entre o composto de fórmula Ileo composto de fórmulaIII ocorre em solventes polares neutros adequados, especialmente álcoois,por exemplo alcanóis inferiores, tal como metanol, propanol ou, especial-mente, etanol ou n-butanol, ou ocorre em uma fusão sem a adição de umsolvente, especialmente quando um dos reagentes é na forma líquida. Areação ocorre em temperaturas elevadas, preferivelmente de aproximada-mente 60 °C em temperatura de refluxo, por exemplo sob condições de re-fluxo ou em uma temperatura de aproximadamente 90 a aproximadamente110 °C. O composto de fórmula Ill pode também ser empregado na forma deum sal, por exemplo na forma de um sal de adição de ácido com um ácidoforte, tal como um haleto de hidrogênio, por exemplo na forma do sal de hi-drocloreto, ou o ácido correspondente, por exemplo ácido hidroclórico, podeser adicionado em um solvente adequado, por exemplo um éter, tal comodioxano.

Onde um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo carbóxi,hidróxi, amino ou mercapto, em um composto de fórmula Il e/ou Ill estãopresentes em forma protegida ou devem estar presente em forma protegidaporque eles não devem tomar parte na reação, os grupos de proteção sãogrupos que são habitualmente empregados na síntese de compostos depeptídeo, porém também na síntese de cefalosporinas e penicilinas bemcomo de derivados de ácido nucleico e açúcares. Os grupos de proteçãopodem já estarem presentes nos precursores e são para proteger os gruposfuncionais em questão contra as reações secundárias indesejadas, tal comoacilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólise e outros. Osgrupos de proteção para grupos funcionais em. materiais de partida cuja re-ação deve ser evitada, especialmente grupos carbóxi, amino, hidróxi e mer-capto, incluem especialmente aqueles grupos de proteção (grupos de prote-ção convencionais) que são habitualmente empregados na síntese de com-postos de peptídeo, cefalosporinas, penicilinas ou derivados de ácido nu-cleico e açúcares. Os grupos de proteção podem já estarem presentes nosprecursores e são para proteger os grupos funcionais em questão contrareações secundárias indesejadas, tal como acilações, eterificações, esterifi-cações, oxidações, solvólise, etc.. Em alguns casos os grupos de proteçãopodem causar as reações prosseguirem seletivamente, por exemplo, este-reoseletivamente. É uma característica dos grupos de proteção que elespodem ser facilmente removidos, o que eqüivale a dizer sem reações se-cundárias indesejadas, por exemplo por solvólise, por redução, por fotóliseou enzimaticamente, por exemplo também sob condições análogas às con-dições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos produtos finais. Apessoa versada na técnica saberá ou poderá facilmente descobrir quais osgrupos de proteção são adequados nas reações anteriormente e a seguirmencionadas.

A proteção de grupos funcionais por meio de tais grupos de pro-teção, os próprios grupos de proteção, e as reações para sua remoção sãodescritas, por exemplo, em trabalhos modelo tais como J. F. W. McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e NovaYork, 1973, em Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley, New York 1981, em "The Peptides" ; Volume 3 (E. Gross e J. Meie-nhofer, eds.), Academic Press, Londres e Nova York 1981, em "Methodender organischen Chemie", Houben Weyl, 4a Edição, Volume 15/1, GeorgThieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosãu-ren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach e Basle1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate : Monosaccharideund Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Os grupos de proteção mencionados nos Exemplos são preferi-velmente introduzidos e, se requerido, removidos analogamente aos méto-dos mencionados.

Etapas de Processo Adicional

Nas etapas de processo adicional, que são realizadas se deseja-do, grupos funcionais nos compostos de partida que não devem tomar partena reação podem estar presente em forma desprotegida ou em forma prote-gida, por exemplo protegida por um ou mais dos grupos de proteção menci-onados acima sob processo a). Todos ou alguns dos grupos de proteçãosão então removidos por um dos métodos mencionados sob o processo a).

Os sais de compostos de fórmula I (ou um N-oxido destes) tendoum grupo de formação de sal podem ser preparados de uma maneira co-nhecida por si própria. Por exemplo, os sais de adição de ácido de com-postos de fórmula I ou seus N-oxidos podem ser obtidos, por exemplo, portratamento com um ácido ou um reagente de permuta de ânion adequado. Étambém possível converter sais tendo duas moléculas de ácido (por exem-plo, um dialeto de um composto de fórmula I (ou de um N-oxido deste)) emsais tendo uma molécula de ácido por composto de fórmula I (ou o N-oxidodeste) (por exemplo em um monohaleto); que pode ser obtido, por exemplo,aquecendo-se para o estado de fusão ou, por exemplo, por aquecimento naforma sólida sob um vácuo elevado em temperatura elevada, por exemplode 130 a 170 °C, uma molécula do ácido sendo expelida por molécula deum composto de fórmula I (ou de um N-oxido deste).

Os sais podem ser convertidos nos compostos livres de maneirahabitual, por exemplo por tratamento com um agente básico adequado, porexemplo com carbonatos de metal alcalino, hidroxidos ou carbonatos dehidrogênio, por exemplo, carbonato de potássio ou hidroxido de sódio.

As misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas de diaste-reoisômeros, podem ser separadas nos isômeros correspondentes de umamaneira conhecida por si própria por meio de procedimentos de separaçãoadequada. Por exemplo, as misturas diastereoisoméricas podem ser sepa-radas nos diastereoisômeros individuais por cristalização fracional, croma-tografia, divisão de solvente e outros. A separação pode ser realizada ou noestágio de um dos materiais de partida ou no caso dos compostos de fór-mula I sozinhos. Os enantiômeros podem ser separados pela formação desais diastereoisoméricos, por exemplo pela formação de sal com um ácidoquiral enantiomericamente puro, ou por métodos cromatográficos, porexemplo por cromatografia, por exemplo, HPLC, em materiais portadorescromatográficos com Iigandos quirais.

Um composto de fórmula I pode ser convertido em um N-oxidocorrespondente. A reação é realizada com um agente de oxidação adequa-do, preferivelmente um peroxido, por exemplo ácido cloroperbenzóico, emum solvente adequado, por exemplo um hidrocarbono halogenado, tal comoclorofórmio ou cloreto de metileno, ou em um ácido alcanocarboxílico inferi-or, tal como ácido acético, preferivelmente em uma temperatura de O 0C atéa temperatura de ebulição da mistura de reação, especialmente aproxima-damente temperatura ambiente.

Um composto de fórmula I (ou um N-oxido deste) onde Z é alca-noilamino inferior pode ser hidrolisado para o correspondente compostoamino (Z = amino), por exemplo, por hidrólise com um ácido inorgânico, es-pecialmente ácido hidroclórico (HCI), em solução aquosa, sendo possíveladicionar outros solventes, preferivelmente em temperatura elevada, porexemplo sob refluxo. Um composto de fórmula I (ou um N-oxido deste) ondeZ é amino substituído por um ou dois radicais idênticos ou diferentes seleci-onados de alquila inferior, hidróxi alquila inferior e fenila alquila inferior podeser convertido no composto que é correspondentemente substituído no gru-po amino, por exemplo, pela reação com um haleto de alquila inferior, umhidróxi haleto de alquila inferior, que é protegido por hidróxi se necessário(observe o processo a)), ou um fenila haleto de alquila inferior sob condi-ções de reação análogas àquelas mencionadas sob o processo a). Para aintrodução de substituintes de 2-hidróxi alquila inferior no grupo Z amino, aadição iniciando de um epoxido (por exemplo oxido de etileno) é tambémpossível. A adição é realizada especialmente em solução aquosa e/ou napresença de solventes polares, tal como álcoois, por exemplo metanol, eta-nol, isopropanol ou etileno glicol, éteres, tal como dioxano, amidas, tal comoformamida de dimetila, ou fenóis, tal como fenol, também sob condiçõesanidrosas, em solventes apolares, tal como benzeno e tolueno, ou em emul-sões benzeno/água, opcionalmente na presença de catalisadores básicosou ácidos, por exemplo de soluções alcalinas, tal como solução de hidroxidode sódio, ou na presença de catalisadores de fase sólida dopados com hi-drazina, tal como oxido de alumínio, em éteres, por exemplo éter dietílico,geralmente em temperaturas de aproximadamente O 0C até a temperaturade ebulição da mistura de reação em questão, preferivelmente em tempe-ratura de 20 °C até a temperatura de refluxo, onde apropriado sob pressãoelevada, por exemplo em um tubo de bomba, por meio do qual a temperatu-ra de ebulição pode também ser excedida, e/ou sob um gás neutro, tal comonitrogênio ou argônio. A alquilação redutiva de um grupo Z amino com umalcanoaldeído inferior, um alcanoaldeído inferior de fenila ou um alcanoal- deído inferior de hidróxi, que é protegido por hidróxi se necessário, é tam-bém possível. A alquilação redutiva preferivelmente ocorre com hidrogena-ção na presença de um catalisador, especialmente um catalisador de metalnobre, tal como platina ou, especialmente, paládio, que é preferivelmenteligado a um material de suporte, tal como carbono, ou um catalisador demetal pesado, tal como níquel Raney, em pressão normal ou em pressõesde 0,1 a 10 megapascais (Mpa), ou com redução por meio de hidretos com-plexos, tal como hidretos de boro, especialmente cianoborohidretos de me-tal alcalino, por exemplo, cianoborohidreto de sódio, na presença de umácido adequado, preferivelmente de um ácido relativamente fraco, tal comoum ácido alcanocarboxílico inferior ou, especialmente, um ácido sulfônico,tal como ácido p-toluenossulfônico; em solventes habituais, por exemploálcoois, tal como metanol ou etanol, ou éteres, por exemplo éteres cíclicos,tal como tetrahidrofurano, na ausência ou presença de água.

