CN102558021A - 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物 - Google Patents

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蒂莫西.J.卢克
约翰.卡明
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Abstract

本发明涉及式(I)的取代吲哚类化合物，其可用作治疗呼吸***疾病的药物化合物。

Description

联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
本申请是中国申请号为200780019388.8、发明名称为“联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物”且申请日为2007年5月25日的专利申请(PCT申请号为PCT/GB2007/001951)的分案申请。
技术领域
本发明涉及用作治疗呼吸***疾病的药物化合物的取代吲哚类化合物、包括所述取代吲哚类化合物的药物组合物和它们的制备方法。
背景技术
EPA1170594公开了针对可用于治疗由***素D2介导的疾病状态的化合物的鉴别方法，***素D2是孤儿受体(orphan receptor)CRTh2的配体。GB 1356834公开了一系列据说具备抗炎、止痛和退热活性的化合物。WO2003101961、WO2004007452、WO2004106032、WO2005018529和WO2005019171公开了一系列对CRTh2受体有活性的单芳基取代或单杂芳基取代的吲哚乙酸。现出人意料地发现，某些联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚对CRTh2受体有活性，并因此被期望可能用于治疗各种呼吸***疾病，包括哮喘和COPD。
发明内容
因此在第一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物：
Figure BDA0000126367740000011
其中：
X是O或S(O)n，其中n是0、1或2；
R1是氢、卤素、CN、硝基、S(O)nR4、OH、OR4、OS(O)nR4、S(O)nR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C1-6烷基，其中C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OR8、NR5R6和S(O)nR7(其中n是0、1或2)的取代基取代；
R2是氢、卤素、CN、SO2R4、CONR5R6、CH2OH、CH2OR4、C3-8环烷基或C1-7烷基，其中C3-8环烷基和C1-7烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OR8、NR5R6或S(O)nR7(其中n是0、1或2)的取代基取代；
R3是芳基或杂芳基，它们中的每个任选地被一个或多个独立地选自氢、卤素、CN、硝基、S(O)nR4、OH、OR4、OS(O)nR4、S(O)nR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C1-6烷基的取代基取代，其中C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤原子、芳基、杂芳基、OR8、NR5R6或S(O)nR7(其中n＝0、1或2)的取代基取代；
R4表示芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-6烷基，所有这些基团任选地被一个或多个独立地选自氢、卤原子、芳基、杂芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13(其中n＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基的取代基取代；
R5和R6独立地表示氢原子、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-6烷基，其中C3-8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤原子、芳基、杂芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13(其中n＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基的取代基取代；
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起可形成3-8元饱和杂环，所述饱和杂环任选地含有一个或多个选自O、S(O)n(其中n＝0、1或2)或NR16的原子，且所述饱和杂环本身任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
R7和R13独立地表示芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基，所有这些基团任选地被一个或多个卤原子、芳基、杂芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13(其中n＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基取代；
R8表示氢原子、C(O)R9、芳基、杂芳基或C1-C6烷基(任选地被一个或多个卤原子、芳基或杂芳基取代)；
R9、R10、R11、R12、R14和R15各自独立地表示氢原子、C3-8环烷基、C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团(所有这些基团任选地被一个或多个卤原子取代)；以及
R16是氢、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、COYC1-C4烷基，其中Y是O、S(O)nR13(其中n＝0、1或2)或NR7。
条件是：
·R3上的一个或多个取代基必须是芳基、杂芳基或C1-6烷基，其中C1-6烷基被芳基或杂芳基取代；
·当R3是联苯基(biphenyl)时，X必须是O或S；
·当R3是被C1-6烷基取代的芳基时，X必须是O或S；
·R3不可以是4-苯基-1，3-噻唑-2-基。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，在取代基中的烷基或烯基基团或在取代基中的烷基或烯基部分可以是直链的、支化的或环状的。
芳基是苯基或萘基，优选为苯基。
杂芳基的定义为5-7元芳族环或者可以是6，6-或6，5-稠合的二环，所述每个环含有一个或多个选自N、S和O的杂原子。例子包括但不限于吡啶、嘧啶、噻唑、
Figure BDA0000126367740000031
唑、吡唑、咪唑、呋喃、异
Figure BDA0000126367740000032
唑、吡咯、异噻唑和薁、萘基、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、吲嗪、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑(benzthiazole)、1，2-苯并异噻唑(1，2-benzisothiazole)、苯并
Figure BDA0000126367740000033
唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮杂萘1,8-naphthyridine)、蝶啶、喹诺酮基团。
