CN105712998B - 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是Janus激酶3(JAK3)抑制剂，和在制备治疗和/或预防炎症相关疾病的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的氮杂吲哚类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明还涉及所述类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，Janus激酶3抑制剂，和在制备治疗和/或预防炎症相关疾病的药物中的用途。
背景技术
Janus激酶\信号传导及转录激活因子(Janus-activated kinase singaltransducers and activators of transcriprion，JAK/STAT)是近年来发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路。当细胞因子，比如干扰素、生长激素、白細胞介素等，与其受体结合时，JAK会将细胞因子受体磷酸化，并进一步磷酸化并激活受磷酸化细胞因子受体招募的STAT蛋白。被激活的STAT离开受体并组成二聚体后，再转移到细胞核内并结合到DNA上导致基因转录，从而实现细胞内的信号转导。白细胞中表达了多种JAK/STAT通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，若其功能被打乱或失调(通常是遗传或获得性的基因缺陷)，将会导致免疫缺陷综合征及癌症。因此，以JAK/STAT中的组件为靶标是治疗这类疾病的有效手段。
Janus激酶(JAK)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，其抑制剂可用于预防和治疗由JAK介导的疾病，比如血液***疾病、肿瘤(乳腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌等)、类风湿性关节炎及银屑病等等。Janus激酶有4个家族成员，JAK1、JAK2、TYK2和JAK3，前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴***。因此，JAK3是一个非常有吸引力的抑制免疫反应的靶标。
Tofacitinib(CP-690550)是辉瑞公司研发的目前唯一被FDA批准的一种新型口服JAK3抑制剂，用于治疗类风湿关节炎。然而，tofacitinib在临床上会引起一些不良反应，比如严重的感染及增加癌症和心脏衰竭的风险。这些不良反应可能是由于tofacitinib对JAK1，JAK2和JAK3都具有很强抑制作用所导致。另外，tofacitinib在人体中的半衰期较短，需要日服两次。因此，开发更有效和具有更高特异性的JAK3抑制剂，将为患有炎症及其他受JAK3调控的疾病的患者提供更好的治疗方法。经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
A1、A2和A3各自独立地选自N或CR3，但不同时为N；
R1和R2各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环基、-OR4、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R4、-NR5R6、-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4或-NR5S(O)mR4的取代基所取代；
R3选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基或取代基(W)：
L独立地选自化学键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2S-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)CON(R6)-、-O-、-S(O)m-、-N(R5)S(O)2-或-S(O)2N(R5)-；
环B独立地选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环基、-OR4、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R4、-NR5R6、-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4或-NR5S(O)mR4的取代基所取代；
Z独立地选自H、NHR7CN、
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环基、-OR4、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R4、-NR5R6、-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4或-NR5S(O)mR4的取代基所取代；
Ra和Rb可形成化学键；
R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烃基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；
R7独立地选自H或C0-C3烷基；且
m为0、1或2。
在本发明的一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)或(III)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
R1、R2和R3的定义如权利要求1中所述。
在本发明的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(IV)或(V)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中R3的定义如权利要求1中所述。
本发明的典型化合物包括，但并不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备Janus激酶3抑制剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防炎症相关疾病的药物中的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防炎症相关疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为治疗和/或预防炎症相关疾病的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
具体实施方式
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。烷基可以是任选取代的或未取代的。碳原子数目范围也能以“Cx-Cy”的方式表示，其中x和y为整数，例如C1-C8表示碳链中可含有1个至8个中任意数目的碳原子。x可以为0，例如C0烷基，其表示化学键。该碳原子数目范围表示方法也适用于本说明书中的其他含碳取代基。
“环烃基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基。其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，。单环环烃基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环烃基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-,-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，最优选5元环或6元环，其中1～4个是杂原子，更优选1～3个是杂原子，最优选1～2个是杂原子。。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和氮杂环丁烷基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烃基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含:
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共扼的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烃基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含:
芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基等，所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烃基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含:
杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氰基”指-CN。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
实施例
本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐的制备，可通过以下实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDC13)或氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6110)或ShimadzuSQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150×4.6mm，5μm，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm，5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用北京佳维科创科技有限公司GCD-500G高纯氢气发生器和BLT-2000中压氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-SP型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酰基酰胺
第一步
叔丁基1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯
