JP2016532656A - Krasg12cの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本発明は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物およびその調製方法ならびに、治療薬または予防薬としての使用に関する。
RASは、189個のアミノ酸(分子質量21kDa)の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表し、RASは原形質膜と会合し、GDPまたはGTPのいずれかと結合する。RASは分子スイッチとして作用する。RASがGDPと結合すると、休止状態またはオフになり、「不活性」である。一定の成長促進刺激物に対する細胞の曝露に応答して、RASは、結合したGDPをGTPと交換するように誘導される。GTP結合により、RASは「スイッチオン」し、他のタンパク質(その「下流標的」)と相互作用し、活性化することができる。RASタンパク質自体はGTPを加水分解してGDPに戻し、それによってRAS自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。RASのスイッチオフには、RASと相互作用してGTPのGDPへの変換を非常に促進するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。GAPと相互作用するかGTPを変換してGDPに戻す能力に影響をおよぼすRASの任意の変異により、タンパク質活性化が延長され、その結果細胞に成長および***を継続するように指示するシグナルが延長されるであろう。これらのシグナルによって細胞が成長および***するので、過度に活動的なRASシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
簡潔に述べれば、本発明は、G12C変異のKRAS、HRAS、および/またはNRASのタンパク質を調整することができる化合物(その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる)を提供する。いくつかの例では、本化合物は、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または容態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
1つの実施形態では、以下の構造(I):
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有するかどうかを決定する工程;および
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、被験体に治療有効量の1つまたはそれを超える構造(I)の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために一定の項目を具体的に記載する。しかし、当業者は、本発明をこれらの具体的項目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
化合物
Aは、CR1、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは、結合、CR1、またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であるか、あるいはYがC=Oである場合、ZはNHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニルまたはC3〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、またはL1への結合であり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−CO2NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはRaとRbとが接合して炭素環または複素環を形成する)、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル(hydroxylalkyaminyl)、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニル、アリールアルキルオキシ、またはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つはCR6(式中、R6はL1への結合である)であり、
但し、R1、R2a、R2b、およびR2cがHおよびハロから全て独立して選択される場合、XおよびZの両方はNであり、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とし、但し、R1がピリジルである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とする)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは立体異性体を有する。
化合物(I)のいくつかの他の実施形態では:
Aは、CR1、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは、結合、CR1、またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6aであるか、あるいはYがC=Oである場合、ZはNHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、またはL1への結合であり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−CO2NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはRaとRbとが接合して炭素環または複素環を形成する)、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル(hydroxylalkyaminyl)、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニル、アリールアルキルオキシ、またはL1への結合であり;
R6aは、H、アルキル、またはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つはCR6(式中、R6はL1への結合である)であるか、あるいはW、X、またはYのうちの少なくとも1つはNR5(式中、R5はL1への結合である)であり、
但し、R1がピリジルである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの少なくとも1つ(least one)はHではないことを条件とする。
Aは、CR1、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは、結合、CR1、またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル C3〜C8シクロアルキル、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R5およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、またはL1への結合であり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つはCR6(式中、R6はL1への結合である)であり、
但し、R1、R2a、R2b、およびR2cがHおよびハロから全て独立して選択される場合、XおよびZの両方はNであり、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とし、但し、R1がピリジルである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とする。
前述の構造(I)の化合物のいくつかの他の実施形態では、
Aは、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは結合またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニルまたはC3〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R5およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、各出現において独立して、H、シアノ、アミノ、アルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、またはL1への結合であり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、またはYのうちの少なくとも1つは、CR6(式中、R6はL1への結合である)である。
前述の一定の実施形態では、Eは、以下の構造:
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R’はR1であり、R’’はR2cであるか、またはR’はHであり、R’’はR1である)を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R’はR1であり、R’’はR2cであるか、またはR’はHであり、R’’はR1である)を有する。
例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造(I’’’a):
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
AはNHまたはSである)を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、シアノ、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが接合して炭素環または複素環を形成する)を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R10は、H、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)を有する。
R8はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は、H、シアノ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR9がR10と接合して炭素の環を形成し;
R10はHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10がR9と接合して炭素の環を形成し、
R10aはHまたはC1〜C6アルキルである)のうちの1つを有する。
他の実施形態では、R3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環または複素環を形成する。
なおさらなる実施形態では、R4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環または複素環を形成する。
薬学的組成物
キット/製品
方法
以下の実施例を、例示のために提供する。他の構造(I)の化合物を、以下の表1に示した一般的手順にしたがって調製した。
実施例1
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(1)の合成
メチル2−アミノ−5−(2−クロロフェニル)−4−クロロベンゾアート
7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−オール
4,7−ジクロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン
tert−ブチル−4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(1)
1−(4−(7−クロロ−6−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(18)の合成
6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−オール
6−ブロモ−4,7−ジクロロキナゾリン
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(31)の合成
4−メチル−N’−(2’,4,6−トリクロロビフェニルカルボニル)ベンゼンスルホノヒドラジド
2’,4,6−トリクロロ−N’−トシルビフェニル−3−カルボヒドラゾノイルクロリド
tert−ブチル4−((6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−トシル−1H−インダゾール−3−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−((6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−アミン
1−(4−(6−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−7−(2−クロロフェニル)イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(24)の合成
N−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−2,2−ジエトキシエタンアミン
N−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−2,2−ジエトキシ−N−トシルエタンアミン
7−ブロモ−6−クロロイソキノリン
7−ブロモ−6−クロロイソキノリン2−オキシド
1−(4−(6−クロロ−7−(2−クロロフェニル)イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
実施例5
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(27)の合成
ジエチル2−((3−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)メチレン)マロナート
エチル7−クロロ−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−3−カルボキシラート
7−クロロ−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−3−カルボン酸
7−クロロ−6−ヨードキノリン−4−オール
4,7−ジクロロ−6−ヨードキノリン
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−ヨードキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル(42)の合成