Em um composto de fórmula I (ou um N-oxido deste), um grupo Zamino pode ser convertido por acilação em um grupo amino que é substituí-do por alcanoíla inferior, benzoila, benzoila substituída ou por alcoxicarbo-nila inferior de fenila onde o radical fenila é não substituído ou substituído.Os ácidos correspondentes contêm um grupo carbóxi livre ou são na formade derivados de ácido reativo deste, por exemplo, na forma dos ésteres ati-vados derivados ou anidridos reativos, também aminas cíclicas reativas. Osderivados de ácido reativo podem também ser formados in situ. Os ésteresativados são especialmente ésteres que são insaturados na ligação de áto-mo de carbono do radical a ser esterificado, por exemplo do tipo éster devinila, tal como ésteres de vinila (obtenível, por exemplo, por transesterifica-ção de um éster correspondente por acetato de vinila; método de éster devinila ativado), ésteres de carbamoíla (obteníveis, por exemplo, tratando-se o ácido correspondente com um reagente de isoxazólio ; método de 1,2-oxazólio ou Woodward), ou ésteres de 1-alcoxivinila inferior (obtenível, porexemplo, tratando-se o ácido correspondente com um alcoxiacetileno inferi-or; método etoxiacetileno), ou ésteres do tipo amidino, tal como ésteres deamidino Ν,Ν'-dissubstituído (obteníveis, por exemplo, tratando-se o ácido correspondente com uma carbodiimida Ν,Ν'-dissubstituída adequada, porexemplo, Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida ou, especialmente, N-(3-dimetilami-nopropil)-N'-etilcarbodiimida; método carbodiimida) ou ésteres de amidinoΝ,Ν-dissubstituído (obtenível, por exemplo, tratando-se o ácido correspon-dente com uma cianamida Ν,Ν-dissubstituída; método de cianamida), éste-res de arila adequada, especialmente ésteres de fenila adequadamentesubstituída por substituintes eletrofílicos (obteníveis, por exemplo, tratando-se o ácido correspondente com um fenol adequadamente substituído, porexemplo 4-nitrofenol, 4-metilssulfonilfenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,3,4,5,6-pentaclorofenol ou 4-fenildiazofenol, na presença de um agente de conden- sação, tal como Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida; método de ésteres de arilaativado), ésteres de cianometila (obtenível, por exemplo, tratando-se o ácidocorrespondente com cloroacetonitrila na presença de uma base ; método deésteres de metila de ciano), tioésteres, especialmente não-substituído ousubstituído, por exemplo substituído por nitro, ésteres de feniltio (obteníveis,por exemplo, tratando-se o ácido correspodente com tiofenóis, não-substituídos ou substituídos, por exemplo, substituídos por nitro, entre ou-tros por meio do método de anidrido ou carbodiimida; método de tiolésteresativados), ou, especialmente, ésteres de amido ou amino (obteníveis, porexemplo, tratando-se o ácido correspondente com um composto N- hidroxiamino ou N-hidroxiamido, por exemplo, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxipiperidina, N-hidroxiftalimida, imida de ácido N-hidróxi- 5-norborneno-2,3-dicarboxílico, 1-hidroxibenztriazol ou 3-hidróxi- 3,4-dihidro- 1,2,3-benztriazin- 4-ona, por exemplo, pelo método de anidrido ou carbodiimida;método de ésteres de N-hidróxi ativado). Os ésteres internos, por exemploγ-lactonas, podem também ser empregados. Os anidridos de ácidos podemser simétricos ou, preferivelmente, anidridos mistos daqueles ácidos, porexemplo anidridos com ácidos inorgânicos, tal como haletos de ácido, espe-cialmente cloretos de ácido (obteníveis, por exemplo, tratando-se o ácidocorrespondente com cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo, fosgênie oucloreto de oxalila; método de cloreto de ácido), azidas (obteníveis, porexemplo, de um éster de ácido correspondente por meio da hidrazida cor-respondente e tratamento desta com ácido nitroso; método de azida), ani-dridos com semiésteres de ácido carbônico, por exemplo semiésteres dealquila inferior de ácido carbônico (especialmente ésteres de metila de ácidoclorofórmico) (obteníveis, por exemplo, tratando-se o ácido correspondentecom ésteres de alquila inferior de ácido clorofórmico ou com um 1-alcoxicarbonila inferior- 2-alcóxi inferior- 1,2-dihidroquinolina ; método deanidridos de ácido O-alquilcarbônico), ou anidridos com ácido fosfóricodihalogenado, especialmente diclorinado (obtenível, por exemplo, tratando-se o ácido correspondente com oxicloreto de fósforo; método de óxicloretode fósforo), anidridos com outros derivados de ácido fosfórico (por exemploaqueles que podem ser obtidos com N-fenilfosforamidocloridato de fenila,ou reagindo-se amidas de ácido alquilfosfórico na presença de anidridos deácido sulfônico e/ou aditivos de redução de racemisação, tal como N-hidroxibenzotriazol, ou na presença de éster de dietila de ácido cianofos-fônico) ou com derivados de ácido fosforoso, ou anidridos com ácidos orgâ-nicos, tal como anidridos mistos com ácidos carboxílicos orgânicos (obtení-veis, por exemplo, tratando-se o ácido correspondente com um haleto deácido carboxílico de alcano inferior de fenila ou alcano inferior não-substituído ou substituído, por exemplo cloreto de ácido trifluoroacético, áci-do piválico ou ácido fenilacético; método de anidridos de ácido carboxílicomisto) ou com ácidos sulfônicos orgânicos (obteníveis, por exemplo, tratan-do-se um sal, tal como um sal de metal alcalino, do ácido correspondentecom um haleto de ácido sulfônico orgânico adequado, tal como alcano infe-rior- ou aril-, por exemplo metano- ou p-tolueno-cloreto de ácido sulfônico ;método de anidridos de ácido sulfônico misto) bem como anidridos simétri-cos (obteníveis, por exemplo, por condensação do ácido correspondente napresença de uma carbodiimida ou de 1-dietilaminopropino; método de ani- dridos simétricos). As amidas cíclicas adequadas são especialmente amidascom diazaciclos de 5 membros de natureza aromática, tal como amidas comimidazóis, por exemplo, imidazol (obtenível, por exemplo, tratando-se o áci-do correspondente com Ν,Ν'-carbonildiimidazol; método imidazol), ou pira-zol, por exemplo 3,5-dimetilpirazol (obtenível, por exemplo, por meio da hi- drazida de ácido pelo tratamento com acetilacetona; método de pirazoleto).Como mencionado, os derivados de ácidos carboxílicos que são emprega-dos como agentes de acilação podem também ser formados in situ. Porexemplo, os ésteres de amidino Ν,Ν'-dissubstituído pode ser formado in situreagindo-se a mistura do material de partida de fórmula I e o ácido empre- gado como agente de acilação na presença de uma adequada carbodiimidaΝ,Ν'-dissubstituída, por exemplo, Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida ou, especi-almente, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida. Além disso, os ésteresde amino ou amido dos ácidos empregados como agente de acilação podemser formados na presença do material de partida de fórmula I a ser acilado, reagindo-se uma mistura do ácido correspondente e materiais de partidaamino na presença de uma carbodiimida Ν,Ν'-dissubstituída, por exemplo,Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, e de uma N-hidroxiamina ou N-hidroxiamida,por exemplo, N-hidroxisuccinimida, opcionalmente na presença de umabase adequada, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina. Além disso, a ativação pode ser obtida in situ por reação com os compostos Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraalquil-urônio, tal como hexafIuorofosfato de O-benztriazol- 1-il-N,N,N',N'-tetra-metil-urônio, tetrafIuoroborato de 0-(1,2-dihidro- 2-oxo- 1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (na ausência ou presença de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno-(1,5,5)) ou tetrafluoroborato de 0-(3,4-dihidro- 4-oxo-1,2,3- benztriazolin- 3-ila)-N,N,N',N'-tetrametilurônio. Finalmente, os anidridos deácido fosfórico dos ácidos carboxílicos podem ser preparados in situ reagin-do-se uma amida de ácido alquilfosfórico, tal como tri-amida de ácido hexa-metilfosfórico, na presença de um anidrido de ácido sulfônico, tal como ani-drido de ácido 4-toluenossulfônico, com um sal, tal como um tetrafluorobo-rato, por exemplo tetrafluoroborato de sódio, ou com um derivado diferentede triamida de ácido hexametilfosfórico, tal como hexafluoreto de benzotria-zol- 1-il-óxi-tris(dimetilamino)fosfônio, preferivelmente na presença de umaditivo de redução de racemisação, tal como N-hidroxibenztriazol. Se dese-jado, uma base orgânica é adicionada, preferivelmente uma amina terciária,por exemplo, uma tri-alquilamina inferior, especialmente etildiisopropilaminaou, mais especialmente, trietilamina, e/ou uma base heterocíclica, porexemplo 4-dimetilaminopiridina ou, preferivelmente, N-metilmorfolina ou pi-ridina. A condensação é preferivelmente realizada em um solvente neutro,aprótico, preferivelmente anidroso ou mistura solvente, por exemplo em umaamida de ácido carboxílico, por exemplo, formamida ou dimetilformamida,um hidrocarbono halogenado, por exemplo, cloreto de metileno, tetracloretode carbono ou clorobenzeno, uma cetona, por exemplo, acetona, um étercíclico, por exemplo tetrahidrofurano ou di-oxano, um éster, por exemploacetato de etila, ou um nitrilo, por exemplo acetonitrilo, ou em uma misturadestes, onde apropriado em temperatura reduzida ou elevada, por exemploem uma faixa de temperatura de aproximadamente -40 0C até aproximada-mente +100 °C, preferivelmente de aproximadamente -10 0C até aproxima-damente + 70 °C, onde os ésteres de arilssulfonila são empregados tambémem aproximadamente de +100 0C até + 200 °C, especialmente em tempe-raturas de 10 a 30 °C, e, onde apropriado, sob uma atmosfera de gás neu-tro, por exemplo uma atmosfera de nitrogênio ou argônio. Os solventesaquosos, por exemplo, alcoólicos, por exemplo etanol, ou solventes aromá-ticos, por exemplo benzeno ou tolueno, são também possíveis.

