CN103224493A - 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物。其作为与血管新生有关的疾病的治疗剂有用，特别是作为癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变、糖尿病黄斑浮肿、寻常性牛皮癣、粥状动脉硬化等的治疗剂有用。

Description

具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物
本申请是申请日为2008年1月29日、申请号为200880003414.2(国际申请号为PCT/JP2008/051312)、发明名称为“具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种作为药物有用的具有噁二唑环或噻二唑环的新型化合物或它们的盐。上述化合物作为与血管新生有关的疾病的治疗剂有用，特别是作为癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变、糖尿病黄斑浮肿、寻常性牛皮癣、粥状动脉硬化等的治疗剂有用。
背景技术
所谓血管新生是由原有的血管形成新的血管网状结构的现象，主要出现在细小血管中。血管新生原本是一种生理现象，对于胚胎期的血管形成是必须的，但对于成人来说通常只能在子宫内膜、卵泡等特定部位及创伤治愈过程等特定时期被观察到。但是，在癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变、糖尿病黄斑浮肿、寻常性牛皮癣、粥状动脉硬化等疾病中可以观察到病态的血管新生，与上述疾病的病情进展密切相关。血管新生可以通过其促进因子和抑制因子的平衡进行调节，一般认为上述平衡破坏导致血管新生发生(参见非专利文献1、非专利文献2)。
血管内皮细胞生长因子(以下记作“VEGF”)是一种特异性地作用于存在于血管内皮细胞表面的受体(Flt-1、KDR/Flk-1等)、促进由血管内皮细胞的增殖、移行、管腔形成所引起的毛细血管网状结构的构筑的因子，在血管新生的发生中起着非常重要的作用。因此，报道了很多通过抑制该VEGF、控制血管新生的发生、来治疗与血管新生有关的疾病的尝试。作为用于上述治疗的药物，例如可以举出吲哚满-2-酮(indolin-2-one)衍生物(参见专利文献1)、2，3-二氮杂萘衍生物(参见专利文献2)、喹唑啉衍生物(参见专利文献3)、2-氨基苯甲酰胺衍生物(参见专利文献4)、2-氨基烟酸衍生物(参见专利文献5)、4-吡啶基烷基硫基(4-pyridylalkylthio)衍生物(参见专利文献6)等。
另一方面，由于具有噁二唑环或噻二唑环的化合物显示出有用的生理活性，所以人们正尝试着将其应用于多种药物等。其中专利文献7及非专利文献3、4中报道的噁二唑衍生物均通过抑制VEGF受体酪氨酸激酶而显示出具有血管新生抑制活性。上述文献记载的化合物的特征在于均具有4-吡啶基烷基氨基或4-吡啶基乙基。但是，具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的化合物的合成和其血管新生抑制活性，完全没有记载。
非专利文献1：Molecular Medicine vol.35临时增刊号《症候·病态的分子机理》，中山书店，73-74(1998)
非专利文献2：蛋白质核酸酶增刊《最先端创药》，共立出版，1182-1187(2000)
非专利文献3：Bioorg.Med.Chem.Lett.，16(5)，1440-1444(2006)
非专利文献4：Bioorg.Med.Chem.Lett.，16(7)，1913-1919(2006)
专利文献1：国际公开WO98/50356号说明书
专利文献2：国际公开WO98/35958号说明书
专利文献3：国际公开WO97/30035号说明书
专利文献4：国际公开WO00/27819号说明书
专利文献5：国际公开WO01/55114号说明书
专利文献6：国际公开WO04/078723号说明书
专利文献7：国际公开WO04/052280号说明书
发明内容
具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的合成研究及上述化合物的药理作用的发现是一个非常有趣的课题。
本发明人等进行了具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物的合成研究，成功创制了多种新型化合物。
进而，研究了多种上述化合物的药理作用，结果发现上述化合物具有血管新生抑制作用，作为与血管新生有关的疾病的治疗剂、特别是作为癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变、糖尿病黄斑浮肿、寻常性牛皮癣、粥状动脉硬化等的治疗剂有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及通式(I)表示的化合物或其盐(以下，若无特殊声明则记作“本发明化合物”)及含有本发明化合物的药物组合物。更详细地说明本发明化合物的药物用途时，本发明涉及以本发明化合物为有效成分的与血管新生有关的疾病的治疗剂，例如涉及癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变、糖尿病黄斑浮肿、寻常性牛皮癣、粥状动脉硬化等的治疗剂。
Figure BSA00000865543000031
[式中，环A表示苯环、噻吩环或吡啶环；
Ra表示氢原子、卤原子、烷基或烷氧基；
环B表示吡啶环、嘧啶环或喹啉环；
环C表示苯环、吡啶环、喹啉环或异喹啉环；
X和Y相同或不同，表示氧原子或硫原子(但是，X为硫原子且Y为氧原子的情况除外)；
R1表示氢原子、卤原子、氨基、环烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族杂环基；
R2和R2’相同或不同，表示氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基。]
本发明提供作为药物有用的具有4-吡啶基烷基氧基或4-吡啶基烷基硫基等的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物及它们的盐。本发明所述新型环式化合物具有优异的血管新生抑制作用，作为与血管新生有关的疾病、例如癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变、糖尿病黄斑浮肿、寻常性牛皮癣、粥状动脉硬化等的治疗剂有用。
另外，可以确认本发明化合物与作为上述通式(I)表示的化合物的X原子为硫原子且Y为氧原子的化合物相比，具有显著优异的酪氨酸激酶(KDR)活性抑制作用。即，本发明化合物与具有类似结构的化合物相比具有显著优异的血管新生抑制作用。
可以确认本发明化合物具有显著优异的血管新生抑制作用。
具体实施方式
权利要求及说明书中使用的各基团在整个权利要求书及说明书中具有下述意义。
所谓“卤原子”，表示氟、氯、溴或碘。
所谓“烷基”表示碳原子数1～6个的、直链或支链的烷基。作为具体例可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
所谓“环烷基”表示碳原子数3～8个的环烷基。作为具体例可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
所谓“烷氧基”表示碳原子数1～6个的、直链或支链的烷氧基。作为具体例可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
所谓“非芳香族杂环”表示环内具有1个或多个杂原子(氮原子、氧原子、硫原子)的单环式非芳香族杂环或2环式或3环式的稠合多环式非芳香族杂环。
作为单环式非芳香族杂环的具体例，可以举出吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、高哌嗪等环内具有1个杂原子的饱和非芳香族杂环；咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高哌啶、高吗啉(homomorpholine)等环内具有2个杂原子的饱和非芳香族杂环；吡咯啉、二氢呋喃、二氢噻吩、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢吡喃、吡喃等环内具有1个杂原子的不饱和非芳香族杂环；咪唑啉、噁唑啉、噻唑啉、吡唑啉等具有2个杂原子的不饱和非芳香族杂环等，作为2环式或3环式的稠合多环式非芳香族杂环的具体例，可以举出色满、吲哚啉、异吲哚啉、黄嘌呤等。
所谓“环烷基氨基”表示碳原子数3～8个的单环烷基氨基或碳原子数6～16个的二环烷基氨基。作为单烷基氨基的具体例，可以举出环丙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基等，作为二环烷基氨基的具体例可以举出二环丙基氨基、二环丁基氨基、二环己基氨基等。
所谓“烷基羰基”表示碳原子数2～7个的、直链或支链的烷基羰基。作为具体例可以举出甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。
所谓“烷基氧基羰基”表示碳原子数2～7个的、直链或支链的烷基氧基羰基。作为具体例可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异戊氧基羰基等。
所谓“烷基羰基氨基”表示具有1个或、相同或不同的多个烷基羰基作为取代基的氨基。
所谓“烷基氧基羰基氨基”表示具有1个或、相同或不同的多个烷基氧基羰基作为取代基的氨基。
所谓“烷基氨基羰基”表示碳原子数2～7个的单烷基氨基羰基或碳原子数3～13个的二烷基氨基羰基。作为单烷基氨基羰基的具体例可以举出甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、己基氨基羰基等，作为二烷基氨基羰基的具体例可以举出二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二己基氨基羰基、乙基甲基氨基羰基等。
所谓“卤代烷基”表示具有1个或、相同或不同的多个卤原子作为取代基的烷基。
所谓“卤代烷氧基”表示具有1个或、相同或不同的多个的卤原子作为取代基的烷氧基。
本发明化合物具有游离的氨基、环烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基或烷基氨基羰基作为取代基时，所述取代基可以用保护基进行保护。另外，非芳香族杂环具有游离的氮原子时，该氮原子也可以被保护基保护。
所谓“游离的氨基、游离的环烷基氨基、游离的烷基羰基氨基、游离的烷基氧基羰基氨基、游离的烷基氨基羰基或具有游离的氮原子的非芳香族杂环基的保护基”，是指烯丙基等无取代链烯基；甲酰基等氢羰基(hydro carbonyl group)；乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、吡啶甲酰基等取代或无取代烷基羰基、取代或无取代芳基羰基、或无取代芳香族杂环羰基；甲氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、苯氧基羰基、间硝基苯氧基羰基等取代或无取代烷基氧基羰基、或取代或无取代芳基氧基羰基；甲基磺酰基、苄基磺酰基、苯磺酰基、4-氯苯磺酰基、甲苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基等取代或无取代烷基磺酰基、或取代或无取代芳基磺酰基等常用的作为游离的氨基、游离的环烷基氨基、游离的烷基羰基氨基、游离的烷基氧基羰基氨基或具有游离氮原子的非芳香族杂环基的保护基的基团。
上述取代烷基、取代烷基羰基、取代芳基羰基、取代烷基氧基羰基、取代芳基氧基羰基、取代烷基磺酰基或取代芳基磺酰基，分别表示被选自卤原子、烷氧基、烷基、芳基、卤代芳基、烷氧基芳基及硝基中的一种或多种基团取代的烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。
本发明中所谓的“多个基团”中各基团可以相同或不同，另外优选表示2或3个基团，较优选表示2个基团。
另外，本发明中所谓的“基团”还包括氢原子、卤原子及氧配体。
本发明化合物中的“盐”，只要是允许作为药物的盐即可，没有特别限定，可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐，与溴代甲烷、碘甲烷等季铵盐、溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐，与锂、钠、钾等碱金属形成的盐，与钙、镁等碱土金属形成的盐，与铁、锌等形成的金属盐，与氨形成的盐，与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、普鲁卡因、N，N-双(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有机胺形成的盐等。
本发明化合物中存在几何异构体或光学异构体时，上述异构体也包含在本发明的范围之中。
另外，本发明化合物也可以为水合物或溶剂合物的状态。
进而，本发明化合物中存在质子互变异构性时，上述互变异构体也包含在本发明之中。
(a)作为本发明化合物中的优选例，可以举出在通式(I’)表示的化合物中各基团为下述的基团的化合物或其盐。
Figure BSA00000865543000081
(a1)环A表示
Figure BSA00000865543000082
或；及/或
(a2)Ra表示氢原子、卤原子、烷基或烷氧基；及/或
(a3)环B’表示
Figure BSA00000865543000084
或
Figure BSA00000865543000085
；及/或
(a4)X和Y相同或不同，表示氧原子或硫原子(但是，X为硫原子且Y为氧原子的情况除外)；及/或
(a5)R2和R2’相同或不同，表示氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；及/或
(a6)R3表示氢原子、卤原子、氨基、环烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族杂环基；及/或
(a7)R4表示氢原子、卤原子、氨基、环烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族杂环基。
即，通式(I’)表示的化合物中，由选自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)及(a7)中的一种或两种以上的各组合构成的化合物或其盐。
(b)作为本发明化合物中的较优选例，可以举出上述(a)中定义的通式(I’)表示的化合物中各基团为下述基团的化合物或其盐。
(b1)环A表示
Figure BSA00000865543000091
或
Figure BSA00000865543000092
；及/或
(b2)Ra表示氢原子、卤原子或烷氧基；及/或
(b3)环B’表示
Figure BSA00000865543000093
或
Figure BSA00000865543000094
；及/或
(b4)X和Y相同或不同，表示氧原子或硫原子(但是，X为硫原子且Y为氧原子的情况除外)；及/或
(b5)R2和R2’相同或不同，表示氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；及/或
(b6)R3表示氢原子、卤原子、氨基、环烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基氨基羰基或非芳香族杂环基；及/或
(b7)R4表示氢原子或氨基。
即，在上述(a)所定义的通式(I’)表示的化合物中，由选自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)及(b7)的一种或两种以上的各组合构成的化合物或其盐。
(c)作为本发明化合物中的较优选例，可以举出上述(b)中定义的通式(I’)表示的化合物中各基团为下述基团的化合物或其盐。
(c1)环A表示
Figure BSA00000865543000101
或
Figure BSA00000865543000102
；及/或
(c2)Ra表示氢原子、溴原子或甲氧基；及/或
(c3)环B’表示
Figure BSA00000865543000103
或
Figure BSA00000865543000104
；及/或
(c4)X和Y相同或不同，表示氧原子或硫原子(但是，X为硫原子且Y为氧原子的情况除外)；及/或
(c5)R2和R2’相同或不同，表示氢原子、溴原子、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基；及/或
(c6)R3表示氢原子、氟原子、氨基、环丙基氨基、甲基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲基氨基羰基或吗啉-4-基；及/或
(c7)R4表示氢原子或氨基。
即，在上述(b)定义的通式(I’)表示的化合物中，由选自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)及(c7)中的一种或两种2以上的各组合构成的化合物或其盐。
(d)作为本发明化合物中的特别优选例的具体例，可以举出下述化合物或其盐。
·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·N-(3-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-氨基嘧啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·N-(3-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-环丙基氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-吗啉基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-吗啉基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺盐酸盐、
·5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺盐酸盐
·5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺盐酸盐、
·5-(5-溴-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(4-(2-(5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基氧基)甲基吡啶-2-基)乙酰胺、
·N-(4-(2-(5-(3-三氟甲基苯基)氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基)氧基甲基吡啶-2-基)乙酰胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·N-苯基-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(3-(吡啶-4-基甲基)硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺
·5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、及
·5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺。
本发明化合物可以通过以下三种常用方法A、B及C进行制备。需要说明的是，对于各具体的制备方法，在下述的实施例[制备例项]中进行详细说明。另外，下述合成途径中使用的Ralkyl表示甲基或乙基等烷基，Hal表示溴等卤原子。
本发明化合物(I)可以根据R1基及R2基的种类根据常用的合成途径A进行合成。以下给出常用的合成途径A的具体方法(A-1～7)。
常用的合成途径A
本发明化合物(I)可以根据合成途径A-1进行制备。即，X为氧原子时，在二氯甲烷等有机溶剂中，使用三苯基膦、四氯化碳、和有机碱如三乙胺等，使化合物(II；X＝O)在室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(I；X＝O)。另外，X为硫原子时，在乙醇等有机溶剂中，使化合物(II；X＝S)和浓硫酸在室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(I；X＝S)。
合成途径A-1
Figure BSA00000865543000171
化合物(II)可以根据合成途径A-2制备。即，在甲醇等有机溶剂中，在室温～100℃下，使化合物(III)与异氰酸酯(IV；X＝O)或异硫氰酸酯(IV；X＝S)反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(II)。
合成途径A-2
化合物(III)可以根据合成途径A-3制备。即，在二氯甲烷、甲醇等有机溶剂中，在室温或回流条件下，使化合物(V)和肼水合物(VI)反应1小时～24小时反应，由此可以得到化合物(III)。
合成途径A-3
Figure BSA00000865543000182
化合物(V)可以根据合成途径A-4制备。即，在四氢呋喃等有机溶剂中，在碳酸钾等碱存在下，在室温～100℃下，使化合物(VII)和化合物(VIII)反应1小时～24小时反应，由此可以得到化合物(V)。
合成途径A-4
Figure BSA00000865543000183
另外，在合成途径A-1中使用的化合物(II)也可以根据合成途径A-5制备。即，在N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中，使用EDC-HCl等水溶性碳二亚胺和三乙胺等碱，使化合物(IX)和氨基脲(X；原子X＝O)或氨基硫脲(X；原子X＝S)脱水缩合1小时～24小时，由此可以得到化合物(II)。
合成途径A-5
Figure BSA00000865543000191
化合物(IX)可以根据合成途径A-6制备。即，在乙醇等有机溶剂中，在氢氧化钠水溶液等碱存在下，在室温～100℃下，使在合成途径A-4中制备得到的化合物(V)水解1小时～24小时，由此可以得到化合物(IX)。
合成途径A-6
Figure BSA00000865543000192
另外，在合成途径A-5中使用的化合物(IX)也可以根据合成途径A-7制备。即，在N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中，使用三乙胺等碱，使化合物(XI)和化合物(VIII)反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(IX)。
合成途径A-6
Figure BSA00000865543000193
常用的合成途径B
本发明化合物(I)的一部分可以根据R1基和R2基的种类，根据常用的合成途径B合成。以下给出常用的合成途径B的具体的方法(B-1～4)。
本发明化合物(I)可以根据合成途径B-1制备。即，在四氢呋喃等有机溶剂中，在碳酸钾等碱存在下，使化合物(XII)和化合物(VIII)在室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(I)。
合成途径B-1
Figure BSA00000865543000201
化合物(XII)可以根据合成途径B-2制备。即，X为氧原子时，在二氯甲烷等有机溶剂中，使用三苯基膦、四氯化碳、和有机碱如三乙胺等，使化合物(XIII；X＝O)在室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XII；X＝O)。另外，X为硫原子时，在乙醇等有机溶剂中，使化合物(XIII；X＝S)和浓硫酸在室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XII；X＝S)。
合成途径B-2
Figure BSA00000865543000202
化合物(XIII)可以根据合成途径B-3制备。即，在甲醇等有机溶剂中，使化合物(XIV)与异氰酸酯(IV；X＝O)或异硫氰酸酯(IV；X＝S)在室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XIII)。
合成途径B-3
Figure BSA00000865543000211
化合物(XIV)可以根据合成途径B-4制备。即，在甲醇等有机溶剂中，在室温或回流条件下，使化合物(VII)和肼水合物(VI)反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XIV)。
合成途径B-4
常用的合成途径C
本发明化合物(I；Y＝S)的一部分，也可以根据R1基和R2基的种类根据常用的合成途径C合成。以下给出常用的合成途径C的具体的方法(C-1～6)。
本发明化合物(I；Y＝S)可以根据合成途径C-1制备。即，在四氢呋喃等有机溶剂中，在叔丁醇钠等碱存在下，使化合物(XV)与化合物(VIII)在冰冷下～室温下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(I；Y＝S)。
合成途径C-1
Figure BSA00000865543000213