当R5和R6与它们所连接的氮一起形成3-8元饱和杂环时，饱和杂环的例子包括但不限于吗啉、硫代吗啉、氮杂环丁烷(azetidine)、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。在这种环的碳原子或合适的氮原子上可以存在取代基。
术语烷基(无论是单独的还是作为另一基团的一部分)包括直链的、支化的或环状的烷基基团。
除非另有说明，芳基或杂芳基基团任选地被一个或多个独立地选自氢、卤素、CN、硝基、S(O)nR4、OH、OR4、OS(O)nR4、S(O)nR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C1-6烷基的取代基取代，其中C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤原子、芳基、杂芳基、OR8、NR5R6或S(O)nR7(其中n＝0、1或2)的取代基取代；
优选地，X是S(O)n，其中n是0、1或2；更优选X是S。
优选地，R1是卤素或NHCOR6。更优选地，R1是氟或NHCOMe。
优选地，R2是C1-7烷基；更优选地，R2是C1-4烷基，最优选为甲基。
优选地，R3是任选地被上面定义的基团取代的芳基。更优选R3是任选地被上面定义的基团取代的苯基。最优选地，R3是被苯基或5-元杂芳基基团
(优选地为
Figure BDA0000126367740000041
唑基)取代的苯基。
本发明优选的化合物包括：
[3-(联苯-4-基硫基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸([3-(Biphenyl-4-ylsulfanyl)-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)；
[5-氟-2-甲基-3-(4-(
Figure BDA0000126367740000042
唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1-基]乙酸；
[4-乙酰氨基-3-(联苯-4-基硫基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[4-乙酰氨基-2-甲基-3-(4-(
Figure BDA0000126367740000043
唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1-基]-乙酸
及其可药用盐。
某些式(I)化合物能够以立体异构的形式存在。应了解，本发明包括式(I)化合物的所有几何异构体和光学异构体及其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物也构成本发明的一个方面。
可将上面式(I)化合物转化为其可药用盐或溶剂化物，优选碱加合盐如铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐、镁盐、锌盐、苄星盐(benzathine)、氯普鲁卡因盐(chloroprocaine)、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、乙二胺盐(ethyldiamine)、葡甲胺盐(meglumine)、缓血酸胺盐(tromethamine)或普鲁卡因盐(procaine)，或酸加合盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本领域技术人员应理解的是，在本发明方法中，可能需要使用保护基对初始反应物中或中间化合物中的某些官能团进行保护。因此，式(I)化合物的制备可能涉及在合适的阶段去除一个或多个保护基。在以下文献中详尽描述了官能团的保护和去保护：‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。
式(I)化合物(其中X是S)可以如方案1所述制备：
Figure BDA0000126367740000051
方案1
其中R1、R2和R3如式(I)中所定义或者是其被保护的衍生基团。J是氢或烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。在合适的温度如室温将碘加到式(II)化合物和式(III)化合物在合适溶剂如DMF中的溶液中。在J是烷基的情况中，使用标准条件对得到的酯进行水解，例如在J是甲基或乙基的情况中，可以使用氢氧化钠实施水解。或者在J是氢的情况中，硫化物形成可以直接在式(II)的酸化合物上实施，得到式(I)化合物而无需随后的水解。
式(II)化合物是可购得的或者可以使用本领域公知的方法制备或者还可以使用在WO2003101961、WO2004007451、WO2004007452、WO2004106032、WO2005018529和WO2005019171中描述的方法制备。
式(III)化合物是可购得的或者可以使用本领域公知的方法制备。
式(I)化合物或其可药用盐具有作为药物的活性，尤其是具有作为CRTh2受体活性调节剂的活性，并且可用于处理(治疗或预防)人类和非人类动物患有的病症/疾病，所述疾病是由过量地或失调地产生PGD2及其代谢物所加重或导致的。
本发明化合物或其可药用盐可用于治疗以下疾病：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺(farmer’s lung)及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性关节炎和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’ssyndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；***性红斑狼疮、混合性***病和未分化***病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族***尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和***再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性***病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、***瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的***反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿***：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、***炎、***、***和输卵管炎；******炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；***机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经***并发症；
11.其它自身免疫性和***反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括***、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生***的恶性肿瘤(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的***反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
16.与PGD2或其代谢物的水平升高有关的疾病。
