CN111662232B - 具有2h-吲唑结构的小分子化合物及其合成和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有2H‑吲唑结构小分子化合物及其合成和应用。具体地，本发明公开了式(I)所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物及溶剂合物及其制备方法和在制备kRAS小分子抑制剂，或预防和/或治疗与kRAS相关疾病，尤其是肿瘤疾病的药物中的用途，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。

Description

具有2H-吲唑结构的小分子化合物及其合成和应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一类kRAS小分子抑制剂，具体涉及一类具有2H-吲唑结构的小分子化合物及其制备方法和在制备kRAS小分子抑制剂或预防和/或治疗与kRAS相关疾病，尤其是肿瘤疾病的药物中的用途。
发明背景
RAS蛋白质是GTP(三磷酸鸟苷)水解酶家族的一个成员，具有k-RAS、N-RAS、H-RAS三个亚型。在细胞内，RAS具有将来自于细胞膜受体的生物信号向下游传导的功能，对于调控细胞生长、增殖和应激具有重要作用。在所有人类肿瘤细胞中，RAS的突变比较常见，其比例高达20-30％。这其中，kRAS突变是三种亚型中最为主要的一个，其比例高达86％。在胰腺癌、肠癌、多发性骨髓瘤和肺癌病人肿瘤组织内，kRAS的突变相当常见，其突变比例分别为97.7％、44.7％、22.8％和30.9％，且kRAS突变体活性的异常增高与肿瘤的发生、发展存在正向相关密切的关系。目前，抑制kRAS突变体活性异常增强，被认为是治疗kRAS突变相关癌症的一个潜在治疗策略。
kRAS突变体表现在其氨基酸序列的氨基残基突变，其中与肿瘤发生、发展密切相关且比较常见的氨基酸残基突变有G12C、G12D、G12A、G12S、G12R、G12F等多种亚型。在非小细胞肺癌肿瘤细胞内，G12C突变比例为45-50％，在胰腺癌肿瘤细胞内，G12C突变比例为1-4％。由于G12C的半光氨酸残基可以与亲电性的化学物质发生共价结合，因此文献中报道一些小分子化合物可以与kRAS G12C突变体作用，诱导kRAS突变体降解、促进肿瘤细胞死亡，具有治疗相关癌症药用潜力。这一领域的药物开发研究受到一定程度的重视。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构新颖的kRAS的小分子抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)所示的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物及溶剂合物，
Figure BDA0002397098560000011
其中，M1和M2两者中之一为Ar，另一为R3，其中Ar为C6-C10芳基或4-12元杂芳基；
R3、R4、R5各自独立为氢、氘、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、羟基；
R1为氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-NH-(C6-C10芳基)、-NH-(C1-C6亚烷基)(C6-C10芳基)、-NH-(C1-C6烷基)、-NH-(C3-C8环烷基)、-NH-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-NH-(含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环)、-NH-(C1-C6亚烷基)-(含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环)、含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环、或含至少一个氮5-12元杂芳基；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、(C6-C10芳基)、(C1-C6亚烷基)(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)-(含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环)、含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环、含至少一个氮5-12元杂芳基、或-(C1-C6亚烷基)-(含至少一个氮5-12元杂芳基)；
其中上述各基团,在价键许可条件下，任选地被1-3个如下基团取代：-NH-Z、-NZ-(C1-C6烷基)、-O-Z、-(C1-C6亚烷基)-NH-Z、-(C1-C6亚烷基)-NZ-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-Z、-卤素、C1-C6卤代烷基、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、N-(C1-C6烷基)氨基、N,N-二(C1-C6烷基)氨基、N-(C1-C6)烷基氨基羰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基羰基氨基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基羰基氨基、氨基羰基氨基、胍基、(C1-C6)烷基胍基、(C1-C8)含氮杂环基氨基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基氨基、(C1-C6)烷基亚砜基、(C1-C6)烷基砜基、砜基氨基、氨基砜基、羧基、磷酸基、含氮的5-12元杂芳环；其中含1-2个氮原子的饱和杂环和部分饱和杂环的一个氮原子可以被Z取代，或者被(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基取代；
Z表示可以与半光氨酸巯基发生共价结合的活性基团，包括如下基团：
Figure BDA0002397098560000021
其中，R6、R7、R8各自独立的表示表示：氢、氘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、或者R6和R7以及其连接的碳原子形成3-10元脂肪环或者3-10元含氮杂环、或者R7和R8以及其连接的碳原子形成3-10元脂肪环或者3-10元含氮杂环；
其中R9、R10各自独立的表示：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、或者R9和R10以及其连接的氮原子形成3-10元含氮杂环；
n表示1、2、3。
本发明提供的式(I)所示的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物及溶剂合物，
Figure BDA0002397098560000031
其中，M1和M2两者中之一为Ar，另一为R3，其中Ar为C6-C10芳基或4-12元杂芳基；
R3、R4、R5各自独立为氢、氘、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、羟基；
R1为氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-NH-(C6-C10芳基)、-NH-(C1-C6亚烷基)(C6-C10芳基)、-NH-(C1-C6烷基)、-NH-(C3-C8环烷基)、-NH-(4-12元杂芳基)、-NH-(C1-C6亚烷基)-(4-12元杂芳基)、-NH-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-NH-(含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环)、-NH-(C1-C6亚烷基)-(含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环)、含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环、亚甲基苯基、C6-C10芳基、、甲基苯基、或含至少一个氮4-12元杂芳基(较佳为5-12元杂芳基)；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、(C6-C10芳基)、(C1-C6亚烷基)(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)-(含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环)、含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环、含至少一个氮5-12元杂芳基、C6-C10芳基、-(C1-C6亚烷基)-NH-(4-12元杂芳基)或-(C1-C6亚烷基)-(含至少一个氮5-12元杂芳基)；
其中上述各基团,在价键许可条件下，任选地被1-3个如下基团取代：-NH-Z、-NZ-(C1-C6烷基)、-O-Z、-(C1-C6亚烷基)-NH-Z、-(C1-C6亚烷基)-NZ-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-Z、-卤素、C1-C6卤代烷基、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、N-(C1-C6烷基)氨基、N,N-二(C1-C6烷基)氨基、N-(C1-C6)烷基氨基羰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基羰基氨基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基羰基氨基、氨基羰基氨基、氨基羰基、胍基、(C1-C6)烷基胍基、(C1-C8)含氮杂环基氨基羰基、(C1-C8)含氮杂环基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基氨基、(C1-C6)烷基亚砜基、(C1-C6)烷基砜基、砜基氨基、氨基砜基、羧基、磷酸基、含氮的5-12元杂芳环；其中含1-2个氮原子的饱和杂环和部分饱和杂环的一个氮原子可以被Z取代，或者被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基取代；
Z表示可以与半光氨酸巯基发生共价结合的活性基团，包括如下基团：
Figure BDA0002397098560000032
Figure BDA0002397098560000041
其中，R6、R7、R8各自独立的表示表示：氢、氘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、或者R6和R7以及其连接的碳原子形成3-10元脂肪环或者3-10元含氮杂环、或者R7和R8以及其连接的碳原子形成3-10元脂肪环或者3-10元含氮杂环；
其中R9、R10各自独立的表示：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、或者R9和R10以及其连接的氮原子形成3-10元含氮杂环；
n表示1、2、3。
在另一优选例中，M1、M2、R1、R2、R4、R5各自独立地为序号为1-247的化合物中所示的基团。
在另一优选例中，R6、R7、R8各自独立的表示氢、氘、(C1-C6)烷基、三氟甲基、甲氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、或者R6和R7以及其连接的碳原子形成3-10元脂肪环或者3-10元含氮杂环、或者R7和R8以及其连接的碳原子形成3-10元脂肪环或者3-10元含氮杂环。
在另一优选例中，R9、R10各自独立的表示：氢、(C1-C6)烷基、三氟甲基、甲氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、或者R9和R10以及其连接的氮原子形成3-10元含氮杂环。
在另一优选例中，R1为卤素、三氟甲基、氰基、羟基、3-10元杂环基、NRaRb、氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或4-12元杂芳基。在另一优选例中，R2为-(C1-C6亚烷基)-NRaRb、-(C1-C6亚烷基)-C(O)-NRaRb、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C1-C6亚烷基)-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)-(4-12元杂芳基)、C1-C6烷基、氰基、3-10元杂环基或4-12元杂芳基。在另一优选例中，各Ra、各Rb在出现时各自独立选自下组：氢、氘、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、4-12元杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C1-C6亚烷基)-(3-10元杂环基)，或者Ra、Rb与连接的N共同形成3-10元杂环基。在另一优选例中，M1和M2两者中之一为Ar，另一为R3，其中Ar为C6-C10芳基或4-12元杂芳基。在另一优选例中，R3、R4、R5各自独立为氢、氘、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、羟基。其中，上述各3-10元杂环基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基、C6-C10芳基、4-12元杂芳基任选被选自下组的1-3个取代基取代：氘、胍基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-12元杂芳基、-C(O)-(C2-C6烯基)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)(3-10元杂环基)、-OC(O)-(C2-C6烯基)、-C(O)-NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-C(O)-(C2-C6烯基)、-(C1-C6亚烷基)-NH-C(O)-(C2-C6烯基)、-NH-C(O)-(C2-C6炔基)、-NH-SO2-(C2-C6烯基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)-C(O)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、磷酸基、-NH-C(O)-NH2，其中，C2-C6烯基、C2-C6炔基任选被选自下组的1-3个取代基取代：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、3-10元杂环基。
在另一优选例中，所述杂环基为含1或2个氮原子的饱和或部分饱和的杂环基。
在另一优选例中，所述杂芳基中至少含有一个N原子。
在另一优选例中，R1为卤素、三氟甲基、氰基、羟基、3-8元杂环基、NRaRb、氢、氘、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C8环烷基、苯基或4-8元杂芳基；
其中，各Ra、各Rb在出现时各自独立选自下组：氢、氘、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、苯基、4-8元杂芳基、C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-苯基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(3-8元杂环基)；
其中，上述各3-8元杂环基、各C3-C8环烷基、各C1-C4烷基、各苯基、各4-8元杂芳基任选被选自下组的1-3个取代基取代：氘、胍基、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、苯基、4-8元杂芳基、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)-(C2-C4烯基)、-C(O)NH2、-C(O)(3-8元杂环基)、-OC(O)-(C2-C4烯基)、-NH-C(O)-(C2-C4烯基)、-(C1-C4亚烷基)-NH-C(O)-(C2-C4烯基)、-NH-C(O)-(C2-C4炔基)、-NH-SO2-(C2-C4烯基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SO-(C1-C4烷基)、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)-C(O)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-C(O)-NH2，其中，C2-C4烯基、C2-C4炔基任选被选自下组的1-3个取代基取代：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、3-6元杂环基。
在另一优选例中，R2为-(C1-C4亚烷基)-NRaRb、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-NRaRb、苯基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(苯基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(3-8元杂环基)、-(C1-C4亚烷基)-(4-12元杂芳基)、C1-C4烷基；
其中，各Ra、各Rb在出现时各自独立选自下组：氢、4-12元杂芳基、氘、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、苯基、C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-苯基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(3-8元杂环基)，或者Ra、Rb与连接的N共同形成3-8元杂环基；
其中，上述各3-8元杂环基、C3-C8环烷基、C1-C4烷基、苯基、4-12元杂芳基任选被选自下组的1-3个取代基取代：氘、胍基、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、苯基、-C(O)-(C2-C4烯基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)-NH(C1-C4烷基)、-C(O)(3-8元杂环基)、-OC(O)-(C2-C4烯基)、-NH-C(O)-(C2-C4烯基)、-(C1-C4亚烷基)-NH-C(O)-(C2-C4烯基)、-NH-C(O)-(C2-C4炔基)、-NH-SO2-(C2-C4烯基)、-SO-(C1-C4烷基)、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)-C(O)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、磷酸基、-NH-C(O)-NH2，其中，C2-C4烯基、C2-C4炔基任选被选自下组的1-3个取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、3-8元杂环基。
在另一优选例中，Ar为C6-C10芳基或5-12元杂芳基，任选被选自下组的1-3个取代基取代：氟、氯、溴、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；和/或
R3、R4、R5各自独立为氢、氘、氟、氯、溴、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、羟基。
在另一优选例中，所述的化合物具有下式之一所示的结构：
Figure BDA0002397098560000061
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Ar和Z的定义同前；
L1表示取代或者未取代的以下基团：(C1-C6)亚烷基、-(C1-C6亚烷基)-NH-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C4烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C5酰基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-O-(C1-C6亚烷基)；
L3表示取代或者未取代的以下基团：(C1-C6)亚烷基、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C5酰基)-、-NH-(C1-C6亚烷基)-、-N(C1-C4烷基)-(C1-C6亚烷基)-、-N(C1-C5酰基)-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-NH-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C4烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C5酰基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-O-(C1-C6亚烷基)、-O-。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式之一所示的结构：
Figure BDA0002397098560000062
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Ar和Z的定义同前；
L1表示取代或者未取代的以下基团：(C1-C6)亚烷基、-(C1-C6亚烷基)-NH-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C4烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C5酰基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-O-(C1-C6亚烷基)；
L2、L3、L4各自独立地表示取代或者未取代的以下基团：(C1-C6)亚烷基、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C5酰基)-、-NH-(C1-C6亚烷基)-、-N(C1-C4烷基)-(C1-C6亚烷基)-、-N(C1-C5酰基)-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-NH-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C4烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C5酰基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-O-(C1-C6亚烷基)、-O-；
Figure BDA0002397098560000071
分别各自独立地表示取代或者未取代苯环和萘环、取代或者未取代5-12元含有氮原子的杂芳环、C3-C8饱和或者部分饱和脂肪环、3-10元饱和或者部分饱和含有氮原子杂环。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式之一所示的结构：
Figure BDA0002397098560000072
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Ar和Z的定义同前；
L1表示取代或者未取代的以下基团：(C1-C6)亚烷基、-(C1-C6亚烷基)-NH-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C4烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C5酰基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-O-(C1-C6亚烷基)；
L2、L3、L4各自独立地表示取代或者未取代的以下基团：(C1-C6)亚烷基、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C5酰基)-、-NH-(C1-C6亚烷基)-、-N(C1-C4烷基)-(C1-C6亚烷基)-、-N(C1-C5酰基)-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-NH-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C4烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C5酰基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-O-(C1-C6亚烷基)、-O-；
Figure BDA0002397098560000073
分别各自独立地表示取代或者未取代苯环和萘环、取代或者未取代5-12元含有氮原子的杂芳环、C3-C8饱和或者部分饱和脂肪环、3-10元饱和或者部分饱和含有氮原子杂环。
在另一优选例中，上述各L1表示取代或者未取代的以下基团：(C1-C4)亚烷基、-(C1-C4亚烷基)-NH-、-(C1-C4亚烷基)-N(C1-C4烷基)-、-(C1-C4亚烷基)-N(C1-C4酰基)-、-(C1-C4亚烷基)-O-、-O-(C1-C4亚烷基)。
在另一优选例中，上述各L2、L3、L4各自独立地表示取代或者未取代的以下基团：(C1-C4)亚烷基、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4酰基)-、-NH-(C1-C4亚烷基)-、-N(C1-C4烷基)-(C1-C4亚烷基)-、-N(C1-C4酰基)-(C1-C4亚烷基)-、-(C1-C4亚烷基)-NH-、-(C1-C4亚烷基)-N(C1-C4烷基)-、-(C1-C4亚烷基)-N(C1-C4酰基)-、-(C1-C4亚烷基)-O-、-O-(C1-C4亚烷基)、-O-。
在另一优选例中，上述各
Figure BDA0002397098560000081
各
Figure BDA0002397098560000082
分别各自独立地表示取代或者未取代苯环和萘环、取代或者未取代5-8元含有氮原子的杂芳环、C3-C6饱和或者部分饱和脂肪环、3-8元饱和或者部分饱和含有氮原子杂环。
在另一优选例中，所述化合物为表1中序号为1-247的任一化合物。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，包含第一方面所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物及溶剂合物；和药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物及溶剂合物，或第二方面所述的药物组合物的用途，(a)用作kRAS小分子抑制剂；(b)用作制备kRAS小分子抑制剂；(c)用作制备预防和/或治疗与kRAS相关的疾病的药物。
在另一优选例中，所述与kRAS相关的疾病为肿瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：肺癌，胰腺癌、肠癌。
本发明的第四方面，提供一种***或抑制kRAS的方法，向有此需要的对象施用第一方面所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物及溶剂合物，或第二方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一赘述。
附图说明
图1为化合物对于kRAS蛋白稳定性的影响，及其对于kRAS下游蛋白ERK磷酸化的影响。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，发现了一类结构新颖的可作为kRAS抑制剂的化合物。本发明的化合物具有很好的kRAS抑制活性，对于具有kRAS G12C突变体的肿瘤细胞表现出较好的细胞活性，且可以诱导细胞内的kRAS，抑制kRAS下游ERK激酶的磷酸化水平，对于kRAS下游生物信号通路有显著影响，具有治疗kRAS G12C突变相关癌症的潜力。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被取代。
C1-C6是指1-6个碳原子，C6-C10是指6-10个碳原子，以此类推。例如，术语“C6-C10芳基”指具有6-10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基等，所述的芳基可以是取代或未取代的。术语“C1-C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。(C1-C6)卤代烷基是指一个或多个卤素取代的C1-C6烷基。
4-12元是指4-12个环原子数，3-10元是指3-10个环原子数，以此类推。例如，4-12元杂芳基是含有4-12个环原子的杂芳基，含有1、2、3、4或5个选自O、N和S的杂原子，，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。术语3-10元饱和杂环和部分饱和杂环是指含有3-10个环原子的饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S的杂原子，其余环原子为碳。
术语“烷氧基”指-O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，“C3-C8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、或类似基团。术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“亚烷基”是指烷烃分子中少掉两个氢原子而成的烃基，例如-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、或类似基团。
术语“C1-C6酰基”指形如具有0-5个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基”结构的取代基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙基酰基、3-吡唑酰基或类似基团。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和***反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁、碳酸氢钙等。
制备方法
化合物(II-VII)总的合成方案如以下合成路线所示：
Figure BDA0002397098560000101
X表示卤素；R’表示氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-NH-(C6-C10芳基)、-NH-(C1-C6亚烷基)(C6-C10芳基)、-NH-(C1-C6烷基)、-NH-(C3-C8环烷基)、-NH-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-NH-(含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环)、-NH-(C1-C6亚烷基)-(含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环)、含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环、或含至少一个氮5-12元杂芳基；R”表示氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、(C6-C10芳基)、(C1-C6亚烷基)(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)-(含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环)、含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环、含至少一个氮5-12元杂芳基、或-(C1-C6亚烷基)-(含至少一个氮5-12元杂芳基)；
其中R’和R”任选地被1-3个如下基团所取代：-NHRP、-NRP-(C1-C6烷基)、-ORP、-(C1-C6亚烷基)-NHRP、-(C1-C6亚烷基)-NRP-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-ORP、-卤素、C1-C6卤代烷基、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、N-(C1-C6烷基)氨基、N,N-二(C1-C6烷基)氨基、N-(C1-C6)烷基氨基羰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基羰基氨基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基羰基氨基、氨基羰基氨基、胍基、(C1-C6)烷基胍基、(C1-C8)含氮杂环基氨基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基氨基、(C1-C6)烷基亚砜基、(C1-C6)烷基砜基、氨基砜基、羧基、磷酸基、含氮的5-12元杂芳环；其中含1-2个氮原子的饱和杂环和部分饱和杂环的氮原子可以被RP取代，或者被(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基取代；
上述RP表示氮或者氧原子的常用的保护基团[Protective Groups in OrganicSynthesis(Peter G.M.Wuts,ISBN:978-1-118-05748-3)]，例如-Boc,-Cbz,Fmoc，邻苯二甲酰亚基，三苯基甲基，苄基，C1-C4酰基，苯甲酰基，甲氧基甲基，2-四氢吡喃基，三异丙基硅基，二苯基叔丁基硅基，二甲基叔丁基硅基，对甲氧基苄基，甲基，乙基等；
步骤1：邻位硝基苯甲醛S1和氨基化合物S2在有机磷(例如三丁基磷)的作用下，加热得到含有2H-吲唑结构母核结构的中间体S3；
步骤2：S3与Ar取代的硼酸、Ar取代的硼酸酯、或者其它Ar取代的硼酸的衍生物发生Suzuki偶联反应，生成中间体S4；
步骤3：中间体S4与溴代试剂(例如NBS,NCS)反应，得到卤素取代的中间体S5；
步骤4：中间体S5与R’-H、R’取代的硼酸、R’取代的硼酸酯、或者其它R’取代的硼酸的衍生物发生C-N偶联、C-O偶联、Suzuki偶联反应或者其他C-C偶联，得到中间体S6；
步骤5：中间体S6与Z-Cl、Z-OSu、Z的活化酯等Z酰化试剂反应，直接生成目标化合物II-VII；
步骤6：中间体S6的R’基团，基于现有文献报道的方法，例如参考ComprehensiveOrganic Transformations(Richard C.Larock,Print ISBN:9781119166306)和Protective Groups in Organic Synthesis(Peter G.M.Wuts,ISBN:978-1-118-05748-3)中所描述方法，对其中相应的化学官能团进行保护和脱保护操作、以及完成相应官能团转化变换，合成R1所需要结构，最终得到中间体S7；
步骤7：中间体S7可以与Z-Cl反应，直接生成目标化合物II-VII；
步骤8：中间体S6的R”团，基于现有文献报道的方法，例如参考ComprehensiveOrganic Transformations(Richard C.Larock,Print ISBN:9781119166306)和Protective Groups in Organic Synthesis(Peter G.M.Wuts,ISBN:978-1-118-05748-3)中所描述方法，对其中相应的化学官能团进行保护和脱保护操作、以及完成相应官能团转化变换，可以合成R2所需要结构，最终得到中间体S8；
步骤9：中间体S8与Z-Cl、、Z-OSu、Z的活化酯等Z酰化试剂反应，直接生成目标化合物II-VII；
化合物(VIII-XIII)总的合成方案如以下合成路线所示：
Figure BDA0002397098560000111
其中X，R’，R”定义同上；
步骤1：邻位硝基苯甲醛S11和氨基化合物S12在有机磷(例如三丁基磷)的作用下，加热得到含有2H-吲唑结构母核结构的中间体S13；
步骤2：S13与Ar取代的硼酸、Ar取代的硼酸酯、或者其它Ar取代的硼酸的衍生物发生Suzuki偶联反应，生成中间体S14；
步骤3：中间体S14与溴代试剂(例如NBS,NCS)反应，得到卤素取代的中间体S15；
步骤4：中间体S15与R’-H、R’取代的硼酸、R’取代的硼酸酯、或者其它R’取代的硼酸的衍生物发生C-N偶联、C-O偶联、Suzuki偶联反应或者其他C-C偶联，得到中间体S16；
步骤5：中间体S16可以与Z-Cl、Z-OSu、Z的活化酯等Z酰化试剂反应，直接生成目标化合物VIII-XIII；
步骤6：中间体S16的R’基团，基于现有文献报道的方法，例如参考ComprehensiveOrganic Transformations(Richard C.Larock,Print ISBN:9781119166306)和Protective Groups in Organic Synthesis(Peter G.M.Wuts,ISBN:978-1-118-05748-3)中所描述方法，对其中相应的化学官能团进行保护和脱保护操作、以及完成相应官能团转化变换，合成R1所需要结构，最终得到中间体S17；
步骤7：中间体S17可以与Z-Cl反应，直接生成目标化合物VIII-XIII；
步骤8：中间体S16的R”基团，基于现有文献报道的方法，例如参考ComprehensiveOrganic Transformations(Richard C.Larock,Print ISBN:9781119166306)和Protective Groups in Organic Synthesis(Peter G.M.Wuts,ISBN:978-1-118-05748-3)中所描述方法，对其中相应的化学官能团进行保护和脱保护操作、以及完成相应官能团转化变换，可以合成R2所需要结构，最终得到中间体S18；
步骤9：中间体S18与Z-Cl、、Z-OSu、Z的活化酯等Z酰化试剂反应，直接生成目标化合物VIII-XIII；
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)提供了一类结构新颖的具有2H-吲唑结构及其类似结构的小分子化合物，其制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单、对应选择性好等优点。所述的化合物在在kRAS突变细胞株中具有很好的细胞活性，且可以诱导细胞内的kRAS，抑制kRAS下游ERK激酶的磷酸化水平，对于kRAS下游生物信号通路有显著影响。
(2)提供了一种kRAS抑制剂，该类抑制剂在kRAS突变细胞株中表现出很强的细胞生长抑制活性，同时促进细胞内kRAS的降解，是一类潜在的***疾病的的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是质量百分比和质量分数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实验实施例1：化合物的合成
合成中间体：
Figure BDA0002397098560000131
步骤一：合成3-(6-溴-2H-吲唑-2-丁基)-1-醇(ZA156)
将4-溴-2-硝基-苯甲醛(1.1447g，5.0mmol)、3-氨基-1-丁醇(490.3mg，5.5mmol)加入到茄型瓶中，后加入25ml异丙醇，在80℃下加热搅拌4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，随后加入nBu3P(3.03g，15mmol)，80℃下加热反应16小时。待反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂后用层析柱分离纯化，得到目标化合物1.25g。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J＝1.0Hz,1H),7.90(p,J＝0.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),4.92(h,J＝6.9Hz,1H),3.64(dd,J＝5.2,11.0Hz,1H),3.34(dt,J＝5.8,11.4Hz,1H),2.17(td,J＝5.0,6.8Hz,2H),1.72(d,J＝7.0Hz,3H).
步骤二：合成3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-丁基)-1-醇(ZA158)
将ZA156(670mg，2.5mmol)、2-三氟甲基苯硼酸(1.01g，6.25mmol)溶于DME(20ml)与Na2CO3(2M aq，10ml)的混合溶液中，除去体系中的氧气并充氮气，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2,再次除氧气充氮气后95℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温，加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干后用层析柱分离纯化。得到目标产物698mg。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J＝0.9Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.70-7.63(m,3H),7.58(q,J＝8.0,8.7Hz,1H),7.51(q,J＝6.7,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),4.96(q,J＝6.9Hz,1H),3.67(dt,J＝5.4,10.6Hz,1H),3.42(dq,J＝6.2,11.6Hz,1H),2.55(t,J＝5.6Hz,1H),2.21(td,J＝4.9,6.7Hz,2H),1.75(d,J＝6.9Hz,3H).
Figure BDA0002397098560000132
参照上述合成ZA158的方法和操作步骤，依次选用相应的胺以及硼酸酯作为连续两步的反应原料，可以合成3-(6-(2-(甲基)苯基)-2H-吲唑-2-丁基)-1-醇(ZB086)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.69(dd,J＝0.9,8.6Hz,1H),7.64(q,J＝1.1Hz,1H),7.31(dt,J＝2.6,6.7Hz,3H),7.28(s,1H),7.10(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),4.96(h,J＝6.9Hz,1H),3.68(dd,J＝5.0,11.2Hz,1H),3.42(d,J＝6.2Hz,1H),2.75(s,1H),2.34(s,3H),2.25-2.16(m,2H),1.75(d,J＝6.8Hz,3H).
Figure BDA0002397098560000141
参照上述合成ZA158的方法和操作步骤，依次选用相应的胺以及硼酸酯作为连续两步的反应原料，可以合成3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丙-1-醇(合成方法参见ZB139)：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J＝1.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(dd,J＝1.0,8.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),4.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.78(s,1H),2.29-2.12(m,2H).ESI-MS理论计算值C17H15F3N2O[M+H]+＝321.11；实验测得：32107
Figure BDA0002397098560000142
参照上述合成ZA156的方法和操作步骤，选用4-溴-2-硝基-苯甲醛和1,3-环己二胺作为反应原料，可以合成3-(6-溴-2H-吲唑-2-基)环己-1-胺(ZC028)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝1.0Hz,1H),7.85(d,J＝1.0Hz,1H),7.81(tt,J＝0.8,1.7Hz,2H),7.46(dd,J＝0.7,3.5Hz,1H),7.44(dd,J＝0.7,3.5Hz,1H),7.08(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),7.06(dd,J＝1.6,4.4Hz,1H),4.82(tt,J＝4.0,10.3Hz,1H),4.37(tt,J＝3.8,12.1Hz,2H),3.46(q,J＝4.1Hz,1H),2.88(ddt,J＝3.8,7.6,11.3Hz,1H),2.37(dtd,J＝1.8,3.6,11.5Hz,2H),2.26-2.21(m,1H),2.20-2.14(m,1H),2.09(dd,J＝4.3,12.8Hz,1H),2.03-1.96(m,1H),1.91(dtt,J＝3.7,7.6,14.3Hz,3H),1.77-1.71(m,2H),1.55(dd,J＝4.6,9.3Hz,1H),1.45(tdd,J＝3.6,10.0,13.3Hz,1H).
合成终产物1：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHD100)
Figure BDA0002397098560000143
步骤1：合成3-(6-溴-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD111)
在150mL圆底烧瓶中，依次加入原料4-溴-2-硝基-苯甲醛(3.06g，13.3mmol)、3-N,N-二甲氨基丙胺(2.36g，23.1mmol)、异丙醇(30mL)，在80℃下加热搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，随后加入(n-Bu)3P(5.904g,29.2mmol)，继续在80℃下加热16小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪除去大部分溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯、甲醇)得目标产物WHD111(2.50g)。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),4.46(t,J＝6.8Hz,2H),2.23(t,J＝9.0Hz,2H),2.21(s,6H),2.17-2.11(m,2H).
步骤2：合成3-(6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD91)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.25g，0.89mmol)、2-氟苯硼酸(0.2577g,1.84mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0754g，0.09mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHD91(0.32)。1HNMR(CDCl3,400MHz):7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(td,J＝7.76and 1.8Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.25-7.15(m,2H),4.51(t,J＝6.7Hz,2H),2.28-2.25(m,2H),2.23(s,6H),2.22-2.16(m,2H).
步骤3：合成3-(3-溴-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD93)
将原料WHD91(0.292g,0.98mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.1735g,0.98mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHD93(0.37g)，直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.82(s,1H),7.57(d,J＝8.68Hz,1H),7.51(td,J＝7.8,1.72Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.26-7.15(m,2H),4.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.36(s,6H),2.30-2.23(m,2H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHD94)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHD93(0.33g,0.88mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.3806g,1.23mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0657g，0.08mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHD94(0.4155g)。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.82(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.26-7.15(m,2H),4.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.36(s,6H),2.30-2.23(m,2H).
步骤5：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHD95)
将原料WHD94(0.4155g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd/C(0.0415g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHD95直接用于下一步反应。
步骤6：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHD100)
原料WHD95(25mg,0.05mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(0.5mL)，然后加入丙烯酰氯(6mg,0.06mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHD100的三氟醋酸盐7.6mg(条件：20％CH3CN起始，保留时间11.6min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.52(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.26(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.88(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.82(d,J＝13.2Hz,1H),4.65(t,J＝6.6Hz,2H),4.35(d,J＝13.7Hz,1H),3.57(tt,J＝12.2,3.9Hz,1H),3.38(t,J＝12.2Hz,1H),3.24(t,J＝7.9Hz,2H),2.97-2.91(m,1H),2.92(s,6H),2.41(p,J＝6.7Hz,2H),2.27-2.11(m,2H),2.07(s,2H).ESI-MS理论计算值C26H32FN4O[M+H]+＝435.25；实验测得：435.95。
合成终产物2：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(4-喹啉基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHD137)
Figure BDA0002397098560000161
步骤1：合成3-(6-(4-喹啉基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD124)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.2952g，1.05mmol)、喹啉-4-硼酸(0.2405g,1.39mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0814g，0.1mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHD124(0.38)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.88(s,1H),8.37(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.76(s,1H),7.57(s,1H),7.52(s,1H),7.22(s,1H),4.56(t,J＝6.2Hz,2H),2.35(t,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,6H),2.23-2.20(m,2H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-(4-喹啉基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD129)
将原料WHD124(0.37g,1.12mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.2039g,1.15mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHD129(0.45g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(4-喹啉基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHD130)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHD129(0.24g,0.59mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.2752g,0.89mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0519g，0.06mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHD130(0.2843g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.96(d,J＝4.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),6.07(s,1H),4.47(t,J＝7.2Hz,2H),4.21(d,J＝1.9Hz,2H),3.76(t,J＝5.4Hz,2H),2.61(s,2H),2.37(t,J＝6.9Hz,2H),2.24(s,6H),2.26-2.17(m,2H),1.54(s,9H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(4-喹啉基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHD133)
将原料WHD130(0.2g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.1075g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHD133(0.13g)直接用于下一步反应。
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(4-喹啉基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHD137)
原料WHD133(0.13g,0.25mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(1mL)，然后加入丙烯酰氯(27mg,0.3mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHD137的三氟醋酸盐8.3mg(纯化条件：5％CH3CN起始，保留时间27min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.22(d,J＝5.7Hz,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,2H),8.31(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(td,J＝8.4,1.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.98-7.96(m,1H),7.94(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),6.89(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝10.7,2.0Hz,1H),4.85(d,J＝12.6Hz,1H),4.73(t,J＝6.8Hz,2H),4.38(d,J＝12.9Hz,1H),3.67(tt,J＝12.1,3.8Hz,1H),3.42(t,J＝12.4Hz,1H),3.33-3.29(m,2H),3.01-2.93(m,1H),2.94(s,6H),2.47(p,J＝6.8Hz,2H),2.34-2.16(m,2H),2.13(s,2H).ESI-MS理论计算值C29H34N5O[M+H]+＝468.27；实验测得：468.54.
合成终产物3：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-萘基-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHD157)
Figure BDA0002397098560000171
步骤1：合成3-(6-萘基-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD138)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.2120g，0.75mmol)、1-萘硼酸(0.1888g,1.10mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0557g，0.07mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHD138(0.1961)。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.30(s,1H),7.92-7.84(m,3H),7.79-7.78(m,1H),7.65(s,1H),7.53-7.40(m,4H),7.20-7.19(m,1H),4.53(s,2H),2.34(s,2H),2.24-2.20(m,8H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-萘基-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD145)
将原料WHD138(0.1961g,0.596mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.1184g,0.67mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHD145(0.24g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-萘基-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHD148)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHD145(0.12g,0.29mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.1324g,0.43mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0278g，0.03mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHD148(0.1479g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.54(t,J＝8.7Hz,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),6.15(s,1H),4.53(t,J＝6.8Hz,2H),4.22(s,2H),3.77(s,2H),2.84(d,J＝5.3Hz,2H),2.63(s,2H),2.59(s,6H),2.32(p,J＝7.2Hz,2H),1.53(s,9H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-萘基-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHD152)
将原料WHD148(0.1479g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.0506g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHD152(0.079g)直接用于下一步反应。
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-萘基-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHD157)
原料WHD152(0.079g,0.15mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(1mL)，然后加入丙烯酰氯(15mg,0.16mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHD157的三氟醋酸盐16mg(纯化条件：10％CH3CN起始，保留时间26min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝5.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.49(td,J＝6.9,1.0Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.16(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),6.88(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.84(d,J＝8.5Hz,1H),4.68(td,J＝6.4,2.4Hz,2H),4.38(d,J＝13.2Hz,1H),3.61(tt,J＝12.2,3.8Hz,1H),3.39(t,J＝12.3Hz,1H),3.26(t,J＝7.8Hz,2H),2.98-2.89(m,1H),2.92(s,6H),2.43(p,J＝6.8Hz,2H),2.30-2.19(m,2H),2.09(d,J＝12.7Hz,2H).ESI-MS理论计算值C30H35N4O[M+H]+＝467.27；实验测得：467.56.
合成终产物4：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-甲苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE05)
Figure BDA0002397098560000191
步骤1：合成3-(6-(2-甲苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD144)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.2117g，0.75mmol)、2-甲苯硼酸(0.1477g,1.08mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0580g，0.07mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHD144(0.2037)。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.26(d,J＝0.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.27-7.23(m,4H),7.04(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),4.51(t,J＝6.8Hz,2H),2.34(dd,J＝9.0,6.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.25(s,6H),2.20(t,J＝7.6Hz,2H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-(2-甲苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD155)
将原料WHD144(0.2037g,0.7mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.1330g,0.75mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHD155(0.24g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-甲苯基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHD156)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHD155(0.12g,0.32mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.1527g,0.49mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0274g，0.033mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHD156(0.15g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.29-7.22(m,3H),7.05(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),6.14(s,1H),4.55(t,J＝6.6Hz,2H),4.22(s,2H),3.77(s,2H),3.12((t,J＝7.6Hz,2H),2.81(s,6H),2.62(s,2H),2.39(p,J＝6.7Hz,2H),2.25(s,3H),1.52(s,9H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-甲苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHE01)
将原料WHD156(0.15g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.0296g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHE01直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.27-7.21(m,4H),7.00(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),4.62(t,J＝6.4Hz,2H),4.30(d,J＝13.4Hz,2H),3.51-3.45(m,1H),3.14-3.03(m,4H),2.80(s,6H),2.36(p,J＝7.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.20-2.10(m,2H),1.97(d,J＝9.2Hz,2H),1.51(s,9H).