化合物(XV)可以根据合成途径C-2制备。即，在二氧杂环己烷等有机溶剂中，使用4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)等配体和双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)等过渡金属催化剂，在二异丙基乙基胺(DIEA)等有机碱存在下，使化合物(XVI)和3-巯基丙酸2-乙基己基酯(XVII)在室温～150℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XV)。
合成途径C-2
Figure BSA00000865543000221
另外，本发明化合物(I；Y＝S)也可以根据合成途径C-3制备。即，在二氧杂环己烷等有机溶剂中，使用4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)等配体和双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)等过渡金属催化剂，在二异丙基乙基胺(DIEA)等有机碱存在下，使化合物(XVI)和化合物(XVIII)在室温～150℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(I；Y＝S)。
合成途径C-3
Figure BSA00000865543000222
化合物(XVI)可以根据合成途径C-4制备。即，X为氧原子时，在二氯甲烷等有机溶剂中，使用三苯基膦、四氯化碳、和有机碱如三乙胺等，使化合物(XIX；X＝O)在室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XVI；X＝O)。另外，X为硫原子时，在乙醇等有机溶剂中，使化合物(XIX；X＝S)和浓硫酸在室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XVI；X＝S)。
合成途径C-4
化合物(XIX)可以根据合成途径C-5制备。即，在甲醇等有机溶剂中，在室温～100℃下，使化合物(XX)和异氰酸酯(IV；X＝O)或异硫氰酸酯(IV；X＝S)反应1小时～24小时反应，由此可以得到化合物(XIX)。
合成途径C-5
化合物(XX)可以根据合成途径C-6制备。即，在甲醇等有机溶剂中，在室温或回流条件下，使化合物(XXI)和肼水合物(VI)反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XX)。
合成途径C-6
Figure BSA00000865543000233
根据上述合成途径制备的本发明化合物，也可以根据常用的技术，制成上述盐、水合物或溶剂合物的状态。
为了确认本发明化合物的有用性，使用通过作为评价药物的血管新生抑制效果的方法的ELISA法进行的激酶(KDR)抑制活性的评价体系，进行本发明化合物的酪氨酸激酶(KDR)抑制效果试验，评价其血管新生抑制效果。其详细情况在下述实施例[药理试验项]中说明，可以确认本发明化合物显示优异的酪氨酸激酶(KDR)抑制作用，具有血管新生抑制效果。
如上所述，已有报道指出血管新生与癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变、糖尿病黄斑浮肿、寻常性牛皮癣、粥状动脉硬化等疾病关系密切。因此，本发明化合物作为与血管新生有关的上述疾病的治疗剂是非常值得期待的。
本发明化合物可以口服给药也可以非口服给药。作为给药剂型，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、注射剂、软膏、滴眼剂、眼药膏等，上述剂型可以使用常用的技术进行制剂化。
例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂，可以根据需要使用下述物质进行配制，即：乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂；硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂；羧甲基纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂；羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等包衣剂；对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定剂；甜味料、酸味料、香料等除味除臭剂等。
另外，注射剂、滴眼剂等非口服制剂，可以根据需要使用下述物质进行配制，即：氯化钠、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、山梨醇、甘露醇等等渗剂；磷酸钠、磷酸氢钠、乙酸钠、柠檬酸，冰醋酸、氨丁三醇等缓冲剂；聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、苄索氯铵(benzethonium chloride)、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、氯丁醇等防腐剂；盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂；苄醇等镇痛剂(soothing agent)等。
本发明还涉及与血管新生有关的疾病的治疗方法，所述治疗方法向患者(特别是对人)给与治疗上有效量的本发明化合物或其盐。本发明化合物的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当地选择使用。例如，口服制剂通常每1日0.01～1000mg、优选1～100mg，1次或分成数次给与。另外，滴眼剂通常1次或分成数次给与浓度为0.0001％～10％(w/v)、优选为0.01％～5％(w/v)的制剂。
[制备例]
参考例1
2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(参考化合物1-1)
在冰冷下，向水杨酸甲酯(10g、66mmol)和4-氯甲基吡啶盐酸盐(11g、67mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(150mL)中，加入碳酸钾(19g、140mmol)，升温至室温搅拌一夜。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(150mL、2次)萃取。用饱和食盐水(200mL)清洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，使其干燥得到为无色固体的标题参考化合物12g(75％)。
Figure BSA00000865543000251
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
δ3.93(s，3H)，5.19(s，2H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43-7.50(m，3H)，7.87(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.63(d，J＝6.1Hz，2H)
以下，使用选自已知化合物、4-氯甲基喹啉(CAS#5632-17-7；WO2006/093253)及2-乙酰氨基-4-甲磺酰基氧基甲基吡啶(CAS#864461-12-1；WO2005/085201)及市售化合物中的化合物，按照参考化合物1-1的制备方法，得到参考化合物1-2～8。
2-(喹啉-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(参考化合物1-2)
Figure BSA00000865543000261
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ3.84(s，3H)，5.78(s，2H)，7.10(m，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.71(m，2H)，7.77(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.84(d，J＝4.4Hz，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.96(d，J＝4.2Hz，1H)
2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(参考化合物1-3)
Figure BSA00000865543000262
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.10(s，3H)，3.85(s，3H)，5.26(s，2H)，7.06(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.54(m，1H)，7.71(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.31(d，J＝5.1Hz，1H)，10.50(s，1H)
3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯(参考化合物1-4)
Figure BSA00000865543000263
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ3.77(s，3H)，5.36(s，2H)，7.15(d，J＝5.5Hz，1H)，7.46(d，J＝5.3Hz，2H)，7.84(d，J＝5.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝5.3，1.5Hz，2H)
5-溴-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲基(参考化合物1-5)
Figure BSA00000865543000271
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
δ3.93(s，3H)，5.17(s，2H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(d，J＝6.1Hz，2H)，7.55(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.99(d，J＝2.6Hz，1H)，8.64(d，J＝6.1Hz，2H)
5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(参考化合物1-6)
Figure BSA00000865543000272
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ3.74(s，3H)，3.84(s，3H)，5.20(s，2H)，7.10-7.24(m，3H)，7.48(d，J＝5.1Hz，2H)，8.59(d，J＝5.1Hz，2H)
3-(吡啶-4-基)甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(参考化合物1-7)
Figure BSA00000865543000281
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ3.88(s，3H)，5.34(s，2H)，7.43(d，J＝5.3Hz，2H)，7.54-7.63(m，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，8.22(d，J＝4.2Hz，1H)，8.60(d，J＝5.3Hz，2H)
3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯(参考化合物1-8)
Figure BSA00000865543000282
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.09(s，3H)，3.79(s，3H)，5.34(s，2H)，7.13-7.18(m，2H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，10.52(s，1H)
参考例2
2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰肼(参考化合物2-1)
在室温下，在2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(5.8g、24mmol、参考化合物1-1)的甲醇溶液(20mL)中加入肼一水合物(4.6g、92mmol)，加热回流7小时。浓缩反应溶液，用甲醇使得到的残渣悬浮，滤取固体。在减压下干燥固体，得到为无色固体的标题参考化合物3.7g(63％)。
Figure BSA00000865543000291
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
δ4.17(brs，2H)，5.27(s，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33(d，J＝5.9Hz，2H)，7.43(m，1H)，8.22(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.67(d，J＝5.9Hz，2H)，8.78(brs，1H)
以下，使用选自参考化合物1-2、1-4-7、已知化合物及市售化合物中的化合物，按照参考化合物2-1的制备方法，得到参考化合物2-2～8。
2-(喹啉-4-基)甲氧基苯甲酰肼(参考化合物2-2)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.52(s，2H)，5.78(s，2H)，7.06(m，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.56(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.82(m，1H)，8.08(d，J＝7.5Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.91(d，J＝4.0Hz，1H)，9.32(s，1H)
3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-甲酰肼(参考化合物2-3)
Figure BSA00000865543000293
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.50(brs，2H)，5.38(s，2H)，7.05(d，J＝5.5Hz，1H)，7.46(d，J＝5.3Hz，2H)，7.84(d，J＝5.5Hz，1H)，8.58-8.60(m，3H)
5-溴-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰肼(参考化合物2-4)
Figure BSA00000865543000301
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
δ4.16(d，J＝4.0Hz，2H)，5.25(s，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝5.9Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，8.33(d，J＝2.6Hz，1H)，8.68(d，J＝5.9Hz，2H)，8.72(br s，1H)
5-甲氧基-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲酰肼(参考化合物2-5)
Figure BSA00000865543000302
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ3.72(s，3H)，4.54(s，2H)，5.23(s，2H)，6.45-7.05(m，2H)，7.13(m，1H)，7.44(d，J＝4.2Hz，2H)，8.56(d，J＝4.2Hz，2H)，9.33(s，1H)
3-(吡啶-4-基)甲氧基2-吡啶甲酰肼(参考化合物2-6)
Figure BSA00000865543000311
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.51(s，2H)，5.29(s，2H)，7.42-7.48(m，3H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)，8.58(d，J＝5.9Hz，2H)，9.53(s，1H)
3-溴噻吩-2-甲酰肼(参考化合物2-7)
Figure BSA00000865543000312
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ9.44(1H，s)，7.77(1H，d，J＝5.1Hz)，7.16(1H，d，J＝5.1Hz)，4.55(2H，s)
2-溴噻吩-3-甲酰肼(参考化合物2-8)
Figure BSA00000865543000313
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ9.54(1H，s)，7.63(1H，d，J＝5.7Hz)，7.20(1H，d，J＝5.7Hz)，4.58(2H，s)
参考例3
2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸(参考化合物3-1)
在冰冷下，在2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸甲酯(1.1g，3.7mmol、参考化合物1-3)的四氢呋喃溶液(10mL)中，加入1M氢氧化钠水溶液(8.0mL、8.0mmol)，升温至室温搅拌一夜。在冰冷下，在反应溶液中加入1M盐酸(8.0mL、8.0mmol)，滤取析出的固体，在减压下干燥，得到为无色固体的标题参考化合物510mg(48％)。
Figure BSA00000865543000321
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.09(s，3H)，5.25(s，2H)，7.04(m，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝6.6Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.68(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，10.49(s，1H)，12.69(brs，1H)
以下，使用选自参考化合物1-8及市售化合物中的化合物，按照参考化合物3-1的制备方法，得到参考化合物3-2。
3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-甲酸(参考化合物3-2)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.09(s，3H)，5.31(s，2H)，7.08(d，J＝5.5Hz，1H)，7.18(d，J＝6.0Hz，1H)，7.74(d，J＝5.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.29(d，J＝6.0Hz，1H)，10.51(s，1H)，12.60(br s，1H)
参考例4
2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基烟酸(参考化合物4-1)
在冰冷下，在2-乙酰氨基-4-甲磺酰基氧基甲基吡啶(CAS#864461-12-1；WO2005/085201)(2.2g、9.0mmol)和2-巯基烟酸(1.5g、9.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)悬浮液中，加入三乙胺(3.8mL、27mmol)，在40度下搅拌一夜。用乙酸乙酯(80mL)稀释反应液，用0.1M氢氧化钠水溶液(200mL)萃取。在水层中加入1M盐酸使pH变为7，滤取析出的固体。减压下使固体干燥，得到为褐色固体的标题参考化合物1.8g(收率66％)。
Figure BSA00000865543000331
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)
δ2.07(s，3H)，4.36(s，2H)，7.11(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.41(s，1H)，13.47(brs，1H)
以下，使用选自已知化合物、4-溴甲基-2-甲基氨基羰基吡啶(CAS#872706-94-0；WO2006/002383)及市售化合物中的化合物，按照参考化合物4-1的制备方法，得到参考化合物4-2。
2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基烟酸(参考化合物4-2)
Figure BSA00000865543000332
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.80(d，J＝5.1Hz，3H)，4.47(s，2H)，7.26(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.61(m，1H)，8.06(d，J＝0.7Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.50(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.72(q，J＝5.1Hz，1H)，13.40(brs，1H)
参考例5
1-(2-溴苯甲酰基)-4-苯基氨基脲(参考化合物5-1)
在2-溴苯肼(500mg、2.3mmol)的甲醇溶液(5mL)中在室温下加入异氰酸苯酯(280mg、2.4mmol)，加热回流1小时。室温下冷却，滤取析出的固体，在减压下干燥，得到为无色固体的标题参考化合物370mg(48％)。
Figure BSA00000865543000341
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ6.70(t，J＝7.3Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，2H)，7.40-7.55(m，5H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.75(s，1H)，10.19(s，1H)
以下，使用选自参考化合物2-1～8、已知化合物及市售化合物中的化合物，按照参考化合物5-1的制备方法，得到参考化合物5-2～22、6-1～16。
1-(2-溴苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)氨基脲(参考化合物5-2)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.56(m，5H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.92(s，1H)，10.19(s，1H)
1-(2-溴苯甲酰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(参考化合物5-3)
Figure BSA00000865543000351
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.60(m，4H)，7.62-7.74(m，2H)，8.01(s，1H)，8.55(s，1H)，9.18(s，1H)，10.20(s，1H)
1-(2-溴苯甲酰基)-4-(4-叔丁基苯基)氨基脲(参考化合物5-4)
Figure BSA00000865543000352
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.26(s，9H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.55(m，3H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.64(s，1H)，10.17(s，1H)
1-(2-溴苯甲酰基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)氨基脲(参考化合物5-5)
Figure BSA00000865543000353
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38-7.56(m，3H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.99(s，1H)，10.19(s，1H)
1-(2-溴苯甲酰基)-4-苯基氨基硫脲(参考化合物5-6)
Figure BSA00000865543000361
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.50(m，4H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，9.70(brs，1H)，9.86(brs，1H)，10.46(s，1H)