3−クロロ−4−(4−クロロフェニル)ベンゼンアミン
(E)−エチル3−(3−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−フェニルアミノ)−2−シアノアクリラート
7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシキノリン−3−カルボニトリル
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル
1−(4−(5−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−D]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(22)の合成
tert−ブチル4−(5−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
5−(4−クロロフェニル)−4−(ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジンヒドロクロリド
1−(4−(5−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
0℃の上で得た5−(4−クロロフェニル)−4−(ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジンヒドロクロリドを含むDCM(10mL)溶液に、Et3N(0.2mL)を添加後、塩化アクリロイルを添加した。得られた混合物をRTに加温し、1時間撹拌した。混合物を、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Isolera One(シリカカートリッジ、0−60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物(27.5mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.64 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 6.42-6.60 (m, 1H), 6.26 (d, J = 24 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.10-3.35 (m, 8 H). ESI-MS m/z: 385.0 [M+H]+
1−(4−(8−(2−クロロフェニル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(35)の合成
tert−ブチル4−(8−ブロモキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(8−(2−クロロフェニル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(8−ブロモキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(8−(2−クロロフェニル)キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(5−(2−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−D]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(28)の合成
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3]ピリミジン
4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3]ピリミジン
4−クロロ−5−ヨード−7ベンゼンスルホニル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
tert−ブチル−4−(5−(2−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(5−(2−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(2−アミノ−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(39)および1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(43)の合成
6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−2,4−ジオール
6−ブロモ−2,4,7−トリクロロキナゾリン
tert−ブチル−4−(6−ブロモ−2,7−ジクロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
tert−ブチル−4−(2−アミノ−6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−4−(2−アミノ−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(2−アミノ−7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(36)の合成
1−tert−ブチル4−メチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(45)
7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−4−(4−(ビニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン(45)の合成
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−4−(4−(ビニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(46)の合成
4,7−ジクロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メタノールヒドロクロリド
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(47)の合成
4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−シアノピペラジン−1−カルボキシラート
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(50)の合成
6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−オール
6−ブロモ−4,7−ジクロロ−2−メチルキナゾリン
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(56)の合成
1−tert−ブチル2−メチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1,2−ジカルボキシラート
4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)−2−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシラート
−5℃の4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−メチルキナゾリン−4−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(221mg、0.435mmol)およびEt3N(176mg、1.738mmol)を含むTHF(35mL)溶液に、クロロギ酸エチル(51mg、0.465mmol)を添加した。混合物を−5℃で40分間撹拌し、NH3.H2O(30%、507mg、4.346mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌し続けた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(179mg、収率85%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:484.3[M+H]+.
tert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)−2−シアノピペラジン−1−カルボキシラート
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−2−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(62)の合成
メチル2−(3−オキソピペラジン−2−イル)アセタート
2−(ピペラジン−2−イル)エタノール
2−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)エタノール
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
2−(1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)アセトニトリル(70)の合成
ジベンジル2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート
2−(1,4−ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン−2−イル)酢酸
ジベンジル2−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート
2−(ピペラジン−2−イル)アセトアミド
2−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)アセトアミド
2−(1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)アセトアミド
2−(1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)アセトニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.70 (s, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 2.99 (m, 2H). ESI-MS m/z: 453.3 [M+H]+
4−(4−アクリロイル−3−シアノピペラジン−1−イル)−7−クロロキナゾリン−6−カルボニトリル(53)の合成
1−tert−ブチル2−メチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1,2−ジカルボキシラート
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボン酸
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロキナゾリン−4−イル)−2−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−シアノキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4−(7−クロロ−6−シアノキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−シアノキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
4−(4−アクリロイル−3−シアノピペラジン−1−イル)−7−クロロキナゾリン−6−カルボニトリル
1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(55)の合成
tert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
アクリロイル−4−(7−クロロ−6−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
アクリロイル−4−(7−クロロ−6−シクロプロピルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
(S)−1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(54)の合成
(S)−メチルピペラジン−2−カルボキシラートヒドロクロリド
(S)−1−tert−ブチル2−メチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1,2−ジカルボキシラート
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボン酸
(S)−tert−ブチル2−カルバモイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
(S)−1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
(S)−1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(59)の合成
(S)−1−アクリロイル−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル
(S)−1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(63)の合成
(S)−tert−ブチル4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−((S)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−7−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(67)の合成
7−ブロモ−6−クロロキナゾリン−4−オール
7−ブロモ−4,6−ジクロロキナゾリン
1−(4−(6−クロロ−7−フェニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(60)の合成
ジ−tert−ブチル2−(ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート
N,N−ジメチルピペラジン−2−カルボキサミドジヒドロクロリド
N,N−ジメチル−1−(ピペラジン−2−イル)メタンアミン
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
1−(4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−アクリロイル−4−(6−クロロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル(61)の合成