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-甲苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE05)
原料WHE01(50mg,0.105mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(1mL)，然后加入丙烯酰氯(9.73mg,0.108mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE05的三氟醋酸盐20mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间17.6min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.28-7.20(m,4H),7.01(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),6.87(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.82(d,J＝13.0Hz,1H),4.66(t,J＝6.72Hz,2H),4.35(d,J＝13.6Hz,1H),3.58(tt,J＝12.2,3.52Hz,1H),3.40(d,J＝13.0Hz,1H),3.25(t,J＝8.0Hz,2H),2.97-2.90(m,1H),2.92(s,6H),2.41(p,J＝6.7Hz,2H),2.24(s,3H),2.23-2.17(m 2H),2.05(d,J＝18.9Hz,2H).ESI-MS理论计算值C27H35N4O[M+H]+＝431.27；实验测得：431.38.
合成终产物5：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-甲基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE09)
Figure BDA0002397098560000201
步骤1：合成3-(6-(3-甲基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD160)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.2035g，0.72mmol)、3-甲基苯硼酸(0.1448g,1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0592g，0.072mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHD160(0.1510g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.16(s,1H),7.78(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.13(s,1H),4.44(s,2H),2.38(s,3H),2.28(s,2H),2.20(s,6H),2.19-2.15(m,2H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-(3-甲基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE02)
将原料WHD160(0.1510g,0.52mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.1120g,0.63mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHE02(0.19g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3-甲苯基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHE04)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHE02(0.10g,0.27mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.1287g,0.416mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0293g，0.036mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHE04(0.13g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.73(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.51(t,J＝6.6Hz,2H),4.21(s,2H),3.77(s,2H),2.91-2.84(m,2H),2.63(s,6H),2.51-2.42(m,2H),2.34-2.27(m,2H),1.94(s,3H),1.52(s,9H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3-甲基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHE07)
将原料WHE04(0.13g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.0302g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHE07(0.13g)直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.48(s,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),4.29(d,J＝12.7Hz,2H),3.49-3.43(m,1H),3.11-3.01(m,4H),2.78(s,6H),2.51-2.47(m,2H),2.41(s,3H),2.39-2.35(m,2H),2.18-2.09(m,2H),1.52(s,9H).
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-甲基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE09)
原料WHE07(0.065g,0.136mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(2mL)，然后加入丙烯酰氯(12.2mg,0.136mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE09的三氟醋酸盐21.2mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间17.8min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.48(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.18-7.17(m,1H),6.87(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.82(d,J＝12.8Hz,1H),4.64(t,J＝6.6Hz,,2H),4.35(d,J＝13.0Hz,1H),3.55(tt,J＝12.2,3.7Hz,1H),3.37(t,J＝12.2Hz,2H),3.25(t,J＝7.9Hz,2H),2.92(s,6H),2.41(s,3H),2.44-2.36(m,2H),2.18-2.15(m,2H),2.06(s,2H).ESI-MS理论计算值C27H35N4O[M+H]+＝431.27；实验测得：431.35。
合成终产物6：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-羟基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE11)
Figure BDA0002397098560000221
步骤1：合成3-(6-(2-羟基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD141)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.2099g，0.74mmol)、2-羟基苯硼酸(0.1611g,1.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0594g，0.073mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHD141(0.2007g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.19(s,1H),7.73(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.33-7.31(m,1H),7.30(t,J＝1.3Hz,2H),7.21-7.14(m,1H),6.92(d,J＝4.4Hz,1H),6.90(d,J＝7.0Hz,1H),4.48(t,J＝6.8Hz,2H),2.31(t,J＝6.7Hz,2H),2.21(s,6H),2.23-2.16(m,2H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-(2-羟基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD149)
将原料WHD141(0.2g,0.68mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.1239g,0.75mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHD154(0.24g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-羟基苯基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHD154)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHD149(0.13g,0.33mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.1761g,0.57mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0298g,0.036mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHD154(0.1g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.23(d,J＝11.7Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.36-7.15(m,3H),6.94-6.87(m,1H),6.00(s,0.5H),5.80(s,0.5H),4.52(s,2H),4.04(s,2H),3.63(s,2H),2.58-2.49(m,1),2.49(s,6H),2.43(s,2H),2.27(s,2H),1.49(s,4H),1.48(s,5H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-羟基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHE08)
将原料WHD154(0.1g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.0272g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHE08直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.36(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),7.20(d,J＝25.7Hz,1H),7.11(dd,J＝20.9,8.4Hz,1H),6.92(dd,J＝14.1,8.2Hz,1H),4.65(t,J＝6.5Hz,2H),4.20(d,J＝12.8Hz,1H),3.51(d,J＝12.0Hz,1H),3.24-3.06(m,3H),2.89(s,6H),2.88-2.83(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.47(s,2H),2.10(d,J＝13.0Hz,1H),1.95(t,J＝11.3Hz,1H),1.89(d,J＝12.7Hz,1H),1.63-1.53(m,1H),1.47(s,9H).
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-羟基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE11)
原料WHE08(18.8mg,0.0393mmol)溶于CH2Cl2(1mL)，加TFA(0.5mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(0.9mL)，然后加入丙烯酰氯(3.54mg,0.0393mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE11的三氟醋酸盐4mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间12min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.26(d,J＝0.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.70(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.19(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.7,2.0Hz,1H),4.70(d,J＝13.0Hz,1H),4.61(t,J＝6.4Hz,2H),4.22(d,J＝13.3Hz,1H),3.25(d,J＝13.2Hz,1H),3.17(d,J＝8.0Hz,2H),2.88(s,6H),2.85-2.77(m,2H),2.49-2.37(p,J＝6.9Hz,2H),1.93(s,2H),1.67-1.58(m,2H).ESI-MS理论计算值C26H33N4O2[M+H]+＝433.25；实验测得：433.23.
合成终产物7：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-羟基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE19)
Figure BDA0002397098560000231
步骤1：合成3-(6-(3-羟基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD142)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.2155g，0.76mmol)、3-羟基苯硼酸(0.1712g,1.24mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0591g，0.072mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHD142(0.2254g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.24(s,1H),7.76-7.74(m,2H),7.36(dd,J＝9.0,1.4Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.18-7.07(m,2H),6.79(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),4.51(t,J＝6.8Hz,2H),2.36(d,J＝6.8Hz,2H),2.26(s,6H),2.24-2.18(m,2H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-(3-羟基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHD150)
将原料WHD142(0.2200g,0.75mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.1334g,0.75mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHD150(0.28g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3-羟苯基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHD153)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHD150(0.14g,0.37mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.1833g,0.59mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0301g，0.037mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHD153(0.1777g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.31-8.25(m,1H),7.76-7.59(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.03-6.80(m,2H),5.58(s,1H),4.60(td,J＝6.6,2.2Hz,2H),3.78(s,2H),3.22(q,J＝7.7Hz,2H),3.14-3.11(m,2H),2.90(s,6H),2.46-2.41(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.35(d,J＝13.4Hz,9H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3-羟基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHE12)
将原料WHD153(0.1777g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.0450g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHE12(0.13g)直接用于下一步反应。
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-羟基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE19)
原料WHE12(0.0252g,0.053mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(1mL)，然后加入丙烯酰氯(4.74mg,0.053mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE19的三氟醋酸盐14.5mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间12.4min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.31(dt,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(t,J＝1.8Hz,1H),6.87(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.0,2.3,0.7Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.81(d,J＝12.3Hz,1H),4.63(td,J＝6.6,1.2Hz,2H),4.35(d,J＝13.5Hz,1H),3.67(t,J＝7.5Hz,0.5H),3.55(tt,J＝12.2,7.5Hz,1H),3.48-3.44(m,0.5H),3.37(t,J＝12.0Hz,1H),3.24(t,J＝7.7Hz,1H),3.13(s,1H),2.92(s,6H),2.55-2.49(m,0.5H),2.40(p,J＝7.6Hz,1.5H),2.18(p,J＝9.5Hz,2H),2.05(s,2H).ESI-MS理论计算值C26H33N4O2[M+H]+＝433.25；实验测得：433.29.
合成终产物8：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE23)
Figure BDA0002397098560000251
步骤1：合成3-(6-(2-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE15)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.15g，0.53mmol)、2-三氟甲基苯硼酸(0.1540g,0.8mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0428g，0.052mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHE15(0.1463g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.29(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),4.52(t,J＝6.8Hz,2H),2.38(t,J＝8.0Hz,2H),2.27(s,6H),2.23(p,J＝7.1Hz,2H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-(2-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE17)
将原料WHE15(0.14g,0.40mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.0783g,0.44mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHE17(0.17g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHE18)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHE17(0.10g,0.23mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.1188g,0.38mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0245g，0.03mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHE18(0.2g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),6.15(s,1H),4.54(t,J＝6.8Hz,2H),4.22(s,2H),3.78-3.76(m,2H),2.99(t,J＝8.0Hz,2H),2.71(s,6H),2.62(s,2H),2.35(p,J＝6.9Hz,2H),1.52(s,9H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHE20)
将原料WHE18(0.2g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.0789g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHE20(0.1833g)直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.80(d,J＝4.0Hz,1H),7.78(d,J＝3.1Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),4.63(t,J＝6.8Hz,2H),4.30(d,J＝13.1Hz,2H),3.53-3.47(m,1H),3.10-3.01(m,4H),2.76(s,6H),2.38(p,J＝6.9Hz,2H),2.14(qd,J＝12.6,4.2Hz,2H),1.99-1.94(m,2H),1.51(s,9H).
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE23)
原料WHE20(0.107g,0.2mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(2mL)，然后加入丙烯酰氯(18.2mg,0.2mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE23的三氟醋酸盐54.5mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间18.2min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.80(t,J＝7.4Hz,2H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.7,2.0Hz,1H),4.82(d,J＝13.0Hz,1H),4.66(t,J＝6.6Hz,2H),4.35(d,J＝13.4Hz,1H),3.59(tt,J＝12.2,3.3Hz,1H),3.38(t,J＝13.0Hz,1H),3.26(t,J＝8.0Hz,2H),2.97(d,J＝12.2Hz,1H),2.92(s,6H),2.42(p,J＝6.7Hz,2H),2.29-2.13(m,2H),2.08(s,2H).ESI-MS理论计算值C27H32F3N4O[M+H]+＝485.24；实验测得：485.48.
合成终产物9：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE53)
Figure BDA0002397098560000261
步骤1：合成3-(6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE31)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.2122g，0.75mmol)、3-甲氧基苯硼酸(0.1612g,1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0590g，0.072mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHE31(0.093g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.25(s,1H),7.77(s,1.5H),7.75(s,0.5H),7.39–7.35(m,2H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(t,J＝2.0Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),4.52(t,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,3H),2.52-2.42(m,2H),2.34(s,6H),2.23(p,J＝7.0Hz,2H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE39)
将原料WHE31(0.093g,0.3mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.0546g,0.3mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHE39(0.116g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3-甲氧苯基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHE43)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHE39(0.116g,0.3mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.1366g,0.44mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0245g，0.03mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHE43(0.17g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.74(s,0.6H),7.67(dd,J＝8.6,3.4Hz,0.6H),7.61(dd,J＝8.6,3.4Hz,0.3H),7.56(s,0.3H),7.38–7.34(m,1.5H),7.24-7.10(m,2H),6.94-6.89(m,1.5H),6.11(s,1H),4.50(t,J＝6.5Hz,2H),4.21(s,2H),3.86(s,1.9H),3.82(s,1.1H),3.76(s,2H),2.79(s,2H),2.52-2.47(m,6H),2.28(s,2H),1.52(s,9H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHE47)
将原料WHE43(0.17g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.0634g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHE47(0.112g)直接用于下一步反应。
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE53)
原料WHE47(0.1g,0.2mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(2mL)，然后加入丙烯酰氯(14.9mg,0.17mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE53的三氟醋酸盐3.2mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间17.2min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.85-7.75(m,2H),7.56(s,1H),7.38-7.33(m,1H),7.27-7.16(m,2H),6.94-6.81(m,2H),6.27(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.82(d,J＝12.6Hz,1H),4.66-4.61(m,2H),4.35(d,J＝12.8Hz,1H),3.97-3.82(m,3H),3.59–3.53(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.25(t,J＝7.9Hz,2H),2.92(s,6H),2.41(p,J＝6.5Hz,2H),2.22-2.15(m,2H),2.06-2.03(m,2H).ESI-MS理论计算值C27H35N4O2[M+H]+＝447.27；实验测得：447.26。
合成终产物10：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE54)
Figure BDA0002397098560000281
步骤1：合成3-(6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE30)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.2121g，0.75mmol)、2-甲氧基苯硼酸(0.1615g,1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0582g，0.07mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHE30(0.073g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.22(s,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.35-7.31(m,2H),7.23(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),4.50(t,J＝6.8Hz,2H),3.80(s,3H),2.36(dd,J＝8.9,6.1Hz,2H),2.27(s,6H),2.19(p,J＝7.1Hz,2H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE38)
将原料WHE30(0.073g,0.24mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.0423g,0.24mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHE38(0.09g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHE42)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHE38(0.09g,0.23mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.107g,0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0243g，0.03mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHE42(0.10g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.60(s,1H),7.56(s,1H),7.39-7.32(m,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.10(s,1H),4.45(t,J＝6.9Hz,2H),4.20(s,2H),3.79(s,3H),3.75(s,2H),2.59(s,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H),2.27(s,6H),2.17(p,J＝7.2Hz,2H),1.52(s,9H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHE46)
将原料WHE42(0.17g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.0603g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHE46(0.16g)直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.34-7.31(m,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),4.54(t,J＝6.9Hz,2H),4.29(d,J＝12.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.46-3.40(m,2H),3.00(s,2H),2.65(s,2H),2.46(s,.6H),2.22-2.20(m,2H),2.15-2.09(m,2H),1.52(s,9H).
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE54)
原料WHE46(0.08g,0.16mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(2mL)，然后加入丙烯酰氯(14.6mg,0.16mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE54的三氟醋酸盐13.1mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间11.8min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.42-7.31(m,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),5.80(d,J＝10.6Hz,1H),4.82(d,J＝13.5Hz,1H),4.63(s,2H),4.35(d,J＝13.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.73-3.62(m,2H),3.62-3.49(m,1H),3.23(t,J＝7.8Hz,1H),3.13(s,1H),2.91(s,6H),2.40(p,J＝6.8Hz,2H),2.19(s,2H),2.06(s,2H).ESI-MS理论计算值C27H35N4O2[M+H]+＝447.27；实验测得：447.36
合成终产物11：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE58)
Figure BDA0002397098560000291
步骤1：合成3-(6-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE32)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.2175g，0.77mmol)、3-三氟甲基苯硼酸(0.2029g,1.07mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0591g，0.072mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHE32(0.011)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.30(d,J＝4.2Hz,1H),7.96-7.93(m,2H),7.84-7.82(m,2H),7.67-7.66(m,2H),7.42-7.39(m,1H),4.59(t,J＝6.7Hz,0.8H),4.53(t,J＝6.9Hz,1.2H),2.40-2.36(m,2H),2.27(s,6H),2.25-2.20(m,2H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE40)
将原料WHE32(0.11g,0.32mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.0638g,0.36mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHE40(0.13g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHE44)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHE40(0.13g,0.3mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.1436g,0.46mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0274g，0.03mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHE44(0.075g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.96(d,J＝4.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.68-7.66(m,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.13(s,1H),4.52(t,J＝6.6Hz,2H),4.22(s,2H),3.77(s,2H),2.80(s,2H),2.61-2.58(m,8H),2.30(s,2H),1.52(s,9H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHE48)
将原料WHE44(0.075g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.0354g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHE48(0.0905g)直接用于下一步反应。
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE58)
原料WHE48(0.09g,0.17mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(2mL)，然后加入丙烯酰氯(15.4mg,0.17mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE58的三氟醋酸盐22.5mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间29min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.95-7.90(m,3H),7.83(s,1H),7.67(d,J＝1.1Hz,2H),7.66(s,2H),7.37(dd,J＝8.9,1.5Hz,1H),6.88(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.83(d,J＝12.6Hz,1H),4.67(t,J＝6.7Hz,2H),4.36(d,J＝13.8Hz,1H),3.58(tt,J＝12.2,3.3Hz,1H),3.38((t,J＝12.7Hz,1H),3.26(t,J＝7.9Hz,2H),2.93(s,6H),2.97-2.89(m,1H),2.42(p,J＝6.6Hz,2H),2.28-2.11(m,2H),2.07(s,2H).ESI-MS理论计算值C27H32F3N4O[M+H]+＝485.24；实验测得：485.30。
合成终产物12：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE71)
Figure BDA0002397098560000311
步骤1：合成3-(6-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE52)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.2006g，0.71mmol)、吡啶-2-硼酸(0.1365g,1.11mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0589g，0.072mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHE52(0.1972)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.29-8.15(m,2H),7.92-7.75(m,3H),7.71-7.57(m,2H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),4.48(t,J＝6.5Hz,1H),2.39(t,J＝8.5Hz,2H),2.32(s,2H),2.29(s,4H),2.25-2.18(m,2H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE55)
将原料WHE52(0.1972g,0.7mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.1486g,0.84mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHE55(0.25g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHE57)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHE55(0.25g,0.70mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.3250g,1.05mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0619g，0.07mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHE57(0.109g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.77-7.65(m,2H),7.38(q,J＝4.6Hz,1H),6.13(s,1H),4.48(t,J＝7.2Hz,2H),4.21(s,2H),3.76(s,2H),2.61(s,2H),2.45(s,6H),2.35(t,J＝7.4Hz,2H),2.20-2.14(m,2H),1.52(s,9H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHE63)
将原料WHE57(0.109g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.0436g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHE63(0.1g)直接用于下一步反应。
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE71)
原料WHE63(0.1g,0.21mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(2mL)，然后加入丙烯酰氯(19mg,0.21mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE71的三氟醋酸盐3.1mg(纯化条件：5％CH3CN起始，保留时间18.2min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.80(dd,J＝5.6,0.8Hz,1H),8.50(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(ddd,J＝7.4,5.8,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),6.91-6.83(m,1H),6.31-6.25(m,1H),5.82-5.78(m,1H),4.83(d,J＝11.4Hz,1H),4.70(t,J＝6.6Hz,1.5H),4.65(t,J＝6.7Hz,0.5H),4.36(d,J＝11.6Hz,1H),3.68-3.54(m,2H),3.39(t,J＝12.5Hz,1H),3.28-3.23(m,2H),2.93(s,4.5H),2.91(s,1.5H),2.48-2.38(m,2H),2.20-2.16(m,2H),2.09-2.01(m,2H).ESI-MS理论计算值C25H32N5O[M+H]+＝418.25；实验测得：418.27
合成终产物13：1-(4-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHE87)
Figure BDA0002397098560000321
步骤1：制备4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHE85)
(a)在50mL干燥的双颈瓶中，依次加入Pd2(dba)3(0.0498g,0.054mmol)、BINAP(0.0990g,0.159mmol)及甲苯4mL，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入WHD93(0.2023g,0.539mmol)、4-氨基-1-(N-Boc)哌啶(0.2346g，1.17mmol)、tBuONa(0.2000g，2.08mmol)及甲苯5mL，抽换气两次，N2保护下将第一步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，滤膜过滤后，HPLC纯化条件：30％CH3CN起始，保留时间12min，得WHE85的三氟醋酸盐(28mg)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(tt,J＝7.8,2.3Hz,1H),7.55-7.43(m,2H),7.33(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.27(ddd,J＝11.1,8.2,1.3Hz,1H),4.47-4.41(m,2H),4.39-4.31(m,1H),4.20(d,J＝13.8Hz,2H),3.28-3.26(m,2H),3.09-3.06(m,2H),2.92(s,6H),2.39-2.31(m,2H),2.17(d,J＝10.8Hz,,2H),1.75-1.68(m,2H),1.48(s,9H).
步骤2：合成1-(4-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHE87)
将上一步产物WHE85(20mg,0.04mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF，加Et3N(1.0mL)，然后加入丙烯酰氯(4.2mg,0.047mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE87的三氟醋酸盐10.8mg。(HPLC条件：25％CH3CN起始，保留时间11.4min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.10(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.58(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(dd,J＝11.0,8.4Hz,1H),6.82(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.65(d,J＝13.7Hz,1H),4.43(t,J＝7.0Hz,2H),4.25(d,J＝13.8Hz,1H),3.68(t,J＝7.4Hz,0.5H),3.51-3.39(m,1.5H),3.28-3.24(m,1.5H),3.14(s,1.5H),3.03(t,J＝12.8Hz,1H),2.91(s,5H),2.45-2.41(m,0.5H),2.38-2.31(p,J＝7.1Hz,1.5H),2.25(s,2H),1.77-1.66(m,2H).ESI-MS理论计算值C26H33FN5O[M+H]+＝450.26；实验测得：450.20.
合成终产物14和15：顺式-N-(4-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)环己烷基)丙烯酰胺(WHE94)和反式-N-(4-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)环己烷基)丙烯酰胺(WHE95)
Figure BDA0002397098560000331
步骤1：合成顺式-N-(4-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)环己烷基胺(WHE89-2)和反式-N-(4-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)环己烷基胺(WHE89-3)
(a)在50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0752g,0.08mmol)、BINAP(0.1562g,0.25mmol)及甲苯4mL，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHD93(0.3542g,0.94mmol)、1,4-二氨基-环己烷(0.2908g，2.55mmol)、tBuONa(0.3102g，3.23mmol)及甲苯5mL，抽换气两次，N2保护下将第一步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，滤膜过滤后，HPLC纯化(10％CH3CN起始，得到保留时间分别为7.5min(WHE89-2,45mg)和9min(WHE89-3,18mg)。WHE89-2：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.33(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.27(ddd,J＝11.1,8.2,1.1Hz,1H),4.44(t,J＝7.2Hz,2H),4.19-7.16(m,1H),3.29-3.26(m,2H),3.22-3.19(m,1H),2.92(s,6H),2.40-2.32(m,4H),2.22-2.19(m,2H),1.81-1.67(m,4H).WHE89-3：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.33(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.26(ddd,J＝11.1,8.2,1.1Hz,1H),4.51(t,J＝7.2Hz,2H),4.43(d,J＝3.1Hz,1H),3.42(d,J＝5.1Hz,1H),3.33-3.29(m,2H),2.92(s,6H),2.42-2.38(m,2H),2.12-2.02(m,8H).
步骤2：合成顺式-N-(4-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)环己烷基)丙烯酰胺(WHE94)和反式-N-(4-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)环己烷基)丙烯酰胺(WHE95)
(a)将原料WHE89-1(45mg,0.11mmol)溶于THF(8mL)，加Et3N(1.0mL)，然后加入丙烯酰氯(9.9mg,0.11mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE94的三氟醋酸盐26.5mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间15.8min)。(b)将原料WHE89-2(18mg,0.044mmol)溶于THF(8mL)，加Et3N(1.0mL)，然后加入丙烯酰氯(3.96mg,0.044mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE95的三氟醋酸盐16.8mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间16min)。WHE94和WHE95互为顺反异构体。WHE94：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.61(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.35(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.26(dd,J＝11.0,8.3Hz,1H),6.27(d,J＝2.8Hz,1H),6.26(s,1H),5.68(dd,J＝7.4,4.6Hz,1H),4.44(t,J＝7.1Hz,2H),4.14(tt,J＝11.3,3.9Hz,1H),3.84(tt,J＝11.5,3.7Hz,1H),3.31-3.27(m,2H),2.94(s,6H),2.40-2.33(m,2H),2.28(d,J＝12.6Hz,2H),2.12(d,J＝11.4Hz,2H),1.72(qd,J＝13.1,3.1Hz,2H),1.57(qd,J＝13.0,3.0Hz,2H).ESI-MS理论计算值C27H35FN5O[M+H]+＝464.27；实验测得：464.42.WHE95：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.58(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.34(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),6.39(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.24(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),5.66(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),4.47(t,J＝7.1Hz,2H),4.27-4.24(m,1H),4.04(s,1H),3.30-3.27(m,2H),2.92(s,6H),2.41-2.33(m,2H),2.04-1.84(m,8H).ESI-MS理论计算值C27H35FN5O[M+H]+＝464.27；实验测得：464.30.
合成终产物16：1-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHE96)
Figure BDA0002397098560000341
步骤1：合成3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(WHE92)
(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0480g,0.05mmol)、BINAP(0.0990g,0.16mmol)及甲苯4mL，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHD93(0.2099g,0.56mmol)、3-氨基氮杂环丁胺-1-羧酸叔丁酯(0.2172g，1.26mmol)、tBuONa(0.2015g，2.10mmol)及甲苯5mL，抽换气两次，N2保护下将第一步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，滤膜过滤后，HPLC纯化(纯化条件：30％CH3CN起始，保留时间10.2min)得WHE92的三氟醋酸盐(56mg)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.32(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.25(dd,J＝11.1,8.2Hz,1H),5.09-5.05(m,1H),4.51-4.47(m,4H),4.14-4.09(m,2H),3.32-3.28(m,2H),2.93(s,6H),2.44-2.36(m,2H),1.47(s,9H).
步骤2：合成1-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHE96)
将原料WHE92(43mg,0.092mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(1.0mL)，然后加入丙烯酰氯(8.29mg,0.092mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE96的三氟醋酸盐22.7mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间16.8min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.32(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.25(ddd,J＝11.0,8.3,0.7Hz,1H),6.40(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),5.19-5.13(m,1H),4.87(t,J＝8.3Hz,1H),4.62(dd,J＝10.4,7.8Hz,1H),4.48(t,J＝7.2Hz,2H),4.48(d,J＝5.0Hz,1H),4.22(dd,J＝10.9,4.6Hz,1H),3.31-3.27(m,2H),2.92(s,6H),2.44-2.36(m,2H).ESI-MS理论计算值C24H29FN5O[M+H]+＝422.23；实验测得：422.76.
合成终产物17：N-(1-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺(WHE97)
Figure BDA0002397098560000351
步骤1：(1-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(WHE93)
(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0480g,0.05mmol)、BINAP(0.0990g,0.16mmol)及甲苯4mL，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHD93(0.1950g,0.52mmol)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.3458g，1.66mmol)、tBuONa(0.2184g，2.28mmol)及甲苯5mL，抽换气两次，N2保护下将第一步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，滤膜过滤后，HPLC纯化得WHE93的三氟醋酸盐(97.2mg)。(纯化条件：30％CH3CN起始，保留时间8.5min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(t,J＝8.5Hz,1H),5.19-5.08(m,1H),4.76-4.70(m,3H),4.37(t,J＝7.1Hz,2H),3.30-3.27(m,2H),2.93(s,6H),2.46-2.36(m,2H),1.47(s,9H).
步骤2：合成N-(1-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺(WHE97)
将原料WHE93(92mg,0.197mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(2mL)，然后加入丙烯酰氯(17.73mg,0.197mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE97的三氟醋酸盐12.4mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间15.1min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.56(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.32(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.26(dd,J＝11.0,8.3Hz,1H),6.31(d,J＝3.7Hz,1H),6.30(s,1H),5.75(dd,J＝7.6,4.3Hz,1H),5.09(t,J＝8.2Hz,2H),4.98-4.95(m,1H),4.76(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),4.38(t,J＝7.0Hz,2H),3.29-3.26(m,2H),2.92(s,6H),2.44-2.36(m,2H).ESI-MS理论计算值C24H29FN5O[M+H]+＝422.23；实验测得：422.73.
合成终产物18：1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-羟基萘基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE100)
Figure BDA0002397098560000361
步骤1：合成3-(6-(3-苄氧基萘基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE76)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.6125g，2.17mmol)、3-苄氧基萘硼酸频哪醇酯(0.9751g,2.71mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.1723g，0.21mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHE76(0.7184)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.39(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.52-7.51(m,2H),7.45-7.38(m,4H),7.34-7.28(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.18(m,1H),5.25(s,2H),4.65(t,J＝6.5Hz,2H),3.17-3.14(m,2H),2.86(s,6H),2.45(p,J＝6.6Hz,2H).
步骤2：合成3-(3-溴-6-(3-苄氧基萘基)-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(WHE79)
将原料WHE76(0.72g,1.66mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.3242g,1.83mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHE79(0.076g)，直接用于下一步反应。
步骤3：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3-苄氧基萘基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(WHE83)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入上一步所得原料WHE79(0.076g,0.15mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.0964g,0.31mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.0256g，0.03mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，甲醇)，得产物WHE83(0.026g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.37(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.46-7.43(m,3H),7.38-7.34(m,3H),7.31-7.25(m,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),5.65(s,1H),5.23(s,2H),4.66(t,J＝6.2Hz,2H),4.23-4.09(q,J＝19.3Hz,2H),3.75-3.68(m,2H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H),2.91(s,6H),2.60-2.56(m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.32-2.27(m,1H),1.53(s,9H).
步骤4：合成4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3-羟基萘基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHE91)
将原料WHE83(0.026g)溶于甲醇中，脱气后N2保护下加入Pd(OH)2(0.0216g)，抽气后在H2氛围下，室温搅拌24小时，过滤钯催化剂，浓缩后得到目标产物WHE91(0.010g)直接用于下一步反应。
步骤5：合成1-(4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-羟基萘基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-yl)-2-丙烯-1-酮(WHE100)
原料WHE91(0.01g,0.19mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(2mL)，然后加入丙烯酰氯(1.7mg,0.019mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHE100的三氟醋酸盐2.3mg(纯化条件：25％CH3CN起始，保留时间15min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.36(s,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.63(s,J＝1.1Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),7.07(s,1H),6.87(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.77(dd,J＝10.7,2.0Hz,1H),4.78(d,J＝13.0Hz,1H),4.64(q,J＝6.2Hz,2H),4.30(d,J＝13.9Hz,1H),3.86(s,br,1H),3.66(t,J＝7.6Hz,1.5H),3.43-3.39(m,2H),3.21(t,J＝7.8Hz,0.5H),3.11(s,4.5H),2.90(s,1.5H),2.86(t,J＝7.7Hz,1H),2.72-2.63(m,2H),2.60-2.52(m,1.5H),2.49-2.42(m,0.5H),1.75(t,J＝11.8Hz,2H).ESI-MS理论计算值C30H35N4O2[M+H]+＝483.27；实验测得：483.45。
合成终产物19：N-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)丙基)丙烯酰胺(WHE103)
Figure BDA0002397098560000381
步骤1：合成3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)丙胺(WHE99)
(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0480g,0.05mmol)、BINAP(0.0990g,0.16mmol)及甲苯4mL，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHD93(0.2129g,0.57mmol)、1,3-丙二胺(0.1425g，1.93mmol)、tBuONa(0.2106g，2.19mmol)及甲苯5mL，抽换气两次，N2保护下将第一步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，滤膜过滤后，HPLC纯化得WHE99的三氟醋酸盐36mg。(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间10.8min)。
步骤2：合成N-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)丙基)丙烯酰胺(WHE103)
将原料WHE99(36mg,0.10mmol)溶于THF(8mL)，加Et3N(1.0mL)，然后加入丙烯酰氯(10mg,0.11mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后HPLC纯化得终产物WHE103的三氟醋酸盐0.8mg。(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间5min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.55(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.25(ddd,J＝11.1,8.2,1.2Hz,1H),6.23(d,J＝9.3Hz,1H),6.20(d,J＝2.6Hz,1H),5.67(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),4.40(t,J＝6.8Hz,2H),3.83(t,J＝6.6Hz,2H),3.47(t,J＝6.7Hz,2H),3.28-3.26(m,2H),3.14(s,1H),2.92(s,5H),2.49-2.33(m,2H),2.02(p,J＝6.6Hz,2H).ESI-MS理论计算值C24H30FN5O[M]+＝423.24；实验测得：423.49.
合成终产物20：N-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)乙基)丙烯酰胺(WHE104)
Figure BDA0002397098560000382
步骤1：合成3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)乙胺(WHE98)
(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0480g,0.05mmol)、BINAP(0.0990g,0.16mmol)及甲苯4mL，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHD93(0.2023g,0.54mmol)、1,2-乙二胺(0.1855g，3.09mmol)、tBuONa(0.2021g，2.10mmol)及甲苯5mL，抽换气两次，N2保护下将第一步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，滤膜过滤后，HPLC纯化得WHE98的三氟醋酸盐34mg。(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间10min)。
步骤2：合成N-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)乙基)丙烯酰胺(WHE104)
将原料WHE98(34mg,0.10mmol)溶于THF(8mL)，加Et3N(1.0mL)，然后加入丙烯酰氯(10mg,0.11mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后HPLC纯化得终产物WHE104的三氟醋酸盐1.6mg。(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间5min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.56(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.24(dd,J＝11.0,8.2Hz,1H),6.21-6.18(m,2H),5.66(dd,J＝7.5,4.4Hz,1H),4.33(q,J＝6.6Hz,2H),3.94-3.91(m,2H),3.70-3.64(q,J＝6.4,5.3Hz,2H),3.51-3.47(m,1.5H),3.28-3.24(m,0.5H),3.14(s,4H),2.92(s,2H),2.47-2.39(m,1.5),2.37-2.30(m,0.5H).ESI-MS理论计算值C23H29FN5O[M+H]+＝410.23；实验测得：410.26.
合成终产物21：N-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)环丁烷基)丙烯酰胺(WHE106)
Figure BDA0002397098560000391
步骤1：(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)环丁烷基)氨基甲酸叔丁酯(WHE101)
(a)在50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0752g,0.08mmol)、BINAP(0.1562g,0.25mmol)及甲苯4mL，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHD93(0.2012g,0.54mmol)、(3-氨基环丁烷基)氨基甲酸叔丁酯(0.1407g，0.76mmol)、tBuONa(0.2226g，2.32mmol)及甲苯5mL，抽换气两次，N2保护下将第一步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，滤膜过滤后，HPLC纯化得WHE101的三氟醋酸盐20mg。(纯化条件：30％CH3CN起始，保留时间5min)。
步骤2：合成N-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)环丁烷基)丙烯酰胺(WHE106)
将原料WHE101(20mg,0.04mmol)溶于THF(8mL)，加Et3N(1.0mL)，然后加入丙烯酰氯(3.7mg,0.04mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后HPLC纯化得终产物WHE106的三氟醋酸盐4.4mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间13.2min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.17(d,J＝8.7Hz,0.5H),7.98(d,J＝8.7Hz,0.5H),7.62(s,1H),7.57(tdd,J＝7.8,3.1,1.7Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.32(tt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),6.27-6.24(m,2H),5.71-5.67(m,1H),4.82-4.76(m,0.5H),4.67-4.60(m,0.5H),4.54-4.41(m,2.5H),4.25-4.16(m,0.5H),3.28-3.25(m,2H),3.05-2.99(m,2H),2.93(s,2.5H),2.92(s,3.5H),2.67-2.64(m,2H),2.40-2.29(m,3H).ESI-MS理论计算值C25H31FN5O[M+H]+＝436.24；实验测得：436.79.
合成终产物22：1-(4-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB45)
Figure BDA0002397098560000401
步骤一：3-(3-溴-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-2-基)丁-1-醇(ZB090)
将ZB086(1.0g，3.574mmol)溶于AcOH(10ml)中，后加入N-溴代琥珀酰亚胺(631.8mg，3.57mmol)室温搅拌过夜。反应结束后加水、乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂用层析柱分离纯化。得到目标产物728mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61(t,J＝1.1Hz,1H),7.57(dd,J＝0.9,8.6Hz,1H),7.31(td,J＝2.6,3.8Hz,4H),7.14(dd,J＝1.3,8.6Hz,1H),5.29-5.17(m,1H),3.74-3.63(m,1H),3.60-3.47(m,1H),2.58-2.42(m,1H),2.33(s,3H),2.26-2.14(m,1H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤二：4-(2-(4-羟基丁-2-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(ZB092)
将ZB090(1.572g，5.08mmol)溶于DME(16ml)与Na2CO3(2M水溶液，8ml)的混合溶液中，除去体系中的氧气并充氮气，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(82mg,0.1mmol),再次除氧气充氮气后95℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温，加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干后用层析柱分离纯化。得到目标产物1.06g。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝0.9,8.7Hz,1H),7.34-7.29(m,3H),7.27(d,J＝3.3Hz,1H),7.06(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),6.03(s,1H),4.96(ddd,J＝4.4,6.7,8.9Hz,1H),4.21(s,2H),3.83-3.69(m,2H),3.64(dd,J＝5.3,10.8Hz,1H),3.50(d,J＝10.4Hz,1H),2.59(s,2H),2.45(ddt,J＝4.5,9.0,13.8Hz,1H),2.34(s,3H),2.15(ddt,J＝4.4,9.0,13.8Hz,1H),1.66(d,J＝6.7Hz,3H),1.55(s,9H).
步骤三：4-(2-(4-羟基丁-2-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(ZB093)
将ZB092(1.06g)溶于甲醇中，除去体系中的氧气并充氮气，然后加入Pd(OH)2(200mg，20％),再次除氧气充氢气后室温反应过夜。得目标产物960mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79-7.73(m,1H),7.61(t,J＝1.1Hz,1H),7.30(dd,J＝2.1,4.2Hz,3H),7.26(dd,J＝2.9,6.3Hz,1H),7.02(dd,J＝1.4,8.7Hz,1H),5.03(q,J＝7.2,8.3Hz,1H),4.36(s,3H),3.70(dt,J＝4.6,9.9Hz,1H),3.47-3.28(m,1H),2.89(s,3H),2.48(ddd,J＝4.7,8.9,13.9Hz,1H),2.35(s,3H),2.28-2.12(m,2H),1.99(d,J＝13.4Hz,1H),1.91(d,J＝13.1Hz,1H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),1.54(s,9H).