Um grupo nitro Z em um composto de fórmula I pode ser reduzidopara um grupo amino, por exemplo por redução com metais ou hidrogena-ção seletiva; por exemplo por reação com sulfato de magnésio/amônio emuma mistura de água/álcool, tal como metanol/água, em temperatura eleva-da, por exemplo de 30 a 60 0C (veja Synth. Commun. 25(2), 4025 a 4028(1995)) ; por reação com zinco / borohidreto em uma amida de ácido, talcomo dimetilformamida, em temperaturas abaixo da temperatura ambiente,por exemplo em aproximadamente 0 °C; por reação com dibrometo de 1,1'-di-octil-4,4'-bipiridina / tetrationato de sódio / carbonato de potássio emmisturas de hidrocarbono halogenado / água, por exemplo misturas de clo-reto de metileno / água, em temperatura elevada, por exemplo de 25 a 35 0C(veja Tetrahedron Lett. 34 (46), 7445 a 7446 (1993)); com borohidreto desódio em permutador de íon Amberlyte IRA-400 na forma de cloreto em umálcool, tal como metanol/água, em temperaturas preferidas de O a 40 0C(veja Synthetic Commun. 19 (5/6), 805 - 811 (1989)); com borohidreto de potássio em uma mistura de hidrocarbono halogenado/ álcool, por exemplocloreto de metileno/metanol, em temperaturas preferidas de 10 a 35 0C (vejaSynthetic Commun. 19(17), 3047 a 3050 (1989)) ; com borohidreto de sódioem dioxano ; com borano em tetrahidrofurano ; por hidrogenação na pre-sença de Pd/C em um álcool em uma temperatura preferida de 0 a 35 0C e na presença de formiato de amônio (veja Tetrahedron Lett. 25 (32), 3415 a3418 (1989)); com tetracloreto de titânio / hidreto de alumínio de lítio ou te-tracloreto de titânio / magnésio em um éter, tal como tetrahidrofurano (vejaBuli, Chem. Soe. Belg. 97 (1), 51 - 53 (1988)); ou com cloreto de amônioférrico / água em temperatura elevada, preferível mente sob refluxo (Synth. Commun.22, 3189 a 3195 (1992)).

Em um composto de fórmula I onde G é alquila inferior substituídapor acilóxi e os outros radicais são como definidos para a fórmula I, o radicalacila pode ser removido por hidrólise, produzindo o composto correspon-dente de fórmula I onde G é alquileno inferior substituído por hidróxi. A hi-drólise é preferivelmente realizada sob condições habituais, por exemplo napresença de ácidos ou bases, tal como HCI ou NaOH1 em solução aquosaou em um solvente adequado ou mistura solvente.

De um composto de fórmula I onde G é alquila inferior substituídode acilóxi é também possível preparar um composto de fórmula I onde G éalquileno inferior. A reação naquele caso é preferivelmente realizada comhidrogenação catalítica (hidrogênio na presença de um catalisador adequa-do) em um solvente habitual ou mistura solvente.Condições gerais de processo

Todas as etapas do processo mencionadas no presente texto po-dem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas por sipróprias, preferivelmente aquelas mencionads especificamente, na ausênciaou, habitualmente, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmenteaqueles que são neutros no sentido dos reagentes empregados e são sol-ventes portanto, na ausência ou presença de catalisadores, agentes decondensação ou agentes de neutralização, por exemplo permutadores deíon, tal como permutadores de cátion, por exemplo na forma H+, dependen- do da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida,normal ou elevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de aproxima-damente -100 0C a aproximadamente 190 °C, preferivelmente de aproxima-damente -80 0C a aproximadamente 150 °C, por exemplo em de -80 a -60°C, em temperatura ambiente, em de -20 a 40 0C ou no ponto de ebuliçãodo solvente empregado, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado,onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera neutra, por exemplo,sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.

Em todos os materiais de partida e compostos intermediários, ossais podem estar presente onde grupos de formação de sal estão pressente.

Sais podem também estar presente durante a reação de tais compostos,contanto que a reação não seja prejudicada por eles.

Em todos os estágios da reação, as misturas isoméricas que for-mam-se podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo diaste-reoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas desejadas de isô-meros, por exemplo racematos ou misturas diastereoisoméricas, por exem-plo analogamente aos métodos descritos sob "Etapas de processo adicio-nais".

Em certos casos, por exemplo no caso de hidrogenações, é pos-sível obter-se reações estereoseletivas a fim de que, por exemplo, seja maisfácil obter isômeros individuais.

Os solventes dos quais aqueles que são adequados para umareação particular podem ser selecionados incluem, por exemplo, água, éste-res, tais como alcanoatos inferiores de alquila inferior, por exemplo acetatode dietila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ouéteres cíclicos, por exemplo tetrahidrofurano, hidrocarbonos aromáticos lí-quidos, tal como benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1-ou 2-propanol, nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarbonos halogenados talcomo cloreto de metileno, amidas ácidas, tal como dimetilformamida, bases,tal como bases de nitrogênio heterocíclico, por exemplo piridina, ácidos car-boxílicos, tal como ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por exemplo ácidoacético, anidridos de ácido carboxílico, tal como anidridos de ácido alcanói-co inferior, por exemplo anidrido acético, cíclico, hidrocarbonos lineares ouramificados, tal como ciclohexano, hexano ou isopentano, ou misturas da-queles solventes, por exemplo soluções aquosas, a menos que de outramaneira indicado na descrição dos processos. Tais misturas solventes po-dem também ser empregadas em elaboração, por exemplo por cromatogra-fia ou divisão.

A invenção refere-se também àquelas formas do processo noqual um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio éempregado como material de partida e as etapas restantes são realizadas,ou o processo é interrompido em qualquer estágio, ou um material de parti-da é formado sob as condições de reação ou é empregado na forma de umderivado reativo ou sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordocom a invenção é produzido sob as condições de processo e é processadoainda in situ. Existem preferivelmente empregados aqueles materiais departida que induzem aos compostos descritos acima como sendo preferido,especialmente como sendo especialmente preferido, mais especialmentepreferido e/ou muito especialmente preferido.

A preparação de compostos de fórmula I (ou N-oxidos destes) épreferivelmente realizada analogamente aos processos e etapas de proces-so mencionados nos Exemplos.

Os compostos de fórmula I (ou N-oxidos destes), incluindo seussais, podem também ser obtidos naforma de hidratos, ou seus cristais po-dem incluir, por exemplo, o solvente empregado para a cristalização (pre-sença na forma de solvatos).

Composições farmacêuticas, métodos e usosA presente invenção refere-se também às composições farma-cêuticas que compreendem um composto de fórmula I (ou um N-oxido des- te) como ingrediente ativo e podem ser empregadas especialmente no tra-tamento das doenças mencionadas no início. Especial preferência é dada acomposições para administração enteral, tal como nasal, bucal, retal ou,especialmente, oral, e parenteral, tal como intravenosa, intramuscular ousubcutânea, a animais de sangue quente, especialmente seres humanos. As composições compreendem o ingrediente ativo sozinho ou, preferivel-mente, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose de ingre-diente ativo depende da doença a ser tratada e as espécies, sua idade, pe-so e condição individual, dados farmacocinéticos individuais e do modo deadministração.