6−クロロイソキノリン2−オキシド
1,6−ジクロロイソキノリン
4−(6−クロロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
アクリロイル−4−(6−クロロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
アクリロイル−4−(6−クロロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−カルボニトリル
(E)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−1−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)ピペラジン−2−カルボニトリル(66)の合成
4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド
(E)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−1−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)ピペラジン−2−カルボキサミド
RTの4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド(100mg、0.26mmol)、BOP(256.6mg、0.58mmol)、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エン酸(48mg、0.58mmol)を含むジクロロメタン(10ml)の混合物に、DIEA(108.6mg、0.78mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:10)によって精製して、所望の生成物(50mg、収率39%)を得た。ESI−MS m/z:513.3[M+H]+
(E)−4−(7−クロロ−6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−イル)−1−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)ピペラジン−2−カルボニトリル
1−(4−(7−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
1−ブロモ−2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロベンゼン
1−ブロモ−2−メトキシ−4−メチル−5−ニトロベンゼン
4−ブロモ−5−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド
4−ブロモ−5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸
メチル4−ブロモ−5−メトキシ−2−ニトロベンゾアート
メチル2−アミノ−4−ブロモ−5−メトキシベンゾアート
7−ブロモ−6−メトキシキナゾリン−4(1H)−オン
1−(4−(7−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)シンノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール
1−(2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロフェニル)エタノン
7−ブロモ−6−クロロシンノリン−4(1H)−オン
7−ブロモ−4,6−ジクロロシンノリン
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロシンノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)シンノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)シンノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
3−ブロモ−2−フルオロベンゼンアミン
N−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
6−ブロモ−7−フルオロインドリン−2,3−ジオン
2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸
2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロ安息香酸
7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン
7−ブロモ−4,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キノリン−3−カルボニトリルの合成
3−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロベンゼンアミン
ジエチル2−((3−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロフェニルアミノ)メチレン)マロナート
エチル7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−カルボキシラート
エチル7−ブロモ−4,6−ジクロロ−8−フルオロキノリン−3−カルボキシラート
エチル4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキノリン−3−カルボキシラート
4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキノリン−3−カルボン酸
tert−ブチル4−(7−ブロモ−3−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−4−(3−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キノリン−3−カルボキサミド
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キノリン−3−カルボキサミド
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キノリン−3−カルボニトリル
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
1−(4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−(2−フルオロフェニル)−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
メチル2−アミノ−4−クロロ−5−ヨードベンゾアート
メチル2−アセトアミド−4−クロロ−5−ヨードベンゾアート
メチル2−アミノ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
メチル2−アミノ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
2−アミノ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
7−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オール
4,7−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン
7−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オール(500mg、0.016mol)を含むSOCl2(20mL)の懸濁液に、DMF(1滴)を添加し、得られた混合物を、3時間撹拌しながら還流した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
tert−ブチル4−(6−(トリフルオロメチル)−7−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−(トリフルオロメチル)−7−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
実施例34
1−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−7−クロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オンの合成
tert−ブチル4−(2−クロロアセトアミド)ピペリジン−1−カルボキシラート
5−ブロモ−4−クロロ−2−ヨードベンゼンアミン
N−(5−ブロモ−4−クロロ−2−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド
tert−ブチル4−(2−(N−(5−ブロモ−4−クロロ−2−ヨードフェニル)メチルスルホンアミド)アセトアミド)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−ブロモ−7−クロロ−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−7−クロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)キノキサリン−2(1H)−オン
1−(4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロキナゾリン−7−イル)−5−クロロピリジン−2(1H)−オンの合成
6−フルオロキナゾリン−4(1H)−オン
6−フルオロ−7−ニトロキナゾリン−4(1H)−オン
4−クロロ−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン
tert−ブチル4−(7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−ニトロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−アミノ−7−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロキナゾリン−7−イル)−5−クロロピリジン−2(1H)−オン
1−(4−(6−クロロ−7−(2−(チアゾール−2−イル)フェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
tert−ブチル4−(7−(トリブチルスタンニル)−6−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(2−(チアゾール−2−イル)フェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−7−(2−(チアゾール−2−イル)フェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6,8−ジクロロ−7−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
2−ブロモ−6−ニトロアニリン
1−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロベンゼン
3−ブロモ−2−クロロアニリン
1−(4−(6,8−ジクロロ−7−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(8−フルオロ−7−(2−フルオロフェニル)−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
2−アミノ−4−クロロ−3−フルオロ安息香酸
メチル2−アミノ−4−クロロ−3−フルオロベンゾアート
1−(4−(8−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−7−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
1−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)エタノン
1−(2−アミノ−4−クロロフェニル)エタノン
1−(2−アミノ−4−クロロ−5−ヨードフェニル)エタノン
N−(2−アセチル−5−クロロ−4−ヨードフェニル)アセトアミド
N−(2−アセチル−5−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
1−(2−アミノ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
7−クロロ−6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4(1H)−オン
1−(4−(7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−6−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
3−アミノ−2,2’,4’−トリフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
3−アミノ−6−ブロモ−2,2’,4’−トリフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
6−ブロモ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロキナゾリン−4−オール
6−ブロモ−4−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロキナゾリン
6−ブロモ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロキナゾリン−4−オール(320mg、0.901mmol)、SOCl2(3mL)、およびDMF(触媒)の混合物を、1時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、所望の生成物を褐色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
tert−ブチル−4−(6−ブロモ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−4−(7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−6−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−6−メチルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(7−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジフルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
