ES2305844T3 - Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina cinasa. - Google Patents
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- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Abstract
Un derivado de quinazolina de la Fórmula I: (Ver fórmula) en la que: R 1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-4C), hidroxi-(2-4C)alcoxi, alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C) o de un grupo de la fórmula: Q 2 -X 3 - en la que X 3 es O, y Q 2 es azetidin-1-il-alquilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C), piperidino-alquilo(2-4C), piperazino-alquilo(2-4C) o morfolino-alquilo(2-4C), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R 1 lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, y alcanoílo(2-4C), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R 1 lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo; b es 1, 2 ó 3; cada R 2 , que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(1-4C), alquenilo(2-4C) y alquinilo(2-4C); Q 1 es piperidinilo; a es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la fórmula: -X 8 -R 10 en la que X 8 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO2 y N(R 11 ), en donde R 11 es hidrógeno o alquilo(1- 6C), y R 10 es halógeno-alquilo(1-6C), hidroxi-alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), ciano-alquilo(1-6C), amino-alquilo( 1-6C), N-alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C) ó N,N-di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C); X 1 se selecciona entre CO y SO2; X 2 es un grupo de la fórmula: -(CR 12 R 13 )p-(Q 5 )m-(CR 14 R 15 )q- en la que m es...
Description
Derivados de quinazolina como inhibidores de
tirosina cinasa.
La invención se refiere a nuevos derivados de
quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables, o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad
antitumoral y son por consiguiente útiles en métodos de tratamiento
del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a
procedimientos para la fabricación de dichos derivados de
quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de
medicamentos para el uso en la prevención o tratamiento de
enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal
como el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales
para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la
proliferación celular, tal como la psoriasis y el cáncer, utilizan
compuestos que inhiben la síntesis de DNA y la proliferación
celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos
son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos
mejorados sobre células de división rápida tales como las células
tumorales pueden ser beneficiosos. Actualmente se están
desarrollando métodos alternativos a estos agentes antitumorales
citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de rutas de
señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores
tengan el potencial de mostrar una selectividad de acción mejorada
contra las células tumorales y por tanto es probable que reduzcan la
probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios
indeseados.
Las células eucarióticas están continuamente
respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten
la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales
regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que
incluyen proliferación, diferenciación, apóptosis y motilidad. Las
señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de
factores solubles, que incluyen factores de crecimiento así como
factores paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores
transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal
extracelular a las rutas de señalización intracelular, transduciendo
por tanto la señal a través de la membrana plasmática y permitiendo
a la célula individual responder a sus señales extracelulares.
Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el
proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están
implicadas en la promoción de estas diversas respuestas celulares.
El estado de fosforilación de las proteínas diana es regulado por
cinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la
regulación de aproximadamente un tercio de todas las proteínas
codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación
es un mecanismo regulatorio tan importante en el proceso de
transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las
aberraciones en estas rutas intracelulares den como resultado el
crecimiento y diferenciación celular anormales, y por tanto
promuevan la transformación celular (revisado en Cohen et al,
Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465).
Se ha mostrado ampliamente que varias de estas
tirosina cinasas son mutadas a formas constitutivamente activas y/o
cuando están sobreexpresadas dan como resultado la transformación de
diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de
la cinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos
(revisado en Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta,
1997, 133, F217-F248). Como las tirosina cinasas
juegan papeles fundamentales en la proliferación y diferenciación
de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas
enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas. Esta
familia de enzimas se divide en dos grupos -
tirosina cinasas receptoras y no receptoras, p. ej. Receptores EGF y
la familia SRC respectivamente. A partir de los resultados de un
gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se
han identificado aproximadamente 90 tirosina cinasas en el genoma
humano, de estas 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no
receptor. Estas pueden ser compartimentadas en 20 subfamilias de
tirosina cinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et
al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
Las tirosina cinasas receptoras son de
particular importancia en la transmisión de señales mitogénicas que
inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que
atraviesan la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio
de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el
factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor EGF). La
unión del ligando da como resultado la activación de la actividad
enzimática de las cinasas receptoras que es codificada por la
porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila
aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como
resultado la transducción de señales proliferativas a través de la
membrana plasmática de la célula.
Se sabe que la familia erbB de tirosina cinasas
receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están
implicadas frecuentemente en la dirección de la proliferación y
supervivencia de células tumorales (revisado en Olayioye et
al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo en el que esto puede
ser llevado a cabo es mediante la sobreexpresión del receptor a
nivel de la proteína, generalmente como resultado de amplificación
de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes
(revisado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25)
tales como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J.
Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988,
3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et
al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 y revisado en
Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183),
cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLCs) incluyendo
adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54,
265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch
et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et
al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) así como otros cánceres
de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki
et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal
et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer
Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254),
cáncer esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142),
cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de
estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149;
Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross
et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata
(Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et
al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst.,
2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37,
1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet
Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et
al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y cuello (Shiga
et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et
al., Neoplasma, 2001, 48, 188). Como más tejidos tumorales
humanos son ensayados en cuanto a la expresión de la familia erbB
de tirosina cinasas receptoras, se espera que su extendida
prevalencia e importancia será potenciada adicionalmente en el
futuro.
Como consecuencia de la disregulación de uno o
más de estos receptores, está ampliamente extendida la creencia de
que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y por tanto
se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente
(Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross
et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et
al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). Además de estos hallazgos
clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la
familia erbB de tirosina cinasas receptoras está implicada en la
transformación celular. Esto incluye las observaciones de que
muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los
receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en
células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas
células. Este potencial tumorigénico ha sido verificado
adicionalmente, ya que ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2
desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además
de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que se pueden
inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades
de la erbB mediante inhibidores de molécula pequeña, negativos
dominantes o anticuerpos inhibitorios (revisado en Mendelsohn et
al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Así, se ha reconocido que los
inhibidores de estas tirosina cinasas receptoras deben ser valiosos
como inhibidores selectivos de la proliferación de células
cancerosas en los mamíferos (Yaish et al. Science, 1988, 242,
933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997,
133, F217-F248; Al-Obeidi et
al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn
et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Recientemente, el inhibidor de molécula pequeña
de la tirosina cinasa EGFR Iressa (también conocido como gefitinib,
y ZD1834) ha sido aprobado para el uso en el tratamiento del cáncer
de pulmón avanzado de células no pequeñas. Además, los hallazgos
que usan anticuerpos inhibitorios contra EGFR y erbB2
(c-225 y trastuzumab respectivamente) han
demostrado ser beneficiosos en la clínica para el tratamiento de
tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn et al,
2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Se ha detectado una amplificación y/o actividad
de miembros de las tirosina cinasas receptoras erbB, y por tanto se
ha sugerido que juegan un papel en varios trastornos proliferativos
no malignos tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr.
Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243,
811), hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al.,
Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerosis y restenosis
(Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera,
por consiguiente, que los inhibidores de las tirosina cinasas
receptoras erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros
trastornos no malignos de proliferación celular excesiva.
La solicitud de patente europea EP 566 226
describe ciertas 4-anilinoquinazolinas que son
inhibidores de tirosina cinasas receptoras.
Las solicitudes de patente internacional WO
96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO
97/30034, WO 97/38994 describen que ciertos derivados de quinazolina
que llevan un sustituyente anilino en la posición 4 y un
sustituyente en la posición 6 y/o 7 poseen actividad inhibitoria de
tirosina cinasas receptoras.
La solicitud de patente europea EP 837 063
describe derivados de
4-aminoquinazolina sustituidos con arilo que llevan
un resto que contiene un grupo arilo o heteroarilo en la posición 6
ó 7 en el anillo de quinazolina. Se afirma que los compuestos son
útiles para tratar trastornos hiperproliferativos.
Las solicitudes de patente internacional WO
97/30035 y WO 98/13354 describen que ciertas
4-anilinoquinazolinas sustituidas en la posición 7
son inhibidores de tirosina cinasas receptoras del factor de
crecimiento endotelial vascular.
La solicitud de patente internacional WO
00/55141 describe compuestos de
4-anilinoquinazolina sustituidos en 6,7
caracterizados porque los sustituyentes en la posición 6 y/o 7
llevan ciertos grupos éster.
La solicitud de patente internacional WO
00/56720 describe compuestos de
6,7-dialcoxi-4-anilinoquinazolina
para el tratamiento de cáncer o reacciones alérgicas.
La solicitud de patente internacional WO
01/21596 describe el uso de ciertos derivados de la
4-anilinoquinazolina como inhibidores de la aurora
2 cinasa.
La solicitud de patente internacional WO
02/18351 y la solicitud de patente internacional WO 02/18372
describen ciertos compuestos de
4-anilinoquinazolina sustituidos en la posición 6
y/o 7 de los que se afirma que tienen un efecto inhibitorio sobre
la transducción de señales mediada por tirosina cinasas.
La solicitud de patente internacional WO
02/41882 describe compuestos de
4-anilinoquinazolina sustituidos en la posición 6
y/o 7, por un grupo pirrolidinil-alcoxi o
piperidinil-alcoxi sustituido.
Los autores de la invención han encontrado ahora
que, sorprendentemente, ciertos derivados de quinazolina
sustituidos en la posición 7 con un sustituyente que contiene
ciertos grupos alcanoílo sustituidos poseen una potente actividad
antitumoral. Los compuestos de la presente invención poseen también,
de manera general, una alta potencia celular, y propiedades físicas
favorables, particularmente solubilidad, que pueden proporcionar
ventajas en la formulación y administración del compuesto a
pacientes. Muchos de los compuestos de la invención poseen
propiedades DMPK favorables, por ejemplo alta biodisponibilidad y/o
altos niveles en plasma libre y/o semivida ventajosa y/o volumen de
distribución ventajoso, y se espera que tales propiedades
proporcionen una eficacia mejorada in-vivo y
puedan reducir la variabilidad interpaciente en la exposición al
compuesto, comparado con otros inhibidores de tirosina cinasa EGFR
tales como el gefitinib.
Además, muchos de los compuestos acordes con la
presente invención son inactivos o sólo débilmente activos en un
ensayo hERG.
Sin el deseo de sugerir que los compuestos
descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica
sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se
cree que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral por
medio de la inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina
cinasas receptoras que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la proliferación de células
tumorales. En particular, se cree que los compuestos de la presente
invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la
inhibición de la tirosina cinasa EGFR.
De manera general, los compuestos de la presente
invención poseen una potente actividad inhibitoria contra la
familia de tirosina cinasas receptoras erbB, por ejemplo por
inhibición de tirosina cinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4,
mientras que poseen una actividad inhibitoria menos potente contra
otras cinasas, tales como tirosina cinasas receptoras VEGF y KDR.
Además, los compuestos de la presente invención poseen
sustancialmente mejor potencia contra la tirosina cinasa EGFR que
contra la tirosina cinasa erbB2. Por consiguiente, puede ser
posible administrar un compuesto acorde con la presente invención a
una dosis que es suficiente para inhibir la tirosina cinasa EGFR
mientras que no tiene efecto significativo sobre las tirosina
cinasas erbB2 (u otras). La inhibición selectiva proporcionada por
los compuestos acordes con la presente invención puede proporcionar
tratamientos para dolencias mediadas por tirosina cinasa EGFR,
mientras que reduce los efectos secundarios indeseables que pueden
estar asociados con la inhibición de otras tirosina cinasas.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona un derivado de la quinazolina de la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi,
alcoxi(1-4C),
hidroxi-(2-4C)alcoxi,
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C)
o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2}
es
azetidin-1-il-alquilo(2-4C),
pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C),
piperidino-alquilo(2-4C),
piperazino-alquilo(2-4C) o
morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados
entre halógeno, hidroxi, amino,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)sulfonilo,
alquil(1-4C)amino,
di-[alquil(1-4C)]amino, y
alcanoílo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 sustituyente
oxo;
b es 1, 2 ó 3;
cada R^{2}, que puede ser el mismo o
diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(1-4C),
alquenilo(2-4C) y
alquinilo(2-4C);
Q^{1} es piperidinilo;
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi,
oxo, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la
fórmula:
-X^{8}-R^{10}
en la que X^{8} es un enlace
directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{11}),
en donde R^{11} es hidrógeno o
alquilo(1-6C), y R^{10} es
halógeno-alquilo(1-6C),
hidroxi-alquilo(1-6C),
alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C),
ciano-alquilo(1-6C),
amino-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C)
ó
N,N-di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C);
X^{1} se selecciona entre CO y SO_{2};
X^{2} es un grupo de la fórmula:
-(CR^{12}R^{13})_{p}-(Q^{5})_{m}-(CR^{14}R^{15})_{q}-
en la que m es 0 ó 1, p es 0, 1, 2,
3 ó 4 y q es 0, 1, 2, 3 ó
4,
cada uno de R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona
entre hidrógeno, alquilo(1-6C), amino,
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino, y Q^{5} se
selecciona entre cicloalquileno(3-7C) y
cicloalquenileno(3-7C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado
entre hidroxi, ciano, amino, alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino;
Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-bC)alquil]amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-bC)sulfonilo,
alcano(1-bC)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino
y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona entre O, N(R^{16}), SO_{2} y
SO_{2}N(R^{16}), en donde R^{16} es hidrógeno o
alquilo(1-6C), y Q^{6} es
cicloalquilo(3-7C),
cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C),
cicloalquenilo(3-7C),
cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C),
heterociclilo o
heterociclil-alquilo(1-4C);
a condición de que cuando X^{9} es un enlace
directo, Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z es heterociclilo,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena de alquileno(2-6C) dentro de
un sustituyente Z están opcionalmente separados por la inserción en
la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2},
N(R^{17}), CO, -C=C- y
-C\equivC-, en donde R^{17} es hidrógeno o
alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de cualquier grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de
un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado
entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo,
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi,
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino y
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más sustituyentes
que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre
halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo,
mercapto, alquilo(1-6C),
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la
fórmula:
-X^{10}-R^{18}
\newpage
en la que X^{10} es un enlace
directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}),
en donde R^{19} es hidrógeno o
alquilo(1-4C), y R^{18} es
halógeno-alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
ciano-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C);
a condición de
que:
cuando el grupo 4-anilino en la
Fórmula I es
4-bromo-2-fluoroanilino
ó
4-cloro-2-fluoroanilino
y R^{1} es hidrógeno o alcoxi(1-3C),
entonces a es 0 y Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)sulfonilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)-sulfonilamino,
y un grupo de la fórmula Q^{6}-X^{9}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de la invención,
se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I como el
definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En esta memoria descriptiva, el término genérico
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como
de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y
terc-butilo, y grupos
cicloalquilo(3-7C) tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo,
las referencias a grupos alquilo individuales tales como
"propilo" son específicas para la versión de cadena lineal
solamente, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada
individuales tales como "isopropilo" son específicas para la
versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos
cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son
específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Una convención
análoga se aplica para otros términos genéricos, por ejemplo
alcoxi(1-6C) incluye metoxi, etoxi,
ciclopropiloxi y ciclopentiloxi,
alquil(1-6C)amino incluye metilamino,
etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y
di-[alquil(1-6C)]amino incluye dimetilamino,
dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y
N-ciclohexil-N-etilamino.
Es de entender que, en la medida en que ciertos
de los compuestos de la Fórmula I definidos anteriormente pueden
existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o
más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su
definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o
racémicas que posea la actividad mencionada anteriormente. Es de
entender además que, en los nombres de los compuestos quirales,
(R,S) denota cualquier mezcla escalémica o racémica, mientras
que (R) y (S) denotan los enantiómeros. En ausencia
de (R,S), (R) ó (S) en el nombre es de
entender que el nombre se refiere a cualquier mezcla escalémica o
racémica, en donde una mezcla escalémica contiene los enantiómeros R
y S en cualesquiera proporciones relativas y una mezcla racémica
contiene los enantiómeros R y S en la relación 50:50. La síntesis
de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante
técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en la materia,
por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida
ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De
manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede ser
evaluada usando las técnicas de laboratorio estándar referidas de
aquí en
adelante.
adelante.
Los valores adecuados para los radicales
genéricos referidos anteriormente incluyen los expuestos a
continuación.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (por ejemplo Q^{2}, Q^{4} ó Q^{6}) cuando es
cicloalquilo(3-7C) o para el grupo
cicloalquilo(3-7C) dentro de un grupo
"Q" ó R es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
biciclo[2.2.1]heptilo, y un valor adecuado para uno
cualquiera de los grupos "Q" (por ejemplo Q^{2}, Q^{4} ó
Q^{6}) cuando es cicloalquenilo(3-7C) o
para el grupo cicloalquenilo(3-7C) dentro de
un grupo "Q" es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo o cicloheptenilo. Es de entender que la referencia al
cicloalquileno(3-7C) usada en la presente
memoria para Q^{5} se refiere a un grupo enlazante
cicloalcano(3-7C) divalente, grupo que puede
estar enlazado mediante átomos de carbono diferentes en el anillo
de cicloalquileno(3-7C), o que puede estar
enlazado mediante un único átomo de carbono en el anillo de
cicloalquileno(3-7C). Por consiguiente, la
referencia a, por ejemplo, un grupo "ciclopropileno", incluye
cicloprop-1,2-ileno y un grupo
ciclopropilideno de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cualesquiera referencias a un grupo
cicloalquileno(3-7C) individual tal como
ciclopropilideno son específicas para ese grupo solamente. Se
adopta una convención similar para los grupos
cicloalquenileno(3-7C) representados
por
Q^{5}.
Q^{5}.
Un valor adecuado para los grupos "Q",
distintos a Q^{1} (por ejemplo Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} ó
Q^{6}) cuando es heterociclilo, o para el grupo heterociclilo
dentro de un grupo "Q", es un anillo monocíclico o bicíclico
de 3 a 10 miembros no aromático saturado (es decir, sistemas
anulares con el máximo grado de saturación) o parcialmente saturado
(es decir, sistemas anulares que retienen algo, pero no todo, del
grado de insaturación) con hasta cinco heteroátomos, seleccionado
entre oxígeno, nitrógeno y azufre, que, a menos que se especifique
de otro modo, pueden estar enlazados por carbono o nitrógeno, por
ejemplo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo,
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo,
decahidroisoquinolinilo o decahidroquinolinilo, particularmente
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
1,4-oxazepanilo, tiamorfolinilo
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo,
piperidinilo o piperazinilo, más particularmente
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotien-3-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo, morfolino,
morfolin-2-ilo, piperidino,
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-2-ilo o
piperazin-1-ilo. Un átomo de
nitrógeno o azufre dentro de un grupo heterociclilo puede estar
oxidado para dar el correspondiente óxido de N ó S, por ejemplo
1,1-dioxotetrahidrotienilo,
1-oxotetrahidrotienilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo ó
1-oxotetrahidrotiopiranilo. Un valor adecuado para
un grupo tal que lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por
ejemplo, 2-oxopirrolidinilo,
2-tioxopirrolidinilo,
2-oxoimidazolidinilo,
2-tioxoimidazolidinilo,
2-oxopiperidinilo,
2,5-dioxopirrolidinilo,
2,5-dioxoimidazolidinilo ó
2,6-dioxopiperidinilo.
Q^{1} es piperidinilo, grupo que está enlazado
al oxígeno en la Fórmula I por un átomo de carbono del anillo.
Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando
es heterociclil-alquilo(1-6C)
es, por ejemplo, heterociclilmetilo,
2-heterocicliletilo y
3-heterociclilpropilo. La invención comprende
valores adecuados correspondientes para los grupos "Q"
cuando, por ejemplo, en vez de un grupo
heterociclil-alquilo(1-6C),
está presente un
cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-6C)
o
cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-6C).
Los valores adecuados para cualquiera de los
grupos "R" (R^{1} a R^{19}), W, o para diversos grupos
dentro de un grupo X^{1}, X^{2} ó Z incluyen:-
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Cuando, como se define anteriormente en la
presente memoria, Z en la Fórmula I es un grupo de la fórmula
Q^{6}-X^{9}-, y X^{9} es
SO_{2}N(R^{16}), el grupo SO_{2} está unido a Q^{6} y
el átomo de nitrógeno está unido a X^{2} en la Fórmula I. La
misma convención se aplica a otros grupos definidos en la presente
memoria. Por ejemplo, cuando X^{2} es un grupo de la fórmula
Q^{5}-(CR^{14}R^{15})_{p}, el grupo Q^{5} está
unido al grupo Z en la Fórmula I y el grupo
(CR^{14}R^{15})_{p} está unido al grupo X^{1} en la
Fórmula I.
Como se define anteriormente en la presente
memoria, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de
alquileno(2-6C) dentro de, por ejemplo, un
sustituyente R^{1} pueden estar opcionalmente separados por la
inserción en la cadena de un grupo tal como O, CON(R^{3}),
N(R^{3}) ó C\equivC. Por ejemplo, la inserción de un
grupo C\equivC en la cadena de etileno dentro de un grupo
2-morfolinoetoxi da lugar a un grupo
4-morfolinobut-2-iniloxi
y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena de
etileno dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da
lugar a, por ejemplo, un grupo
2-(2-metoxiacetamido)etoxi. Es de entender
que el término cadena de alquileno(2-6C) se
refiere a cualquier grupo CH_{2}CH_{2}, e incluye, por ejemplo,
cadenas de alquileno dentro de un grupo
alquilo(1-6C),
alcoxi(1-6C),
alquenilo(2-8C),
alqueniloxi(2-8C),
alquinilo(2-8C) y
alquiniloxi(2-8C).
Cuando se hace referencia en la presente memoria
a un grupo CH_{2} ó CH_{3} que lleva opcionalmente en cada
dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C), hay adecuadamente 1 ó 2
sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C)
presentes en cada dicho grupo CH_{2}, y hay adecuadamente 1, 2 ó
3 tales sustituyentes presentes en cada dicho grupo CH_{3}.
Donde se hace referencia en la presente memoria
a cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} que lleva opcionalmente en
cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente como los
definidos en la presente memoria, los sustituyentes adecuados así
formados incluyen, por ejemplo, grupos
heterociclil-alcoxi(1-6C)
sustituidos con hidroxi, tales como
2-hidroxi-3-piperidinopropoxi
y
2-hidroxi-3-morfolinopropoxi,
grupos
heterociclil-alquil(1-6C)amino
sustituidos con hidroxi tales como
2-hidroxi-3-piperidinopropilamino
y
2-hidroxi-3-morfolinopropilamino,
y grupos alcanoílo(2-6C) sustituidos con
hidroxi tales como hidroxiacetilo,
2-hidroxipropionilo y
2-hidroxibutirilo.
Donde se hace referencia en la presente memoria
a cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2}
dentro de un grupo heterociclilo, que lleva opcionalmente un
sustituyente, es de entender que tal declaración está presente
solamente para distinguir entre sustituyentes opcionales que pueden
estar presentes en, por ejemplo, un grupo CH_{3} en un grupo
alquilo de sustituyentes que pueden estar presentes en átomos de
carbono de un grupo heterociclilo. Por consiguiente, es de entender
que esta declaración no excluye otros sustituyentes que están
presentes en átomos de carbono anulares en un grupo heterociclilo
cuando se declara en la presente memoria que dicho grupo
heterociclilo también puede llevar opcionalmente uno o más
sustituyentes. Por ejemplo, si R^{1} es
3-(pirrolidin-1-il)propoxi y
en la presente memoria se expresa que un grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de, por ejemplo, un sustituyente R^{1}, distinto a un grupo
CH_{2} dentro de un grupo heterociclilo, lleva opcionalmente un
sustituyente hidroxi, y que cualquier grupo heterociclilo dentro de
R^{1} lleva opcionalmente un sustituyente alquilo, entonces el
sustituyente hidroxi opcional puede estar presente en un CH_{2}
del grupo propoxi para dar por ejemplo un grupo
2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi.
De manera similar, un grupo alquilo tal como metilo puede estar
presente en el anillo pirrolidinilo para dar, por ejemplo, un grupo
3-(3-metilpirrolidin-1-il)propoxi.
Igualmente, el grupo propoxi puede estar sustituido por un grupo
hidroxi y el anillo pirrolidinilo puede estar sustituido por un
grupo metilo para dar, por ejemplo, un grupo
2-hidroxi-3-(3-metilpirrolidin-1-il)propoxi.
Para evitar dudas, cuando W es oxo, un CH_{2}
en Q^{1} está sustituido por O para dar un grupo C(O).
Es de entender que la referencia en la presente
memoria a que Q^{1} es, por ejemplo,
piperidin-4-ilo, se refiere a la
unión del anillo de piperidina al oxígeno en la Fórmula I. El anillo
de piperidina está sustituido adicionalmente en la posición 1 por
el grupo
Z-X^{2}-X^{1}- y
opcionalmente lleva uno o más sustituyentes W en uno o más de los
átomos de carbono del anillo de piperidinilo disponibles.