1-(2-溴苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)氨基硫脲(参考化合物5-7)
Figure BSA00000865543000362
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.36-7.60(m，6H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(m，1H)，9.70(brs，1H)，9.97(s，1H)，10.48(s，1H)
1-(2-溴苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)氨基硫脲(参考化合物5-8)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.54(m，3H)，7.68-7.80(m，3H)，9.80(brs，1H)，10.04(s，1H)，10.49(s，1H)
1-(2-溴苯甲酰基)-4-(4-叔丁基苯基)氨基硫脲(参考化合物5-9)
Figure BSA00000865543000364
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.29(s，9H)，7.35-7.55(m，6H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.3Hz，1H)，9.58(brs，1H)，9.80(brs，1H)，10.45(s，1H)
1-(2-溴苯甲酰基)-4-(4-三氟甲基苯基)氨基硫脲(参考化合物5-10)
Figure BSA00000865543000371
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.40-7.55(m，2H)，7.68-7.86(m，6H)，9.80(brs，1H)，10.13(s，1H)，10.53(brs，1H)
1-(2-溴苯甲酰基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)氨基硫脲(参考化合物5-11)
Figure BSA00000865543000372
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.46(m，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，9.80(br s，1H)，9.99(s，1H)，10.48(s，1H)
2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-苯基肼基甲酰胺(参考化合物5-12)
Figure BSA00000865543000373
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.00(1H，s)，8.83(1H，s)，8.29(1H，s)，7.86(1H，d，J＝5.1Hz)，7.46(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29-7.22(3H，m)，6.90(1H，t，J＝7.2Hz)
2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(4-氯苯基)肼基甲酰胺(参考化合物5-13)
Figure BSA00000865543000381
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.00(1H，s)，9.02(1H，s)，8.39(1H，s)，7.86(1H，d，J＝5.1Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝5.1Hz)
2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)肼基甲酰胺(参考化合物5-14)
Figure BSA00000865543000382
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.02(1H，s)，9.07(1H，s)，8.42(1H，s)，7.87(1H，d，J＝5.1Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，d，J＝5.1Hz)
2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(3-三氟甲基苯基)肼基甲酰胺(参考化合物5-15)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.00(1H，s)，9.25(1H，s)，8.53(1H，s)，7.87(1H，d，J＝5.1Hz)，7.68(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，7.23(1H，d，J＝5.1Hz)
2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-苯基肼基硫代甲酰胺(参考化合物5-16)
Figure BSA00000865543000391
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.52(1H，s)，9.83(2H，s)，7.88(1H，d，J＝5.1Hz)，7.47(2H，d，J＝7.2Hz)，7.33(2H，d，J＝7.2Hz)，7.23(1H，d，J＝5.1Hz)，7.15(1H，t，J＝7.2Hz)
2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(4-氯苯基)肼基硫代甲酰胺(参考化合物5-17)
Figure BSA00000865543000392
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.25(1H，s)，9.93(2H，s)，7.88(1H，d，J＝5.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，d，J＝5.1Hz)
2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)肼基硫代甲酰胺(参考化合物5-18)
Figure BSA00000865543000393
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.27(1H，s)，9.93(2H，s)，7.83(1H，d，J＝5.2Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，d，J＝5.2Hz)
2-(3-溴噻吩-2-羰基)-N-(4-三氟甲基苯基)肼基硫代甲酰胺(参考化合物5-19)
Figure BSA00000865543000401
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.27(1H，s)，10.04(2H，s)，7.90-7.82(3H，m)，7.57-7.54(2H，m)，7.24(1H，d，J＝5.1Hz)
2-(2-溴噻吩-3-羰基)-N-(4-氯苯基)肼基甲酰胺(参考化合物5-20)
Figure BSA00000865543000402
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.09(1H，s)，9.04(1H，s)，8.36(1H，s)，7.68(1H，d，J＝5.7Hz)，7.51(2H，d，J＝8.9Hz)，7.38(1H，d，J＝5.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.9Hz)
2-(2-溴噻吩-3-羰基)-N-(3-三氟甲基苯基)肼基甲酰胺(参考化合物5-21)
Figure BSA00000865543000403
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.11(1H，s)，9.22(1H，s)，8.47(1H，s)，7.99(1H，s)，7.71-7.64(2H，m)，7.50(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.7Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)
1-(2-溴苯甲酰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基硫脲(参考化合物5-22)
Figure BSA00000865543000411
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.50(1H，s)，10.11(1H，s)，9.90(1H，brs)，8.00-7.40(8H，m)
4-苯基-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰基)氨基脲(参考化合物6-1)
Figure BSA00000865543000412
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.33(s，2H)，6.97(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.44-7.50(m，3H)，7.55(d，J＝5.9Hz，2H)，7.68(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.32(d，J＝1.7Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.6，1.7Hz，2H)，8.76(s，1H)，9.94(d，J＝1.8Hz，1H)
4-(4-氯苯基)-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰基)氨基脲(参考化合物6-2)
Figure BSA00000865543000421
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.33(s，2H)，7.07(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.55(m，5H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.55(d，J＝5.7Hz，2H)，8.94(brs，1H)，9.95(s，1H)
1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(参考化合物6-3)
Figure BSA00000865543000422
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.34(s，2H)，7.08(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45-7.56(m，4H)，7.65-7.70(m，2H)，8.01(s，1H)，8.50-8.60(m，3H)，9.18(s，1H)，9.96(s，1H)
4-苯基-1-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯甲酰基)氨基脲(参考化合物6-4)
Figure BSA00000865543000423
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.82(s，2H)，6.97(dd，J＝7.5，7.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.1，7.5Hz，2H)，7.38-7.54(m，4H)，7.68(m，2H)，7.81(m，1H)，7.87(d，J＝4.4Hz，1H)，8.07(d，J＝7.7Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，8.30(d，J＝1.7Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.87(d，J＝4.4Hz，1H)，9.97(d，J＝1.8Hz，1H)
4-苯基-1-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-羰基)氨基脲(参考化合物6-5)
δ5.45(s，2H)，6.96(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H)，7.10(d，J＝5.3Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.3，7.1Hz，2H)，7.45-7.53(m，4H)，7.76(d，J＝5.3Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.58(d，J＝5.8Hz，2H)，8.86(s，1H)，9.20(d，J＝1.8Hz，1H)
4-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰基)氨基脲(参考化合物6-6)
Figure BSA00000865543000432
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.33(s，2H)，7.08(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.50(m，1H)，7.54(d，J＝5.7Hz，2H)，7.63(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，8.54-8.59(m，4H)，9.25(s，1H)，10.16(s，1H)
4-(4-叔丁基苯基)-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰基)氨基脲(参考化合物6-7)
Figure BSA00000865543000441
wH-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.26(s，9H)，5.33(s，2H)，7.08(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.50(m，1H)，7.54(d，J＝5.9Hz，2H)，7.67(d，J＝5.7Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.55(d，J＝6.1Hz，2H)，8.67(s，1H)，9.93(s，1H)
1-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(参考化合物6-8)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.45(s，2H)，7.10(d，J＝5.5Hz，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47-7.52(m，3H)，7.77(d，J＝5.5Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.49(s，1H)，8.57(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，9.25(s，2H)
2-(5-溴-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰基)-N-苯基肼基甲酰胺(参考化合物6-9)
Figure BSA00000865543000451
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.33(s，2H)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.7Hz，2H)，7.46(d，J＝7.7Hz，2H)，7.52(d，J＝4.6Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.74(br s，1H)，8.35(br s，1H)，8.55(d，J＝4.6Hz，2H)，8.80(br s，1H)，10.05(br s，1H)
2-(5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)基甲氧基苯甲酰基)-N-苯基肼基甲酰胺(参考化合物6-10)
Figure BSA00000865543000452
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ3.75(s，3H)，5.28(s，2H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，7.10(t，J＝9.2Hz，1H)，7.23(d，J＝3.1Hz，1H)，7.27(t，J＝7.3Hz，2H)，7.46(d，J＝7.7Hz，2H)，7.53(d，J＝5.5Hz，2H)，8.33(s，1H)，8.55(d，J＝5.5Hz，2H)，8.79(s，1H)，9.96(s，1H)
N-苯基-2-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶甲酰基)肼基甲酰胺(参考化合物6-11)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.32(s，2H)，6.81(t，J＝7.3Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，2H)，7.46(d，J＝7.7Hz，2H)，7.53-7.57(m，3H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，8.23-8.32(m，2H)，8.55(d，J＝5.7Hz，2H)，8.73(s，1H)，10.19(s，1H)
1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶甲酰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(参考化合物6-12)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.32(s，2H)，7.30(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.60(m，4H)，7.65-7.70(m，2H)，8.02(br s，1H)，8.24(d，J＝4.6Hz，1H)，8.50-8.60(m，3H)，9.16(br s，1H)，10.20(s，1H)
参考例6
1-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰基)-4-苯基氨基脲(参考化合物6-13)
在冰冷下，在2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯甲酸(500mg、1.8mmol、参考化合物3-1)和4-苯基氨基脲(265mg、1.8mmol)和二异丙基胺(450μL、2.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5.0mL)中，加入HCTU(940mg、2.3mmol)，在室温下，搅拌8小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应溶液，加入0.1M氢氧化钠水溶液(20mL)，用饱和食盐水清洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醇，滤取析出的固体。减压下干燥固体，得到为无色固体的标题参考化合物250mg(46％)。
Figure BSA00000865543000471
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.09(s，3H)，5.33(s，2H)，6.96(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.07(m，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.29(m，3H)，7.42-7.49(m，3H)，7.69(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.26(d，J＝5.0Hz，1H)，8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，8.74(brs，1H)，9.90(d，J＝2.0Hz，1H)，10.52(s，1H)
以下，使用选自参考化合物3-2、4-1，4-2、2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基烟酸(CAS#864460-87-7；WO2005/085201)、2-(吡啶-4-基)甲硫基烟酸(CAS#312921-84-9；WO2004/078723)、2-(2-喹啉-4-基)甲硫基烟酸(CAS#909007-26-7；WO2006/093253)及市售化合物中的化合物，按照参考化合物6-13的制备方法，得到参考化合物6-14～31。
1-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-苯基氨基脲(参考化合物6-14)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.43(s，9H)，4.28(s，2H)，6.83(t，J＝7.3Hz，1H)，7.08-7.23(m，7H)，7.95(s，1H)，8.15-8.25(m，3H)，8.35(m，1H)，8.65(s，1H)，9.76(s，1H)
1-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(4-氯苯基)氨基脲(参考化合物6-15)
Figure BSA00000865543000481
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.44(s，9H)，4.32(s，2H)，7.10(m，1H)，7.14-7.24(m，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.94(m，1H)，8.04-8.28(m，2H)，8.45(brs，1H)，8.65(m，1H)，9.25(brs，1H)，9.81(brs，1H)
1-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(参考化合物6-16)
Figure BSA00000865543000482
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.46(s，9H)，4.35(s，2H)，7.03(brd，J＝5.0Hz，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.49(t，J＝8.3Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.87(s，1H)，7.98(brs，1H)，8.05(m，1H)，8.10(d，J＝5.1Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.60(brd，J＝5.0Hz，1H)，9.20(s，1H)，9.69(s，1H)，10.65(s，1H)
4-苯基-1-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(参考化合物6-17)
Figure BSA00000865543000491
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.36(s，2H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，2H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝5.9Hz，2H)，7.45(d，J＝7.3Hz，2H)，8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27(brs，1H)，8.46(d，J＝5.9Hz，2H)，8.59(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.81(brs，1H)，10.32(s，1H)