2−ブロモ−1,3−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン
3−ブロモ−2,4−ジフルオロアニリン
N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
1−(4−(6,8−ジフルオロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
実施例42
1−(4−(6−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−ヒドロキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
6−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン
1−(4−(6−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−7−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−ヒドロキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
5−ブロモ−2−メチル−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン
5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン
4−ブロモ−2−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロ安息香酸
2−アミノ−4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸
メチル2−アミノ−4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
メチル6−アミノ−4−ブロモ−3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
1−(4−(6−クロロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オンの合成
7−ブロモ−4,6−ジクロロキノリンN−オキシド
7−ブロモ−2,4,6−トリクロロキノリン
7−ブロモ−4,6−ジクロロキノリン−2(1H)−オン
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン
1−(4−(6−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
7−ブロモ−2,4,6−トリクロロ−8−フルオロキナゾリン
4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−2−((ジメチルアミノ)メチル)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
メチル2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロベンゾアート
7−ブロモ−6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロキナゾリン−4−オール
7−ブロモ−4,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロキナゾリン
tert−ブチル−4−(7−ブロモ−6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−4−(7−ブロモ−6−クロロ−2−((ジメチルアミノ)メチル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−2−((ジメチルアミノ)メチル)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−5−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
5−ブロモ−2−メチル−1,3−ジニトロベンゼン
5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロアニリン
5−ブロモ−1−フルオロ−2−メチル−3−ニトロベンゼン
5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−3−ニトロベンゼン
4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロベンズアルデヒド
4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロ安息香酸
2−アミノ−4−ブロモ−6−フルオロ安息香酸
メチル2−アミノ−4−ブロモ−6−フルオロベンゾアート
メチル6−アミノ−4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロベンゾアート
6−アミノ−4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロ安息香酸
1−(4−(6−クロロ−5−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−6−クロロキナゾリン−7−イル)ボロン酸
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.45g、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.02g、2.3当量)、および酢酸カリウム(1.66g、5.0当量)を含むジオキサンの混合物を、窒素ガスで脱気した。PdCl2(dppf)(306mg、0.11当量)の添加後、反応混合物を、窒素ガスで再度脱気した。得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を収率43%で得た。
tert−ブチル4−(6−クロロ−[7,8’−ビキナゾリン]−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−[7,8’−ビキナゾリン]−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−(チアゾール−5−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
tert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−(チアゾール−5−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−(チアゾール−5−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−フルオロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−フルオロ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−2−カルボニトリルの合成
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−ホルミルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
7−ブロモ−4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−2−カルボン酸
tert−ブチル4−(7−ブロモ−2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−7−(3−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−2−カルボニトリル
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンの合成
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、10mMのDMSO原液(Fisherカタログ番号BP−231−100)として調製した。KRAS G12C 1−169(hisタグ化タンパク質、GDP負荷)を、緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl2)で2μmに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
・最終化合物濃度を100μMにするために、化合物を5000μM(5μlの10mM化合物原液+5μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を30μMにするために、化合物を1500μM(3μlの10mM化合物原液+17μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を10μMにするために、化合物を500μM(2μlの10mM化合物原液+38μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
49μlのタンパク質原液を、96−ウェルPCRプレート(Fisherカタログ番号1423027)の各ウェルに添加した。1μlの50×希釈化合物を、12−チャネルピペッターを使用してPCRプレート中の適切なウェルに添加した。反応物を、200μl多チャネルピペッターを使用したピペットの上下操作によって慎重且つ完全に混合した。プレートを、アルミニウムプレートシールで十分に密封し、貯蔵室にて室温で30分間、2時間、または24時間保存した。次いで、5μlの2%ギ酸(Fisherカタログ番号A117)のDI H2O溶液を各ウェルに添加後、ピペットを使用して混合した。次いで、プレートをアルミニウムシールで再度密封し、下記のように分析するまでドライアイス上で保存した。
他のin vitro分析を以下に示す。
細胞成長の阻害:
RAS媒介シグナル伝達の阻害:
RAS媒介シグナル伝達の阻害:
RAS媒介シグナル伝達の阻害:
+は、5%〜25%の結合活性を示す。
++は、25%超から50%までの結合活性を示す。
+++は、50%超から75%までの結合活性を示す。
++++は、75%超の結合活性を示す。
Claims (95)
- 以下の構造(I):
Aは、CR1、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは、結合、CR1、またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6aであるか、あるいはYがC=Oである場合、ZはNHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bとが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環または複素環を形成し;またはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環または複素環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、またはL1への結合であり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−CO2NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはRaとRbとが接合して炭素環または複素環を形成する)、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル(hydroxylalkyaminyl)、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1〜C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニル、アリールアルキルオキシ、またはL1への結合であり;
R6aは、H、アルキル、またはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つはCR6(式中、R6はL1への結合である)であるか、あるいはW、X、またはYのうちの少なくとも1つはNR5(式中、R5はL1への結合である)であり、
但し、R1がピリジルである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの少なくとも1つ(least one)はHではない)を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは立体異性体。 - 前記化合物が、以下の構造(I’a):
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R’はR1であり、R’’はR2cであるか、またはR’はHであり、R’’はR1である)を有する、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造(I’’a):
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R’はR1であり、R’’はR2cであるか、またはR’はHであり、R’’はR1である)を有する、請求項1または7のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造(I’’’a):
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
AはNHまたはSである)を有する、請求項1または12のいずれか1項に記載の化合物。 - R1がアリールである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がフェニルである、請求項16に記載の化合物。
- R1がナフチル(napthyl)である、請求項16に記載の化合物。
- R1が非置換である、請求項16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が1つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記置換基が、ハロ、シアノ、シアノC1〜C6アルキル、シアノC3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルシクロアルキル(alkylcycloalky)、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミニル、C1〜C6アルキルカルボニルアミニル、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、アミニルスルホン、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルC1〜C6アルキル、アミニルカルボニルC3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルキルアミニルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルアミニルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルアルキルおよびC3〜C8シクロアルキル、C3〜C8縮合シクロアルキル、ならびにヘテロアリールから選択される、請求項20に記載の化合物。