Es de entender que ciertos compuestos de la
Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Es de
entender que la invención abarca todas las tales formas solvatadas
que exhiban un efecto inhibitorio sobre una tirosina cinasa
receptora erbB.
Es de entender también que ciertos compuestos de
la Formula I pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca
todas las tales formas que exhiban un efecto inhibitorio sobre una
tirosina cinasa receptora erbB.
Es de entender también que la invención se
refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la
Fórmula I que exhiban un efecto inhibitorio sobre una tirosina
cinasa receptora erbB.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de
adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o
maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I
que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino
o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de
amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
\newpage
El término "éster farmacéuticamente
aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a un
éster de un derivado de quinazolina de la Fórmula I que se
hidroliza in vivo para liberar el compuesto parental o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un éster hidrolizable
in-vivo de una quinazolina de la Fórmula I
se puede usar para alterar o mejorar el perfil físico y/o
farmacocinético del compuesto parental, por ejemplo la solubilidad.
Los grupos éster adecuados que se pueden usar en la formación de
profármacos estéricos farmacéuticamente aceptables son bien
conocidos, por ejemplo como se discute en, por ejemplo:
Pro-drugs as Novel Delivery
Systems, T. Higuchi y V. Stella, Vol. 14 del ACS Symposium Series, y
en Edward B. Roche, ed.
Bioreversible Carriers in Drug Design, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;
Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard,
(Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p.
309-396, editado por K. Widder, et al.
(Academic Press, 1985);
A Textbook of Drug Design and Development,
editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard,
Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", de H.
Bundgaard p. 113-191 (1991);
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,
1-38 (1992);
H. Bundgaard, et al., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32,
692 (1984).
Un éster farmacéuticamente aceptable particular
de un derivado de quinazolina de la Fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo es, un éster formado con un
grupo carboxi o, particularmente, un grupo hidroxi (por ejemplo
cuando Z es hidroxi) en la Fórmula I, éster que se hidroliza en el
cuerpo humano o animal para producir la quinazolina parental de la
Fórmula I cuando se administra a un animal de sangre caliente tal
como un ser humano.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables
adecuados para un grupo carboxi en la Fórmula I incluyen ésteres de
alcoxi C_{1-6}-metilo, por ejemplo
metoximetilo, ésteres de alcanoil
C_{1-6}-oximetilo, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de
cicloalcoxi-C_{3-8}-carboniloxi-alquilo-C_{1-6},
por ejemplo
1-ciclohexil-carboniloxietilo;
ésteres de
1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo;
y ésteres de alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietilo, por
ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y se pueden
formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables
adecuados para un grupo hidroxi en la Fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen ésteres
inorgánicos tales como ésteres de fosfato, éteres de
\alpha-aciloxialquilo y compuestos relacionados,
y ésteres derivados de ácidos carboxílicos alifáticos
farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos,
alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto
alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más que 6 átomos de
carbono, y se pueden formar en cualquier grupo hidroxi en los
compuestos de esta invención, por ejemplo cuando Z es hidroxi o
contiene un grupo hidroxi. Después de la administración, el éster
farmacéuticamente aceptable sufre una rotura por hidrólisis in
vivo para dar el grupo carboxi/hidroxi parental en el derivado
de quinazolina de la Fórmula I.
Los ejemplos de éteres de
\alpha-aciloxialquilo que se pueden usar para
formar un éster farmacéuticamente aceptable incluyen acetoximetoxi
y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de
grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables para un
grupo hidroxi en la Fórmula I (por ejemplo cuando Z es hidroxi)
incluyen alcanoílo(1-6C), benzoilo,
fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos,
alcoxi(1-6C)carbonilo (para dar
ésteres de carbonato de alquilo),
di-alquil(1-4C)carbamoilo
y
N-(di-alquil(1-4C)aminoetil)-N-alquil(1-4C)-carbamoilo
(para dar carbamatos),
di-alquil(1-4C)aminoacetilo
y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en el benzoilo
incluyen clorometilo o aminometilo,
alquil(1-4C)aminometilo y
di-(alquil(1-4C))aminometilo, y morfolino o
piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno anular mediante un
grupo enlazante metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de
benzoilo.
Son ésteres farmacéuticamente aceptables
particulares los ésteres de fosfato formados con un grupo hidroxi
en el derivado de quinazolina para la Fórmula I (por ejemplo cuando
Z es hidroxi o contiene un grupo hidroxi), o una sal suya
farmacéuticamente aceptable. Más particularmente, los ésteres
farmacéuticamente aceptables incluyen derivados de quinazolina de
la Fórmula I en los que un grupo hidroxi de la Fórmula I forma un
éster de fosforilo (npd es 1) o fosfirilo (npd es 0) de la fórmula
(PD1), o una sal suya farmacéuticamente aceptable:
Otro éster farmacéuticamente aceptable
particular es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en el que
un hidroxi de la Fórmula I (por ejemplo cuando Z es hidroxi) forma
un fosforilo para dar un grupo de la fórmula (PD1) en la que npd es
1.
Los intermedios útiles para la preparación de
tales ésteres incluyen compuestos que contienen un grupo de la
fórmula (PD1) en la que cualquiera o ambos de los
grupos-OH en (PD1) está protegido independientemente
por alquilo(1-4C) (siendo tales compuestos
interesantes también por derecho propio), fenilo o
fenil-alquilo(1-4C) (estando
tales grupos fenilo sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 grupos
seleccionados independientemente entre
alquilo(1-4C), nitro, halo y
alcoxi(1-4C)).
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de un
derivado de quinazolina de la Fórmula I que contienen un grupo tal
como (PD1), se pueden preparar por reacción de un derivado de
quinazolina de la Fórmula I con un agente de fosforilación
protegido adecuadamente (por ejemplo, que contiene un grupo saliente
cloro o dialquilamino), seguido de oxidación (si fuera necesario) y
desprotección. Los agentes de fosforilación adecuados son bien
conocidos, e incluyen, por ejemplo, compuestos de fosforamidita
protegidos tales como una
N,N-di-[alquil(1-6C)]-fosforamidita,
por ejemplo
di-terc-butil-N,N-dietilfosforamidita.
Es de entender que un grupo éster en el derivado
de quinazolina de la Fórmula I puede formar una sal
farmacéuticamente aceptable del grupo éster, y que tales sales
forman parte de la presente invención. Donde se requieran sales
farmacéuticamente aceptables de un éster farmacéuticamente
aceptable, esto se consigue mediante técnicas convencionales bien
conocidas por los expertos habituales en la materia. Así, por
ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PD1),
se pueden ionizar (parcial o totalmente) para formar sales con un
número apropiado de contraiones. A modo de ejemplo, si un
profármaco estérico farmacéuticamente aceptable de un derivado de
quinazolina de la Fórmula I contiene un grupo (PD1), hay dos
funcionalidades HO-P- presentes, cada una
de las cuales puede formar una sal apropiada con un contraión
adecuado. Las sales adecuadas de un grupo de la fórmula (PD1) son
sales básicas tales como una sal de un metal alcalino, por ejemplo
sodio, una sal de un metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o
magnesio, o una sal de una amina orgánica, por ejemplo trietilamina,
o tris-(2-hidroxietil)amina. Así, por
ejemplo, el grupo (PD1) puede formar una sal mono- o
disódica).
Nuevos compuestos particulares de la invención
incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula I, o
sales farmacéuticamente aceptables o ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los que, a menos que se exprese de
otro modo, cada uno de R^{1}, R^{2}, W, Q^{1}, X^{1},
X^{2}, a, b y Z tiene cualquiera de los significados definidos
anteriormente en la presente memoria o en los párrafos (f) a (nnnn)
a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
(f) R^{1} se selecciona entre hidrógeno,
hidroxi, alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C),
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C)
o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2}
es
azetidin-1-il-alquilo(2-4C),
pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C),
piperidino-alquilo(2-4C),
piperazino-alquilo(2-4C) o
morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados
entre halógeno, hidroxi, amino,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)sulfonilo,
alquil(1-4C)amino,
di-[alquil(1-4C)]amino, y
alcanoílo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 sustituyente
oxo;
\vskip1.000000\baselineskip
(o) R^{1} se selecciona entre
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C);
(p) R^{1} se selecciona entre hidrógeno y
alcoxi(1-3C) (particularmente R^{1} es
alcoxi(1-3C) tal como metoxi, etoxi e
isopropiloxi);
(q) R^{1} es hidrógeno;
(r) R^{1} es metoxi;
(v) cada R^{2}, que pueden ser los mismos o
diferentes, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(1-4C),
alquenilo(2-4C) y
alquinilo(2-4C);
(z) cada R^{2}, que pueden ser los mismos o
diferentes, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo y etinilo;
(aa) cada R^{2}, que pueden ser los mismos o
diferentes, se selecciona entre fluoro, cloro y bromo;
(bb) b es 1, 2 ó 3 y un R^{2} está en la
posición meta (3) en el grupo anilino en la Fórmula 1;
(cc) b es 1, 2 ó 3 y cada R^{2}, que pueden
ser los mismos o diferentes, es como se define en cualquiera de (v)
a (aa) anteriormente;
(dd) b es 1, 2 ó 3, un R^{2} está en la
posición meta (3) en el grupo anilino en la Fórmula 1 y es halógeno,
y cuando b es 2 ó 3 el(los) otro(s) grupo(s)
R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se define
en cualquiera de (v) a (aa) anteriormente;
(ff) b es 1 ó 2, cada R^{2}, que pueden ser
los mismos o diferentes, es fluoro, cloro o bromo, y en donde un
R^{2} está en la posición meta (3) y el otro R^{2} está en la
posición orto (2) o para (4) en el grupo anilino;
(gg) b es 1 ó 2, un R^{2} está en la posición
meta (3) en el grupo anilina y es cloro o bromo (particularmente
cloro), y cuando b es 2 el otro grupo R^{2} se selecciona entre
fluoro, cloro y bromo;
(hh) el grupo anilino en la posición 4 en el
anillo de quinazolina en la Fórmula I se selecciona entre
3-cloro-4-fluoroanilino,
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
2-fluoro-5-cloroanilino,
3-bromoanilino y
3-etinilanilino;
(ii) el grupo anilino en la posición 4 en el
anillo de quinazolina en la Fórmula I se selecciona entre
3-cloro-4-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
2-fluoro-5-cloroanilino,
3-bromoanilino, 3-metilanilino y
3-etinilanilino;
(jj) el grupo anilino en la posición 4 en el
anillo de quinazolina en la Fórmula I es
3-cloro-4-fluoroanilino;
(kk) el grupo anilino en la posición 4 en el
anillo de quinazolina en la Fórmula I es
3-cloro-2-fluoroanilino
ó
3-bromo-2-fluoroanilino
(más particularmente el grupo anilino es
3-cloro-2-fluoroanilino);
(ll) Q^{1} se selecciona entre
piperidin-3-ilo y
piperidin-4-ilo;
(mm) Q^{1} es
piperidin-4-ilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(nn) cada W, que puede ser el mismo o diferente,
se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, hidroxi, oxo,
alquilo(1-6C),
alcoxi(1-6C), y de un grupo de la
fórmula;
-X^{8}-R^{10}
en la que X^{8} es un enlace
directo o es O, y R^{10} es
halógeno-alquilo(1-6C),
hidroxi-alquilo(1-6C) ó
alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C);
\vskip1.000000\baselineskip
(oo) cada W, que puede ser el mismo o diferente,
se selecciona entre halógeno, hidroxi, oxo,
alquilo(1-6C), y
alcoxi(1-6C);
(pp) cada W, que puede ser el mismo o diferente,
se selecciona entre halógeno (particularmente fluoro), hidroxi,
alquilo(1-3C) y
alcoxi(1-3C);
(qq) a es 0, 1, ó 2 y cada W, que puede ser el
mismo o diferente, es como se define en cualquiera de (nn) a
(pp);
(rr) a es 0 ó 1 y W es como se define en
cualquiera de (nn) a (pp);
(ss) a es 0;
(tt) Q^{1} es
piperidin-4-ilo, a es 0 ó 1 y W es
como se define en cualquiera de (nn) a (pp);
(uu) X^{1} es CO;
(vv) X^{1} es SO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
(ww) X^{2} es un grupo de la fórmula:
-(CR^{12}R^{13})_{p}-(Q^{5})_{m}-(CR^{14}R^{15})_{q}-
en la que m es 0 ó 1, p es 0, 1, 2,
3 ó 4 y q es 0, 1, 2, 3 ó
4,
cada uno de R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona
entre hidrógeno, alquilo(1-6C), amino,
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino, y Q^{5} se
selecciona entre cicloalquileno(3-7C) y
cicloalquenileno(3-7C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está
unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está
unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva
opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un
sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(xx) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula
-(Q^{5})_{m}-(CR^{14}R^{15})_{q}-
y un grupo de la fórmula
-(CR^{12}R^{13})_{q}-(Q^{5})_{m}-,
en la que m es 0 ó 1, q es 1, 2, 3 ó 4, y Q^{5}, R^{12},
R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se define anteriormente en la
presente memoria;
(yy) X^{2} es un grupo de la fórmula
-Q^{5}-, por ejemplo
cicloalquileno(3-7C) tal como
ciclopropilideno;
\vskip1.000000\baselineskip
(zz) X^{2} se selecciona entre ciclopropileno,
ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno,
metilen-cicloalquileno(3-6C),
cicloalquilen(3-6C)-metileno,
etilen-cicloalquileno(3-6C) y
cicloalquilen(3-6C)-etileno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2}
ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado
entre hidroxi, ciano, amino, alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(aaa) X^{2} es un grupo de la fórmula
-(CR^{12}R^{13})_{q}-,
q es 1, 2, 3 ó 4 (particularmente 1 ó 2),
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser
los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y
alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está
unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está
unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva
opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un
sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(bbb) X^{2} es un grupo de la fórmula
-(CR^{12}R^{13})_{q}-,
q es 1, 2 ó 3,
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser
los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo
(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está
unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está
unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva
opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un
sustituyente seleccionado entre hidroxi y
alcoxi(1-6C);
\vskip1.000000\baselineskip
(ccc) X^{2} es un grupo de la fórmula
-(CR^{12}R^{13})_{q}-(CR^{12aa}R^{13aa})-,
q es 1, 2 ó 3 (particularmente 1 ó 2, más
particularmente 1),
cada uno de R^{12}, R^{13} y R^{13aa},
que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre
hidrógeno y alquilo(1-6C),
R^{12aa} se selecciona entre amino,
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está
unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está
unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva
opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un
sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino;
\newpage
(ddd) X^{2} es un grupo de la fórmula
-(CR^{12}R^{13})_{q}-,
q es 1, 2, 3 ó 4 (particularmente 1 ó 2, más
particularmente 1),
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser
los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y
alquilo(1-6C), a condición de que al menos
uno de los grupos R^{12} ó R^{13} en X^{2} sea
alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está
unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está
unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva
opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un
sustituyente seleccionado entre hidroxi y
alcoxi(1-6C);
\vskip1.000000\baselineskip
(eee) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -(CR^{12}R^{13})-,
-(CR^{12}R^{13}CH_{2})-,
-(CR^{12}R^{13}CH_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}CR^{12}R^{13})- y -(CH_{2}CH_{2}CR^{12}R^{13})-,
-(CH_{2}CR^{12}R^{13})- y -(CH_{2}CH_{2}CR^{12}R^{13})-,
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser
los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y
alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2}
ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está
unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está
unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva
opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un
sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(fff) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -(CR^{12}R^{13})-,
-(CR^{12}R^{13}CH_{2})-,
-(CR^{12}R^{13}CH_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}CR^{12}R^{13})- y
-(CH_{2}CH_{2}CR^{12}R^{13})-,
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser
los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y
alquilo(1-6C), a condición de que al menos
uno de R^{12} ó R^{13} sea un grupo
alquilo(1-6C) ramificado,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2}
ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está
unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está
unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva
opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un
sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(ggg) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -(CR^{12}R^{13})-,
-(CR^{12}R^{13}CH_{2})-,
-(CR^{12}R^{13}CH_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}CR^{12}R^{13})- y -(CH_{2}CH_{2}CR^{12}R^{13})-,
-(CH_{2}CR^{12}R^{13})- y -(CH_{2}CH_{2}CR^{12}R^{13})-,
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser
los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y
alquilo(1-6C), a condición de que al menos
uno de R^{12} ó R^{13} en X^{2} sea un grupo alquilo
ramificado, grupo alquilo ramificado que se selecciona
preferiblemente entre isopropilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2}
ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o cloro, y en donde
cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o
cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro
de un sustituyente X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi y
alcoxi(1-3C);
\vskip1.000000\baselineskip
(hhh) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -(CR^{12}R^{13})-,
-(CR^{12}R^{13}CH_{2})- y
-(CH_{2}CR^{12}R^{13})-
en donde cada uno de R^{12} y R^{13}, que
pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno,
alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C) y
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
a condición de que R^{12} y R^{13} no sean ambos hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-,
-(CHR^{12a}CH_{2})-,
-(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})-,
en la que cada R^{12a}, que pueden ser los
mismos o diferentes, se selecciona entre
alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre
hidroxi, amino, alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)amino,
di-[alquil(1-4C)]-amino,
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
(jjj) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-,
-(CHR^{12a}CH_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})-
en la que R^{12a} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
(kkk) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-,
-(CHR^{12a}CH_{2})-,
-(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que cada R^{12a}, que pueden ser el
mismo o diferente, es alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre amino,
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]-amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(lll) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-,
-(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el
mismo o diferente, es alquilo(1-4C)
(particularmente alquilo(1-3C)),
y en las que R^{12b} se selecciona entre
amino, alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]-amino
(particularmente R^{12b} se selecciona entre
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]-amino, más
particularmente
di-[alquil(1-3C)]-amino);
\vskip1.000000\baselineskip
(mmm) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12})-,
-(CHR^{12}CH_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12})-
en las que R^{12} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(nnn) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-(CHR^{12a})-,-(CHR^{12a}CH_{2})-,
-(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12a})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el
mismo o diferente, es alquilo(1-4C),
\vskip1.000000\baselineskip
(ooo) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-,
-(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12a})- (particularmente,
X^{2} es -(CHR^{12a})-),
en las que cada R^{12a}, que puede ser el
mismo o diferente, es alquilo(1-4C),
\vskip1.000000\baselineskip
(ppp) X^{2} se selecciona de un grupo de la
fórmula -(CH_{2})_{q}-, en la que q es 1, 2 ó
3, particularmente q es 1 ó 2, más particularmente 1;
\vskip1.000000\baselineskip
(qqq) Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)sulfonilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino y
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino
y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona entre O, N(R^{16}), SO_{2} y
SO_{2}N(R^{16}), en donde R^{16} es hidrógeno o
alquilo(1-6C), y Q^{6} es
cicloalquilo(3-7C),
cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C),
cicloalquenilo(3-7C),
cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C),
heterociclilo o
heterociclil-alquilo(1-4C);
a condición de que cuando X^{9} es un enlace
directo, Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z es heterociclilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z es
un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros
totalmente saturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados
entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un
anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado
entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo,
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi,
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino y
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1,
2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes,
seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro,
hidroxi, amino, formilo, mercapto,
alquilo(1-6C),
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la
fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace
directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}),
en donde R^{19} es hidrógeno o
alquilo(1-4C), y R^{18} es
halógeno-alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
ciano-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
(rrr) Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcoxi(1-6C) y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona entre O, N(R^{16}), en donde
R^{16} es hidrógeno o alquilo(1-6C), y
Q^{6} es cicloalquilo(3-7C),
cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C),
cicloalquenilo(3-7C),
cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C),
heterociclilo o
heterociclil-alquilo(1-4C);
a condición de que cuando X^{9} es un enlace
directo, Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z es heterociclilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z es
un grupo heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5, 6 ó 7
miembros total o parcialmente saturado que contiene 1 heteroátomo
seleccionado entre oxígeno y nitrógeno y opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y
azufre,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un
anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado
entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo,
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi,
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino y
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1,
2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes,
seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro,
hidroxi, amino, formilo, mercapto,
alquilo(1-6C),
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la
fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace
directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}),
en donde R^{19} es hidrógeno o
alquilo(1-4C), y R^{18} es
halógeno-alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
ciano-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C);
\newpage
(sss) Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcoxi(1-6C) y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona entre O, N(R^{16}), en donde
R^{16} es hidrógeno o alquilo(1-6C), y
Q^{6} es cicloalquilo(3-7C),
cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C),
cicloalquenilo(3-7C),
cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C),
heterociclilo o
heterociclil-alquilo(1-4C);
a condición de que cuando X^{9} es un enlace
directo, Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z es heterociclilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z se
selecciona entre tetrahidrofuranilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y
homopiperazinilo, grupo heterociclilo que puede estar enlazado por
carbono o nitrógeno al grupo al cual está unido,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un
anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado
entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo,
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi,
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino y
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1,
2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes,
seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro,
hidroxi, amino, formilo, mercapto,
alquilo(1-6C),
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la
fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace
directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}),
en donde R^{19} es hidrógeno o
alquilo(1-4C), y R^{18} es
halógeno-alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
ciano-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
(ttt) Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcoxi(1-6C) y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace
directo y Q^{6} es
heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z es heterociclilo (preferiblemente enlazado por
carbono a X^{1}),
y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z se
selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y
homopiperazinilo,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo Z lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado
entre hidroxi y alcoxi(1-6C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1,
2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes,
seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro,
hidroxi, amino, formilo, alquilo(1-6C),
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil-(1-6C)]amino y
alcanoílo(2-6C);
\vskip1.000000\baselineskip
(uuu) Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
hidroxi-alquil(2-6C)amino,
alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino,
N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino,
di-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino,
di-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]amino,
N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino,
alcoxi(1-6C),
hidroxi-alcoxi(2-6C),
alcoxi-(1-4C)-alcoxi(2-6C),
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo, morfolino,
homopiperidin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} se selecciona
entre O y N(R^{16}), en donde R^{16} es hidrógeno o
alquilo(1-4C), y Q^{6} es
cicloalquilo(3-7C),
cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C),
cicloalquenilo(3-7C),
cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C),
heterociclilo o
heterociclil-alquilo(1-4C),
y en la que cualquier grupo heterociclilo en
Q^{6} se selecciona entre tetrahidrofuranilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo,
morfolinilo,
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
grupo heterociclilo que puede estar enlazado por carbono o
nitrógeno al grupo al cual está unido,
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z es heterociclilo, preferiblemente uno de los grupos
heterociclilo mencionados anteriormente que pueden ser representados
por Q^{6}, (grupo heterociclilo que está preferiblemente enlazado
por carbono a X'),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un
anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado
entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo,
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi,
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino y
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1,
2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes,
seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro,
hidroxi, amino, formilo, mercapto,
alquilo(1-6C),
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil-(1-6C)]amino,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la
fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace
directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}),
en donde R^{19} es hidrógeno o
alquilo(1-4C), y R^{18} es
halógeno-alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
ciano-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
(vvv) Z se selecciona entre amino,
alquil(1-6C)amino,
hidroxi-alquil(2-6C)amino,
alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino,
N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino,
di-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino,
di-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]amino,
N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino,
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo, morfolino,
homopiperidin-1-ilo y
homopiperazin-1-ilo,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo Z, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o un sustituyente
seleccionado entre hidroxi, ciano, amino,
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1,
2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes,
seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alcanoílo(2-4C),
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]amino,
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z es uno de los grupos heterociclilo mencionados