步骤四：4-(2-(4-氧代丁烷-2-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(ZB038)
ZB093(82mg，0.18mmol)溶于DMSO(3ml)中，加入IBX(148mg，0.53mmol)后室温搅拌，UPLC监测反应，待反应结束后加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到含目标化合物的粗品80mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.70(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(t,J＝1.1Hz,1H),7.28-7.21(m,4H),6.97(dd,J＝1.4,8.8Hz,1H),5.34-5.22(m,1H),4.35(s,2H),3.74(dd,J＝8.4,18.4Hz,1H),3.36(ddd,J＝3.7,8.5,12.2Hz,1H),3.03(dd,J＝4.6,18.5Hz,1H),2.96-2.83(m,3H),2.31(s,3H),2.19(t,J＝13.0Hz,1H),1.88(d,J＝13.2Hz,1H),1.61(d,J＝6.7Hz,3H),1.51(s,9H).
步骤五：N，N-二甲基-3-(3-(哌啶-4-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-2-基)丁-1-胺(ZB041)
ZB038(80mg，0.17mmol)、二甲胺(23.4mg，0.52mmol)溶于DCE(5ml)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(184mg，0.88mmol)后加入AcOH(0.2ml)室温反应过夜。待反应结束后加水、二氯甲烷萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。将得到的粗品溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温搅拌2小时后旋干溶剂，纯化后得到目标产物18.7mg。ESI-MS理论计算值C25H34N4[M+H]+＝391.58，实验测得：391.85。
步骤六：1-(4-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB45)
ZB041(18.7mg，0.048mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.03ml，0.144mmol)，后滴加丙烯酰氯(5.0mg，0.053mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标产物4.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间10分钟。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.85(dd,J＝3.6,8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.34-7.25(m,5H),7.13(ddd,J＝1.2,2.4,8.2Hz,1H),6.86(ddd,J＝3.3,10.6,16.8Hz,1H),6.25(ddd,J＝2.0,3.3,16.9Hz,1H),5.79(dt,J＝2.3,10.6Hz,1H),4.68(d,J＝12.7Hz,1H),4.29(s,2H),3.64(t,J＝7.8Hz,2H),3.57-3.38(m,1H),2.85(d,J＝8.1Hz,3H).ESI-MS理论计算值C28H36N4O[M+H]+＝445.62；实验测得：445.18.
合成终产物23：1-(4-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB85)
Figure BDA0002397098560000421
步骤一：3-(3-溴-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-丁基)-1-醇(ZB036)
将ZA158(450mg，1.34mmol)溶于AcOH中，后加入N-溴代琥珀酰亚胺(245mg，1.34mmol)室温搅拌过夜。反应结束后加水、乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂用层析柱分离纯化。得到目标产物570mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82-7.76(m,1H),7.64(s,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.56(dd,J＝0.9,8.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),5.28-5.17(m,1H),3.68(dt,J＝5.2,10.7Hz,1H),3.54(ddd,J＝4.3,8.7,11.1Hz,1H),2.48(ddt,J＝4.8,9.3,14.0Hz,1H),2.30-2.16(m,1H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤二：4-(2-(4-羟基丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(ZB039)
将ZB036(570mg，1.38mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1-(2H)羧酸叔丁酯(1.07g，3.45mmol)溶于DME(10ml)与Na2CO3(2M aq，5ml)的混合溶液中，除去体系中的氧气并充氮气，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(56mg，0.07mmol),再次除氧气充氮气后95℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温，加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干后用层析柱分离纯化。得到目标产物577mg。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81-7.75(m,1H),7.62(s,1H),7.61-7.53(m,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.03(s,1H),5.03-4.90(m,1H),4.20(d,J＝3.2Hz,2H),3.82-3.69(m,2H),3.62(s,1H),3.48(d,J＝10.2Hz,1H),2.59(s,2H),2.50-2.33(m,1H),2.14(ddt,J＝4.6,9.1,13.9Hz,1H),1.75(d,J＝3.6Hz,2H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H),1.55(s,9H).
步骤三：合成4-(2-(4-羟基丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(ZB040)
将ZB039(577mg)溶于甲醇中，除去体系中的氧气并充氮气，然后加入Pd(OH)2(100mg，20％),再次除氧气充氢气后室温反应过夜。得目标产物496mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),5.03(s,1H),4.37(s,2H),3.81-3.61(m,1H),3.51-3.25(m,2H),2.89(s,2H),2.48(s,1H),2.24(d,J＝31.2Hz,3H),1.95(dd,J＝13.2,32.6Hz,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,3H),1.54(s,9H).
步骤四：合成4-(2-(4-氧代丁烷-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(ZB049)
将ZB040溶于DMSO中，加入IBX后室温搅拌，UPLC监测反应，待反应结束后加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到含目标化合物的粗品340mg。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.75(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),5.31(q,J＝6.6Hz,1H),4.39(s,2H),3.77(dd,J＝8.3,18.5Hz,1H),3.39(t,J＝12.3Hz,1H),3.14-2.99(m,1H),2.94(s,2H),2.20(d,J＝12.4Hz,1H),2.07(s,2H),1.92(d,J＝12.8Hz,1H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H),1.54(s,9H).
步骤五：合成N，N-二甲基-3-(3-(哌啶-4-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丁-1-胺(ZB060)
将ZB049(40mg，0.08mmol)、二甲胺(0.12ml，0.23mmol)溶于DCE中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(82.2mg，0.39mmol)后加入AcOH(0.1ml)室温反应过夜。待反应结束后加水、二氯甲烷萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。将得到的粗品溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温搅拌2小时后旋干溶剂，纯化后得到目标产物35mg。ESI-MS理论计算值C25H31F3N4[M+H]+＝445.25，实验测得：445.29。
步骤六：合成1-(4-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB85)
将ZB060(35mg，0.08mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(0.33ml，0.24mmol)，后滴加丙烯酰氯(8.0mg，0.09mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标产物2.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间11分钟。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.85-7.82(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(dd,J＝10.7,16.8Hz,1H),6.29(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.82(dd,J＝2.0,10.6Hz,1H),5.06(q,J＝4.8,7.1Hz,1H),4.85(d,J＝13.7Hz,1H),4.38(d,J＝13.8Hz,1H),3.70-3.57(m,1H),3.40(t,J＝13.5Hz,1H),3.28(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),2.98(d,J＝12.8Hz,1H),2.90(s,3H),2.86(s,3H),2.82-2.65(m,1H),2.40(ddt,J＝5.5,12.5,17.2Hz,1H),2.24(q,J＝13.6,15.3Hz,2H),2.08(s,2H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H).ESI-MS理论计算值C28H33F3N4O[M+H]+＝499.59，实验测得：499.37。
合成终产物24：1-(4-(2-(4-吗啉代丁烷-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB54)
Figure BDA0002397098560000441
步骤一：合成4-(3-(3-(哌啶-4-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丁基)吗啉(ZB052)
将ZB049(60mg,0.12mmol)、吗啉(30.4mg，0.35mmol)溶于DCE中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(123.4mg，0.60mmol)后加入AcOH(0.15ml)室温反应过夜。待反应结束后加水、二氯甲烷萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。将得到的粗品溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温搅拌2小时后旋干溶剂，纯化后得到含目标产物粗品49mg，并将所得的反应粗品直接用于下一步反应。ESI-MS理论计算值C25H31F3N4[M+H]+＝486.26，实验测得：486.33。
步骤二：合成1-(4-(2-(4-吗啉代丁烷-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB54)
将ZB052(49mg)溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(3.0eq.)，后滴加丙烯酰氯(1.1eq.)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标产物7.1mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间16分钟。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.84(dd,J＝5.5,8.2Hz,2H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.26(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.80(dd,J＝2.0,10.7Hz,1H),4.88-4.79(m,0H),4.68(d,J＝13.3Hz,1H),4.29(d,J＝13.8Hz,1H),4.04(d,J＝13.2Hz,2H),3.72(t,J＝12.6Hz,2H),3.47(q,J＝11.0,14.8Hz,4H),3.25(td,J＝4.8,12.3Hz,1H),3.08(p,J＝13.0,13.4Hz,3H),2.82(t,J＝11.6Hz,1H),2.72-2.57(m,1H),2.33(tt,J＝4.6,12.5Hz,1H),2.18(d,J＝12.1Hz,2H),2.07-1.89(m,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS理论计算值C25H31F3N4[M+H]+＝541.27，实验测得：541.12。
合成终产物25：1-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB61)
Figure BDA0002397098560000442
步骤一：合成2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基)-3-(哌啶-4-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑(ZB055)
将ZB049(60mg,0.116mmol)、1-甲基哌嗪(35mg，0.35mmol)溶于DCE中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(123.4mg，0.58mmol)后加入AcOH(0.15ml)室温反应过夜。待反应结束后加水、二氯甲烷萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。将得到的粗品溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温搅拌2小时后旋干溶剂，纯化后得到目标产物45.3mg。ESI-MS理论计算值C28H36F3N5[M+H]+＝500.29，实验测得：500.56。
步骤二：合成1-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB61)
将ZB055(45.3mg)溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(3.0eq)，后滴加丙烯酰氯(1.1eq)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标产物11.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间14分钟。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.83(dd,J＝3.0,8.0Hz,2H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(dd,J＝10.7,16.8Hz,1H),6.26(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.79(dd,J＝2.0,10.6Hz,1H),4.65(s,1H),4.28(d,J＝14.0Hz,1H),3.63-3.38(m,2H),3.12(d,J＝22.3Hz,3H),2.76(s,3H),2.38(td,J＝12.3,19.0Hz,2H),2.15(d,J＝11.8Hz,2H),2.00(d,J＝12.2Hz,2H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H)。ESI-MS理论计算值C31H38F3N5O[M+H]+＝554.3，实验测得：554.11。
合成终产物26：1-(4-(2-(4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB62)
Figure BDA0002397098560000451
步骤一：合成1,3-二甲基-N-(3-(3-(哌啶-4-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丁基)-1H-吡唑-5-胺(ZB053)
将ZB049(60mg，0.116mmol)、1,3-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-胺(38.8mg，0.35mmol)溶于DCE中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(123.4mg，0.58mmol)后加入AcOH(0.15ml)室温反应过夜。待反应结束后加水、二氯甲烷萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。将得到的粗品溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温搅拌2小时后旋干溶剂，纯化后得到含目标产物粗品48.1mg，并直接用于下一步。
步骤二：合成1-(4-(2-(4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB62)
将ZB53(48.1mg)溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(3.0eq.)，后滴加丙烯酰氯(1.1eq.)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标产物3.7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间12分钟。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.83(dd,J＝8.3,10.9Hz,2H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(dd,J＝10.7,16.8Hz,1H),6.30(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.83(dd,J＝2.0,10.6Hz,1H),4.40(d,J＝14.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.39(d,J＝14.0Hz,1H),2.96(s,1H),2.54-2.31(m,2H),2.24(s,2H),2.20-2.03(m,6H),1.90-1.77(m,1H),1.63(d,J＝6.5Hz,3H),1.38-1.28(m,1H).ESI-MS理论计算值C31H35F3N6O[M+H]+＝565.28，实验测得：565.10。
合成终产物27：1-(4-(2-(4-羟基丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB73)
Figure BDA0002397098560000461
合成1-(4-(2-(4-羟基丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB73)
将ZB040(50mg)溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温反应1小时后加水、二氯甲烷萃取、旋干溶剂。将得到的产物溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(3.0eq)，后滴加丙烯酰氯(0.9eq.)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标产物5.6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间20分钟。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.84(dd,J＝0.9,8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),6.89(dd,J＝10.7,16.8Hz,1H),6.28(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.81(dd,J＝2.0,10.6Hz,1H),5.19(dt,J＝6.5,9.7Hz,1H),4.84(d,J＝13.5Hz,1H),4.37(d,J＝13.8Hz,1H),3.71(t,J＝12.3Hz,1H),3.58(dt,J＝5.0,10.5Hz,1H),3.38(d,J＝13.4Hz,1H),3.26-3.13(m,1H),2.95(q,J＝12.2Hz,1H),2.37(ddt,J＝4.6,9.3,14.1Hz,1H),2.31-2.10(m,4H),2.10-2.00(m,1H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS理论计算值C26H28F3N3O2[M+H]+＝472.21，实验测得：472.96。
合成终产物28：1-(4-(2-(4-(哌啶-1-基)丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB75)
Figure BDA0002397098560000462
步骤一：合成2-(4-(哌啶-1-基)丁-2-基)-3-(哌啶-4-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑(ZB069)
将ZB049(60mg，0.116mmol)、1,3-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-胺(30mg，0.35mmol)溶于DCE中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(123.4mg，0.58mmol)后加入AcOH(0.15ml)室温反应过夜。待反应结束后加水、二氯甲烷萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。将得到的粗品溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温搅拌2小时后旋干溶剂，纯化后得到含目标产物粗品40.8mg，并直接用于下一步。ESI-MS理论计算值C28H35F3N4[M+H]+＝485.28；实验测得：485.23.
步骤二：合成1-(4-(2-(4-(哌啶-1-基)丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB75)
将ZB069(40.8mg，0.08mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.02ml，0.25mmol)，后滴加丙烯酰氯(8.3mg,0.09mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标产物4.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.83(t,J＝8.0Hz,2H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(dd,J＝10.7,16.8Hz,1H),6.29(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.82(dd,J＝2.0,10.6Hz,1H),5.07(s,1H),4.39(d,J＝14.0Hz,1H),3.70-3.53(m,2H),3.49(d,J＝12.2Hz,1H),3.40(t,J＝12.8Hz,0H),3.31-3.23(m,1H),2.96(t,J＝12.6Hz,2H),2.90-2.80(m,1H),2.71(dt,J＝7.5,14.8Hz,2H),2.41(q,J＝8.2,10.8Hz,1H),2.33-2.16(m,1H),2.07(d,J＝10.8Hz,2H),2.02-1.70(m,4H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H),1.57-1.45(m,1H).ESI-MS理论计算值C31H37F3N4O[M+H]+＝539.29；实验测得：539.24.
合成终产物29：3-(3-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丙烯酸丁酯(ZB89)
Figure BDA0002397098560000471
将ZB73(50mg)溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温反应1小时后加水、二氯甲烷萃取、旋干溶剂。将得到的产物溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(3.0eq)，后滴加丙烯酰氯(2.0eq)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标产物3.7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例45％，保留时间13分钟。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.84-7.81(m,1H),7.80(t,J＝1.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(dd,J＝1.4,8.8Hz,1H),6.95-6.81(m,1H),6.30(d,J＝1.9Hz,1H),6.26(d,J＝1.8Hz,1H),6.00(dd,J＝10.4,17.3Hz,1H),5.15(ddd,J＝4.3,6.8,10.6Hz,1H),4.82(d,J＝13.4Hz,1H),4.35(d,J＝13.8Hz,1H),4.19(ddd,J＝4.6,5.9,11.0Hz,1H),3.85(t,J＝10.3Hz,1H),3.64(ddd,J＝3.8,8.5,12.2Hz,1H),3.37(s,1H),2.92(dt,J＝12.7,25.2Hz,1H),2.68-2.56(m,1H),2.41-2.08(m,3H),2.09-1.92(m,2H),1.68(d,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS理论计算值C29H30F3N3O3[M+H]+＝526.22，实验测得：526.00。
合成终产物30：3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丙烯酸丁酯(ZB91)
Figure BDA0002397098560000481
将ZA158(40mg，0.12mmol)溶于干燥的二氯甲烷二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(0.05ml，0.36mmol)后滴加丙烯酰氯(12mg，0.13mmol)的二氯甲烷溶液。室温反应1小时，待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。HPLC纯化条件：起始乙腈比例50％，保留时间13分钟。得到目标化合物9.7mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.38(d,J＝1.0Hz,1H),7.81(dd,J＝1.3,7.9Hz,1H),7.75(dd,J＝1.0,8.7Hz,1H),7.67(td,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.54(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.02(m,1H),6.24(dd,J＝1.5,17.3Hz,1H),5.96(dd,J＝10.5,17.3Hz,1H),5.77(dd,J＝1.5,10.4Hz,1H),4.92-4.85(m,1H),4.16(ddd,J＝5.1,6.5,11.6Hz,1H),4.00(ddd,J＝4.8,7.6,11.5Hz,1H),2.50(dddd,J＝4.8,6.5,9.5,14.5Hz,1H),2.31(ddt,J＝5.0,7.6,14.8Hz,1H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS理论计算值C21H19F3N2O2[M+H]+＝389.14，实验测得：389.09。
以相应的胺和丙烯酰氯为反应原料，利用合成ZB73/ZB85/ZB89的操作方法，可以合成以下产物ZB37-11、ZB37-13、ZB88、ZB102和ZB140。
合成终产物31：1-(4-(2-(4-羟基丁-2-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB37-11)
Figure BDA0002397098560000482
以ZB093(41mg，0.088mmol)为反应原料，可以合成ZB37-11(3.9mg)。HPLC纯化条件：起始乙腈比例35％，保留时间11分钟。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(dd,J＝0.9,8.7Hz,1H),7.47(t,J＝1.1Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.27-7.21(m,2H),7.09(dd,J＝1.4,8.7Hz,1H),6.89(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.29(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.81(dd,J＝2.0,10.6Hz,1H),5.23(dt,J＝6.4,9.6Hz,1H),4.84(d,J＝14.6Hz,1H),4.37(d,J＝14.0Hz,1H),3.60(dt,J＝5.0,10.4Hz,1H),3.20(ddd,J＝4.2,8.9,10.9Hz,1H),2.95(q,J＝12.3Hz,1H),2.36(ddt,J＝4.6,9.3,14.1Hz,1H),2.17(td,J＝4.7,9.2Hz,1H),2.10-2.00(m,1H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS理论计算值C26H31N3O2[M+H]+＝418.24；实验测得：418.50。
合成终产物32：1-(4-(2-(4-羟基丁-2-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(ZB37-13)
Figure BDA0002397098560000491
以ZB093(41mg，0.088mmol)为反应原料，可以合成ZB37-13(4.3mg)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.84(dd,J＝0.9,8.7Hz,1H),7.46(t,J＝1.1Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.25(dd,J＝2.0,4.9Hz,2H),7.05(dd,J＝1.4,8.8Hz,1H),6.89(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.31(dd,J＝1.7,4.5Hz,1H),6.27(dd,J＝1.7,4.0Hz,1H),6.02(dd,J＝10.4,17.3Hz,1H),5.83(td,J＝1.7,10.7Hz,2H),5.17(ddd,J＝4.3,6.8,10.6Hz,1H),4.82(d,J＝14.7Hz,1H),4.36(d,J＝13.8Hz,1H),4.19(dt,J＝5.2,10.9Hz,1H),3.86(t,J＝10.0Hz,1H),3.70-3.59(m,1H),2.92(dt,J＝12.8,25.8Hz,1H),2.61(ddt,J＝5.1,9.9,14.8Hz,1H),2.35(ddd,J＝4.4,8.7,19.2Hz,1H),2.28(s,3H),2.26-2.08(m,1H),2.04(d,J＝13.2Hz,2H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS理论计算值C29H33N3O3[M+H]+＝472.25；实验测得：472.73。
合成终产物33：3-(6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-2-基)丙烯酸丁酯(ZB88)
Figure BDA0002397098560000492
以3-(6-(邻-甲苯基)-2H-吲唑-2-基)丁-1-醇(ZB086，50mg)为反应原料，可以合成ZB88(3.7mg)，HPLC纯化条件：起始乙腈比例50％，保留时间13分钟。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.32(d,J＝1.0Hz,1H),7.73(dd,J＝1.0,8.7Hz,1H),7.49(q,J＝1.1Hz,1H),7.31-7.22(m,4H),7.06(dd,J＝1.3,8.6Hz,1H),6.26(dd,J＝1.5,17.3Hz,1H),5.99(dd,J＝10.4,17.3Hz,1H),5.79(dd,J＝1.5,10.4Hz,1H),4.90-4.82(m,1H),4.14(ddd,J＝5.3,6.2,11.5Hz,1H),3.96(ddd,J＝4.9,7.8,11.5Hz,1H),2.48(dddd,J＝4.9,6.3,9.6,14.6Hz,1H),2.31(ddd,J＝4.0,6.3,12.6Hz,1H),2.27(s,3H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS理论计算值C21H22N2O2[M+H]+＝335.17；实验测得：335.94.
合成终产物34：3-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-2-基)丙烯酸丁酯(ZB102):
Figure BDA0002397098560000493
将ZB099(30mg，0.074mmol)溶于干燥的二氯甲烷二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(0.03ml，0.22mmol)后滴加丙烯酰氯(7.3mg，0.081mmol)的二氯甲烷溶液。室温反应1小时，待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。HPLC纯化条件：起始乙腈比例45％，保留时间12分钟。得到目标化合物26.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89-7.81(m,1H),7.45(t,J＝1.1Hz,1H),7.34-7.22(m,4H),7.03(dd,J＝1.5,8.8Hz,1H),6.31(dt,J＝1.3,17.3Hz,1H),6.04(ddd,J＝1.3,10.5,17.3Hz,1H),5.85(dt,J＝1.7,10.5Hz,1H),5.14(ddd,J＝4.4,6.8,10.6Hz,1H),4.77(d,J＝13.5Hz,1H),4.16(td,J＝5.4,11.2Hz,2H),3.82(ddt,J＝4.3,8.9,12.8Hz,1H),3.58(t,J＝12.3Hz,1H),3.39(d,J＝12.4Hz,1H),2.81(dt,J＝11.5,24.0Hz,1H),2.61(ddt,J＝4.9,9.8,14.7Hz,1H),2.34(ddd,J＝4.4,9.0,14.3Hz,2H),2.29(s,3H),2.21(d,J＝2.4Hz,3H),2.18-2.04(m,1H),1.98(q,J＝14.4Hz,2H),1.68(d,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS理论计算值C28H33N3O3[M+H]+＝460.25；实验测得：460.48.
合成终产物35：3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丙烯酸丙酯(ZB140)
Figure BDA0002397098560000501
以ZB139(50mg，0.156mmol)为反应原料，合成ZB140：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.36(d,J＝0.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(dd,J＝0.9,8.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(dd,J＝1.5,17.3Hz,1H),6.07(dd,J＝10.5,17.3Hz,1H),5.84(dd,J＝1.5,10.5Hz,1H),4.64(t,J＝6.8Hz,2H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),2.43(p,J＝6.5Hz,2H).ESI-MS理论计算值C20H17F3N2O2[M+H]+＝374.12；实验测得：374.95.
合成终产物36：N-(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丁基)丙烯酰胺(ZB143)
Figure BDA0002397098560000502
步骤一：3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丁醛(ZB122)
将ZA158(144mg，0.43mmol)溶于DMSO(5ml)中，后加入IBX(362mg，1.29mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相用饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，得到目标产物106.9mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.79(s,1H),8.07(d,J＝1.0Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),5.24(h,J＝6.9Hz,1H),3.48(ddd,J＝1.1,7.4,18.1Hz,1H),3.11-2.98(m,1H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤二：N-苄基-3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丁-1-胺(ZB126)
将ZB122(53.4mg，0.16mmol)、苄胺(51.7mg，0.48mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(1:1)的混合溶液中，室温搅拌2小时后加入硼氢化钠(30mg，0.80mmol)室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，并用层析柱分离纯化。得到目标化合物36mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,5H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),4.94-4.77(m,1H),2.60(ddd,J＝5.4,7.2,12.4Hz,1H),2.51(dt,J＝7.2,11.9Hz,1H),2.31(ddt,J＝6.0,8.8,14.4Hz,1H),2.11(ddd,J＝5.1,7.2,13.9Hz,1H),2.04(d,J＝9.2Hz,2H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤三：N-(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丁基)丙烯酰胺(ZB143)
将ZB126(36mg，0.085mmol)溶于甲醇中，除氧气充氮气，加入Pd/C(10mg)，再次除氧气充氮气，后除氮气充氢气，室温搅拌过夜。反应结束后，滤除Pd/C，旋干溶剂得到中间体25.8mg。将得到上述反应产物粗品(25.8mg，0.08mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液溶液中，加入三乙胺(0.04ml，0.23mmol)，后加入丙烯酰氯(7.7mg，0.085mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物22.8mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.40(d,J＝1.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(dd,J＝0.9,8.7Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),5.63(dd,J＝3.9,8.1Hz,1H),4.86-4.73(m,1H),3.25-3.09(m,2H),2.36(ddt,J＝6.6,9.4,13.4Hz,1H),2.19(dtd,J＝5.0,7.3,14.2Hz,1H),1.70(d,J＝6.8Hz,4H).ESI-MS理论计算值C21H20F3N3O1[M+H]+＝388.16；实验测得：386.10.
合成终产物37：N-(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丁基)丙烯酰胺(ZB152)
Figure BDA0002397098560000511
步骤一：合成3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丙醛(ZB141)
将ZB139(200mg，0.63mmol)溶于DMSO(5ml)中，加入IBX(525mg，1.88mmol)后室温搅拌，UPLC监测反应，待反应结束后加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到含目标化合物179mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.86(s,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),4.79(t,J＝6.3Hz,2H),3.29(t,J＝6.3Hz,2H).
步骤二：合成N-苄基-3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丙-1-胺(ZB144)
将ZB141(89.5mg，0.28mmol)、苄胺(90.5mg，0.84mmol)溶于THF和甲醇(1:1)的混合溶液(6ml)中，后加入硼氢化钠(53.4mg，1.41mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水、二氯甲烷萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。直接用于下一步。
步骤三：N-(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丁基)丙烯酰胺(ZB152)
将得到的ZB144粗品溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温搅拌2小时后加水、二氯甲烷萃取、合并有机相用饱和氯化钠洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，然后将得到的产物溶于无水二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(0.12ml)、后滴加丙烯酰氯(15mg)的二氯甲烷溶液。室温反应1小时。反应结束后旋干溶剂。HPLC纯化。得到目标化合物2.3mg。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.34(d,J＝1.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(dd,J＝1.0,8.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(d,J＝5.9Hz,2H),5.66(t,J＝6.0Hz,1H),4.55(t,J＝6.8Hz,2H),2.27(p,J＝6.8Hz,2H).ESI-MS理论计算值C20H18F3N3O[M+H]+＝374.14；实验测得：374.95.
合成终产物38：N-(3-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-2-基)丁基)丙烯酰胺(ZC004)
Figure BDA0002397098560000521
步骤一：1-(4-(2-(4-羟基丁-2-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(ZB099)
将ZB093(260mg)溶于二氯甲烷和三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温反应2小时。反应结束后，加水、二氯甲烷萃取、合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，得到中间体241mg。后将得到的中间体(241mg)溶于干燥的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(0.28ml，1.99mmol)，最后加入乙酰氯(115mg，1.46mmol)，室温反应1小时候旋干溶剂。并用HPLC纯化。得到目标化合物120mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例40％，保留时间10分钟。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.91(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.30(d,J＝3.1Hz,2H),7.28-7.23(m,2H),7.07(dd,J＝1.4,8.7Hz,1H),5.29-5.15(m,1H),4.80(d,J＝13.3Hz,1H),4.17(d,J＝13.7Hz,1H),3.67(t,J＝12.2Hz,1H),3.59(dt,J＝5.0,10.4Hz,1H),3.43-3.35(m,1H),3.24-3.11(m,1H),2.85(q,J＝12.2Hz,1H),2.35(ddt,J＝4.4,9.5,13.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.22(d,J＝2.3Hz,3H),2.20(t,J＝4.6Hz,1H),2.17(d,J＝5.1Hz,1H),2.12(s,1H),2.02(t,J＝13.8Hz,1H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H).
步骤二：3-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-2-基)丁醛(ZB120)
将ZB099(90mg，0.222mmol)溶于DMSO(5ml)中，后加入IBX(186mg，0.666mmol)，室温反应9小时。反应结束后加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相用饱和氯化钠洗，用无水硫酸钠干燥后旋干溶剂得到目标化合物43.8mg，直接用于下一步。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.63(s,1H),7.62(dd,J＝0.9,8.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.1Hz,1H),7.21-7.16(m,4H),6.90(dd,J＝1.5,8.8Hz,1H),5.23(d,J＝9.9Hz,2H),4.83(d,J＝13.8Hz,2H),3.97(s,1H),3.70(ddd,J＝8.7,18.6,21.6Hz,1H),3.49-3.36(m,1H),3.32-3.16(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.23(s,3H),2.13(d,J＝2.0Hz,3H),2.10-2.02(m,2H),1.94(s,2H),1.88(d,J＝12.8Hz,1H),1.55(dd,J＝2.9,6.7Hz,3H).
步骤三：1-(4-(2-(4-(苄基氨基)丁-2-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(ZB156)
将ZB120(90mg，0.223mmol)、苄胺(71.7mg，0.67mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(1:1)的混合溶液中，室温搅拌2小时后加入硼氢化钠(42.4mg，1.12mmol)室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，并用层析柱分离纯化。得到目标化合物42.7mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.34-7.29(m,5H),7.26(d,J＝6.4Hz,2H),7.02(dt,J＝1.2,8.6Hz,1H),5.07-4.94(m,1H),4.89(t,J＝13.0Hz,1H),4.02(d,J＝13.7Hz,1H),3.94(d,J＝14.7Hz,1H),3.73(qd,J＝4.2,13.2Hz,1H),3.52-3.40(m,1H),3.25(t,J＝13.0Hz,1H),3.10(t,J＝12.7Hz,1H),2.66(dtd,J＝6.9,12.9,13.7,25.0Hz,2H),2.57-2.47(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.36(s,3H),2.19(d,J＝2.0Hz,2H),2.16-2.07(m,2H),1.98(s,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤四：N-(3-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(邻甲苯基)-2H-吲唑-2-基)丁基)丙烯酰胺(ZC004)
将ZB156(42.7mg)溶于甲醇中，除氧气充氮气，加入Pd(OH)2(10mg)，再次除氧气充氮气，后除氮气充氢气，室温搅拌过夜。反应结束后，滤除Pd(OH)2，旋干溶剂得到中间体23.7mg。将得到上述反应产物粗品(23.7mg，0.06mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液溶液中，加入三乙胺(0.04ml，0.18mmol)，后加入丙烯酰氯(6.0mg，0.066mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物14.4mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.95-7.80(m,1H),7.47(t,J＝1.1Hz,1H),7.29(dq,J＝3.6,9.0Hz,2H),7.26-7.22(m,2H),7.05(dd,J＝1.4,8.7Hz,1H),6.26-6.12(m,2H),5.66(dd,J＝5.4,6.5Hz,1H),5.02(dt,J＝6.2,9.1Hz,1H),4.78(d,J＝13.3Hz,1H),4.15(d,J＝14.0Hz,1H),3.53(t,J＝12.2Hz,1H),3.30-3.19(m,1H),3.07(dtd,J＝3.1,6.6,13.4Hz,1H),2.81(q,J＝13.1Hz,1H),2.46(qd,J＝6.3,10.9,12.5Hz,1H),2.28(s,3H),2.21(d,J＝4.0Hz,4H),2.03(dt,J＝14.0,30.2Hz,2H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS理论计算值C28H34N4O2[M+H]+＝459.27；实验测得：459.09.
合成终产物39：N-(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丙基)丙烯酰胺(ZC09)
Figure BDA0002397098560000531
步骤一：合成3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丁醛(ZC003)
将ZB086(150mg，0.54mmol)溶于DMSO(5ml)中，后加入IBX(450mg，1.61mmol)。室温反应，并用UPLC监测。待反应结束后加水、乙酸乙酯萃取、饱和NaCl溶液洗、旋干得到粗品91mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.77(d,J＝0.9Hz,1H),8.06(d,J＝1.0Hz,1H),7.69(dd,J＝0.9,8.6Hz,1H),7.64(q,J＝1.1Hz,1H),7.35-7.29(m,4H),7.09(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),5.23(td,J＝5.9,7.2Hz,1H),3.48(ddd,J＝1.1,7.5,18.1Hz,1H),3.04(ddd,J＝0.9,5.7,18.1Hz,1H),2.34(s,3H),1.75(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤二：合成N-苄基-3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丙-1-胺(ZC005)
将ZC003(91mg，0.33mmol)、苄胺(105mg，0.98mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(1:1)的混合溶液中，室温搅拌2小时后加入硼氢化钠(62.3mg，1.64mmol)室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，并用层析柱分离纯化。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(d,J＝1.0Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.33-7.29(m,7H),7.10(dd,J＝1.4,8.5Hz,1H),4.85(dtd,J＝1.6,5.3,9.5Hz,1H),3.77(q,J＝13.2Hz,2H),2.69-2.47(m,2H),2.36(s,3H),2.35-2.27(m,1H),2.13(dtd,J＝4.9,7.4,14.4Hz,1H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤三：合成N-(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丙基)丙烯酰胺(ZC09)
将ZC005溶于甲醇中，除氧气充氮气，加入Pd(OH)2(20mg)，再次除氧气充氮气，后除氮气充氢气，室温搅拌过夜。反应结束后，滤除Pd(OH)2，旋干溶剂得到中间体55.4mg。将得到上述粗产品(27.7mg，0.1mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液溶液中，加入三乙胺(0.05ml，0.3mmol)，后加入丙烯酰氯(10mg，0.11mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物4.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.37(d,J＝1.0Hz,1H),7.76(dd,J＝0.9,8.6Hz,1H),7.50(q,J＝1.1Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.24(dd,J＝1.3,3.5Hz,2H),7.09(dd,J＝1.3,8.6Hz,1H),6.23-6.11(m,2H),5.63(dd,J＝4.5,7.5Hz,1H),4.79(dqd,J＝5.0,6.7,9.4Hz,1H),3.25-3.08(m,2H),2.35(ddt,J＝6.6,9.4,13.3Hz,1H),2.28(s,3H),2.18(dtd,J＝4.9,7.2,14.3Hz,1H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H).ESI-MS理论计算值C21H23N3O[M+H]+＝334.18，实验测得：334.18。
合成终产物40：N-(4-((2-(4-羟基丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(ZC19)
Figure BDA0002397098560000541
步骤一：3-溴-2-(4-((叔丁基二苯基)氧基)丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑(ZB154)
ZB036(ZB036，650mg，1.57mmol)、imidazole(214.1mg，3.15mmol)溶于无水DMF(6ml)中，后滴加TBDPSCl(562mg，2.04mmol),50℃加热搅拌过夜。反应结束后加水、乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂用层析柱分离纯化。得到目标产物1.04g。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83-7.76(m,1H),7.79-7.71(m,3H),7.71-7.63(m,2H),7.62(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.57(q,J＝1.3,2.2Hz,2H),7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝2.7Hz,1H),7.36(q,J＝1.5Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),3.71(dt,J＝5.2,10.7Hz,1H),3.57(ddd,J＝4.2,7.9,10.7Hz,1H),2.56-2.42(m,1H),2.26-2.09(m,2H),1.62(d,J＝6.7Hz,3H),1.08(s,9H).
步骤二：N1-(2-(4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)苯-1,4-二胺(ZC015)
(1)取一干燥的反应瓶加入Pd2(dba)3(157mg，0.17mmol)、BINAP(213.4mg，0.34mmol)后加入甲苯(5ml)，除氧气充氮气，80℃加热5min后冷却至室温待用。(2)另取一干燥的带冷凝管的两口瓶依次加入ZB154(372.6mg，0.57mmol)、1,4-苯二胺(185.5mg，1.72mmol)、t-BuONa(219.6mg，2.29mmol)，最后加入甲苯(6ml)，除氧气充氮气后将(1)中的溶液用注射器转移到(2)中，再次除氧气充氮气，80℃加热16小时。反应结束后加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相用无水硫酸钠干燥后旋干溶剂并用层析柱分离纯化。得到目标化合物100.8mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80-7.75(m,1H),7.66-7.60(m,4H),7.56(d,J＝6.9Hz,2H),7.52-7.40(m,3H),7.36(ddd,J＝6.6,7.9,13.1Hz,5H),7.22(dd,J＝0.9,8.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.62-6.54(m,2H),6.53-6.46(m,2H),5.80(s,1H),5.17(ddd,J＝4.5,6.8,10.6Hz,1H),3.75(dt,J＝4.4,11.1Hz,1H),3.32(td,J＝3.3,10.6Hz,1H),2.29-2.16(m,1H),1.66(d,J＝6.7Hz,3H),1.12(s,9H).
步骤三：N-(4-((2-(4-((叔丁基二苯基)氧基)丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(ZC017)
ZC015(100mg，0.147mmol)溶于干燥的二氯甲烷(6ml)中，加入三乙胺(0.06ml，0.44mmol)，后滴加丙烯酰氯(13.3mg，0.147mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时后旋干溶剂。用层析柱分离纯化后得到目标产物41.4mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.66-7.55(m,6H),7.53-7.45(m,3H),7.43(d,J＝6.7Hz,2H),7.41-7.36(m,5H),7.36-7.29(m,3H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,2H),6.24(dd,J＝10.1,16.8Hz,1H),5.72(dd,J＝1.4,10.2Hz,1H),5.17(td,J＝4.6,8.5,10.7Hz,1H),3.77(dt,J＝4.2,11.2Hz,1H),3.28(td,J＝3.1,10.6Hz,1H),2.26(dt,J＝11.7,14.0Hz,1H),2.11(dt,J＝4.4,9.4Hz,1H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H),1.12(s,9H).