因此，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，用于治疗。
优选地，使用本发明化合物治疗趋化因子受体属于CRTh2受体亚科的疾病。
可用本发明化合物治疗的具体病症是哮喘、鼻炎和其它PGD2或其代谢物水平升高的疾病。优选使用本发明化合物治疗哮喘。
在另一个方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗。
在另一个方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于与治疗哮喘和鼻炎的药物(例如吸入性和口服的类固醇、吸入性β2-受体激动剂和口服白三烯受体拮抗剂)一起联合治疗。
因此，本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与下列药物组合：
非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS***的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型***(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aILl6R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，所述基质金属蛋白酶即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)；尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮
Figure BDA0000126367740000102
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、***马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙肾上腺素、羟甲异丁肾上腺素(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、间羟叔丁肾止腺素(terbutaline)、间羟异丙肾上腺素(orciprenaline)、双甲苯喘定甲磺酸盐(bitolterol mesylate)或吡布特罗(pirbuterol)、或其手性对映体。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布***、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布***)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔***、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；***受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHR  拮抗剂或LHR  激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
在另一个方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对CRTh2受体活性的调节是有益的人类疾病或病症。
在本说明书的上下文中，除非另有相反具体指示，术语“治疗”也包括“预防”。也应该对术语“治疗的”和“治疗地”作相应地理解。
本发明还提供治疗由PGD2或其代谢物介导的疾病的方法，其中***素与其受体(尤其CRTh2)结合，所述方法包括将治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药给予患者。
本发明还提供治疗在患有炎性疾病、尤其牛皮癣或处于患有所述疾病危险之中的患者中所述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物给予患者。
对于以上所提及的治疗用途，所给予的剂量当然随以下条件而变化：所使用化合物、给药方式、所需治疗和所示病症。
式(I)化合物、其前药及其可药用盐和溶剂化物可以单独使用，但通常以药物组合物的形式来给予，在所述药物组合物中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体组合。基于给药方式，药物组合物优选地含有0.05至99％w(重量百分比)、更优选为0.05至80％w、仍然更优选为0.10至70％w、甚至更优选为0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都以组合物的总重量计。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包括如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与可药用辅料、稀释剂或载体的组合。
所述药物组合物可用如下形式局部给予(例如给予到肺和/或气道或给予到皮肤)：溶液剂、混悬剂、七氟代烷气雾剂和干粉制剂；或者药物组合物可例如用如下形式全身给予：以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂形式的口服给药，或以溶液剂或混悬剂形式的非经肠给药，或皮下给药，或以栓剂形式的直肠给药，或经皮给药。
本申请还涉及以下方面：
1.一种式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物：
Figure BDA0000126367740000161
其中
X是O或S(O)n，其中n是0、1或2；
R1是氢、卤素、CN、硝基、S(O)nR4、OH、OR4、OS(O)nR4、S(O)nR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C1-6烷基，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OR8、NR5R6和S(O)nR7的取代基取代，其中n是0、1或2；
R2是氢、卤素、CN、SO2R4、CONR5R6、CH2OH、CH2OR4、C3-8环烷基或C1-7烷基，所述C3-8环烷基和C1-7烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OR8、NR5R6或S(O)nR7的取代基取代，其中n是0、1或2；
R3是芳基或杂芳基，每种基团任选地被一个或多个独立地选自氢、卤素、CN、硝基、S(O)nR4、OH、OR4、OS(O)nR4、S(O)nR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C1-6烷基的取代基取代，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤原子、芳基、杂芳基、OR8、NR5R6或S(O)nR7的取代基取代，其中n＝0、1或2；
R4表示芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-6烷基，所有这些基团任选地被一个或多个独立地选自氢、卤原子、芳基、杂芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基的取代基取代，其中n＝0、1或2；
R5和R6独立地表示氢原子、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-6烷基，所述C3-8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤原子、芳基、杂芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基的取代基取代，其中n＝0、1或2；