anteriormente que pueden ser representados por Z, tales como
pirrolidin-1-ilo o piperidino
(preferiblemente la suma de m+p+q es al menos 1);
\vskip1.000000\baselineskip
(www) Z se selecciona entre hidroxi,
alcoxi(1-6C),
hidroxi-alcoxi(2-6C),
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C),
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo,
tetrahidropiranilo y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es O, y Q^{6}
es cicloalquilo(3-7C),
cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C),
cicloalquenilo(3-7C),
cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C),
heterociclilo o
heterociclil-alquilo(1-4C),
en donde cualquier grupo heterociclilo representado por Q^{6} se
selecciona preferiblemente entre
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo y
tetrahidropiranilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z se selecciona entre
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo,
tetrahidropiranilo y oxepanilo,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo Z, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o un sustituyente
seleccionado entre hidroxi, ciano, amino,
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1,
2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes,
seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]amino,
\vskip1.000000\baselineskip
(xxx) Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
hidroxi-alquil(2-6C)amino,
alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino,
N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino,
di-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino,
di-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]amino,
N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino,
alcoxi(1-6C),
hidroxi-alcoxi(2-6C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C),
y en donde la suma de m+p+q es al menos 1;
\vskip1.000000\baselineskip
(yyy) Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcoxi(1-6C),
hidroxi-alcoxi(2-6C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C),
y la suma de m+p+q es al menos 1;
(zzz) Z se selecciona entre hidroxi,
alcoxi(1-6C),
hidroxi-alcoxi(2-6C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C),
y la suma de m+p+q es al menos 1;
\vskip1.000000\baselineskip
(aaaa) Z se selecciona entre hidroxi, metoxi,
etoxi, 2-hidroxietoxi,
2-metoxietoxi, amino, metilamino, etilamino,
N-(2-hidroxietil)amino,
N-(2-metoxietil)amino, dimetilamino,
N-metil-N-etilamino,
di-etilamino,
N-(2-hidroxietil)-N-metilamino,
N-(2-hidroxietil)-N-etilamino,
N,N-di-(2-hidroxietil)amino,
N-(2-metoxietil)-N-metilamino,
N-(2-metoxietil)-N-etilamino,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo, morfolino,
tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los
mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi,
alquilo(1-4C),
alcanoílo(2-4C) y
alcoxi(1-4C),
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z es uno de los grupos heterociclilo mencionados
anteriormente que pueden ser representados por Z, tales como
pirrolidin-1-ilo, tetrahidrofuranilo
o piperidino (preferiblemente la suma de m+p+q es al menos 1);
\vskip1.000000\baselineskip
(bbbb) Z se selecciona entre
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo, morfolino,
homopiperidin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
(particularmente Z se selecciona entre
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo y morfolino),
y en donde el grupo heterociclilo dentro de Z
lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes,
que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro,
cloro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)amino,
di-[alquil(1-4C)]amino,
N-alquil(1-4C)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo,
acetilo, propionilo, 2-fluoroetilo,
2-hidroxietilo, 2-metoxietilo,
cianometilo, hidroxiacetilo, aminoacetilo, metilaminoacetilo,
etilaminoacetilo, dimetilaminoacetilo y
N-metil-N-etilaminoacetilo
(preferiblemente la suma de m+p+q es al menos 1);
\vskip1.000000\baselineskip
(cccc) Z se selecciona entre hidroxi,
alcoxi(1-4C), tetrahidrofuranilo y
tetrahidropiranilo
y en donde cualquier grupo tetrahidrofuranilo o
tetrahidropiranilo dentro de Z lleva opcionalmente uno o dos
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados
entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C) y
alcoxi(1-4C),
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z se selecciona entre tetrahidrofuranilo y
tetrahidropiranilo (preferiblemente la suma de m+p+q es al menos
1);
\vskip1.000000\baselineskip
(dddd) Z es hidroxi o
alcoxi(1-4C) (particularmente Z es hidroxi),
y la suma de m+p+q es al menos 1;
\newpage
(eeee) Z es como se define en cualquiera de
(qqq) a (dddd) anteriormente,
y en donde X^{2} se selecciona
entre-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-(CR^{12}R^{13})-, -(CR^{12}R^{13}CH_{2})-,
-(CH_{2}CR^{12}R^{13})- y
cicloalquileno(3-6C) (por ejemplo
ciclopropileno tal como ciclopropilideno),
en donde cada uno de R^{12} y R^{13}, que
pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno,
alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C) y
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C),
a condición de que R^{12} y R^{13} no sean ambos hidrógeno;
y en donde X^{1} es CO;
\vskip1.000000\baselineskip
(ffff) Z es como se define en cualquiera de
(qqq) a (dddd) anteriormente;
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-,
-(CHR^{12a}CH_{2})-,
-(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})- (particularmente,
X^{2} es -(CHR^{12a})-),
en las que cada R^{12a}, que puede ser el
mismo o diferente, se selecciona entre
alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C) y
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre
hidroxi, amino, alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)amino,
di-[alquil(1-4C)]-amino,
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C);
y en donde X^{1} es CO;
\vskip1.000000\baselineskip
(gggg) Z se selecciona entre hidroxi y
alcoxi(1-4C),
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-,
-(CHR^{12a}CH_{2})-,
-(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})- (particularmente,
X^{2} es -(CHR^{12a})-),
en las que cada R^{12a}, que puede ser el
mismo o diferente, es alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre
hidroxi, amino, alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]-amino,
y en donde X^{1} es CO;
\vskip1.000000\baselineskip
(hhhh)
Z-X^{2}-X^{1} es
hidroxi-alcanoílo(2-4C), por
ejemplo hidroxiacetilo, 2-hidroxipropionilo o
3-hidroxipropionilo, particularmente
Z-X^{2}-X^{1} es
2-hidroxipropionilo);
(iiii)
Z-X^{2}-X^{1} es
alcoxi(1-4C)-alcanoílo(2-4C),
por ejemplo metoxiacetilo, 2-metoxipropionilo ó
3-metoxipropionilo);
(jjjj)
Z-X^{2}-X^{1} se selecciona
entre amino-alcanoílo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoílo(2-4C)
y
di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoílo(2-4C)
(por ejemplo Z-X^{2}-X^{1} es
di-[alquil(1-4C)]aminoacetilo, tal como
dimetilaminoacetilo);
\vskip1.000000\baselineskip
(kkkk) Z-X^{2}- se
selecciona entre tetrahidrofuranilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y
homopiperazinilo, heterociclilo que está enlazado al grupo
carbonilo en la Fórmula I, por un carbono del anillo,
y en donde el grupo heterociclilo dentro de
Z-X^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes,
que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro,
cloro, hidroxi, alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C) y
alcanoílo(2-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
(llll) Z-X^{2}- se
selecciona entre tetrahidrofuranilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo, oxepanilo (por ejemplo
Z-X^{2} se selecciona entre
tetrahidrofuran-2-ilo o
tetrahidropiran-2-ilo);
\vskip1.000000\baselineskip
(mmmm) Z-X^{2}- se
selecciona entre pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo,
homopiperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, heterociclilo
que está enlazado X^{1} en la Fórmula I, por un carbono del
anillo,
y en donde el grupo heterociclilo dentro de
Z-X^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes,
que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro,
cloro, hidroxi, alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C) y
alcanoílo(2-4C); y
\newpage
(nnnn) Z-X^{2} se selecciona
entre pirrolidin-1-ilo, piperidino,
morfolino, piperazin-1-ilo,
homopiperidin-1-ilo y
homopiperazin-1-ilo,
y en donde el grupo heterociclilo dentro de
Z-X^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes,
que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro,
cloro, hidroxi, alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C) y
alcanoílo(2-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización particular de la presente
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la
que:
R^{1} se selecciona entre
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C),
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C)
o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2}
es
azetidin-1-il-alquilo(2-4C),
pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C),
piperidino-alquilo(2-4C),
piperazino-alquilo(2-4C) o
morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados
entre halógeno, hidroxi, amino,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)sulfonilo,
alquil(1-4C)amino,
di-[alquil(1-4C)amino, y
alcanoílo(2-4C),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 sustituyente
oxo;
b es 1, 2 ó 3;
cada R^{2}, que puede ser el mismo o
diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo y
alquinilo(2-4C);
Q^{1} es
piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1 (preferiblemente 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona entre halógeno (particularmente fluoro), hidroxi,
alquilo(1-3C) y
alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-,
-(CHR^{12a}CH_{2})-,
-(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el
mismo o diferente, se selecciona entre
alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C)
(particularmente R^{12a} es
alquilo(1-4C)),
y en la que R^{12b} se selecciona entre
hidroxi, amino, alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)amino,
di-[alquil(1-4C)]-amino,
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C)
(particularmente R^{12b} se selecciona entre amino,
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]-amino);
Z se selecciona entre hidroxi,
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C),
o
Z-X^{2} se selecciona entre
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo y morfolinilo, en donde Z-X^{2} está
enlazado a X^{1} por un átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser
los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C) y alcanoílo
(2-4C);
(2-4C);
a condición de que:
cuando el grupo 4-anilino en la
Fórmula I es
4-bromo-2-fluoroanilino
ó
4-cloro-2-fluoroanilino
y R^{1} es alcoxi(1-3C), entonces a es
0;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un valor particular para Z
es un grupo seleccionado entre hidroxi, y
alcoxi(1-4C) (por ejemplo Z es hidroxi,
metoxi o etoxi).
\newpage
En esta realización, un grupo
4-anilino particular en la Fórmula I se selecciona
entre
3-cloro-4-fluoroanilino,
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
2-fluoro-5-cloroanilino,
3-bromoanilino y 3-etinilanilino.
Aún más particularmente, el grupo anilino es
3-cloro-2-fluoroanilino
ó
3-bromo-2-fluoroanilino.
Otra realización particular de la presente
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la
que:
R^{1} se selecciona entre
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C),
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C)
o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2}
es
azetidin-1-il-alquilo(2-4C),
pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C),
piperidino-alquilo(2-4C),
piperazino-alquilo(2-4C) o
morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados
entre halógeno, hidroxi, amino,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)sulfonilo,
alquil(1-4C)amino,
di-[alquil(1-4C)]amino, y
alcanoílo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 sustituyente
oxo (particularmente R^{1} se selecciona entre
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C),
más particularmente R^{1} es
alcoxi(1-4C);
b es 1, 2 ó 3 (particularmente b es 1, más
particularmente b es 2);
cada R^{2}, que puede ser el mismo o
diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo y
alquinilo(2-4C);
Q^{1} es
piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1 (preferiblemente 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona entre halógeno (particularmente fluoro), hidroxi,
alquilo(1-3C) y
alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
X^{2} es un grupo de la fórmula
-(CR^{12}R^{13})_{q}-(CR^{12aa}R^{13aa})-,
q es 1, 2 ó 3 (particularmente 1 ó 2, más
particularmente 1),
cada uno de R^{12}, R^{13} y R^{13aa},
que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre
hidrógeno y alquilo (1-6C),
R^{12aa} se selecciona entre amino,
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]amino,
Z se selecciona entre hidroxi,
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C),
o
Z-X^{2} se selecciona entre
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo y morfolinilo, en donde Z-X^{2} está
enlazado a X^{1} por un átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser
los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C) y
alcanoílo(2-4C);
a condición de que:
cuando el grupo 4-anilino en la
Fórmula I es
4-bromo-2-fluoroanilino
ó
4-cloro-2-fluoroanilino
y R^{1} es alcoxi(1-3C), entonces a es
0;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un valor particular para Z
es un grupo seleccionado entre hidroxi, y
alcoxi(1-4C) (por ejemplo Z es hidroxi,
metoxi o etoxi).
En esta realización, un grupo
4-anilino particular en la Fórmula I se selecciona
entre
3-cloro-4-fluoroanilino,
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
3-bromoanilino y 3-etinilanilino.
Más particularmente, en esta realización el grupo
4-anilino en la Fórmula I se selecciona entre
3-cloro-4-fluoroanilino,
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino
y 3-bromoanilino. Aún más particularmente, el grupo
anilino es
3-cloro-2-fluoroanilino
ó
3-bromo-2-fluoroanilino.
Preferiblemente el grupo anilino es
3-cloro-2-fluoroanilino.
Otra realización particular de la presente
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la
que:
R^{1} se selecciona entre
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C),
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C)
o de un grupo de la fór-
mula:
mula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2}
es
azetidin-1-il-alquilo(2-4C),
pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C),
piperidino-alquilo(2-4C),
piperazino-alquilo(2-4C) o
morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados
entre halógeno, hidroxi, amino,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]amino (particularmente
R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C),
más particularmente R^{1} es alcoxi(1-4C),
por ejemplo metoxi, etoxi, isopropiloxi, aún más particularmente
R^{1} es metoxi);
el grupo 4-anilino en la Fórmula
I se selecciona entre
3-cloro-4-fluoroanilino,
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
2-fluoro-5-cloroanilino,
3-bromoanilino y
3-etinilanilino;
b es 1 ó 2;
cada R^{2}, que puede ser el mismo o
diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo y etinilo;
Q^{1} es
piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1 (preferiblemente 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona entre halógeno (particularmente fluoro), hidroxi,
alquilo(1-3C) y
alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
X^{2} se selecciona entre un grupo de la
fórmula -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-,
-(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el
mismo o diferente, es alquilo(1-4C)
(particularmente alquilo(1-3C)),
y en las que R^{12b} se selecciona entre
amino, alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]-amino
(particularmente R^{12b} se selecciona entre
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]-amino, más
particularmente
di-[alquil(1-3C)]-amino);
Z se selecciona entre hidroxi,
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C),
o
Z-X^{2} se selecciona entre
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo y morfolinilo, que está enlazado a X^{1} por un
átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser
los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C) y alcanoílo
(2-4C);
(2-4C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un valor particular para Z
es un grupo seleccionado entre hidroxi, y
alcoxi(1-4C) (por ejemplo Z es hidroxi,
metoxi o etoxi).
En esta realización, un grupo
4-anilino particular en la Fórmula I se selecciona
entre
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
3-bromoanilino y 3-etinilanilino.
Aún más particularmente, el grupo anilino es
3-cloro-2-fluoroanilino
ó
3-bromo-2-fluoroanilino.
Otra realización particular de la presente
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la
que:
R^{1} se selecciona entre
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C),
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C)
o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2}
es
azetidin-1-il-alquilo(2-4C),
pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C),
piperidino-alquilo(2-4C),
piperazino-alquilo(2-4C) o
morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados
entre halógeno, hidroxi, amino,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]amino (particularmente
R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C),
más particularmente R^{1} es alcoxi(1-4C),
por ejemplo metoxi, etoxi, isopropiloxi, aún más particularmente
R^{1} es metoxi);
el grupo 4-anilino en la Fórmula
I se selecciona entre
3-cloro-4-fluoroanilino,
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
2-fluoro-5-cloroanilino,
3-bromoanilino y
3-etinilanilino;
Z es hidroxi o
alcoxi(1-4C), (particularmente Z es hidroxi,
metoxi o etoxi, más particularmente Z es hidroxi o metoxi,
especialmente Z es hidroxi);
Q^{1} es
piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1 (preferiblemente 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona entre hidroxi, alquilo(1-3C) y
alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula
-(CHR^{12a})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})-,
en la que R^{12a} es
alquilo(1-4C) (particularmente
alquilo(1-3C), más particularmente
metilo),
y en la que R^{12b} se selecciona entre amino,
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]-amino
(particularmente R^{12b} se selecciona entre
alquil(1-3C)amino y
di-[alquil(1-3C)]-amino, más
particularmente
di-[alquil(1-3C)]-amino, aún
más particularmente R^{12b} es metilamino y especialmente
dimetilamino);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un grupo
4-anilino particular en la Fórmula I se selecciona
entre
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
3-bromoanilino y 3-etinilanilino.
Aún más particularmente, el grupo anilino es
3-cloro-2-fluoroanilino
ó
3-bromo-2-fluoroanilino.
Otra realización particular de la presente
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la
que:
R^{1} es alcoxi(1-4C)
(por ejemplo metoxi, etoxi, isopropiloxi, particularmente
metoxi);
el grupo 4-anilino en la
Fórmula I se selecciona entre
3-cloro-4-fluoroanilino,
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
2-fluoro-5-cloroanilino,
3-bromoanilino y
3-etinilanilino;
Q^{1} es
piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1 (preferiblemente 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona entre hidroxi, alquilo(1-3C) y
alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
Z-X^{2} se selecciona entre
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo y morfolinilo (particularmente
Z-X^{2} es tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo), en
donde Z-X^{2} está enlazado a X^{1} por un
átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser
los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi,
metilo, metoxi y acetilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un grupo
4-anilino particular en la Fórmula I se selecciona
entre
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
3-bromoanilino y 3-etinilanilino,
más particularmente el grupo anilino se selecciona entre
3-bromo-2-fluoroanilino
y
3-cloro-2-fluoroanilino.
\newpage
Otra realización de los compuestos de la Fórmula
I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Ib:
en la
que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno y
alcoxi(1-3C);
R^{2b} es bromo o cloro (particularmente
cloro);
a es 0, 1 ó 2 (particularmente a es 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona entre hidroxi, halógeno (particularmente fluoro),
alquilo(1-4C) y
alcoxi(1-4C);
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -(CR^{12}R^{13})-,
-(CR^{12}R^{13}CH_{2})- y
-(CH_{2}CR^{12}R^{13})-
en las que cada uno de R^{12} y R^{13}, que
pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno
y alquilo(1-4C) (particularmente X^{2} es
CH_{2}, más particularmente X^{2} es (CHR^{12a})-, en donde
R^{12a} es alquilo(1-4C));
Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
hidroxi-alquil(2-6C)amino,
alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino,
N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino,
di-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino,
di-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]amino,
N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino,
alcoxi(1-6C),
hidroxi-alcoxi(2-6C),
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C),
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo, morfolino,
homopiperidin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo y
1,4-dioxanilo; o
el grupo Z-X^{2} se selecciona
entre tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo,
tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo,
pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo,
piperazinilo y homopiperazinilo, heterociclilo que representado por
Z-X^{2} está enlazado al grupo carbonilo en la
Fórmula Ib, por un carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z-X^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes,
seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C) y
alcanoílo(2-4C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la Fórmula Ib, Z se
selecciona entre hidroxi, metoxi, etoxi,
2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi,
amino, metilamino, etilamino,
N-(2-hidroxietil)amino,
N-(2-metoxietil)amino, dimetilamino,
N-metil-N-etilamino,
di-etilamino,
N-(2-hidroxietil)-N-metilamino,
N-(2-hidroxietil)-N-etilamino,
N,N-di-(2-hidroxietil)amino,
N-(2-metoxietil)-N-metilamino,
N-(2-metoxietil)-N-etilamino,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo, morfolino,
tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; o
el grupo Z-X^{2} se selecciona
entre tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los
mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi,
alquilo(1-4C) y
alcoxi(1-4C).
En otra realización de la fórmula Ib, R^{1} se
selecciona entre alcoxi(1-3C) tal como
metoxi.
En otra realización de la Formula Ib, R^{1} se
selecciona entre alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C);
a es 0; Z se selecciona entre hidroxi,
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C),
más particularmente Z se selecciona entre hidroxi y
alcoxi(1-4C), particularmente Z es hidroxi o
metoxi (especialmente hidroxi); y X^{2} tiene cualquiera de los
significados definidos anteriormente en la presente memoria en
relación a la quinazolina de la Fórmula 1b.
Otra realización de los compuestos de la Fórmula
I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Ic:
en la
que:
R^{1a} se selecciona entre
alcoxi(1-3C),
hidroxi-alcoxi(2-3C) y
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C)
(particularmente R^{1a} es metoxi);
X^{2a} se selecciona de un grupo de la fórmula
-(CHR^{12a})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})-,
en la que R^{12a} es
alquilo(1-4C) (particularmente
alquilo(1-3C), más particularmente metilo), y
en la que R^{12b} se selecciona entre amino,
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]-amino
(particularmente R^{12b} se selecciona entre
alquil(1-3C)amino y
di-[alquil(1-3C)]-amino, más
particularmente
di-[alquil(1-3C)]-amino, aún
más particularmente R^{12b} es metilamino y especialmente
dimetilamino);
Z^{1} se selecciona entre hidroxi,
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C)
(particularmente Z^{1} es hidroxi o
alcoxi(1-4C), por ejemplo hidroxi o metoxi),
o el grupo Z^{1}X^{2a} se selecciona entre tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, y piperidinilo, en donde
Z^{1}-X^{2a} está enlazado al grupo carbonilo
por un átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z^{1} lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden
ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro,
hidroxi, alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C) y
alcanoílo(2-4C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, preferiblemente Z^{1} se
selecciona entre hidroxi y alcoxi(1-4C)
(particularmente Z^{1} es hidroxi o metoxi, aún más
particularmente Z^{1} es hidroxi).
En esta realización, preferiblemente X^{2a} es
un grupo de la fórmula -(CHR^{12a})-,
en la que R^{12a} es
alquilo(1-4C) (particularmente
alquilo(1-3C), más particularmente
metilo),
Otra realización de los compuestos de la Fórmula
I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Id:
en la
que:
R^{1b} es
alcoxi(1-4C),
X^{2b} se selecciona de un grupo de la fórmula
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12})-,
-(CHR^{12}CH_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12})-
en las que R^{12} se selecciona entre
alquilo(1-3C),
hidroxi-alquilo(1-3C) y
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-3C);
y
Z^{2} se selecciona entre hidroxi,
alcoxi(1-3C),
hidroxi-alcoxi(2-3C),
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C),
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidro-piranilo
y 1,4-dioxanilo;
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z^{2}-X^{2b} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes,
seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi,
alquilo(1-3C),
alcoxi(1-3C) y
alcanoílo(2-3C);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la fórmula Id, R^{1b}
se selecciona entre alcoxi(1-3C) tal como
metoxi.
En otra realización de la fórmula Id, X^{2b}
se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}- y -(CHR^{12})-, en la
que R^{12} se selecciona entre
alquilo(1-3C),
hidroxi-alquilo(1-3C) y
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-3C)
(por ejemplo R^{12} es metilo).
En otra realización de la fórmula Id, X^{2b}
se selecciona de un grupo de la fórmula
-CH_{2}- y -(CHR^{12})-, en la
que R^{12} es alquilo(1-3C) (por ejemplo
metilo). Por ejemplo X^{2b} se selecciona
entre-CH_{2}- y
-CH(CH_{3})-, particularmente X^{2b}
es-CH(CH_{3})-.
En otra realización de la fórmula Id, Z^{2} se
selecciona entre hidroxi y alcoxi(1-3C)
(especialmente hidroxi).
En otra realización de la fórmula Id, el grupo
Z^{2}-X^{2b}- se selecciona entre
hidroximetilo, metoximetilo,
(S)-1-hidroxietilo,
(R)-1-hidroxietilo,
(S)-1-metoxietilo,
(R)-1-metoxietilo. Particularmente
el grupo Z^{2}-X^{2b}- es
1-hidroxietilo, más particularmente
(S)-1-hidroxietilo o
(R)-1-hidroxietilo.
En otra realización de la fórmula Id R^{1b} es
alcoxi(1-3C) tal como metoxi; y el grupo
Z^{2}-X^{2b}- se selecciona entre
hidroximetilo, metoximetilo,
(S)-1-hidroxietilo,
(R)-1-hidroxietilo,
(S)-1-metoxietilo,
(R)-1-metoxietilo. Particularmente
en esta realización Z^{2}-X^{2b} es
1-hidroxietilo, más particularmente
(S)-1-hidroxietilo o
(R)-1-hidroxietilo.
Un compuesto particular de la invención es, por
ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado
entre:
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-({1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}oxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2-metoxietoxi)acetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
2-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[1-(etoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}-6-metoxiquinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S,3S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-ol;
4-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-metil-4-oxobutan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2,2-dimetil-3-oxopropan-1-ol;
(3R,5S)-1-acetil-5-{[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-3-ol;
y
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particular de la invención es,
por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado
entre:
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
2-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[1-(etoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}-6-metoxiquinazolin-4-amina;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
y
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2,2-dimetil-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
(2R)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2S)-2-metoxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2R)-2-metoxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
(2R)-3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-(dimetilamino)-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-(4-({4-[(3-cloro-4-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-bromoanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2R)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
y
(2R)-1-[4-({4-[3-bromoanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il
}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de la invención,
se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I como el
descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Se puede preparar un derivado de quinazolina de
la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, por cualquier procedimiento
conocido que sea aplicable para la preparación de compuestos
químicamente relacionados. Los procedimientos adecuados incluyen,
por ejemplo, los ilustrados en las solicitudes de patente
internacional WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978,
WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO
01/66099, la patente de EE.UU. 5.252.586, las patentes europeas EP
520 722, EP 566 226, EP 602 851 y EP 635 507. Tales procedimientos,
cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, se proporcionan como un rasgo adicional de la invención
y están ilustrados por las siguientes variantes de procedimiento
representativas en las que, a menos que se exprese de otro modo,
R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2}, Q^{1}, W, a, b y Z tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria. Los materiales de partida necesarios se pueden
obtener por procedimientos estándar de química orgánica. La
preparación de tales materiales de partida se describe junto a las
siguientes variantes de procedimiento representativas y dentro de
los Ejemplos acompañantes. Los materiales de partida
alternativamente necesarios se pueden obtener por procedimientos
análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia
habitual de un químico orgánico.