步骤四：N-(4-((2-(4-羟基丁-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(ZC19)
将ZC017(41.4mg，0.059mmol)溶于DMSO(3ml)中，后加入CsF(17.2mg，0.113mmol)室温反应过夜，反应结束后加1.5ml水后用HPLC纯化。得到目标产物4.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.72-7.65(m,3H),7.65-7.55(m,1H),7.45(q,J＝6.7,7.6Hz,2H),7.20-7.12(m,3H),7.00(dd,J＝1.3,8.6Hz,1H),6.52-6.33(m,2H),5.79(dd,J＝2.3,9.7Hz,1H),5.20-5.03(m,1H),3.67(dt,J＝5.4,10.9Hz,1H),3.45-3.36(m,1H),2.68(s,1H),2.29(ddt,J＝5.1,9.8,14.4Hz,1H),2.17(ddt,J＝5.3,8.3,13.9Hz,1H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS理论计算值C27H25F3N4O2[M+H]+＝494.19，实验测得：494.72。
合成终产物41和42：N-(cis-3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)环己基)丙烯酰胺(ZC37-18)和N-(trans-3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)环己基)丙烯酰胺(ZC37-19)
Figure BDA0002397098560000561
步骤一：合成(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(ZC035)
将ZC028(278.3mg，0.95mmol)、DMAP(11.6mg，0.095mmol)溶于干燥的四氢呋喃溶液中，后加入二碳酸二叔丁酯(829.2mg，3.8mmol)室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂，水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，初步纯化得到反应产物粗品178mg。将得到的此反应产物粗品、2-三氟甲基苯硼酸(205mg，1.08mmol)加入到茄型瓶中用DME(8ml)和2M的碳酸钠溶液(4ml)溶解，除氧气充氮气后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(30mg)，再次除氧气充氮气后95℃加热反应过夜。反应结束后加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后用层析柱分离纯化。得到目标化合物162mg(为顺反异构的混合物)。
步骤二：N-(cis-3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)环己基)丙烯酰胺(ZC37-18)和N-(trans-3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)环己基)丙烯酰胺(ZC37-19)
将ZC035(162mg)溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温反应2小时，后旋干溶剂、水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到反应产物粗品83.4mg。将此反应产物粗品溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(0.09ml，0.64mmol)，后加入丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)的二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。ZC37-18：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.38(d,J＝1.0Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.75(dd,J＝0.9,8.7Hz,1H),7.67(dd,J＝7.1,8.4Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.53(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.00(m,1H),6.30-6.20(m,2H),5.67(dd,J＝5.6,6.5Hz,1H),4.68(tt,J＝3.8,12.1Hz,1H),4.04(ddt,J＝3.8,7.5,11.8Hz,1H),2.47(d,J＝12.1Hz,1H),2.24(d,J＝12.3Hz,1H),2.12-1.91(m,4H),1.66(dd,J＝11.7,15.2Hz,1H),1.41(qd,J＝3.2,12.0Hz,1H).ESI-MS理论计算值C23H22F3N3O[M+H]+＝414.17；实验测得：414.39。ZC37-19：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.43(d,J＝1.0Hz,1H),7.83-7.73(m,2H),7.70-7.63(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.53(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(dd,J＝1.3,8.7Hz,1H),6.42(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),6.28(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),5.70(dd,J＝1.9,10.2Hz,1H),4.83(tt,J＝4.3,9.6Hz,1H),4.39(t,J＝4.3Hz,1H),2.48-2.29(m,2H),2.29-2.09(m,2H),1.82(qd,J＝4.1,10.3Hz,4H).ESI-MS理论计算值C23H22F3N3O[M+H]+＝414.17；实验测得：414.38.
合成终产物43：N-(3-((2-(3-羟基丙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(ZC50)
Figure BDA0002397098560000571
步骤一：3-(3-溴-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)丙-1-醇(ZC039)
将ZB139(1.08g，3.375mmol)溶于AcOH(10ml)中，后加入N-溴代琥珀酰亚胺(600.7mg，3.375mmol)室温搅拌过夜。反应结束后加水、乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂用层析柱分离纯化。得到目标产物716mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝6.5Hz,1H),7.55(d,J＝3.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(q,J＝6.6Hz,2H),3.71(t,J＝5.7Hz,2H),2.23(p,J＝6.2Hz,2H).
步骤二：3-溴-2-(3-((叔丁基二苯基)氧基)丙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑(ZC040)
将ZC039(716mg，1.8mmol)、imidazole(246mg，3.6mmol)溶于无水DMF(5ml)中，后滴加TBDPSCl(646mg，2.35mmol),50℃加热搅拌过夜。反应结束后加水、乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂用层析柱分离纯化。得到目标产物1.24g。
步骤三：合成N1-(2-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)苯-1,3-二胺(ZC044)
(1)取一干燥的反应瓶加入Pd2(dba)3(86mg，0.094mmol)、BINAP(117.3mg，0.188mmol)后加入甲苯(5ml)，除氧气充氮气，80℃加热5min后冷却至室温待用。(2)另取一干燥的带冷凝管的两口瓶依次加入ZC040(200mg，0.31mmol)、1,3-苯二胺(102mg，0.94mmol)、t-BuONa(121mg，1.26mmol)，最后加入甲苯(6ml)，除氧气充氮气后将(1)中的溶液用注射器转移到(2)中，再次除氧气充氮气，80℃加热16小时。反应结束后加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相用无水硫酸钠干燥后旋干溶剂并用层析柱分离纯化。得到目标化合物97mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82-7.76(m,1H),7.67-7.63(m,4H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.47-7.41(m,3H),7.41-7.35(m,5H),7.01-6.93(m,2H),6.24(ddd,J＝0.8,2.2,7.9Hz,1H),6.15-6.06(m,1H),5.94(s,1H),5.83(t,J＝2.2Hz,1H),4.57(t,J＝6.6Hz,2H),3.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.21(p,J＝6.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.11(s,9H).
步骤四：合成N-(3-((2-(3-羟基丙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(ZC50)
将ZC044(97mg，0.147mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，后加入三乙胺(0.06ml，0.44mmol)，最后滴加丙烯酰氯(13.3mg，0.162mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时，反应结束后加水、二氯甲烷萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。然后将得到的粗品(108mg，0.147mmol)溶于DMSO中，加入氟化铯(44.8mg，0.29mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后用HPLC纯化。得到目标化合物ZC50 6.4mg：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.88-7.78(m,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝1.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝1.3,5.0Hz,2H),7.31(dd,J＝0.9,8.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(ddd,J＝2.3,3.5,5.9Hz,1H),6.49-6.29(m,2H),5.77(dd,J＝2.3,9.6Hz,1H),4.55(t,J＝6.9Hz,2H),3.66(t,J＝5.9Hz,2H),2.22(p,J＝6.5Hz,2H).ESI-MS理论计算值C26H23F3N4O2[M+H]+＝481.18，实验测得：481.70。
合成终产物97：N-(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苯基)丙烯酰胺(ZC72)
Figure BDA0002397098560000581
步骤一:3-(6-溴-2H-吲唑-2-基)苯胺(ZC64)
将4-溴-2-硝基-苯甲醛(500mg，2.18mmol)、1,3-苯二胺(260g，2.40mmol)加入到茄型瓶中，后加入15ml异丙醇，在80℃下加热搅拌4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，随后加入nBu3P(1.32g，6.55mmol)，80℃下加热反应16小时。待反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂后用层析柱分离纯化，得到目标化合物727.9mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(d,J＝0.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.69–7.63(m,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),6.84–6.77(m,2H),3.88(s,2H).
步骤二：(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(ZC70)
将ZC64(727.9mg，1.8mmol)、DMAP(22.4mg，0.18mmol)溶于THF中，后加入Boc2O(1.6g，7.2mmol)室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭并用二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥减压旋干溶剂得到韩目标化合物的粗品502mg。然后相反应瓶内加入2-三氟甲基苯硼酸(548mg，2.87mmol)并用DME(12ml)与Na2CO3(2M aq，6ml)的混合溶液溶解，除去体系中的氧气并充氮气，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(80mg),再次除氧气充氮气后95℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温，加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干后用层析柱分离纯化。得到目标产物484.6mg。
步骤三：N-(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苯基)丙烯酰胺(ZC72)
将ZC70(27.8mg)溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温反应2小时，后旋干溶剂、水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到目标产物22mg。将得到的产物溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(18mg，0.18mmol)，后加入丙烯酰氯(8mg，0.07mmol)的二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物4.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.84(d,J＝1.0Hz,1H),8.45(t,J＝2.1Hz,1H),7.87–7.80(m,2H),7.76(ddd,J＝1.0,2.2,8.1Hz,1H),7.73–7.67(m,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.48(d,J＝9.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),5.84(dd,J＝2.6,9.3Hz,1H).ESI-MS理论计算值C23H16F3N3O[M+H]+＝408.12；实验测得:408.11.
合成终产物98：N-(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苯基)丙烯酰胺(ZC75)
Figure BDA0002397098560000591
步骤一:4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)苯胺(ZC63)
将4-溴-2-硝基-苯甲醛(500mg，2.18mmol)、1,3-苯二胺(260g，2.40mmol)加入到茄型瓶中，后加入15ml异丙醇，在80℃下加热搅拌4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，随后加入nBu3P(1.32g，6.55mmol)，80℃下加热反应16小时。待反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂后用层析柱分离纯化，得到目标化合物524.8mg。ZC63:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(d,J＝0.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.69–7.62(m,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),6.86–6.77(m,2H).
步骤二：(4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(ZC67)
将ZC63(524.8mg，1.83mmol)、DMAP(22.4mg，0.18mmol)溶于THF(15ml)中，后加入Boc2O(1.6g，7.2mmol)室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭并用二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥减压旋干溶剂得到韩目标化合物的粗品581mg。ZC67:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(d,J＝1.0Hz,1H),7.97(dt,J＝0.8,1.6Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(dd,J＝0.8,8.9Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.20(dd,J＝1.6,8.9Hz,1H),1.48(s,9H).
步骤三：(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(ZC69)
将ZC67(581mg，1.3mmol)加入到反应瓶内后加入2-三氟甲基苯硼酸(631mg，3.3mmol)并用DME(12ml)与Na2CO3(2M aq，6ml)的混合溶液溶解，除去体系中的氧气并充氮气，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(50mg),再次除氧气充氮气后95℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温，加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干后用层析柱分离纯化。得到目标产物484.6mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.49(t,J＝1.1Hz,1H),8.02–7.93(m,2H),7.83–7.78(m,1H),7.78–7.72(m,2H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.53–7.49(m,2H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),1.50(s,9H).
步骤四：N-(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苯基)丙烯酰胺(ZC75)
将ZC69(92mg)溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温反应2小时，后旋干溶剂、水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到含目标产物的粗品。后将得到的粗品溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(57.1mg，0.56mmol)，后加入丙烯酰氯(18.7mg，0.21mmol)的二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物4.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.94–7.88(m,2H),7.86–7.79(m,2H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝6.1Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.52–6.38(m,2H),5.83(dd,J＝2.4,9.4Hz,1H).ESI-MS理论计算值C23H16F3N3O[M+H]+＝408.12；实验测得:409.05.
合成终产物99和143：trans-N-(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)环己基)丙烯酰胺(99,ZC71-30)和cis-N-(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)环己基)丙烯酰胺(143,ZC71-31)
Figure BDA0002397098560000601
步骤一:(4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(ZC57)
将4-溴-2-硝基-苯甲醛(450mg，2.0mmol)、(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(468mg，2.19mmol)加入到茄型瓶中，后加入15ml异丙醇，在80℃下加热搅拌4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，随后加入nBu3P(1.2g，5.97mmol)，80℃下加热反应16小时。待反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂后用层析柱分离纯化，得到目标化合物310mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝1.0Hz,1H),7.94–7.91(m,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),4.59(s,1H),2.52(d,J＝7.6Hz,2H),2.30(t,J＝10.4Hz,2H),1.68(d,J＝10.7Hz,2H),1.57(dd,J＝7.2,16.1Hz,2H),1.46(s,9H),1.28(s,1H),1.23(d,J＝6.1Hz,1H).
步骤二：合成(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(ZC66)
将ZC57(310mg，0.9mmol)、2-三氟甲基苯硼酸(470mg，2.5mmol)溶于DME(8ml)与Na2CO3(2M aq，4ml)的混合溶液中，除去体系中的氧气并充氮气，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(60mg),再次除氧气充氮气后95℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温，加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干后用层析柱分离纯化。得到目标产物456.2mg。
步骤三：trans-N-(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)环己基)丙烯酰胺(ZC71-30)和cis-N-(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)环己基)丙烯酰胺(ZC71-31)
将ZC66(152mg)溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温反应2小时，后旋干溶剂、水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到目标产物132mg。将得到的产物溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(0.14ml，0.37mmol)，后加入丙烯酰氯(33mg，0.37mmol)的二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物ZC71-30：5.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.41(d,J＝1.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(dd,J＝1.0,8.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.27(d,J＝2.1Hz,1H),6.26(s,1H),5.68(dd,J＝5.0,7.0Hz,1H),4.64–4.50(m,1H),4.01–3.87(m,1H),2.35(d,J＝12.4Hz,2H),2.26–2.10(m,4H),1.60(dt,J＝10.5,13.3Hz,2H).ESI-MS理论计算值C28H36N4O[M+H]+＝445.62；实验测得:445.18.ESI-MS理论计算值C28H22F3N3O[M+H]+＝414.17；实验测得:414.1。得到目标化合物ZC71-31：3.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.42(d,J＝1.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(dd,J＝0.9,8.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.40(dd,J＝10.1,17.1Hz,1H),6.27(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),5.69(dd,J＝2.0,10.1Hz,1H),4.64(td,J＝5.0,10.0Hz,1H),4.20(t,J＝4.2Hz,1H),2.47–2.30(m,2H),2.23–2.10(m,2H),2.00(dd,J＝4.5,14.1Hz,2H),1.95–1.85(m,2H).ESI-MS理论计算值C28H22F3N3O[M+H]+＝414.17；实验测得:414.2.
合成终产物101：N-(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苄基)丙烯酰胺(ZC87)
Figure BDA0002397098560000611
步骤一:(3-(6-溴-2H-吲唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(ZC77)
将4-溴-2-硝基-苯甲醛(229mg，1.0mmol)、(3-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(244.5mg，1.1mmol in THF)加入到茄型瓶中，后加入10ml异丙醇，在80℃下加热搅拌4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，随后加入nBu3P(606mg，3.0mmol)，80℃下加热反应16小时。待反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂后用层析柱分离纯化，得到目标化合物384.8g。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.42(d,J＝1.0Hz,1H),7.99(dt,J＝0.8,1.7Hz,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(dt,J＝1.5,8.2Hz,1H),7.62(dd,J＝0.8,8.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(dd,J＝1.6,8.9Hz,1H),4.45(d,J＝6.1Hz,2H),1.50(s,9H).
步骤二：(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(ZC82)
将ZC77(150mg，0.37mmol)、2-三氟甲基苯硼酸(177.6mg，0.94mmol)溶于DME(8ml)与Na2CO3(2M aq，4ml)的混合溶液中，除去体系中的氧气并充氮气，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(40mg，0.03mmol),再次除氧气充氮气后95℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温，加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干后用层析柱分离纯化。得到目标产物176mg。
步骤三：N-(3-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苄基)丙烯酰胺(ZC87)
将ZC82(116mg)溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温反应2小时，后旋干溶剂、水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到目标产物77mg。将得到的产物溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(0.89ml，0.63mmol)，后加入丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)的二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物28.6mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.81(s,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J＝30.7Hz,3H),7.61(t,J＝23.5Hz,4H),7.50–7.35(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.49–6.14(m,2H),5.72(s,1H),4.59(s,2H).ESI-MS理论计算值C28H36N4O[M+H]+＝422.14；实验测得:422.19.
合成终产物102：N-(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苄基)丙烯酰胺(ZC85)
Figure BDA0002397098560000621
步骤一:(4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(ZC74)
将4-溴-2-硝基-苯甲醛(140mg，0.61mmol)、(4-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.68mmol in THF)加入到茄型瓶中，后加入10ml异丙醇，在80℃下加热搅拌4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，随后加入nBu3P(372mg，1.83mmol)，80℃下加热反应16小时。待反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂后用层析柱分离纯化，得到目标化合物311.8mg。ZC074:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝1.0Hz,1H),7.98(dt,J＝0.9,1.7Hz,1H),7.91–7.81(m,2H),7.60(dd,J＝0.7,8.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(dd,J＝1.6,8.9Hz,1H),4.96(d,J＝23.6Hz,1H),4.40(d,J＝6.1Hz,2H),1.49(s,9H).
步骤二：(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(ZC81)
将ZC74(135mg，0.34mmol)、2-三氟甲基苯硼酸(160mg，0.84mmol)溶于DME(8ml)与Na2CO3(2M aq，4ml)的混合溶液中，除去体系中的氧气并充氮气，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(50mg),再次除氧气充氮气后95℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温，加水、乙酸乙酯萃取、合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干后用层析柱分离纯化。得到目标产物156.1mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.46(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝1.6,7.1Hz,2H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝6.2Hz,1H),7.45(d,J＝9.3Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.49–4.32(m,2H),1.50(s,9H).
步骤三：N-(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-2-基)苄基)丙烯酰胺(ZC85)
将ZC81(156.1mg)溶于二氯甲烷与三氟乙酸(3:1)的混合溶液中，室温反应2小时，后旋干溶剂、水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到目标产物140mg。将得到的产物取56mg溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(0.06ml，0.39mmol)，后加入丙烯酰氯(12.9mg，0.14mmol)的二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物18.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.82(d,J＝1.0Hz,1H),8.02–7.92(m,2H),7.87–7.77(m,2H),7.72–7.64(m,1H),7.60(s,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.35–6.29(m,2H),5.73(dd,J＝3.4,8.6Hz,1H),4.55(s,2H).ESI-MS理论计算值C28H36N4O[M+H]+＝422.14；实验测得:422.94.
合成终产物139.合成N-(3-((5-氯-6-(2-氟苯基)-2-(3-胍基丙基)-2H-吲唑-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(WHE144)
Figure BDA0002397098560000631
步骤1：合成(3-(6-溴-5-氯-2H-吲唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(WHE121)
在150mL圆底烧瓶中，依次加入原料4-溴-5-氯-2-硝基-苯甲醛(2.34g，8.86mmol)、3-氨基丙胺甲酸叔丁酯(2.54g，14.6mmol)、异丙醇(30mL)，在80℃下加热搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，随后加入(n-Bu)3P(4.46g,22.1mmol)，继续在80℃下加热16小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪除去大部分溶剂，柱层析得目标产物WHE121(2g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.27(s,1H),7.98(s,1H),7.91(s,1H),4.47(t,J＝6.9Hz,2H),3.06(t,J＝6.6Hz,2H),2.14(p,J＝6.8Hz,2H),1.42(s,9H).
步骤2：合成(3-(5-氯-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(WHE126)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD121(1.5369g，3.96mmol)、2-氟苯硼酸(0.9146g,6.53mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.2943g,0.36mmol)，然后加入1,2-二甲基乙二醇(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，10mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到目标化合物WHE126(1.35g).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.79(s,1H),7.66(s,1H),7.43-7.37(m,1H),7.35(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(t,J＝9.0Hz,1H),4.50(t,J＝6.6Hz,2H),3.16(d,J＝6.6Hz,2H),2.19(p,J＝6.6Hz,2H),1.44(s,9H).
步骤3：合成(3-(3-溴-5-氯-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(WHE128)
将原料WHE126(1.35g,3.35mmol)溶于HOAc(1mL)/Ac2O(5mL)中，加NBS(0.6022g,3.4mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHE128(0.51g)，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(s,1H),7.63(s,1H),7.44-7.38(m,1H),7.32(td,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(t,J＝8.7Hz,1H),4.56(t,J＝6.8Hz,3H),3.16(d,J＝7.2Hz,3H),2.17(p,J＝6.7Hz,2H),1.43(s,9H).
步骤4：合成N1-(2-(3-氨基丙基)-5-氯-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)苯-1,3-二胺(WHE129)
(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0914g,0.1mmol)、BINAP(0.1992g,0.32mmol)及甲苯(4mL)，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHE128(0.5025g,1.04mmol)、1,3-苯二胺(0.3382g，3.13mmol)、tBuONa(0.3997g，4.16mmol)及甲苯(5mL)，抽换气两次，N2保护下将(a)步骤中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，冷却，加稀盐酸溶液(1M)洗反应液，合并水相，然后浓缩HPLC分离纯化得产物的三氟醋酸盐WHE129(27mg)(纯化条件：10％CH3CN起始，保留时间16min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.74-7.08(m,7H),6.91-6.86(m,2H),6.67(s,1H),4.51(t,J＝6.4Hz,2H),3.03(t,J＝7.7Hz,2H),2.60-2.19(m,2H).
步骤5：合成N1,N2-双叔丁氧基羰基-1-(3-(3-((3-氨基苯基)氨基)-5-氯-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)丙基)胍(WHE137)
将原料WHE129(27mg,0.066mmol)溶于乙腈(5mL)，加乙酸乙酯(0.5mL)，加N,N’-二-Boc-1H-1-胍基吡唑(0.0227g,0.07mmol)，室温反应过夜。反应结束后，除去溶剂，用HPLC分离纯化得到终产物的三氟醋酸盐WHE137(6mg)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.61(s,1H),7.46(s,2H),7.40-7.25(m,3H),7.20(t,J＝9.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(t,J＝9.1Hz,2.1H),4.50(t,J＝6.2Hz,2H),3.64(t,J＝5.8Hz,2H),2.27(t,J＝5.8Hz,2H),1.52(s,9H),1.49(s,9H).
步骤6：合成N-(3-((5-氯-6-(2-氟苯基)-2-(3-胍基丙基)-2H-吲唑-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(WHE144)
将原料WHE137(15mg,0.024mmol)溶于THF(8mL),加Et3N(0.5mL)，丙烯酰氯(2.13mg,0.024mmol)，搅拌1h。反应结束后，除去溶剂。再次溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30分钟。除去溶剂后HPLC分离纯化得到终产物的三氟醋酸盐WHE144(3mg)(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间：32min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.53(s,1H),7.51(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.34(td,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.42-6.28(m,2H),5.73(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),4.45(t,J＝6.7Hz,2H),3.24(t,J＝6.8Hz,2H),2.23(p,J＝6.7Hz,2H),1.29(s,3H).ESI-MS理论计算值C26H26ClFN7O[M+H]+＝506.18；实验测得:506.32.
合成终产物144：N-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(WHE123)
Figure BDA0002397098560000641
步骤1:N1-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)苯-1,3-二胺(WHE117)
(a)在50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0489g,0.05mmol)、BINAP(0.099g,0.16mmol)及甲苯4mL，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHD93(0.2014g,0.54mmol)、1,3-苯二胺(0.1775g，1.64mmol)、tBuONa(0.2012g，2.10mmol)及甲苯5mL，抽换气两次，N2保护下将第一步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，滤膜过滤后，HPLC纯化得WHE117的三氟醋酸盐50mg。(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间15.5min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.74(s,1H),7.53(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.46-7.35(m,3H),7.27(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),6.95-6.86(m,2H),6.74(s,1H),4.53(t,J＝6.6Hz,2H),3.25-3.21(m,2H),2.88(s,6H),2.46-2.38(m,2H).ESI-MS理论计算值C24H27FN5[M+H]+＝404.22；实验测得：404.14.
步骤2:N-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(WHE123)
将原料WHE117(50mg,0.124mmol)溶于THF(8mL)，加Et3N(1.0mL)，然后加入丙烯酰氯(11mg,0.122mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后HPLC纯化得终产物WHE123的三氟醋酸盐4.4mg(纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间18.4min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.71(s,1H),7.53(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.42–7.36(m,1H),7.30-7.27(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.64(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.40-6.24(m,2H),5.71(dd,J＝9.9,2.0Hz,1H),4.54-4.50(m,2H),3.20-3.18(m,1.5H),3.05(s,1.5H),2.86(s,4.5H),2.84-2.80(m,0.5H),2.53-2.47(m,0.5H),2.43-2.34(m,1.5H).ESI-MS理论计算值C27H29FN5O[M+H]+＝458.23；实验测得：458.01.
合成终产物145:N-(3-(((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(WHE125)
Figure BDA0002397098560000651
步骤1:(3-(((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(WHE119)
(a)在50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0489g,0.05mmol)、BINAP(0.099g,0.16mmol)及甲苯4mL，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHD93(0.2032g,0.54mmol)、(3-(氨基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.2335g，1.05mmol)、tBuONa(0.2036g，2.12mmol)及甲苯5mL，抽换气两次，N2保护下将第一步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，滤膜过滤后，HPLC纯化得WHE119的三氟醋酸盐10mg。(纯化条件：30％CH3CN起始，保留时间10min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(s,1H),7.53(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.31-7.20(m,2H),7.23-7.20(m,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),4.98(s,2H),4.44(t,J＝7.0Hz,2H),3.28-3.24(m,2H),2.91(s,6H),2.40-2.35(m,2H),1.49(s,9H).ESI-MS理论计算值C30H37FN5O2[M+H]+＝518.29；实验测得：518.24.
步骤2:N-(3-(((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(WHE125)
将原料WHE119(10mg,0.019mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。再次溶于THF(8mL)，加Et3N(1.0mL)，然后加入丙烯酰氯(1.7mg,0.019mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后HPLC纯化得终产物WHE125的三氟醋酸盐0.8mg(纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间13.8min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.11(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(td,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.44-7.39(m,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.25-7.19(m,2H),6.44-6.29(m,2H),5.75(dd,J＝9.9,2.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.42(t,J＝7.0Hz,2H),3.49-3.44(m,2H),3.14(s,6H),2.50-2.45(m,2H).ESI-MS理论计算值C28H31FN5O[M+H]+＝472.24；实验测得：472.85.
合成终产物146：N-(1-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-羟基奈-1-基)-2H-吲唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺(WHE127)
Figure BDA0002397098560000661
步骤1：4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-2H-吲唑-6-基)萘-2-基特戊酸酯(WHE113)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHD111(0.7538g，2.67mmol)、3-特戊酸酯基-1-萘硼酸频哪醇酯(0.98g,2.77mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.1728g，0.21mmol)，然后加入DME(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析(流动相为1:1乙酸乙酯甲醇，及10％氨水)，得到目标化合物WHE113(1.0367g)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.32-8.09(m,1H),7.92-7.77(m,3H),7.72-7.64(m,1H),7.58(s,1H),7.50-7.33(m,2H),7.19-7.17(m,1H),4.55-4.47(m,2H),2.45-2.38(m,2H),2.31(s,6H),2.29(s,4H),2.27–2.17(m,2H),1.40(m,5H).
步骤2：4-(3-溴-2-(3-(二甲氨基)丙基)-2H-吲唑-6-基)萘-2-基特戊酸酯(WHE115)
将原料WHE113(1g,2.33mmol)溶于HOAc中，加NBS(0.4163g,2.35mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩，柱层析得粗产物。HPLC纯化得WHE115的三氟醋酸盐0.43g。(纯化条件：40％CH3CN起始，保留时间9.8min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(t,J＝8.2Hz,1H),7.44(t,J＝8.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),4.71(t,J＝6.5Hz,2H),3.29-3.21(m,2H),2.91(s,6H),2.46(p,J＝6.6Hz,2H),1.41(s,9H).ESI-MS理论计算值C27H31BrN3O2[M+H]+＝508.15；实验测得：508.13.
步骤3:(3-(((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(WHE124)
(a)在50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0828g,0.09mmol)、BINAP(0.166g,0.27mmol)及甲苯4mL，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHE115(0.43g,0.85mmol)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.3457g，1.66mmol)、tBuONa(0.3468g，3.61mmol)及甲苯5mL，抽换气两次，N2保护下将第一步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，滤膜过滤后，HPLC纯化得WHE124的三氟醋酸盐60mg。(纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间16.6min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.96(s,1H),7.81-7.72(m,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.36(m,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(s,1H),5.13-4.93(m,4H),4.72(t,J＝17.2Hz,3H),4.37(t,J＝7.3Hz,2H),3.25-3.23(m,1H),2.92(s,6H),2.40(p,J＝7.5Hz,2H),1.48(s,9H).ESI-MS理论计算值C30H38N5O3[M+H]+＝516.29；实验测得：516.61.
步骤4:N-(1-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(3-羟基奈-1-基)-2H-吲唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺(WHE127)
将原料WHE124(60mg,0.116mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯，然后除去。再次溶于THF(8mL)，加Et3N(2.0mL)，然后加入丙烯酰氯(10.48mg,0.116mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后HPLC纯化得终产物WHE127的三氟醋酸盐15mg(纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间12.6min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.37-6.28(m,2H),5.76(dd,J＝7.7,4.3Hz,1H),5.03(t,J＝7.5Hz,2H),4.99-4.96(m,2H),4.72(dd,J＝8.1,5.1Hz,2H),4.38(t,J＝7.0Hz,2H),3.29(t,J＝3.1Hz,1H),3.27(s,1H),2.92(s,6H),2.44-2.36(m,2H).ESI-MS理论计算值C28H32N5O2[M+H]+＝470.25；实验测得：470.48.
合成终产物147:N-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)环己基)丙烯酰胺(WHE133)
Figure BDA0002397098560000671
步骤1：合成N1-(2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)环己烷-1,3-二胺(WHE130)
(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0486g,0.05mmol)、BINAP(0.1009g,0.16mmol)及甲苯(4mL)，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min，冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHD93(0.2025g,0.54mmol)、1,3-环己二胺(0.1902g，1.67mmol)、tBuONa(0.2133g，2.22mmol)及甲苯(5mL)，抽换气两次，N2保护下将(a)步骤中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，冷却，加稀盐酸(1M)洗反应液，合并水相，浓缩后，用HPLC分离纯化得目标化合物的三氟醋酸盐WHE130(0.1g)(纯化条件：10％CH3CN起始，保留时间16min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(tt,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.33(tt,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.26(td,J＝9.4,1.0Hz,1H),4.66-4.61(s,0.3H),4.53-4.39(m,2H),4.26(tt,J＝11.4,3.8Hz,0.7H),3.77-3.71(m,0.3H),3.44(tt,J＝11.4,3.8Hz,0.7H),3.29-3.27(m,2H),2.92(s,6H),2.55(d,J＝12.0Hz,1H),2.40-2.32(m,2H),2.29-2.21(m,1H),2.13-2.11(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.90-1.87(m,1H),1.78-1.53(m,2H),1.43(qd,J＝12.3,3.9Hz,1H).
步骤2：合成N-(3-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)环己基)丙烯酰胺(WHE133)
将原料WHE130溶于THF(8mL)，加Et3N(2.5mL)，然后加入丙烯酰氯(22mg,0.24mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐79mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间13.8min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.11(d,J＝8.8Hz,0.7H),7.99(d,J＝8.8Hz,0.3H),7.64(s,1H),7.59(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.55-7.44(m,1H),7.33(td,J＝7.6,1.0Hz,2H),7.26(td,J＝9.0,1.8Hz,2H),6.44-6.37(m,0.2H),6.29-6.20(m,1.7H),5.71(dd,J＝10.2,1.8Hz,0.2H),5.65(dd,J＝8.0,4.1Hz,0.7H),4.6-4.36(m,2H),4.30-4.14(m,1H),3.39-3.20(m,2H),2.93(s,1.5H),2.92(s,4.5H),2.48(d,J＝12.0Hz,1H),2.42-2.31(m,2H),2.21(d,J＝11.8Hz,1H),2.04-1.91(m,2H),1.90-1.79(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.62-1.50(m,2H),1.39-1.28(m,1H).ESI-MS理论计算值C27H35FN5O[M+H]+＝464.27；实验测得:464.02。
合成终产物148:(3-(5-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF03)
Figure BDA0002397098560000681
步骤1：合成3-(5-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHE159)
在150mL圆底烧瓶中，依次加入原料5-溴-2-硝基-苯甲醛(5g，21.7mmol)、1-N-Boc-3-氨基哌啶(0.65g，3.25mmol)、异丙醇(30mL)，在80℃下加热搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，随后加入(n-Bu)3P(10.66g,52.7mmol)，继续在80℃下加热16小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪除去大部分溶剂，柱层析得目标产物WHE159(8.0g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.1Hz,1H),7.35(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.30(d,J＝12.2Hz,1H),3.97(d,J＝9.6Hz,1H),3.49-3.39(m,1H),3.02(t,J＝11.0Hz,1H),2.28(s,2H),1.89-1.83(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.47(s,9H).
步骤2：合成3-(5-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF01)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHE159(0.492g，1.30mmol)、2-氟苯硼酸(0.274g,1.97mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.101g,0.12mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，10mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到目标化合物WHF01(0.437g)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.24-7.14(m,2H),4.54-4.47(m,1H),4.35(d,J＝13.1Hz,1H),4.03-4.02(m,1H),3.54-3.48(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.31(s,2H),1.86-1.82(m,1H),1.69-1.65(m,1H),1.47(s,9H).
步骤3：合成(3-(5-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF03)
原料WHF01(45mg,0.11mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯(5mL)，然后除去。溶于THF(8mL)，加Et3N(1mL)，然后加入丙烯酰氯(10mg,0.11mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物WHF03的三氟醋酸盐(30mg)(纯化条件：50％CH3CN起始，保留时间：12min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.39(s,1H),7.86(s,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.25(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),6.86-6.77(m,1H),6.26-6.17(m,1H),5.78(d,J＝10.8Hz,0.6H),5.72(d,J＝10.8Hz,0.4H),4.79(d,J＝11.3Hz,0.5H),4.65-4.62(m,1H),4.42(d,J＝13.0Hz,1H),4.11(d,J＝13.0Hz,0.5H),3.78(t,J＝11.1Hz,0.4H),3.47(t,J＝11.9Hz,0.6H),3.37-3.33(m,0.6),3.07(t,J＝11.6Hz,0.4H),2.41-2.35(m,2H),1.99-1.96(m,1H),1.78-1.70(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O[M+H]+＝350.16；实验测得:350.18
合成终产物149:1-(3-(5-(3-羟基萘-1-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF19)
Figure BDA0002397098560000691
步骤1：合成3-(5-(3-((4-甲氧基苄基)氧)萘酚-1-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHF02)
在100mL圆底烧瓶中，依次加入WHE159(0.4256g,1.12mmol)，萘硼酸频哪醇酯(0.5514g，1.41mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0882g,0.11mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，4mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到目标化合物WHF02(0.34g)。
步骤2：合成3-(5-(3-羟基萘-1-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WHF14)
将WHF02(93mg,0.17mmol)溶于MeOH(10mL)，抽换气一次后，N2保护下加入Pd(OH)2/C(60mg)。再次抽气后，在H2氛围，室温条件下搅拌24h。反应结束后，过滤除去催化剂，浓缩后得到粗品化合物WHF14(73mg,0.16mmol)直接投入下一步反应。
步骤3：合成1-(3-(5-(3-羟基萘-1-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF19)
将原料WHF14(73mg,0.16mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，然后加入三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min。反应结束后，除去溶剂，甲苯(5mL)共沸除TFA，再次溶于THF(8mL)，然后加入Et3N(1.5mL)及丙烯酰氯(15mg)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，除去溶剂后，利用HPLC纯化得产物的三氟醋酸盐WHF19(3mg,0.007mmol)(纯化条件：40％CH3CN起始，保留时间：16min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.41(s,1H),7.76-7.69(m,4H),7.42(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.37(td,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(dd,J＝17.2,10.9Hz,1H),6.23(t,J＝17.8Hz,1H),5.79(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.74(d,J＝10.6Hz,0.4H),4.84-4.80(m,0.5H),4.72-4.60(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.28-4.22(m,0.5H),4.17-4.12(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.52-3.47(m,1H),2.69(t,J＝5.8Hz,0.5H),2.56(t,J＝5.8Hz,0.5H),2.44-2.39(m,2H).ESI-MS理论计算值C25H24N3O2[M+H]+＝398.18；实验测得:398.05
合成终产物150:1-(3-(6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF46)
Figure BDA0002397098560000701
步骤1：合成3-(6-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF37)
在150mL圆底烧瓶中，依次加入原料4-溴-2-硝基-苯甲醛(2.3168g，10.0mmol)、1-N-Boc-3-氨基哌啶(3.1059g，15.5mmol)、异丙醇(30mL)，在80℃下加热搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，随后加入(n-Bu)3P(5.05g,25mmol)，继续在80℃下加热16小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪除去大部分溶剂，柱层析得目标产物WHF37(3g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),4.50-4.43(m,1H),4.30(d,J＝12.0Hz,1H),4.10-3.96(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.01(s,1H),2.28(s,2H),1.81-1.76(m,2H),1.47(m,9H).
步骤2：合成3-(6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF39)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.1901g，0.5mmol)、2-氟苯硼酸(0.1143g,0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0461g,0.056mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到目标化合物WHF39(0.172g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(s,1H),7.87(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(t,J＝8.7Hz,1H),7.35-7.24(m,2H),7.24-7.14(m,2H),4.54-4.45(m,1H),4.37-4.30(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.54-3.44(m,1H),3.00(s,1H),2.31(s,2H),1.88-1.84(m,1H),1.77-1.59(m,1H),1.47(s,9H).