A invenção também refere-se a composições para uso sem ummétodo de tratar o corpo humano ou animal profilaticamente, ou, especial-mente, terapeuticamente, em um processo para sua preparação (especial-mente na forma de composições para o tratamento de tumores) e a um mé-todo de tratar as doenças acima mencionadas, especialmente doenças de tumor, mais especialmente aquelas acima mencionadas.

A invenção também refere-se a processos, e ao uso de compos-tos de fórmula I (ou um N-oxido deste), para sua preparação de composi-ções farmacêuticas compreendendo compostos de fórmula I (ou um N-oxidodestes) como componente ativo (ingrediente ativo).

Preferência é dada a uma composição farmacêutica que é ade-quada para a administração a um animal de sangue quente, especialmentea um ser humano ou um mamífero comercialmente útil, que está sofrendode uma doença responsiva para inibição de angiogênese ou de cinase detirosina de receptor VEGF, por exemplo, psoríase ou, especialmente, uma doença de tumor, compreendendo um composto de fórmula I (ou um N-oxido deste), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste onde grupos deformação de sal estão presente, em uma quantidade que é eficaz na inibi-ção de angiogênese ou cinase de tirosina de receptor VEGF1 junto com pelomenos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Preferência é dada também a um composição farmacêutica parao tratamento profilático ou, especialmente, terapêutico de doenças de tumore outros doenças proliferativas em um animal de sangue quente, especial-mente um ser humano ou a um mamífero comercialmente útil, que requer taltratamento, especialmente que está sofrendo de uma tal doença, compre-endendo um novo composto de fórmula I (ou a um N-oxido deste), ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, como ingrediente ativo em uma quanti-dade que é eficaz profilaticamente ou, especialmente, terapeuticamentecontra as doenças mencionadas.

As composições farmacêuticas compreendem de aproximada-mente 1 % a aproximadamente 95% de ingrediente ativo, e formas de dosa-gem que são em forma de dose única preferivelmente compreendendo de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente ativo, e for-mas de dosagem que não são em forma de dose única preferivelmentecompreendendo de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de in-grediente ativo. As formas de dose unitária são, por exemplo, drágeas,comprimidos, ampolas, frascos, supositórios ou cápsulas. Outras formas dedosagem são, por exemplo, ungüentos, cremes, pastas, espumas, tinturas,batões, gotas, borrifo, dispersões, etc. Exemplos são cápsulas compreen-dendo de aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 1,0 g do ingredienteativo.

As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa- radas de uma maneira conhecida por si própria, por exemplo por meio deconvencionais processos de mistura, granulação, confecção, dissolução ouliofilização.

As soluções do ingrediente ativo são preferivelmente emprega-das, em adição também a suspensões ou dispersões, especialmente solu-ções aquosas isotônicas, dispersões ou suspensões, que, no caso de, porexemplo, composições Iiofilisadas que contêm a substância ativa sozinha oujunto com um veículo, por exemplo manitol, podem ser preparadas antesdo uso. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou com-preendem excipientes, por exemplo conservantes, estabilizadores, agentesde umectação e/ou emulsificadores, solubilizadores, sais para a regulaçãoda pressão osmótica e/ou tampões, e são preparadas de uma maneira por si própria conhecida, por exemplo, por meio de convencionais processos dedissolução ou liofilização. As soluções ou suspensões mencionadas podemcompreender substância de aumento de viscosidade, tal como carboxime-tilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextrano, polivinilpirrolidona ougelatina, ou solubilizadores, por exemplo, Tween 80 [ monooleato de polio-xietileno(20)-sorbitan; marca comercial de ICI Américas, lnc, USA ].

As suspensões em óleo compreendem como o componente oleo-so os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos habitualmente para ospropósitos de injeção. Aí podem ser mencionados como tal especialmenteos ésteres de ácido graxo líquidos, que compreendem como o componenteácido um ácido graxo de cadeia longa tendo de 8 a 22, especialmente de 12a 22, átomos de carbono, por exemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácidomirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteá-rico, ácido araquídico, ácido behênico ou ácidos insaturados correspon-dentes, por exemplo, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido bras-sídico ou ácido linoléico, opcionalmente com a adição de antioxidantes, porexemplo, vitamina E, β-caroteno ou 3,5-di-terc-butil- 4-hidroxitolueno. Ocomponente de álcool daqueles ésteres de ácido graxo tem um máximo de 6átomos de carbono e é um álcool mono ou poli-hídrico, por exemplo, mono,di ou tri-hídrico, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanolou seus isômeros, porém especialmente glicol e glicerol. Exemplos de éste-res de ácido graxo que podem ser mencionados são : oleato de etila, miris-tato de isopropila, palmitato de isopropila, "Labrafil M 2375" (trioleato depolioxietilenoglicerol de Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS" (glicerí-deos poliglicolizado insaturado preparado por alcoólise de óleo de sementede damasco e composto de glicerídeos e éster de polietileno glicol ; Gatte-fossé, France), "Labrasol" (glicerídeos poliglicolizados insaturados prepara-dos por alcoólise de TCM e composto de glicerídeos e éster de polietilenoglicol; Gattefossé, France) e/ou "Miglyol 812" (triglicerídeo de ácidos graxossaturados tendo um comprimento de cadeia de C8 a C12 de Hüls AG, Ger-many), porém especialmente óleos vegetais, tal como óleo de semente dealgodão, óleo de amêndoa, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de gergelim,óleo de soja e, mais especialmente, óleo de amendoin.

A preparação das composições de injeção é realizada de um mo-do habitual sob condições estéreis, como é também a introdução destas, porexemplo, em ampolas ou frascos e o vedação dos recipientes.

As composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, combinando-se o ingrediente ativo com um oumais veículos sólidos, granulando-se uma mistura resultante, onde apro-priado, e processando a mistura ou grânulos, se desejado, onde apropri-ado pela adição de excipientes adicionais, a comprimidos ou núcleos dedrágeas.

Os veículos adequados são especialmente recheio, tais como a-çúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações decelulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tri-cálcio ou fosfatode hidrogênio de cálcio, também aglutinadores, tais como amidos, por e-xemplo, milho, arroz ou amido de batata, metilcelulose, hidroxipropilmetilce- lulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se dese-jado, desintegrantes, tal como os amidos acima mencionados, também ami-do de carboximetila, poli-vinilpirrolidona reticulado, ácido algínico ou um saldestes, tal como alginato de sódio. Os excipientes adicionais são especial-mente condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou os sais destes, tal como estearato de magnésio oucálcio, e/ou polietileno glicol, ou os derivados destes.

Os núcleos de drágeas podem ser providos com revestimentosadequados, opcionalmente entéricos, aí sendo empregados entre outrossoluções concentradas de açúcar que podem conter uma goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dioxido de titânio, ou soluçõesde revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas solventesou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparaçõesde celulose adequadas, tal como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hi-droxipropilmetilcelulose. A coloração ou pigmentos podem ser adicionadosaos revestimentos de comprimidos ou drágeas, por exemplo para os propó-sitos de identificação ou para indicar diferentes doses de ingrediente ativo.

As composições farmacêuticas para administração oral são tam-bém cápsulas de gelatina dura e cápsulas vedadas macias consistindo emgelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As capsulas de ge-latina dura podem conter o ingrediente ativo na forma de grânulos, porexemplo em adição com enchimento, tal como amido de milho, aglutinantese/ou deslizantes, tal como talco ou estearato de magnésio, e opcionalmenteestabilizadores. Nas cápsulas macias o ingrediente ativo é preferível mentedissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, tal como óleosgraxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos ou ésteres de ácidograxo de etileno glicol ou propileno glicol, igualmente sendo possível adicio-nar estabilizadores e detergentes, por exemplo do tipo de ester de ácidograxo de sorbitan de polioxietileno.

As composições farmacêuticas retalmente administráveis ade-quadas são, por exemplo, supositórios que consistem de uma combinaçãodo ingrediente ativo com uma base de supositório. As bases de supositóriosão, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonos de pa-rafina, polietileno glicóis ou alcanóis superiores.

Para a administração parenteral existem soluções adequadas,especialmente aquosas de um ingrediente ativo em forma solúvel em água,por exemplo na forma de um sal solúvel em água, ou suspensões de injeçãoaquosa que compreendem substâncias de aumento da viscosidade, porexemplo, carboximetilcelulose desódio, sorbitol e/ou dextrano e, se deseja-do, estabilizadores. O ingrediente ativo, opcionalmente junto com excipien-tes, podem também ser na forma de um Iiofilisado e podem ser preparadosem uma solução antes da administrção parenteral pela adição de solventesadequados.

