CN109232259B - 一种硝基苯乙酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝基苯乙酮的制备方法，以硝基苯甲酸为原料，通过酰氯化、缩合、水解三步反应得到目标产物。该方法反应条件温和、后处理简单，避免了传统方法中涉及的硝化和氧化反应条件苛刻的问题，同时具有污染小、产率高等优点。

Description

一种硝基苯乙酮的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种硝基苯乙酮的制备方法。

背景技术

硝基苯乙酮是有机合成和药物合成领域中的重要中间体，应用比较广泛的如邻硝基苯乙酮、间硝基苯乙酮及对硝基苯乙酮。邻硝基苯乙酮用于制增感剂，也可用于制糖尿病药物利格列汀等；间硝基苯乙酮经还原可制间氨基苯乙酮，医药工业用于制肾上腺素药物等；对硝基苯乙酮用于合成氯霉素和合霉素等广谱抑菌抗生素药物，也用于农药、染料、香料的合成。

目前关于邻硝基苯乙酮及对位硝基苯乙酮的合成方法主要有两种：

a.硝基乙苯氧化法。该方法以硝基乙苯为原料，在复合过渡金属催化剂的作用下，使用叔丁基过氧化氢(如Xu,Q.et al.Asian Journal of Chemistry,2015,27(10),3555-3558.)进行氧化制备邻位或对位硝基苯乙酮。该方法所使用的复合过渡金属催化剂，往往需要多步进行制备，成本过高。

b.硝基苯甲酰氯法。该方法以硝基苯甲酸为原料，发生酰氯化生成硝基苯甲酰氯，然后在醇镁的作用下，与丙二酸二乙酯反应制备邻位或对位硝基苯乙酮。发明人对该方法进行过多次重复实验，实际收率远较文献报道的低。

关于间硝基苯乙酮的合成方法主要是苯乙酮硝化法。该方法以苯乙酮为原料，低温条件下(一般为-20℃～-15℃)，使用硫酸/硝酸的混合酸进行硝化制备间硝基苯乙酮(如Blau,Lorena et al.European Journal of Medicinal Chemistry,2013,67,142-151.)。该方法硝化过程中要使用大过量的硫酸、硝酸，同时会生成邻位及对位副产物，存在分离困难、产品纯度低、三废严重等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硝基苯乙酮的制备方法，原料简单，操作简单，条件温和，收率高，污染小。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种硝基苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：

1)以式Ⅰ化合物为原料，加入第一惰性溶剂与催化剂，搅拌升温至55-65℃，滴加氯化剂，升温至回流反应2-3小时，待酰氯化反应完成，减压蒸馏出过量的氯化剂及惰性溶剂，得式Ⅱ化合物粗品，可直接用于下步反应；

2)将无机盐、第二惰性溶剂、碱性试剂与丙二酸二叔丁酯或丙二酸二叔戊酯加入反应瓶中充分搅拌，滴加式Ⅱ化合物粗品，升温至55-65℃反应1-2小时，待缩合反应完成，盐酸中和至pH＝5-6，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式Ⅲ化合物；

3)将式Ⅲ化合物加入水、有机酸、无机酸混合溶液中回流反应2-3小时，待水解反应完成，氢氧化钠溶液调至中性，有机溶剂提取，减压浓缩得式Ⅳ。

本发明以硝基苯甲酸为原料，通过酰氯化、缩合、水解三步反应得到目标产物。步骤1)中加入过量的氯化剂，有利于硝基苯甲酸的充分转化。加入惰性溶剂有利于反应物间的充分接触，加快反应速率，缩短反应时间；同时，反应结束后有利于蒸出过量的氯化剂，可回收利用。加入少量催化剂可以明显加快反应速率，节约成本。

步骤2)中加入无机盐有利于促进反应的进行，若没有无机盐一般难以反应。加入碱性试剂有利于丙二酸二叔丁酯或丙二酸二叔戊酯中活泼氢的离去；同时，可以吸收反应过程中产生的氯化氢，使缩合反应进行完全。