步骤3：合成1-(3-(6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF46)
原料WHF39(86mg,0.22mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯(5mL)共沸除TFA。再次溶于THF(8mL)，加Et3N(1mL)，然后加入丙烯酰氯(19mg,0.21mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF46(50mg)(纯化条件：45％CH3CN起始，保留时间：15.6min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.37(s,1H),7.77(d,J＝9.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.54(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.29-7.18(m,3H),6.86-6.77(m,1H),6.26-6.17(m,1H),5.78(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.72(d,J＝10.6Hz,0.4H),4.78(d,J＝12.6Hz,0.5H),4.65-4.61(m,1H),4.43(d,J＝13.3Hz,1H),4.11(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.85–3.69(m,0.4H),3.52-3.44(m,0.6H),3.37-3.35(m,0.6H),3.05(t,J＝12.4Hz,0.4H),2.41-2.35(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.78-1.68(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O[M+H]+＝350.16；实验测得:350.15.
合成终产物151:1-(2-((2-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)乙基)胍(WHF50)
Figure BDA0002397098560000711
步骤1：合成3-(3-溴-5-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF04)
将原料WHF01(0.1g,0.25mmol)溶于HOAc(1mL)/Ac2O(5mL)中，加NBS(0.0489g,0.27mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHF04(0.12g)，直接用于下一步反应。
步骤2：合成N1-(5-(2-氟苯基)-2-(哌啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)乙-1,2-二胺(WHF10)
(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.023g,0.025mmol)、BINAP(0.047g,0.075mmol)及甲苯(4mL)，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min,冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHF04(0.12g,0.25mmol)、1,2-乙二胺(0.0982g，1.64mmol)、tBuONa(0.1115g，1.16mmol)及甲苯(5mL)，抽换气两次，N2保护下将(a)步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，冷却，加稀盐酸(1M)洗反应液，合并水相，然后浓缩HPLC分离纯化得目标化合物WHF10(47mg)(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间：13min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94(s,1H),7.57-7.48(m,3H),7.37-7.14(m,3H),5.10(q,J＝5.5Hz,1H),3.94(t,J＝5.8Hz,2H),3.79-3.64(m,3H),3.55-3.48(m,1H),3.38-3.35(m,2H),2.33-2.20(m,2H),2.14-2.08(m,1H),1.99-1.91(m,1H).
步骤3：合成N1,N2-双叔丁氧基羰基-1-(2-((5-(2-氟苯)-2-(哌啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)乙基)胍(WHF27)
将原料WHF10(47mg,0.13mmol)溶于乙腈(5mL)，加Et3N(1mL)及N,N’-二-Boc-1H-1-胍基吡唑(42mg,0.13mmol)，室温条件下，搅拌过夜。反应结束后，除去溶剂的目标化合物WHF27(30mg)直接投入下一步。
步骤4：合成1-(2-((2-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)乙基)胍(WHF50)
原料WHF27(30mg,0.042mmol)，溶于THF(6mL)，加入Et3N(2mL)及丙烯酰氯(3.8mg,0.042mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，除去反应溶剂，然后再次溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)。反应结束后除去CH2Cl2后HPLC分离纯化得终产物WHF50三氟乙酸盐10mg(纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间：18.8min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.07(s,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.29(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.22(dd,J＝11.1,8.2Hz,1H),6.85(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.28(d,J＝16.9Hz,1H),5.83(d,J＝10.5Hz,1H),4.75(d,J＝12.7Hz,1H),4.61-4.57(m,1H),4.22(d,J＝13.8Hz,1H),4.05-3.91(m,2H),3.59(t,J＝5.6Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.312.28(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.77-1.74(m,1H).ESI-MS理论计算值C24H29FN7O[M+H]+＝450.23；实验测得:450.31
合成终产物152:1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF55)
Figure BDA0002397098560000721
步骤1：合成3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF41)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHE159(1.025g，2.70mmol)、2-甲氧基-3-氟苯硼酸(0.677g,3.99mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.200g,0.25mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(20mL)，Na2CO3水溶液(2M，10mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到目标化合物0.85g。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),6.83-6.78(m,2H),4.48(d,J＝6.5Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),4.34(d,J＝13.3Hz,1H),4.11-4.03(m,1H),3.78(s,3H),3.50-3.45(m,1H),2.98(s,1H),2.29(s,2H),1.84(s,1H),1.47(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF55)
将原料(0.18g，0.42mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加三氟醋酸(2mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯带一次。然后溶于THF，加Et3N(3.5mL),丙烯酰氯(39mg,0.43mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF55(0.11mg,分离条件：45％CH3CN起始，保留时间：13.6min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.33(s,1H),7.65(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.78(m,2H),6.22(t,J＝18.5Hz,1H),5.78(d,J＝10.8Hz,0.6H),5.72(d,J＝10.8Hz,0.4H),4.79-4.76(m,0.5H),4.62-4.59(m,1H),4.42(t,J＝10.1Hz,1H),4.09(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.75(s,3H),3.73-3.69(m,0.4H),3.34-3.28(m,0.6H),3.45(t,J＝12.3Hz,0.6H),3.02(t,J＝12.3Hz,0.4H),2.37-2.32(m,2H),1.97-1.93(m,1H),1.75-1.68(m,1H).
合成终产物153:1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF58)
Figure BDA0002397098560000722
步骤1：合成3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF42)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.545g，1.43mmol)、2-甲氧基-3-氟苯硼酸(0.350g,2.06mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.105g,0.13mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(12mL)，Na2CO3水溶液(2M，10mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在95℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到目标化合物WHF42(0.43g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(s,1H),7.76(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),6.84-6.78(m,2H),4.52-4.46(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.07-3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.55-3.46(m,1H),2.98(s,1H),2.27(s,2H),1.84(s,1H),1.68(s,1H),1.47(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF58)
原料WHF42(49.7mg,0.12mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂，加少量甲苯(5mL)共沸除TFA。再次溶于THF(8mL)，加Et3N(1mL)，然后加入丙烯酰氯(10.5mg,0.12mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF58(40mg，纯化条件：45％CH3CN起始，保留时间：14min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.31(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.32(q,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.86-6.69(m,2H),6.26-6.16(m,1H),5.77(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.70(d,J＝10.6Hz,0.4H),4.76(d,J＝12.1Hz,0.5H),4.67-4.49(m,1H),4.41(t,J＝13.9Hz,1H),4.07(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.75(s,3H),3.70(t,J＝12.7Hz,0.4H),3.43(d,J＝12.7Hz,0.6H),3.29-3.26(m,0.6H),2.99(t,J＝12.2Hz,0.4H),2.36-2.30(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.73-1.68(m,1H).ESI-MS理论计算值C22H23FN3O2[M+H]+＝380.17；实验测得:380.95
合成终产物154:1-(3-((2-乙基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF59)
Figure BDA0002397098560000731
步骤1：合成6-溴-2-乙基-2H-吲唑(WHF44)
在150mL圆底烧瓶中，依次加入原料4-溴-2-硝基-苯甲醛(2.2728g，9.88mmol)、乙胺(3.2066g，30％-35％in EtOH,21.4mmol)、异丙醇(10mL)，在80℃下加热搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，随后加入(n-Bu)3P(4.92g,24.3mmol)，继续在80℃下加热16小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪除去大部分溶剂，柱层析，得目标产物WHF44(2.23g)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H),.88(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),4.46(q,J＝7.3Hz,2H),1.63(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤2：合成2-乙基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑(WHF48)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF44(0.74g,3.29mmol)、2-甲氧基-3-氟苯硼酸(0.8302g,4.88mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.1002g,0.12mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，6mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到目标化合物WHF48(0.76g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(s,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),6.83-6.78(m,2H),4.50(q,J＝7.4Hz,2H),1.64(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤3：合成3-溴-2-乙基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑(WHF53)
将原料WHF48(0.4134g,1.53mmol)溶于HOAc(1mL)/Ac2O(5mL)中，加NBS(0.275g,1.56mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHF53(0.56g)，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.83-6.78(m,2H),4.54(q,J＝7.3Hz,2H),1.57(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4：合成tert-butyl 3-((2-乙基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF54)
(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.1434g,0.16mmol)、BINAP(0.2971g,0.49mmol)及甲苯(10mL)，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min,冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHF53(0.5576g,1.60mmol)、3-氨基-1-Boc-哌啶(0.9817g，4.91mmol)、tBuONa(0.6169g，6.43mmol)及甲苯(10mL)，抽换气两次，N2保护下将(a)步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，冷却，除溶剂，柱层析得WHF54(1.09g)粗产物，直接进行下一步反应。
步骤5：合成1-(3-((2-乙基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF59)
将原料WHF54(0.25g，0.52mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加三氟醋酸(2mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯带一次。然后溶于THF，加Et3N(3.5mL),丙烯酰氯(47mg,0.52mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，柱层析得到目标化合物0.3g。HPLC分离纯化(纯化条件：30％CH3CN起始，保留时间：11min)得到目标化合物的三氟醋酸盐WHF59，其表征数据如下1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.21(d,J＝8.8Hz,0.7H),7.99(d,J＝8.8Hz,0.3H),7.46-7.38(m,2H),7.33(d,J＝8.7Hz,0.7H),7.28(d,J＝8.7Hz,0.3H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.88-6.80(m,1.7H),6.71(d,J＝16.7,10.6Hz,0.3H),6.28-6.21(m,1H),5.80(dd,J＝10.5,1.9Hz,0.7H),5.69(d,J＝10.6Hz,0.3H),4.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.23-4.18(m,1H),4.07(d,J＝13.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.30-3.22(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.31(d,J＝12.0Hz,1H),1.99-1.87(m,2H),1.77-1.71(m,1H),1.51(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS理论计算值C24H28FN4O2[M+H]+＝423.21；实验测得:423.40
合成终产物155:1-(3-(5-(2-氟-6-羟基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF60)
Figure BDA0002397098560000741
将原料WHF57(75mg,0.20mmol)溶于CH2Cl2(6mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1Min CH2Cl2,2mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物WHF60的三氟醋酸盐50mg(纯化条件：40％CH3CN起始，保留时间：11.8min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.31(s,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.14(q,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝16.9,10.9Hz,1H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.66(t,J＝8.9Hz,1H),6.21(t,J＝17.8Hz,1H),5.77(d,J＝10.7Hz,0.55H),5.72(d,J＝10.7Hz,0.45H),4.77(d,J＝13.1,4.0Hz,0.5H),4.58(s,1H),4.40(t,J＝10.2Hz,1H),4.08(dd,J＝11.7,6.0Hz,0.5H),3.29-3.26(m,0.6H),3.70(t,J＝12.1Hz,0.4H),3.42(t,J＝12.7Hz,0.6H),3.00(t,J＝12.3Hz,0.4H),2.32(s,2H),1.94-1.91(m,1H),1.73-1.68(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O2[M+H]+＝366.15；实验测得:366.52
合成终产物156:1-(3-(6-(2-氟-6-羟基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF61)
Figure BDA0002397098560000751
将原料WHF65(30mg,0.08mmol)溶于CH2Cl2(6mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1Min CH2Cl2,4.5mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF61(18mg,纯化条件：40％CH3CN起始，保留时间：12min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.19-7.13(m,2H),6.83-6.73(m,2H),6.67(t,J＝9.4Hz,1H),6.25-6.16(m,1H),5.77(d,J＝10.7Hz,0.6H),5.71(d,J＝10.7Hz,0.4H),4.76(dd,J＝12.7,4.1Hz,0.5H),4.60-4.56(m,1H),4.41(t,J＝13.2Hz,1H),4.06(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.68(t,J＝10.7Hz,0.4H),3.42(t,J＝12.8Hz,0.6H),3.28-3.26(d,J＝11.4Hz,0.6H),2.99(t,J＝12.2Hz,0.4H),2.35-2.30(m,2H),1.94-1.90(m,1H),1.70-1.66(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O2[M+H]+＝366.15；实验测得:366.96
合成终产物157:1-(3-((2-乙基-5-(2-氟-6-羟苯基)-2H-吲唑-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF62)
Figure BDA0002397098560000752
将原料WHF59(0.10g,0.23mmol)溶于CH2Cl2(6mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1Min CH2Cl2,2.5mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物WHF62的三氟醋酸盐(35mg，纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间：11.4min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.20(d,J＝8.8Hz,0.7H),7.99(d,J＝8.8Hz,0.3H),7.51(s,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,0.7H),7.39(d,J＝8.7Hz,0.3H),7.23(q,J＝8.2Hz,1H),6.87-6.67(m,3H),6.28-6.21(m,1H),5.80(d,J＝10.7Hz,0.7H),5.69(d,J＝10.8Hz,0.3H),4.77(d,J＝12.9Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.24-4.21(m,1H),4.06(d,J＝13.9Hz,1H),3.29-3.27(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.31(d,J＝12.1Hz,1H),1.99-1.87(m,2H),1.77-1.71(m，1H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS理论计算值C23H26FN4O2[M+H]+＝409.20；实验测得:409.6
合成终产物158:1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((吡啶-3-基甲基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF63)
Figure BDA0002397098560000761
步骤1：合成3-(3-溴-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF47)
将原料WHF41(0.7469g,1.76mmol)溶于HOAc(2mL)/Ac2O(6mL)中，加NBS(0.3111g,1.76mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHF47(0.89g)，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.34-7.27(m,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(t,J＝8.8Hz,1H),4.72(s,1H),4.46-3.91(m,2H),3.76(s,3H),3.53-3.31(m,1H),2.95(s,1H),2.35-2.32(m,1H),2.10-1.89(m,2H),1.67(d,J＝12.8Hz,1H),1.41(s,9H).
步骤2：合成3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((吡啶-3-基甲基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF49)
(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.149g,0.16mmol)、BINAP(0.3037g,0.49mmol)及甲苯(10mL)，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min,冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHF47(0.8857g,1.76mmol)、3-氨甲基吡啶(0.5912g，5.47mmol)、tBuONa(0.6737g，7.02mmol)及甲苯(10mL)，抽换气两次，N2保护下将(a)步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，冷却，除溶剂，柱层析得WHF49(0.35g)。取少量HPLC纯化，质谱发现目标化合物脱Boc的分子量：ESI-MS理论计算值C30H35FN5O3[M+H]+＝532.26；实验测得:432.32.
步骤3：合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((吡啶-3-基甲基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF63)
将原料WHF49(0.35g，0.66mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加三氟醋酸(2mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯带一次。然后溶于THF，加Et3N(3.5mL),丙烯酰氯(39mg,0.43mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，柱层析(流动相为10:1乙酸乙酯甲醇)0.3g。一部分HPLC分离纯化(分离条件：25％CH3CN起始，保留时间：9min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.01(s,0.7H),8.96(s,0.3H),8.82(d,J＝5.6Hz,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,0.7H),8.60(s,0.3H),8.06(t,J＝7.1Hz,1H),7.76(s,0.7H),7.70(s,0.3H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(q,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),6.27(d,J＝16.6Hz,1H),5.82(d,J＝10.6Hz,1H),5.21(q,J＝16.6Hz,2H),4.81(d,J＝12.7Hz,1H),4.67-4.62(m,1H),4.22(d,J＝14.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.28-3.23(m,1H),2.36-2.29(m,2H),2.09(d,J＝14.5Hz,1H),1.79-1.69(m,1H).ESI-MS理论计算值C28H29FN5O2[M+H]+＝486.22；实验测得:486.27
合成终产物159:1-(3-(5-(2-氟-6-羟基苯基)-3-((吡啶-3-基甲基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF64)
Figure BDA0002397098560000771
将原料WHF63(0.15g,0.31mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1Min CH2Cl2,4mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF64(26mg)纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间：11.4min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.03(s,1H),8.82(d,J＝5.6Hz,1H),8.72(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(t,J＝7.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(q,1H),6.84(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(t,J＝9.1Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),5.82(d,J＝10.8Hz,1H),5.25(q,J＝17.0Hz,2H),4.81(d,J＝12.5Hz,1H),4.68-4.63(m,2H),4.21(d,J＝13.8Hz,1H),3.25-3.23(m,1H),2.38(s,1H),2.34-2.26(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.80-1.71(m,1H).ESI-MS理论计算值C27H27FN5O2[M+H]+＝472.21；实验测得:472.6
合成终产物160:1-(4-(5-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF74)
Figure BDA0002397098560000772
步骤1：合成4-(5-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF67)
在150mL圆底烧瓶中，依次加入原料5-溴-2-硝基-苯甲醛(2.0106g，8.74mmol)、1-N-Boc-4-氨基哌啶(2.6132g，13.1mmol)、异丙醇(10mL)，在80℃下加热搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，随后加入(n-Bu)3P(4.35g,21.5mmol)，继续在80℃下加热16小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪除去大部分溶剂，柱层析得目标产物WHF67(3.0g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90(s,1H),7.81(s,1H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.34(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),4.54(tt,J＝11.7,4.1Hz,1H),4.32(s,2H),2.94(s,2H),2.23(d,J＝12.5Hz,2H),2.10(td,J＝12.3,4.5Hz,2H),1.49(s,9H).
步骤2：合成4-(5-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF70)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF67(0.74g，3.29mmol)、2-甲氧基-3-氟苯硼酸(0.8302g,4.88mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.1002g，0.12mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，6mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热12小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到目标化合物WHF70(75mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(s,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.22(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),4.59(tt,J＝11.7,3.8Hz,1H),4.34(s,2H),2.95(s,2H),2.26(d,J＝12.6Hz,2H),2.17-2.10(qd,J＝12.0,3.9Hz,2H),1.49(s,9H).
步骤3：合成1-(4-(5-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF74)
将原料WHF70(75mg，0.18mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加三氟醋酸(2mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯带一次。然后溶于THF，加Et3N(3mL),丙烯酰氯(17mg,0.19mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得到目标化合物的三氟醋酸盐53mg(分离条件：45％CH3CN起始，保留时间：13.4min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.39(s,1H),7.86(s,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.25(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.18(dd,J＝11.1,1.2Hz,1H),6.84(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.24(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.7,2.0Hz,1H),4.86-4.75(m,2H),4.32(d,J＝13.9Hz,1H),3.38(t,J＝13.2Hz,1H),2.98(t,J＝12.9Hz,1H),2.30(d,J＝12.4Hz,2H),2.15(pd,J＝13.4,3.3Hz,2H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O[M+H]+＝350.16；实验测得:350.35
合成终产物161:1-(4-(6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF75)
Figure BDA0002397098560000781
步骤1：合成4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF68)
在150mL圆底烧瓶中，依次加入原料4-溴-2-硝基-苯甲醛(2.0078g，8.73mmol)、1-N-Boc-4-氨基哌啶(2.6285g，13.1mmol)、异丙醇(50mL)，在80℃下加热搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，随后加入(n-Bu)3P(4.35g,21.5mmol)，继续在80℃下加热16小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪除去大部分溶剂，柱层析得目标产物WHF68(3.2g)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(s,1H),7.88(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),4.54(tt,J＝11.7,3.8Hz,1H),4.33(s,2H),2.94(s,2H),2.24(d,J＝12.3Hz,2H),2.08(qd,J＝13.1,4.9Hz,2H),1.49(s,9H).
步骤2：合成4-(6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF71)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF68(0.1034g，0.27mmol)、2-氟苯硼酸(0.0694g,0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0229g，0.03mmol)，然后加入1,2-二甲基乙二醇(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，1mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到目标化合物WHF71(0.109g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.23-7.15(m,1H),4.62-4.56(m,1H),4.35(s,2H),2.95(s,2H),2.28(d,J＝10.2Hz,2H),2.16-2.08(m,2H),1.49(s,9H).
步骤3：合成1-(4-(6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF75)
将原料WHF71(0.1g，0.25mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加三氟醋酸(2mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯带一次。然后溶于THF(8mL)，加Et3N(3mL),丙烯酰氯(23mg,0.25mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得产物的三氟醋酸盐WHF75(25mg,分离条件：40％CH3CN起始，保留时间：16.4min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.32(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.51(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.28-7.17(m,3H),6.81(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.24(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.77(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.82-4.74(m,2H),4.30(d,J＝13.7Hz,1H),3.37–3.33(m,1H),2.94(t,J＝12.1Hz,1H),2.26(d,J＝11.9Hz,2H),2.15-2.09(m,2H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O[M+H]+＝350.16；实验测得:350.26.
合成终产物162:1-(4-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF76)
Figure BDA0002397098560000791
步骤1：合成4-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF73)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF68(0.2102g，0.55mmol)、2-甲氧基-3-氟苯硼酸(0.1341g,0.79mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.049g，0.06mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.17g目标化合物WHF73。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.31 7.25(m,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.84-6.78(m,2H),4.62-4.56(m,1H),4.33(s,2H),3.78(s,3H),2.94(s,2H),2.24(d,J＝10.6Hz,2H),2.14-2.09(m,2H),1.49(s,9H).
步骤2：合成1-(4-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF76)
将原料WHF73(0.17g，0.4mmol)溶于CH2Cl2(3mL)，加三氟醋酸(1.5mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(3mL),丙烯酰氯(36mg,0.4mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得化合物的三氟醋酸盐WHF76(109mg,分离条件：45％CH3CN起始，保留时间：12min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.33(s,1H),7.70(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.33(dt,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.87-6.79(m,2H),6.24(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.77(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.82-4.74(m,2H),4.30(d,J＝13.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.39-3.32(m,1H),2.96(t,J＝12.2Hz,1H),2.28(d,J＝12.0Hz,2H),2.17-2.11(m,2H).ESI-MS理论计算值C22H23FN3O2[M+H]+＝380.17；实验测得:380.23
合成终产物163:1-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF77)
Figure BDA0002397098560000792
步骤1：合成4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF72)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF67(0.80g，2.1mmol)、2-甲氧基-3-氟苯硼酸(0.8302g,4.88mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.1g，0.12mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，8mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到目标化合物WHF72(0.76g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(s,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.32-7.26(m,2H),6.83-6.78(m,2H),4.59-4.54(m,1H),4.33(s,2H),3.78(s,3H),2.94(s,2H),2.23(d,J＝12.7Hz,2H),2.11(td,J＝12.2,6.4Hz,2H),1.49(s,9H).
步骤2：合成1-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF77)
将原料WHF72(0.11g，0.26mmol)溶于CH2Cl2(3mL)，加三氟醋酸(1.5mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(3mL),丙烯酰氯(23mg,0.25mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得产物的三氟醋酸盐WHF77(0.097g)。(分离条件：45％CH3CN起始，保留时间：12min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.32(s,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.88-6.78(m,2H),6.24(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.83-4.75(m,2H),4.32(d,J＝14.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.41-3.34(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.29(d,J＝12.8Hz,2H),2.18-2.11(m,2H).ESI-MS理论计算值C22H23FN3O2[M+H]+＝380.17；实验测得:380.20
合成终产物164:1-(4-(5-(2-氟-6-羟基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF78)
Figure BDA0002397098560000801
将原料WHF77(0.077g,0.20mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1M in CH2Cl2,2mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物WHF78的三氟醋酸盐50mg(纯化条件：40％CH3CN起始，保留时间：10min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.13(s,1H),7.60(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.70-6.52(m,3H),6.14-6.10(m,1H),5.67-5.64(m,1H),4.40-4.38(m,2H),4.17(s,1H),2.89-2.83(s,2H),2.18(s,2H),2.072.05(m,2H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O2[M+H]+＝366.15；实验测得:366.47
合成终产物165:1-(4-(6-(2-氟-6-羟基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF79)
Figure BDA0002397098560000802
将原料WHF76(0.089g,0.23mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1M in CH2Cl2,2mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF79为76mg(纯化条件：40％CH3CN起始，保留时间：10min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.30(s,1H),7.72(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.19-7.13(m,2H),6.80(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.67(td,J＝9.4,0.8Hz,1H),6.22(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.79-4.72(tt,J＝11.6,4.0Hz,2H),4.27(d,J＝13.8Hz,1H),3.36-3.30(m,1H),2.93(t,J＝12.4Hz,1H),2.25(d,J＝10.3Hz,2H),2.15-2.06(m,2H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O2[M+H]+＝366.15；实验测得:366.13
合成终产物166:1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF83)
Figure BDA0002397098560000811
步骤1：合成3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2H-吲唑2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF81-3)
反应步骤：(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0915g,0.1mmol)、BINAP(0.1874g,0.3mmol)及甲苯(10mL)，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min,冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHF69(0.5g,1.00mmol)、2-氨甲基吡啶(0.3722g，3.45mmol)、tBuONa(0.3886g，4.05mmol)及甲苯(10mL)，抽换气两次，N2保护下将(a)步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，冷却，除溶剂，柱层析得WHF81-3(0.262g)粗产物，直接进行下一步反应。
步骤2：合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF83)
将原料WHF81-3(0.262g，0.49mmol)溶于CH2Cl2(3mL)，加三氟醋酸(1.5mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯带一次。然后溶于THF(8mL)，加Et3N(3mL),丙烯酰氯(44.5mg,0.49mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后，柱层析得产物WHF83(0.10g)。取部分HPLC纯化(分离条件：25％CH3CN起始，保留时间：12min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.64(d,J＝4.3Hz,0.7H),8.62-8.60(m,0.3H),8.12(t,J＝7.7Hz,0.7H),8.07-8.02(m,0.3),7.79(d,J＝8.1Hz,0.7H),7.71(d,J＝7.6Hz,0.3H),7.67(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dt,J＝8.4,6.6Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),6.78(t,J＝8.5Hz,1H),6.27(d,J＝8.5Hz,1H),5.82(d,J＝11.4Hz,0.7H),5.74(d,J＝10.3Hz,0.3H),5.16(s,2H),4.66(t,J＝11.2Hz,2H),4.23(d,J＝13.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.28-3.22(m,2H),2.40(d,J＝10.1Hz,1H),2.29-2.26(m,1H),2.09(d,J＝12.0Hz,1H),1.80-1.70(d,J＝13.6Hz,1H).ESI-MS理论计算值C28H29FN5O2[M+H]+＝486.22；实验测得:486.11
合成终产物167:1-(3-(5-(2-氟-6-羟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF87)
Figure BDA0002397098560000812
将原料WHF83(89.7mg,0.19mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1M in CH2Cl2,1.9mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物WHF87的三氟醋酸盐73mg(分离条件：20％CH3CN起始，保留时间：13min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.75(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(m,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,2H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(dt,J＝8.1,6.6Hz,1H),6.83(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(t,J＝9.0Hz,1H),6.25(d,J＝16.7Hz,1H),5.81(d,J＝16.7Hz,0.7H),5.74(d,J＝10.4Hz,0.3H),5.29(s,2H),4.85(d,J＝12.0Hz,1H),4.73-4.55(m,2H),4.21(d,J＝13.2Hz,1H),3.28-3.25(m,1H),2.40(d,J＝10.5Hz,1H),2.33-2.25(m,1H),2.08(d,J＝13.4Hz,1H),1.76(d,J＝12.3Hz,1H).ESI-MS理论计算值C27H27FN5O2[M+H]+＝472.21；实验测得:472.33
合成终产物168:1-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((吡啶-3-基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF92)
Figure BDA0002397098560000821
步骤1：合成4-(3-溴-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF80)
将原料WHF72(0.67g,1.58mmol)溶于HOAc(1mL)/Ac2O(5mL)中，加NBS(0.2825g,1.59mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，除去溶剂，并用NaHCO3溶液中和酸性。用CH2Cl2、乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，Na2SO4(无水)干燥，浓缩得粗产物WHF80(0.79g)，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝6.8Hz,1H),6.84-6.78(m,2H),4.77(tt,J＝11.4,4.1Hz,1H),4.36(s,2H),3.79(s,3H),2.95(s,2H),2.30(q,J＝15.4,14.1Hz,2H),2.02(d,J＝13.0Hz,2H),1.49(s,9H).
步骤2：合成5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-2H-吲唑-3-胺(WHF91)
(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.143g,0.16mmol)、BINAP(0.293g,0.47mmol)及甲苯(6mL)，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min。冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHD80(0.79g,1.56mmol)、3-氨甲基吡啶(0.5281g，4.89mmol)、tBuONa(0.6021g，6.27mmol)及甲苯(5mL)，抽换气两次，N2保护下将(a)步骤中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，柱层析粗分，得到的化合物粗产物溶于CH2Cl2，然后加入三氟醋酸，搅拌30min。HPLC纯化得产物的三氟醋酸盐WHF91(30mg)(纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间：7.8min)。ESI-MS理论计算值C25H27FN5O[M+H]+＝432.21；实验测得:432.6
步骤3：合成1-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((吡啶-3-基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF92)
将WHF91(30mg,0.07mmol)溶于THF，加Et3N(1mL)及丙烯酰氯(6mg,0.07mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，除去溶剂，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF92(3mg,纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间：13min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.92(s,1H),8.77(d,J＝5.5Hz,1H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(dd,J＝8.1,5.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(td,J＝8.4,6.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.78(t,J＝8.6Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,1.9Hz 1H),5.82(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),5.20(s,2H),4.88-4.84(m,1H),4.41(d,J＝13.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.48-3.34(m,2H),2.92(t,J＝13.0Hz,1H),2.26(d,J＝10.6Hz,2H),2.12-2.07(m,2H).ESI-MS理论计算值C28H29FN5O2[M+H]+＝486.22；实验测得:486.02
合成终产物169:1-(4-(5-(2-氟-6-羟苯基)-3-((吡啶-3-基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF94)
Figure BDA0002397098560000831
将原料WHF92(0.24g,0.49mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1Min CH2Cl2,4mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF94(0.2g)(纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间：10.8min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.85(d,J＝1.5Hz,1H),8.69(d,J＝4.4Hz,1H),8.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(td,J＝8.3,6.6Hz,1H),6.86(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.64(td,J＝9.6,1.1Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),5.16(s,2H),4.85-4.82(s,1H),4.40(d,J＝12.1Hz,1H),3.39-3.32(m,2H),2.92(t,J＝12.6Hz,1H),2.25(d,J＝12.3Hz,2H),2.18-2.06(m,2H).ESI-MS理论计算值C27H27FN5O2[M+H]+＝472.21；实验测得:472.57。
合成终产物170:1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF107)
Figure BDA0002397098560000832
步骤1.合成3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF100)
反应步骤：(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.037g,0.04mmol)、BINAP(0.075g,0.12mmol)及甲苯(10mL)，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min,冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHF47(0.2107g,0.42mmol)、4-氨甲基吡啶(0.1732g,1.6mmol)、tBuONa(0.1559g，1.62mmol)及甲苯(10mL)，抽换气两次，N2保护下将(a)步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，冷却，除溶剂，柱层析得WHF100粗产物，直接进行下一步反应。
步骤2.合成5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-2H-吲唑-3-胺(WHF100B)
将原料WHF100溶于二氯甲烷(2mL),加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，反应结束后，除去溶剂后HPLC纯化得产物的三氟醋酸盐WHF100B(30mg)(纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间：10.4min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.82(d,J＝6.7Hz,2H),8.17(d,J＝6.6Hz,2H),7.45(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),7.32-7.24(m,3H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(t,J＝8.5Hz,1H),5.15(d,J＝4.1Hz,2H),5.10(p,J＝4.9Hz,1H),3.6-3.74(m,2H),3.69(s,3H),3.39-3.35(m,2H),2.29(q,J＝6.0Hz,2H),2.14-2.08(m,1H),2.00-1.92(m,1H).ESI-MS理论计算值C25H27FN5O[M+H]+＝432.21；实验测得:432.65
步骤3.合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF107)
将WHF100B(30mg,0.07mmol)溶于THF(6mL)，加Et3N(2mL)及丙烯酰氯(6mg,0.07mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，除去溶剂，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF107(13mg,纯化条件：15％CH3CN起始，保留时间：14min).1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.84(d,J＝6.4Hz,2H),8.19(dd,J＝15.8,6.3Hz,2H),7.54-7.44(m,3H),7.32(q,J＝7.9Hz,1H),6.89-6.82(m,2H),6.76(t,J＝8.9Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),5.26(q,J＝18.7Hz,2H),4.83(d,J＝13.3Hz,1H),4.68-4.65(m,1H),4.23(d,J＝13.9Hz,1H),3.69(s,3.2H),3.35-3.24(m,1.6H),2.90-2.84(m,0.2H),2.38-2.31(m,2H),2.13-2.03(m,1H),1.81-1.75(m,1H).ESI-MS理论计算值C28H29FN5O2[M+H]+＝486.22；实验测得:486.43
合成终产物171:1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF108)
Figure BDA0002397098560000841
步骤1：合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲酸叔丁酯(WHF98)
反应步骤：(a)50mL干燥的双颈瓶依次加入Pd2(dba)3(0.0725g,0.08mmol)、BINAP(0.1512g,0.24mmol)及甲苯(10mL)，抽换气，N2保护下加热(80℃)约10min,冷却待用。(b)另外取一只干燥双颈瓶，依次加入原料WHF47(0.4116g,0.82mmol)、4-氨基吡啶(0.2521g，2.68mmol)、tBuONa(0.303g，3.15mmol)及甲苯(10mL)，抽换气两次，N2保护下将(a)步中做好的催化剂用带有长针的注射器转入，然后搅拌加热(100℃)14小时。反应结束后，冷却，除溶剂，柱层析得WHF98粗产物，直接进行下一步反应。
步骤2：合成5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-胺(WHF98B)
将原料WHF98溶于DCM(2mL),加TFA(1mL)，室温下搅拌30min，反应结束后，除去溶剂后HPLC纯化得产物的三氟醋酸盐WHF98B(60mg)(纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间：12min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.33(s,2H),7.75(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.38-7.28(m,4H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(t,J＝9.2Hz,1H),5.11(p,J＝5.9Hz,1H),3.84-3.79(m,1H),3.75(s,3H),3.69(d,J＝4.0Hz,0.6H),3.66(d,J＝4.0Hz,0.4H),3.36(d,J＝6.1Hz,2H),2.26(d,J＝5.6Hz,2H),2.18-2.11(m,1H),1.96-1.91(m,1H).ESI-MS理论计算值C24H25FN5O[M+H]+＝418.20；实验测得:418.84.
步骤3：合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF108)
将WHF98B(56mg,0.13mmol)溶于THF(6mL)，加Et3N(2mL)及丙烯酰氯(12mg,0.13mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，除去溶剂，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF108(35mg,纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间：12.8min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.31(s,2H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.36-7.28(m,4H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.84-6.62(m,3H),6.18(d,J＝17.0Hz,0.7H),6.13(d,J＝17.0Hz,0.3H),5.77(d,J＝11.1Hz,0.7H),5.61-5.59(m,0.3H),4.68-4.50(m,2H),4.27(d,J＝14.6Hz,0.3H),4.17(d,J＝14.3Hz,0.7H),3.88-3.82(m,0.3H),3.75(s,3H),3.39(t,J＝11.4Hz,0.7H),3.33-3.20(m,0.7H),2.97(t,J＝12.2Hz,0.3H),2.52-2.38(m,1H),2.25-2.22(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.72-1.62(m,1H).ESI-MS理论计算值C27H27FN5O2[M+H]+＝472.21；实验测得:472.59.
合成终产物172:1-(3-(5-(2-氟-6-羟基苯基)-3-(吡啶-4-基氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF114)
Figure BDA0002397098560000851
将原料WHF108(30mg,0.06mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1Min CH2Cl2,0.6mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF114(16mg).(纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间：16min).1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.30(s,2H),7.70(d,J＝9.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.16-7.11(m,1H),6.80(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),6.64(d,J＝9.4Hz,1H),6.19(d,J＝16.7Hz,0.7H),6.13(d,J＝16.7Hz,0.3H),5.78(d,J＝10.7Hz,0.7H),5.61-5.59(m,0.3H),4.69-4.50(m,2H),4.28(d,J＝12.3Hz,0.3H),4.16(d,J＝13.6Hz,0.7H),3.85(t,J＝11.2Hz,0.3H),3.38(t,J＝11.6Hz,0.7H),3.33-3.27(m,0.7H),2.97(t,J＝12.6Hz,0.3H),2.51-2.39(m,1H),2.24(d,J＝11.3Hz,1H),2.05(t,J＝14.3Hz,1H),1.72-1.62(m,1H).ESI-MS理论计算值C26H25FN5O2[M+H]+＝458.19；实验测得:458.93
合成终产物173:1-(3-(5-(2-氟-6-羟基苯基)-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF115)
Figure BDA0002397098560000852
将原料WHF107(10mg,0.02mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1Min CH2Cl2,0.2mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF115(11mg)。WHF115 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.82(d,J＝6.4Hz,2H),8.17(d,J＝5.7Hz,2H),7.61(d,J＝6.6Hz,2H),7.50(d,J＝9.3Hz,1H),7.13(q,J＝7.0Hz,1H),6.85(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(t,J＝9.0Hz,1H),6.27(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.7Hz,1H),5.28(q,J＝18.8Hz,2H),4.83(d,J＝13.7Hz,1H),4.68-4.50(m,1H),4.23(d,J＝13.2Hz,1H),3.70(t,J＝11.9Hz,0.2H),3.33-3.27(m,1.6H),2.86(s,0.2H),2.38-2.27(m,2H),2.11(d,J＝14.3Hz,1H),1.71(q,J＝12.6Hz,1H).ESI-MS理论计算值C27H27FN5O2[M+H]+＝472.21；实验测得:472.58
合成终产物174:4-(2-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2H-吲唑-6-基)苯甲腈(WHF122)
Figure BDA0002397098560000861
步骤1：合成3-(6-(4-氰基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF113)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.1992g，0.52mmol)、4-氰基苯硼酸(0.1187g,0.81mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.047g，0.058mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到50mg目标化合物WHF113粗产物，直接用于下一步反应。
步骤2：合成4-(2-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2H-吲唑-6-基)苯甲腈(WHF122)
将原料WHF113(50mg，0.12mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(11mg,0.12mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得化合物的三氟醋酸盐WHF122(12mg,分离条件：45％CH3CN起始，保留时间：13min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.38(s,1H),7.90(s,1H),7.89-7.80(m,5H),7.42(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),6.86-6.76(m,1H),6.24(d,J＝16.7Hz,0.6H),6.18(d,J＝16.9Hz,0.4H),5.79(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.71(d,J＝10.6Hz,0.4H),4.80-4.77(m,1H),4.67-4.60(s,1H),4.41(d,J＝13.4Hz,0.6H),4.12(d,J＝13.6Hz,0.4H),3.79(t,J＝11.7Hz,0.4H),3.48(t,J＝11.4Hz,0.6H),3.34(t,J＝12.9Hz,0.6H),3.09(t,J＝12.9Hz,0.4H),2.42-2.36(m,2H),2.04-1.98(m,1H),1.79-1.72(m,1H).ESI-MS理论计算值C22H21N4O[M+H]+＝357.16；实验测得:357.96.