As soluções empregadas, por exemplo, para a administração pa-renteral podem também ser empregadas como soluções de infusão.Os conservantes preferidos são, por exemplo, antioxidantes, taiscomo ácido ascórbico, ou microbiocidas, tais como ácido sórbico ou ácidobenzóico.

A invenção refere-se também a um processo ou um método paratratar uma das condições patológicas acima mencionadas, especialmenteuma doença responsiva para inibição de cinase de tirosina de receptorVEGF ou inibição de angiogênese, especialmente uma doença de tumorcorrespondente, ou também psoríase. Os compostos de fórmula I (ou um N-oxido deste) podem ser administrados profilaticamente ou terapeuticamente como tal ou na forma de composições farmacêuticas, preferivelmente emum uantidade que seja eficaz contra as doenças mencionadas, a um animalde sangue quente, por exemplo um ser humano, requerendo tal tratamento,os compostos sendo empregados especialmente na forma de composiçõesfarmacêuticas. No caso de um peso corporal de aproximadamente 70 kg,uma dose diária de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 5 g, preferi-velmente de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 2 g, de um com-posto da presente invenção são administrados.

A presente invenção refere-se também, especialmente, ao uso deum composto de fórmula I (ou um N-oxido deste), ou de um sal farmaceuti-camente aceitável deste, especialmente de um composto de fórmula I men-cionado como sendo preferido, ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te, como tal ou na forma de uma formulação farmacêutica com pelo menosum veículo farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico etambém profilático de uma ou mais das doenças acima mencionadas, espe- cialmente de um doença de tumor, ou também de psoríase, especialmentequando aquela doença é responsiva à inibição de angiogênese ou à inibiçãode cinase de tirosina de receptor de VEGF.

A presente invenção também refere-se, especialmente, ao uso deum composto de fórmula I (ou um N-oxido deste), ou de um sal farmaceuti- camente aceitável deste, especialmente de um composto de fórmula I men-cionado como sendo preferido, ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te, como tal ou na forma de uma formulação farmacêutica com pelo menosum veículo farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico etambém profilático de uma ou mais das doenças acima mencionadas, prefe-rivelmente de uma doença responsiva à inibição de cinase de tirosina dereceptor de VEGF ou à inibição de angiogênese, especialmente de uma do-ença de tumor ou também de psoríase, mais especialmente quando aqueladoença é responsiva à inibição de cinase de tirosina de receptor de VEGF.

A presente invenção também refere-se, especialmente, ao uso deum composto de fórmula I (ou um N-oxido deste), ou de um sal deste farma-ceuticamente aceitável, especialmente de um composto de fórmula I men-cionado como sendo preferido, ou um sal deste farmaceuticamente aceitá-vel, para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamentoterapêutico e também profilático de uma ou mais das doenças acima men-cionadas, especialmente de uma doença de tumor ou também de psoríase,especialmente quando aquela doença é responsiva pela inibição de cinasede tirosina de receptor de VEGF ou de angiogênese.

A dosagem preferida, composição e preparação de formulaçõesfarmacêuticas (medicamentos) a serem empregadas em cada caso particu-lar são acima descritas.

Materiais de Partida

A presente invenção refere-se também a novos materiais de par-tida e/ou intermediários, e a processos para sua preparação. Os materiaisde partida empregdos e as condições de reação escolhidas são preferivel-mente tais que os compostos mencionados como sendo preferidos são obti-dos.

Os materiais de partida de fórmulas Il e Ill são conhecidos, po-dem ser preparados pelos processos por si próprios conhecidos, ou sãocomercialmente disponíveis; em particular, eles podem ser preparados porprocessos análogos àqueles mencionados nos Exemplos.

Na preparação de materiais de partida, quaisquer grupos fun-cionais presentes que não devem tomar parte na reação podem ser em for-ma protegida, se necessário. Os grupos de proteção preferidos, sua introdu-ção e sua remoção são descritos sob o processo a) ou nos Exemplos. Ao invésdos materiais de partida e intermediários em questão, é também possívelreagir sais destes onde os grupos de formação de sal estão presente e areação em questão é também possível empregar um sal. Portanto, qualquerreferência anteriormente e a seguir dos materiais de partida é também des-tinada a incluir seus sais, onde conveniente e possível.

Os compostos de fórmula Il onde G é -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-oxa, thia ou imino e os outros símbolos são como definidos para a fórmula Ipodem ser preparados, por exemplo, reagindo-se um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 45</formula>

onde L* é um grupo de saída nucleófago, especialmente halo, talcomo bromo, e m e Z e as ligações indicadas pelas linhas onduladas sãocomo definido para um composto de fórmula I (especialmente m = O, isto é Znão está presente - o composto correspondente de fórmula IV onde L* ébromo é comercialmente disponível de SPECS & BIOSPECS, Rijskwijk, Ho-lland), com um composto de fórmula V

<formula>formula see original document page 45</formula>

onde G é -CH2-O-, -CH2-S- ou -CH2-NH-, ou é oxa, thia ou imino,e A, B1 D, E, Q e r são como definido para os compostos sde fórmula I, pre-ferivelmente sob condições análogas àquelas mencionadas sob o processoa) para a reação de um composto dè fórmula Il com um composto de fór-mula III, ou com catálise de complexo de paládio com Pd0, por exemplo comcomplexos de tetracis(tri-fenilfosfinila)paládio, complexos de paládio(0)-P(o-tolil)3, complexos de paládio(O) com quelação de bis(fosfinas) (veja, porexemplo, J. Org. Chem. 61, 7240 a 7241 (1996)) ou similar, preferivelmentecom Pd0 na presença de um carbonato de metal alçalino, tal como K2CO3,em um solvente adequado, tal como tolueno, em temperatura elevada, pre-

ferivelmente sob refluxo. É também obtido um composto de fórmula II*

<formula>formula see original document page 46</formula>

na qual m e Z e as ligações indicadas pelas linhas onduladas, eA, B, D, E, Q e r são como definido para um composto de fórmula I, e ondeG é -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, ou é oxa, thia ou imino.

O composto correspondente de fórmula Il pode ser preparado daípela introdução de um grupo L nucleófago, como definido para a fórmula II,empregando-se um anidrido de ácido correspondente, por exemplo cloretode fosforila (POCI3) para a introdução de L = Cl ou um diferente reagentemencionado abaixo para a conversão de um composto de fórmula Xll em umcomposto de fórmula II.

Os materiais de partida de fórmulas IV e V são conhecidos, po-dem ser preparados pelos processos conhecidos por si próprios, ou sãocomercialmente disponíveis; em particular, eles podem ser preparados pe-Ios processos análogos àqueles mencionados nos Exemplos.

Um composto de fórmula Il na qual G é metileno e os outros sím-bolos são como definido para um composto de fórmula I podem ser prepa-rados, por exemplo, reagindo-se uma Iactona de fórmula Vl

<formula>formula see original document page 46</formula>

na qual Zem são como definido para um composto de fórmula I, com um cianeto de metal alcalino, especialmente cianeto de potássio, emtemperatura elevada, por exemplo em de 10O0C a 200°C (veja Org. Synthe-sis, Coll- Vol. 3, 174), produzindo um ácido cianometilbenzóico de fórmulaVll<formula>formula see original document page 47</formula>

onde os radicais são como definido para a fórmula VI; o compostode fórmula Vll é então convertido no éster de alquila inferior, por exemplo adici-onando-se uma di-alquilacetila inferior de di-alquilformamida inferior adequada,tal como dimetilacetila de dimetilformamida, ao composto de fórmula Vll em umsolvente adequado, por exemplo um alcano inferior de halo, tal como dicloro-metano, e agitando a mistura para completar a reação, preferivelmente em tem-peraturas de O a 60°C, por exemplo em aproximadamente temperatura ambi-ente. O éster de alquila inferior correspondente de fórmula Vlll é obtido

<formula>formula see original document page 47</formula>

onde Alk é alquila inferior, especialmente metila, e os outros radi-cais são como definido para a fórmula VI. O éster é então reagido em um sol-vente adequado, por exemplo um éter, tal como tetrahidrofurano, ou um éster,tal como propionato de etila, ou misturas destes. Com um aldeído de fórmula IX

<formula>formula see original document page 47</formula>

onde A, B, D, E, Q e r são como definido para um composto defórmula I, na presença de um álcool, tal como metanol, e do alcoolato cor-respondente, tal como um metanolato de metal alcalino, por exemplo meta-nolato de sódio, em uma temperatura de preferivelmente de O0C até a tem-peratura de refluxo, preferivelmente em aproximadamente de 5 a 30°C, pro-duzindo o composto de fórmula X

<formula>formula see original document page 47</formula>onde os radicais A, B1 D, Ε, Q e Z e os índices r e m são comodefinido para o composto de fórmula I; aquele composto é convertido (sobcondições análogas àquelas para a preparação do éster de alquila inferiorde fórmula VIII) no éster de alquila inferior correspondente de fórmula Xl

<formula>formula see original document page 48</formula>

onde Alk é alquila inferior, especialmente metila, e os outros radi-cais são como definido para a fórmula X. Subseqüente hidrogenação napresença de um catalisador adequado, especialmente um catalisador deestrutura, tal como cobalto Raney ou, especialmente, níquel Raney, em umsolvente adequado, tal como um éter, por exemplo tetrahidrofurano, ou umálcool, tal como metanol, ou as misturas destes, em temperaturas preferidasde 10 a 80°C, em pressões de 0,5 a 100 bar, especialmente aproximada-mente em pressão normal, produz um composto de isoquinolina de formulaXll

<formula>formula see original document page 48</formula>

onde os radicais A, B, D, E, Q e Z e os índices r e m são comodefinido para um composto de fórmula I.