步骤3)中加入有机酸有利于反应物之间充分混溶，加快反应速率。控制无机酸的加入量非常关键，若加入量多会使收率降低。

本发明的技术基础体现在发明人在相关的化学反应研究中发现，如式Ⅴ结构的化合物在酸性条件下水解时会出现两种产物。当R为甲基、乙基、丙基等伯烷基时，生成的产物主要为硝基苯甲酸，而目标产物硝基苯乙酮极少；当R为叔烷基时，目标产物硝基苯乙酮在产物中占主导。

作为优选，所述式Ⅰ化合物为邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸或对硝基苯甲酸。

作为优选，所述第一惰性溶剂为甲苯、苯、二甲苯中的一种或两种；所述第二惰性溶剂为乙酸乙酯。

作为优选，所述氯化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种。

作为优选，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或几种。

作为优选，所述无机盐为氯化钙、溴化钙、碘化钙中的一种或几种；所述碱性试剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钙中的一种或几种。

作为优选，所述式Ⅰ化合物与氯化剂的摩尔比为1：1～2。

作为优选，所述式Ⅰ化合物与丙二酸二叔丁酯或丙二酸二叔戊酯的摩尔比为1：1～1.2。

作为优选，所述催化剂的用量为氯化剂质量的4-6％；所述无机盐的用量为式Ⅱ化合物粗品质量的20-30％；所述碱性试剂与氯化剂的质量比1：1～2；所述水、有机酸、无机酸的体积比为2～2.5：1：0.02～0.05。

所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸中的一种或几种；所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种。

本发明的有益效果是：避免使用昂贵的复合过渡金属催化剂或硫酸/硝酸的混合酸等，生产安全系数高，三废少，产率高(75-85％)，成本低。另外，本发明方法适用性广，邻、间或对硝基苯乙酮都可制备。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。

本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1

1)将16.7g(0.1mol)邻硝基苯甲酸、1ml DMF、100ml甲苯加入装有干燥管和尾气吸收装置的反应瓶中，搅拌升温至60℃，滴加17.8g(0.15mol)氯化亚砜，滴毕，升温至回流反应约2-3h，尾气吸收装置无明显气泡放出，冷却至室温，减压蒸馏出过量的氯化亚砜和甲苯，得淡黄色油状物，直接用于下步反应；

2)将21.6g(0.1mol)丙二酸二叔丁酯、5g无水氯化钙、100ml乙酸乙酯、20ml三乙胺加入反应瓶中，充分搅拌后，滴入上步淡黄色油状物，升温至60℃反应约1-2h，TLC检测反应结束，冷却，盐酸调pH＝5-6，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物；

3)将上步黄色油状物、100ml水、40ml乙酸、2ml硫酸，升温至回流约2-3h，TLC检测反应结束，冷却至室温，氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状液体13.3g，收率80.5％。

实施例2

1)将16.7g(0.1mol)对硝基苯甲酸、1ml DMF、100ml甲苯加入装有干燥管和尾气吸收装置的反应瓶中，搅拌升温至60℃，滴加17.8g(0.15mol)氯化亚砜，滴毕，升温至回流反应约2-3h，尾气吸收装置无明显气泡放出，冷却至室温，减压蒸馏出过量的氯化亚砜和甲苯，得淡黄色油状物，直接用于下步反应；

2)将21.6g(0.1mol)丙二酸二叔丁酯、5g无水氯化钙、100ml乙酸乙酯、20ml三乙胺加入反应瓶中，充分搅拌后，滴入上步淡黄色油状物，升温至60℃反应约1-2h，TLC检测反应结束，冷却，盐酸调pH＝5-6，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物；

3)将上步黄色油状物、100ml水、40ml乙酸、2ml硫酸，升温至回流约2-3h，TLC检测反应结束，冷却至室温，氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状液体13.6g，收率82.3％。

实施例3

1)将16.7g(0.1mol)间硝基苯甲酸、1ml DMF、100ml甲苯加入装有干燥管和尾气吸收装置的反应瓶中，搅拌升温至60℃，滴加17.8g(0.15mol)氯化亚砜，滴毕，升温至回流反应约2-3h，尾气吸收装置无明显气泡放出，冷却至室温，减压蒸馏出过量的氯化亚砜和甲苯，得淡黄色油状物，直接用于下步反应；