合成终产物175:1-(3-(6-(4-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF124)
Figure BDA0002397098560000862
步骤1：合成3-(6-(4-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF104)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2260g，0.59mmol)、4-氟苯硼酸(0.1187g,0.85mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0454g，0.055mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.22g目标化合物WHF104 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),4.52-4.45(m,1H),4.35(d,J＝11.2Hz,1H),4.09-4.01(m,1H),3.49(td,J＝11.0,9.8,2.5Hz,1H),2.99(s,1H),2.30(s,2H),1.83(s,1H),1.65(s,1H),1.47(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(4-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF124)
将原料WHF104(50mg，0.127mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(11mg,0.12mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得化合物的三氟醋酸盐WHF124(20mg,分离条件：45％CH3CN起始，保留时间：16.2min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.33(s,1H),7.78-7.76(m,2H),7.70-7.65(m,2H),7.36(dd,J＝8.9,1.3Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),6.85-6.75(m,1H),6.24(d,J＝17.1Hz,0.6H),6.18(d,J＝17.1Hz,0.4H),5.78(d,J＝10.7Hz,0.6H),5.71(d,J＝10.7Hz,0.4H),4.78(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.60-4.59(m,1H),4.43-4.39(m,1H),4.10(d,J＝13.8Hz,0.5H),3.74(t,J＝10.7Hz,0.4H),3.45(t,J＝10.7,Hz,0.6H),3.35-3.29(m,0.6H),3.04(t,J＝11.1Hz,0.4H),2.41-2.31(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.77-1.65(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O[M+H]+＝350.16；实验测得:350.55.
合成终产物176:1-(3-(6-(3-氯苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF125)
Figure BDA0002397098560000871
步骤1：合成3-(6-(3-氯苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF110)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2271g，0.60mmol)、3-氯苯硼酸(0.1283g,0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0468g，0.057mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.2532g目标化合物WHF110。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.31(m,3H),4.54-4.47(m,1H),4.35(d,J＝12.9Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),3.50(dd,J＝13.1,9.7Hz,1H),3.01(s,1H),2.31(s,2H),1.84(s,1H),1.68(s,1H),1.48(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(3-氯苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF125)
将原料WHF110(50mg，0.12mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(11mg,0.12mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得化合物的三氟醋酸盐WHF125(32mg,分离条件：50％CH3CN起始，保留时间：17min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.33(s,1H),7.79(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(t,J＝1.9Hz,1H),7.59(ddd,J＝7.7,1.8,1.1Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.25(m,2H),6.84-6.75(m,1H),6.34(d,J＝16.9Hz,0.6H),6.18(d,J＝17.0Hz,0.4H),5.78(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.71(d,J＝10.7Hz,0.4H),4.78(d,J＝12.7Hz,0.5H),4.62-4.58(m,1H),4.40(d,J＝13.2Hz,1H),4.09(d,J＝13.8Hz,0.5H),3.74(t,J＝11.7Hz,0.4H),3.44(t,J＝11.5Hz,0.6H),3.34-3.28(m,0.6H),3.04(t,J＝12.3Hz,0.4H),2.39-2.33(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.76-1.66(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H21 35ClN3O and C21H21 37ClN3O[M+H]+＝366.13,368.13；实验测得:366.86,368.52。
合成终产物177:1-(3-(6-(4-氯苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF126)
Figure BDA0002397098560000872
步骤1：合成3-(6-(4-氯苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF111)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2399g，0.63mmol)、4-氯苯硼酸(0.1379g,0.88mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0462g，0.057mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.1939g目标化合物WHF111。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),4.35(m,d,J＝11.9Hz,1H),4.14-4.02(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.00(s,1H),2.30(s,2H),1.83(s,1H),1.65(s,1H),1.47(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(4-氯苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF126)
将原料WHF111(50mg，0.12mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(11mg,0.12mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得化合物的三氟醋酸盐WHF126(50mg,分离条件：50％CH3CN起始，保留时间：17min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.31(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.39(s,1H),7.33(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),6.82-6.73(m,1H),6.24(d,J＝16.9Hz,0.6H),6.18(d,J＝16.7Hz,0.4H),5.77(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.70(d,J＝10.6Hz,1H),4.77(d,J＝12.6Hz,0.5H),4.56(s,1H),4.39(t,J＝9.2Hz,1H),4.07(d,J＝13.5Hz,0.5H),3.69(t,J＝12.6Hz,0.4H),3.41(t,J＝11.4Hz,0.6H),3.28(t,J＝11.6Hz,0.6H),3.00(t,J＝11.6Hz,0.4H),2.35-2.30(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.73-1.62(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H21 35ClN3O and C21H21 37ClN3O[M+H]+＝366.13,368.13；实验测得:366.32,368.32
合成终产物178:1-(3-(6-(2-氯苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF127)
Figure BDA0002397098560000881
步骤1：合成3-(6-(2-氯苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF109)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2101g，0.55mmol)、2-氯苯硼酸(0.1352g,0.87mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0472g，0.058mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.23g目标化合物WHF109。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(s,1H),7.75(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.42(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),4.54-4.47(m,1H),4.35(d,J＝13.3Hz,1H),4.03(s,1H),3.50(dd,J＝13.1,9.8Hz,1H),3.00(s,1H),2.31(s,2H),1.85(s,1H),1.67(s,1H),1.47(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(2-氯苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF127)
将原料WHF109(53.5mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(12mg,0.12mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得44mg化合物WHF127的三氟醋酸盐。(分离条件：50％CH3CN起始，保留时间：14.6min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.35(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.53-7.46(m,1H),7.42-7.31(m,3H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),6.84-6.75(m,1H),6.24(d,J＝16.9Hz,0.6H),6.18(d,J＝16.9Hz,0.4H),5.78(d,J＝10.5Hz,0.6H),5.70(d,J＝10.5Hz,0.4H),4.78(d,J＝12.0Hz,0.5H),4.63-4.57(m,1H),4.40(d,J＝11.7Hz,1H),4.08(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.72(,J＝10.5Hz,0.4H),3.45(t,J＝10.9Hz,0.6H),3.35-3.28(m,0.6H),3.02(t,J＝11.5Hz,0.4H),2.38-2.32(m,2H),2.02-1.92(m,1H),1.75-1.65(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H21 35ClN3O and C21H21 37ClN3O[M+H]+＝366.13,368.13；实验测得:366.67,368.65合成终产物179:2-(2-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2H-吲唑-6-基)苯甲腈(WHF128)
Figure BDA0002397098560000891
步骤1：合成3-(6-(2-氰基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF105)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2002g，0.53mmol)、2-氰基苯硼酸(0.1193g,0.81mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.0454g，0.056mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到41mg目标化合物WHF105。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.79-7.76(m,2H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),4.55-4.48(m,1H),4.35(d,J＝12.3Hz,1H),4.03(s,1H),3.50(dd,J＝13.1,9.8Hz,1H),3.01(s,1H),2.31(s,2H),1.82(s,1H),1.66(s,1H),1.48(s,9H).
步骤2：合成2-(2-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2H-吲唑-6-基)苯甲腈(WHF128)
将原料WHF105(40mg，0.1mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(9mg,0.1mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得17mg化合物的三氟醋酸盐WHF128(分离条件：45％CH3CN起始，保留时间：12min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.29(s,1H),7.74-7.69(m,3H),7.63(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.74-6.65(m,1H),6.13(d,J＝16.9Hz,0.6H),6.07(d,J＝16.9Hz,0.4H),5.67(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.60(d,J＝10.6Hz,0.4H),4.68(d,J＝13.0Hz,0.5H),4.54-4.50(m,1H),4.30(d,J＝13.3Hz,1H),3.99(d,J＝13.8Hz,0.5H),3.66(t,0.4H),3.35(t,J＝12.0Hz,0.6H),3.25-3.18(m,0.6H),2.95(t,J＝12.3Hz,0.4H),2.29-2.24(m,2H),1.91-1.83(m,1H),1.66-1.56(m,1H).ESI-MS理论计算值C22H21N4O[M+H]+＝357.16；实验测得:357.57.
合成终产物180:1-(3-(6-(3-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF129)
Figure BDA0002397098560000892
步骤1：合成3-(6-(3-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF112)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2072g，0.55mmol)、3-氟苯硼酸(0.1145g,0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.0455g，0.056mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.174g目标化合物WHF112。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.34(t,J＝8.9Hz,2H),7.04(t,J＝8.7Hz,1H),4.54-4.47(m,1H),4.35(d,J＝12.3Hz,1H),4.02(s,1H),3.50(dd,J＝13.1,9.7Hz,1H),3.01(s,1H),2.31(s,2H),1.84(s,1H),1.66(s,1H),1.47(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(3-氟苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF129)
将原料WHF112(50mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(12mg,0.13mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得26mg化合物的三氟醋酸盐WHF129(分离条件：50％CH3CN起始，保留时间：13.4min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.33(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.50-7.36(m,4H),7.08(t,J＝8.7Hz,1H),6.84-6.75(m,1H),6.25(d,J＝17.0Hz,0.6H),6.19(d,J＝17.0Hz,0.4H),5.78(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.71(d,J＝10.6Hz,0.4H),4.78(d,J＝11.2Hz,0.5H),4.59(s,1H),4.40(d,J＝13.3Hz,1H),4.09(d,J＝13.1Hz,0.5H),3.73(t,J＝11.7Hz,0.4H),3.44(t,J＝11.4Hz,0.6H),3.36-3.28(m,0.6H),3.03(t,J＝12.2Hz,0.4H),2.35(d,J＝8.7Hz,2H),2.01-1.88(m,1H),1.72(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O[M+H]+＝350.16；实验测得:350.26
合成终产物181:1-(3-(5-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF130)
Figure BDA0002397098560000901
步骤1：合成3-(5-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF117)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.233g，0.61mmol)、吡啶-2-硼酸(0.1085g,0.88mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0479g，0.059mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到43mg目标化合物WHF117。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72(s,1H),8.37(s,1H),8.12-7.96(m,1H),7.86-7.79(m,2H),7.63(d,J＝21.2Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),4.51(s,1H),4.38(d,J＝11.7Hz,1H),4.03(s,1H),3.51(t,J＝12.2Hz,1H),3.02(s,1H),2.33(s,2H),1.91(s,1H),1.74(s,1H),1.55(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(5-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF130)
将原料WHF117(43mg，0.11mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(12mg,0.13mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得18mg化合物的三氟醋酸盐WHF130。(分离条件：15％CH3CN起始，保留时间：15min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.78(dd,J＝5.9,0.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.60(t,J＝8.0Hz,1H),8.45(d,J＝0.9Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(t,J＝6.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.81(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),6.87-6.75(m,1H),6.25(d,J＝16.6Hz,0.6H),6.17(d,J＝16.7Hz,0.4H),5.80(d,J＝10.9Hz,0.6H),5.70(d,J＝10.4Hz,0.4H),4.77-4.67(m,1.6H),4.40(d,J＝12.2Hz,0.4H),4.34(d,J＝13.6Hz,0.4H),4.11(d,J＝13.7Hz,0.6H),3.89(dd,J＝12.7,9.3Hz,0.4H),3.56(t,J＝12.1Hz,0.6H),3.38(t,J＝11.2Hz,0.6H),3.18(t,J＝12.0Hz,0.4H),2.43-2.37(m,2H),2.08-1.97(m,1H),1.80-1.70(m,1H).ESI-MS理论计算值C20H21N4O[M+H]+＝333.16；实验测得:333.10
合成终产物182:3-(2-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2H-吲唑-6-基)苯甲腈(WHF132)
Figure BDA0002397098560000911
步骤1：合成3-(6-(3-氰基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF106)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2084g，0.55mmol)、3-氰基苯硼酸(0.1203g,0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0452g，0.055mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.26g目标化合物WHF106。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.93-7.85(m,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),4.55-4.48(m,1H),4.35(d,J＝13.2Hz,1H),4.09-4.01(m,1H),3.50(dd,J＝13.4,9.7Hz,1H),3.02(s,1H),2.32(s,2H),1.85(s,1H),1.67(s,1H),1.48(s,9H).
步骤2：合成3-(2-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2H-吲唑-6-基)苯甲腈(WHF132)
将原料WHF106(42mg，0.1mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(9.4mg,0.1mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得34mg化合物的三氟醋酸盐WHF132。(分离条件：45％CH3CN起始，保留时间：13min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.35(s,1H),8.03-7.99(m,1H),7.98-7.95(m,1H),7.84(s,1H),7.80(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),6.85-6.75(m,1H),6.25(d,J＝17.0Hz,0.6H),6.19(d,J＝17.0Hz,0.4H),5.79(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.72(d,J＝10.6Hz,0.4H),4.78(d,J＝12.4Hz,0.5H),4.63-4.58(m,1H),4.41(d,J＝13.5Hz,1H),4.10(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.81-3.70(m,0.4H),3.45(t,J＝10.9Hz,0.6H),3.39-3.25(m,0.6H),3.05(t,J＝12.3Hz,0.4H),2.42-2.34(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.77-1.63(m,1H).ESI-MS理论计算值C22H21N4O[M+H]+＝357.16；实验测得:357.92
合成终产物183:1-(3-(5-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF133)(WHF145,31mg)
Figure BDA0002397098560000912
步骤1：合成tert-butyl 3-(5-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF120)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHE159(0.2098g，0.55mmol)、吡啶-3-硼酸(0.1171g,0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0519g，0.06mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.26g目标化合物WHF120。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.96(s,1H),8.65(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.92-7.81(m,3H),7.57-7.40(m,2H),4.53(s,1H),4.36(d,J＝7.8Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),3.58-3.40(m,1H),3.02(s,1H),2.32(s,2H),1.85(s,1H),1.69(s,1H),1.49(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(5-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF133)
将原料WHF120(50mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(12mg,0.13mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得32mg化合物的三氟醋酸盐WHF133(分离条件：15％CH3CN起始，保留时间：11.4min)。ESI-MS理论计算值C20H21N4O[M+H]+＝333.16；实验测得:333.65
合成终产物184:1-(3-(6-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF134)(WHF146)
Figure BDA0002397098560000921
步骤1：3-(6-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF121)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2005g，0.53mmol)、吡啶-3-硼酸(0.1053g,0.85mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0453g，0.056mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.19g目标化合物WHF121。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(dt,J＝6.1,1.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),4.55-4.48(m,1H),4.36(d,J＝12.9Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.50(dd,J＝13.1,9.7Hz,1H),3.01(s,1H),2.31(s,2H),1.84(s,1H),1.66(s,1H),1.48(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF134)
将原料WHF121(50mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，加三氟醋酸(1mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(12mg,0.13mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，HPLC分离纯化得53mg化合物的三氟醋酸盐WHF134(分离条件：15％CH3CN起始，保留时间：11.8min)。ESI-MS理论计算值C20H21N4O[M+H]+＝333.16；实验测得:333.36
合成终产物185:1-(3-(6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF135)
Figure BDA0002397098560000922
步骤1：合成3-(6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF101)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2320g，0.61mmol)、2-甲氧基苯硼酸(0.1275g,0.84mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0496g，0.056mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.2158g目标化合物WHF101。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.34(td,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),4.35(d,J＝13.1Hz,1H),4.09-4.00(m,1H),3.82(s,3H),3.48(dd,J＝13.0,9.9Hz,1H),2.99(s,1H),2.30(s,2H),1.83(s,1H),1.67(s,1H),1.48(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF135)
将原料WHF101(0.22g，0.54mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加三氟醋酸(2mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(48.6mg,0.54mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，柱层析得72mg目标化合物。取16mg进行HPLC分离纯化得化合物的三氟醋酸盐WHF135。(分离条件：45％CH3CN起始，保留时间：15min)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.34(d,J＝9.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.35-7.26(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.08(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),7.03(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.84-6.76(m,1H),6.25(d,J＝17.1Hz,0.6H),6.18(d,J＝17.1Hz,0.4H),5.78(d,J＝10.7Hz,1H),5.72(d,J＝10.7Hz,0.4H),4.76(d,J＝12.9Hz,0.5H),4.61-4.59(m,1H),4.42(t,J＝12.3Hz,1H),4.08(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.80(s,3H),3.71(t,J＝11.5Hz,0.4H),3.46(t,J＝12.1Hz,0.6H),3.35-3.30(m,0.6H),3.01(t,J＝11.8Hz,0.4H),2.38-2.30(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.76-1.65(m,1H).ESI-MS理论计算值C22H24N3O2[M+H]+＝362.18；实验测得:362.20。
合成终产物186:1-(3-(6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF136)
Figure BDA0002397098560000931
步骤1：合成3-(6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF102)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2323g，0.61mmol)、3-甲氧基苯硼酸(0.1272g,0.84mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0490g，0.056mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.24g目标化合物WHF102。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.27-7.25(m,1H),7.20(t,J＝2.1Hz,1H),6.90(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),4.35(d,J＝13.5Hz,1H),4.04-3.98(m,1H),3.86(s,3H),3.79-3.73(m,1H),3.55-3.39(m,1H),2.99(s,1H),2.30(s,2H),1.83(s,1H),1.65(s,1H),1.47(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF136)
将原料WHF101(0.24g，0.59mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加三氟醋酸(2mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(53mg,0.59mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，柱层析得0.14g目标化合物。取30mg进行HPLC分离纯化得化合物的三氟醋酸盐WHF136(纯化条件：45％CH3CN起始，保留时间：15.2min)。WHF1361H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.31(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(t,J＝2.1Hz,1H),6.92(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),6.81-6.74(m,1H),6.24(d,J＝16.8Hz,0.6H),6.18(d,J＝16.8Hz,0.4H),5.78(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.71(d,J＝10.7Hz,0.4H),4.77(d,J＝13.4Hz,0.5H),4.61-4.57(m,1H),4.40-4.38(m,1H),4.06(d,J＝13.8Hz,0.5H),3.85(s,3H),3.71(t,J＝10.5Hz,0.4H),3.43(t,J＝10.8,0.6H),3.34-3.27(m,0.6H),3.02(t,J＝12.3Hz,0.4H),2.37-2.31(m,2H),2.00-1.92(m,1H),1.75-1.64(m,1H).ESI-MS理论计算值C22H24N3O2[M+H]+＝362.18；实验测得:362.17。
合成终产物187:1-(3-(6-(4-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF137)
Figure BDA0002397098560000932
步骤1：3-(6-(4-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF103)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2315g，0.61mmol)、3-甲氧基苯硼酸(0.1271g,0.84mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0436g，0.05mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.23g目标化合物WHF103。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.34(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),4.52-4.45(m,1H),4.35(d,J＝13.1Hz,1H),4.03(s,2H),3.86(s,3H),3.48(dd,J＝13.1,9.8Hz,1H),2.99(s,1H),2.30(s,2H),1.84(s,1H),1.65(s,1H),1.47(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(4-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF137)
将原料WHF103(0.21g，0.52mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加三氟醋酸(2mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(46.8mg,0.52mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，柱层析得0.14g目标化合物。取30mg进行HPLC分离纯化得化合物的三氟醋酸盐WHF137。(纯化条件：45％CH3CN起始，保留时间：14.2min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.26(s,1H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.80-6.72(m,1H),6.24(d,J＝17.0Hz,0.6H),6.18(d,J＝17.1Hz,0.4H),5.76(d,J＝10.7Hz,0.6H),5.69(d,J＝10.7Hz,0.4H),4.77-4.74(m,0.5H),4.54-4.52(m,1H),4.38(t,J＝14.0Hz,1H),4.03(d,J＝13.5Hz,0.5H),3.80(s,3H),3.66-3.60(m,0.4H),3.40-3.32(m,0.6H),3.25(t,J＝11.6Hz,0.6H),2.95(t,J＝12.3Hz,0.4H),2.32-2.29(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.70-1.60(m,1H).ESI-MS理论计算值C22H24N3O2[M+H]+＝362.18；实验测得:362.19
合成终产物188:1-(3-(6-(2-羟基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF138)
Figure BDA0002397098560000941
将原料WHF135(54mg,0.15mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1Min CH2Cl2,1.5mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF138(47mg).(纯化条件：40％CH3CN起始，保留时间：11.2min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.27(d,J＝12.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.93-6.89(m,2H),6.76(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.23(d,J＝16.8Hz,0.6H),6.15(d,J＝16.8Hz,0.4H),5.76(d,J＝10.7Hz,0.6H),5.70(d,J＝10.7Hz,0.4H),4.73(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.55-4.53(m,1H),4.38(t,J＝14.1Hz,1H),4.01(d,J＝13.5Hz,0.5H),3.64(t,J＝10.7Hz,0.4H),3.39(t,J＝10.8Hz,0.6H),3.26(t,J＝11.6Hz,0.6H),2.95(t,J＝10.8Hz,0.4H),2.30-2.24(m,2H),1.96-1.87(m,1H),1.71-1.59(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H22N3O2[M+H]+＝348.16；实验测得:348.26。
合成终产物189:1-(3-(6-(2-羟基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF139)
Figure BDA0002397098560000951
将原料WHF136(0.11g,0.3mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1Min CH2Cl2,3mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF139(99.2mg).(纯化条件：40％CH3CN起始，保留时间：10.4min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.14(d,J＝9.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(t,J＝8.1Hz,1H),7.01-7.00(m,2H),6.71-6.68(m,1H),6.63(dd,J＝16.9,10.7Hz,1H),6.11(d,J＝17.2Hz,0.6H),6.05(d,J＝17.2Hz,0.4H),5.65(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.58(d,J＝10.7Hz,0.4H),4.63(d,J＝13.0Hz,0.5H),4.48-.35(m,1H),4.26(t,J＝13.1Hz,1H),3.88(t,J＝11.2Hz,0.5H),3.51(t,J＝11.6Hz,0.4H),3.26(t,J＝11.5Hz,0.6H),3.13(t,J＝11.9Hz,0.6H),2.84(t,J＝11.7Hz,0.4H),2.17-2.15(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.58-1.47(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H22N3O2[M+H]+＝348.16；实验测得:348.25。
合成终产物190:1-(3-(6-(4-羟基苯基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF140)
Figure BDA0002397098560000952
将原料WHF137(0.11g,0.3mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1Min CH2Cl2,2.8mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，浓缩，HPLC纯化得终产物的三氟醋酸盐WHF140(25mg)。(纯化条件：40％CH3CN起始，保留时间：9.2min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.19(d,J＝12.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(s,1H),7.39(s,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),6.80-6.76(m,2H),6.70-6.63(m,1H),6.15-6.05(m,1H),5.66(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.60(d,J＝10.7Hz,0.4H),4.64(d,J＝12.6Hz,0.5H),4.55-4.40(m,1H),4.32-4.26(m,1H),3.94(d,J＝13.3Hz,0.5H),3.56(t,J＝10.8Hz,0.4H),3.31(t,J＝10.7Hz,0.6H),3.18(t,J＝11.7Hz,0.6H),2.88(t,J＝11.4Hz,0H),2.22-2.18(m,2H),1.87-1.79(m,1H),1.62-1.54(m,1H).ESI-MS理论计算值C21H22N3O2[M+H]+＝348.16；实验测得:348.34。
合成终产物191:1-(3-(6-(吡啶-4-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF141)
Figure BDA0002397098560000953
步骤1：合成3-(6-(吡啶-4-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF118)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHF37(0.2005g，0.53mmol)、吡啶-4-硼酸(0.1311g,1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0498g，0.06mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.19g目标化合物WHF118。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,2H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝5.0Hz,2H),7.37(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),4.55-4.48(m,1H),4.36(d,J＝13.0Hz,1H),3.99(s,1H),3.53-3.48(m,1H),3.02(s,1H),2.32(s,2H),1.85(m,1H),1.66(s,1H),1.48(s,9H)。
步骤2：合成1-(3-(6-(吡啶-4-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF141)
将原料WHF118(50mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加三氟醋酸(2mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(11.5mg,0.13mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，进行HPLC分离纯化得化合物的三氟醋酸盐WHF141(22.4mg)。(纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间：7.6min).1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.86-8.81(m,2H),8.50-8.45(m,3H),8.33(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.87-6.75(m,1H),6.25(d,J＝16.8Hz,0.6H),6.17(d,J＝16.7Hz,0.4H),5.80(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.70(d,J＝10.6Hz,0.4H),4.80-4.77(m,1H),4.71-4.68(m,0.7H),4.42-4.38(m,0.3H),4.36-4.33(m,0.3H),4.12(d,J＝13.9Hz,0.7H),3.90-3.86(m,0.4H),3.51(t,J＝12.1Hz,0.6H),3.40-3.34(m,0.6H),3.22-3.13(m,0.4H),2.43-2.38(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.80-1.70(m,1H).ESI-MS理论计算值C20H21N4O[M+H]+＝333.16；实验测得:333.27。
合成终产物192:1-(3-(5-(吡啶-4-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF144)
Figure BDA0002397098560000961
步骤1：合成3-(5-(吡啶-4-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(WHF143)
在50mL圆底烧瓶中，依次加入WHE159(0.4193g，1.1mmol)、吡啶-4-硼酸(0.2165g,1.76mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0884g，0.11mmol)，然后加入1,2-乙二醇二甲醚(6mL)，Na2CO3水溶液(2M，2mL)，抽换气两次，N2保护下反应体系在90℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到0.36g目标化合物WHF143。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(dd,J＝4.6,1.6Hz,2H),8.12(s,1H),7.95(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝4.6,1.6Hz,2H),4.55-4.48(m,1H),4.35(d,J＝13.6Hz,1H),4.01(s,1H),3.52(dd,J＝13.1,9.7Hz,1H),3.03(s,1H),2.32(s,2H),1.87(s,1H),1.68(s,1H),1.48(s,9H)。
步骤2：合成1-(3-(5-(吡啶-4-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(WHF144)
将原料WHF143(50mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加三氟醋酸(2mL)，室温下搅拌30min，除去溶剂后，用甲苯(5mL)共沸除TFA。然后溶于THF(10mL)，加Et3N(2mL),丙烯酰氯(12mg,0.13mmol)，室温下搅拌1h。反应结束后除去溶剂，进行HPLC分离纯化得化合物的三氟醋酸盐WHF144(55mg，纯化条件：20％CH3CN起始，保留时间：7.4min)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.82(d,J＝4.0Hz,2H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,2H),7.89-7.83(m,2H),6.84-6.76(m,1H),6.25(d,J＝16.8Hz,0.6H),6.18(d,J＝16.8Hz,0.4H),5.80(d,J＝10.6Hz,0.6H),5.71(d,J＝10.6Hz,0.4H),4.77-4.65(m,1.5H),4.43-4.34(m,1H),4.11(d,J＝14.2Hz,0.6H),3.85(dd,J＝13.5,9.5Hz,0.4H),3.54(dd,J＝12.8,9.8Hz,0.6H),3.37(t,J＝11.2Hz,0.6H),3.15(t,J＝11.7Hz,0.4H),2.44-2.39(m,2H),2.09-1.97(m,1H),1.81-1.65(m,1H).ESI-MS理论计算值C20H21N4O[M+H]+＝333.16；实验测得:333.75。
合成终产物193：1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDM146)
Figure BDA0002397098560000971
步骤1：合成3-(6-溴-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CDM142).
向圆底烧瓶中依次加入4-溴-2-硝基-苯甲醛(1.00g,4.35mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.12g,6.52mmol)和异丙醇(15mL)，在80℃下加热搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，随后加入三丁基膦(2.20g,10.80mmol)，继续在80℃下加热16小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪除去大部分溶剂，柱层析得目标产物CDM142(1.56g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):8.08-8.00(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.51(d,J＝8.81Hz,1H),7.16(dd,J＝8.81,1.63Hz,1H),5.33-5.24(m,1H),4.54-4.39(m,4H),1.47(s,9H).
步骤2：合成3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CDM144).向圆底烧瓶中依次加入CDM142(430mg,1.22mmol)、2-氟-6-甲氧基苯硼酸(311mg,1.83mmol)、乙二醇二甲醚(10mL)和2M Na2CO3水溶液(5mL)，除氧，加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(99mg,0.12mmol)后再次除氧。将反应体系在95℃下加热10小时。反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，柱层析，得到目标化合物CDM144(377mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):8.04(d,J＝1.01Hz,1H),7.87-7.77(m,1H),7.68(d,J＝8.68Hz,1H),7.36-7.22(m,1H),7.15(d,J＝8.72Hz,1H),6.90-6.71(m,2H),5.36-5.24(m,1H),4.58-4.41(m,4H),3.79(s,3H),1.49(s,9H).
步骤3：合成1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDM146).
CDM144(125mg,0.31mmol)溶于CH2Cl2(6mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌30min，旋转蒸发仪除去易挥发组分。将得到的油状物溶于THF(8mL)，加三乙胺(0.1mL)，然后滴加丙烯酰氯(70mg,0.77mmol)，室温下搅拌1小时。除去溶剂后，HPLC纯化得到终产物CDM146的三氟醋酸盐80mg(纯化条件：45％乙腈起始，保留时间：11.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.32(s,1H),7.68(dd,J＝8.70,1.00Hz,1H),7.60(s,1H),7.37-7.28(m,1H),7.05(d,J＝8.68Hz,1H),6.90(d,J＝8.40Hz,1H),6.81(t,J＝8.83Hz,1H),6.40(dd,J＝17.02,10.04Hz,1H),6.30(dd,J＝17.02,2.11Hz,1H),5.78(dd,J＝10.04,2.11Hz,1H),5.63-5.50(m,1H),4.87-4.81(m,1H),4.81-4.74(m,1H),4.66-4.59(m,1H),4.58-4.51(m,1H),3.76(s,3H).ESI-MS理论计算值C20H19FN3O2[M+H]+＝352.13；实验测得：352.20。
合成终产物194：1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDM149)
Figure BDA0002397098560000981
步骤1：合成3-(5-溴-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CDM145).
以5-溴-2-硝基-苯甲醛(1.00g,4.35mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.12g,6.52mmol)为起始原料，参照CDM142的实验方法合成得到目标化合物CDM145(1.30g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):8.06-7.98(m,1H),7.85-7.77(m,1H),7.63(d,J＝9.19,0.89Hz,1H),7.37(dd,J＝9.17,1.86Hz,1H),5.36-5.26(m,1H),4.57-4.42(m,4H),1.49(s,9H).
步骤2：合成3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CDM147).
以CDM145(411mg,1.16mmol)和2-氟-6-甲氧基苯硼酸(298mg,1.75mmol)为原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDM147(363mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):8.11-7.99(m,1H),7.79(d,J＝8.88Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.36(d,J＝8.97Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),6.88-6.75(m,2H),5.39-5.22(m,1H),4.57-4.40(m,4H),3.79(s,3H),1.50(s,9H).
步骤3：合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDM149).
以CDM147(121mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDM149的三氟醋酸盐98mg(纯化条件：45％乙腈起始，保留时间：11.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.31(s,1H),7.72-7.56(m,2H),7.37-7.22(m,2H),6.88(d,J＝8.56Hz,1H),6.80(t,J＝8.38Hz,1H),6.40(dd,J＝16.99,10.00Hz,1H),6.31(dd,J＝16.99,2.32Hz,1H),5.78(dd,J＝10.00,2.32Hz,1H),5.61-5.51(m,1H),4.88-4.80(m,1H),4.80-4.73(m,1H),4.66-4.58(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.75(s,3H).ESI-MS理论计算值C20H19FN3O2[M+H]+＝352.13；实验测得：352.06。
合成终产物195：1-(3-(5-(2-氟-6-羟苯基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDM151).
Figure BDA0002397098560000982
将原料CDM149(25mg,0.07mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，-78℃冷却条件下加入BBr3(1Min CH2Cl2,0.21mL)，然后室温下搅拌3h。反应结束后，-30℃冷却条件下NaHCO3饱和溶液淬灭反应，加水，CH2Cl2和乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，干燥、浓缩，并通过HPLC纯化得到终产物CDM151的三氟醋酸盐5mg(纯化条件：40％CH3CN起始，保留时间：9.5min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.37(s,1H),7.71(s,1H),7.67(d,J＝9.06Hz,1H),7.36(d,J＝9.05,1H),7.20-7.08(m,1H),6.73(d,J＝8.31Hz,1H),6.66(t,J＝9.44Hz,1H),6.44(dd,J＝16.99,10.15Hz,1H),6.32(dd,J＝16.99,2.09Hz,1H),5.81(dd,J＝10.15,2.09Hz,1H),5.67-5.57(m,1H),4.95-4.90(m,1H),4.86-4.78(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.61-4.53(m,1H).ESI-MS理论计算值C19H17FN3O2[M+H]+＝338.12；实验测得：338.08。
合成终产物196：1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基)-3-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDM155).
Figure BDA0002397098560000991
步骤1：合成3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDM152).
以WHF47(200mg,0.40mmol)和3-吡啶硼酸(98mg,0.80mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDM152(192mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):8.82(d,J＝2.30Hz,1H),8.77-8.69(m,1H),7.97-7.83(m,1H),7.79(d,J＝8.93Hz,1H),7.56(d,J＝1.47Hz,1H),7.51(dd,J＝7.91,4.89Hz,1H),7.36(d,J＝9.01Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),6.83-6.71(m,2H),4.48-4.36(m,1H),4.34-4.12(m,2H),3.76(s,3H),3.56-3.43(m,1H),2.94-2.71(m,1H),2.61-2.42(m,1H),2.21-2.08(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.66-1.50(m,1H),1.42(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基)-3-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDM155).
以CDM152(121mg,0.38mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDM155的三氟醋酸盐27mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：8.5min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.86–8.77(m,1H),8.73(dd,J＝5.10,1.60Hz,1H),8.21(d,J＝7.95Hz,0.6H),8.11(d,J＝7.95Hz,0.4H),7.81-7.66(m,2H),7.52-7.41(m,1H),7.40-7.22(m,2H),6.88(d,J＝8.37Hz,1H),6.84-6.71(m,1.6H),6.70-6.56(m,0.4H),6.20(d,J＝16.69Hz,0.6H),6.10(d,J＝16.69Hz,0.4H),5.76(d,J＝10.44Hz,0.6H),5.65(d,J＝10.44Hz,0.4H),4.85-4.77(m,0.6H),4.61-4.43(m,1.4H),4.43-4.25(m,0.4H),4.23-4.08(m,0.6H),3.92–3.78(m,0.4H),3.75(s,3H),3.56-3.35(m,0.6H),3.29-3.22(m,0.6H),3.00–2.83(m,0.4H),2.65-2.40(m,1H),2.38-2.17(m,1H),2.08-1.87(m,1H),1.70-1.51(m,1H).ESI-MS理论计算值C27H26FN4O2[M+H]+＝457.19；实验测得：457.16。
合成终产物197：1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDM159).
Figure BDA0002397098560000992
步骤1：合成3-(6-溴-2H-吲唑-2-基)吡咯-1-甲酸叔丁酯(CDM154).
以4-溴-2-硝基-苯甲醛(1.00g,4.35mmol)和3-氨基吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.20g,6.52mmol)为起始原料，参照CDM142的实验方法合成得到目标化合物CDM154(1.70g)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d):7.93(s,1H),7.89-7.85(m,1H),7.51(d,J＝8.81Hz,1H),7.15(dd,J＝8.81,1.62Hz,1H),5.20-5.10(m,1H),4.02-3.77(m,2H),3.75-3.50(m,2H),2.61-2.39(m,2H),1.44(s,9H).
步骤2：合成3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)吡咯-1-甲酸叔丁酯(CDM157).
以CDM154(1.70g,4.64mmol)和2-氟-6-甲氧基苯硼酸(1.18g,6.97mmol)为原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDM157(1.54g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(d,J＝0.98Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.67(d,J＝8.59Hz,1H),7.33-7.22(m,1H),7.11(dt,J＝8.59,1.44Hz,1H),6.86-6.74(m,2H),5.24-5.10(m,1H),4.04-3.80(m,2H),3.77(s,3H),3.74-3.46(m,2H),2.64-2.43(m,2H),1.48(s,9H).