4-(4-氯苯基)-1-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(参考化合物6-18)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.39(s，2H)，7.28(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝5.9Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(m，1H)，8.36(brs，1H)，8.45(d，J＝5.9Hz，2H)，8.59(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.97(brs，1H)，10.32(brs，1H)
1-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(参考化合物6-19)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.39(s，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.40(d，J＝5.9Hz，2H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69(t，J＝7.9Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.05(m，1H)，8.45(d，J＝5.9Hz，2H)，8.52(s，1H)，8.60(m，1H)，9.26(s，1H)，10.35(s，1H)
4-苯基-1-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(参考化合物6-20)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.91(s，2H)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H)，7.23(t，J＝7.3Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.7，5.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.3Hz，2H)，7.62(d，J＝4.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，8.22-8.28(m，2H)，8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，8.77(brs，1H)，8.79(d，J＝4.2Hz，1H)，10.32(s，1H)
4-(4-氯苯基)-1-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(参考化合物6-21)
Figure BSA00000865543000511
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.91(s，2H)，7.25-7.34(m，3H)，7.46(t，J＝8.8Hz，2H)，7.60-7.70(m，2H)，7.78(m，1H)，8.01-8.07(m，2H)，8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.64(m，1H)，8.79(d，J＝4.4Hz，1H)，8.94(brs，1H)，10.32(brs，1H)
1-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(参考化合物6-22)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.91(s，2H)，7.26-7.34(m，2H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.9，4.6Hz，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.77(m，1H)，7.95(s，1H)，8.00-8.14(m，3H)，8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.80(d，J＝5.1Hz，1H)，9.22(brs，1H)，10.35(brs，1H)
1-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-苯基氨基脲(参考化合物6-23)
Figure BSA00000865543000521
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.06(s，3H)，4.36(s，2H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，7.10(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21-7.31(m，3H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，8.03(d，J＝7.0Hz，1H)，8.14-8.20(m，2H)，8.29(s，1H)，8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.85(s，1H)，10.32(s，1H)，10.41(s，1H)
4-(4-氯苯基)-1-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(参考化合物6-24)
Figure BSA00000865543000522
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.07(s，3H)，4.36(s，2H)，7.09(brd，J＝6.4Hz，1H)，7.25-7.32(m，3H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(brd，J＝6.8Hz，1H)，8.14-8.18(m，2H)，8.37(brs，1H)，8.58(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，8.96(brs，1H)，10.32(s，1H)，10.40(s，1H)
1-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(参考化合物6-25)
Figure BSA00000865543000523
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.06(s，3H)，4.37(s，2H)，7.09(brd，J＝5.1Hz，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69(brd，J＝8.6Hz，1H)，7.97(brs，1H)，8.05(m，1H)，8.14-8.20(m，2H)，8.51(s，1H)，8.59(m，1H)，9.21(brs，1H)，10.34(s，1H)，10.40(s，1H)
1-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-苯基氨基脲(参考化合物6-26)
Figure BSA00000865543000531
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，4.48(s，2H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，7.22-7.32(m，3H)，7.46(d，J＝7.5Hz，2H)，7.60(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，8.00-8.08(m，2H)，8.28(brs，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.72(q，J＝4.8Hz，1H)，8.82(brs，1H)，10.33(s，1H)
4-(4-氯苯基)-1-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)氨基脲(参考化合物6-27)
Figure BSA00000865543000532
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，4.48(s，2H)，7.25-7.34(m，3H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，8.00-8.08(m，2H)，8.38(s，1H)，8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.73(q，J＝4.8Hz，1H)，8.99(brs，1H)，10.34(s，1H)
1-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)氨基脲(参考化合物6-28)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，4.48(s，2H)，7.26-7.34(m，2H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，7.98(brs，1H)，8.04-8.10(m，2H)，8.50(d，J＝5.0Hz，1H)，8.53(brs，1H)，8.58(m，1H)，8.73(q，J＝4.8Hz，1H)，9.23(brs，1H)，10.37(s，1H)
1-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-羰基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)氨基脲(参考化合物6-29)
Figure BSA00000865543000542
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.06(s，3H)，4.36(s，2H)，7.10(d，J＝5.1Hz，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，8.03(d，J＝7.3Hz，1H)，8.14-8.20(m，2H)，8.40(br s，1H)，8.57-8.61(m，1H)，9.03(s，1H)，10.33(s，1H)，10.41(s，1H)
2-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-羰基)-N-苯基肼基甲酰胺(参考化合物6-30)
Figure BSA00000865543000551
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.08(s，3H)，5.44(s，2H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝5.5Hz，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.46(d，J＝7.7Hz，2H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，8.17(br s，1H)，8.24(br s，1H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.85(br s，1H)，9.16(br s，1H)，10.54(s，1H)
2-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-羰基)-N-(3-三氟甲基苯基)肼基甲酰胺(参考化合物6-31)
Figure BSA00000865543000552
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.07(s，3H)，5.44(s，2H)，7.08(d，J＝5.5Hz，1H)，7.22(d，J＝5.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(t，J＝8.3Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.77(d，J＝5.5Hz，1H)，7.98(br s，1H)，8.17(br s，1H)，8.29(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(br s，1H)，9.20(brs，1H)，9.24(br s，1H)，10.55(s，1H)
参考例7
5-(2-溴苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(参考化合物7-1)
在冰冷下，在1-(2-溴苯甲酰基)-4-苯基氨基脲(330mg、0.98mmol、参考化合物5-1)、三苯基膦(390mg、1.5mmol)和三乙胺(0.20mL、9.7mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中，加入四氯化碳(2.5mL、1.4mmol)和四氢呋喃(5mL)，加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)用饱和食盐水(10mL)清洗2次。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，得到为无色固体的标题参考化合物260mg(82％)。
Figure BSA00000865543000561
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.03(t，J＝7.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9，7.3Hz，1H)，7.49-7.64(m，4H)，7.86(d，J＝7.9Hz，2H)，11.00(brs，1H)
以下，使用选自参考化合物5-2～5、5-12～15、5-20、5-21及市售化合物中的化合物，按照参考化合物7-1的制备方法，得到参考化合物7-2～11。
5-(2-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(参考化合物7-2)
Figure BSA00000865543000562
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，7.48-7.64(m，3H)，7.65(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87(m，1H)，10.90(s，1H)
5-(2-溴苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(参考化合物7-3)
Figure BSA00000865543000571
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.5
8-7.66(m，2H)，7.80-7.90(m，3H)，8.10(s，1H)，11.16(s，1H)
5-(2-溴苯基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(参考化合物7-4)
Figure BSA00000865543000572
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.28(s，9H)，7.27-7.45(m，6H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，10.90(brs，1H)
5-(2-溴苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(参考化合物7-5)
Figure BSA00000865543000573
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49-7.63(m，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84-7.90(m，2H)，10.97(s，1H)
5-(3-溴噻吩-2-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(参考化合物7-6)
Figure BSA00000865543000581
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.78(1H，s)，7.92(1H，d，J＝5.4Hz)，7.61(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37-7.33(3H，m)，7.03(1H，t，J＝7.2Hz)
5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(参考化合物7-7)
Figure BSA00000865543000582
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.95(1H，s)，7.90(1H，d，J＝5.2Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝5.2Hz)
5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(参考化合物7-8)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ11.02(1H，s)，7.93(1H，d，J＝5.2Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝5.2Hz)
5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(参考化合物7-9)
Figure BSA00000865543000591
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ11.20(1H，s)，8.08(1H，s)，7.94(1H，d，J＝5.2Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，7.34(1H，d，J＝5.2Hz)
5-(2-溴噻吩-3-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-10)
Figure BSA00000865543000592
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.81(1H，d，J＝5.7Hz)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，7.46-7.40(3H，m)
5-(2-溴噻吩-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-11)
Figure BSA00000865543000593
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ11.10(1H，s)，8.08(1H，s)，7.82(1H，d，J＝6.0Hz)，7.65-7.58(2H，m)，7.40(1H，d，J＝5.7Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)
参考例8
5-(2-溴苯基)-N-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-12)
在室温下，在1-(2-溴苯甲酰基)-4-苯基氨基硫脲(250mg、0.71mmol、参考化合物5-6)的乙醇溶液(2.5mL)中，加入浓硫酸(0.5mL)，加热回流30分钟。将反应溶液倒入冰水中，滤取析出的固体。减压下在60℃下干燥固体，得到为无色固体的标题参考化合物210mg(87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.04(t，J＝7.3Hz，1H)，7.32-7.62(m，4H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，10.57(s，1H)
以下，使用选自参考化合物5-7～11、5-16～19、5-22及市售化合物中的化合物，按照参考化合物7-12的制备方法，得到参考化合物7-13～22。
5-(2-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-13)
Figure BSA00000865543000602
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.32-7.68(m，4H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，10.71(s，1H)
5-(2-溴苯基)-N-(3-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-14)
Figure BSA00000865543000611
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94-7.99(m，2H)，10.79(s，1H)
5-(2-溴苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-15)
Figure BSA00000865543000612
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.48(td，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.57(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，10.99(s，1H)
5-(2-溴苯基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-16)
Figure BSA00000865543000613
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.33(s，9H)，7.27-7.45(m，6H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，10.61(s，1H)
5-(2-溴苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-17)
Figure BSA00000865543000621
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.38(m，1H)，7.48(m，1H)，7.53-7.65(m，2H)，7.78-7.88(m，2H)，7.98(m，1H)，8.27(br s，1H)，10.94(s，1H)
5-(2-溴苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-18)
Figure BSA00000865543000622
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(m，1H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，2H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，10.77(s，1H)
5-(3-溴噻吩-2-基)-N-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-19)
Figure BSA00000865543000623
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.62(1H，s)，7.82(1H，d，J＝5.4Hz)，7.64(2H，d，J＝7.8Hz)，7.38(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝5.4Hz)，7.04(1H，t，J＝7.2Hz)
5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-20)
Figure BSA00000865543000631
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.95(1H，s)，7.83(1H，d，J＝5.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝5.4Hz)
5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-21)
Figure BSA00000865543000632
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.79(1H，s)，7.83(1H，d，J＝5.3Hz)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)，7.39(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30(1H，d，J＝5.3Hz)