2)将21.6g(0.1mol)丙二酸二叔丁酯、5g无水氯化钙、100ml乙酸乙酯、20ml三乙胺加入反应瓶中，充分搅拌后，滴入上步淡黄色油状物，升温至60℃反应约1-2h，TLC检测反应结束，冷却，盐酸调pH＝5-6，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物；

3)将上步黄色油状物、100ml水、40ml乙酸、2ml硫酸，升温至回流约2-3h，TLC检测反应结束，冷却至室温，氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状液体12.6g，收率76.3％。

本发明的实施范围均可在以下范围内调整：

1)以式Ⅰ化合物为原料，加入第一惰性溶剂与催化剂，搅拌升温至55-65℃，滴加氯化剂，升温至回流反应2-3小时，待酰氯化反应完成，减压蒸馏出过量的氯化剂及惰性溶剂，得式Ⅱ化合物粗品，可直接用于下步反应；式Ⅰ化合物为邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸或对硝基苯甲酸。

2)将无机盐、第二惰性溶剂、碱性试剂与丙二酸二叔丁酯或丙二酸二叔戊酯加入反应瓶中充分搅拌，滴加式Ⅱ化合物粗品，升温至55-65℃反应1-2小时，待缩合反应完成，盐酸中和至pH＝5-6，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式Ⅲ化合物。

3)将式Ⅲ化合物加入水、有机酸、无机酸混合溶液中回流反应2-3小时，待水解反应完成，氢氧化钠溶液调至中性，有机溶剂提取，减压浓缩得式Ⅳ。

其中，所述第一惰性溶剂为甲苯、苯、二甲苯中的一种或两种；所述第二惰性溶剂为乙酸乙酯。所述氯化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种。所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或几种。所述无机盐为氯化钙、溴化钙、碘化钙中的一种或几种；所述碱性试剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钙中的一种或几种。所述式Ⅰ化合物与氯化剂的摩尔比为1：1～2。所述式Ⅰ化合物与丙二酸二叔丁酯或丙二酸二叔戊酯的摩尔比为1：1～1.2。所述催化剂的用量为氯化剂质量的4-6％；所述无机盐的用量为式Ⅱ化合物粗品质量的20-30％；所述碱性试剂与氯化剂的质量比1：1～2；所述水、有机酸、无机酸的体积比为2～2.5：1：0.02～0.05。所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸中的一种或几种；所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种。

以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (6)

1.一种硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）以式Ⅰ化合物为原料，加入第一惰性溶剂与催化剂，搅拌升温至55-65℃，滴加氯化剂，升温至回流反应2-3小时，待酰氯化反应完成，减压蒸馏出过量的氯化剂及惰性溶剂，得式Ⅱ化合物粗品，可直接用于下步反应；

2）将无机盐、第二惰性溶剂、碱性试剂与丙二酸二叔丁酯或丙二酸二叔戊酯加入反应瓶中充分搅拌，滴加式Ⅱ化合物粗品，升温至55-65℃反应1-2小时，待缩合反应完成，盐酸中和至pH=5-6，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式Ⅲ化合物；

3）将式Ⅲ化合物加入水、有机酸、无机酸混合溶液中回流反应2-3小时，待水解反应完成，氢氧化钠溶液调至中性，有机溶剂提取，减压浓缩得式Ⅳ；

所述无机盐为氯化钙、溴化钙、碘化钙中的一种或几种；所述碱性试剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钙中的一种或几种；

所述式Ⅰ化合物与氯化剂的摩尔比为1： 1~2；所述式Ⅰ化合物与丙二酸二叔丁酯或丙二酸二叔戊酯的摩尔比为1： 1~1.2；所述催化剂的用量为氯化剂质量的4-6%；所述无机盐的用量为式Ⅱ化合物粗品质量的20-30%；所述碱性试剂与氯化剂的质量比1：1~2；所述水、有机酸、无机酸的体积比为2~2.5：1：0.02~0.05。

2.根据权利要求1所述的一种硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ化合物为邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸或对硝基苯甲酸。

3.根据权利要求1所述的一种硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述第一惰性溶剂为甲苯、苯、二甲苯中的一种或两种；所述第二惰性溶剂为乙酸乙酯。

4.根据权利要求1所述的一种硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述氯化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的一种硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的一种硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸中的一种或几种；所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种。