Procedimiento
(a)
Para la preparación de compuestos de la Fórmula
I en los que X^{1} es CO, el acoplamiento, convenientemente en
presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la fórmula II
o una sal de la misma:
en la que R^{1}, R^{2}, W, a, b
y Q^{1} tienen cualquiera de los significados definidos
anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo
funcional está protegido si fuera necesario, con un ácido de la
fórmula III, o un derivado reactivo del
mismo:
IIIZ-X^{2}-COOH
en la que Z y X^{2} tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está
protegido si fuera necesario;
o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(b)
La reacción, convenientemente en presencia de
una base adecuada, de una quinazolina de la fórmula II, o una sal
de la misma, como se define anteriormente en la presente memoria en
relación al Procedimiento (a), con un compuesto de la fórmula
IV:
IVZ-X^{2}-X^{1}-L^{1}
en la que L^{1} es un grupo
desplazable y Z, X^{1} y X^{2} tienen cualquiera de los
significados definidos anteriormente en la presente memoria,
excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera
necesario;
o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(c)
Para la preparación de los derivados de
quinazolina de la Fórmula I en los que Z está enlazado a X^{2}
por nitrógeno, la reacción, convenientemente en presencia de una
base adecuada, de un compuesto de la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{2} es un grupo
desplazable y R^{1}, R^{2}, W, X^{1}, X^{2}, a, b y Q^{1}
tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está
protegido si fuera necesario, con un compuesto de la fórmula ZH, en
la que Z es como se define anteriormente en la presente memoria,
excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera
necesario;
o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(d)
Para la preparación de los derivados de
quinazolina que llevan un grupo mono- o
di-alquil(1-6C)amino,
la aminación reductiva del correspondiente derivado de quinazolina
de la Fórmula I que contiene un grupo N-H usando
formaldehído o un
alcanol(2-6C)aldehído (por ejemplo
acetaldehído o propionaldehído); o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(e)
Para la producción de los derivados de
quinazolina de la Fórmula I en los que R^{1} es hidroxi, la
escisión de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en el que
R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C); o
\newpage
Procedimiento
(f)
Para la producción de los derivados de
quinazolina de la Fórmula I en los que R^{1} está enlazado al
anillo de la quinazolina por un átomo de oxígeno, por acoplamiento
de un compuesto de la Fórmula VI:
en la que R^{2}, W, X^{1},
X^{2}, Z, a, b y Q^{1} tienen cualquiera de los significados
definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que
cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario, con un
compuesto de la fórmula R^{1'}OH, en la que el grupo R^{1'}O es
uno de los grupos unidos por oxígeno como se definió anteriormente
en la presente memoria para R^{1} (por ejemplo R^{1'} es
alcoxi(1-6C) o Q^{2}-O-),
excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera
necesario;
y después de esto, si fuera necesario (en
cualquier orden):
(i) convertir un derivado de quinazolina de la
Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I;
(ii) retirar cualquier grupo protector que esté
presente por medios convencionales; y
(iii) formar una sal farmacéuticamente
aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable. Las condiciones
específicas para las reacciones anteriores son como sigue:
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo
convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado,
tal como una carbodiimida, o un agente de acoplamiento peptídico
adecuado, tal como un agente de acoplamiento de uronio, por ejemplo
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) ó tetrafluoroborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU); o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida,
opcionalmente en presencia de un catalizador tal como
dimetilaminopiridina ó 4-pirrolidinopiridina.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo
convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base
adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por
ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, collidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
di-isopropiletilamina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo,
por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
cesio o carbonato de calcio.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte,
por ejemplo un éster tal como acetato de etilo, un disolvente
halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro
de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como
tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona
o dimetilsulfóxido. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo
convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de
0 a 120ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura
ambiente.
Por el término "derivado reactivo" del
ácido de la fórmula III se quiere decir un derivado de ácido
carboxílico que reaccionará con la quinazolina de la fórmula II
para dar la correspondiente amida. Un derivado reactivo adecuado de
un ácido carboxílico de la fórmula III es, por ejemplo, un haluro de
acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del
ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de
tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por
la reacción del ácido y un cloroformato tal como cloroformato de
isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la
reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, ó
N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por
ejemplo, una azida formada por la reacción del ácido y una azida
tal como difenilfosforilazida; un cianuro de acilo, por ejemplo un
cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como
cianuro de dietilfosforilo. La reacción de tales derivados
reactivos de ácido carboxílico con aminas (tales como un compuesto
de la fórmula II) es bien conocida en la técnica, por ejemplo se
pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tal como las
descritas anteriormente, y en un disolvente adecuado, tal como los
descritos anteriormente. La reacción se puede realizar
convenientemente a una temperatura como las descritas
anteriormente.
La quinazolina de la fórmula II se puede obtener
por procedimientos convencionales, por ejemplo como se ilustra en
el Esquema de Reacción 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
en el que R^{1}, R^{2},
Q^{1}, W, a y b son como se definió anteriormente en la presente
memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si
fuera necesario, y después de lo cual cualquier grupo protector que
esté presente es retirado por medios convencionales, Pg es un grupo
protector de hidroxi adecuado, Pg^{1} es un grupo protector de
amino adecuado y L^{3} es un grupo
desplazable.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(i)
Los grupos protectores de hidroxi adecuados
representados por Pg son bien conocidos en la técnica, e incluyen
los mencionados en la presente memoria, por ejemplo un grupo
alcanoílo inferior tal como acetilo, o un grupo bencilo.
Un grupo desplazable L^{3} adecuado es, por
ejemplo, un grupo halógeno (particularmente cloro), alcoxi,
ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo,
arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxi o
arilsulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi,
pentafluorofenoxi, metiltio, metanosulfonilo, metanosulfoniloxi o
toluen-4-sulfoniloxi. Un grupo
desplazable L^{3} particular es cloro.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un ácido. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo,
cloruro de hidrógeno gas (disuelto convenientemente en un disolvente
adecuado tal como éter dietílico o dioxano) o ácido
clorhídrico.
Alternativamente, el derivado de quinazolina de
la fórmula IIa, en el que L^{3} es halógeno (por ejemplo cloro),
se puede hacer reaccionar con la anilina en ausencia de un ácido o
una base. En esta reacción el desplazamiento del grupo saliente
L^{3} halógeno da como resultado la formación del ácido HL^{3}
in situ y la autocatálisis de la reacción.
Alternativamente, la reacción de la quinazolina
de la fórmula IIa con la anilina se puede llevar a cabo en
presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo,
una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, collidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o
carbonato de calcio, o un hidruro de un metal alcalino, por ejemplo
hidruro de sodio, un fluoruro de un metal alcalino tal como fluoruro
de cesio, o una disilazida de un metal alcalino tal como
hexametildisilazida de sodio.
Las reacciones anteriores se llevan a cabo
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte,
por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol
o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de
metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente
aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal
como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona,
dimetilsulfóxido o acetonitrilo. Las reacciones anteriores se
llevan a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de,
por ejemplo, 0 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a
80ºC o, preferiblemente, a o cerca de la temperatura de reflujo del
disolvente cuando se usa.
La anilina y el compuesto de la fórmula IIa
están disponibles en el mercado o se pueden preparar usando métodos
convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(ii)
Desprotección usando métodos bien conocidos. Por
ejemplo, cuando Pg es un grupo bencilo se puede retirar tratando el
compuesto de la fórmula IIb con un ácido adecuado tal como ácido
trifluoroacético. Alternativamente, se puede retirar un grupo
protector bencilo por hidrogenación catalizada por metal, por
ejemplo por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio
sobre carbono. De manera similar, cuando Pg es un grupo alcanoílo
inferior tal como acetilo, puede ser retirado por hidrólisis bajo
condiciones básicas, por ejemplo usando amoniaco, convenientemente
como una disolución de amoniaco metanólica.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(iiia)
Los grupos protectores Pg_{2} adecuados son
bien conocidos, por ejemplo grupos terc-butoxicarbonilo
(BOC).
L^{4} es un grupo desplazable adecuado, por
ejemplo como los descritos anteriormente en relación a L^{2},
tales como un grupo halógeno (particularmente cloro o bromo), o un
grupo alquilsulfoniloxi (particularmente metanosulfoniloxi) o
arilsulfoniloxi (particularmente
toluen-4-sulfoniloxi o
4-nitrofenilsulfoniloxi).
La reacción del compuesto de la fórmula IIc con
el compuesto de la fórmula IId se lleva a cabo convenientemente en
presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen las
descritas anteriormente en relación a la etapa (i), tales como
fluoruro de cesio o carbonato de potasio. La reacción se lleva a
cabo convenientemente en presencia de un disolvente inerte
adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona,
dimetilsulfóxido o acetonitrilo. La reacción anterior se lleva a
cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 0 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC
o, preferiblemente, a o cerca de la temperatura de reflujo del
disolvente cuando se usa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(iiib)
Una alternativa a la etapa (iiia) es el
acoplamiento del compuesto de la fórmula IIc con el alcohol de la
fórmula IIe usando la reacción de acoplamiento de Mitsunobu. Las
condiciones de Mitsunobu adecuadas son bien conocidas e incluyen,
por ejemplo, la reacción en presencia de una fosfina terciaria
adecuada y un di-alquilazodicarboxilato en un
disolvente orgánico tal como THF, o, adecuadamente, diclorometano, y
en el intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC, por ejemplo 0ºC a
60ºC, pero adecuadamente a o cerca de la temperatura ambiente. Una
fosfina terciaria adecuada incluye, por ejemplo,
tri-n-butilfosfina o particularmente
tri-fenilfosfina. Un
di-alquilazodicarboxilato adecuado incluye, por
ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o adecuadamente
azodicarboxilato de di-terc-butilo (DTAD). Los detalles de
las reacciones de Mitsunobu están contenidos en Tet. Letts., 31,
699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic
Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 y Progress in the
Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and
Procedures International, 1996, Vol. 28,
127-164.
Los compuestos de las fórmulas IId y IIe están
disponibles en el mercado o se pueden preparar usando métodos
convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(iv)
Retirada del grupo protector de amino Pg_{1}
usando métodos bien conocidos. Por ejemplo, cuando Pg_{1} es un
grupo BOC, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido
trifluoroacético o ácido clorhídrico.
En una ruta alternativa a la mostrada en el
Esquema de Reacción 1, la anilina en la etapa (i) se puede hacer
reaccionar con la variante sin proteger del compuesto de la fórmula
IIa (es decir, Pg es hidrógeno), para dar el compuesto de la
fórmula IIc directamente.
El compuesto de la fórmula II también se puede
preparar según el Esquema de Reacción 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2},
Q^{1}, W, a, b, L^{3} y Pg^{1} son como se definió
anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo
funcional está protegido si fuera necesario, y después de lo cual
cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios
convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(i)
Acoplamiento bajo condiciones de Mitsunobu como
se describe anteriormente en relación a la etapa (iiib) en el
Esquema de Reacción 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(ii)
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un ácido. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo,
cloruro de hidrógeno gas (disuelto convenientemente en un disolvente
adecuado tal como éter dietílico o dioxano) o ácido clorhídrico. La
reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte
adecuado, por ejemplo como se describe en la etapa (i) del Esquema
de Reacción 1. Convenientemente, el grupo protector Pg^{1} es
retirado in situ como resultado de las condiciones ácidas
durante la reacción de acoplamiento de la anilina, por ejemplo
cuando Pg^{1} es terc-butoxicarbonilo.
Alternativamente, el grupo protector puede ser retirado usando
métodos convencionales después de la reacción.
La quinazolina de la fórmula IIg está disponible
en el mercado o se puede preparar usando métodos convencionales.
\newpage
Los derivados de quinazolina de la Fórmula II en
los que R^{1} es
heterociclil-alcoxi(2-6C), en
donde el grupo heterociclilo está unido por nitrógeno al grupo
alcoxi(2-6C) se pueden preparar según el
Esquema de Reacción 3:
Esquema de Reacción
3
en el que R^{1}, R^{2},
Q^{1}, W, X^{2}, L^{1}, L^{2}, a, b y Pg^{1} son como se
definió anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier
grupo funcional está protegido si fuera necesario, X^{3'} es
alquileno(2-6C) y Q^{2} es un grupo
heterociclilo que contiene un grupo anular NH, y después de lo cual
cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios
convencionales.
Etapa
(i)
L^{1} y L^{2} son grupos desplazables como
se definieron en relación al Procedimiento (b), por ejemplo
halógeno, tal como cloro. La reacción con el compuesto de la Fórmula
IIj se puede llevar a cabo bajo condiciones análogas a las usadas
en el Procedimiento (b) descrito en la presente memoria.
El compuesto de la Fórmula IIj se puede preparar
usando métodos estándar, por ejemplo como se describe en la
solicitud de patente internacional WO 03/082831 para dar un
compuesto de la Fórmula IIj que lleva una
2,3-dihaloanilina. Se pueden usar métodos análogos
para preparar compuestos de la Fórmula IIj acoplando
4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
con la anilina apropiada.
Etapa
(ii)
Condiciones análogas al Procedimiento (b)
descrito en la presente memoria.
Etapa
(iii)
Escisión del grupo metoxi bajo condiciones
estándar para tales reacciones, por ejemplo por tratamiento del
compuesto de la Fórmula IIm con hidrocloruro de piridinio a
temperatura elevada, por ejemplo de 60 a 180ºC, convenientemente
aproximadamente 170ºC.
Etapa
(iv)
Acoplamiento bajo condiciones de Mitsunobu como
se describe anteriormente en relación a la etapa (iiib) en el
Esquema de Reacción 1.
Etapa
(v)
Desprotección para retirar el grupo protector de
amina Pg^{1}, por ejemplo cuando Pg^{1} es
terc-butoxicarbonilo, tratando el compuesto de la
Fórmula (IIo) con un ácido adecuado tal como ácido
trifluoroacético.
Un grupo desplazable L^{1} adecuado incluye,
por ejemplo, halógeno, tal como cloro.
La reacción se realiza convenientemente en
presencia de una base adecuada, por ejemplo, convenientemente en
presencia de una base amina orgánica tal como, por ejemplo,
piridina, 2,6-lutidina, collidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo,
por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
cesio, carbonato de calcio, o un hidruro de un metal alcalino, por
ejemplo hidruro de sodio, o una disilazida de un metal alcalino tal
como hexametildisilazida de sodio.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un
disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como
tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido.
La reacción se lleva a cabo adecuadamente a una
temperatura de entre 0ºC y 30ºC, convenientemente a temperatura
ambiente.
Cuando Z es hidroxi, el grupo hidroxi se protege
convenientemente durante la reacción con el compuesto de la Fórmula
II. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos, por ejemplo
un grupo alcanoílo tal como acetilo. El grupo protector se puede
retirar después de la reacción con el compuesto de la Fórmula II por
medios convencionales, por ejemplo hidrólisis alcalina en presencia
de una base adecuada tal como hidróxido de sodio.
Los compuestos de la fórmula IV son compuestos
disponibles en el mercado o son conocidos en la bibliografía, o se
pueden preparar por procedimientos estándar conocidos en la
técnica.
Un grupo desplazable adecuado representado por
L^{2} incluye, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por
ejemplo un grupo cloro, bromo, metilsulfoniloxi o
toluen-4-sulfoniloxi. Un grupo
L^{2} particular es cloro.
La reacción se realiza convenientemente en
presencia de una base adecuada, por ejemplo una de las bases
descritas en relación al Procedimiento (b).
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un
disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un éster tal como acetato de etilo, un
disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico
dipolar tal como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido.
La reacción se lleva a cabo adecuadamente a una
temperatura de entre 0ºC y 80ºC, convenientemente a temperatura
ambiente.
El compuesto de la fórmula V usado como material
de partida se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar,
convenientemente en presencia de una base adecuada, una quinazolina
de la fórmula II, o una sal de la misma, como se define
anteriormente en la presente memoria en relación al Procedimiento
(a), con un compuesto de la fórmula Va:
VaL^{2}-X^{2}-X^{1}-L^{5}
en la que X^{1} y X^{2} son
como se define anteriormente en la presente memoria, y L^{2} y
L^{5} son grupos desplazables adecuados, a condición de que
L^{5} sea más lábil que
L^{2}.
Los grupos desplazables adecuados representados
por L^{2} y L^{5} incluyen, por ejemplo, halógeno, tal como
cloro.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de una base adecuada y en un disolvente o diluyente
inerte adecuado como se define anteriormente para la reacción de la
quinazolina de la fórmula V con el compuesto de la fórmula ZH.
Los compuestos de las fórmulas ZH y Va son
compuestos disponibles en el mercado o son conocidos en la
bibliografía, o se pueden preparar por procedimientos estándar
conocidos en la técnica.
Convenientemente, en una realización del
Procedimiento (c), se puede preparar una quinazolina de la Fórmula
I directamente a partir de una quinazolina de la fórmula II haciendo
reaccionar la quinazolina de la fórmula II con un compuesto de la
fórmula Va y después haciendo reaccionar el producto resultante
directamente con el compuesto de la fórmula ZH sin aislar el
compuesto de la fórmula V. Esta reacción permite preparar la
quinazolina de la Fórmula I en un único recipiente de reacción
partiendo de la quinazolina de la fórmula II.
El procedimiento (d) se puede usar para alquilar
un grupo NH en un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por
ejemplo cuando Z es amino o
alquil(1-6C)amino, o cuando el grupo
Z-X^{2} lleva un sustituyente amino o
alquil(1-6C)amino. Las condiciones
adecuadas de aminación reductiva son bien conocidas en la técnica.
Por ejemplo, para la producción de los derivados de quinazolina de
la Fórmula I que contienen un grupo N-metilo, el
compuesto correspondiente que contiene un grupo N-H
se puede hacer reaccionar con formaldehído en presencia de un
agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es, por
ejemplo, un agente reductor de hidruro, por ejemplo ácido fórmico,
un hidruro de aluminio y un metal alcalino tal como hidruro de litio
y aluminio, o, adecuadamente, un borohidruro de un metal alcalino
tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y
triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza
convenientemente en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo
tetrahidrofurano y éter dietílico para los agentes reductores más
poderosos tales como hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo,
cloruro de metileno o un disolvente prótico tal como metanol y
etanol para los agentes reductores menos poderosos tales como
triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La
reacción se realiza adecuadamente en condiciones ácidas en
presencia de un ácido adecuado tal como cloruro de hidrógeno o ácido
acético, también se puede usar un amortiguador para mantener el pH
en el nivel deseado durante la reacción. Cuando el agente reductor
es ácido fórmico la reacción se lleva a cabo convenientemente usando
una disolución acuosa de ácido fórmico. La reacción se realiza a
una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -10 a 100ºC, tal
como 0 a 50ºC, convenientemente, a o cerca de la temperatura
ambiente.
Los derivados de quinazolina de la Fórmula I que
contienen un grupo NH (por ejemplo cuando Z es amino o
alquil(1-6C)amino) se pueden preparar
usando uno de los procedimientos descritos anteriormente en la
presente memoria. Por ejemplo acoplando un compuesto de la Fórmula
II con un aminoácido adecuado, opcionalmente protegido usando el
Procedimiento (a) seguido de la retirada de cualesquiera grupos
protectores.
La reacción de escisión se puede llevar a cabo
convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos
conocidos para tal transformación. Una reacción de escisión
particularmente adecuada es el tratamiento de un derivado de
quinazolina de la Fórmula I en el que R^{1} es un grupo
alcoxi(1-6C) con un haluro de un metal
alcalino tal como yoduro de litio en presencia de
2,4,6-collidina
(2,4,6-trimetilpiridina). Los autores de la
invención han encontrado que el uso de
2,4,6-collidina proporciona una escisión selectiva
del grupo alcoxi(1-6C) en la posición C6 en
el anillo de quinazolina. La reacción se puede llevar a cabo en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado como se
define anteriormente en la presente memoria. Convenientemente, sin
embargo, la reacción se puede realizar usando sólo la
2,4,6-collidina sin necesidad de
disolventes/diluyentes adicionales. La reacción se lleva a cabo
adecuadamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10
a 170ºC, preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo 120 a
170ºC, por ejemplo aproximadamente 130ºC.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo
convenientemente bajo condiciones de Mitsunobu como se describe
anteriormente en relación a la etapa (iiib) en el Esquema de
Reacción 1.
El compuesto de la Fórmula VI usado como
material de partida se puede preparar, por ejemplo, mediante la
escisión de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en el que
R^{1} es, por ejemplo, metoxi, usando el Procedimiento (e)
descrito anteriormente en la presente memoria. Alternativamente, el
compuesto de la Fórmula VI se puede preparar usando procedimientos
convencionales. Por ejemplo, cuando X^{1} es CO, se puede preparar
un compuesto de la Fórmula VI usando el método ilustrado en el
Esquema de Reacción 4:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
4
en el que R^{1}, R^{2},
Q^{1}, W, X^{2}, a, b, Pg y Pg^{1} son como se definió
anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo
funcional está protegido si fuera necesario, y después de lo cual
cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios
convencionales.
Etapa
(i)
Escisión del grupo metoxi en condiciones
análogas a las descritas en la etapa (iii) en el Esquema de
Reacción 3.
Etapa
(ii)
Pg es un grupo protector de hidroxi adecuado
como se definió anteriormente en la presente memoria, por ejemplo
un alcanoílo tal como acetilo. El grupo Pg se puede introducir bajo
condiciones estándar, por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto
de la Fórmula VIb con anhídrido acético.
Etapa
(iii)
Acoplamiento bajo condiciones de Mitsunobu como
se describe anteriormente en relación a la etapa (iiib) en el
Esquema de Reacción 1.
Etapa
(iv)
Desprotección para retirar el grupo protector
Pg. Por ejemplo, cuando Pg es acetilo, por hidrólisis alcalina en
un alcohol, por ejemplo usando una disolución metanólica de
amoniaco.
Etapa
(v)
Desprotección para retirar el grupo protector de
amina Pg^{1}, por ejemplo cuando Pg^{1} es
terc-butoxicarbonilo, tratando el compuesto de la
Fórmula (VId) con un ácido adecuado tal como ácido
trifluoroacético.
Etapa
(vi)
Acoplamiento con el ácido
Z-X^{2}-COOH usando el método
descrito anteriormente para el Procedimiento (a).
El derivado de quinazolina de la Fórmula I se
puede obtener a partir de los procedimientos anteriores en la forma
de la base libre, o, alternativamente, se puede obtener en la forma
de una sal, una sal de adición de ácido. Cuando se desea obtener la
forma de base libre a partir de una sal del compuesto de la Fórmula
I, la sal se puede tratar con una base adecuada, por ejemplo, un
carbonato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, por
ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por
tratamiento con amoniaco, por ejemplo usando una disolución
metanólica de amoniaco tal como amoniaco 7N en metanol.
Los grupos protectores usados en los
procedimientos anteriores se pueden elegir en general entre
cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos
por el químico experto como apropiados para la protección del grupo
en cuestión, y se pueden introducir por métodos convencionales. Los
grupos protectores se pueden retirar por cualquier método
conveniente descrito en la bibliografía o conocido por el químico
experto como apropiado para la retirada del grupo protector en
cuestión, eligiéndose tales métodos para efectuar la retirada del
grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en la
molécula.
Se dan a continuación ejemplos específicos de
grupos protectores por motivo de conveniencia, en los que
"inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa
que el grupo al cual se le aplica tiene preferiblemente
1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos
ejemplos no son exhaustivos. Donde se dan a continuación ejemplos
específicos de métodos para la retirada de grupos protectores,
estos, de manera similar, no son exhaustivos. El uso de grupos
protectores y métodos de desprotección no específicamente
mencionados está, por supuesto, dentro del alcance de la
invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el
residuo de un alcohol alifático o arilalifático formador de ésteres
o de un silanol formador de ésteres (conteniendo dicho alcohol o
silanol 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de
grupos protectores de carboxi incluyen grupos
alquilo(1-12C) de cadena lineal o ramificada
(por ejemplo isopropilo y terc-butilo); grupos alcoxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo,
etoximetilo y isobutoximetilo); grupos aciloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y
pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
1-metoxicarboniloxietilo y
1-etoxicarboniloxietilo); grupos
arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo,
4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo-alquilo
inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos
alquenilo(2-6C) (por ejemplo alilo). Los
métodos particularmente apropiados para la retirada de grupos
protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, escisión catalizada
por ácidos, bases, metales o enzimas.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo),
grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoílo
inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior
(por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos
alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo);
grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y
aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino
incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por
ejemplo bencilo y bencilo sustituido,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos
di-4-anisilmetilo y furilmetilo;
alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo);
alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo);
grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos
alcanoiloxialquilo inferior (por ejemplo pivaloiloximetilo); grupos
trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y
terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo
metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.
Los métodos apropiados para la retirada de
grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo,
hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para
tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación
para grupos tales como bencilo, y fotolíticamente para grupos tales
como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo un
grupo protector terc-butoxicarbonilo puede ser retirado de un
grupo amino por una hidrólisis catalizada por ácido usando ácido
trifluoroacético.