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起任选地形成3-8元饱和杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自O、S(O)n或NR16的原子，其中n＝0、1或2，且杂环本身任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
R7和R13独立地表示芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基，所有这些基团任选地被一个或多个卤原子、芳基、杂芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基取代，其中n＝0、1或2；
R8表示氢原子、C(O)R9、芳基、杂芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个卤原子、芳基或杂芳基取代；
R9、R10、R11、R12、R14和R15各自独立地表示氢原子、C3-8环烷基、C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团，所有这些基团任选地被一个或多个卤原子取代；以及
R16是氢、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、COYC1-C4烷基，其中Y是O、S(O)nR13或NR7，其中n＝0、1或2。
条件是：
·R3上的一个或多个取代基必须是芳基、杂芳基或C1-6烷基，所述C1-6烷基被芳基或杂芳基取代；
·当R3是联苯基时，X必须是O或S；
·当R3是被C1-6烷基取代的芳基时，X必须是O或S；
·R3不可以是4-苯基-1，3-噻唑-2-基。
2.如项1所述的化合物，其中X是S(O)n，其中n是0、1或2。
3.如项1所述的化合物，其中X是S。
4.如项1至3任一项所述的化合物，其中R1是卤素。
9.如项1至3任一项所述的化合物，其中R1是NHCOR6。
10.如项1至5任一项所述的化合物，其中R2是C1-7烷基。
11.如项1至5任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
12.如项1至7任一项所述的化合物，其中R3是苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自氢、卤素、CN、硝基、S(O)nR4、OH、OR4、OS(O)nR4、S(O)nR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C1-6烷基的取代基取代，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤原子、芳基、杂芳基、OR8、NR5R6或S(O)nR7的取代基取代，其中n＝0、1或2。
9.如项1所述的化合物，选自如下化合物及其可药用盐：
[3-(联苯-4-基硫基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[5-氟-2-甲基-3-(4-(
Figure BDA0000126367740000181
唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1-基]乙酸；
[4-乙酰氨基-3-(联苯-4-基硫基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[4-乙酰氨基-2-甲基-3-(4-(
Figure BDA0000126367740000182
唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1-基]-乙酸。
10.如项1至9中任一项所述的式(I)化合物，其用于治疗。
11.一种治疗***素D2介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如项1至9中所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予患者。
12.一种治疗患有呼吸***疾病如哮喘和鼻炎或面临所述疾病危险的患者中所述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如项1至9中所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物给予所述患者。
现在将使用下列非限定性实施例说明本发明，除非另有说明，其中：
(i)实施例和方法中出现的标题化合物和副标题化合物使用加拿大Advanced Chemical Development Inc的ACD labs/name program(8.0版)命名；
(ii)除非另有说明，反相制备HPLC(RPHPLC)使用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相硅胶色谱实施；
(iii)快速柱色谱是指正相硅胶色谱；
(iv)溶剂用MgSO4或Na2SO4干燥；
(v)蒸发通过真空旋转蒸发进行，并且后处理步骤(work-up procedures)在通过过滤去除残留固体如干燥剂之后进行；
(vi)除非另有说明，在惰性气体如氩气或氮气的气氛下，在室温即在10-40℃的范围内进行操作；
(vii)给出的收率仅是为了说明，并不一定是可得到的最大值；
(viii)式(I)最终产物的结构通过核(通常质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实；峰多重性如下所示：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰。提供的1HNMR数据为针对主要特征质子的δ值形式，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分之一(ppm)给出；
(ix)中间产物用薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、质谱法(MS)、红外谱图(IR)或NMR分析表征；
(x)质谱法(MS)：当给出时，通常仅报道指示母体质量的离子；MM＝多模(MultiMode)；
(xi)使用了下列缩写：
EtOAc  乙酸乙酯
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
NMP    N-甲基吡咯烷酮
MgSO4  硫酸镁
THF    四氢呋喃
RT     室温
具体实施方式
实施例1
[3-(联苯-4-基硫基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
Figure BDA0000126367740000191
将碘(0.25g)加入(5-氟-2-甲基-(吲哚-1-基))-乙酸(0.5g)和联苯-4-硫醇(0.19g)的DMF(5ml)溶液中。在室温搅拌过夜之后，将混合物倒入水中、使用1M HCl将pH调至3并用EtOAc萃取有机物。将EtOAc萃取液合并、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发得到粗产物。使用RPHPLC纯化得到标题化合物，为粉红色固体(0.11g)。