- 前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミニルカルボニル、およびシクロプロピルから選択される、請求項21に記載の化合物。
- R1がヘテロアリールである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、酸素、硫黄、窒素、またはその組み合わせを含む、請求項24に記載の化合物。
- R1が、チオフェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリノニル、ベンゾチオフェニル、またはジヒドロベンゾジオキシニルである、請求項24に記載の化合物。
- R1が非置換である、請求項24〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が1つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項24〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記置換基が、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC2〜C6アルケニルカルボニルアミニルから選択される、請求項28に記載の化合物。
- 前記置換基が、フルオロ、クロロ、アミノ、およびメチルから選択される、請求項29に記載の化合物。
- R2aがHである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aがハロである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aがクロロまたはフルオロである、請求項33に記載の化合物。
- R2aがC1〜C6アルキルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aがC3〜C8シクロアルキルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aがシクロプロピルである、請求項36に記載の化合物。
- R2bおよびR2cが、存在する場合、Hである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R2bおよびR2cが、存在する場合、それぞれ独立して、ハロである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R2bが、存在する場合、ハロである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R2cが、存在する場合、ハロである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- ハロがクロロまたはフルオロである、請求項39〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが−C(=O)−である、請求項5〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが−S(=O)2−である、請求項5〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが−NR8C(=O)−である、請求項5〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが−NR8S(=O)2−である、請求項5〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がHである、請求項45または46のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がヒドロキシルアルキルである、請求項45または46のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒドロキシルアルキルが2−ヒドロキシルアルキルである、請求項48に記載の化合物。
- R9またはR10のうちの少なくとも1つがHである、請求項5〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- R9およびR10がそれぞれHである、請求項50に記載の化合物。
- R10がアルキルアミニルアルキルである、請求項5〜50のいずれか1項に記載の化合物。
- R10がヒドロキシルアルキルである、請求項5〜50のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒドロキシルアルキルが2−ヒドロキシルアルキルである、請求項54に記載の化合物。
- R9とR10とが接合して炭素環を形成する、請求項5〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記炭素環が、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である、請求項56に記載の化合物。
- L1が結合である、請求項1〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が−NR7−である、請求項1〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が−NH−である、請求項60に記載の化合物。
- L2が結合である、請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物。
- L2がアルキレンである、請求項1〜61のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が−CH2−または−CH2CH2−である、請求項63に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4a、およびR4bがHである、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aまたはR4aがアミニルカルボニルである、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aまたはR4aがシアノである、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがNである、請求項1〜68のいずれか1項に記載の化合物。
- XがNである、請求項69に記載の化合物。
- YがNである、請求項69に記載の化合物。
- YがCR6(式中、R6はHである)であり、WがCR6(式中、R6はL1への結合である)である、請求項70に記載の化合物。
- YがCR6(式中、R6はHである)であり、WがCR6(式中、R6はL1への結合である)であり、XがCR6(式中、R6は、シアノ、メトキシ、またはアミノである)である、請求項69に記載の化合物。
- XがCR6であり、R6がシアノである、請求項73に記載の化合物。
- WがCR6(式中、R6はL1への結合である)であり、XがCR6(式中、R6はHである)である、請求項71に記載の化合物。
- Zが結合である、請求項1に記載の化合物。
- YがNR5である、請求項1または76に記載の化合物。
- R5がHである、請求項77に記載の化合物。
- XまたはYがCR6である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、シアノ、メトキシ、またはアミノである、請求項79に記載の化合物。
- 前記化合物が表1中の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜81のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、請求項82に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、請求項83に記載の薬学的組成物。
- がんの処置方法であって、有効量の請求項82に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される、請求項85に記載の方法。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項85に記載の方法。
- KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質の活性を調節する方法であって、該KRASのG12C変異タンパク質を請求項1〜81のいずれか1項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
- 細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を請求項1〜81のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
- 増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、請求項89に記載の方法。
- KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有するかどうかを決定する工程;および
該被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の請求項82に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。 - 前記障害ががんである、請求項91に記載の方法。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項92に記載の方法。
- 標識されたKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異タンパク質を調製する方法であって、KRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異体を請求項1〜81のいずれか1項に記載の化合物と反応させて標識されたKRAS、HRAS、またはNRASのG12Cタンパク質を得る工程を含む、方法。
- 腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の請求項82に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
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Cited By (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2018143315A1 (ja) * | 2017-02-02 | 2018-08-09 | アステラス製薬株式会社 | キナゾリン化合物 |
JP2019031476A (ja) * | 2017-05-22 | 2019-02-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及びその使用方法 |
JP2020504738A (ja) * | 2016-12-22 | 2020-02-13 | アムジエン・インコーポレーテツド | 肺がん、膵臓がん、または大腸がんを治療するためのKRAS G12C阻害剤としての、ベンズイソチアゾール、イソチアゾロ[3,4−b]ピリジン、キナゾリン、フタラジン、ピリド[2,3−d]ピリダジンおよびピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体 |
JP2020505395A (ja) * | 2017-01-26 | 2020-02-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合n−複素環式化合物およびその使用方法 |
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US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017058902A1 (en) * | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058915A1 (en) * | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3868751B1 (en) | 2015-10-02 | 2023-10-25 | Sentinel Oncology Limited | 2-aminoquinazoline derivatives as p70s6 kinase inhibitors |
JP2018533939A (ja) | 2015-10-19 | 2018-11-22 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Rasの阻害剤をスクリーニングするための方法 |
EA038635B9 (ru) * | 2015-11-16 | 2021-10-26 | Араксис Фарма Ллк | 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения |
US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
EP3394056B1 (en) | 2015-12-22 | 2021-04-14 | Shy Therapeutics LLC | Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease |
WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
AU2017266911B2 (en) * | 2016-05-18 | 2021-09-02 | Array Biopharma, Inc. | KRas G12C inhibitors |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
CN110036010A (zh) | 2016-09-29 | 2019-07-19 | 亚瑞克西斯制药公司 | Kras g12c突变蛋白的抑制剂 |