O composto de fórmula Xll é então convertido no composto cor-respondente de fórmula II, ou um sal deste, por meio de um reagente ade-quado para a introdução do grupo de saída nucleófago, por exemplo umhaleto de fosforila ou pentahaleto de fósforo, especialmente cloreto de fos-forila (POCI3) ou pentacloreto de fósforo, sem um solvente ou em um sol-vente adequado, por exemplo acetonitrila, na ausência ou, preferivelmente,na presença de um ácido correspondente, por exemplo de um ácido hidro-hálico, tal como ácido hidroclórico, em temperaturas preferidas de 40°C atéa temperatura de refluxo, preferivelmente em aproximadamente de 40 a60°C.

De uma maneira análoga, é possível empregar compostos análo-gos àqueles de fórmula IX onde, entretanto, o local do grupo -CHO- é toma-do por um grupo de aldeído de alcano inferior correspondente, por meio decompostos análogos àqueles de fórmulas X a Xll nas quais a localização dogrupo metilideno (fórmula Χ, XI) ou do grupo metileno (fórmula XII) é tomadapor um alquilideno inferior correspondente ou grupo alquileno inferior, parapreparar os compostos correspondentes de fórmula Il na qual G é alquilenoinferior.

Os outros materiais de partida são sabidos poderem ser prepara-dos pelos processos conhecidos por si próprios, ou são comercialmentedisponíveis, ou, em particular, podem ser preparados pelos processos aná-logos àqueles mencionados nos Exemplos.

Exemplos :

Os exemplos que seguem servem para ilustrar a invenção semlimitarem o seu escopo.

As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos que deoutra maneira indicado, as reações são realizadas em temperatura ambien-te.

Gradientes HPLC :

grad2o-ioo20%-»100% a) em b) para 13 min. + 5 min. 100% a).

grad^4o5%-^· 40% a) em b) para 7,5 min. + 7 min. 40% a).

Eluente a) : acetonitrila + 0,05% de TFA; eluente b) : água +0,05% de TFA. Coluna (250 χ 4,6 mm) enchida com material de fase reversade C18-Nucleosil (5 μιτη de tamanho médio de partícula, sílica gel covalen-temente derivatizado por octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Düren, FRG).Detecção por absorção de UV a 254 nm. Os tempos de retenção (tret) sãodados em minutos. Taxa de fluxo de 1 ml/min..Outros nomes curtos e abreviações empregados têm os seguin-

tes significados :

abs. Absoluto (solvente anidroso)

Anal. Cale. Proporções (teóricas) calculadas dos

elementos em análise elementar;

Anal. Found Proporções dos elementos realmente me-

didos em análise elementar;

DMSO Sulfoxido de dimetila ;

ether éter dietílico ;

FAB-MS Bombardeio veloz de átomo ;

found Veja "Anal. Found";

m.p. Ponto de fusão ;

brine solução de cloreto de sódio saturado ;

THF Tetrahidrofurano (destilado em sódio /benzofenona);

Os seguintes materiais de partida são obtidos das fontes indica-das em cada caso :

3,5-dimetilanilina, 4-cloroanilina, 3-metilanilina, 3-cloroanilina,anilina, benzilamina, 4-metoxianilina, 3-metoxianilina, 4-aminoacetanilida,(S)- 1-feniletilamina, (R)- 1-feniletilamina, 4-aminobenzotrifluoreto (= 4-(trifluorometil)-anilina), 4-fluoroanilina, 1,3-fenilenodiamina, ácido metanos-sulfônico, 3,4-dicloroanilina, 4-bromoanilina : Fluka1 Buchs1 Suíça.

3-Benziloxianilina, 2-aminofenol, 4-aminofenol : Aldrich1 Buchs1

Suíça.

3-Bromo-5-trifluorometil-anilina (Fluorochem1 Old Glossop, GreatBritain); 4-cloro- 3-trifluorometil-anilina (Fluka1 Buchs1 Suíça).

Exemplo 1 : 1-(3.5-Dimetilanilino)- 4-f(piridin- 4-il)-metill-iso-quinolina (N-(3,5-dimetil-fenila)-r 4-(piridin- 4-il-metil)- isoquinolin- 1-ill-amina)

Com a exclusão de umidade, 100 mg (0,825 mmol) de 3,5-dimetil-anilina são dissolvidos em 4 ml de etanol, e 196 μl (0,784 mmol) de HCI (4Nem dioxano) são adicionados. Após a adição de 200 mg (0,785 mmol) de 1-cloro- 4-[(piridin- 4-il)- metil[-isoquinolina, a mistura é aquecida durante 8horas a 90°C. A concentração por evaporação é então realizada ; o resíduoé apreendido em 4 ml de água, 1 ml de solução de amônia saturada e 20 mlde CH2CI2, e a fase orgânica é separada, secada com Na2SO4 (anidroso) econcentrada novamente por evaporção. Cromatografia de coluna (SiO2 ; 3:1acetato de etila / hexano) e cristalização de acetato de etila / hexano produ-ziu o composto título : ponto de fusão 156 a 158°C ;

1H-RMN (DMSO-d6): 9,00 (s, HN), 8,54 (d, 1 H), 8,42 (d, 2H), 8,00(s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 6,64 (s, 1 H),4,25 (s, 2H), 2,27 (s, 6H); FAB-MS: (M+H)+=340; Análise calculada(C23H2lN3 - 0,1 H2O) C 80,95 %, H 6,26 %, N 12,31 %; Encontrada C 80,9 %,H 6,2 %, N 12,4 %.

O material de partida é preparado como segue :1a) Éster de metila de ácido 2-cinometil-benzóico

Com suave aquecimento, 175 g (1,08 mol) de ácido 2-cianometil-benzóico (para preparção veja : Org. Synthesis, Colll Vol. 3, 174) são dis-solvidos em 1,7 litros de CH2CI2 ; 242 ml (« 90%, 1,6 mol) de dimetilacetalde dimetilformamida são adicionados em gotas em temperatura ambiente, ea agitação é realizada durante 38 horas para completar a reação. A misturade reação é lavada com 2 χ 1,2 litros de solução de NaHCO3 saturado esalmoura. As fases aquosas são extraídas empregando-se 2 porções deCH2CI2, e as fazes orgânicas são secadas em (Na2SO4) e concentradas porevaporação. Cromatografia de coluna (SiO2 ; 1:4 acetato de etila / hexano,aplicada em acetato de etila / hexano / CH2CI2 produz o composto título : pontode fusão 49 a 50°C ; 1H-RMN (DMSO-d6) 7,96 (d, 1 H), 7,66 (t, 1 H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (t, 1 H), 4,26 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); Análise calculada (CioH9NO2) C68,56 %, H 5,18 %, N 8,00 %; Encontrada C 68,5 %, H 5,1 %, N 7,9 %.

1b) Ácido 2-r(1-ciano- 2-(piridin- 4-il)- vinilal-benzóicoCom a exclusão de ar, 127,7 ml (1,35 mol) de piridina- 4-carbaldeído (Fluka, Buchs, Suíça) são adicionados a uma solução de 215,6g (1,23 mol) de éster de metila de ácido 2-cianometil-benzóico em 1,8 litrosde THF. A mistura é resfriada a 8 a 9°C, 297 ml (1,6 mol) de uma solução de5,4M de metanolato de sódio em metanol são adicionados em gotas no cur-so de 20 minutos, e a mistura é agitada durante 1,5 horas em de 10 a 15°C.A mistura é então ajustada a pH 6,0 empregando-se aproximadamente 350ml de 4N HCI e é então agitada durante uma hora a 5°C. O composto títulocristaliza e é filtrado com sucção e lavado cuidadosamente com THF/água2:1 e THF : ponto de fusão 218 a 219°C; FAB-MS (M+H)+ = 251 ; 1H-RMN(DMSO-d6) 13,4 (sb, 1 H), 8,76 (d, 2H), 7,98 (d, 1 H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (s, 1 H); Análise calculada (Ci5H10N2O2) C 71,99 %, H4,03 %, N 11,19 %; Encontrada C 71,9 %, H 4,1 %, N 11,1%.

1c) Éster de metila de ácido 2-r(1-ciano- 2-fpiridin- 4-il)-vinila1-benzóico.