5-(3-溴噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(参考化合物7-22)
Figure BSA00000865543000633
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ8.24(1H，s)，7.84(1H，d，J＝5.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝5.3Hz)
参考例9
3-(2-(5-苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-1)
将装有5-(2-溴苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(2.9g、9.3mmol、参考化合物7-1)、双(二亚苄基丙酮)钯(130mg、0.23mmol)、Xantphos(260mg、0.46mmol)的容器用氮气置换。室温下在容器中依次加入二氧杂环己烷(60mL)、二异丙基乙基胺(5.0mL、29mmol)和3-巯基丙酸2-乙基己基酯(4.2mL、19mmol)，加热回流3小时。将反应溶液冷却至室温，减压下浓缩，将得到的残渣用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和食盐水(30mL)清洗。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，得到为无色固体的标题参考化合物2.8g(97％)。
Figure BSA00000865543000641
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ0.75-0.83(m，6H)，1.19-1.28(m，8H)，1.49(m，1H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，3.94(d，J＝5.7Hz，2H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.42(m，3H)，7.50-7.60(m，2H)，7.62(d，J＝7.7Hz，2H)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H)，10.68(s，1H)
以下，使用选自参考化合物7-2～22(不包括7-4、7-16)及市售化合物中的化合物，按照参考化合物8-1的制备方法，得到参考化合物8～2～20。
3-(2-(5-(4-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-2)
Figure BSA00000865543000651
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ0.75-0.83(m，6H)，1.15-1.30(m，8H)，1.50(m，1H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，3.93(d，J＝5.7Hz，2H)，7.38(m，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54-7.60(m，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，10.87(s，1H)
3-(2-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-3)
Figure BSA00000865543000652
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ0.75-0.83(m，6H)，1.17-1.30(m，8H)，1.47(m，1H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，3.93(d，J＝5.9Hz，2H)，7.35-7.42(m，2H)，7.52-7.65(m，3H)，7.77-7.84(m，2H)，8.11(s，1H)，11.11(s，1H)
3-(2-(5-苯基氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-4)
Figure BSA00000865543000661
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ0.75-0.85(m，6H)，1.15-1.25(m，8H)，1.43(m，1H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.90(d，J＝5.9Hz，2H)，7.03(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30-7.45(m，3H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.62(t，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，10.51(s，1H)
3-(2-(5-(4-氯苯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-5)
Figure BSA00000865543000662
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ0.70-0.90(m，6H)，1.10-1.15(m，8H)，1.23(m，1H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.90(d，J＝5.7Hz，2H)，7.38-7.46(m，3H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，10.64(s，1H)
3-(2-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-6)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ0.75-0.83(m，6H)，1.16-1.25(m，8H)，1.45(m，1H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.90(d，J＝5.5Hz，2H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34-7.55(m，4H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93-8.00(m，2H)，10.73(s，1H)
3-(2-(5-(4-三氟甲基苯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-7)
Figure BSA00000865543000672
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ0.74-0.80(m，6H)，1.15-1.25(m，8H)，1.46(m，1H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)，3.18(t，J＝6.6Hz，2H)，3.90(d，J＝5.9Hz，2H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，10.94(s，1H)
3-(2-(5-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-8)
Figure BSA00000865543000681
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ0.87(m，6H)，1.20-1.40(m，9H)，2.72(t，J＝7.3Hz，2H)，3.28(t，J＝7.3Hz，2H)，3.98-4.10(m，2H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(br s，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)
3-(2-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-9)
Figure BSA00000865543000682
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ0.74-0.82(m，6H)，1.10-1.30(m，8H)，1.43(m，1H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)，3.18(t，J＝6.6Hz，2H)，3.90(d，J＝5.7Hz，2H)，7.36(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(t，J＝5.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(br d，J＝7.5Hz，1H)，8.28(br s，1H)，10.88(s，1H)
3-(2-(5-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-10)
Figure BSA00000865543000691
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ0.70-0.82(m，6H)，1.16-1.25(m，8H)，1.43(m，1H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.90(t，J＝5.7Hz，2H)，7.35-7.46(m，3H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，10.70(s，1H)
3-(2-(5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-11)
Figure BSA00000865543000692
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.68(1H，s)，7.92(1H，d，J＝5.4Hz)，7.60(2H，d，J＝7.8Hz)，7.38-7.31(3H，m)，7.01(1H，t，J＝7.2Hz)，3.93(2H，d，J＝5.7Hz)，3.41-3.33(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6.6Hz)，1.48(1H，m)，1.30-1.19(8H，m)，0.82-0.77(6H，m)
3-(2-(5-(4-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-12)
Figure BSA00000865543000701
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.87(1H，s)，7.91(1H，d，J＝5.3Hz)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(1H，d，J＝5.3Hz)，3.93(2H，d，J＝5.5Hz)，3.33-3.29(2H，m)，2.67(2H，t，J＝6.8Hz)，1.448(1H，m)，1.29-1.19(8H，m)，0.79(6H，m)
3-(2-(5-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-13)
Figure BSA00000865543000702
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.94(1H，s)，7.91(1H，d，J＝5.3Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝5.3Hz)，3.93(2H，d，J＝5.3Hz)，3.32-3.28(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6.7Hz)，1.48(1H，m)，1.30-1.19(8H，m)，0.81-0.78(6H，m)
3-(2-(5-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-14)
Figure BSA00000865543000711
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ11.13(1H，s)，8.07(1H，s)，7.92(1H，d，J＝5.1Hz)，7.78(1H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，t，J＝8.1Hz)，7.35-7.33(2H，m)，3.92(2H，d，J＝5.7Hz)，3.32-3.29(2H，m)，2.67(2H，t，J＝6.7Hz)，1.48(1H，m)，1.29-1.18(8H，m)，0.81-0.78(6H，m)
3-(2-(5-苯基氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-15)
Figure BSA00000865543000712
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.51(1H，s)，7.78(1H，d，J＝5.1Hz)，7.63(2H，d，J＝7.8Hz)，7.39-7.30(3H，m)，7.02(1H，t，J＝7.2Hz)，3.88(2H，d，J＝5.7Hz)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，2.56(2H，t，J＝6.6Hz)，1.42(1H，m)，1.25-1.15(8H，m)，0.78-0.73(6H，m)
3-(2-(5-(4-氯苯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-16)
Figure BSA00000865543000721
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.64(1H，s)，7.79(1H，d，J＝5.1Hz)，7.68(2H，d，J＝9.0Hz)，7.41(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(1H，d，J＝5.1Hz)，3.88(2H，d，J＝5.9Hz)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，2.56(2H，t，J＝6.6Hz)，1.41(1H，m)，1.25-1.14(8H，m)，0.79-0.74(6H，m)
3-(2-(5-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-17)
Figure BSA00000865543000722
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.70(1H，s)，7.78-7.76(3H，m)，7.37(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(1H，d，J＝5.3Hz)，3.87(2H，d，J＝5.7Hz)，3.19(2H，t，J＝6.5Hz)，2.56(2H，t，J＝6.5Hz)，1.42(1H，m)，1.27-1.18(8H，m)，0.84-0.75(6H，m)
3-(2-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噻吩-3-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-18)
Figure BSA00000865543000731
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.88(1H，s)，8.25(1H，s)，7.81(1H，d，J＝5.2Hz)，7.75(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(1H，m)，7.36-7.33(2H，m)，3.87(2H，d，J＝5.8Hz)，3.20(2H，t，J＝6.4Hz)，2.57(2H，t，J＝6.4Hz)，1.40(1H，m)，1.24-1.12(8H，m)，0.75-0.73(6H，m)
3-(3-(5-(4-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)噻吩-2-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-19)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.84(1H，s)，7.76(1H，d，J＝4.7Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46-7.42(3H，m)，3.92(2H，d，J＝5.7Hz)，3.28-3.26(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6.6Hz)，1.48(1H，m)，1.28-1.20(9H，m)，0.82-0.79(6H，m)
3-(3-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噻吩-2-基硫基)丙酸2-乙基己基酯(参考化合物8-20)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ8.10(1H，s)，7.80-7.77(2H，m)，7.60(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46(1H，d，J＝5.7Hz)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，3.92(2H，d，J＝5.7Hz)，3.29-3.24(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，1.49(1H，m)，1.25-1.22(8H，m)，0.81-0.79(6H，m)
参考例10
2-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚(参考化合物9-1)
在冰冷下，在1-(2-溴苯甲酰基)-4-苯基氨基脲(CAS#904425-30-5)(2.9g、8.5mmol)、三苯基膦(3.3g、1.5mmol)和三乙胺(1.3g、13mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中，加入四氯化碳(5.2g、34mmol)，加热回流一夜。将反应溶液冷却至室温，
加入乙酸乙酯(20mL)用饱和食盐水(10mL)清洗2次。用无水硫酸钠水溶液干燥乙酸乙酯层，减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，得到为无色固体的标题参考化合物1.5g(53％)。
Figure BSA00000865543000742
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ7.01(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(d，J＝7.5，1H)，7.44(m，1H)，7.63(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.82(m，1H)，8.10(m，1H)，10.23(m，1H)，11.18(m，1H)
实施例1
N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-1)
在4-苯基-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯甲酰基)氨基脲(110mg、0.47mmol、参考化合物6-1)和三苯基膦(190mg、0.71mmol)的二氯甲烷(3.0mL)-四氢呋喃(3.0mL)混合溶液中，加入四氯化碳(290mg、1.9mmol)和三乙胺(70mg、0.71mmol)，加热回流一夜。将反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水清洗。向乙酸乙酯层中加入1M盐酸，萃取水层。向水层中加入1M氢氧化钠，滤取在pH8时析出的固体。减压下干燥固体，得到为无色固体的标题化合物65mg(40％)。
Figure BSA00000865543000751
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.38(s，2H)，7.02(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.33(m，3H)，7.58(m，5H)，7.80(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.1，1.5Hz，2H)，10.61(s，1H)
以下，使用选自参考化合物6-2～31、已知化合物及市售化合物中的化合物，按照化合物1-1的制备方法，得到化合物1-2～31。
N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-2)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.38(s，2H)，7.17(m，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53-7.58(m，3H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.58(d，J＝5.9Hz，2H)，10.80(s，1H)
5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-3)
Figure BSA00000865543000762
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.39(s，2H)，7.17(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55-7.63(m，4H)，7.81(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.08(s，1H)，8.58(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，11.05(s，1H)
N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-4)
Figure BSA00000865543000771
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.88(s，2H)，7.01(m，1H)，7.19(m，1H)，7.36(dd，J＝8.4，7.3Hz，2H)，7.58-7.68(m，5H)，7.77-7.84(m，2H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.07(d，J＝7.7Hz，1H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)，8.91(d，J＝4.4Hz，1H)，10.62(s，1H)
N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-5)
Figure BSA00000865543000772
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.42(s，2H)，7.00(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝5.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.3，7.5Hz，2H)，7.50(d，J＝5.5Hz，2H)，7.59(d，J＝7.9Hz，2H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，8.58(d，J＝5.9Hz，2H)，10.60(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-6)
Figure BSA00000865543000781