Se remite al lector a Advanced Organic
Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley &
Sons 1992, para una orientación general sobre las condiciones de
reacción y reactivos, y a Protective Groups in Organic Synthesis,
2ª Edición, de T. Green et al., también publicado por John
Wiley & Son, para una orientación general sobre los grupos
protectores.
Se apreciará que ciertos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática
estándar o generar por modificaciones de grupos funcionales
convencionales, bien antes de o bien inmediatamente después de los
procedimientos mencionados anteriormente, y como tales están
incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención. Tales
reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de
un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática,
reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación
de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los
ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo,
un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de
aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un
grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y
la introducción de un grupo halógeno.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por
ejemplo una sal de adición de ácido, se puede obtener, por ejemplo,
por reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado
usando un procedimiento convencional.
Cuando se requiere un éster farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se puede
obtener, por ejemplo, por reacción de dicho derivado de quinazolina
con un ácido o alcohol adecuado usando un procedimiento
convencional como se describe en la presente memoria en relación a
la definición de ésteres farmacéuticamente aceptables.
Como se menciona anteriormente en la presente
memoria, algunos de los compuestos acordes con la presente invención
pueden contener uno o más centros quirales, y por tanto pueden
existir como estereoisómeros (por ejemplo cuando Q^{1} es
piperidin-3-ilo). Los
estereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, p.
ej., cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros
pueden ser aislados por separación de un racemato, por ejemplo por
cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros
pueden ser aislados por separación en virtud de las diferentes
propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, por
cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía instantánea.
Alternativamente, se pueden preparar estereoisómeros particulares
por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales bajo
condiciones que no causarán racemización o epimerización, o por
derivatización, con un reactivo quiral. Cuando se aísla un
estereoisómero específico, adecuadamente se aísla sustancialmente
exento de otros estereoisómeros, por ejemplo, conteniendo menos que
20%, particularmente menos que 10% y más particularmente menos que
5% en peso de otros estereoisómeros.
En la sección anterior que se refiere a la
preparación del derivado de quinazolina de la Fórmula I, la
expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que
no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios
o productos de una manera que afecte de manera adversa al
rendimiento del producto deseado.
Los expertos en la materia apreciarán que, para
obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en
algunas ocasiones, más conveniente, las etapas de procedimiento
individuales mencionadas anteriormente en la presente memoria se
pueden realizar en un orden diferente, y/o las reacciones
individuales se pueden realizar en una fase diferente de la ruta
global (es decir, se pueden realizar transformaciones químicas sobre
intermedios diferentes a los asociados anteriormente en la presente
memoria con una reacción particular).
Ciertos intermedios usados en los procedimientos
descritos anteriormente son nuevos y forman un rasgo adicional de
la presente invención. Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula
II como se define anteriormente en la presente memoria en el que a
es 2 y cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, es
halógeno (particularmente seleccionado entre fluoro y cloro) y en
el que los grupos R^{2} están situados en las posiciones orto (2)
y meta (3) en el anillo de anilina; o una sal del mismo. Un
compuesto particular de la Fórmula II es un compuesto de la Fórmula
II en el que el grupo anilino es
3-cloro-2-fluoroanilino
ó
3-bromo-2-fluoroanilino,
más particularmente el grupo anilino es
3-cloro-2-fluoroanilino.
En una realización del compuesto de la Fórmula II, o una sal del
mismo, R^{1} es alcoxi(1-4C); a es 0 ó 1;
W, cuando está presente, está en un átomo de carbono del anillo en
Q^{1} y se selecciona entre alquilo(1-4C),
hidroxi y alcoxi(1-4C) (preferiblemente W es
0); Q^{1} es piperidin-4-ilo y el
grupo anilino es
3-cloro-2-fluoroanilino
ó
3-bromo-2-fluoroanilino,
más particularmente el grupo anilino es
3-cloro-2-fluoroanilino.
El intermedio de la Fórmula II puede estar en la forma de una sal
del intermedio. Tales sales no necesitan ser una sal
farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, puede ser útil preparar un
intermedio en la forma de una sal farmacéuticamente no aceptable
si, por ejemplo, tales sales son útiles en la fabricación de un
compuesto de la Fórmula I. Preferiblemente, las sales del compuesto
de la Fórmula II son sales farmacéuticamente aceptables como se
definió anteriormente en la presente memoria en relación al
derivado de quinazolina de la Fórmula I.
Las actividades inhibitorias de los compuestos
se evaluaron en ensayos de proteína tirosina cinasa no basados en
células, así como en ensayos de proliferación basados en células,
antes de evaluar su actividad in vivo en estudios de
Xenoinjerto.
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo de inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico que
contiene tirosina por la enzima tirosina cinasa EGFR, erbB2 ó
erbB4.
Se clonaron fragmentos intracelulares
recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (números de accesión X00588,
X03363 y L07868 respectivamente) y se expresaron en el sistema
baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por
tratamiento con tampón de lisis en hielo (ácido
N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanosulfónico
(HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton
X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido
etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter)
N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más
inhibidores de proteasa, y después se aclararon por
centrifugación.
La actividad de la cinasa constitutiva de estas
proteínas recombinantes se determinó por su capacidad de fosforilar
un péptido sintético (constituido por un copolímero aleatorio de
Ácido Glutámico, Alanina y Tirosina en la relación de 6:3:1).
Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb^{TM} de 96
pocillos con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 200 \mul
de una solución salina tamponada con fosfato (PBS) e incubada a 4ºC
durante una noche). Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH 7,4, a
temperatura ambiente para retirar cualquier exceso de péptido
sintético sin unir. Las actividades de EGFR ó erbB2 se evaluaron por
incubación en placas recubiertas de péptido durante 20 minutos a
temperatura ambiente en HEPES 100 mM, pH 7,4, a temperatura
ambiente, trifosfato de adenosina (ATP) a concentración Km para la
enzima respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM,
DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, Triton
X-100 al 0,1%, con el compuesto de ensayo en DMSO
(concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron
mediante la retirada de los componentes líquidos del ensayo seguido
del lavado de las placas con PBS-T (suero salino
tamponado con fosfato con Tween 20 al 0,5%).
El producto fosfo-peptídico
inmovilizado de la reacción fue detectado por métodos inmunológicos.
En primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a
temperatura ambiente con anticuerpos primarios
anti-fosfotirosina que fueron creados en el ratón
(4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado extenso, las
placas se trataron con anticuerpos secundarios de oveja
anti-ratón conjugados con Peroxidasa de Rábano
Picante (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura
ambiente. Después de un lavado adicional, se midió
colorimétricamente la actividad de HRP en cada pocillo de la placa
usando cristales de sal diamónica de
2,2'-Azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)]
(ABTS^{TM} de Roche) como sustrato.
La cuantificación del desarrollo del color y por
tanto la actividad enzimática se consiguió mediante la medición de
la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThermoMax de
Molecular Devices. La inhibición de la cinasa para un compuesto
dado se expresó como un valor de IC_{50}. Este fue determinado
mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se
requirió para dar un 50% de inhibición de la fosforilación en este
ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los
valores de control positivo (vehículo más ATP) y negativo (vehículo
menos ATP).
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo de inhibir la proliferación de células KB (carcinoma
naso-faríngeo humano obtenidas de la American Type
Culture Collection (ATCC)).
Se cultivaron células KB en medio de Eagle
modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero de cuero cabelludo
fetal al 10%, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en
un incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las
células de los matraces usando Tripsina/ácido
etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de células se
midió usando un hemocitómetro, y la viabilidad se calculó usando una
disolución de azul tripán antes de ser sembradas a una densidad de
1,25x10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en
DMEM que contenía suero tratado con carbón vegetal al 2,5%,
glutamina 1mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en 7,5% de
CO_{2} y se dejó sedimentar durante 4 horas.
Después de la adhesión a la placa, las células
se tratan con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o
sin compuesto a un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido
(DMSO) (0,1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después
del periodo de incubación, el número de células se determinó por
adición de 50 \mul de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) (patrón de 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró la
disolución de MTT inclinando la placa, se golpeó suavemente la placa
para secarla y se disolvieron las células tras la adición de 100
\mul de DMSO.
La absorbancia de las células solubilizadas se
leyó a 540 nm usando un lector de microplacas ThermoMax de
Molecular Devices. La inhibición de la proliferación se expresó como
un valor de IC_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de
la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de
inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se
calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más
EGF) y negativo (vehículo menos EGF).
Este ensayo de inmunofluorescencia de punto
final mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la
fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7
(carcinoma de mama) que se generó por transfección de células MCF7
con el gen erbB2 de longitud completa usando métodos estándar para
dar una línea celular que sobreexpresa la proteína erbB2 de tipo
salvaje de longitud completa (de aquí en adelante células "Clon
24").
Se cultivaron células clon 24 en Medio de
Crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) exento
de rojo fenol que contenía suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM
y 1,2 mg/ml de G418) en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2} a
37ºC. Se recogieron las células de matraces T75 lavando una vez en
PBS (suero salino tamponado con fosfato, pH 7,4, Gibco No.
10010-015) y se recogieron usando 2 ml de una
disolución de Tripsina (1,25 mg/ml)/ácido
etilamino-diaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Se
resuspendieron las células en Medio de Crecimiento. La densidad de
células se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó
usando una disolución de azul tripán antes de ser diluidas
adicionalmente en Medio de Crecimiento y sembradas a una densidad
de 1x10^{4} células por pocillo (en 100 ul) en placas de 96
pocillos de fondo transparente (Packard, No. 6005182).
3 días después, se retiró el Medio de
Crecimiento de los pocillos y se reemplazó por 100 ul de Medio de
Ensayo (DMEM exento de rojo fenol, glutamina 2mM, 1,2 mg/ml de
G418) bien con o bien sin compuesto inhibidor de erbB. Se
devolvieron las placas al incubador durante 4 h y después se
añadieron 20 \mul de una disolución de formaldehído al 20% en PBS
a cada pocillo, y se dejó la placa a temperatura ambiente durante 30
minutos. Esta disolución fijativa se retiró con una pipeta
multicanal, se añadieron 100 \mul de PBS a cada pocillo y después
se retiraron con una pipeta multicanal, y después se añadieron 50
\mul de PBS a cada pocillo. Después se sellaron las placas y se
almacenaron durante hasta 2 semanas a 4ºC.
La inmunotinción se realizó a temperatura
ambiente. Los pocillos se lavaron una vez con 200 \mul de
PBS/Tween 20 (preparada añadiendo 1 sobrecito de polvo seco de
PBS/Tween (Sigma, No. P3563) a 1 L de H_{2}O doblemente
destilada) usando un lavador de placas, después se añadieron 200
\mul de Solución Bloqueante (leche descremada seca Marvel
(Nestle) al 5% en PBS/Tween 20) y se incubó durante 10 minutos. La
Solución Bloqueante se retiró usando un lavador de placas y se
añadieron 200 \mul de Triton X-100/PBS al 0,5%
para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, la placa se
lavó con 200 \mul de PBS/Tween 20 y después se añadieron 200
\mul de Solución Bloqueante una vez más y se incubó durante 15
minutos. Después de la retirada de la Solución Bloqueante con un
lavador de placas, se añadieron a cada pocillo 30 \mul de
anticuerpo policlonal IgG de conejo anti-fosfo
ErbB2 (epítopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, No.
SC-12352-R), diluido 1:250 en
Solución Bloqueante, y se incubó durante 2 horas. Después se retiró
esta solución de anticuerpo primario de los pocillos usando un
lavador de placas seguido de dos lavados con 200 \mul de
PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Después se añadieron a
cada pocillo 30 \mul de anticuerpo secundario de cabra IgG
anticonejo Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, No.
A-11008), diluido 1:750 en Solución Bloqueante. A
partir de entonces, donde fue posible, se protegieron las placas de
la exposición a la luz, en esta fase sellándolas con cinta de
respaldo negra. Las placas se incubaron durante 45 minutos, y
después la solución de anticuerpo secundario se retiró de los
pocillos seguido de dos lavados con 200 ul de PBS/Tween 20 usando
un lavador de placas. Después se añadieron 100 \mul de PBS a cada
placa, se incubaron durante 10 minutos y después se retiraron usando
un lavador de placas. Después se añadieron 100 \mul más de PBS a
cada placa y después, sin incubación prolongada, se retiraron usando
un lavador de placas. Después se añadieron 50 \mul de PBS a cada
pocillo y las placas se volvieron a sellar con cinta de respaldo
negra y se almacenaron durante hasta 2 días a 4ºC antes del
análisis.
La señal de fluorescencia en cada pocillo se
midió usando un Acumen Explorer Instrument (Acumen Bioscience
Ltd.), un lector de placas que se puede usar para cuantificar
rápidamente rasgos de imágenes generadas por barrido con láser. El
instrumento se ajustó para medir el número de objetos fluorescentes
por encima de un valor umbral prefijado, y esto proporcionó una
medida del estado de fosforilación de la proteína erbB2. Los datos
de fluorescencia de respuesta a la dosis obtenidos con cada
compuesto fueron exportados a un paquete de software adecuado (tal
como Origin) para realizar un análisis de ajuste de curvas. La
inhibición de la fosforilación de erbB2 se expresó como un valor de
IC_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la
concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de
inhibición de la señal de fosforilación de erbB2.
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo de inhibir el crecimiento de un tumor LoVo (adenocarcinoma
colorrectal obtenido del ATCC) en ratones suizos atímicos hembra
(Alderley Park, genotipo nulnu).
Se criaron ratones suizos atímicos hembra
(genotipo nulnu) y se mantuvieron en Alderley Park en
aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los
ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad
de 12 h y se proveyeron de alimentos y agua esterilizados ad
libitum. Todos los procedimientos fueron realizados sobre
ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos
de células tumorales LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del
ATCC) en el flanco trasero de ratones donadores mediante inyecciones
subcutáneas de 1x10^{7} células cultivadas recientemente en 100
\mul de medio libre de suero por animal. En el día 5
post-implante, se distribuyeron aleatoriamente los
ratones en grupos de 7 antes del tratamiento con el compuesto o
vehículo control, que se administró una vez al día a 0,1 ml/10 g de
peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana
mediante mediciones con un calibre Vernier bilateral, usando la
fórmula (longitud x anchura) x \surd(longitud x anchura) x
(\pi/6), donde longitud fue el diámetro más largo a través del
tumor, y anchura fue la perpendicular correspondiente. La inhibición
del crecimiento desde el comienzo del estudio se calculó por
comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los
grupos de control y los tratados, y la significancia estadística
entre los dos grupos se evaluó usando un test t de
Student.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se
esperaba, en general la actividad poseída por los compuestos de la
Fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o
dosis en uno o más de los ensayos anteriores (a), (b), (c) y
(d):
- Ensayo (a):-
- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-1 \muM;
- Ensayo (b):-
- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-5 \muM;
- Ensayo (c):-
- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,01-5 \muM;
- Ensayo (d):-
- actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
No se observó toxicidad fisiológicamente
inaceptable en el Ensayo (d) a la dosis efectiva para los compuestos
ensayados de la presente invención. Por consiguiente, no se esperan
efectos toxicológicos desfavorables cuando un compuesto de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como los
definidos anteriormente en la presente memoria, se administre a los
intervalos de dosificación definidos en la presente memoria más
adelante.
A modo de ejemplo, usando el Ensayo (a) (para la
inhibición de la fosforilación de la proteína tirosina cinasa EGFR)
y el Ensayo (b) (el ensayo de las células KB) descritos
anteriormente, los compuestos representativos descritos en los
Ejemplos de la presente memoria dieron los resultados de IC_{50}
mostrados a continuación en la Tabla A:
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
describe anteriormente en la presente memoria, en asociación con un
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos,
pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones
acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables,
jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas,
pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas),
para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo
finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por
insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) para
administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u
oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea,
intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener por procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así,
las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes
y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
única variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la
ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación
destinada para administración oral a seres humanos contendrá
generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más
adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) compuesto
con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede
variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso
de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o
profilácticos de un derivado de quinazolina de la fórmula I variará
naturalmente según la naturaleza y gravedad de las dolencias, la
edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración,
según principios de medicina bien conocidos.
En el uso de un derivado de quinazolina de la
fórmula I para fines terapéuticos o profilácticos se administrará
generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria en el
intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal,
dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán
dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por
ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente
una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de
peso corporal. De manera similar, para la administración por
inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05
mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la
administración oral, particularmente en forma de comprimidos.
Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán
aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta
invención.
Los autores de la invención han encontrado que
los compuestos de la presente invención poseen propiedades
antiproliferativas, tales como propiedades anticancerosas, que se
cree que surgen de su actividad inhibitoria de la tirosina cinasa
receptora de la familia erbB, particularmente la inhibición de la
tirosina cinasa (erbB1) receptora EGF. Además, ciertos de los
compuestos acordes con la presente invención poseen sustancialmente
mejor potencia contra la tirosina cinasa receptora EGF, que contra
otras enzimas tirosina cinasas, por ejemplo tirosina cinasas
receptoras erbB2, VEGF ó KDR. Tales compuestos poseen suficiente
potencia contra la tirosina cinasa receptora EGF para que se puedan
usar en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina cinasa
receptora EGF, mientras que demuestran poca, o significativamente
menor, actividad contra otras enzimas tirosina cinasas tales como
erbB2. Tales compuestos son susceptibles de ser útiles para la
inhibición selectiva de la tirosina cinasa receptora EGF y son
susceptibles de ser útiles para el tratamiento eficaz de, por
ejemplo, tumores dirigidos por EGF.
Por consiguiente, se espera que los compuestos
de la presente invención sean útiles en el tratamiento de
enfermedades o dolencias médicas mediadas, solo o en parte, por
tirosina cinasas receptoras erbB (especialmente tirosina cinasa
receptora EGF), es decir, los compuestos se pueden usar para
producir un efecto inhibitorio de la tirosina cinasa receptora erbB
en un animal de sangre caliente necesitado de tal tratamiento. Por
tanto, los compuestos de la presente invención proporcionan un
método para el tratamiento de células malignas caracterizado por la
inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina cinasas
receptoras. Particularmente, los compuestos de la invención se
pueden usar para producir un efecto antiproliferativo y/o
proapoptótico y/o antiinvasivo mediado solo o en parte por la
inhibición de las tirosina cinasas receptoras erbB. Particularmente,
se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles
en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean
sensibles a la inhibición de una o más de las tirosina cinasas
receptoras erbB, tales como tirosina cinasas receptoras EGF y/o
erbB2 y/o erbB4 (especialmente tirosina cinasas receptoras EGF) que
están implicadas en las etapas de transducción de señales que
dirigen la proliferación y supervivencia de estas células tumorales.
Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente
invención sean útiles en el tratamiento de la psoriasis,
hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerosis y restenosis
y/o cáncer proporcionado un efecto antiproliferativo,
particularmente en el tratamiento de cánceres sensibles a las
tirosina cinasas receptoras erbB. Tales tumores benignos o malignos
pueden afectar a cualquier tejido, e incluyen tumores no sólidos
tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores
sólidos, por ejemplo cánceres del conducto biliar, de huesos,
vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de
cabeza y cuello, hepático, de pulmón (particularmente de células no
pequeñas), neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata,
renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval.
Según este aspecto de la invención, se
proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, para el uso como medicamento.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, para el uso en la producción de un efecto
antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un ser
humano.
Así, según este aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente
memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la
producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre
caliente tal como un ser humano.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la
invención, se proporciona un método para producir un efecto
antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un ser
humano, necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a
dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente
en la presente memoria.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente
memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la
prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a
la inhibición de tirosina cinasas receptoras erbB, tales como
tirosina cinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que
están implicadas en las etapas de transducción de señales que
dirigen la proliferación de células tumorales.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la
invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento
de aquellos tumores en un animal de sangre caliente tal como un ser
humano, que sean sensibles a la inhibición de una o más de las
tirosina cinasas receptoras de la familia erbB, tales como tirosina
cinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR) que están
implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a
la proliferación y/o supervivencia de las células tumorales, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como
se define anteriormente en la presente memoria.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, para el uso en la prevención o tratamiento de aquellos
tumores en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que
sean sensibles a la inhibición de tirosina cinasas receptoras erbB,
tales como tirosina cinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente
EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales
que conducen a la proliferación de células tumorales.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente
memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la
provisión de un efecto inhibitorio de la tirosina cinasa EGFR y/o
erbB2 y/o erbB4 (especialmente una EGFR) en un animal de sangre
caliente tal como un ser humano.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la
invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto
inhibitorio de la tirosina cinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4
(especialmente una EGFR) en un animal de sangre caliente tal como
un ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio de
la tirosina cinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente una EGFR)
en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Según un rasgo adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de
la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente
en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el
uso en la provisión de un efecto inhibitorio selectivo de la
tirosina cinasa EGFR en un animal de sangre caliente tal como un
ser humano.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la
invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto
inhibitorio selectivo de la tirosina cinasa EGFR en un animal de
sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar a
dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente
en la presente memoria.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio
selectivo de la tirosina cinasa EGFR en un animal de sangre caliente
tal como un ser humano.
Por un "efecto inhibitorio selectivo de la
tirosina cinasa EGFR" se quiere decir que el derivado de
quinazolina de la Formula I es más potente contra la tirosina
cinasa receptora EGF que lo es contra otras cinasas. En particular,
algunos de los compuestos acordes con la invención son más potentes
contra la tirosina cinasa receptora EGF que lo son contra otras
tirosina cinasas tal como otras tirosina cinasas receptoras erbB,
tal como erbB2. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de la cinasa
EGFR acorde con la invención es al menos 5 veces, preferiblemente
al menos 10 veces más potente contra la tirosina cinasa receptora
EGF que lo es contra la tirosina cinasa erbB2, como se determina a
partir de los valores IC_{50} relativos en ensayos adecuados. Por
ejemplo, comparando el valor IC_{50} del ensayo de las células KB
(una medida de la actividad inhibitoria de la tirosina cinasa EGFR)
con el valor IC_{50} del ensayo celular
fosfo-erbB2 Clon 24 (una medida de la actividad
inhibitoria de la tirosina cinasa erb-B2) para un
compuesto de ensayo dado como los descritos anteriormente.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de
la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente
en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el
uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer
seleccionado entre leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer del
conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal,
endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón
(particularmente de células no pequeñas), neuronal, esofágico,
ovárico, pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de
tiroides, uterino y vulval) en un animal de sangre caliente tal como
un ser
humano.
humano.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la
invención, se proporciona un método para tratar un cáncer (por
ejemplo un cáncer seleccionado entre leucemia, mieloma múltiple,
linfoma, cáncer del conducto biliar, de huesos, vejiga,
cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y
cuello, hepático, de pulmón (particularmente de células no
pequeñas), neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata,
renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval) en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano, necesitado de tal
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, para el uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo
seleccionado entre leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer del
conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal,
endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón
(particularmente de células no pequeñas), neuronal, esofágico,
ovárico, pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de
tiroides, uterino y vulval) en un animal de sangre caliente, tal
como un ser humano.
Como se mencionó anteriormente, el tamaño de la
dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo de,
entre otras cosas, el huésped tratado, la ruta de administración y
la gravedad de la enfermedad que se trata.