MS：MM(-ve)：390.2(M-H)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.60-7.56(m，3H)，7.53-7.50(m，2H)，7.44-7.39(m，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.11-7.00(m，4H)，5.15(s，2H)，2.45(s，3H)。
实施例2
[5-氟-2-甲基-3-(4-(
Figure BDA0000126367740000201
唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1-基]乙酸
Figure BDA0000126367740000202
(i)4-
Figure BDA0000126367740000203
唑-5-基-苯硫醇
将三苯膦(4.3g)加入4-(
Figure BDA0000126367740000204
唑-5-基)-苯磺酰氯(1g)的THF(20ml)溶液中。在室温搅拌10分钟之后，将水(2ml)加入并将反应物继续搅拌20分钟。将反应物在减压下蒸发并将残余物溶解在EtOAc中。用1M NaOH(x3)萃取EtOAc溶液、合并碱性萃取液、使用1M HCl将pH调至3，然后用EtOAc(x3)再萃取。合并EtOAc部分并用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发得到副标题化合物，为绿色固体(0.65g)。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ7.90(s，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.34-7.31(m，3H)，3.53(s，1H)。
(ii)[5-氟-2-甲基-3-(4-(
Figure BDA0000126367740000205
唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1-基]乙酸
通过实施例1的方法，使用步骤(i)的产物制备标题化合物。
MS：MM(-ve)：381(M-H)。
1H NMR(400MHz，DMSO)d 8.38(s，1H)，7.61-7.55(m，4H)，7.09-7.00(m，4H)，5.15(s，2H)，2.43(s，3H)。
实施例3
[4-乙酰氨基-3-(联苯-4-基硫基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
Figure BDA0000126367740000206
将碘(0.25g)加入(4-乙酰氨基-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(0.27g)和联苯-4-硫醇(0.19g)的DMF(5ml)溶液中。在室温搅拌过夜之后，将1M NaOH(3ml)加入并将反应物在室温继续搅拌12小时。将反应物倒入水中，使用1M HCl将pH调为3并用EtOAc萃取有机物。将EtOAc萃取液合并、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发得到粗产物。使用RPHPLC纯化得到标题化合物，为粉红色固体(0.16g)。
MS：MM(-ve)：429.2(M-H)。
1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.61(s，1H)，7.61-7.52(m，5H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.14-7.06(m，3H)，5.13(s，2H)，2.43(s，3H)，1.88(s，3H)。
实施例4
[4-乙酰氨基-2-甲基-3-(4-(
Figure BDA0000126367740000211
唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1-基]-乙酸
Figure BDA0000126367740000212
通过实施例3的方法，使用(4-乙酰氨基-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯和实施例2步骤(i)的产物制备标题化合物。
MS：MM(+ve)：422(M+H)。
1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.53(s，1H)，8.38(s，1H)，7.59-7.54(m，3H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11-7.03(m，3H)，4.74(s，2H)，2.39(s，3H)，1.85(s，3H)。
药理学数据
配体结合测定
[3H]PGD2购自Perkin Elmer Life Sciences，具有100-210Ci/mmol的比活性(specific activity)。所有其它化学品是分析级的。
将表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞常规地培养在含10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素(geneticin)、2mM L-谷氨酰胺和1％非必需氨基酸的DMEM中。对于膜的制备，使粘附转染的HEK细胞在两层的组织培养工厂(tissue culture factories)(Fisher，目录号TKT-170-070E)中生长至融合。对于最后18小时的培养，通过加入500mM丁酸钠诱导受体表达的最高水平。用磷酸盐缓冲盐水(PBS，每细胞工厂50ml)洗涤粘附细胞一次并通过每细胞工厂加入50ml冰冷膜匀浆缓冲液[20mM HEPES((4-[2-羟基乙基]-1-哌嗪乙磺酸))(pH 7.4)、0.1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]使粘附细胞脱离。通过在4℃、220×g的条件下离心10分钟使细胞成为丸状，重新悬浮在一半初始体积的新鲜的膜匀浆缓冲液中并用Polytron均化器破坏2×20秒，使试管一直处于冰中。通过在4℃、220×g的条件下离心10分钟将未破碎的细胞去除并且通过在4℃、90000×g的条件下离心30分钟使膜碎片成为丸状。将最终的小球重新悬浮在每个使用的细胞工厂4ml的膜匀浆缓冲液中并检测蛋白质含量。将膜以合适的等分试样储存在-80℃。
所有测定在Corning透明底的、白色96-孔NBS板(Fisher)中进行。测定前，将含CRTh2的HEK细胞膜涂覆到SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。对于涂覆，将膜与珠粒一起在4℃孵育过夜，同时恒速摇动(constant agitation)，比例通常为每毫克珠粒25μg膜蛋白质(确定每批膜的最佳涂覆浓度)。通过离心(在4℃以800×g离心7分钟)使珠粒成为丸状、用测定缓冲液(含5mM氯化镁的50mM HEPES(pH 7.4))洗涤一次并最终重新悬浮在测定缓冲液中，珠粒浓度为10mg/ml。
每份测定液含20μl的6.25nM[3H]PGD2和20μl膜饱和SPA珠粒，二者都在测定缓冲液中，以及10μl化合物溶液或13，14-二氢-15-酮基***素D2(13，14-dihydro-15-keto prostaglandin D2)(DK-PGD2，用于测定非特异性结合，Cayman chemical company)。
将化合物和DK-PGD2溶解在DMSO中并在相同溶剂中稀释至100倍所需最终浓度。将测定缓冲液加入，得到DMSO为10％的最终浓度(现在化合物浓度是所需最终浓度的10倍)，这是添加至测定板的溶液。在室温将测定板孵育2小时并用Wallac Microbeta液体闪烁计数器计数(每孔1分钟)。