Com a exclusão de umidade, 211 g (0,843 mol) de ácido 2-[(1-ciano- 2-(piridin- 4-il)- vinila]-benzóico são suspensos em 3,3 litros deCH2CI2 ; 169 ml (« 90%, 1,1 mol) de dimetilacetal de dimetilformamida(Fluka, Buchs, Suíça) são adicionados em temperatura ambiente, e a agita-ção é realizada durante 22 horas para completar a reação. A mistura de re-ação é filtrada, e o resíduo é lavado cuidadosamente com CH2CI2 e descar-tado. A concentração do filtrado por evaporação, cromatografia (SiO2 ; ace-tato de etila) e cristalização de acetato de etila/hexano produz o compostotítulo : ponto de fusão : 102 a 104°C ; FAB-MS : (M+H)+ = 265 ; 1H-RMN(DMSOd6) 8.76 (d, 2H), 7.97 (d, 1 H), 7.76 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.86 (s, 3H); Análise calculada (Ci6Hi2N2O2) C 72.72 %, H 4.58 %, N10.60 %; Encontrada C 72.7 %, H 4.8 %, N 10.5 %.

1d) 4-(Piridin- 4-il-metil)- 2H-isoquinolin-1 -ona

Na presença de 5 χ 40 g de níquel de Raney (adicionado em in-tervalos), 163 g (617 mmoles) de éster de metila de ácido 2-[(1-ciano- 2-(piridin- 4-il)-vinila]-benzóico são hidrogenados em 3 litros de THF em 40°Cdurante 90 horas. A mistura de reação é filtrada, e o filtrado é concentradopor evaporação e cristalizado de acetonitrila / acetato de etila (-» compostotítulo). Outro produto pode ser obtido do licor mãe por cromatografia (SiO2;acetato de etila acetona) : ponto de fusão : 189 a 190°C ; FAB-MS :(M+H)+ = 237 ; 1H-RMN (DMSO-d6) 11.27 (sb, HN), 8.45 (d, 2H), 8.23 (d, 1Η), 7.65 (t, 1 Η), 7.48 (m, 2Η), 7.27 (d, 2Η), 7.18 (s, 1 Η), 4.05 (s, 2H); Análi-se calculada (Ci5Hi2N2O - 0.05 H2O) C 75.96 %, H 5.14 %, N 11.81 %; En-contrada C 75.8 %, H 5.2 %, N 11.9 %.

1e) 1-Cloro- 4-(piridin- 4-ilmetil)-isoquinolina

Com a exclusão de ar, 32,7 g (139 mmoles) de 4-(piridin- 4-il-metil)- 2H-isoquinolin- 1-ona são preparados em uma polpa em 560 ml deacetonitrila, e 69,2 ml (277 mmoles) de 4N HCI em dioxano e 31,7 ml (346mmol) de POCI3 são adicionados. A mistura é agitada durante 22 horas a50°C e então resfriada em um banho de gelo, e uma solução de 128,6 g deNaHCO3 em 1,64 litros de água é adicionada no curso de 30 minutos. Du-rante a adição, primeiro uma solução transparente forma-se e então o com-posto título precipita-se e, após 15 minutos, pode ser filtrado, lavado cuida-dosamente com água e éter e secado sob um vácuo elevado a 60°C : pontode fusão 119 a 120°C ; FAB-MS: (M+H)+ = 255 ; 1H-RMN (DMSO- d6)

Os seguintes são preparados analogamente ao Exemplo 1 ouaos processos mencionados nesta divulgação :

Material de partida Produto da fórmula I

<formula>formula see original document page 53</formula>

<table>table see original document page 53</column></row><table>* Análise Elementar para o elemento em questão com = 0,4% dedesvio da produção teórica.

Os seguintes compostos são preparados pelos processos menci-onados acima :

Material de partida Produto de fórmula I

<formula>formula see original document page 54</formula>

<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table>* Análise Elementar para o elemento em questão com = 0,4% dedesvio da produção teórica.

** Composto 16 pode especialmente ser preparado como segue :

<formula>formula see original document page 64</formula>

tolueno, refluxo

*** Materiais de partida são preparadas como se segue:111a) 5-Cloro- 3-trifluorometil-nitrobenzeno(veja também : EP O 516 297 Ai) 56,7 ml de 96% de ácido sulfúri-co são adicionados em gotas durante um período de 30 minutos para umasolução castanho de 90 g (374 mmoles) de 4-amino- 3-cloro- 5-nitro-benzotrifIuoreto (Maybridge ; Tintagel / England) em 500 ml de etanol (exo-térmico). Após o aquecimento a 75°C, 64,53 g (935 mmoles) de nitrito desódio são adicionados em porções durante um período de uma hora (evolu-ção de gás). A mistura é agitada durante 2,5 horas a 75°C e então resfriadaem temperatura ambiente. A mistura de reação é vazada sobre 1,5 litros deágua gelada e extraída quatro vezes com éter. A lavagem das fazes orgâni-cas com 0,1 N HCI, solução de NaHCO3 saturado e salmoura, secagem em(Na2SO4) e concentração por evaporação produz um óleo castanho. Cro-matografia de coluna (SiO2; hexano) produz o composto título na forma deum óleo : 1H-RMN (DMSO-d6).

111b) 5-Amino- 3-cloro-benzotrifluoreto

Na presença de 10,17 g de níquel Raney, 92 g (0,408 mol) de 5-cloro- 3-trifluorometil-nitrobenzeno são hidrogenados em 1 litro de metanol.A mistura de reação é filtrada em Celita / carbono ativado e o resíduo é la-vado com metanol. A concentração do filtrado por evaporação produz ocomposto título oleoso : 1H-RMN (DMSO-d6) : 6,80 (m, 3H), 5,92 (s, H2N);

FAB-MS (M+Hf = 196.

115a) 4-lodo- 3-trifluorometil-nitrobenzeno

Sob um gás de proteção, 20 g (97 mmoles) de 2-amino- 5-nitrobenzotrifluoreto (Fluka; Buchs, Suíça) são colocados em 250 ml deH2SO4 / H2O 1:1 e resfriados a O0C1 e naquela temperatura uma solução de6,69 g (97 mmoles) de nitrito de sódio em 39 ml de H2O é adicionado. Após2 horas de agitação em um banho de gelo, 36,94 g (194 mmoles) de Cul são adicionados em porções, onde uma suspensão amarelo claro forma-se.Após 30 minutos, a mistura é aquecida lentamente a 80°C (evolução vigoro-sa de gás !) e é agitada durante uma hora a 80°C. O vazamento em um litrode água gelada e filtragem produz cristais amarelo mostarda. Eles são ex-traídos empregando-se 2 χ 150 ml de metanol e em cada caso filtrados. A concentração dos filtrados por evaporação, cromatografia de coluna (SiO2;tolueno) e cristalização de tolueno produz o composto título : 1H-RMN(DMSO-de) 8,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,7 Hz1 1H), 8,16 (dd, J =8,6 / 2,7 Hz, 1H); FAB-MS : (M)+ = 317 ; Anal. Calculada (C7H3NO2F3I) C26,52%, H 0,95%, N 4,42%, I 40,04% ; encontrado C 26,53%, H 0,98%, N 4,50%, I 39,94%.

115b) 3-Amino- 6-iodo-benzotrifluoreto

Na presença de 1,7 g de níquel Raney, 8,6 g (27 mmole) de 4-iodo- 3-trifluorometil-nitrobenzeno são hidrogenados em 170 ml de metanol.A mistura de reação é filtrada em Celita. A concentração do filtrado por eva- poração produz o composto título oleoso, que lentamente cristaliza quandodeixado descansar:

1H-RMN (CDCI3) 7,63 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,54 (dd,1H), 5,75 (s, H2N); FAB-MS (M+H)+ = 288.

Os seguintes compostos de fórmula I são preparados analoga-mente por um dos processos acima mencionados :<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>Os Exemplos abaixo mencionados são preparados analogamenteaos processos acima mencionados :

Exemplo 131 :1-(4-Cloro-anilino)- 4-(4-piridil-metil)- 5,6,7,8-tetra-hidro-isoquinolina.

Exemplo 132:1 -(3-Clorobenzilamino)- 4-f(piridin- 4-il)-metin-isoquinolina.Com a exclusão de umidade, 1,6 ml (13,1 mmoles) de 3-clorobenzilamina e 800 mg (3,14 mmoles) de 1-cloro- 4-(piridin- 4-ilmetil)-isoquinolina (Exemplo 1e) são agitados durante 2 horas a 150°C. A misturaé suspensa em acetato de etila, 1 ml de solução de amônia concentrada éadicionado, lavagem com água e salmoura é realizada, e a fase orgânica ésecada em (Na2SO4) e concentrada por evaporação. Cromatografia de colu-na (SiO2 ; acetato de etila) produz o composto título : ponto de fusão 141 a141°C ; 1H-RMN (DMSO-d6) 8,39 (d, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,03 (t, HN), 7,82 (s,1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,26(m, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,73 (d, 2H), 4,14 (s, 2H) ; FAB-MS (M+H)+ = 360 ;Anal. Calculada (C22H18N3CI) C 73,43%, H 5,04%, N 11,68%, Cl 9,85% ; en-contrado C 73,2%, H 5,1%, N 11,6%, Cl 9,9%.