EP3523289A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Araxes Pharma LLC | Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof |
BR112019012263A2 (pt) | 2016-12-15 | 2020-01-28 | Univ California | composições e métodos para tratar câncer |
EP3573971A1 (en) * | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
EP3573970A1 (en) * | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
EP3573954A1 (en) * | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
JP7161760B2 (ja) | 2017-02-03 | 2022-10-27 | 国立大学法人東北大学 | 複素環化合物 |
EP3601267A1 (en) | 2017-03-21 | 2020-02-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-methyl-quinazolines |
US10588894B2 (en) | 2017-06-21 | 2020-03-17 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
CN107382742A (zh) * | 2017-07-30 | 2017-11-24 | 梁江丽 | 一种芳香含三氟甲基中间体5‑氯‑2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成新方法 |
US10647715B2 (en) | 2017-11-15 | 2020-05-12 | Mirati Therapeutics, Inc. | KRas G12C inhibitors |
US10597405B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
ES2927860T3 (es) | 2017-12-13 | 2022-11-11 | Lupin Ltd | Compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos como inhibidores de PRMT5 |
CN112442030B (zh) * | 2018-01-19 | 2022-09-27 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为krasg12c突变蛋白抑制剂的吡啶酮并嘧啶类衍生物 |
EP3762379A1 (en) | 2018-03-07 | 2021-01-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of erk5 inhibitors |
BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
EP3781565A1 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-methyl-aza-quinazolines |
CA3099118A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
WO2019217307A1 (en) * | 2018-05-07 | 2019-11-14 | Mirati Therapeutics, Inc. | Kras g12c inhibitors |
KR20210038906A (ko) | 2018-07-26 | 2021-04-08 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제 |
JP2021176820A (ja) * | 2018-07-31 | 2021-11-11 | アステラス製薬株式会社 | キナゾリン化合物を有効成分とする医薬組成物 |
JP2021176819A (ja) * | 2018-07-31 | 2021-11-11 | アステラス製薬株式会社 | キナゾリン化合物を有効成分とする医薬組成物 |
EP3829580A1 (en) * | 2018-08-01 | 2021-06-09 | Araxes Pharma LLC | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
CN112119075B (zh) | 2018-08-16 | 2024-03-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 稠环化合物 |
EP3628664A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-01 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Irreversible inhibitors of kras g12c mutant |
WO2020068867A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
CN109232259B (zh) * | 2018-09-27 | 2021-05-28 | 浙江理工大学 | 一种硝基苯乙酮的制备方法 |
KR20210083286A (ko) | 2018-10-24 | 2021-07-06 | 아락세스 파마 엘엘씨 | 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물 |
WO2020089850A1 (en) * | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Centro De Investigación Y De Estudios Avanzados Del Instituto Politécnico Nacional | Pharmaceutical compositions for the effective treatment of pancreatic cancer |
MX2018013438A (es) * | 2018-11-01 | 2022-07-20 | Centro De Investig Y De Estudios Avanzados Del I P N | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento efectivo de cancer colorectal. |
MA51530A (fr) * | 2018-11-09 | 2021-04-21 | Hoffmann La Roche | Composés cycliques fondus |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
WO2020113071A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Araxes Pharma Llc | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
AR117472A1 (es) | 2018-12-21 | 2021-08-11 | Celgene Corp | Inhibidores de tienopiridina de ripk2 |
WO2020146613A1 (en) * | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Mirati Therapeutics, Inc. | Kras g12c inhibitors |
JP2022518591A (ja) * | 2019-01-29 | 2022-03-15 | 博瑞生物医薬(蘇州)股▲分▼有限公司 | 複素環式化合物であるベンゾピリドンおよびその使用 |
EP4249000A3 (en) | 2019-02-12 | 2023-12-27 | Novartis AG | Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor |
US20220144810A1 (en) | 2019-02-26 | 2022-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New isoindolinone substituted indoles and derivatives as ras inhibitors |
WO2020177629A1 (zh) * | 2019-03-01 | 2020-09-10 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | 螺环取代的嘧啶并环类化合物,其制法与医药上的用途 |
CN111662232B (zh) * | 2019-03-06 | 2022-08-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 具有2h-吲唑结构的小分子化合物及其合成和应用 |
CA3137608A1 (en) * | 2019-04-22 | 2020-10-29 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Quinazoline compound and pharmaceutical application thereof |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
MX2021014177A (es) * | 2019-05-20 | 2022-04-25 | California Inst Of Techn | Inhibidores de kras con la mutacion de glicina a cisteina en el codon 12 (g12c) y usos de los mismos. |
EP3972963A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of kras inhibitors |
JOP20210310A1 (ar) | 2019-05-21 | 2023-01-30 | Amgen Inc | أشكال الحالة الصلبة |
CA3139769A1 (en) * | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Shiqiang Liu | Nitrogen-containing heterocyclic derivative regulator, preparation method therefor and application thereof |
CN112552294B (zh) * | 2019-09-10 | 2023-12-19 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
CN112047948B (zh) * | 2019-06-06 | 2022-08-16 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Kras突变体抑制剂 |
HRP20231673T1 (hr) | 2019-06-10 | 2024-03-15 | Lupin Limited | Inhibitori prmt5 |
CN113993860B (zh) * | 2019-06-25 | 2023-08-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为kras g12c突变蛋白抑制剂的七元杂环类衍生物 |
CN112300173B (zh) * | 2019-07-30 | 2021-10-01 | 上海凌达生物医药有限公司 | 一类含氮多环类化合物、制备方法和用途 |
AU2020337938A1 (en) | 2019-08-29 | 2022-03-17 | Array Biopharma Inc. | KRas G12D inhibitors |
KR102152974B1 (ko) * | 2019-09-11 | 2020-09-07 | 연세대학교 산학협력단 | 바이페린 억제제를 유효성분으로 포함하는 생체 내 열생성 증진용 조성물 |
KR102176937B1 (ko) * | 2019-09-11 | 2020-11-10 | 연세대학교 산학협력단 | 바이페린 억제제를 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
CA3155066A1 (en) * | 2019-09-20 | 2021-03-25 | Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd | Fused pyridone compound, and preparation method therefor and use thereof |
EP4034123A4 (en) | 2019-09-24 | 2023-11-01 | Mirati Therapeutics, Inc. | COMBINATION THERAPIES |
WO2021063346A1 (zh) * | 2019-09-30 | 2021-04-08 | 上海迪诺医药科技有限公司 | Kras g12c抑制剂及其应用 |
KR20220088744A (ko) * | 2019-10-25 | 2022-06-28 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Lrrk2 억제제로서의 n-(헤테로아릴) 퀴나졸린-2-아민 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도 |
CN112225734B (zh) * | 2019-10-25 | 2021-12-07 | 南京瑞捷医药科技有限公司 | Kras g12c抑制剂及其用途 |
JP2023502891A (ja) * | 2019-10-30 | 2023-01-26 | ▲勁▼方医▲薬▼科技(上海)有限公司 | 置換された複素環-環系化合物、その調製方法及び医薬への応用 |
JP2023515235A (ja) | 2019-10-31 | 2023-04-12 | 大鵬薬品工業株式会社 | 4-アミノブタ-2-エンアミド誘導体及びその塩 |
CN112778284B (zh) * | 2019-11-01 | 2022-04-05 | 四川海思科制药有限公司 | 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用 |