式(I)化合物具有小于(＜)10μM的IC50值。具体地，实施例1化合物具有7.7的pIC50。

Claims (12)

1.一种式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物：
Figure FDA0000126367730000011
其中
X是O或S(O)n，其中n是0、1或2；
R1是氢、卤素、CN、硝基、S(O)nR4、OH、OR4、OS(O)nR4、S(O)nR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C1-6烷基，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OR8、NR5R6和S(O)nR7的取代基取代，其中n是0、1或2；
R2是氢、卤素、CN、SO2R4、CONR5R6、CH2OH、CH2OR4、C3-8环烷基或C1-7烷基，所述C3-8环烷基和C1-7烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OR8、NR5R6或S(O)nR7的取代基取代，其中n是0、1或2；
R3是芳基或杂芳基，每种基团任选地被一个或多个独立地选自氢、卤素、CN、硝基、S(O)nR4、OH、OR4、OS(O)nR4、S(O)nR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C1-6烷基的取代基取代，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤原子、芳基、杂芳基、OR8、NR5R6或S(O)nR7的取代基取代，其中n＝0、1或2；
R4表示芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-6烷基，所有这些基团任选地被一个或多个独立地选自氢、卤原子、芳基、杂芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基的取代基取代，其中n＝0、1或2；
R5和R6独立地表示氢原子、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-6烷基，所述C3-8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤原子、芳基、杂芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基的取代基取代，其中n＝0、1或2；
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起任选地形成3-8元饱和杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自O、S(O)n或NR16的原子，其中n＝0、1或2，且杂环本身任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
R7和R13独立地表示芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C1-6烷基，所有这些基团任选地被一个或多个卤原子、芳基、杂芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基取代，其中n＝0、1或2；
R8表示氢原子、C(O)R9、芳基、杂芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个卤原子、芳基或杂芳基取代；
R9、R10、R11、R12、R14和R15各自独立地表示氢原子、C3-8环烷基、C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团，所有这些基团任选地被一个或多个卤原子取代；以及
R16是氢、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、COYC1-C4烷基，其中Y是O、S(O)nR13或NR7，其中n＝0、1或2。
条件是：
·R3上的一个或多个取代基必须是芳基、杂芳基或C1-6烷基，所述C1-6烷基被芳基或杂芳基取代；
·当R3是联苯基时，X必须是O或S；
·当R3是被C1-6烷基取代的芳基时，X必须是O或S；
·R3不可以是4-苯基-1，3-噻唑-2-基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是S(O)n，其中n是0、1或2。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X是S。
4.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R1是卤素。
5.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R1是NHCOR6。
6.如权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R2是C1-7烷基。
7.如权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
8.如权利要求1至7任一项所述的化合物，其中R3是苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自氢、卤素、CN、硝基、S(O)nR4、OH、OR4、OS(O)nR4、S(O)nR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C1-6烷基的取代基取代，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤原子、芳基、杂芳基、OR8、NR5R6或S(O)nR7的取代基取代，其中n＝0、1或2。
9.如权利要求1所述的化合物，选自如下化合物及其可药用盐：
[3-(联苯-4-基硫基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[5-氟-2-甲基-3-(4-(
Figure FDA0000126367730000031
唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1-基]乙酸；
[4-乙酰氨基-3-(联苯-4-基硫基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[4-乙酰氨基-2-甲基-3-(4-(
Figure FDA0000126367730000032
唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1-基]-乙酸。
10.如权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物，其用于治疗。
11.一种治疗***素D2介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1至9中所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予患者。
12.一种治疗患有呼吸***疾病如哮喘和鼻炎或面临所述疾病危险的患者中所述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1至9中所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物给予所述患者。
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