步骤3：合成1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDM159).
以CDM157(140mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDM159的三氟醋酸盐125mg(纯化条件：45％乙腈起始，保留时间：11.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.32-8.20(m,1H),7.68(d,J＝8.67Hz,1H),7.56(s,1H),7.39-7.23(m,1H),7.04(d,J＝8.89Hz,1H),6.89(d,J＝8.44Hz,1H),6.80(t,J＝8.69Hz,1H),6.70-6.52(m,1H),6.30(dd,J＝16.83,6.55Hz,1H),5.75(dd,J＝16.83,10.44Hz,1H),5.44-5.24(m,1H),4.27-4.18(m,0.4H),4.16-4.09(m,0.6H),4.10-4.02(m,1H),4.02-3.91(m,0.6H),3.91-3.79(m,1H),3.79-3.67(m,0.4H),3.74(s,3H),2.71-2.45(m,2H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O2[M+H]+＝366.15；实验测得：366.17。
合成终产物198：1-(3-(5-(2-氟-6-羟苯基)-3-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDM160).
Figure BDA0002397098560001001
以CDM155(20mg)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDM160的三氟醋酸盐11mg(纯化条件：30％乙腈起始，保留时间：11.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):9.04(s,0.7H),8.93(s,0.3H),8.89-8.74(m,1H),8.55(d,J＝8.05Hz,0.7H),8.36(d,J＝8.05Hz,0.3H),8.06-7.96(m,0.7H),7.93-7.85(m,0.3H),7.82-7.67(m,1H),7.59(s,0.7H),7.54(s,0.3H),7.47-7.37(m,1H),7.19-7.08(m,1H),6.85-6.58(m,3H),6.21(d,J＝16.73Hz,0.7H),6.11(d,J＝16.73Hz,0.3H),5.77(d,J＝10.64Hz,0.7H),5.66(d,J＝10.67Hz,0.3H),4.85-4.75(m,0.7H),4.63-4.43(m,1.3H),4.43-4.29(m,0.3H),4.24-4.09(m,0.7H),3.94-3.79(m,0.3H),3.53-3.37(m,0.7H),3.30-3.21(m,0.7H),3.06-2.84(m,0.3H),2.70-2.38(m,1H),2.40-2.16(m,1H),2.10-1.85(m,1H),1.75-1.44(m,1H).ESI-MS理论计算值C26H24FN4O2[M+H]+＝443.18；实验测得：443.25。
合成终产物199：1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基)-3-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN02).
Figure BDA0002397098560001002
步骤1：合成3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDM156).
以WHF47(120mg,0.24mmol)和2-吡啶硼酸(59mg,0.48mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDM156(20mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80(d,J＝4.26Hz,1H),7.93-7.69(m,4H),7.42-7.25(m,3H),6.89-6.75(m,2H),5.34-5.21(m,1H),4.55-4.36(m,1H),4.32-4.11(m,1H),3.79(s,3H),3.56-3.40(m,1H),2.90-2.77(m,1H),2.54-2.28(m,2H),1.98-1.82(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.41(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基)-3-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN02).
以CDM156(20mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN02的三氟醋酸盐13mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：15.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.81(d,J＝4.96Hz,0.4H),8.75(d,J＝4.96Hz,0.6H),8.12(t,J＝7.81Hz,0.4H),8.02(t,J＝7.81Hz,0.6H),7.91(d,J＝7.89Hz,0.4H),7.84(d,J＝7.89Hz,0.6H),7.77-7.68(m,1H),7.67(s,1H),7.55(t,J＝6.38Hz,0.4H),7.47(t,J＝6.38Hz,0.6H),7.39-7.23(m,2H),6.98-6.85(m,1.6H),6.84-6.72(m,1.4H),6.34-6.08(m,1H),5.75(d,J＝10.55Hz,1H),5.21-5.02(m,0H),4.87-4.80(s,0.4H),4.72-4.51(m,1.2H),4.28-4.08(m,0.4H),3.76(s,3H),3.73-3.65(m,0.6H),3.52-3.37(m,0.4H),3.28-3.17(m,0.4H),2.98-2.82(m,0.6H),2.68-2.41(m,1H),2.42-2.18(m,1H),2.08-1.93(m,1H),1.73-1.51(m,1H).ESI-MS理论计算值C27H26FN4O2[M+H]+＝457.20；实验测得：457.22。
合成终产物200：1-(3-(6-(2-氟-6-羟苯基)-2H-吲唑-2-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN03).
Figure BDA0002397098560001011
以CDM159(30mg)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN03的三氟醋酸盐21mg(纯化条件：35％乙腈起始，保留时间：12.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.26(s,1H),7.69(d,J＝8.69Hz,1H),7.63(s,1H),7.21-7.08(m,2H),6.77-6.53(m,3H),6.32(dd,J＝6.10,1.98Hz,0.6H),6.27(dd,J＝6.10,1.98Hz,0.4H),5.77(dd,J＝10.42,1.98Hz,0.6H),5.74(dd,J＝10.42,1.98Hz,0.4H),5.42-5.25(m,1H),4.26-4.17(m,0.4H),4.16-4.09(m,0.6H),4.09-4.03(m,1H),4.02-3.92(m,0.6H),3.91-3.79(m,1H),3.77-3.67(m,0.4H),2.71-2.44(m,2H).ESI-MS理论计算值C20H19FN3O2[M+H]+＝352.14；实验测得：352.03。
合成终产物201：1-(3-(6-(2-氟-6-羟苯基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN06).
Figure BDA0002397098560001012
以CDM146(34mg)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN06的三氟醋酸盐19mg(纯化条件：35％乙腈起始，保留时间：12.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.32(s,1H),7.75-7.63(m,2H),7.21-7.07(m,2H),6.74(dd,J＝8.26,1.17Hz,1H),6.71-6.60(m,1H),6.46-6.27(m,2H),5.79(dd,J＝9.82,2.44Hz,1H),5.67-5.52(m,1H),4.96-4.85(m,2H),4.70-4.53(m,2H).ESI-MS理论计算值C19H17FN3O2[M+H]+＝338.12；实验测得：338.20。
合成终产物202：1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN08).
Figure BDA0002397098560001021
步骤1：合成3-(5-溴-2H-吲唑-2-基)吡咯-1-甲酸叔丁酯(CDN01).
以5-溴-2-硝基-苯甲醛(1.00g,4.35mmol)和3-氨基吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.20g,6.52mmol)为起始原料，参照CDM142的实验方法合成得到目标化合物CDN01(1.30g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.89(s,1H),7.79(d,J＝1.84Hz,1H),7.57(d,J＝9.15Hz,1H),7.33(dd,J＝9.15,1.84Hz,1H),5.22-5.07(m,1H),4.04-3.77(m,2H),3.77-3.50(m,2H),2.59-2.45(m,2H),1.47(s,9H).
步骤2：合成3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)吡咯-1-甲酸叔丁酯(CDN05).
以CDN01(552mg,1.51mmol)和2-氟-6-甲氧基苯硼酸(385mg,2.26mmol)为原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN05(562mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.96(s,1H),7.76(d,J＝8.97Hz,1H),7.69(s,1H),7.37-7.23(m,2H),6.87-6.75(m,2H),5.21-5.09(m,1H),4.04-3.82(m,2H),3.78(s,3H),3.74-3.50(m,2H),2.60-2.43(m,2H),1.50(s,9H).
步骤3：合成1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-2-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDM159).
以CDN05(140mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN08的三氟醋酸盐110mg(纯化条件：35％乙腈起始，保留时间：17.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.33-8.18(m,1H),7.69-7.54(m,2H),7.38-7.17(m,2H),6.88(d,J＝8.42Hz,1H),6.80(t,J＝8.71Hz,1H),6.70-6.54(m,1H),6.33(dd,J＝6.06,1.98Hz,0.6H),6.29(dd,J＝6.06,1.98Hz,0.4H),5.78(dd,J＝10.61,1.98Hz,0.6H),5.74(dd,J＝10.61,1.98Hz,0.4H),5.41-5.28(m,1H),4.27-4.18(m,0.4H),4.17-4.10(m,0.6H),4.10-4.05(m,1H),4.02-3.91(m,0.6H),3.92–3.79(m,1H),3.79-3.68(m,0.4H),3.74(s,3H),2.78-2.33(m,2H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O2[M+H]+＝366.15；实验测得：366.08。
合成终产物203：1-(3-(5-(2-氟-6-羟苯基)-2H-吲唑-2-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN09).
Figure BDA0002397098560001022
以CDN08(23mg)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN09的三氟醋酸盐18mg(纯化条件：35％乙腈起始，保留时间：12.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.09-7.93(m,1H),7.72-7.51(m,2H),7.42-7.23(m,1H),7.16-6.95(m,1H),6.73-6.64(m,1H),6.64-6.53(m,1H),6.52-6.35(m,1H),6.34-6.21(m,1H),5.83-5.55(m,1H),5.35-5.08(m,1H),4.19-3.96(m,2H),3.96-3.59(m,2H),2.67-2.39(m,2H).ESI-MS理论计算值C20H19FN3O2[M+H]+＝352.14；实验测得：352.08。
合成终产物204：1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN13).
Figure BDA0002397098560001031
步骤1：合成3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDN07).
以WHF47(200mg,0.40mmol)和3-氨基吡啶(112mg,1.20mmol)为起始原料，参照WHF49的实验方法合成并通过硅胶柱初步纯化得到含有目标化合物CDN07的混合物(56mg)，用于下一步。
步骤2：合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN13).
以含有CDN07的混合物(56mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN13的三氟醋酸盐25mg(纯化条件：35％乙腈起始，保留时间：8.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.31-8.10(m,2H),7.93-7.73(m,2H),7.68(d,J＝8.76Hz,1H),7.41-7.18(m,3H),6.88(d,J＝8.43Hz,1H),6.84-6.71(m,1.7H),6.70-6.56(m,0.3H),6.19(d,J＝16.75Hz,0.7H),6.12(d,J＝16.75Hz,0.3H),5.77(d,J＝10.56Hz,0.7H),5.60(d,J＝10.56Hz,0.3H),4.78-4.57(m,1.7H),4.57-4.45(m,0.3H),4.38-4.22(m,0.3H),4.23-4.10(m,0.7H),3.90-3.78(m,0.3H),3.74(s,3H),3.47-3.33(m,0.7H),3.28-3.19(m,0.7H),3.02-2.86(m,0.3H),2.54-2.30(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.14-1.92(m,1H),1.77-1.54(m,1H).ESI-MS理论计算值C27H27FN5O2[M+H]+＝472.20；实验测得：472.15。
合成终产物205：1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-苯基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN16).
Figure BDA0002397098560001032
步骤1：合成3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-苯基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDN14).
以WHF47(68mg,0.13mmol)和苯硼酸(33mg,0.27mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN14(60mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J＝8.93Hz,1H),7.68-7.47(m,6H),7.43-7.34(m,1H),7.32-7.21(m,1H),6.86-6.74(m,2H),4.62-4.49(m,1H),4.33-4.02(m,2H),3.79(s,3H),3.60-3.48(m,1H),2.95-2.75(m,1H),2.65-2.44(m,1H),2.23-2.09(m,1H),1.95-1.77(m,2H),1.45(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-苯基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN16).
以CDN14(60mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN16的三氟醋酸盐39mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：22.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.66(s,0.4H),7.64(s,0.6H),7.61-7.47(m,5H),7.46-7.36(m,1H),7.35-7.22(m,2H),6.86(d,J＝8.41Hz,1H),6.82-6.68(m,1.6H),6.60-6.45(m,0.4H),6.19(d,J＝16.73Hz,0.6H),6.06(d,J＝16.73Hz,0.4H),5.74(d,J＝10.26Hz,0.6H),5.62(d,J＝10.26Hz,0.4H),4.87-4.78(m,0.6H),4.62-4.43(m,1.4H),4.34-4.20(m,0.4H),4.19-4.06(m,0.6H),3.80-3.67(m,0.4H),3.73(s,3H),3.50-3.37(m,0.6H),3.28-3.15(m,0.6H),2.92-2.74(m,0.4H),2.59-2.38(m,1H),2.29-2.11(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.62-1.42(m,1H).ESI-MS理论计算值C28H27FN3O2[M+H]+＝456.20；实验测得：456.18。
合成终产物206：1-(3-(5-(2-氟-6-羟苯基)-3-苯基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN21).
Figure BDA0002397098560001041
以CDN16(38mg)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN21的三氟醋酸盐17mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：13.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.70(s,0.4H),7.67(s,0.6H),7.65-7.47(m,6H),7.45-7.37(m,1H),7.18-7.08(m,1H),6.84-6.70(m,1.6H),6.66(t,J＝8.75Hz,1H),6.61-6.48(m,0.4H),6.21(d,J＝16.86,Hz,0.6H),6.08(d,J＝16.86Hz,0.4H),5.76(d,J＝10.49Hz,0.6H),5.64(d,J＝10.49Hz,0.4H),4.86-4.76(m,0.6H),4.68-4.45(m,1.4H),4.36-4.22(m,0.4H),4.22-4.10(m,0.6H),3.85-3.67(m,0.4H),3.54-3.36(m,0.6H),3.31-3.19(m,0.6H),2.99-2.77(m,0.4H),2.62-2.40(m,1H),2.33-2.12(m,1H),2.05-1.87(m,1H),1.68-1.44(m,1H).ESI-MS理论计算值C27H25FN3O2[M+H]+＝442.19；实验测得：442.15。
合成终产物207：1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(苯基氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN32).
Figure BDA0002397098560001042
步骤1：合成3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(苯基氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDN23).
以WHF47(300mg,0.60mmol)和苯胺(168mg,1.80mmol)为起始原料，参照WHF49的实验方法合成,，并通过硅胶柱初步纯化得到含有目标化合物CDN23的混合物(260mg)，用于下一步。
步骤2：合成1-(3-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(苯基氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN32).
以含有CDN23的混合物(260mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN32的三氟醋酸盐120mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：14.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.64-7.37(m,2H),7.37-7.22(m,3H),7.22-6.89(m,4H),6.89-6.66(m,2.6H),6.58-6.40(m,0.4H),6.23(d,J＝16.62Hz,0.6H),6.12(d,J＝16.62Hz,0.4H),5.78(d,J＝10.61Hz,0.6H),5.59(d,J＝10.61Hz,0.4H),4.90-4.77(m,0.6H),4.75-4.62(m,1H),4.62-4.51(m,0.4H),4.38-4.26(m,0.4H),4.24-4.12(m,0.6H),3.70(s,3H),3.68-3.59(m,0.4H),3.40-3.35(m,0.6H),3.28-3.17(m,0.6H),2.91-2.70(m,0.4H),2.49-2.16(m,2H),2.11-1.92(m,1H),1.79-1.53(m,1H).ESI-MS理论计算值C25H26FN4O[M+H]+＝417.20；实验测得：417.23。
合成终产物208：1-(4-(2-乙基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN35).
Figure BDA0002397098560001051
步骤1：合成6-溴-2-乙基-2H-吲唑(CDN26).
以4-溴-2-硝基-苯甲醛(2.00g,8.70mmol)和乙胺的四氢呋喃溶液(2M,5.20mL,10.40mmol)为起始原料，参照CDM142的实验方法合成得到目标化合物CDN26(2.44g)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87(s,1H),7.85-7.81(m,1H),7.48(d,J＝8.81Hz,1H),7.10(dd,J＝8.81,1.61Hz,1H),4.41(q,J＝7.33Hz,2H),1.59(t,J＝7.33Hz,3H).
步骤2：合成2-乙基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN28).
以CDN26(1.41g,6.26mmol)和2-氟-6-甲氧基苯硼酸(1.60g,9.40mmol)为原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN28(730mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.90-7.82(m,2H),7.70(d,J＝8.63Hz,1H),7.34-7.23(m,1H),7.17(d,J＝8.51,Hz,1H),6.85(t,J＝8.78Hz,1H),6.79(d,J＝8.37Hz,1H),4.42(q,J＝7.34Hz,2H),3.76(s,3H),1.60(t,J＝7.34Hz,3H).
步骤3：合成3-溴-2-乙基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN30).
将CDN28(687mg,2.54mmol)溶于乙酸酐(7.5mL)和乙酸(1.5mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(452mg,2.54mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，用硅胶柱纯化得到目标化合物CDN30(850mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.78-7.73(m,1H),7.58(d,J＝8.67Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.19(d,J＝8.55Hz,1H),6.88-6.78(m,2H),4.58(q,J＝7.21Hz,2H),3.80(s,3H),1.60(t,J＝7.21Hz,3H).
步骤4：合成4-(2-乙基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDN31).
以CDN30(300mg,0.86mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(480mg,2.58mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成得到目标化合物CDN31(232mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.76(d,J＝8.70Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.04(d,J＝8.67,Hz,1H),6.88-6.77(m,2H),4.45(q,J＝7.28Hz,2H),3.80(s,3H),3.72-3.59(m,4H),3.31-3.21(m,4H),1.57(t,J＝7.28Hz,3H),1.54(s,9H).
步骤5：合成1-(4-(2-乙基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN35).
以CDN31(195mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN35的三氟醋酸盐33mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：13.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.89(dd,J＝8.73,0.90Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.40-7.31(m,1H),7.09(t,J＝8.87Hz,1H),6.96-6.78(m,3H),6.28(dd,J＝16.79,1.96Hz,1H),5.81(dd,J＝10.63,1.96Hz,1H),4.49(q,J＝7.29Hz,2H),3.97-3.86(m,4H),3.49-3.39(m,4H),1.58(t,J＝7.29Hz,3H).ESI-MS理论计算值C23H26FN4O2[M+H]+＝409.19；实验测得：409.15。
合成终产物209：1-(3-(5-(2-氟-6-羟苯基)-3-(苯基氨基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN39).
Figure BDA0002397098560001061
以CDN32(98mg)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN39的三氟醋酸盐69mg(纯化条件：45％乙腈起始，保留时间：12.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.62-7.44(m,2H),7.39-7.15(m,3H),7.15-6.87(m,4H),6.85-6.74(m,0.6H),6.68(d,J＝8.28Hz,1H),6.60(t,J＝9.03Hz,1H),6.55-6.42(m,0.4H),6.23(d,J＝16.68Hz,0.6H),6.11(d,J＝16.68Hz,0.4H),5.78(d,J＝10.36Hz,0.6H),5.58(d,J＝10.36Hz,0.4H),4.88-4.78(m,0.6H),4.74-4.62(m,1H),4.63-4.53(m,0.4H),4.36-4.27(m,0.4H),4.23-4.13(m,0.6H),3.71-3.59(m,0.4H),3.39-3.32(m,0.6H),3.29-3.16(m,0.6H),2.89-2.73(m,0.4H),2.48-2.19(m,2H),2.10-1.92(m,1H),1.77-1.54(m,1H).ESI-MS理论计算值C27H26FN4O2[M+H]+＝457.20；实验测得：457.15。
合成终产物210：1-(4-(2-乙基-6-(2-氟-6-羟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN40).
Figure BDA0002397098560001062
以CDN35(43mg)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN40的三氟醋酸盐9mg(纯化条件：35％乙腈起始，保留时间：11.0min)。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):7.86(d,J＝8.82Hz,1H),7.55(s,1H),7.23-7.14(m,1H),7.12(d,J＝8.77Hz,1H),6.94-6.82(m,1H),6.75(d,J＝8.26Hz,1H),6.69(t,J＝8.94Hz,1H),6.30(dd,J＝16.76,1.96Hz,1H),5.83(dd,J＝10.61,1.96Hz,1H),4.51(q,J＝7.27Hz,2H),4.02–3.85(m,4H),3.53-3.37(m,4H),1.59(t,J＝7.25Hz,3H).ESI-MS理论计算值C22H24FN4O2[M+H]+＝395.18；实验测得：395.25。
合成终产物211：1-(4-(2-乙基-6-(4-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN53).
Figure BDA0002397098560001071
步骤1：合成2-乙基-6-(4-氟苯基)-2H-吲唑(CDN45).
以CDN26(300mg,1.33mmol)和4-氟苯硼酸(373mg,2.66mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN45(126mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.95-7.90(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.70(d,J＝8.68Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.30(dd,J＝8.67,1.48Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),4.48(q,J＝7.35Hz,2H),1.65(t,J＝7.34Hz,3H).
步骤2：合成3-溴-2-乙基-6-(4-氟苯基)-2H-吲唑(CDN48).
以CDN45(148mg,0.61mmol)为原料，参照CDN30的实验方法合成得到目标化合物CDN49(164mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.83-7.77(m,1H),7.64-7.57(m,2H),7.55(d,J＝8.76Hz,1H),7.33(dd,J＝8.78,1.46Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),4.54(q,J＝7.27Hz,2H),1.58(t,J＝7.27Hz,3H).
步骤3：合成4-(2-乙基-6-(4-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDN51).
以CDN48(164mg,0.51mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(287mg,1.54mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成得到目标化合物CDN51(93mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.79-7.72(m,2H),7.62-7.54(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.06(m,2H),4.41(q,J＝7.27Hz,2H),3.71-3.57(m,4H),3.31-3.14(m,4H),1.55(t,J＝7.28Hz,3H),1.51(s,9H).
步骤4：合成1-(4-(2-乙基-6-(4-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN53).
以CDN51(93mg,0.22mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN53的三氟醋酸盐45mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：14.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.95(dd,J＝8.88,0.88Hz,1H),7.77-7.62(m,3H),7.40(dd,J＝8.84,1.53Hz,1H),7.25-7.11(m,2H),6.84(dd,J＝16.76,10.64Hz,1H),6.29(dd,J＝16.76,1.98Hz,1H),5.82(dd,J＝10.64,1.98Hz,1H),4.48(q,J＝7.28Hz,2H),4.00–3.83(m,4H),3.55–3.34(m,4H),1.59(t,J＝7.28Hz,3H).ESI-MS理论计算值C22H24FN4O[M+H]+＝379.19；实验测得：379.22。
合成终产物212：1-(4-(2-乙基-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN54).
Figure BDA0002397098560001081
步骤1：合成2-乙基-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑(CDN47).
以CDN26(300mg,1.33mmol)和2-氟苯硼酸(373mg,2.66mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN47(126mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.99-7.93(m,1H),7.93-7.88(m,1H),7.73(d,J＝8.69Hz,1H),7.55(td,J＝7.74,1.85Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),7.29-7.15(m,2H),4.51(q,J＝7.34Hz,2H),1.67(t,J＝7.34Hz,3H).
步骤2：合成3-溴-2-乙基-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑(CDN49).
以CDN47(126mg,0.52mmol)为原料，参照CDN30的实验方法合成得到目标化合物CDN49(150mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.9-7.83(m,1H),7.59(d,J＝8.70Hz,1H),7.53(td,J＝7.72,1.85Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.29-7.15(m,2H),4.57(q,J＝7.27Hz,2H),1.61(t,J＝7.27Hz,4H).
步骤3：合成4-(2-乙基-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDN52).
以CDN49(150mg,0.47mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(262mg,1.41mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成得到目标化合物CDN52(80mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.79-7.73(m,2H),7.48(td,J＝7.72,1.84Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.24-7.11(m,3H),4.42(q,J＝7.21Hz,2H),3.74-3.54(m,4H),3.31-3.04(m,4H),1.54(t,J＝7.23Hz,3H),1.51(s,9H).
步骤4：合成1-(4-(2-乙基-6-(2-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN54).
以CDN52(80mg,0.19mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN54的三氟醋酸盐43mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：13.5min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.94(d,J＝8.78Hz,1H),7.76-7.61(m,1H),7.53(td,J＝7.80,1.75Hz,1H),7.40(td,J＝7.27,4.98Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.84(dd,J＝16.77,10.62Hz,1H),6.28(dd,J＝16.77,1.97Hz,1H),5.81(dd,J＝10.63,1.99Hz,1H),4.49(q,J＝7.28Hz,2H),4.02-3.78(m,5H),3.51-3.35(m,5H),1.58(t,J＝7.27Hz,3H).ESI-MS理论计算值C22H24FN4O[M+H]+＝379.19；实验测得：379.13。
合成终产物213：1-(4-(2-乙基-6-(3-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN57).
Figure BDA0002397098560001091
步骤1：合成2-乙基-6-(3-氟苯基)-2H-吲唑(CDN46).以CDN26(300mg,1.33mmol)和3-氟苯硼酸(373mg,2.66mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN46(109mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.97-7.87(m,2H),7.72(d,J＝8.69Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),7.32(dd,J＝8.68,1.53Hz,1H),7.11-6.99(m,1H),4.49(q,J＝7.33Hz,2H),1.65(t,J＝7.35Hz,3H).
步骤2：合成3-溴-2-乙基-6-(3-氟苯基)-2H-吲唑(CDN50).以CDN46(109mg,0.45mmol)为原料，参照CDN30的实验方法合成得到目标化合物CDN50(136mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.87-7.81(m,1H),7.56(d,J＝8.71Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.09-7.01(m,1H),4.54(q,J＝7.25Hz,2H),1.58(t,J＝7.27Hz,3H).
步骤3:合成4-(2-乙基-6-(3-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDN55).以CDN50(136mg,0.43mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(262mg,1.4mmol)为原料,参照WHF49的实验方法,得到目标化合物CDN55(80mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.86-7.76(m,2H),7.48-7.31(m,3H),7.24(dd,J＝8.71,1.57Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),4.44(q,J＝7.30Hz,2H),3.73-3.58(m,4H),3.33-3.18(m,4H),1.58(t,J＝7.24Hz,3H),1.54(s,9H).
步骤4：合成1-(4-(2-乙基-6-(3-氟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN57).以CDN50(66mg,0.16mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN57的三氟醋酸盐38mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：15.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.95(dd,J＝8.89,0.89Hz,1H),7.81-7.65(m,1H),7.54-7.35(m,4H),7.20-7.01(m,1H),6.84(dd,J＝16.77,10.62Hz,1H),6.28(dd,J＝16.77,1.98Hz,1H),5.81(dd,J＝10.62,1.98Hz,1H),4.48(q,J＝7.30Hz,2H),4.04-3.76(m,4H),3.49-3.37(m,4H),1.58(t,J＝7.30Hz,3H).ESI-MS理论计算值C22H24FN4O[M+H]+＝379.19；实验测得：379.21。
合成终产物214：1-(4-(2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN68).
Figure BDA0002397098560001092
步骤1：合成2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN44).
以CDN26(300mg,1.33mmol)和4-甲氧基苯硼酸(304mg,2.09mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN44(350mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.93-7.89(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.69(d,J＝8.71Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.34(dd,J＝8.71,1.53Hz,1H),7.03-6.98(m,2H),4.47(q,J＝7.34Hz,2H),3.86(s,3H),1.64(t,J＝7.33Hz,3H).
步骤2：合成3-溴-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN60).
以CDN44(350mg,1.39mmol)为原料，参照CDN30的实验方法合成得到目标化合物CDN60(109mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):8.08-8.02(m,1H),7.60(d,J＝8.47Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.06(d,J＝8.47Hz,1H),7.02-6.97(m,2H),4.55(q,J＝7.34Hz,2H),3.87(s,3H),1.66(t,J＝7.36Hz,3H).
步骤3：合成4-(2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDN64).
以CDN60(109mg,0.33mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(185mg,0.99mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成得到目标化合物CDN60(84mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.89(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.35(d,J＝8.53Hz,1H),7.04-6.91(m,3H),4.45(q,J＝7.32Hz,2H),3.87(s,3H),3.49-3.34(m,4H),3.32-3.11(m,4H),1.63(t,J＝7.31Hz,3H),1.47(s,9H).
步骤4：合成1-(4-(2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN68).
以CDN64(84mg,0.19mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN68的三氟醋酸盐54mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：15.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.22(s,1H),7.46(d,J＝8.55Hz,1H),7.38(d,J＝8.73Hz,2H),7.07-6.87(m,3H),6.74(dd,J＝16.77,10.63Hz,1H),6.21(dd,J＝16.77,2.03Hz,1H),5.74(dd,J＝10.63,2.03Hz,1H),4.49(q,J＝7.30Hz,2H),3.74-3.54(m,4H),3.40-3.26(m,4H),1.60(t,J＝7.30Hz,3H).ESI-MS理论计算值C23H27N4O2[M+H]+＝391.21；实验测得：391.27。
合成终产物215：1-(4-(2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN69).
Figure BDA0002397098560001101
步骤1：合成2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN43).
以CDN26(300mg,1.33mmol)和3-甲氧基苯硼酸(304mg,2.09mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN43(320mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.97-7.92(m,2H),7.73(d,J＝8.67Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.25(t,J＝2.11Hz,1H),6.98-6.90(m,1H),4.51(q,J＝7.34Hz,2H),3.90(s,3H),1.67(t,J＝7.34Hz,3H).
步骤2：合成3-溴-2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN59).
以CDN43(320mg,1.27mmol)为原料，参照CDN30的实验方法合成得到目标化合物CDN59(356mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.93-7.86(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.23(dd,J＝2.61,1.67Hz,1H),6.94(dd,J＝8.21,2.63Hz,1H),4.56(q,J＝7.30Hz,2H),3.89(s,3H),1.61(t,J＝7.31Hz,4H).
步骤3：合成4-(2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDN63).
以CDN59(356mg,1.08mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg,3.23mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成得到目标化合物CDN63(174mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.85-7.81(m,1H),7.77(d,J＝8.79Hz,1H),7.37(t,J＝7.90Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.20(t,J＝2.10Hz,1H),6.91(dd,J＝8.21,2.57Hz,1H),4.44(q,J＝7.26Hz,2H),3.87(s,3H),3.71-3.58(m,4H),3.32-3.18(m,4H),1.57(t,J＝7.24Hz,3H),1.53(s,9H).
步骤4：合成1-(4-(2-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN69).
以CDN63(174mg,0.40mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN69的三氟醋酸盐80mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：8.5min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.91(dd,J＝8.82,0.87Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.20-7.17(m,1H),6.98-6.90(m,1H),6.84(dd,J＝16.77,10.61Hz,1H),6.28(dd,J＝16.77,2.01Hz,1H),5.81(dd,J＝10.61,2.01Hz,1H),4.47(q,J＝7.28Hz,2H),3.94–3.86(m,4H),3.85(s,3H),3.47–3.36(m,4H),1.57(t,J＝7.28Hz,3H).ESI-MS理论计算值C23H27N4O2[M+H]+＝391.21；实验测得：391.23。
合成终产物216：1-(4-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN71).
Figure BDA0002397098560001111
步骤1：合成6-溴-2-甲基-2H-吲唑(CDN58).
以4-溴-2-硝基-苯甲醛(300mg,1.30mmol)和甲胺的醇溶液(30％,230mg,1.96mmol)为起始原料，参照CDM142的实验方法合成得到目标化合物CDN58(305mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.88–7.83(m,1H),7.79(s,1H),7.46(d,J＝8.89Hz,1H),7.11(dd,J＝8.81,1.66Hz,1H),4.12(s,3H).
步骤2：合成2-甲基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN61).
以CDN58(305mg,1.44mmol)和2-氟-6-甲氧基苯硼酸(490mg,2.88mmol)为原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN61(269mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.93-7.89(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.69(d,J＝8.60Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),7.14(dt,J＝8.63,1.42Hz,1H),6.88-6.79(m,2H),4.25(s,3H),3.80(s,3H).
步骤3：合成3-溴-2-甲基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN65).
将CDN61(269mg,1.05mmol)溶于乙酸酐(7.5mL)和乙酸(1.5mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(187mg,1.05mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，用硅胶柱纯化得到目标化合物CDN65(322mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.79-7.74(m,1H),7.57(d,J＝8.68Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),7.21(dt,J＝8.71,1.33Hz,1H),6.89-6.76(m,2H),4.20(s,3H),3.79(s,3H).
步骤4：合成4-(2-甲基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDN67).
以CDN65(291mg,0.87mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(485mg,2.61mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成并通过硅胶柱初步纯化得到含有目标化合物CDN67的混合物204mg，用于下一步反应。
步骤5：合成1-(4-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN71).
以含有CDN67的混合物(200mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN71的三氟醋酸盐21mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：10.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.93(d,J＝8.76Hz,1H),7.55-7.42(m,1H),7.42-7.29(m,1H),7.19-7.02(m,1H),6.93(d,J＝8.43Hz,1H),6.90-6.78(m,2H),6.28(dd,J＝16.75,1.95Hz,1H),5.82(dd,J＝10.63,1.95Hz,1H),4.11(s,3H),4.00-3.83(m,4H),3.77(s,3H),3.62-3.42(m,4H).ESI-MS理论计算值C22H24FN4O2[M+H]+＝395.18；实验测得：395.21。
合成终产物217：1-(4-(2-乙基-6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN72).
Figure BDA0002397098560001121
步骤1：合成2-乙基-6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN42).
以CDN26(300mg,1.33mmol)和2-甲氧基苯硼酸(304mg,2.09mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN42(388mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.96-7.92(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.68(d,J＝8.68Hz,1H),7.43(dd,J＝7.43,1.76Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.31(dd,J＝8.69,1.39Hz,1H),7.08(t,J＝7.41Hz,1H),7.03(d,J＝8.11Hz,1H),4.51(q,J＝7.32Hz,2H),3.84(s,3H),1.66(t,J＝7.33Hz,3H).
步骤2：合成3-溴-2-乙基-6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN62).
以CDN42(388mg,1.54mmol)为原料，参照CDN30的实验方法合成得到目标化合物CDN62(383mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.83-7.81(m,1H),7.55(d,J＝8.76Hz,1H),7.42(dd,J＝7.47,1.74Hz,1H),7.37(dt,J＝8.67,1.18Hz,2H),7.08(t,J＝7.25Hz,1H),7.04(d,J＝8.28Hz,1H),4.58(q,J＝7.29Hz,2H),3.85(s,3H),1.60(t,J＝7.26Hz,3H).
步骤3：合成4-(2-乙基-6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDN66).
以CDN62(380mg,1.14mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(640mg,3.44mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成得到目标化合物CDN66(140mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.77-7.73(m,1H),7.71(d,J＝8.81Hz,1H),7.38(dd,J＝7.43,1.74Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.19(dd,J＝8.72,1.40Hz,1H),7.03(td,J＝7.48,1.10Hz,1H),6.99(dd,J＝8.22,1.02Hz,1H),4.42(q,J＝7.27Hz,2H),3.81(s,3H),3.70-3.57(m,4H),3.29-3.15(m,4H),1.55(t,J＝7.24Hz,3H),1.52(s,9H).
步骤4：合成1-(4-(2-乙基-6-(2-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN72).
以CDN66(140mg,0.32mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN72的三氟醋酸盐72mg(纯化条件：45％乙腈起始，保留时间：9.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.90(dd,J＝8.82,0.88Hz,1H),7.67-7.56(m,1H),7.44-7.27(m,3H),7.10(dd,J＝8.34,1.05Hz,1H),7.07-7.00(m,1H),6.84(dd,J＝16.78,10.59Hz,1H),6.28(dd,J＝16.78,1.96Hz,1H),5.82(dd,J＝10.59,1.96Hz,1H),4.48(q,J＝7.29Hz,2H),4.06-3.85(m,4H),3.80(s,3H),3.58-3.38(m,4H),1.59(t,J＝7.29Hz,3H).ESI-MS理论计算值C23H27N4O2[M+H]+＝391.21；实验测得：391.24。
合成终产物218：1-(4-(6-(2-氟-6-羟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN74).
Figure BDA0002397098560001131
以CDN71(20mg,0.05mmol)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN74的三氟醋酸盐7mg(纯化条件：30％乙腈起始，保留时间：10.5min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.94(d,J＝8.82Hz,1H),7.54(s,1H),7.31-7.11(m,2H),6.84(dd,J＝16.81,10.61Hz,1H),6.75(d,J＝8.26Hz,1H),6.72-6.65(m,1H),6.28(dd,J＝16.75,1.96Hz,1H),5.81(dd,J＝10.62,1.96Hz,1H),4.09(s,3H),4.00-3.83(m,4H),3.61–3.44(m,4H).ESI-MS理论计算值C21H22FN4O2[M+H]+＝381.16；实验测得：381.09。
合成终产物219：N-(4-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(CDN81).
Figure BDA0002397098560001141
步骤1：合成(4-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(CDN76).
以CDN65(100mg,0.30mmol)和(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)硼酸(142mg,0.60mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成并通过硅胶柱纯化得到CDN76(146mg)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d):7.80-7.74(m,1H),7.66-7.56(m,3H),7.51-7.44(m,2H),7.33-7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.13(d,J＝8.63-Hz,1H),6.88-6.77(m,2H),4.18(s,3H),3.79(s,3H),1.56(s,9H).
步骤2：合成N-(4-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(CDN81).
以CDN76(146mg,0.33mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN81的三氟醋酸盐70mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：13.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.01-7.86(m,2H),7.68-7.59(m,3H),7.56(s,1H),7.40-7.28(m,1H),7.11(d,J＝8.82Hz,1H),6.92(dd,J＝8.49,1.12Hz,1H),6.82(t,J＝8.86Hz,1H),6.49(dd,J＝16.93,9.57Hz,1H),6.42(dd,J＝16.93,2.30Hz,1H),5.82(dd,J＝9.57,2.30Hz,1H),4.19(s,3H),3.77(s,3H).ESI-MS理论计算值C24H21FN3O2[M+H]+＝402.15；实验测得：402.21。
合成终产物220：N-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(CDN82).