El tratamiento antiproliferativo/efecto
inhibitorio de la tirosina cinasa/tratamiento anticanceroso definido
anteriormente en la presente memoria se puede aplicar como una
única terapia o puede implicar, además del compuesto de la
invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal
quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías
de agentes antitumorales:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos
y combinaciones de los mismos, usados en oncología médica, tales
como agentes de alquilación (por ejemplo
cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza
de nitrógeno, melphalan, clorambucilo, busulphan y nitrosoureas);
antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como
fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur,
raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea;
antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como
adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina,
idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y
mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la
vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y
taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa
(por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido,
amsacrina, topotecan y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como
antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno,
droloxifeno y iodoxifeno), reguladores descendentes de receptores
de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por
ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de
ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo
goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo
acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo
como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de
la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
(iii) agentes que inhiben la invasión de células
cancerosas (por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas como
marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador
del plasminógeno urocinasa);
(iv) inhibidores de la función del factor de
crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del
factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de
crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2
trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo
anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de la
farnesil transferasa, inhibidores de MEK, inhibidores de la
tirosina cinasa e inhibidores de la serina/treonina cinasa, por
ejemplo otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento
epidérmico (por ejemplo otros inhibidores de la tirosina cinasa de
la familia EGFR tales como
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina
(gefitinib, AZD 1839),
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
(erlotinib, OSI-774) y
6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina
(CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de
crecimiento derivada de las plaquetas y, por ejemplo, inhibidores
de la familia del factor de crecimiento del hepatocito;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que
inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular
(por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento celular
antiendotelial vascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos
tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional
WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos
que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida,
inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y
angiostatina);
(vi) agentes que causan daño vascular, tales
como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las
solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO
00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que
están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como
ISIS 2503, y antisentido anti-ras;
(viii) métodos de terapia genética, que incluyen
por ejemplo métodos para sustituir genes aberrantes tales como p53
aberrante o BRCA1 ó BRCA2 aberrantes, métodos GDEPT (terapia de
profármacos enzimáticos dirigidos a genes) tales como los que usan
citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa
bacteriana, y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a
la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia genética de
multirresistencia a fármacos; y
(ix) métodos de inmunoterapia, que incluyen por
ejemplo métodos ex-vivo e
in-vivo para incrementar la inmunogenicidad
de células tumorales del paciente, tales como transfección con
citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos,
métodos para disminuir la energía de células T, métodos que usan
células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas
transfectadas con citocina, métodos que usan líneas celulares
tumorales transfectadas por citocina y métodos que usan anticuerpos
anti-idiotípicos.
(x) Inhibidores del ciclo celular, que incluyen
por ejemplo inhibidores de CDK (p. ej. flavopiridol) y otros
inhibidores de puntos de control ("checkpoints") del ciclo
celular (p. ej. cinasa checkpoint); inhibidores de aurora cinasa y
otras cinasas implicadas en la regulación de la mitosis y
citocinesis (p. ej. cinesinas mitóticas); e inhibidores de la
histona desacetilasa.
Tal tratamiento conjunto se puede conseguir por
medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de
los componentes individuales del tratamiento. Tales combinaciones de
productos emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosificación descrito anteriormente en la presente
memoria, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su
intervalo de dosificación aprobado.
Según este aspecto de la invención, se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de
quinazolina de la Fórmula I como los definidos anteriormente en la
presente memoria y un agente antitumoral adicional como los
definidos anteriormente en la presente memoria para el tratamiento
conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son
principalmente valiosos como agentes terapéuticos para el uso en
animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son
útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina
proteincinasas receptoras erbB. Así, son útiles como estándares
farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos
biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
La invención será ilustrada ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se
exprese de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius
(ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente,
esto es, a una temperatura en el intervalo de
18-25ºC;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre
sulfato de magnesio o sulfato de sodio anhidros; la evaporación de
disolventes se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión
reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30
mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía
instantánea en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC)
se llevó a cabo en placas de gel de sílice;
(iv) en general, el curso de las reacciones fue
seguido de TLC y/o LCMS (espectroscopía de masas acoplada a
cromatografía de líquidos) analítica, y los tiempos de reacción se
dan para ilustración solamente;
(v) los productos finales tuvieron espectros
satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protones (NMR)
y/o datos espectrales de masas;
(vi) los rendimientos se dan para ilustración
solamente y no son necesariamente los que se pueden obtener
mediante un desarrollo de los procedimientos diligente; las
preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii) cuando se dan, los datos NMR están en la
forma de valores delta para protones de diagnóstico principal,
dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano
(TMS) como patrón interno, determinados a la frecuencia de
operación del aparato de NMR usado (300 ó 400 MHz), usando
dimetilsulfóxido de perdeuterio (DMSO-d_{6}) como
disolvente a menos que se indique de otro modo; se han usado las
siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q,
cuartete; m, multiplete; b, ancho;
(viii) los símbolos químicos tienen sus
significados usuales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix) las relaciones de disolventes se dan en
términos de volumen:volumen (v/v);
(x) los espectros de masas (MS) se ejecutaron
usando un LC-MS de electropulverización Waters o
Micromass en modo ión positivo o negativo; se dan los valores para
m/z; de manera general, sólo se reportan los iones que indican la
masa parental; y, a menos que se exprese de otro modo, el ión de
masa citado es (MH)^{+};
(xi) donde se describe una síntesis como análoga
a la descrita en un ejemplo previo, las cantidades usadas son la
relación milimolar equivalente a las usadas en el ejemplo
previo;
(xii) donde los compuestos se purificaron usando
LCMS preparativa disparada por detección de masas se usaron las
siguientes condiciones:
- Columna:
- ThermoHypersil Keystone B-Basic 5 \mu 21 mm x 100 mm
- eluyente:
- Gradiente de 7,5 minutos desde 20% hasta 95% de acetonitrilo en agua (2 g/l de tampón (NH_{4})_{2}CO_{3}. pH 8,9).
- Caudal:
- 25 ml/min;
(xiii) los puntos de fusión (pf) se midieron
usando un aparato medidor de puntos de fusión Buchi
B-545 Automated;
(xiv) a menos que se exprese de otro modo, los
compuestos que contenían un átomo de carbono asimétricamente
sustituido no fueron resueltos; y
(xv) se han usado las siguientes
abreviaturas:
- HATU
- Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio;
- DIPEA:
- diisopropiletilamina;
- DMA:
- N,N-dimetilacetamida;
- DMF:
- N,N-dimetilformamida;
- DCM
- diclorometano;
- DMSO:
- dimetilsulfóxido
- EtOAc:
- acetato de etilo;
- IPA:
- alcohol isopropílico;
- TBTU:
- tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
- TFA:
- ácido trifluoroacético; y
- THF:
- tetrahidrofurano.
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Ejemplo
1
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Se añadió por partes hidrocloruro de cloruro de
N,N-dimetilaminoacetilo (100 mg) a una
disolución agitada de dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(250 mg, 0,57 mmol) y diisopropiletilamina (300 \mul) en cloruro
de metileno (25 ml) a 0ºC. Se dejó en agitación la mezcla de
reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla
de reacción con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (25
ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Los residuos se
purificaron por cromatografía en columna, eluyendo con mezclas
crecientemente polares de cloruro de metileno/metanol (100/0 a
90/10), seguido de cloruro de metileno/metanol (saturado con
amoniaco) (90/10). Se combinaron las fracciones que contenían el
producto deseado y se evaporaron a vacío para dar el producto del
título como una espuma blanca (0,125 g, 45%); Espectro ^{1}H
NMR: (DMSO d_{6}) 1,50-1,65 (m, 1H);
1,65-1,80 (m, 1H); 1,95-2,15 (m,
2H); 2,25 (s, 6H); 3,10-3,50 (m, 4H);
3,75-4,05 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,90 (m, 1H); 7,30
(m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,40-7,60 (m, 2H); 7,85 (s,
1H), 8,40 (s, 1H); 9,65 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 488.
El dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
usado como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió HCl 4,0M en dioxano (4,0 ml) a una
suspensión agitada de
7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(Registro CAS Nº 162364-72-9,
preparada como se describe en la solicitud de patente internacional
WO 98/13354, Ejemplo 1) (60 g, 0,2 mol) y
3-cloro-2-fluoroanilina
(31,96 g, 0,22 mol) en acetonitrilo (1200 ml). Se calentó la mezcla
de reacción a 80ºC durante 1 hora, después se dejó reposar durante
una noche. Se añadió acetonitrilo (500 ml) y el precipitado
resultante se filtró, se lavó con acetonitrilo (3 x 500 ml) y se
secó a vacío para dar hidrocloruro de
7-(benciloxi)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxiquinazolin-4-amina
como un sólido beige (85,45 g, 96%); Espectro ^{1}H NMR:
(DMSO d_{6}) 4,02 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,30-7,60
(m, 9H), 7,65 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,8 (s, 1H);
Espectro de masas: (M+H)^{+} 410.
Se calentó una disolución de hidrocloruro de
7-(benciloxi)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxiquinazolin-4-amina
(85,45 g, 0,192 mol) en ácido trifluoroacético (300 ml) a 80ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y los
residuos se redisolvieron en metanol (200 ml). Después, se añadió
gota a gota la disolución a una disolución acuosa agitada de
bicarbonato de sodio saturado (500 ml). El precipitado resultante se
recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó a vacío.
Después los sólidos resultantes se purificaron por trituración en
caliente (100ºC) con una mezcla de butanona (500 ml) y MeOH (100
ml), se filtró y se secó para dar
4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-ol
como un sólido de color crema (45 g, 73%); Espectro ^{1}H
NMR: (DMSO d_{6}): 3,98 (s, 3H), 7,10 (s, 1H),
7,25-7,30 (m, 1H), 7,40-7,50 (m,
1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,30 (s, 1H),
9,55 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 320.
El
4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-ol
(500 mg, 1,565 mmol) se disolvió en DMA (20 ml). Se añadieron
(4-metanosulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (436,6 mg, 1,565 mmol) y
fluoruro de cesio (236,3 mg, 1,565 mmol), y se calentó la mezcla
hasta 60ºC con agitación. Después de 18 horas, se añadieron de
nuevo
4-metanosulfoniloxipiperidina-1-carboxilato
de terc-butilo y fluoruro de cesio en las
mismas cantidades a la mezcla de reacción, y se continuó el
calentamiento a 60ºC durante 18 horas más. Se evaporó el
disolvente, y el residuo se repartió entre una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y EtOAc (2x50 ml). Se
combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron. Después, el producto resultante se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con mezclas crecientemente
polares de cloruro de metileno/EtOAc (100/0 a 0/100). Se combinaron
las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a
vacío para dar
4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo como una espuma incolora (757
mg, 96%); Espectro ^{1}H NMR:
(DMSO-d_{6}): 1,52 (s, 9H),
1,60-1,80 (m, 2H), 2,02-2,20 (m,
2H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,75-3,92
(m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 7,32-7,45 (m,
2H), 7,55-7,70 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,50 (s, 1H),
9,73 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 503.
Se añadió ácido trifluoroacético (50 ml) a una
disolución de
4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (750 mg, 1,49 mmol) en
cloruro de metileno (1 ml) y trietilsilano (1 ml) y se agitó la
disolución durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se evaporó
a presión reducida y se redisolvieron los residuos en EtOAc (5 ml).
Después esta disolución se trató con HCl 1M/éter dietílico (1 ml)
seguido de más éter dietílico (50 ml) para dar un precipitado
blanco. Los sólidos resultantes se recogieron después de una
centrifugación y se secaron a vacío para dar dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
como un sólido blanco (750 mg); Espectro ^{1}H NMR:
(DMSO-d_{6}): 2,00-2,20 (m, 2H),
2,25-2,45 (m, 2H), 3,15-3,50 (m,
4H), 4,15 (s, 3H), 5,02 (m, 1H), 7,48 (m, 1H),
7,60-7,85 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,56
(bs, 2H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 403.
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Ejemplo
2
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Se agitó dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(300 mg), diisopropiletilamina (0,45 ml) y cloruro de
2-(2-metoxietoxi)acetilo (0,105 g) en cloruro
de metileno (9 ml) durante 2,5 horas. Se añadió cloruro de metileno
(20 ml) y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso (2
M, 30 ml) y agua (30 ml). el producto resultante se purificó por
cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol (3%) y
cloruro de metileno (97%) para dar una espuma. Esta fue
reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar el
producto del título como un sólido blanco (0,110 g); Espectro
^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,73 (m, 2H), 2,02 (m, 2H),
3,29 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,51 (t, J=7 Hz; 2H), 3,60 (t, J=9 Hz,
2H), 3,78 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 4,87 (m, 1H), 7,27
(m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,85 (s, 1H),
8,39 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 519; punto de fusión 110 a 111ºC.
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Ejemplo
3
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Se añadió HATU (0,24 g) a una disolución de
dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(250 mg), diisopropiletilamina (0,37 ml) y ácido metoxiacético
(0,054 g) en cloruro de metileno (9 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió cloruro de
metileno (20 ml) y la capa orgánica se lavó con hidróxido de
sodio acuoso (2 M, 30 ml) y agua (30 ml). El producto resultante se
purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con
metanol (3%) y cloruro de metileno (97%) para dar una espuma. Esta
fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar
el producto del título como un sólido blanco (0,200 g); Espectro
^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,73 (m, 2H), 2,02 (m, 2H),
3,37 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,09 (s,
2H), 4,85 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,59
(m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 475.
\newpage
Ejemplo
4
Usando un procedimiento similar al descrito en
el Ejemplo 3, se acopló dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con el ácido carboxílico apropiado para dar los compuestos
mostrados en la Tabla I:
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Notas:
En la Tabla 1
-
1000
se refiere al punto de unión del
grupo carbonilo en la Tabla 1 al nitrógeno en el grupo
piperidin-4-ilo.
[1]
2-[4-({4-[3-Cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol
(0,170 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,78
(m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,97 (s, 3H),
4,11 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (m,
1H), 7,50-7,67 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H),
9,31 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+}
461.
[2]
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-7-{[1-(etoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}-6-metoxi-quinazolin-4-amina
como un sólido blanco (0,185 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6} 373K) 1,18 (t, J=8 Hz, 3H), 1,74 (m, 2H), 2,03 (m, 2H),
3,41 (m, 2H), 3,52 (q, J=8 Hz, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,12
(s, 2H), 4,84 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (m, 1H),
7,58 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H);
Espectro de masas: (M+H)^{+} 489; punto de fusión
160 a 161ºC.
[3]
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina
(0,155 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,73
(m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,62 (t, J=9 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (m,
2H), 3,60 (t, J=9 Hz, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,82 (m, 1H),
7,24 (m, 1H). 7,30 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,81 (s,
1H), 8,38 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 489; punto de fusión 184 a 185ºC.
[4]
3-[4-({4-[3-Cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol
(0,061 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,72
(m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,62 (t, J=8 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,71 (m,
2H), 3,80 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,13 (t, J=5 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H),
7,28 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,83 (s,
1H), 8,39 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 475; punto de fusión 128 a 132ºC.
[5] Después de la reacción de acoplamiento entre
(2S) ácido 2-hidroxipropanoico y
dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina,
el producto se purificó por cromatografía instantánea en columna
eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en
metanol (98,6/1,4) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por
agitación en éter dietílico (20 ml) para dar
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
como un sólido blanco amorfo (0,092 g) (punto de fusión 107 a
111ºC). La recristalización desde acetonitrilo dio un sólido
cristalino (punto de fusión 189 a 191ºC); Espectro ^{1}H
NMR: (DMSO d_{6}) 1,19 (d, 3H), 1,48-1,75 (m,
2H), 1,94-2,13 (m, 2H), 3,21-3,53
(m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,78-4,06 (m, 2H),
4,40-4,52 (m, 1H), 4,83-4,99 (m,
2H), 7,28 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42-7,55 (m, 2H),
7,81 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 475.
[6] Después de la reacción de acoplamiento, el
producto se purificó por cromatografía instantánea en columna
eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en
metanol (98/2) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por
agitación en éter dietílico (20 ml) para dar
(2S,3S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-ol
como un sólido blanco (0,244 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6}) 0,78 (d, J=7 Hz, 3H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H), *1,21 (m, 1H),
1,44 (m, 1H), 1,61 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,79 (m,
1H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,93
(m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,53 (m, 1H),
7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,63 (br s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 517; punto de fusión 114 a 118ºC.
[7] Después de la reacción de acoplamiento, el
producto se purificó por cromatografía instantánea en columna
eluyendo con metanol (4%) y cloruro de metileno (96%) para dar una
espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20
ml) para dar
4-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-metil-4-oxobutan-2-ol
como un sólido blanco (0,232 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6}) 1,20 (s, 6H), 1,54-1,77 (m, 2H), 2,04 (m,
2H), 2,49 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,96
(s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,91 (1H, m), 7,28 (m, 1H),
7,35 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,40 (s,
1H), 9,63 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+}
503; punto de fusión 196 a 199ºC.
[8] Después de la reacción de acoplamiento, el
producto se purificó por cromatografía instantánea en columna
eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en
metanol (98/2) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por
agitación en éter dietílico (20 ml) para dar
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina
como un sólido blanco (0,260 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6} 373K) 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 2,14 (m,
1H), 3,48 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,69 (t, J=7 Hz, 1H),
4,89 (1H, m), 7,29 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,60 (m,
1H), 7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,33 (br s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 501; punto de fusión 199 a 201ºC.
[9] Después de la reacción de acoplamiento, el
producto se purificó por cromatografía instantánea en columna
eluyendo con metanol (4%) y cloruro de metileno (96%) para dar una
espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20
ml) para dar
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2,2-dimetil-3-oxopropan-1-ol
como un sólido blanco (0,244 g). Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6}) 1,10 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H),
3,45 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,54 (t, J=6 Hz, 1H). 4,91
(1H, m), 7,29 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,53 (m, 1H),
7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,64 (br s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 503; punto de fusión 111 a 115ºC.
[10]
(3R,5S)-1-Acetil-5-{[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
(0,160 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K)
1,65-1,87 (m, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,04 (m, 3H),
3,44-3,64 (m, 4H), 3,81 (m, 2H), 3,98 (s, 3H),
4,28-4,39 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 7,23
(m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,81 (s, 1H),
8,39 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 558; punto de fusión 183 a 187ºC.
[11] Después de la reacción de acoplamiento, el
producto se purificó por cromatografía instantánea en columna
eluyendo con metanol (3%) y cloruro de metileno (97%) para dar una
espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20
ml) para dar
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxobutan-2-ol
(0,108 g) como un sólido blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6} 373K) 0,91 (t, J=9 Hz, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,70 (m, 3H),
2,05 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,28 (m,
1H), 4,40 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42
(m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H);
Espectro de masas: (M+H)^{+} 489; punto de fusión
152 a 153ºC.
[12] Después de la reacción de acoplamiento, el
producto se purificó por cromatografía instantánea en columna
eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en
metanol (98/2) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por
agitación en éter dietílico (20 ml) para dar
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina
como un sólido blanco (0,142 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6} 373K) 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 2,14 (m,
1H), 3,48 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,69 (t, J=7 Hz, 1H),
4,89 (1H, m), 7,29 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,60 (m,
1H), 7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 501; punto de fusión 198 a 199ºC.
[13] Después de la reacción de acoplamiento, el
producto se purificó por cromatografía instantánea en columna
eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en
metanol (98/2) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por
agitación en éter dietílico (20 ml) para dar
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina
como un sólido blanco (0,212 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6} 373K) 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 2,14 (m,
1H), 3,48 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,69 (t, J=7 Hz, 1H),
4,89 (1H, m), 7,29 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,60 (m,
1H), 7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 501; punto de fusión 193 a 194ºC.
[14] Después de la reacción de acoplamiento, el
producto se purificó por cromatografía instantánea en columna
eluyendo con metanol (2,5%) y cloruro de metileno (97,5%) para dar
una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico
(20 ml) para dar
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ol
(0,026 g) como un sólido blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6} 373K) 0,94 (s, 9H), 1,72 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,49 (m,
2H), 3,90 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,86
(m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,59 (m, 1H),
7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 517; punto de fusión 205 a 206ºC.
[15]
7-({1-[(1-acetilpiperidin-4-il)carbonil]piperidin-4-il}oxi)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxiquinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO + CD_{3}COOD):
1,33-1,46 (m, 1H); 1,50-1,62 (m,
1H): 1,62-1,74 (m, 3H); 1,75-1,85
(m, 1H); 2,00-2,18 (m, 2H); 2,02 (s, 3H);
2,62-2,71 (m, 1H); 2,92-3,00 (m,
1H); 3,13 (dd, 1H), 3,30-3,43 (m, 1H);
3,47-3,57 (m, 1H); 3,80-3,98 (m,
3H); 4,02 (s, 3H), 4,39 (d, 1H); 4,93 (s a, 1H); 7,41 (dd, 1H),
7,49 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H); 8,92 (s,
1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 556.
[16]
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(tetrahidrofuran-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO + CD_{3}COOD):
11,64-1,74 (m, 1H); 1,74-1,84 (m,
1H); 2,01-2,17 (m, 4H); 3,33-3,55
(m, 3H); 3,66-3,80 (m, 3H);
3,80-3,99 (m, 3H); 4,03 (s, 3H); 3,93 (s a, 1H);
7,41 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H),
8,12- (s, 1H); 8,92 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 501.
[17] Después de la reacción de acoplamiento, el
producto se purificó por cromatografía instantánea en columna
eluyendo con metanol (5%) y cloruro de metileno (95%) para dar una
espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20
ml) para dar
1-{[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]carbonil}ciclopropanol
como un sólido blanco (0,125 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6} 373K) 0,80 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,02 (m,
2H), 3,54 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 5,90
(s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,58 (m, 1H),
7,80 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 487; punto de fusión 177 a 178ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se añadió HATU (0,24 g) a una disolución de
dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina
(250 mg), diisopropil-etilamina (0,37 ml) y ácido
metoxiacético (0,054 g) en cloruro de metileno (9 ml) y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió cloruro
de metileno (20 ml) y la capa orgánica se lavó con hidróxido de
sodio acuoso (2 M, 30 ml) y agua (30 ml). el producto resultante se
purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con
metanol (3%) y cloruro de metileno (97%) para dar una espuma. Esta
fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar
el producto del título como un sólido blanco (0,202 g); Espectro
^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,60 (m, 1H), 1,88 (m, 2H),
2,10 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,87 (m,
1H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (d, J=14 Hz, 1H), 4,12 (d, J=14 Hz, 1H),
4,66 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,62 (m,
1H), 7,83 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 475.
El dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina
usado como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
dietilo (3,73 g) a una mezcla de
(3R)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (4,29 g),
4-cloro-6-metoxi-quinazolin-7-ol
(3,00 g) y trifenilfosfina (5,61 g) en cloruro de metileno (75 ml).
La disolución se calentó a 40ºC y se agitó durante 3 horas. Después
de enfriar se filtró la mezcla y después se purificó por
cromatografía instantánea en columna eluyendo con
isohexano/acetona/trietilamina (80/20/1) para dar
(3S)-3-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite incoloro (3,29
g) que se usó directamente; Espectro de masas:
(M+H)^{+} 394.
Se añadió HCl 4,0M en dioxano (6,0 ml) a una
suspensión agitada de
(3S)-3-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (3,21 g) y
3-cloro-2-fluoroanilina
(0,98 ml) en acetonitrilo (50 ml). Se calentó la mezcla de reacción
a 80ºC y se dejó a esta temperatura durante una noche. Se evaporó el
disolvente y el residuo se purificó por cromatografía instantánea
en columna eluyendo con mezclas crecientemente polares de cloruro de
metileno/solución de amoniaco 7N en metanol (97/3 a 95/5) para dar
dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina
como un sólido (3,20 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6}) 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 2,12 (m, 1H),
2,48-2,59 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,95
(s, 3H), 4,49 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,47 (m, 1H),
7,53 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,63 (s, 1H); Espectro
de masas:
(M+H)^{+} 403.
(M+H)^{+} 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 5 se acopló dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina
(250 mg) con ácido glicólico (0,045 g). el producto resultante se
purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con
metanol (3%) y cloruro de metileno (97%) para dar una espuma. Esta
fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar
el producto del título como un sólido blanco (0,105 g); Espectro
^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,59 (m, 1H), 1,87 (m, 2H),
2,09 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 3,98
(s, 3H), 4,04-4,18 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 7,24 (m,
1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,38
(s, 1H), 9,30 (br s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 461.
\newpage
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de cloroacetilo (47 \mul) a
una disolución de dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina
(250 mg) y diisopropiletilamina (373 \mul) en cloruro de metileno
(10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió 1-metilpiperazina (228 mg), y se agitó la
disolución durante 1 hora antes de ser lavada con hidróxido de
sodio acuoso (2 M, 10 ml) y agua (10 ml). Después los extractos
orgánicos se purificaron por cromatografía instantánea en columna
eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en
metanol (97/3) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por
agitación en éter dietílico (20 ml) para dar el producto del título
como un sólido blanco (0,135 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6}) 1,42-1,67 (m, 1H),
1,70-1,95 (m, 2H), 1,98-2,48 (m,
9H), 2,18 (s, 3H), 2,82-3,05 (m, 1H),
3,20-4,02 (m, 8H), 4,68 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,34
(s, 1H), 7,44-7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,38 (s,
1H), 9,64 (m, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 543;
punto de fusión 120 a 121ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 7 se hizo reaccionar dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(250 mg) con cloruro de cloroacetilo (47 \mul), seguido de
1-metilpiperazina (228 mg) y purificación para dar
el producto del título como un sólido blanco (0,110 g); Espectro
^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,57 (m, 1H), 1,72 (m, 1H),
1,96-2,12 (m, 2H), 2,15 (s, 3H),
2,27-2,48 (m, 8H), 3,08-3,52 (m,
4H), 3,86-4,04 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,90 (m, 1H),
7,30 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47-7,58 (m, 2H), 7,83
(s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,63 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 543.