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.37(s，3H)，5.37(s，2H)，7.01(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.28-7.38(m，4H)，7.52-7.64(m，3H)，7.82(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，10.50(s，1H)，10.55(s，1H)
5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-7)
Figure BSA00000865543000782
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.45(s，9H)，4.48(s，2H)，7.03(t，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝5.0Hz，1H)，7.33-7.42(m，3H)，7.62(d，J＝7.7Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.08-8.16(m，2H)，8.63(m，1H)，9.71(s，1H)，10.78(s，1H)
5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-8)
Figure BSA00000865543000791
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.45(s，9H)，4.48(s，2H)，7.08(m，1H)，7.38(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.09-8.14(m，2H)，8.63(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，9.72(s，1H)，10.96(s，1H)
5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-9)
Figure BSA00000865543000792
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.45(s，9H)，4.48(s，2H)，7.08(m，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.91(s，1H)，8.08-8.16(m，3H)，8.64(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，9.72(s，1H)，11.21(s，1H)
N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-10)
Figure BSA00000865543000801
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.51(s，2H)，7.03(t，J＝7.3Hz，1H)，7.34-7.40(m，3H)，7.45(d，J＝5.9Hz，2H)，7.62(d，J＝7.3Hz，2H)，8.11(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.48(d，J＝5.9Hz，2H)，8.63(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.76(s，1H)
N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-11)
Figure BSA00000865543000802
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.51(s，2H)，7.38(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.41-7.46(m，4H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，8.11(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.47(d，J＝5.9Hz，2H)，8.63(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，10.95(s，1H)
5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-12)
Figure BSA00000865543000811
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.51(s，2H)，7.36-7.42(m，2H)，7.45(d，J＝6.0Hz，2H)，7.61(t，J＝8.2Hz，1H)，7.82(brd，J＝8.2Hz，1H)，8.09(brs，1H)，8.12(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，2H)，8.64(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，11.20(s，1H)
N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-13)
Figure BSA00000865543000812
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.03(s，2H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35(t，J＝7.3Hz，2H)，7.40(dd，J＝7.9，5.0Hz，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，2H)，7.64-7.72(m，2H)，7.79(m，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(d，J＝7.7Hz，1H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，8.69(d，J＝5.0Hz，1H)，8.81(d，J＝4.6Hz，1H)，10.74(s，1H)
N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-14)
Figure BSA00000865543000821
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.03(s，2H)，7.38-7.44(m，3H)，7.58-7.70(m，5H)，7.79(m，1H)，8.05(brd，J＝7.5Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.29(brd，J＝8.3Hz，1H)，8.69(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.82(d，J＝4.4Hz，1H)，10.93(s，1H)
5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-15)
Figure BSA00000865543000822
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.03(s，2H)，7.36(m，1H)，7.42(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.75-7.82(m，2H)，8.02-8.10(m，2H)，8.14(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.29(m，1H)，8.70(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.81(d，J＝4.4Hz，1H)，11.18(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-16)
Figure BSA00000865543000831
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.06(s，3H)，4.49(s，2H)，7.03(t，J＝7.3Hz，1H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34-7.42(m，3H)，7.62(d，J＝7.3Hz，2H)，8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，8.18-8.22(m，2H)，8.62(d，J＝4.6Hz，1H)，10.43(s，1H)，10.77(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-17)
Figure BSA00000865543000832
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.06(s，3H)，4.49(s，2H)，7.14(brd，J＝6.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(d，J＝8.9Hz，2H)，8.11(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.17-8.22(m，2H)，8.62(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.42(s，1H)，10.94(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-18)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.06(s，3H)，4.49(s，2H)，7.14(m，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(m，1H)，8.08-8.14(m，2H)，8.18-8.22(m，2H)，8.64(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，10.44(s，1H)，11.22(s，1H)
5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-19)
Figure BSA00000865543000842
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，4.60(s，2H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34-7.42(m，3H)，7.60-7.80(m，3H)，8.10-8.12(m，2H)，8.53(d，J＝5.0Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.74(q，J＝4.8Hz，1H)，10.79(s，1H)
N-(4-氯苯基)-5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-20)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.80(d，J＝5.0Hz，3H)，4.60(s，2H)，7.38(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60-7.68(m，3H)，8.08-8.14(m，2H)，8.53(d，J＝5.0Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.74(q，J＝5.0Hz，1H)，10.97(s，1H)
5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-21)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，4.61(s，2H)，7.36-7.42(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.82(m，1H)，8.08-8.15(m，3H)，8.53(d，J＝5.0Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.75(q，J＝4.8Hz，1H)，11.23(s，1H)
N-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-22)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.37(s，2H)，7.18(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.56(d，J＝5.5Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.6，8.6Hz，2H)，8.56(m，3H)，10.41(s，1H)
N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-23)
Figure BSA00000865543000862
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.27(s，9H)，5.38(s，2H)，7.15(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50-7.57(m，5H)，7.79(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.55(dd，J＝5.9，1.5Hz，2H)，10.49(s，1H)
5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-24)
Figure BSA00000865543000871
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.43(s，2H)，7.21(d，J＝6.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝6.1Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.77-7.83(m，2H)，8.07(s，1H)，8.59(dd，J＝4.6，1.7Hz，2H)，10.49(s，1H)
5-(5-溴-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-25)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.39(s，2H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.56(d，J＝6.1Hz，2H)，7.62(d，J＝4.7Hz，2H)，7.74(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.91(d，J＝2.6Hz，1H)，8.58(d，J＝6.1Hz，2H)，10.67(s，1H)
5-(5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-26)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ3.78(s，3H)，5.30(s，2H)，7.00(t，J＝7.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(d，J＝3.1Hz，1H)，7.34(t，J＝7.3Hz，2H)，7.55(d，J＝5.3Hz，2H)，7.62(d，J＝7.3Hz，2H)，8.56(d，J＝5.3Hz，2H)，10.04(s，1H)
N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-27)
Figure BSA00000865543000882
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.45(s，2H)，7.03(t，J＝7.3Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，2H)，7.54-7.66(m，5H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，8.35(d，J＝4.2Hz，1H)，8.62(d，J＝5.9Hz，2H)，10.82(s，1H)
5-(3-(吡啶-4-基)甲氧基吡啶-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-28)
Figure BSA00000865543000891
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.46(s，2H)，7.39(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.68(m，4H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.36(d，J＝4.6Hz，1H，8.62(d，J＝5.1Hz，2H)，11.26(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-29)
Figure BSA00000865543000892
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.06(s，3H)，4.49(s，2H)，7.14(d，J＝5.3Hz，1H)，7.35-7.43(m，3H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，8.18-8.22(m，2H)，8.63(d，J＝5.3Hz，1H)，10.43(s，1H)，11.02(s，1H)
N-(4-(2-(5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基氧基)甲基吡啶-2-基)乙酰胺(化合物1-30)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.13(s，3H)，5.40(s，2H)，7.00(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.34(t，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，8.28-8.30(m，2H)，10.50(s，1H)，10.63(s，1H)
N-(4-(2-(5-(3-三氟甲基苯基)氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基)氧基甲基吡啶-2-基)乙酰胺(化合物1-31)
Figure BSA00000865543000902
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.12(s，3H)，5.41(s，2H)，7.18(m，1H)，7.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝5.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.28(s，1H)，8.31(d，J＝5.3Hz，1H)，10.63(s，1H)，10.92(s，1H))
实施例2
N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-32)
将装有5-(2-溴苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-氨基(220mg、0.70mmol、参考化合物7-1)、三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg、0.035mmol)、Xantphos(81mg、0.14mmol)的容器用氮气置换。在室温下向容器中依次加入二氧杂环己烷(5.0mL)、二异丙基乙基胺(0.43mL、2.5mmol)和4-吡啶甲硫醇盐酸盐(210mg、1.3mmol)，加热回流一夜。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯(15mL)稀释，用饱和食盐水(20mL)清洗。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液，在减压下浓缩，向得到的残渣中加入乙醇，滤取析出的固体，干燥，得到为淡褐色固体的标题化合物180mg(70％)。
Figure BSA00000865543000911
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.37(s，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.34-7.40(m，3H)，7.43(d，J＝5.9Hz，2H)，7.44-7.57(m，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝6.8Hz，1H)，8.50(d，J＝5.9Hz，2H)，10.70(s，1H)
以下，使用选自参考化合物7-3、7-4、7-12～16、已知化合物及市售化合物中的化合物，按照化合物1-32的制备方法，得到化合物1-33～39。
5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-33)
Figure BSA00000865543000921
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.61(s，2H)，7.36-7.44(m，2H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.66(m，2H)，7.77-7.86(m，2H)，7.88-7.95(m，2H)，8.12(s，1H)，8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，10.20(s，1H)
N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-34)
Figure BSA00000865543000922
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.28(s，9H)，4.37(s，2H)，7.32-7.57(m，9H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.49(d，J＝5.9Hz，2H)，10.58(s，1H)
N-苯基-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-35)
Figure BSA00000865543000923
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.27(s，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(d，J＝5.9Hz，2H)，7.34-7.46(m，4H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，2H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，8.46(d，J＝5.9Hz，2H)，10.51(s，1H)
N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-36)
Figure BSA00000865543000931
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.26(s，2H)，7.29(d，J＝5.9Hz，2H)，7.35-7.46(m，4H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，8.46(d，J＝5.9Hz，2H)，10.65(s，1H)
N-(3-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-37)
Figure BSA00000865543000932
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.26(s，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝6.1Hz，2H)，7.34-7.52(m，4H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.96(t，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝6.1Hz，2H)，10.73(s，1H)