BR112022008131A2 (pt) | 2019-11-01 | 2022-07-19 | Syngenta Crop Protection Ag | Compostos heteroaromáticos bicíclicos fundidos pesticidamente ativos |
CA3160142A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
AU2020379734A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
US11739074B2 (en) | 2019-11-04 | 2023-08-29 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN114980976A (zh) * | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
CN111377918B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-03-02 | 苏州信诺维医药科技有限公司 | 一种kras抑制剂化合物 |
WO2021106231A1 (en) * | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
US20230049402A1 (en) | 2019-11-29 | 2023-02-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel phenol compound or salt thereof |
CN113024544A (zh) * | 2019-12-09 | 2021-06-25 | 武汉誉祥医药科技有限公司 | 一种含氰基并杂环化合物及其用途 |
JP7023421B2 (ja) | 2019-12-11 | 2022-02-21 | イーライ リリー アンド カンパニー | Kras g12c阻害剤 |
WO2021120890A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents |
CN115135315A (zh) | 2019-12-20 | 2022-09-30 | 米拉蒂治疗股份有限公司 | Sos1抑制剂 |
CN113061132B (zh) * | 2020-01-01 | 2023-11-14 | 上海凌达生物医药有限公司 | 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途 |
GB202001344D0 (en) | 2020-01-31 | 2020-03-18 | Redx Pharma Plc | Ras Inhibitors |
CN112159405B (zh) * | 2020-02-04 | 2021-09-14 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 吡啶并嘧啶酮类化合物及其应用 |
US20230150978A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-05-18 | Enyo Pharma | Quinazolinone derivatives and uses thereof for treating a cancer |
WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
WO2021218110A1 (zh) * | 2020-04-29 | 2021-11-04 | 上海凌达生物医药有限公司 | 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途 |
KR20230019462A (ko) | 2020-06-02 | 2023-02-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 암 치료용 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체 |
TW202210633A (zh) | 2020-06-05 | 2022-03-16 | 法商昂席歐公司 | 用於治療癌症之dbait分子與kras抑制劑的組合 |
WO2021257736A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors |
CN115836055A (zh) * | 2020-06-30 | 2023-03-21 | 益方生物科技(上海)股份有限公司 | 喹唑啉化合物、其制备方法和用途 |
CN113880827A (zh) * | 2020-07-03 | 2022-01-04 | 苏州闻天医药科技有限公司 | 一种用于抑制krasg12c突变蛋白的化合物及其制备方法和用途 |
WO2022028346A1 (zh) * | 2020-08-02 | 2022-02-10 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 一种芳香类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
AU2021325869B2 (en) * | 2020-08-12 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Synthesis of quinazoline compounds |
CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
US20230365563A1 (en) * | 2020-09-30 | 2023-11-16 | Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. | Quinazoline compound and application thereof |
WO2022083616A1 (zh) * | 2020-10-21 | 2022-04-28 | 贝达药业股份有限公司 | 一种喹唑啉化合物及其药物组合物 |
CN116472039A (zh) * | 2020-10-30 | 2023-07-21 | 诺华股份有限公司 | Kras g12c抑制剂化合物的新结晶形式 |
TW202233188A (zh) * | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 大陸商泰勵生物科技(上海)有限公司 | 用於癌症治療的kras抑制劑 |
CN116390915A (zh) * | 2020-11-24 | 2023-07-04 | 杭州多域生物技术有限公司 | 一种芳香化合物、其制备方法及应用 |
TW202235082A (zh) | 2020-12-04 | 2022-09-16 | 美商美國禮來大藥廠 | Kras g12c抑制劑 |
CN114644628A (zh) * | 2020-12-17 | 2022-06-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用 |
WO2022127915A1 (zh) * | 2020-12-18 | 2022-06-23 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 吡啶并嘧啶酮类化合物 |
US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
WO2022140246A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited | Methods and compounds for targeted autophagy |
CN115141215B (zh) * | 2021-03-30 | 2023-09-15 | 上海德琪医药科技有限公司 | Kras g12d蛋白抑制剂和其用途 |
WO2022232318A1 (en) * | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
EP4334321A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
WO2022235870A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
TW202317100A (zh) | 2021-06-23 | 2023-05-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含kras g12c抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途 |
CR20240002A (es) | 2021-06-24 | 2024-02-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de 2-[3-[1 [(quinazolin-4-il)amino]etil]pirazin-2-il]tiazol-5-carbonitrilo y compuestos similares como plaguicidas |
CA3227138A1 (en) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | Theras, Inc. | Compositions and methods for inhibition of ras |
CA3227706A1 (en) | 2021-07-27 | 2023-02-02 | Toray Industries, Inc. | Medicament for treatment and/or prevention of cancer |
AU2022336415A1 (en) | 2021-09-01 | 2024-01-04 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers |
WO2023039240A1 (en) * | 2021-09-13 | 2023-03-16 | Biomea Fusion, Inc. | IRREVERSIBLE INHIBITORS OF KRas |
WO2023045960A1 (zh) * | 2021-09-22 | 2023-03-30 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种吡啶类衍生物及其用途 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
CN115974896A (zh) * | 2021-10-15 | 2023-04-18 | 广东东阳光药业有限公司 | 新的嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途 |
TW202337432A (zh) * | 2021-12-01 | 2023-10-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
CN114507142A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-05-17 | 上海予君生物科技发展有限公司 | 一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺 |
WO2023152255A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Fused pyrimidines as kras inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023165581A1 (zh) * | 2022-03-03 | 2023-09-07 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种吡啶类衍生物及其用途 |
WO2023168036A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Eli Lilly And Company | Method of treatment including kras g12c inhibitors and shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023173017A1 (en) * | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Blossomhill Therapeutics, Inc. | Kras inhibitors for treating disease |
WO2023196959A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Eli Lilly And Company | Process for making a kras g12c inhibitor |
WO2023196887A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Eli Lilly And Company | Method of treatment including kras g12c inhibitors and aurora a inhibitors |
WO2023199180A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Novartis Ag | Therapeutic uses of a krasg12c inhibitor |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2023247360A1 (en) | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Syngenta Crop Protection Ag | Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds |
WO2024022471A1 (zh) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | 上海湃隆生物科技有限公司 | Kras抑制剂化合物 |
GB202212641D0 (en) | 2022-08-31 | 2022-10-12 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Novel compounds |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002088107A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof |
JP2013516422A (ja) * | 2009-12-30 | 2013-05-13 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾 |
JP2013107855A (ja) * | 2011-11-22 | 2013-06-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 医薬組成物 |
JP2013522249A (ja) * | 2010-03-16 | 2013-06-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | モルホリニルキナゾリン |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US949A (en) | 1838-09-27 | Improvement in roller cotton-gins for ginning long-staple and other kinds of cotton | ||
US5863A (en) | 1848-10-17 | Matthias p | ||
US5861A (en) | 1848-10-17 | Locking umbrella and parasol | ||
US510A (en) | 1837-12-07 | soeel | ||
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
WO1996033172A1 (en) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors |
EP0780386B1 (en) | 1995-12-20 | 2002-10-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Matrix metalloprotease inhibitors |
JP3195756B2 (ja) | 1996-07-04 | 2001-08-06 | 公子 吉水 | 潤滑補助体 |
EA199900036A1 (ru) | 1996-07-18 | 1999-06-24 | Пфайзер Инк | Ингибиторы металлопротеаз матрикса на основе фосфинатов, фармацевтическая композиция, способ лечения |
US6153609A (en) | 1996-08-23 | 2000-11-28 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
PT950059E (pt) | 1997-01-06 | 2004-10-29 | Pfizer | Derivados de sulfona ciclicos |
TR199901849T2 (xx) | 1997-02-03 | 2000-02-21 | Pfizer Products Inc. | Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri. |
WO1998034915A1 (en) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
PL334997A1 (en) | 1997-02-11 | 2000-03-27 | Pfizer | Derivatives or arylosulphonyl-hydroxamic acid |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
US6890747B2 (en) * | 2000-10-23 | 2005-05-10 | Warner-Lambert Company | Phosphoinositide 3-kinases |
US9259426B2 (en) * | 2006-07-20 | 2016-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
US20150087628A1 (en) * | 2012-04-10 | 2015-03-26 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating cancer |
-
2014
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2016
- 2016-03-21 PH PH12016500538A patent/PH12016500538B1/en unknown
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- 2016-04-05 ZA ZA2016/02245A patent/ZA201602245B/en unknown
- 2016-04-08 NI NI201600049A patent/NI201600049A/es unknown
- 2016-04-19 NO NO20160646A patent/NO20160646A1/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002088107A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof |
JP2013516422A (ja) * | 2009-12-30 | 2013-05-13 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾 |
JP2013522249A (ja) * | 2010-03-16 | 2013-06-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | モルホリニルキナゾリン |
JP2013107855A (ja) * | 2011-11-22 | 2013-06-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 医薬組成物 |
Cited By (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020504738A (ja) * | 2016-12-22 | 2020-02-13 | アムジエン・インコーポレーテツド | 肺がん、膵臓がん、または大腸がんを治療するためのKRAS G12C阻害剤としての、ベンズイソチアゾール、イソチアゾロ[3,4−b]ピリジン、キナゾリン、フタラジン、ピリド[2,3−d]ピリダジンおよびピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体 |
JP7373014B2 (ja) | 2016-12-22 | 2023-11-01 | アムジエン・インコーポレーテツド | 肺がん、膵臓がん、または大腸がんを治療するためのKRAS G12C阻害剤としての、ベンズイソチアゾール、イソチアゾロ[3,4-b]ピリジン、キナゾリン、フタラジン、ピリド[2,3-d]ピリダジンおよびピリド[2,3-d]ピリミジン誘導体 |
JP2020505395A (ja) * | 2017-01-26 | 2020-02-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合n−複素環式化合物およびその使用方法 |
JP2020505396A (ja) * | 2017-01-26 | 2020-02-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ−ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ-ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
US10774082B2 (en) | 2017-02-02 | 2020-09-15 | Astellas Pharma Inc. | Quinazoline compound |
JPWO2018143315A1 (ja) * | 2017-02-02 | 2019-08-08 | アステラス製薬株式会社 | キナゾリン化合物 |
US10556906B2 (en) | 2017-02-02 | 2020-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Quinazoline compound |
WO2018143315A1 (ja) * | 2017-02-02 | 2018-08-09 | アステラス製薬株式会社 | キナゾリン化合物 |
JP2019031476A (ja) * | 2017-05-22 | 2019-02-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及びその使用方法 |
JP2020521742A (ja) * | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasの共有結合性阻害剤 |
US11639346B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-05-02 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS |
JP2020521740A (ja) * | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 変異体kras、hrasまたはnrasの調節因子としてのキナゾリン誘導体 |
JP2020521741A (ja) * | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
JP2020533277A (ja) * | 2017-09-08 | 2020-11-19 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12Cの阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP7362868B2 (ja) | 2017-09-08 | 2023-10-17 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12Cの阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP7150823B2 (ja) | 2017-09-08 | 2022-10-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12Cの阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP2021502993A (ja) * | 2017-11-15 | 2021-02-04 | ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Kras g12c阻害剤 |
JP2021512131A (ja) * | 2018-02-01 | 2021-05-13 | ファイザー・インク | 抗ガン剤として有用な置換キナゾリン誘導体と置換ピリドピリミジン誘導体 |
JP7317028B2 (ja) | 2018-02-01 | 2023-07-28 | ファイザー・インク | 抗ガン剤として有用な置換キナゾリン誘導体と置換ピリドピリミジン誘導体 |
JP2021521112A (ja) * | 2018-04-04 | 2021-08-26 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. | タンパク質分解の調節因子および関連する使用方法 |
JP2021521194A (ja) * | 2018-05-04 | 2021-08-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP7138724B2 (ja) | 2018-05-08 | 2022-09-16 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 四環式ヘテロアリール化合物 |
JP2021532061A (ja) * | 2018-05-08 | 2021-11-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 四環式ヘテロアリール化合物 |
JP7361720B2 (ja) | 2018-05-10 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんの治療のためのkras g12c阻害剤 |
JP7360396B2 (ja) | 2018-06-01 | 2023-10-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及び同一物の使用方法 |
JP7357644B2 (ja) | 2018-06-11 | 2023-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
JP7369719B2 (ja) | 2018-06-12 | 2023-10-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP2021505640A (ja) * | 2018-10-15 | 2021-02-18 | イーライ リリー アンド カンパニー | Kras g12c阻害剤 |
WO2020085493A1 (ja) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規なインダゾール化合物又はその塩 |
JP7451419B2 (ja) | 2018-10-26 | 2024-03-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規なインダゾール化合物又はその塩 |
US11697657B2 (en) | 2019-10-28 | 2023-07-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL244699A0 (en) | 2016-04-21 |
NI201600049A (es) | 2016-05-20 |
WO2015054572A1 (en) | 2015-04-16 |
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CA2926328A1 (en) | 2015-04-16 |
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NZ719076B2 (en) | Inhibitors of kras g12c |
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