\newpage
Ejemplo
9
(Procedimiento (a))
Una suspensión de una sal hidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(4,87 g, 11,1 mmol, preparada usando un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 1) en
1-metil-2-pirrolidinona
(40 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadieron
trietilamina (4,7 ml, 33,7 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (1,9 ml, 11 mmol) y
D-(-)-ácido láctico (1,5 g, 16,7 mmol). Después se añadió HATU
(5,27 g, 13,87 mmol) por partes de tal modo que la temperatura
interna permaneció menor que 12ºC. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche y se repartió entre una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) y
acetato de etilo (EtOAc). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con cloruro de amonio acuoso saturado (x2), salmuera acuosa al 50%
(x2) y salmuera (x1), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y evaporaron. Los residuos se purificaron por
cromatografía en columna eluyendo con diclorometano/amoniaco 7N en
metanol (96/4). Las fracciones que contenían el producto deseado se
evaporaron hasta una goma que se trituró con éter
dietílico/isohexano (1:1). Después este sólido se cristalizó desde
acetonitrilo para dar el producto del título como un polvo blanco
(2,93 g, 55,6%); Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}) 1,20
(d, 3H). 1,50-1,80 (m, 2H),
1,93-2,13 (m, 2H), 3,15-3,53 (m,
2H), 3,94 (s, 3H), 3,72-4,08 (m, 2H),
4,35-4,55 (m, 1H), 4,80-5,00 (m,
2H), 7,27 (dd, 1H); 7,34 (s, 1H), 7,40-7,60
(m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,63 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475; Punto de fusión: 189 a 189,5ºC.
(m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,63 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475; Punto de fusión: 189 a 189,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
(Procedimiento (a))
Se disolvió
{(1R)-2-[4-({4-[(3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}metilcarbamato
de terc-butilo (2,22 g, 3,77 mmol) en
acetonitrilo (20 ml) y se trató con HCl 4M en dioxano (3,8 ml, 15,2
mmol) a 80ºC durante 5 minutos. La mezcla de reacción se repartió
entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (x1), se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. Los
residuos se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con
diclorometano/amoniaco 7N en metanol (92/8). Las fracciones que
contenían el producto deseado se evaporaron hasta una goma que se
trituró con éter dietílico/isohexano (1:1) para dar el producto del
título como un polvo blanco. (1,55 g, 84,1%); Espectro ^{1}H
NMR: (DMSO d_{6} + CD_{3}CO_{2}D) 1,35 (d, 3H),
1,61-1,81 (m, 2H), 1,98-2,15 (m,
2H), 2,48 (s, 3H), 3,26-3,51 (m, 2H),
3,65-3,79 (m, 1H), 3,92 (s, 3H),
3,84-4,08 (m, 1H), 4,32-4,42 (m,
1H), 4,85-4,99 (m, 1H), 7,20-7,29
(m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,42-7,54 (m, 2H), 7,81 (s,
1H), 8,35 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+}
488.
El material de partida de
{(1R)-2-[4-({4-[(3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}metilcarbamato
de terc-butilo se preparó como sigue:
Se acopló una sal hidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(2,0 g, 4,55 mmol) con
N-terc-butoxicarbonil-N-metil-D-alanina
según el método descrito en el Ejemplo 9. El producto se purificó
usando cromatografía en columna eluyendo con diclorometano/amoniaco
7N en metanol (98/2) para dar
{(1R)-2-[4-({4-[(3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}metilcarbamato
de terc-butilo como una espuma. (2,34 g,
87,6%); Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,29 (d, 3H),
(1,48) (s, 9H), 1,75-1,89 (m, 1H),
1,89-2,04 (m, 2H), 2,07-2,22 (m,
1H), 2,75 (s, 3H), 3,26-3,42 (m, 1H),
3,50-3,85 (m, 2H), 4,02 (s, 3H),
3,91-4,28 (m, 1H), 4,65-4,93 (m,
1H), 5,10-5,21 (m, 1H), 7,05 (s, 1H),
7,13-7,21 (m, 2H), 7,28-7,33 (m,
2H), 8,44-8,54 (m, 1H), 8,69 (s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)+ 588.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
(Procedimiento (d))
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2R)-2-(metilamino)
propanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina
(0,5 g, 1,03 mmol (Ejemplo 10), paraformaldehído (0,3 g, 10,0 mmol)
y sulfato de magnesio anhidro (0,25 g, 2,08 mmol) en metanol (5 ml)
se trató con cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (257 \mul, 1,03
mmol). Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,26 g, 4,12 mmol) y se
calentó la mezcla hasta 40ºC durante 3 horas. Después la mezcla de
reacción se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso
saturado y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
evaporaron. Los residuos se purificaron por cromatografía en
columna eluyendo con diclorometano/amoniaco 7N en metanol (96/4).
Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron hasta
una goma que se trituró con éter dietílico/isohexano (1:1) para dar
el producto del título como un polvo blanco (0,415 g, 80,7%);
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} + CD_{3}CO_{2}D)
1,18-1,25 (m, 3H), 1,52-1,80 (m,
2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,48 (s, 6H),
3,18-3,54 (m, 2H), 3,73-3,91 (m,
1,5H), 3,92 (s, 3H), 4,00-4,14 (m, 1,5H),
4,83-4,95 (m, 1H), 7,21-7,29 (m,
1H), 7,35 (s, 1H), 7,41-7,55 (m, 2H), 7,80 (s, 1H),
8,35 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
(Procedimiento (a))
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TBTU sólido (285 mg, 0,75 mmol) a una
disolución agitada de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(200 mg, 0,50 mmol), DIPEA (0,261 ml, 1,50 mmol) y ácido
(S)-(-)-2-metoxipropiónoico (57 mg,
0,55 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). La disolución resultante
se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche, se
diluyó con cloruro de metileno (20 ml), se lavó con hidróxido de
sodio 2N (2 x 5 ml), agua (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó. Las espumas resultantes se purificaron usando
cromatografía instantánea en sílice eluyendo con mezclas
crecientemente polares de metanol/cloruro de metileno
(0/100-3/97) para dar el compuesto del título como
un sólido blanco (100%); Espectro ^{1}H NMR: 1,34 (d, 3H),
1,64-1,72 (m, 2H), 2,04-2,07 (m,
2H), 3,20 (s, 3H), 3,25-3,47 (m, 2H),
3,86-3,97 (m, 2H), 4,03 (s, 3H),
4,21-4,23 (m, 1H), 4,88-4,91 (m,
1H), 7,28 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,92
(s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,67 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 489.
El material de partida
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
se obtuvo a partir de la correspondiente dsl dihidrocloruro
(Ejemplo 1) mediante un trabajo acuoso básico a pH=11,5 y
extracción de la capa acuosa por diclorometano. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar la amina
libre como una espuma blanca; Espectro ^{1}H NMR:
(CDCl_{3}) 1,78-1,85 (m, 2H+ 1NH), 2,18 (m, 2H),
2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,61 (m, 1H), 7,03 (s,
1H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,69
(s, 1NH); Espectro de masas: (M+H)^{+} 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
(Procedimiento (a))
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el método descrito en el Ejemplo 12
usando ácido
(R)-(+)-2-metoxipropiónico (57 mg,
0,55 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(82%); Espectro ^{1}H NMR: 1,24 (d, 3H),
1,57-1,67 (m, 2H), 2,04-2,09 (m,
2H), 3,22 (s, 3H), 3,22-3,47 (m, 2H),
3,87-3,97 (m, 2H), 3,97 (s, 3H),
4,22-4,27 (m, 1H), 4,92-4,95 (m,
1H), 7,27-7,30 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (dd,
1H), 7,60 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,67 (s, 1H);
Espectro de masas: (M+H)^{+} 489.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
(Procedimiento (a))
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TBTU (709 mg, 1,87 mmol) a una
disolución agitada de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(500 mg, 1,24 mmol), DIPEA (0,648 ml, 3,72 mmol) y
N-(terc-butoxicarbonil)-D-serina
(280 mg, 1,36 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). La disolución
resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una
noche, se diluyó con cloruro de metileno (20 ml), se lavó con NaOH
2N (2 x 5 ml), agua (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó. La espuma resultante se disolvió en cloruro de metileno (5
ml) y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La disolución
resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora,
se concentró y se purificó por LCMS preparativa disparada por
detección de masas para dar el compuesto del título como un sólido
blanco (42,5%); Espectro ^{1}H NMR:
1,58-1,72 (m, 2H), 2,01-2,08 (m,
2H), 3,24-3,44 (m, 2H), 3,80-4,03
(m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,77 (m, 1H), 4,91-4,94 (m,
1H), 7,27(dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd,
1H), 7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,67 (s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se repitió el método descrito en el Ejemplo 14
pero usando
N-(terc-butoxicarbonil)-L-serina
(280 mg, 1,36 mmol) para dar el producto del título (32%);
Espectro ^{1}H NMR: 1,58-1,73 (m, 2H),
2,01-2,08 (m, 2H), 3,24-3,44 (m,
2H), 3,80-4,00 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,74 (m, 1H),
4,93-4,96 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H),
7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,67 (s,
1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
(Procedimiento (d))
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaCNBH_{3} sólido (38,3 mg, 0,614
mmol) a una disolución agitada de
(2S)-2-amino-3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol
(150 mg, 0,307 mmol, Ejemplo 15), acetato de sodio trihidrato
(251 mg, 3,07 mmol), formaldehído al 37% (ac) (2,5 ml) y ácido
acético (184 mg, 3,07 mmol) a 0-5ºC. La disolución
resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 1 hora. Después se evaporó la mezcla y el residuo
amarillo resultante se purificó por cromatografía instantánea en
gel de sílice eluyendo con mezclas crecientemente polares de
diclorometano/amoniaco 7N en metanol (100/0-85/15).
Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se
evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(26%); Espectro ^{1}H NMR: 1,52-1,69 (m,
2H), 1,94-2,07 (m, 2H), 2,28-2,30 (2
x s, 6H), 3,15-3,22 (m, 2H),
3,53-3,76 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,49
(m, 1H), 4,92-4,94 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,34 (s,
1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,65
(s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
(Procedimiento (d))
Se repitió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 16 usando
(2R)-2-amino-3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol
(150 mg, 0,307 mmol, Ejemplo 14) para dar el compuesto del título
(32%); Espectro ^{1}H NMR: 1,58-1,69 (m,
2H), 1,93-2,06 (m, 2H), 2,26-2,28 (2
x s, 6H), 3,17-3,20 (m, 2H),
3,53-3,74 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,47
(m, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H),
7,51 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,66 (s, 1H);
Espectro de masas: (M+H)^{+} 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
(Procedimiento (b))
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
(S)-(-)-2-acetoxiproprionilo (0,131
g, 0,87 mmol) a una disolución agitada de trihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-(piperidin-4-iloxi)-6-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolin-4-amina
(220 mg, 0,395 mmol) y trietilamina (0,110 ml, 0,79 mmol) en
cloruro de metileno (10 ml) a -10ºC. La disolución
resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 30 minutos. La disolución amarilla resultante se
diluyó con cloruro de metileno (10 ml) y se lavó con agua (3x5
ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La espuma resultante se
disolvió en THF (1 ml) y se añadió pirrolidina (1 ml). Se calentó la
mezcla a 70ºC durante 3 horas, se evaporó y los residuos se
purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo
con mezclas crecientemente polares de diclorometano/amoniaco 7N en
metanol (95/5). Las fracciones que contenían el producto deseado se
combinaron y evaporaron para dar el producto del título como un
sólido blanco. (0,099 g, 45,6%); Espectro ^{1}H NMR:
(DMSO-d_{6}): \delta1,20 (d, 3H),
1,52-1,82 (m, 6H), 1,86-2,08 (m,
4H), 3,24-3,50 (m, 4H), 3,74-3,86
(m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,89-4,95 (m,
3H), 7,27 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H),
7,87 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 558.
El trihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-(piperidin-4-iloxi)-6-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolin-4-amina
usado como material de partida (1) se preparó como sigue:
Se añadió 1,2-dicloroetano (5
ml) a una suspensión agitada de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina,
6 (2,0 g, 6,27 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo de
Referencia de la solicitud de patente internacional WO 03/082831) y
carbonato de potasio (1,39 g, 10,0 mmol) en DMF (10 ml), y la
suspensión resultante se calentó a 60ºC durante 48 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con
agua (3 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad para
proporcionar 5 (2,39 g, 100%) como un aceite marrón que se usó sin
purificación adicional; Espectro de masas: (M+H)^{+}
382.
Se añadió pirrolidina (4,44 g, 5,13 ml, 62,5
mmol) a una disolución agitada de 5 (2,38 g, 6,25 mmol) en DMF (30
ml) y la disolución marrón pálido resultante se calentó a 90ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad usando
un evaporador rotatorio y a alto vacío para proporcionar 4 (2,6 g,
100%) como una espuma marrón; Espectro de masas:
(M+H)^{+} 417.
Se añadió el Intermedio 4 (2,60 g, 6,3 mmol) a
hidrocloruro de piridinio líquido puro (3,6 g, 31,3 mmol) a 170ºC a
lo largo de un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó
en agitación a 170ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido resultante se
suspendió en agua (30 ml) y el precipitado negro resultante se
eliminó por filtración. El pH del filtrado se incrementó hasta 7
con amoniaco acuoso concentrado y la disolución resultante se
evaporó a sequedad. El sólido beige resultante se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con mezclas
crecientemente polares de diclorometano/amoniaco 7N en metanol
(100/0-85/15). Las fracciones que contenían el
producto deseado se combinaron y evaporaron para dar 3 como una
espuma verde pálido (1,62 g, 64%). Espectro de masas:
(M+H)^{+} 403.
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (0,571 g, 2,48 mmol) a una disolución agitada
de 3 (500 mg, 1,24 mmol),
4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(374 mg, 1,86 mmol) y trifenilfosfina (660 mg, 2,48 mmol) en THF
(10 ml) a 0ºC a lo largo de 5 minutos. La disolución amarilla
resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y
posteriormente se calentó a 70ºC durante 1 hora. Se concentró la
mezcla de reacción y los residuos se purificaron por cromatografía
instantánea en gel de sílice eluyendo con mezclas crecientemente
polares de diclorometano/amoniaco 7N en metanol
(100/0-95/5). Las fracciones que contenían el
producto deseado se combinaron y evaporaron para dar 2 como un
aceite verde pálido (0,52 g, 72%); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 586.
Se añadió TFA (1 ml) a una disolución agitada de
2 (220 mg, 0,395 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) a 0ºC a lo
largo de 5 minutos. La disolución amarilla resultante se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y los residuos se
redisolvieron en cloruro de metileno (10 ml). Se añadió éter
etílico (10 ml) seguido de una disolución 4,0 M de HCl en dioxano
(2 ml). El voluminoso precipitado blanco resultante se recogió por
filtración, se lavó con éter etílico (3 x 2 ml) y se secó hasta
peso constante para dar trihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-(piperidin-4-iloxi)-6-(2-pirrolidin-1-iletoxi)
quinazolin-4-amina (1) como un
sólido blanco que se usó sin purificación adicional (0,48 g, 100%);
Espectro de masas: (M+H)^{+}
486.
486.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
(Procedimiento (a))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TBTU (200 mg, 0,525 mmol) a una
disolución agitada de dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(180 mg, 0,404 mmol), L-(+)-ácido láctico (37 mg, 0,44 mmol) y
DIPEA (0,091 ml, 0,525 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Se
agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2
horas, después se diluyó con cloruro de metileno (10 ml). Esta
disolución se lavó con NaOH 2N (2 x 5 ml), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. Los residuos se purificaron por cromatografía
instantánea en gel de sílice eluyendo con cloruro de
metileno/amoniaco 7N en metanol (95/5) para dar el producto del
título como un sólido blanco (89 mg, 42,6%); Espectro ^{1}H
NMR: (DMSO-d_{6}): \delta1,21 (d, 3H),
1,64-1,72 (m, 2H), 1,86-2,07 (m,
2H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,77-3,92
(m, 5H), 4,27 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,90-4,92 (m,
3H), 7,29 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H),
7,86 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,63 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 519.
El dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(intermedio 7 en el esquema de reacción a continuación) usado como
material de partida se preparó como sigue:
Se añadió
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
6 sólida (1,00 g, 3,13 mmol) a hidrocloruro de piridinio líquido
puro (3,62 g, 31,3 mmol) a 170ºC a lo largo de un periodo de 10
minutos. Se agitó la mezcla de reacción a 170ºC durante 2 horas,
después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Después se
suspendió la mezcla en agua (30 ml) y el precipitado resultante se
recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo (5 ml), éter
dietílico (5 ml) y se secó hasta peso constante en una estufa de
vacío a 50ºC para proporcionar 10 como un sólido beige (0,71 g,
77%); Espectro de masas: (M+H)^{+} 306.
Se añadió anhídrido acético (117 mg, 1,15 mmol)
y una disolución de NaOH (46 mg, 1,15 mmol) en agua (3 ml) a una
suspensión agitada de 10 (350 mg, 1,15 mmol) en THF (3 ml) a
-10ºC. La mezcla de dos fases resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica se retuvo, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. La espuma beige
resultante se trituró con acetonitrilo (3 ml), se enfrió hasta 0ºC y
el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó hasta
peso constante a 40ºC en una estufa de vacío para dar 9 como un
sólido beige (232 mg, 68%); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 348.
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo sólido (364 mg, 1,58 mmol) a una disolución
agitada de 9 (250 mg, 0,72 mmol), trifenilfosfina (420 mg, 1,58
mmol) y
4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(289 mg, 1,44 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente a lo
largo de 5 minutos. La disolución amarilla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró para
proporcionar una espuma amarilla. Se disolvió la espuma en NH_{3}
7N en MeOH (5 ml) y se dejó reposar durante 1 hora. La disolución se
concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de
sílice (elución con una mezcla de DCM-MeOH 95/5)
para dar 8 (138 mg, 39%) como una espuma beige; Espectro de
masas: (M+H)^{+} 489.
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo sólido (166 mg, 0,72 mmol) a una disolución
agitada de 8 (115 mg, 0,24 mmol), trifenilfosfina (0,191 g, 0,72
mmol) y 2-metoxietanol (55 mg, 0,72 mmol) en THF (2
ml) a temperatura ambiente a lo largo de 5 minutos. La disolución
amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y se concentró hasta una espuma amarilla. Esta se disolvió en
DCM (1 ml), se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y se dejó
reposar durante 1 hora. Se concentró la disolución y se purificó por
LMCS preparativa disparada por detección de masas para dar
dihidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(7) como un sólido blanco (80 mg, 77%); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 447.13.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se añadió yoduro de litio sólido (2,11 g, 15,8
mmol) a 2,4,6-collidina pura agitada (5 ml) a 130ºC.
La disolución amarilla resultante se calentó a 130ºC durante 1
hora. Se añadió
(2S)-1-[4-({4-[(3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
sólido (1,5 g, 3,17 mmol, Ejemplo 4[5]) a lo largo de un
periodo de 10 minutos. La disolución amarilla resultante se agitó a
130ºC durante 16 horas para dar un precipitado sólido marrón oscuro.
Se decantó el líquido y el sólido se purificó por LMCS preparativa
disparada por detección de masas para dar el producto del título
como un sólido marrón (1,30 g, 87%); Espectro ^{1}H NMR:
(DMSO-d_{6}): \delta1,21 (d, 3H),
1,61-1,77 (m, 2H), 1,95-2,08 (m,
2H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,86-3,92
(m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H),
7,45 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,45 (s,
2H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 461.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
(Procedimiento (f))
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo sólido (225 mg, 0,98
mmol) a una disolución agitada de 2-propanol (0,074
ml, 0,98 mmol) y trifenilfosfina (260 mg, 0,98 mmol) en THF (1 ml) a
0ºC a lo largo de 5 minutos. La disolución amarilla resultante se
dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se añadió
4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-7-({1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-6-ol
(250 mg, 0,33 mmol, Ejemplo 20). La mezcla se calentó a 80ºC
durante 3 horas, se enfrió y se evaporó. Los residuos se
purificaron por LMCS preparativa disparada por detección de masas
para dar el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg,
45,7%); Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}): \delta1,37 (d,
3H), 1,43 (d, 6H), 1,61-1,72 (m, 2H),
1,95-2,07 (m, 2H), 3,38-3,50 (m,
2H), 3,78-3,88 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,66 (m, 1H),
4,82 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,69 (s,
1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
(Procedimiento (a))
Se añadió HATU (190 mg, 0,5 mmol) a una
disolución agitada de hidrocloruro de
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(200 mg, 0,456 mmol), L-(+)-ácido láctico (45 mg, 0,5 mmol) y
N-metilmorfolina (0,15 ml, 1,39 mmol) en DMF (10
ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas se evaporó a sequedad
la mezcla y los residuos se purificaron por cromatografía en
columna sobre sílice eluyendo con mezclas crecientemente polares de
diclorometano/metanol (99/1-90/10). Las fracciones
que contenían el producto deseado se evaporaron hasta una goma. Esta
se trituró con éter dietílico (10 ml) y el sólido resultante se
recogió por filtración y se secó a alto vacío para dar el producto
del título como un polvo blanco. (54,2 mg, 25%); Espectro ^{1}H
NMR: (DMSO d_{6}) 1,1-1,3 (m, 3H),
1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H),
3,0-3,60 (m, 2H + H_{2}O) 3,7-4,1
(m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 7,32 (s, 1H),
7,47 (dd, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,83 (s, 1H),
8,0-8,1 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,87 (bs, 1H);
Espectro de masas: (M+H)^{+} 475.
El hidrocloruro de
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
usado como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió lentamente azodicarboxilato de
di-terc-butilo (1,64 g, 7,14 mmol) en cloruro de metileno (20
ml) a una suspensión agitada de
4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-ol
(1,0 g, 4,76 mmol, preparado como se describe en la solicitud de
patente internacional WO 2004041829, Ejemplo 1 de la misma
(preparación de los materiales de partida)),
4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(1,44 g, 7,14 mmol) y trifenilfosfina (1,87 g, 7,14 mmol) en
cloruro de metileno (50 ml) a 5ºC en una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente
durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se filtró y se
purificó por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con
mezclas crecientemente polares de isohexano/acetato de
etilo/trietilamina (75/24/1 seguido de 0/99/1). Se combinaron las
fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a
vacío para dar
4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo como un sólido blanco (1,75
g, 93,4%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,40 (s, 9H),
1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H),
3,1-3,3 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H),
3,95 (s, 3H), 4,92 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,83 (s,
1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 394.
Se añadió HCl 4,0 M en dioxano (1 ml) a una
suspensión de
4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (331 mg, 0,84 mmol) y
3-cloro-4-fluoroanilina
(134,5 mg) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó
y se calentó a 70ºC durante 4 horas. El precipitado resultante se
filtró en caliente, se lavó con acetonitrilo y se secó a vacío para
dar hidrocloruro de
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(566 mg); Espectro de masas: (M+H)^{+} 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
(Procedimiento (a))
Se acopló D-ácido láctico con hidrocloruro de
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
usando las mismas condiciones que las descritas en el Ejemplo 22
para dar el producto del título; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO
d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H),
1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,50 (m, 2H +
H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45
(pent, 1H), 4,8-5,8 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (dd,
1H), 7,7-7,85 (m, 2H), 8,1 (dd, 1H), 8,5 (s, 1H),
9,55 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475;
punto de fusión 143,6ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
(Procedimiento (a))
Se acopló hidrocloruro de
N-(3-bromofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con L-(+)-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo
blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H),
1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H),
3,1-3,60 (m, 2H + H_{2}O),
3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (m, 1H),
4,8-5,0 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H),
7,8-7,9 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s,
1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 501,503.
El material de partida, hidrocloruro de
N-(3-bromofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
se preparó como sigue.
Se acopló
4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo con
3-bromoanilina usando un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida)
para la preparación de hidrocloruro de
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina,
para dar hidrocloruro de
N-(3-bromofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}):
1,8-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H),
3,0-3,35 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,88 (m, 1H),
7,38-7,52 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,05
(s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,2 (bs, 2H), 11,7 (s, 1H);
Espectro de masas: (M+H)^{+} 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
(Procedimiento (a))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló hidrocloruro de
N-(3-bromofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con D-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H),
1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H),
3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O),
3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,43 (m, 1H),
4,8-5,0 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H),
7,8-7,9, (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5
(s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 501, 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
(Procedimiento (a))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló hidrocloruro de
N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con L-(+)-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo
blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H),
1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H),
3,1-3,60 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1
(m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,8-5,0 (m,
2H), 7,3-7,45 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,85 (s, 1H),
8,5 (s, 1H), 9,95 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 475.