Figure BDA0002397098560001142
步骤1：合成(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(CDN80).
以CDN65(100mg,0.30mmol)和(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)硼酸(142mg,0.60mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成并通过硅胶柱纯化得到CDN80(126mg)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d):7.80-7.75(m,1H),7.65(d,J＝8.69Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.54-7.44(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.21(d,J＝7.09Hz,1H),7.13(d,J＝8.68Hz,1H),7.02(s,1H),6.87-6.78(m,2H),4.20(s,3H),3.79(s,3H),1.54(s,9H).
步骤2：合成N-(4-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(CDN82).
以CDN80(126mg,0.28mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN82的三氟醋酸105mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：14.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.08(s,1H),7.78-7.69(m,1H),7.65(d,J＝8.68Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.43-7.27(m,2H),7.10(d,J＝8.66Hz,1H),6.91(dd,J＝8.45,1.07Hz,1H),6.81(t,J＝8.38Hz,1H),6.56-6.33(m,2H),5.80(dd,J＝9.55,2.26Hz,1H),4.20(s,3H),3.76(s,3H).ESI-MS理论计算值C24H21FN3O2[M+H]+＝402.15；实验测得：402.19。
合成终产物221：N-(3-(6-(2-氟-6-羟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(CDN83).
Figure BDA0002397098560001151
以CDN82(70mg,0.17mmol)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN83的三氟醋酸盐51mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：10.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.06(s,1H),7.74-7.61(m,3H),7.48-7.24(m,2H),7.25-7.11(m,2H),6.75(d,J＝8.31Hz,1H),6.67(t,J＝9.48Hz,1H),6.45(dd,J＝16.97,9.54Hz,1H),6.38(dd,J＝16.97,2.34Hz,1H),5.79(dd,J＝9.54,2.34Hz,1H),4.17(s,3H).ESI-MS理论计算值C23H19FN3O2[M+H]+＝388.14；实验测得：388.17。
合成终产物222：N-(4-(6-(2-氟-6-羟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(CDN84).
Figure BDA0002397098560001152
以CDN81(87mg,0.22mmol)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN84的三氟醋酸盐35mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：9.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.98-7.87(m,2H),7.67-7.56(m,4H),7.22-7.12(m,2H),6.75(d,J＝8.32,0.94Hz,1H),6.68(t,J＝9.49,8.27,1.03Hz,1H),6.49(dd,J＝16.98,9.54Hz,1H),6.41(dd,J＝16.98,2.32Hz,1H),5.82(dd,J＝9.54,2.32Hz,1H),4.17(s,3H).ESI-MS理论计算值C23H19FN3O2[M+H]+＝388.14；实验测得：388.21。
合成终产物223：1-(5-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢哌啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(CDN86).
Figure BDA0002397098560001153
步骤1：合成5-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CDN77).
以CDN65(150mg,0.45mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(208mg,0.67mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成并通过硅胶柱纯化得到目标化合物CDN77(212mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.77-7.69(m,1H),7.65(d,J＝8.64Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.12(d,J＝8.79Hz,1H),6.89-6.76(m,2H),6.19-6.07(m,1H),4.26(s,2H),4.17(s,3H),3.68(t,J＝5.77Hz,2H),2.53-2.37(m,2H),1.52(s,9H).
步骤2：合成1-(5-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢哌啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(CDN86).
以CDN77(70mg,0.16mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN86的三氟醋酸盐42mg(纯化条件：45％乙腈起始，保留时间：13.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.76-7.59(m,1H),7.53(s,1H),7.40-7.29(m,1H),7.16-7.05(m,1H),6.97-6.72(m,3H),6.39-6.19(m,2H),5.92-5.70(m,1H),4.58-4.45(m,2H),4.22-4.12(m,3H),3.98-3.87(m,2H),3.77(s,3H),2.64-2.43(m,2H).ESI-MS理论计算值C23H23FN3O2[M+H]+＝392.17；实验测得：392.18。
合成终产物224：1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN87).
Figure BDA0002397098560001161
步骤1：合成3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDN79).
将CDN77(140mg,0.32mmol)溶解在10mL甲醇中，除去体系中的空气并充入氮气，然后加入氢氧化钯(30mg)，再次抽气后充入氢气，室温反应过夜。利用旋转蒸发仪除去溶剂后，通过硅胶柱初步纯化得到含有目标化合物CDN79的混合物(116mg)，用于下一步反应。
步骤2：合成1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN87).
以含有CDN79的混合物(116mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN87的三氟醋酸盐63mg(纯化条件：45％乙腈起始，保留时间：12.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.93(d,J＝8.90Hz,1H),7.52(s,1H),7.40-7.27(m,1H),7.08(d,J＝9.02Hz,1H),6.95-6.73(m,3H),6.32-6.17(m,1H),5.84-5.67(m,1H),4.80-4.64(m,1H),4.37-4.13(m,4H),3.76(s,3H),3.73-3.63(m,0.4H),3.47-3.27(m,1.6H),3.27-3.15(m,0.6H),2.95-2.82(m,0.4H),2.40-2.10(m,2H),2.03-1.89(m,1H),1.80-1.62(m,1H).ESI-MS理论计算值C23H25FN3O2[M+H]+＝394.19；实验测得：394.22。
合成终产物225：1-(5-(6-(2-氟-6-羟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢哌啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(CDN88).
Figure BDA0002397098560001162
以CDN86(33mg,0.88mmol)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN88的三氟醋酸盐9mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：11.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.79-7.61(m,1H),7.59(s,1H),7.24-7.11(m,2H),6.96-6.78(m,1H),6.78-6.62(m,2H),6.42-6.21(m,2H),5.89-5.74(m,1H),4.61-4.44(m,2H),4.26-4.12(m,3H),3.99-3.88(m,2H),2.66-2.47(m,2H).ESI-MS理论计算值C22H21FN3O2[M+H]+＝378.15；实验测得：378.20。
合成终产物226：1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN90).
Figure BDA0002397098560001171
步骤1：合成3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(CDN78).
以CDN65(150mg,0.45mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(198mg,0.67mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成并通过硅胶柱纯化得到目标化合物CDN78(208mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.76-7.72(m,1H),7.72-7.63(m,1H),7.35-7.23(m,1H),7.20-7.11(m,1H),6.88-6.76(m,2H),6.18-6.08(m,1H),4.82-4.63(m,2H),4.50-4.34(m,2H),4.23(s,3H),3.78(s,3H),1.54(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN90).
以CDN78(70mg,0.16mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN90的三氟醋酸盐18mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：16.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.83-7.71(m,1H),7.59-7.47(m,1H),7.41-7.29(m,1H),7.11(dd,J＝8.74,1.26Hz,1H),6.93(d,J＝8.40Hz,1H),6.87-6.78(m,1H),6.78-6.64(m,1H),6.47-6.35(m,2H),5.90-5.79(m,1H),5.05-5.10(m,1H),4.95-4.91(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.61-4.55(m,1H),4.27(s,3H),3.78(s,3H).ESI-MS理论计算值C22H21FN3O2[M+H]+＝378.15；实验测得：378.22。
合成终产物227：1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN91).
Figure BDA0002397098560001172
步骤1：合成3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CDN85).
将CDN78(140mg,0.33mmol)溶解在10mL甲醇中，除去体系中的空气并充入氮气，然后加入氢氧化钯(60mg)，再次抽气后充入氢气，室温反应过夜。利用旋转蒸发仪除去溶剂后，通过硅胶柱纯化得到目标化合物CDN85(88mg)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d):7.74-7.69(m,1H),7.66(d,J＝8.80Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.07(d,J＝8.75Hz,1H),6.87-6.76(m,2H),4.18(s,3H),3.97-3.82(m,3H),3.79(s,3H),3.73-3.59(m,1H),3.58-3.45(m,1H),2.48-2.28(m,2H),1.52(s,9H).
步骤2：合成1-(3-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN91).
以CDN85(88mg,0.21mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN91的三氟醋酸盐17mg(纯化条件：35％乙腈起始，保留时间：15.5min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.77-7.65(m,1H),7.54(s,1H),7.35(td,J＝8.41,6.58Hz,1H),7.06(dd,J＝8.80,1.44Hz,1H),6.93(d,J＝8.47Hz,1H),6.83(t,J＝8.72Hz,1H),6.75-6.61(m,1H),6.41-6.32(m,1H),5.85-5.76(m,1H),4.23(s,3H),4.21-3.97(m,3H),3.97-3.63(m,2H),3.78(s,3H),2.66-2.40(m,2H).ESI-MS理论计算值C22H23FN3O2[M+H]+＝380.17；实验测得：380.22。
合成终产物228：1-(3-(6-(2-氟-6-羟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN92).
Figure BDA0002397098560001181
以CDN90(20mg,0.05mmol)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN92的三氟醋酸盐3mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：10.0min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.90(br,1H),7.93-7.67(m,1H),7.59-7.48(m,1H),7.28-7.13(m,1H),7.13-7.00(m,1H),6.86-6.62(m,3H),6.55-6.43(m,1H),6.25(dt,J＝16.74,2.29Hz,1H),5.80-5.74(m,1H),5.15-5.00(m,1H),4.89-4.77(m,1H),4.74-4.62(m,1H),4.53-4.39(m,1H),4.26(s,3H).ESI-MS理论计算值C21H19FN3O2[M+H]+＝364.14；实验测得：364.08。
合成终产物229：1-(3-(6-(2-氟-6-羟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN93).
Figure BDA0002397098560001182
以CDN91(45mg,0.12mmol)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN93的三氟醋酸盐24mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：10.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.83-7.74(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.26-7.15(m,2H),6.81-6.64(m,3H),6.37(dd,J＝16.86,1.96Hz,1H),5.83(dd,J＝10.40,1.96Hz,1H),4.27(s,3H),4.25-3.64(m,4H),2.65-2.47(m,2H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O2[M+H]+＝366.15；实验测得：366.09。
合成终产物230：1-(4-(2-乙基-6-(4-羟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN95).
Figure BDA0002397098560001191
以CDN68(43mg,0.11mmol)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN95的三氟醋酸盐16mg(纯化条件：35％乙腈起始，保留时间：12.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.35(s,1H),7.58(d,J＝8.53Hz,1H),7.31(d,J＝8.58Hz,2H),7.00(d,J＝8.55Hz,1H),6.91(d,J＝8.58Hz,2H),6.79(dd,J＝16.82,10.62Hz,1H),6.26(dd,J＝16.82,1.97Hz,1H),5.79(dd,J＝10.62,1.97Hz,1H),4.54(q,J＝7.28Hz,2H),3.87-3.67(m,4H),3.64-3.44(m,4H),1.64(t,J＝7.28Hz,3H).ESI-MS理论计算值C22H25N4O2[M+H]+＝377.19；实验测得：377.25。
合成终产物231：1-(4-(2-乙基-6-(3-羟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN96).
Figure BDA0002397098560001192
以CDN69(68mg,0.17mmol)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN96的三氟醋酸盐37mg(纯化条件：30％乙腈起始，保留时间：13.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.86(d,J＝8.83Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(d,J＝8.81Hz,1H),7.26(t,J＝7.87Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),7.06(t,J＝2.07Hz,1H),6.87-6.76(m,2H),6.28(dd,J＝16.80,1.99Hz,1H),5.80(dd,J＝10.63,1.99Hz,1H),4.44(q,J＝7.25Hz,2H),3.94-3.77(m,4H),3.41-3.35(m,4H),1.56(t,J＝7.27Hz,3H).ESI-MS理论计算值C22H25N4O2[M+H]+＝377.19；实验测得：377.22。
合成终产物232：1-(4-(2-乙基-6-(2-羟苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN98).
Figure BDA0002397098560001193
以CDN72(55mg，0.14mmol)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN98的三氟醋酸盐19mg(纯化条件：30％乙腈起始，保留时间：13.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.89(d,J＝8.85Hz,1H),7.71(s,1H),7.42(dd,J＝8.81,1.36Hz,1H),7.32(dd,J＝7.85,1.71Hz,1H),7.20(td,J＝7.71,1.70Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),6.83(dd,J＝16.76,10.61Hz,1H),6.28(dd,J＝16.76,1.96Hz,1H),5.81(dd,J＝10.61,1.96Hz,1H),4.47(q,J＝7.28Hz,2H),3.94-3.84(m,4H),3.51-3.40(m,4H),1.58(t,J＝7.26Hz,3H).ESI-MS理论计算值C22H25N4O2[M+H]+＝377.19；实验测得：377.23。
合成终产物233：N-(4-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(CDN102).
Figure BDA0002397098560001201
步骤1：合成2-甲基-6-(3-氟苯基)-2H-吲唑(CDN97).
以CDN58(2.10g,9.95mmol)和3-氟苯硼酸(2.10g,14.93mmol)为原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN97(1.77g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):8.05-8.00(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.71(d,J＝8.78Hz,1H),7.44-7.31(m,4H),7.09-7.01(m,1H),4.25(s,3H).
步骤2：合成3-溴-2-甲基-6-(3-氟苯基)-2H-吲唑(CDN99).
将CDN97(1.77g,7.83mmol)溶于乙酸酐(7.5mL)和乙酸(1.5mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.40g,7.83mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，用硅胶柱纯化得到目标化合物CDN99(1.30g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.85-7.82(m,1H),7.55(dd,J＝8.79Hz,1H),7.46-7.33(m,4H),7.10-7.03(m,1H),4.21(s,3H).
步骤3：合成(4-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(CDN100).
以CDN99(80mg,0.26mmol)和(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)硼酸(125mg,0.53mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成并通过硅胶柱初步纯化得到含有CDN100的混合物(110mg)，直接用于下一步反应。
步骤4：合成N-(4-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(CDN102).
以含有CDN100的混合物(110mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN102的三氟醋酸盐30mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：16.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.91(d,J＝8.77Hz,2H),7.81-7.74(m,1H),7.64(d,J＝8.77Hz,1H),7.58(d,J＝8.77Hz,2H),7.50-7.34(m,4H),7.13-7.04(m,1H),6.49(dd,J＝16.97,9.48Hz,1H),6.41(dd,J＝16.97,2.34Hz,1H),5.82(dd,J＝9.48,2.34Hz,1H),4.16(s,3H).ESI-MS理论计算值C23H19FN3O[M+H]+＝372.14；实验测得：372.16。
合成终产物234：N-(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(CDN103).
Figure BDA0002397098560001211
步骤1：合成(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(CDN101).
以CDN99(80mg,0.26mmol)和(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)硼酸(125mg,0.53mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成并通过硅胶柱初步纯化得到含有CDN101的混合物(100mg)，直接用于下一步反应。
步骤2：合成N-(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(CDN103).
以含有CDN101的混合物(100mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN103的三氟醋酸盐36mg(纯化条件：55％乙腈起始，保留时间：14.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.11-8.03(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.74-7.65(m,2H),7.56(t,J＝7.91Hz,1H),7.51-7.33(m,5H),7.12-7.04(m,1H),6.47(dd,J＝16.98,9.52Hz,1H),6.42(dd,J＝16.98,2.32Hz,1H),5.81(dd,J＝9.52,2.32Hz,1H),4.19(s,3H).ESI-MS理论计算值C23H19FN3O[M+H]+＝372.14；实验测得：372.19。
合成终产物235：1-(5-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢哌啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(CDN106).
Figure BDA0002397098560001212
步骤1：合成5-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CDN104).
以CDN99(200mg,0.60mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(275mg,0.90mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成并通过硅胶柱初步纯化得到含有CDN104的混合物(189mg)，直接用于下一步反应。
步骤2：合成1-(5-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-3,6-二氢哌啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(CDN106).
以含有CDN104的混合物(40mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN106的三氟醋酸盐22mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：13.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.83-7.62(m,2H),7.52-7.31(m,4H),7.14-7.02(m,1H),6.82(M,1H),6.38-6.16(m,2H),5.81(dd,J＝10.65,1.62Hz,1H),4.58-4.40(m,2H),4.15(s,3H),3.90(t,J＝5.82Hz,2H),2.60-2.42(m,2H).ESI-MS理论计算值C22H21FN3O[M+H]+＝362.16；实验测得：362.09。
合成终产物236：1-(4-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN108).
Figure BDA0002397098560001221
步骤1：合成4-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDN105).
以CDN99(150mg,0.45mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg,1.34mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成，并通过硅胶柱纯化得到目标化合物CDN105(67mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.82-7.76(m,2H),7.46-7.33(m,3H),7.23(dd,J＝8.70,1.59Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),4.08(s,3H),3.67(t,J＝4.97Hz,4H),3.27(t,J＝4.98Hz,4H),1.54(s,9H).
步骤2：合成1-(4-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN108).
以CDN105(40mg，0.10mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN108的三氟醋酸盐20mg(纯化条件：35％乙腈起始，保留时间：15.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.95(d,J＝8.81Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.54-7.35(m,4H),7.16-7.05(m,1H),6.84(dd,J＝16.76,10.63Hz,1H),6.28(dd,J＝16.76,1.96Hz,1H),5.82(dd,J＝10.63,1.96Hz,1H),4.09(s,3H),3.95-3.85(m,4H),3.48-3.39(m,4H).ESI-MS理论计算值C21H22FN4O[M+H]+＝365.17；实验测得：365.21。
合成终产物237：1-(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN110).
Figure BDA0002397098560001222
步骤1：合成3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDN107).
将含有CDN104的混合物(120mg)溶解在10mL甲醇中，除去体系中的空气并充入氮气，然后加入氢氧化钯(50mg)，再次抽气后充入氢气，室温反应过夜。利用旋转蒸发仪除去溶剂后，通过硅胶柱初步纯化得到含有CDN107的混合物(112mg)，用于下一步反应。
步骤2：合成1-(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN110).
以含有CDN107的混合物(110mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN110的三氟醋酸盐33mg(纯化条件：45％乙腈起始，保留时间：13.5min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.97(d,J＝8.90Hz,1H),7.75(s,1H),7.50-7.32(m,4H),7.15-7.03(m,1H),6.9-6.73(m,1H),6.31-6.17(m,1H),5.76(dd,J＝10.48,1.50Hz,1H),4.77-4.66(m,1H),4.35-4.21(m,1H),4.19(s,3H),3.43-3.35(m,2H),3.17(t,J＝12.24Hz,1H),2.36-2.09(m,2H),2.03-1.85(m,1H),1.78-1.59(m,1H).ESI-MS理论计算值C22H23FN3O[M+H]+＝364.17；实验测得：364.08。
合成终产物238：1-(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN112).
Figure BDA0002397098560001231
步骤1：合成3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(CDN109).
以CDN99(200mg,0.66mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(291mg,0.99mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成,并通过硅胶柱初步纯化得到含有CDN109的混合物(230mg)，用于下一步反应。
步骤2：合成1-(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN112).
以含有CDN109的混合物(53mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN112的三氟醋酸盐17mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：17.5min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.79-7.65(m,2H),7.50-7.31(m,4H),7.13-7.01(m,1H),6.59(dd,J＝16.80,10.36Hz,1H),6.40-6.27(m,2H),5.81(dt,J＝10.36,1.88Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),4.82-4.71(m,1H),4.67-4.55(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.19(s,3H).ESI-MS理论计算值C21H19FN3O[M+H]+＝348.14；实验测得：348.06。
合成终产物239：1-(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN115).
Figure BDA0002397098560001232
步骤1：合成3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CDN111).将含有CDN109的混合物(150mg)溶解在10mL甲醇中，除去体系中的空气并充入氮气，然后加入氢氧化钯(50mg)，再次抽气后充入氢气，室温反应过夜。利用旋转蒸发仪除去溶剂后，通过硅胶柱初步纯化得到含有CDN111的混合物(100mg)，用于下一步反应。
步骤2：合成1-(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN115).
以含有CDN111的混合物(80mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN115的三氟醋酸盐35mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：14.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):7.81-7.67(m,2H),7.50-7.28(m,4H),7.11-7.02(m,1H),6.74-6.58(m,1H),6.37(dd,J＝6.50,2.00Hz,0.6H),6.33(dd,J＝6.50,2.00Hz,0.4H),5.81(dd,J＝10.42,2.00Hz,0.6H),5.77(dd,J＝10.42,2.00Hz,0.4H),4.21(s,1.8H),4.20(s,1.2H),4.18-3.75(m,4.6H),3.69-3.57(m,0.4H),2.59-2.37(m,2H).ESI-MS理论计算值C21H21FN3O[M+H]+＝350.16；实验测得：350.20。
合成终产物240：1-(3-((6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN116).
Figure BDA0002397098560001241
步骤1：合成3-((6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CDN113).
以CDN99(150mg,0.49mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(255mg,1.48mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成，并通过硅胶柱初步纯化得到含有CDN113的混合物(55mg)，用于下一步反应。
步骤2：合成1-(3-((6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN116).
以含有CDN113的混合物(55mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN116的三氟醋酸盐4mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：16.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.08(s,1H),7.58-7.43(m,1H),7.40-7.25(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.16(d,J＝8.54Hz,1H),7.13-7.04(m,1H),6.83(d,J＝8.52Hz,1H),6.27(dd,J＝17.00,9.92Hz,1H),6.23-6.13(m,1H),5.75-5.62(m,1H),4.78-4.67(m,1H),4.37-4.31(m,1H),4.21(s,3H),4.15-4.07(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.81-3.72(m,1H).ESI-MS理论计算值C20H20FN4O[M+H]+＝351.15；实验测得：351.20。
合成终产物241：1-(4-(6-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN127).
Figure BDA0002397098560001242
步骤1：合成2-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN120).
以CDN58(200mg,0.95mmol)和3-甲氧基苯硼酸(216mg,1.42mmol)为原料，参照CDM144的实验方法合成得到目标化合物CDN120(243mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):8.00-7.95(m,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.27-7.24(m,1H),6.95(dd,J＝8.17,2.62Hz,1H),4.21(s,3H),3.89(s,3H).
步骤2：合成3-溴-2-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑(CDN121).
将CDN120(230mg,0.97mmol)溶于乙酸酐(7.5mL)和乙酸(1.5mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(172mg,0.97mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，用硅胶柱纯化得到目标化合物CDN121(231mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.91-7.86(m,1H),7.55(d,J＝8.73Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.28(d,J＝7.68,Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),6.93(dd,J＝8.22,2.64Hz,1H),4.19(s,3H),3.89(s,3H).
步骤3：合成4-(2-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDN122).
以CDN121(200mg,0.63mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(352mg,1.89mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成，并通过硅胶柱纯化得到目标化合物CDN122(131mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.84-7.77(m,2H),7.39(t,J＝7.93Hz,1H),7.31(dd,J＝8.73,1.54Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.20(t,J＝2.10Hz,1H),6.93(dd,J＝8.26,2.61Hz,1H),4.11(s,3H),3.89(s,3H),3.68(t,J＝4.94Hz,4H),3.30(t,J＝4.96Hz,4H),1.54(s,9H).
步骤4：合成1-(4-(6-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN127).
以CDN122(90mg,0.21mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN127的三氟醋酸盐30mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：6.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.96(d,J＝8.83,0.86Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.42(dd,J＝8.87,1.50Hz,1H),7.38(t,J＝7.97Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.01-6.92(m,1H),6.85(dd,J＝16.77,10.64Hz,1H),6.29(dd,J＝16.77,1.95Hz,1H),5.82(dd,J＝10.64,1.95Hz,1H),4.09(s,3H),3.95-3.88(m,4H),3.86(s,3H),3.54-3.43(m,4H).ESI-MS理论计算值C22H25N4O2[M+H]+＝377.19；实验测得：377.21。
合成终产物242：1-(4-(6-(3-羟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(CDN129).
Figure BDA0002397098560001251
以CDN127(30mg,0.08mmol)为原料，参照CDM151的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN129的三氟醋酸盐16mg(纯化条件：30％乙腈起始，保留时间：10.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.91(d,J＝8.80Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(d,J＝8.82Hz,1H),7.27(t,J＝7.86Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.89-6.76(m,2H),6.28(dd,J＝16.77,1.98Hz,1H),5.82(dd,J＝10.63,1.98Hz,1H),4.07(s,3H),3.95-3.82(m,4H),3.51-3.39(m,4H).ESI-MS理论计算值C21H23N4O2[M+H]+＝363.17；实验测得：363.20
合成终产物243：N-(4-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苄基)丙烯酰胺(CDN134).
Figure BDA0002397098560001252
步骤1：合成(4-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(CDN130).
以CDN99(200mg,0.05mmol)和(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苄基)甲酸叔丁酯酸(98mg,0.80mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成并通过硅胶柱纯化得到CDN130(80mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.91-7.87(m,1H),7.64(d,J＝8.75Hz,1H),7.57-7.36(m,7H),7.34(dd,J＝8.73,1.52Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),4.53-4.39(m,2H),4.21(s,3H),1.52(s,9H).
步骤2：合成N-(4-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苄基)丙烯酰胺(CDN134).
以CDN130(40mg,0.09mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN134的三氟醋酸盐17mg(纯化条件：50％乙腈起始，保留时间：13.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.89-7.78(m,1H),7.71-7.55(m,5H),7.55-7.39(m,4H),7.19-7.04(m,1H),6.44-6.26(m,2H),5.74(dd,J＝8.94,3.06Hz,1H),4.60(s,2H),4.19(s,3H).ESI-MS理论计算值C24H21FN3O[M+H]+＝386.16；实验测得：386.09。
合成终产物244：N-(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苄基)丙烯酰胺(CDN136).
Figure BDA0002397098560001261
步骤1：合成(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(CDN135).
以CDN99(50mg,0.16mmol)和(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苄基)甲酸叔丁酯(82mg,0.25mmol)为起始原料，参照CDM144的实验方法合成并通过硅胶柱纯化得到CDN135(88mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):7.91-7.88(m,1H),7.65(d,J＝8.72Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.53-7.41(m,5H),7.39(d,J＝10.27Hz,1H),7.33(dd,J＝8.75,1.52Hz,1H),7.07(t,J＝8.35Hz,1H),4.51-4.40(m,2H),4.21(s,3H),1.49(s,9H).
步骤2：合成N-(3-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)苄基)丙烯酰胺(CDN136).
以CDN135(40mg,0.09mmol)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN136的三氟醋酸盐22mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：21.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.86-7.77(m,1H),7.67(d,J＝8.73Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.56-7.37(m,7H),7.15-7.06(m,1H),6.40-6.24(m,2H),5.71(dd,J＝8.90,3.04Hz,1H),4.58(s,2H),4.18(s,3H).ESI-MS理论计算值C24H21FN3O[M+H]+＝386.16；实验测得：386.24。
合成终产物245：N-(1-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺(CDN137).
Figure BDA0002397098560001262
步骤1：合成(1-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CDN123).
以CDN99(100mg,0.33mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(198mg,0.99mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成，并通过硅胶柱初步纯化得到含有CDN123的混合物(33mg)，用于下一步反应。
步骤2：合成N-(1-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺(CDN137).
以含有CDN123的混合物(33mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN137的三氟醋酸盐14mg(纯化条件：40％乙腈起始，保留时间：9.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.00(d,J＝8.84Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.53-7.34(m,4H),7.17-7.03(m,1H),6.36-6.18(m,2H),5.69(dd,J＝8.10,3.95Hz,1H),4.21-3.89(m,4H),3.61-3.38(m,4H),2.25-2.00(m,2H),1.90-1.68(m,2H).ESI-MS理论计算值C22H24FN4O[M+H]+＝379.19；实验测得：379.27。
合成终产物246：N-(1-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺(CDN138).
Figure BDA0002397098560001271
步骤1：合成(1-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(CDN118).
以CDN99(150mg,0.49mmol)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.99mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成，并通过硅胶柱初步纯化得到含有CDN118的混合物(35mg)，用于下一步反应。
步骤2：合成N-(1-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺(CDN138).
以含有CDN118的混合物(35mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN138的三氟醋酸盐13mg(纯化条件：30％乙腈起始，保留时间：9.5min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.94(d,J＝8.71Hz,1H),7.62(s,1H),7.56-7.39(m,4H),7.24-7.11(m,1H),6.36-6.24(m,2H),5.75(t,J＝5.98Hz,1H),5.06-4.98(m,2H),4.98-4.92(m,1H),4.70-4.57(m,2H),3.96(s,3H).ESI-MS理论计算值C20H20FN4O[M+H]+＝351.15；实验测得：351.20。
合成终产物247：N-(1-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(CDN139).
Figure BDA0002397098560001272
步骤1：合成(1-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(CDN133).
以CDN99(100mg,0.33mmol)和哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(198mg,0.99mmol)为原料，参照WHF49的实验方法合成，并通过硅胶柱初步纯化得到含有CDN 133的混合物(34mg)，用于下一步反应。
步骤2：N-(1-(6-(3-氟苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(CDN139).
以含有CDN 133的混合物(34mg)为原料，参照CDM146的实验方法合成得到目标化合物，并通过HPLC纯化得到终产物CDN139的三氟醋酸盐10mg(纯化条件：35％乙腈起始，保留时间：13.0min)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.10(d,J＝8.84Hz,1H),7.69(s,1H),7.55-7.39(m,4H),7.21-7.07(m,1H),6.38-6.19(m,2H),5.69(dd,J＝8.92,3.07Hz,1H),4.21-4.10(m,1H),4.06(s,3H),3.86-3.75(m,1H),3.64-3.53(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.25-3.13(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.98-1.80(m,1H),1.77-1.58(m,1H).ESI-MS理论计算值C22H24FN4O[M+H]+＝379.19；实验测得：379.06。
选用相应的原料，可以合成下述表1中的各个化合物。
表1
Figure BDA0002397098560001281
Figure BDA0002397098560001291
Figure BDA0002397098560001301
Figure BDA0002397098560001311
Figure BDA0002397098560001321
Figure BDA0002397098560001331
Figure BDA0002397098560001341
Figure BDA0002397098560001351
Figure BDA0002397098560001361
Figure BDA0002397098560001371
Figure BDA0002397098560001381
Figure BDA0002397098560001391
Figure BDA0002397098560001401
Figure BDA0002397098560001411
Figure BDA0002397098560001421
Figure BDA0002397098560001431
Figure BDA0002397098560001441
Figure BDA0002397098560001451
Figure BDA0002397098560001461
Figure BDA0002397098560001471
Figure BDA0002397098560001481
Figure BDA0002397098560001491
Figure BDA0002397098560001501
Figure BDA0002397098560001511
Figure BDA0002397098560001521
Figure BDA0002397098560001531
Figure BDA0002397098560001541
Figure BDA0002397098560001551
Figure BDA0002397098560001561
Figure BDA0002397098560001571
实验实施例2：化合物的细胞活性测试
NCI-H358和Calu-1都是肺癌细胞株，两者的基因都具有kRAS G12C突变的特征。这两个细胞株的一个特征是对于kRAS抑制剂比较敏感。
化合物WHB75在此作为一个阳性对照化合物。WHB75的结构与文献(2017,CellChemical Biology,24,1-12；2018,ACS Medicinal Chemistry Letters,2018,9,1230-1234；WO 2017/087528 A1)中报道的kRAS抑制剂的结构类似，其结构如下所示。
Figure BDA0002397098560001572
用100％二甲基亚砜溶解待测样品，配制20mM的化合物母液。用100％二甲基亚砜稀释化合物至实验所需的最高浓度(2.5mM或者10mM)。
首先，在96孔平底透明细胞培养板的B1-G1孔中加入145μL细胞完全培养基，B2-G12孔中分别加入100μL完全培养基。然后，在B1-D1和E1-G1孔中分别加入5μL 2.5mM或者10mM化合物溶液，依次按3倍梯度稀释至B12-D12和E12-G12。最后，向各孔中加入50μL待测细胞溶液，每孔的细胞数为8000左右，每孔总体积为150μL。在实验中，除所测化合物外，另设置两对照组分别是：1)加细胞和培养基，但是不加化合物对照组；2)仅加完全培养基，无细胞无化合物组。将96孔板置于含5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中孵育4天后，每孔加入15uL CCK-8试剂，然后于37℃孵育2-3小时。用TECAN酶标仪读取其在450nm波长下的吸收值。
不同浓度化合物对细胞活性的影响用以下公式计算：[实验组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]/[加细胞不加化合物组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]×100％。利用GraphPad Prism 6软件处理以上数据，所取IC50值为对细胞生长抑制率达50％时所对应的化合物浓度。
其中*表示化合物抑制细胞生长的IC50>50uM,**表示化合物抑制细胞生长的IC50<50uM且>10uM，***表示化合物抑制细胞生长的IC50<10uM且>1.0uM，****表示化合物抑制细胞生长的IC50<1.0uM。
Figure BDA0002397098560001573
Figure BDA0002397098560001581
Figure BDA0002397098560001591
Figure BDA0002397098560001601
Figure BDA0002397098560001611
实验实施例3：化合物对细胞内kRAS突变体的修饰
将H358细胞经胰酶消化后均匀地铺于6孔板，置于含5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中培养24h，待完全贴壁后去除原培养基，再分别向6孔板每孔中加入含不同浓度化合物的新鲜培养基，以DMSO组作为空白对照，置于37℃细胞培养箱中培养6小时。孵育结束后取出6孔板，去除含化合物的培养基后，每孔加入1mL冰育的1X PBS洗一次。每孔加入100μLRIPA细胞裂解液，于冰上裂解细胞30分钟，14000转每分钟于4℃离心30分钟后取细胞裂解上清液。采用BCA蛋白浓度检测试剂盒测定各蛋白样品的浓度。按每孔上样20μg蛋白先进行SDS-PAGE，然后将蛋白转至硝酸纤维素膜上。用5％脱脂奶粉1×TBST(20mM Tris，150mMNaCl，pH 7.6，0.1％Tween-20)溶液，在室温下封闭硝酸纤维素膜2小时，再用1X TBST洗膜5×5分钟。随后，加入相应蛋白(K-Ras，pERK,GAPDH)的一抗在4℃孵育过夜。次日移去一抗后，用1×TBST洗膜5×5分钟，加入相对应的二抗，并在室温孵育2小时后用1×TBST洗膜5×5分钟。最后，ECL发光试剂盒(Thermo Scientific)检测分析相应蛋白的条带。所读取图片用photoshop和power point处理得到相应的图片数据。
如图1所示，与WHB75一致，在H358细胞中，所合成的高活性化合物，如WHE23、ZB88、ZB89，具有抑制ERK磷酸化的能力。化合物ZB89随着药物浓度的增高，可以促使kRAS蛋白浓度逐渐降低。这些实验结果，上述化合物具有调节细胞内kRAS蛋白稳定性，影响kRAS下游蛋白ERK磷酸化水平的能力，说明化合物具有调节细胞内的kRAS-ERK信号通路的能力。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如下式之一所示的结构：
Figure FDA0003700421800000011
其中，
Ar为C6-C10芳基或4-12元杂芳基；在价键许可条件下，任选地被1-3个选自下组的基团取代：-卤素、C1-C6卤代烷基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基；
R3、R4、R5各自独立为氢、氘、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基或羟基；
L3、L4各自独立地为-NH-、-NH(C1-C6亚烷基)-或-(C1-C6亚烷基)-NH-；
Figure FDA0003700421800000012
选自：苯环、C3-C8饱和脂肪环、3-10元饱和或者部分饱和含有氮原子杂环；
R2为C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-(含1-2个氮原子的3-10元饱和杂环和部分饱和杂环)或-(C1-C6亚烷基)-NH-(4-12元杂芳基)；在价键许可条件下，R2任选地被1-3个选自下组的基团取代：羟基、C1-C6烷基、N,N-二(C1-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-C6烷基)氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基、胍基、C1-C8含氮杂环基羰基、氨基砜基、羧基、磷酸基；
Z表示可以与半光氨酸巯基发生共价结合的活性基团，选自如下基团：
Figure FDA0003700421800000013
其中，R6、R7、R8各自独立地为氢、氘或C1-C6烷基；
其中R9、R10各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者R9和R10以及其连接的氮原子形成3-10元含氮杂环；
n表示1、2、3。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L3、L4各自独立地为-NH-、-NH-(C1-C4亚烷基)-或-(C1-C4亚烷基)-NH-。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003700421800000021
选自：苯环、C3-C6饱和脂肪环、3-8元饱和或者部分饱和含有氮原子杂环。
4.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为选自下组的任一化合物：
Figure FDA0003700421800000022
Figure FDA0003700421800000031
Figure FDA0003700421800000041
Figure FDA0003700421800000051
Figure FDA0003700421800000061
Figure FDA0003700421800000071
Figure FDA0003700421800000081
Figure FDA0003700421800000091
Figure FDA0003700421800000101
Figure FDA0003700421800000111
Figure FDA0003700421800000121
Figure FDA0003700421800000131
Figure FDA0003700421800000141
Figure FDA0003700421800000151
Figure FDA0003700421800000161
Figure FDA0003700421800000171
Figure FDA0003700421800000181
Figure FDA0003700421800000191
。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
6.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物的用途，其特征在于，(a)用作制备kRAS小分子抑制剂；或(b)用作制备治疗与kRAS相关的疾病的药物。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述与kRAS相关的疾病为肿瘤，所述肿瘤选自下组：肺癌、胰腺癌、肠癌。
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Citations (9)

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