Os seguintes são preparados analogamente ao Exemplo 132 ouos processos mencionados nesta divulgação :- Material de partida Produto de fórmula I.

<formula>formula see original document page 68</formula>

<table>table see original document page 68</column></row><table>Exemplo Material de partida x Y N H

137 nCJT XOm

138

139

140

Exemplo 141 : Teste quanto a atividade contra a atividade de ci-

nase de tirosina de receptor VEGF Flt-1

O teste é realizado empregando-se a cinase de tirosina de re-5 ceptor VEGF Flt-1, como descrito acima. Os valores IC5o obtidos são mos-trados abaixo, a medida em que eles foram precisamente calculados :

Composto Título de Exemplo ΙC50(μΜ)

1 0,802

2 0,346

3 >1

4 > 1

5 0,344

Exemplo 142 :Cápsulas Macias

5000 cápsulas de gelatina macias compreendendo 0,05 g de umdos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos precedentes comoingrediente ativo são preparadas como segue :

Composição

ingrediente ativo 250 g

Lauroglicol 2 litros.

Método de Preparação: O ingrediente ativo em pó é suspenso em Lau-roglicol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S. A, Saint Priest, France) e moídoem um tamanho de partícula de aproximadamente de 1 a 3 μm em um pulverizadosúmido. 0,419 g de porções da mistura são então introduzidos em cápsulas de gela-tina macia por meio de uma máquina de enchimento de cápsula.

Claims (10)

1. Composto de fórmula I, caracterizado pelo fato de que apre-senta a fórmula I:na qual:ré de Oa 2;η é 0 ou 1;m é 0, ou é 1;A, B1 D e E são cada qual CH1 ou A, D e E são cada qual CH e Bé N;G é Ci-C7-alquileno, -CH2-NH-, -CH2-O-, hidroximetileno ou ben-zoilóxi-metileno;Q é metila que é ligada a A, a D ou a A e D;R é H ou C1-Cralquila;X é imino, oxa ou thia;Y é fenila que é não-substituída ou substituída por um ou doissubstituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo emamino; C1-C7^lcanoilamino; halogênio; Ci-C7-alquila; halo-Cj-C7-alquila; C1-C7-alcóxi; fenil-C-i-Cralcóxi; ciano, C1-Cralquenila, C8-C12 alcóxi, C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, C1-Cralquilcarbamoila, C1-Cralcanoila, fenilóxi, halo-CrCralquilóxi, C1-Cralcoxicarbonila, C1-Cralquilmercapto, Iialo-C1-C7-alquilmercapto, Ndroxi-C1-Cralquila, C1-Cralcanossulfonila, Malo-C1-C7-alcanossulfonila, fenilsulfonila, dihidroxibora, 2-metil-pirimidin-4-ila, oxazol-5-ila, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ila, 1 H-pirazol-3-ila, 1-metil-pirazol-3-ila, e C1-C7-alquilenodióxi, ligado a dois átomos de carbono adjacentes;Zé amino; N-C1-Cralquilamino; hidróxi-CrCralquilamino; fenil-C1-Cralquilamino; Ν,Ν-di-CrCralquilamino; N^enil-C1-Cralquil-N-C1-C7-alquilamino; Ν,Ν-di-CrCralquilfenilamino; C1-Cralcanoilamino, ou um subs-tituinte selecionado do grupo consistindo em benzoilamino e fenil-C-i-C7-alcoxicarbonilamino, onde o radical fenila em cada caso é não-substituído ousubstituído por nitro, halogênio, amino, N-Ci-C7-alquilamino, N,N-di-CrC7-alquilamino, hidróxi, ciano, carbóxi, Ci-C7-alcóxi carbonila, C-i-C7-alcanoílaou por cabamoíla; ou Z é halogênio; eas liaacões indirarias nnr uma linha nnHiilaHa S3Q ambas umaligação dupla, ou são ambas uma ligação única;ou um sal deste.

2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que:ré O ;néO ;m é O ;A, B, D e E são cada CH ;G é C-i-Cy-alquileno;X é imino ;Y é fenila que é não-substituída ou substituída por um ou doissubstituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo emhalogênio; Ci-C7-alquila; e halo-Ci-C7-alquila; eas ligações indicadas por uma linha ondulada são ligações du-plas ;ou um sal deste.

3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que:r é 0 ;η é de 0 a 2 ;m é 0 ;A, B, D e E são cada CH ;G é metileno ;R é H ;X é imino; eY é fenila que é não substituída ou substituída por halogênio, oupor Ci-C7-alcóxi; naftila; cicloexila que é não substituída ou substituída porCrC7-alquila; ou indolila que é não substituída ou substituída por halogênio,especialmente 6-fluoroindol- 3-ila; ou é CrC7-alquila;

4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1. ca-racterizado pelo fato de ter o nome 1-(3,5-dimetilanilino)-4-(piridin-4-ilmetil)-isoquinolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- Io fato de que apresenta a fórmula:que se inclui no escopo da fórmula I, selecionado do grupo decompostos daquela fórmula onde Y é um dos radicais mostrados abaixo:ou um sal deste onde um grupo de formação de sal está presen-te.<formula>formula see original document page 72</formula>ou em cada caso um sal deste.

6. Composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracteri-zado pelo fato de ser para uso em um método para o tratamento diagnósticoou terapêutico do corpo humano ou animal.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, emconjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que é adequada para a administração a um ani-mal de sangue quente sofrendo de uma doença responsiva à inibição deangiogênese ou de tirosina quinase do receptor VEGF e que compreendeum composto de fórmula I ou um N-óxido deste, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste, como definido na reivindicação 1, em uma quantidade queé eficaz para inibição de angiogênese ou tirosina quinase do receptor deVEGF, em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitá-vel.

9. Processo para a preparação de um composto de fórmula I,como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreen-de:a) reagir um composto de fórmula II:<formula>formula see original document page 73</formula>r, m, A, B, D, E, G, Q e Z e as ligações indicadas por linhas on- duladas são como definidos para um composto de fórmula I, como definidona reivindicação 1, e L é um grupo de saída nucleófago, com um compostode fórmula III:<formula>formula see original document page 73</formula>na qual:<formula>formula see original document page 74</formula>na qual:η, R1 X e Y são como definidos para um composto de fórmula I,como definido na reivindicação 1, grupos funcionais nos compostos de fór-mula Il e de fórmula Ill que não devem fazer parte da reação sendo em for-ma protegida, se necessário, e remover quaisquer grupos de proteção queestiverem presentes, onde os compostos de partida mencionados na ditaetapa a) podem também ser na forma de sais onde um grupo de formaçãode sal está presente e a reação na forma de sal é possível;e, se desejado, converter um composto resultante de fórmula I,ou um N-óxido deste, em um composto diferente de fórmula I ou um N-óxidodeste, converter um composto livre de fórmula I, ou um N-óxido deste, emum sal, converter um sal resultante de um composto de fórmula I, ou de umN-óxido deste, no composto livre ou em um sal diferente, e/ou separar umamistura de compostos isoméricos de fórmula I, ou seus N-óxidos, nos isôme- ros individuais.

10. Uso de um composto de fórmula I, como definido na reivindi-cação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de uma doença selecionada dentre doençascausadas por neovascularização ocular, especialmente retinopatias, tal co- mo retinopatia diabética ou degeneração de mácula relacionada com a ida-de, doenças da pele proliferativas ou exfoliativas, tal como psoríase; heman-gioblastoma, tal como "marcas de morango" (hemangioma); distúrbios proli-ferativos de célula mesangial, tal como doenças renais inflamatórias crônicasou agudas, por exemplo, nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, sín-dromes de microangiopatia trombótica ou rejeição a transplante, ou especi-almente doença renal inflamatória, tal como glomérulo-nefrite, especialmenteglomerulonefrite mesangio-proliferativa, síndrome urêmica hemolítica, nefro-patia diabética, ou nefroesclerose hipertensiva, ateroma, restenose arterial,doenças autoimunes, inflamação aguda, distúrbios fibróticos (por exemplo,cirrose hepática), diabete, endometriose, asma crônica, ateroesclerose arte-rial ou pós-transplantacional, doenças neurodegenerativas e especialmentedoenças neoplásicas (tumores sólidos, porém também Ieucemias e outros"tumores líquidos", especialmente aqueles expressando c-kit, KDR ou fit-1),tal como especialmente o câncer de mama, câncer do cólon, câncer de pul-mão (especialmente câncer de célula pequena de pulmão), ou câncer dapróstata, sarcoma de Kaposi, tumores do CNS1 câncer de ovário, tumoresrenais ou tumores VHL, prevenir a dispersão metastática de tumores e o de-senvolvimento de micrometástase, doenças reumáticas inflamatórias oureumatóide e/ou dor, e artrite reumatóide e/ou dor.