El material de partida, hidrocloruro de
N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina,
se preparó como sigue.
Se acopló
4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo con
2-fluoro-5-cloroanilina
usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22
(preparación de materiales de partida) para la preparación de
hidrocloruro de
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina,
para dar hidrocloruro de
N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6})
1,8-2,1 (m, 2H), 2,1-2,35 (m, 2H),
3,0-3,35 (m, 4H), 4,05 (s, 3H),
4,8-5,0 (m, 1H), 7,4-7,55 (m, 2H),
7,55-7,75 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,22
(bs, 2H), 11,94 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 403.
\newpage
Ejemplo
27
(Procedimiento (a))
Se acopló hidrocloruro de
N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con D-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H),
1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H),
3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1
(m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (pent, 1H), 4,8-5,0 (m,
2H), 7,25-7,45 (m, 3H), 7,7 (dd, 1H), 7,8 (s, 1H),
8,4 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
(Procedimiento (a))
Se acopló hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con L-(+)-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo
blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H),
1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H),
3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O),
3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (s, 1H), 4,45
(pent, 1H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,33 (s,
1H), 7,39 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,5
(s, 1H), 9,48 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+}
447.
El hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
usado como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló
4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo con
3-etinilanilina usando un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 22 (preparación de materiales de partida)
para la preparación de hidrocloruro de
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina,
para dar hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,85-2,1
(m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 3,0-3,35
(m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,8-4,95 (m,
1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,89 (s,
1H), 8,5 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,22 (bs, 2H), 11,68 (s, 1H);
Espectro de masas: (M+H)^{+} 375.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
(Procedimiento (a))
Se acopló hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con D-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 28 para dar el producto del título como un polvo blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H),
1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H),
3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O),
3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (s, 1H), 4,45
(pent, 1H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,33 (s,
1H), 7,39 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,48
(s, 1H), 9,47 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+}
447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
(Procedimiento (a))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló hidrocloruro de
N-(3-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con L-(+)-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo
blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H),
1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H),
3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1
(m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (pent, 1H), 4,8-5,0 (m,
2H), 7,21 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,48-7,65 (m,
2H), 7,8 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 521.
El material de partida, hidrocloruro de
N-(3-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina,
se preparó como sigue:
Se acopló
4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo con
(3-bromo-2-fluorofenil)carbamato
de terc-butilo usando un procedimiento
análogo al descrito en el Ejemplo 22 (preparación de materiales de
partida) para la preparación de hidrocloruro de
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina,
para dar hidrocloruro de
N-(3-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6})
1,85-2,1 (m, 2H),2,1-2,32 (m, 2H),
3,0-3,35 (m, 4H), 4,02 (s, 3H),
4,83-5,0 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H),
7,5-7,65 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,8
(s, 1H), 9,15 (bs, 2H), 11,86 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 447,12.
El material de partida,
(3-bromo-2-fluorofenil)carbamato
de terc-butilo se preparó como sigue. Se
añadió trietilamina (0,6 ml) a una disolución agitada de ácido
3-bromo-2-fluorobenzoico
(438 mg, 2 mmol) en terc-butanol (10 ml). Después
se añadió difenilfosforilazida (1 ml, 4,6 mmol) y se calentó la
mezcla de reacción a reflujo durante una noche.
La disolución se evaporó a sequedad y se formó
un azéotropo con tolueno. Después los residuos se purificaron por
cromatografía instantánea en sílice eluyendo con acetato de
etilo/i-hexano (10/90). Las fracciones que
contenían el producto requerido se combinaron y evaporaron para dar
(3-bromo-2-fluorofenil)carbamato
de terc-butilo como un sólido blanco (330
mg); Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 6,4 (s,
1H), 7,1-7,25 (m, 1H), 7,7 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
(Procedimiento (a))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló hidrocloruro de
N-(3-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con D-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H),
1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H),
3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1
(m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (pent, 1H), 4,8-5,0 (m,
2H), 7,22 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,48-7,65 (m,
2H), 7,8 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 521.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
(Procedimiento (a))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló hidrocloruro de
N-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con L-(+)-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo
blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H),
1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H),
3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1
(m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,44 (pent, 1H), 4,8-5,0 (m,
2H), 7,25-7,4 (m, 2H), 7,45-7,65
(m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 475; punto de fusión 149ºC.
El material de partida, hidrocloruro de
N-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina,
se preparó como sigue.
Se disolvió
4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ol
(5 g, 15,65 mmol, preparado como se describe en la solicitud de
patente internacional WO 2001/077085), en DMA (200 ml). Se añadieron
(4-metanosulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (6,55 mg, 23,5 mmol) y
fluoruro de cesio (7,09 mg, 46,95 mmol), y se calentó la mezcla
hasta 60ºC con agitación. Se evaporó el disolvente, y el residuo se
repartió entre agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). Los extractos
orgánicos se lavaron con agua (2x100 ml) y salmuera (100 ml), se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar
4-({4-[4-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (7,23 g, 91,9%); Espectro
^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): 1,4 (d, 9H),
1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 2H),
3,1-3,3 (m, 2H), 3,65-3,85 (m, 2H),
3,91 (s, 3H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,32
(dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,32 (s, 1H),
9,5 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 503.
Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno
4M en dioxano (100 ml) a una disolución agitada de
4-({4-[4-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (7,23 g, 14,4 mmol) en
acetonitrilo (100 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC
durante 1 hora, después se concentró a ½ volumen. El precipitado
resultante se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se
secó a vacío para dar hidrocloruro de
N-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
como un sólido blanco (4,42 g, 76,3%); Espectro ^{1}H NMR:
(DMSO-d_{6}): 1,90-2,10 (m, 2H),
2,10-2,32 (m, 2H), 3,00-3,35 (m,
4H), 4,02 (s, 3H), 4,90 (m, 1H), 7,36-7,50 (m, 1H),
7,50-7,70 (m, 3H), 8,48 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,30
(bs, 2H), 11,90 (bs, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
(Procedimiento a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló hidrocloruro de
N-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con D-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H),
1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H),
3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1
(m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,43 (pent, 1H), 4,80-4,98
(m, 2H), 7,25-7,4 (m, 2H),
7,45-7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5
(s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475; punto de
fusión 118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
(Procedimiento a)
Se acopló hidrocloruro de
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con
N-metil-L-prolina
usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2 para dar
el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H
NMR: (DMSO d_{6}) 1,4-1,9 (m, 5H),
1,9-2,20 (m, 7H), 2,9-3,05 (m, 1H),
3,05-3,25 (m, 2H), 3,25-3,65 (m, 1H
+ H_{2}O), 3,75-4,2 (m, 2H), 3,95 (s, 3H),
4,75-5,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H),
7,4-7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,65 (s,
1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 514; punto de
fusión 193ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
(Procedimiento (b))
Se agitó
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
(500 mg, 1,05 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (128
mg, 1,05 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) y se añadió
diisopropiletilamina (0,366 ml, 2,10 mmol). Se enfrió la mezcla
hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de
(S)-(-)-cloruro de
2-acetoxipropionilo (0,166 ml, 1,31 mmol) en
acetonitrilo (0,5 ml). Después se agitó la mezcla de reacción a
esta temperatura durante 0,5 horas. Se añadieron agua (1,0 ml) e
hidróxido de potasio (0,641 ml de una disolución en agua al 49%
p/p) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche.
Se separaron las capas y la capa orgánica se diluyó con acetato de
etilo (2,5 ml). Se añadió agua, seguido de ácido acético glacial
(0,210 ml). La mezcla se agitó y se repartió. Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a presión reducida para dar el producto del título (215
mg, 43%) como un sólido blanco; Espectro ^{1}H NMR:
(DMSOd_{6}) 1,19 (d, 3H), 1,48-1,75 (m, 2H),
1,94-2,13 (m, 2H), 3,21-3,53 (m,
2H), 3,93 (s, 3H), 3,78-4,06 (m, 2H),
4,40-4,52 (m, 1H), 4,83-4,99 (m,
2H), 7,28 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42-7,55 (m,
2H), 7,81 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Espectro de
masas: (M+H)^{+} 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
(Procedimiento (b))
Se acopló
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina
con cloruro de 3-metoxipropionilo usando un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 35, excepto que
después de la adición del agua y el hidróxido de potasio al
completarse la reacción de acoplamiento, se separaron las capas
directamente y el producto se extrajo y aisló como se describe en
el Ejemplo 35 para dar el producto del título; Espectro ^{1}H
NMR: (DMSOd_{6}) 1,59 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 2,04 (m, 2H);
2,61 (t, 2H), 3,21 (s, 3H); 3,26 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,57 (t,
2H), 3,77 (m, 1H); 3,95 (m, 4H); 4,90 (m, 1H); 7,29 (m, 1H), 7,35
(s, 1H); 7,48 (m, 1H), 7,53 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,39 (s, 1H);
9,63 (s, 1H). Espectro de masas: (M+H)^{+} 489.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Lo que sigue ilustra formas farmacéuticas de
dosificación representativas de la invención definida en la presente
memoria (estando el ingrediente activo designado como "Compuesto
X") que se pueden preparar para uso terapéutico o profiláctico
en seres humanos:
Las composiciones anteriores se pueden preparar
por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Por ejemplo, el Comprimido I se puede preparar
mezclando entre sí los componentes y comprimiendo la mezcla para
formar un comprimido.
Claims (42)
1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula
I:
en la
que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi,
alcoxi(1-4C),
hidroxi-(2-4C)alcoxi,
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C)
o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2}
es
azetidin-1-il-alquilo(2-4C),
pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C),
piperidino-alquilo(2-4C),
piperazino-alquilo(2-4C) o
morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados
entre halógeno, hidroxi, amino,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)sulfonilo,
alquil(1-4C)amino,
di-[alquil(1-4C)]amino, y
alcanoílo(2-4C),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 sustituyente
oxo;
b es 1, 2 ó 3;
cada R^{2}, que puede ser el mismo o
diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(1-4C),
alquenilo(2-4C) y
alquinilo(2-4C);
Q^{1} es piperidinilo;
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi,
oxo, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la
fórmula:
-X^{8}-R^{10}
en la que X^{8} es un enlace
directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{11}),
en donde R^{11} es hidrógeno o
alquilo(1-6C), y R^{10} es
halógeno-alquilo(1-6C),
hidroxi-alquilo(1-6C),
alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C),
ciano-alquilo(1-6C),
amino-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C)
ó
N,N-di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C);
X^{1} se selecciona entre CO y SO_{2};
X^{2} es un grupo de la fórmula:
-(CR^{12}R^{13})_{p}-(Q^{5})_{m}-(CR^{14}R^{15})_{q}-
en la que m es 0 ó 1, p es 0, 1, 2,
3 ó 4 y q es 0, 1, 2, 3 ó
4,
cada uno de R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona
entre hidrógeno, alquilo(1-6C), amino,
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino, y Q^{5} se
selecciona entre cicloalquileno(3-7C) y
cicloalquenileno(3-7C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C)o un sustituyente
seleccionado entre hidroxi, ciano, amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino;
Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)sulfonilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino y
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino
y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona entre O, N(R^{16}), SO_{2} y
SO_{2}N(R^{16}), en donde R^{16} es hidrógeno o
alquilo(1-6C), y Q^{6} es
cicloalquilo(3-7C),
cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C),
cicloalquenilo(3-7C),
cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C),
heterociclilo o
heterociclil-alquilo(1-4C);
a condición de que cuando X^{9} es un enlace
directo, Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z es heterociclilo,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena de alquileno(2-6C) dentro de
un sustituyente Z están opcionalmente separados por la inserción en
la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2},
N(R^{17}), CO, -C=C- y -C\equivC-,
en donde R^{17} es hidrógeno o
alquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de cualquier grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de
un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado
entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo,
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquilcarbamoilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi,
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
N-alquilsulfamoilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino y
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más sustituyentes
que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre
halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo,
mercapto, alquilo(1-6C),
alquenilo(2-6C),
alquinilo(2-6C),
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)tio,
alquil(1-6C)sulfinilo,
alquil(1-6C)sulfonilo,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcanoílo(2-6C),
alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la
fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace
directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}),
en donde R^{19} es hidrógeno o
alquilo(1-4C), y R^{18} es
halógeno-alquilo(1-4C),
hidroxi-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
ciano-alquilo(1-4C),
amino-alquilo(1-4C),
N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C)
y
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C);
a condición de
que:
que:
cuando el grupo 4-anilino en la
Fórmula I es
4-bromo-2-fluoroanilino
ó
4-cloro-2-fluoroanilino
y R^{1} es hidrógeno o alcoxi(1-3C),
entonces a es 0 y Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)sulfonilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y un grupo de la fórmula Q^{6}-X^{9}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que R^{1} se
selecciona entre alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C).
3. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que R^{1} es
alcoxi(1-3C).
4. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que R^{1} es
metoxi.
5. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que:
b es 1 ó 2, cada R^{2}, que puede ser el mismo
o diferente, es fluoro, cloro o bromo, y en donde un R^{2} está
en la posición meta (3) y el otro R^{2} está en la posición orto
(2) o para (4) en el grupo anilino en la Fórmula I.
6. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, en el que el grupo anilino en la posición 4 del anillo de
quinazolina en la Fórmula I se selecciona entre
3-cloro-4-fluoroanilino,
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
2-fluoro-5-cloroanilino,
3-bromoanilino y
3-etinilanilino.
7. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, en el que el grupo anilino en la posición 4 del anillo de
quinazolina en la Fórmula I se selecciona entre
3-cloro-2-bromoanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
3-etinilanilino y
3-bromoanilino.
8. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que:
X^{2} es un grupo de la fórmula
-(CR^{12}R^{13})_{q}-(CR^{12aa}R^{13aa})-,
en la que
q es 1,2 ó 3;
cada uno de R^{12}, R^{13} y R^{13aa},
que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre
hidrógeno y alquilo (1-6C),
R^{12aa} se selecciona entre amino,
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)]amino,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está
unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está
unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva
opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un
sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino,
alcoxi(1-6C),
alquil(1-6C)amino y
di-[alquil(1-6C)amino.
9. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, en el que:
X^{2} es un grupo de la fórmula
-(CR^{12}R^{13})_{q}-, en la que
q es 1, 2, 3 ó 4,
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser
los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y
alquilo(1-6C), a condición de que al menos
uno de los grupos R^{12} ó R^{13} en X^{2} sea
alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está
unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está
unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva
opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un
sustituyente seleccionado entre hidroxi y
alcoxi(1-6C).
10. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, en el que:
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-,
-(CHR^{12a}CH_{2})-,
-(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12a})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el
mismo o diferente, es alquilo(1-4C).
11. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes
en el que:
Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcoxi(1-6C),
hidroxi-alcoxi(2-6C),
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C)
y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace
directo y Q^{6} es
heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos
0, entonces Z es heterociclilo enlazado a X^{1} por un átomo de
carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z se
selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y
homopiperazinilo,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}
dentro de un grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de una
anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo
CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo(1-4C) o un sustituyente seleccionado
entre hidroxi y alcoxi(1-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más sustituyentes
que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre
halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)sulfonilo,
alquil(1-4C)amino,
di-[alquil(1-4C)]amino y
alcanoílo(2-4C).
12. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que:
Z es hidroxi o
alcoxi(1-4C); y
la suma de m+p+q es al menos 1.
13. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, en el que:
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-,
-(CHR^{12a}CH_{2})-,
-(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12a})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el
mismo o diferente, es alquilo(1-4C), y
Z es hidroxi o
alcoxi(1-4C).
14. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que:
Q^{1} es
piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1; y
W se selecciona entre halógeno, hidroxi,
alquilo(1-3C) y
alcoxi(1-3C).
15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que X^{1} es CO.
16. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, de la Fórmula Ib:
en la
que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno y
alcoxi(1-3C);
R^{2b} es bromo o cloro;
a es 0, 1 ó 2;
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona entre hidroxi, halógeno,
alquilo(1-4C) y
alcoxi(1-4C);
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -(CR^{12}R^{13})-,
-(CR^{12}R^{13}CH_{2})- y
-(CH_{2}CR^{12}R^{13})-
en las que cada uno de R^{12} y R^{13}, que
pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y
alquilo(1-4C);
Z se selecciona entre hidroxi, amino,
alquil(1-6C)amino,
hidroxi-alquil(2-6C)amino,
alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino,
N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)
amino,
di-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino,
di-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]amino,
N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino,
alcoxi(1-6C),
hidroxi-alcoxi(2-6C),
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C),
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo, morfolino,
homopiperidin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo y
1,4-dioxanilo; o
el grupo Z-X^{2} es un
heterociclilo seleccionado entre tetrahidrofuranilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y
homopiperazinilo, heterociclilo que representado por
Z-X^{2} está enlazado al grupo carbonilo en la
Fórmula Ib, por un carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z-X^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes,
seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C) y
alcanoílo(2-4C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 16, en el que a es
0.
18. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, de la Fórmula Ic:
en la
que:
R^{1a} se selecciona entre
alcoxi(1-3C),
hidroxi-alcoxi(2-3C) y
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C);
X^{2a} se selecciona de un grupo de la fórmula
-(CRR^{12a})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que R^{12a} es
alquilo(1-4C), y R^{12b} se selecciona
entre amino, alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]-amino;
Z^{1} se selecciona entre hidroxi,
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C),
o el grupo Z^{1}X^{2a} es un heterociclilo
seleccionado entre tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
pirrolidinilo, y piperidinilo, en donde
Z^{1}-X^{2a} está enlazado al grupo carbonilo
por un átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z^{1} lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden
ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro,
hidroxi, alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C) y
alcanoílo(2-4C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 18, en el que Z^{1} es hidroxi o
metoxi.
20. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que:
el grupo 4-anilino en el anillo
de quinazolina de la Fórmula I se selecciona entre
3-cloro-4-fluoroanilino,
3-bromo-2-fluoroanilino,
3-cloro-2-fluoroanilino,
3-bromoanilino y
3-etinilanilino;
R^{1} se selecciona entre
alcoxi(1-4C),
hidroxi-alcoxi(2-4C),
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C)
o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2}
es
azetidin-1-il-alquilo(2-4C),
pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C),
piperidino-alquilo(2-4C),
piperazino-alquilo(2-4C) o
morfolino-alquilo(2-4C),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados
entre halógeno, hidroxi, amino,
alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C),
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]amino;
Z es hidroxi o
alcoxi(1-4C);
Q^{1} es
piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1;
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona entre hidroxi, alquilo(1-3C) y
alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula
-(CHR^{12a})- y
-(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que R^{12a} es
alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre amino,
alquil(1-4C)amino y
di-[alquil(1-4C)]-amino.
21. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, de la Fórmula
Id:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1b} es
alcoxi(1-4C),
X^{2b} se selecciona de un grupo de la fórmula
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12})-,
-(CHR^{12}CH_{2})- y
-(CH_{2}CHR^{12})-
en las que R^{12} se selecciona entre
alquilo(1-3C),
hidroxi-alquilo(1-3C) y
alcoxi(1-3C)-alquilo(1-3C);
y
Z^{2} se selecciona entre hidroxi,
alcoxi(1-3C),
hidroxi-alcoxi(2-3C),
alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C),
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo y
1,4-dioxanilo;
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro
de Z^{2}-X^{2b} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes,
seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi,
alquilo(1-3C),
alcoxi(1-3C) y
alcanoílo(2-3C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z^{2} es
hidroxi.
23. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z^{2} es hidroxi
y R^{12} es alquilo(1-3C);
24. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{1b} es alcoxi(1-3C),
y
el grupo
Z^{2}-X^{2b}- se selecciona entre
hidroximetilo, metoximetilo,
(S)-1-hidroxietilo,
(R)-1-hidroxietilo,
(S)-1-metoxietilo,
(R)-1-metoxietilo.
25. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{1b} es metoxi; y
el grupo
Z^{2}-X^{2b}- es
1-hidroxietilo.
26. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, seleccionado entre:
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-({1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}oxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2-metoxietoxi)acetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
2-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[1-(etoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}-6-metoxiquinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il]oxiquinazolin-4-amina;
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S,3S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-ol;
4-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-metil-4-oxobutan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2,2-dimetil-3-oxopropan-1-ol;
(3R,5S)-1-acetil-5-{[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-3-ol;
y
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
seleccionado entre:
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
2-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[1-(etoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}-6-metoxiquinazolin-4-amina;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2,2-dimetil-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
(2R)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2S)-2-metoxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2R)-2-metoxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
(2R)-3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-(dimetilamino)-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-4-({4-[(3-cloro-4-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-bromoanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2R)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
y
(2R)-1-[4-({4-[3-bromoanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, que es
2-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, que es
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, que es
(2S)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, que es
(2R)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en asociación con un diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
34. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 31, para uso como medicamento.
35. Uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la fabricación de un
medicamento para el uso en la producción de un efecto
antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un ser
humano.
36. Uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la fabricación de un
medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de aquellos
tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina cinasas EGFR,
que están implicadas en las etapas de transducción de señales que
conducen a la proliferación de células tumorales.
37. Uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la fabricación de un
medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio
selectivo de tirosina cinasas EGFR en un animal de sangre caliente
tal como un ser humano.
38. Uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la fabricación de un
medicamento para el uso en el tratamiento de un cáncer en un animal
de sangre caliente tal como un ser humano.
39. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en la
reivindicación 1, que comprende:
Procedimiento (a)
Para la preparación de compuestos de la Fórmula
I en los que X^{1} es CO, el acoplamiento de una quinazolina de
la fórmula II o una sal de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, W, a, b y Q^{1} son
como se definió en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo
funcional está protegido si fuera necesario, con un ácido de la
fórmula III, o un derivado reactivo del mismo:
IIIZ-X^{2}-COOH
en donde Z y X^{2} son como se
define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional
está protegido si fuera necesario;
o
Procedimiento (b)
La reacción de una quinazolina de la fórmula II
o una sal de la misma, como se define en relación al Procedimiento
(a), con un compuesto de la fórmula IV:
IVZ-X^{2}-X^{1}-L^{1}
en la que L^{1} es un grupo
desplazable y Z, X^{1} y X^{2} son como se define en la
reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está
protegido si fuera necesario;
o
Procedimiento (c)
Para la preparación de aquellos derivados de
quinazolina de la Fórmula I en los que Z está enlazado a X^{2}
por nitrógeno, la reacción de un compuesto de la fórmula V:
en la que L^{2} es un grupo
desplazable y R^{1}, R^{2}, W, X^{1}, X^{2}, a, b y Q^{1}
son como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier
grupo funcional está protegido si fuera necesario, con un compuesto
de la fórmula ZH, en la que Z es como se definió anteriormente en la
presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está
protegido si fuera necesario;
o
Procedimiento (d)
Para la preparación de aquellos derivados de
quinazolina que llevan un grupo a mono- o
di-alquil(1-6C)amino,
la aminación reductiva del correspondiente derivado de quinazolina
de la Fórmula I que contiene un grupo N-H usando
formaldehído o un
alcanol(2-6C)aldehído; o
\newpage
Procedimiento (e)
Para la producción de aquellos derivados de
quinazolina de la Fórmula I en los que R^{1} es hidroxi, la
escisión de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en el que
R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C); o
Procedimiento (f)
Para la producción de aquellos derivados de
quinazolina de la Fórmula I en los que R^{1} está enlazado al
anillo de la quinazolina por un átomo de oxígeno, por acoplamiento
de un compuesto de la Fórmula VI:
en la que R^{2}, W, X^{1},
X^{2}, Z, a, b son como se define en la reivindicación 1, excepto
que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario,
con un compuesto de la fórmula R^{1} OH, en la que el grupo
R^{1'}O es uno de los grupos enlazados por oxígeno como se definen
para R^{1} en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo
funcional está protegido si fuera necesario; y después de esto, si
fuera necesario (en cualquier
orden):
(i) convertir un derivado de quinazolina de la
Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I;
(ii) retirar cualquier grupo protector que esté
presente por medios convencionales; y
(iii) formar una sal farmacéuticamente
aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del derivado de
quinazolina de la Fórmula I.
40. Un derivado de quinazolina de la Fórmula
II:
en la
que:
R^{1} W, Q^{1} y a son como se define en la
reivindicación 1; y
R^{2c} y R^{2d}, que pueden ser los mismos o
diferentes, son halógeno;
o una sal del mismo.
41. Un producto farmacéutico que comprende un
derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y un agente antitumoral
adicional para el uso en el tratamiento conjunto del cáncer.
42. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32
para el uso en el tratamiento de la psoriasis.
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