5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-38)
Figure BSA00000865543000941
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.27(s，2H)，7.29(d，J＝5.9Hz，2H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.3Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84-7.93(m，3H)，8.46(d，J＝5.9Hz，2H)，10.93(s，1H)
N-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-39)
Figure BSA00000865543000942
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ1.28(s，9H)，4.26(s，2H)，7.30(d，J＝6.1Hz，2H)，7.35-7.43(m，4H)，7.52-7.60(m，3H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，8.45(d，J＝6.1Hz，2H)，10.43(s，1H)
实施例3
N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-40)
在冰冷下，在3-(2-(5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基硫基)丙酸2-乙基己基酯(110mg、0.22mmol、参考化合物8-1)的四氢呋喃溶液(1.0mL)中，加入叔丁醇钠(32mg、0.33mmol)，在室温下搅拌50分钟。再次将反应溶液置于冰冷却下，加入4-氯甲基喹啉(48mg、0.27mmol)，在室温下搅拌2小时。在冰冷下，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液(5.0mL)和水(5.0mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取。用饱和食盐水清洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用氯仿滤取所得的残渣，干燥，得到为淡褐色固体的标题化合物35mg(38％)。
Figure BSA00000865543000951
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.86(s，2H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.42(m，3H)，7.49-7.60(m，4H)，7.62-7.69(m，2H)，7.76-7.82(m，2H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(d，J＝7.3Hz，1H)，8.81(d，J＝4.4Hz，1H)，10.65(s，1H)
以下，使用选自参考化合物8-1～20、4-氯甲基喹啉(CAS#5632-17-7；WO2006/093253)、2-乙酰氨基-4-甲磺酰基氧基甲基吡啶(CAS#864461-12-11；WO2005/085201)、2-氨基-4-甲磺酰基氧基甲基嘧啶(CAS#912470-43-0；WO2006/106914)、4-氯甲基-2-氟吡啶(CAS#864461-12-1；WO2005/085201)及市售化合物中的化合物，按照化合物1-40的制备方法，得到化合物1-41～86。
N-(4-氯苯基)-5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-41)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.37(s，2H)，7.32-7.60(m，7H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，8.49(d，J＝5.7Hz，2H)，10.88(s，1H)
N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-42)
Figure BSA00000865543000962
δ4.85(s，2H)，7.35-7.43(m，3H)，7.50-7.70(m，6H)，7.74-7.82(m，2H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，8.30(d，J＝7.7Hz，1H)，8.81(d，J＝4.4Hz，1H)，10.84(s，1H)
5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-43)
Figure BSA00000865543000971
δ4.85(s，2H)，7.33-7.44(m，2H)，7.50-7.70(m，5H)，7.73-7.83(m，3H)，8.02-8.10(m，2H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，8.80(d，J＝4.4Hz，1H)，9.10(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-44)
Figure BSA00000865543000972
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.07(s，3H)，4.36(s，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，7.16-7.42(m，3H)，7.46-7.58(m，2H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，10.48(s，1H)，10.72(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-45)
Figure BSA00000865543000973
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.06(s，3H)，4.36(s，2H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46-7.58(m，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，10.49(s，1H)，10.88(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-46)
Figure BSA00000865543000981
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.06(s，3H)，4.36(s，2H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.46-7.65(m，3H)，7.76-7.84(m，2H)，8.10(brs，1H)，8.17(s，1H)，8.21(d，J＝5.0Hz，1H)，10.47(s，1H)，11.11(s，1H)
5-(2-(2-氨基嘧啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-47)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.17(s，2H)，6.64-6.70(m，3H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56-7.66(m，3H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，8.16(d，J＝5.0Hz，1H)，10.69(s，1H)
5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-48)
Figure BSA00000865543000991
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.43(s，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.33-7.44(m，4H)，7.46-7.68(m，4H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，10.70(s，1H)
N-苯基-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-49)
Figure BSA00000865543000992
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.73(s，2H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.56-7.66(m，4H)，7.75(t，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝7.3，1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，8.74(d，J＝4.6Hz，1H)，10.48(s，1H)
N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-50)
Figure BSA00000865543001001
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.75(s，2H)，7.35(d，J＝4.6Hz，1H)，7.38-7.46(m，4H)，7.57-7.82(m，5H)，7.87(m，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝5.4Hz，1H)，8.79(d，J＝4.6Hz，1H)，10.59(s，1H)
N-(3-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-51)
Figure BSA00000865543001002
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.73(s，2H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.56-7.66(m，2H)，7.74(m，1H)，7.88-7.94(m，2H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，8.73(d，J＝4.4Hz，1H)，10.66(s，1H
5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-52)
Figure BSA00000865543001011
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.73(s，2H)，7.31(d，J＝4.4Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.68-7.76(m，3H)，7.80-7.96(m，3H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H)，8.73(d，J＝4.6Hz，1H)，10.87(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-53)
Figure BSA00000865543001012
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.05(s，3H)，4.25(s，2H)，6.96-7.06(m，2H)，7.32-7.46(m，4H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.17(d，J＝5.3Hz，1H)，10.43(s，1H)，10.50(s，1H)
5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-54)
Figure BSA00000865543001021
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.31(s，2H)，7.03(t，J＝7.3Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.25(m，1H)，7.32-7.48(m，4H)，7.57(m，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，2H)，7.86(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.13(d，J＝5.0Hz，1H)，10.52(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-55)
Figure BSA00000865543001022
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.04(s，3H)，4.26(s，2H)，6.97(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84-7.92(m，3H)，8.08(s，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，10.44(s，1H)，10.93(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-56)
Figure BSA00000865543001031
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.05(s，3H)，4.25(s，2H)，6.97(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32-7.48(m，4H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，2H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，10.65(s，1H)
5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-57)
Figure BSA00000865543001032
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.27(s，2H)，7.29(d，J＝5.9Hz，2H)，7.34-7.50(m，3H)，7.56-7.64(m，2H)，7.80(m，1H)，7.89(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，8.26(br s，1H)，8.46(d，J＝5.9Hz，2H)，10.88(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-58)
Figure BSA00000865543001041
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.04(s，3H)，4.25(s，2H)，6.97(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34-7.48(m，3H)，7.56-7.64(m，2H)，7.80(t，J＝7.7Hz，1H)，7.89(t，J＝7.7Hz，1H)，8.08(br s，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，8.25(br s，1H)，10.43(s，1H)，10.87(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-59)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.04(s，3H)，4.25(s，2H)，6.97(d，J＝5.1Hz，1H)，7.07(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.50(m，4H)，7.58(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，10.43(s，1H)，10.72(s，1H)
5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-60)
Figure BSA00000865543001051
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.37(s，2H)，7.32-7.45(m，5H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.49(d，J＝5.9Hz，2H)，10.93(s，1H)
5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-61)
Figure BSA00000865543001052
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.26(s，2H)，7.29(d，J＝5.1Hz，2H)，7.34-7.48(m，4H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，8.46(d，J＝5.1Hz，2H)，10.70(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-62)
Figure BSA00000865543001061
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.05(s，3H)，4.25(s，2H)，6.97(d，J＝5.1Hz，1H)，7.33-7.48(m，4H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，10.43(s，1H)，10.70(s，1H)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-63)
Figure BSA00000865543001062
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.06(s，3H)，4.35(s，2H)，7.13(br d，J＝5.1Hz，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.49(br t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.79(br d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(br s，1H)，8.21(br d，J＝5.1Hz，1H)，10.47(s，1H)，10.93(s，1H)
N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-64)
Figure BSA00000865543001071
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.68(1H，s)，8.49(2H，d，J＝5.7Hz)，7.85(1H，d，J＝5.4Hz)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.28(4H，m)，7.02(1H，t，J＝7.2Hz)，4.25(2H，s)
5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-65)
Figure BSA00000865543001072
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.63(1H，s)，10.38(1H，s)，8.16(1H，d，J＝5.2Hz)，8.08(1H，s)，7.78(1H，d，J＝5.2Hz)，7.55(2H，d，J＝7.9Hz)，7.33(2H，t，J＝7.9Hz)，7.21(1H，d，J＝5.2Hz)，7.08-6.97(2H，m)，4.35(2H，s)，2.02(3H，s)
N-苯基-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-66)
Figure BSA00000865543001073
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.62(1H，s)，8.80(1H，d，J＝4.2Hz)，8.32(1H，d，J＝8.2Hz)，8.03(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，d，J＝5.1Hz)，7.77(1H，t，J＝7.2Hz)，7.66(1H，t，J＝7.2Hz)，7.58-7.52(3H，m，)，7.38-7.30(3H，m，)，7.00(1H，t，J＝7.2Hz)，4.92(2H，s)
N-苯基-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-67)
Figure BSA00000865543001081
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.73(1H，s)，8.46(2H，d，J＝4.8Hz)，7.70(1H，d，J＝5.4Hz)，7.65(2H，d，J＝7.8Hz)，7.36(2H，t，J＝7.8Hz)，7.24-7.20(3H，m)，7.01(1H，t，J＝7.8Hz)，4.26(2H，s)
5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-68)
Figure BSA00000865543001082
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.50(1H，s)，10.41(1H，s)，8.14(1H，d，J＝5.2Hz)，8.02(1H，s)，7.72(1H，d，J＝5.2Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36(2H，t，J＝7.8Hz)，7.20(1H，d，J＝5.2Hz)，7.01(1H，t，J＝7.8Hz)，6.87(1H，d，J＝5.2Hz)，4.24(2H，s)，2.03(3H，s)
N-苯基-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-69)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.52(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.4Hz)，8.27(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝5.2Hz)，7.72-7.63(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36-7.30(4H，m)，7.21(1H，dd，J＝5.2Hz)，7.01(1H，t，J＝7.2Hz)，4.72(2H，s)
N-(4-氯苯基)-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-70)
Figure BSA00000865543001092
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.90(1H，s)，8.49(1H，d，J＝5.3Hz)，7.86(1H，d，J＝5.1Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42-7.40(5H，m)，7.29(1H，d，J＝5.3Hz)，4.42(2H，s)
5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-71)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.90(1H，s)，10.47(1H，s)，8.18(1H，m)，7.85(1H，d，J＝5.3Hz)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19-7.02(2H，m)，4.39(2H，s)，2.01(3H，s)
N-(4-氯苯基)-5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-72)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.79(1H，s)，8.80(1H，d，J＝4.4Hz)，8.31(1H，d，J＝7.7Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88(1H，d，J＝5.1Hz)，7.76(1H，t，J＝7.7Hz)，7.68-7.57(3H，m)，7.52(1H，d，J＝4.4Hz)，7.39-7.37(3H，m)，4.92(2H，s)
N-(4-氯苯基)-5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-73)
Figure BSA00000865543001102
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.63(1H，s)，8.44(2H，d，J＝4.5Hz)，7.74(1H，d，J＝5.3Hz)，7.67-7.66(2H，m)，7.43-7.38(2H，m)，7.23-7.21(3H，m)，4.26(2H，s)
5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-74)
Figure BSA00000865543001111
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ8.49(2H，d，J＝5.3Hz)，7.78(1H，d，J＝5.1Hz)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，7.39-7.29(5H，m)，7.30(1H，d，J＝5.1Hz)，4.43(2H，s)
5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-75)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.92(1H，s)，10.46(1H，s)，8.20(1H，d，J＝5.3Hz)，8.15(1H，s)，7.86(1H，d，J＝5.4Hz)，7.70(2H，d，J＝9.3Hz)，7.38(2H，d，J＝9.3Hz)，7.29(1H，d，J＝5.4Hz)，7.10(1H，d，J＝4.6Hz)，4.42(2H，s)，2.05(3H，s)
5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-76)
Figure BSA00000865543001113
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.86(1H，s)，8.80(1H，d，J＝4.4Hz)，8.32(1H，d，J＝8.1Hz)，8.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91-7.89(1H，m)，7.79-7.63(4H，m)，7.52(1H，d，J＝4.4Hz)，7.39-7.32(3H，m)，4.92(2H，s)
5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-77)
Figure BSA00000865543001121
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ11.11(1H，s)，8.49(2H，t，J＝5.7Hz)，8.07(1H，s)，7.83(1H，d，J＝5.3Hz)，7.78(1H，t，J＝7.9Hz)，7.60(1H，t，J＝7.9Hz)，7.41-7.36(3H，m)，7.30(1H，d，J＝5.3Hz)，4.43(2H，s)
5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-78)
Figure BSA00000865543001122
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ11.11(1H，s)，10.45(1H，m)，8.21-8.05(3H，m)，7.83(1H，d，J＝5.3Hz)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.60(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.29(2H，m)，7.09(1H，d，J＝5.3Hz)，4.42(2H，s)，2.05(3H，s)
5-(3-(喹啉-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-79)
Figure BSA00000865543001131
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ8.79(1H，d，J＝4.4Hz)，8.30(1H，d，J＝8.3Hz)，8.04-8.01(2H，m)，7.88(1H，d，J＝5.3Hz)，7.78-7.73(2H，m)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝4.4Hz)，7.38(1H，d，J＝5.3Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37-7.35(2H，m)，4.92(2H，s)
5-(3-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-80)
Figure BSA00000865543001132
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ8.44(1H，d，J＝5.3Hz)，8.23(1H，s)，7.76-7.74(2H，m)，7.7.59(1H，t，J＝7.9Hz)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(3H，d，J＝5.1Hz)，7.22(1H，d，J＝5.3Hz)，4.27(2H，s)
5-(3-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-81)
Figure BSA00000865543001133
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.85(1H，s)，10.40(1H，s)，8.23(1H，s)，8.13(1H，d，J＝5.1Hz)，8.01(1H，s)，7.76-7.74(2H，m)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝5.3Hz)，6.87(1H，d，J＝5.1Hz)，4.25(2H，s)，2.03(3H，s)
N-(4-氯苯基)5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-82)
Figure BSA00000865543001141
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ8.44(2H，d，J＝5.7Hz)，7.68-7.66(3H，m)，7.44-7.43(3H，m)，7.26(2H，d，J＝5.7Hz)，4.32(2H，s)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-83)
Figure BSA00000865543001142
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ10.83(1H，s)，10.44(1H，s)，8.15(1H，d，J＝4.6Hz)，8.05(1H，s)，7.68-7.64(3H，m)，7.43-7.41(3H，m)，6.95(1H，d，J＝4.6Hz)，4.30(2H，s)，2.04(3H，s)
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基噻吩-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-84)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ11.07(1H，s)，10.43(1H，s)，8.14-8.07(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.7Hz)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz)，7.42-7.37(2H，m)，6.94(1H，d，J＝5.0Hz)，4.31(2H，s)，2.03(3H，s)
实施例4
5-(2-(2-环丙基氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-87)
在室温下，在5-(2-(2-氟吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-氨基(80mg、0.19mmol、化合物1-48)中加入环丙胺(200μL)，在150℃下搅拌2小时。减压下浓缩反应溶液，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到为无色固体的标题化合物5.0mg(6％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ0.50-0.70(m，4H)，2.50-2.70(m，1H)，4.22(s，2H)，6.59(d，J＝5.1Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.76(brs，1H)，7.30-7.40(m，4H)，7.46-7.58(m，2H)，7.62(d，J＝7.7Hz，2H)，7.77(d，J＝6.4Hz，1H)，7.90(d，J＝5.1Hz，1H)，10.70(s，1H)
以下，使用选自化合物1-48、1-54及市售化合物中的化合物，按照化合物1-87的制备方法，得到化合物1-88、1-89。
5-(2-(2-吗啉基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-88)
Figure BSA00000865543001161
1H-NMR(300MH，z，DMSO-dx)
δ3.35-3.42(m，4H)，3.63-3.70(m，4H)，4.24(s，2H)，6.73(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.51(t，J＝7.3Hz，1H)，7.56-7.64(m，3H)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H)，8.05(d，J＝5.1Hz，1H)，10.69(s，1H)
5-(2-(2-吗啉基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺(化合物1-89)
Figure BSA00000865543001162
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ3.30-3.36(m，4H)，3.61-3.67(m，4H)，4.13(s，2H)，6.63(d，J＝5.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.32-7.49(m，4H)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，10.52(s，1H)
实施例5
5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺盐酸盐(化合物1-90)
在室温下，在5-(2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-氨基(140mg、0.30mmol、化合物1-7)的二氧杂环己烷溶液(1.0mL)中加入4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(1.0mL，4.0mmol)，搅拌一夜。滤取析出的固体，得到作为无色固体的标题化合物130mg(定量的)。
Figure BSA00000865543001171
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.51(s，2H)，6.93(t，J＝6.6Hz，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.34-7.44(m，3H)，7.63(d，J＝7.7Hz，2H)，7.86(d，J＝6.8Hz，1H)，8.00(brs，1H)，8.13(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.85(s，1H)，13.52(brs，1H)
以下，使用选自化合物1-8、1-9及市售化合物中的化合物，按照化合物1-90的制备方法，得到化合物1-91、1-92。
5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺盐酸盐(化合物1-91)
Figure BSA00000865543001172
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.51(s，2H)，6.92(m，1H)，7.06(s，1H)，7.39-7.43(m，3H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.86(d，J＝6.6Hz，1H)，8.00(brs，2H)，8.13(m，1H)，8.60(m，1H)，11.06(s，1H)，13.48(brs，1H)
5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺盐酸盐(化合物1-92)
Figure BSA00000865543001181
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ4.52(s，2H)，6.93(d，J＝6.6HHz，1H)，7.06(s，1H)，7.37-7.50(m，2H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.82-7.89(m，2H)，8.00(brs，2H)，8.10-8.16(m，2H)，8.62(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，11.30(s，1H)，13.48(brs，1H)
实施例6
5-(2-(喹啉-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-93)
在2-(5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚(100mg、0.31mmol、参考化合物9-1)和4-氯甲基喹啉(55mg、0.31mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1.0mL)中，在室温下加入碳酸钾(86mg、0.62mmol)，在60℃下搅拌一夜。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和食盐水(30mL)清洗。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，得到为无色固体的目标化合物39mg(27％)。
Figure BSA00000865543001191
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ5.90(s，2H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.49(d，J＝4.6Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.80-7.88(m，2H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17(brs，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H)，8.81(d，J＝4.6Hz，1H)，10.07(s，1H)
以下，使用选自参考化合物9-1、2-乙酰氨基-4-甲磺酰基氧基甲基吡啶(CAS#864461-12-1；WO2005/085201)及市售化合物中的化合物，按照化合物1-93的制备方法，得到化合物1-94。
5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲氧基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(化合物1-94)
Figure BSA00000865543001192
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.05(s，3H)，5.37(s，2H)，6.94-6.98(m，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝5.1，2.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.65(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，7.81(d，J＝5.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.11(s，1H)，8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，10.07(s，1H)，10.50(s，1H)
[制备例]
以下给出本发明化合物的代表的制备例。
1)片剂
处方1  100mg中
Figure BSA00000865543001201
使用2mg包衣剂(例如，羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等常用的包衣剂)，对上述处方的片剂进行包衣，可得到目标片剂。另外，还可以通过适当地改变本发明化合物及添加物的种类及量，得到所期望的片剂。
2)胶囊剂
处方2  150mg中
本发明化合物                    5mg
乳糖                            145mg
可以通过适当地改变本发明化合物和乳糖的混合比，得到所期望的胶囊剂。
3)、滴眼剂
处方3  100mL中
Figure BSA00000865543001202
可以通过适当改变本发明化合物及添加物的种类及量，得到所期望的滴眼剂。
[药理试验]
酪氨酸激酶(KDR)活性抑制效果的评价试验
作为评价药物的酪氨酸激酶(KDR)活性抑制效果的常用的方法之一，已知ELISA法。此处，使用市售的利用ELISA法的激酶(KDR)抑制活性测定试剂盒(CARNABIO SCIENCE公司制)，评价本发明化合物的酪氨酸激酶(KDR)活性抑制效果。
(受试化合物溶液的配制)
将受试化合物(2mg)溶解于二甲基亚砜(以下，DMSO)，配制2mg/ml储备液。将其移至2μL容器中，用8μL的DMSO稀释。将所述溶液(化合物浓度0.4mg/ml)用测定缓冲液(assay buffer)稀释25倍，配制受试化合物溶液。作为对照，配制不添加化合物的孔用溶剂(4％DMSO/测定缓冲液)。
(ATP/底物溶液的配制)
将市售ATP/底物(CARNABIO SCIENCE公司制)解冻，取出250μL，向其中加入1mL测定缓冲液，搅拌，形成ATP/底物溶液。将配制后的ATP/底物溶液在冰冷下保存，在即将使用前使其恢复至室温进行使用。
(酶溶液的配制)
取出7μL市售的酪氨酸激酶(KDR)(CARNABIO SCIENCE公司制)，向其中添加2.793mL测定缓冲液并搅拌作为酶溶液。配制后的酶溶液在冰冷下保存，在即将使用前使其恢复至室温进行使用。
(封闭液(blocking buffer)的配制)
将BSA(Sigma，A-7030)溶解于洗涤液(wash buffer)(50mMTris-HCl(pH7.5)，150mM NaCl，0.2％Tween-20)中，使其浓度为10％，配制X100BSA溶液，在-80℃下保存。取出400μL使用前解冻的X100BSA溶液，将其添加至40mL洗涤液中，作为封闭液。
(检测抗体溶液的配制)
将40μL市售HRP标记抗体(CARNABIO SCIENCE公司制)添加至12mL封闭液中，作为检测抗体溶液。
(试验方法及测定方法)
1)在ELISA板(涂布有链亲和素的96孔板、PerkinElmer，4009-0010)的规定孔中，添加10μL各受试化合物溶液、10μLATP/底物溶液，进而每孔各添加20μL酶溶液，开始反应，在室温下使其反应1小时(化合物浓度4μg/ml、15mMTris-HCl(pH7.5)，0.01％Tween-20，2mM DTT，底物浓度：250nM，1μM ATP，5mM Mg)。需要说明的是，在用于反应对照的孔中，添加上述4％DMSO/测定缓冲液来代替受试化合物。
2)反应结束后，倒掉孔内的溶液，立即用每孔200μL洗涤液将孔内的残留物清洗4次。
3)在各孔中添加200μL封闭液，室温下使其反应30分钟。
4)倒掉孔内的溶液，向各孔中添加100μL检测抗体溶液，室温下使其反应30分钟。
5)反应后倒掉孔内的溶液，立即用每孔200μL洗涤液将孔内的残留物清洗4次。
6)向各孔中添加100μL显色试剂。室温下使其反应5分钟，之后每孔添加100μL显色停止液使反应停止。
7)盘式侦测仪(Plate Reader)测定450nm的吸光度。
(激酶活性抑制率的计算)
将添加了酶的反应阳性对照孔作为0％抑制，将添加了测定缓冲液代替酶的反应阴性对照孔作为100％抑制，由它们的吸光度计算化合物溶液添加孔的抑制率。
(计算式)
A；反应阴性对照孔的吸光度
B；反应阳性对照孔的吸光度
C；化合物溶液添加孔的吸光度
激酶活性抑制率(％)
＝100[1-(C-A)/(B-A)]
(试验结果及讨论)
作为试验结果的一例，将受试化合物(化合物1-1、1-3、1-4、1-6、1-7、1-10、1-13、1-14、1-16、1-17、1-18、1-20、1-21、1-32、1-33、1-34、1-35、1-36、1-37、1-38、1-39、1-40、1-41、1-45、1-46、1-47、1-91及1-92的酪氨酸激酶(KDR)活性抑制率(％抑制率)示于表1。
[表1]
4μg/mL时的KDR抑制活性
化合物 ％抑制率 化合物 ％抑制率
1-1 55 1-33 95
1-3 80 1-34 86
1-4 75 1-35 58
1-6 65 1-36 68
1-7 60 1-37 84
1-10 76 1-38 53
1-13 72 1-39 43
1-14 90 1-40 88
1-16 95 1-41 82
1-17 94 1-45 91
1-18 99 1-46 98
1-20 86 1-47 75
1-21 93 1-91 86
1-32 55 1-92 98
如表1所示，本发明化合物显示出优异的酪氨酸激酶(KDR)活性抑制作用。因此，本发明化合物具有优异的血管新生抑制效果。
产业上的可利用性
本发明化合物作为与血管新生有关的疾病的治疗剂、特别是作为癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变、糖尿病黄斑浮肿、寻常性牛皮癣、粥状动脉硬化等的治疗剂有用。

Claims (4)

1.一种选自下述化合物的化合物或其盐，
·N-(4-氯苯基)-5-(2-(喹啉-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-甲基氨基羰基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(4-氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-胺、
·5-(2-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)甲硫基苯基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、
·5-(2-(2-氨基吡啶-4-基)甲硫基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺。
2.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1所述的化合物或其盐。
3.一种与血管新生有关的疾病的治疗剂，所述治疗剂含有权利要求1所述的化合物或其盐。
4.如权利要求3所述的治疗剂，其中，与血管新生有关的疾病为癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变、糖尿病黄斑浮肿、寻常性牛皮癣或粥状动脉硬化。
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