将化合物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1a(154mg，1.0mmol)、叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯1b(200mg，1.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(387mg，3.0mmol)和1，4-二氧六环(5mL)混合，微波加热到120℃反应0.5小时。冷却至室温，减压脱溶。残余物加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到目标产物叔丁基1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯1c(210mg，白色固体)，产率：66％。
MS m/z(ESI):318[M+1]
第二步
1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-胺
将化合物叔丁基1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯1c(210mg,0.66mmol)、三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(10mL)混合，室温搅拌1小时。减压脱溶，得到目标产物1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-胺1d的三氟乙酸盐(500mg，粗品)，产率：>100％。产物也不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):218[M+1]
第三步
N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酰基酰胺
将混合物1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-胺1d(500mg，粗品)、N，N-二异丙基乙胺(2mL)和二氯甲烷(10mL)冷却至0℃，加入丙烯酰氯(255mg，0.66mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，反应混合物0℃下搅拌1小时。减压脱溶，残余物用制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到目标产物N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酰基酰胺(20mg，白色固体)，产率：11％。
MS m/z(ESI):272[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.17(d,J＝7.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.18(s,1H),6.71(s,1H),6.27(dd,J＝17.1,10.0Hz,1H),6.13(dd,J＝17.1,2.3Hz,1H),5.60(dd,J＝10.0,2.3Hz,1H),4.56(d,J＝9.8Hz,1H),4.43(d,J＝13.1Hz,1H),3.82-3.76(m,1H),3.22-3.17(m,1H),3.05(dd,J＝12.8,9.5Hz,1H),1.97-1.94(m,1H),1.85-1.81(m,1H),1.60-1.54(m,2H)。
实施例2
N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙烯酰基酰胺
参照实施例1的操作步骤合成实施例2，但在第一步中用叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯取代叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯。
MS m/z(ESI):272[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.59(s,1H),6.19(dd,J＝17.2,10.0Hz,1H),6.09(d,J＝18.9Hz,1H),5.58(d,J＝11.9Hz,1H),4.58(d,J＝13.2Hz,2H),4.05-3.92(m,1H),3.27-3.22(m,2H),1.88(d,J＝10.0Hz,2H),1.45-1.37(m,2H)。
实施例3
1-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步
叔丁基5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
将混合物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1a(1.0g，6.5mmol)、叔丁基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯3a(1.0g，6.5mmol)、碳酸钠(1.4g，13.0mmol)、PdCl2(dppf)(475mg，0.65mmol)、1，4-二氧六环(20mL)和水(10mL)加热到95℃，在氮气保护下搅拌过夜。反应液冷却到室温后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到目标产物叔丁基5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯3b(1.3g，浅黄色油状物)，产率：65％。
MS m/z(ESI):301[M+1]
第二步
叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-羧酸酯
将混合物叔丁基5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.3g，4.3mmol)3b、10％的钯碳(260mg)和甲醇(50mL)在2个大气压下催化加氢16个小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤(20mL×2)。滤液减压脱溶，得到目标产物叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-羧酸酯3c(1.3g),产率：98％。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):303[M+1]
第三步
4-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-羧酸酯3c(1.3g，4.3mmol)和甲醇(30mL)的混合物中滴加氯化氢的二氧六环溶液(4N)。反应液室温搅拌0.5小时，减压脱溶，得到目标产物4-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶3d的盐酸盐(0.75g)，产率：81％。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):203[M+1]
第四步
1-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
利用4-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶3d(202mg，1.0mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物1-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮3(20mg)，产率：10％。
MS m/z(ESI):257[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),7.87(s,1H),7.22-7.18(m,1H),6.91-6.76(m,1H),6.32-6.24(m,1H),5.85-5.75(m,1H),4.74(d,J＝12.2Hz,0.5H),4.45(d,J＝14.1Hz,0.5H),4.29(d,J＝13.1Hz,1H),3.73-3.67(m,0.5H),3.53-3.49(m,1H),3.35-3.22(m,1H),2.91(t,J＝12.6Hz,0.5H),2.28-2.18(m,2H),2.04-2.01(m,1H),1.80-1.74(m,1H)。
实施例4
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
参照实施例3的操作步骤合成实施例4，但在第一步中用叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯取代叔丁基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):257[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.66(s,1H),7.51(s,1H),6.87(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.70(s,1H),6.13(d,J＝16.7Hz,1H),5.68(d,J＝10.4Hz,1H),4.59(d,J＝12.2Hz,1H),4.20(d,J＝13.0Hz,1H),3.48-3.41(m,1H),3.33-3.24(m,1H),2.84(t,J＝12.3Hz,1H),1.91-1.71(m,4H)。
实施例5
1-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步
N-甲基-N-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将化合物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1a(130mg，0.85mmol)、叔丁基3-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸酯5a(182mg，0.85mmol)、碳酸钾(352mg，2.55mmol)、碘化钠(255mg，1.7mmol)和水(6mL)混合，微波加热至100℃反应1小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到目标产物N-甲基-N-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺5b(89mg，白色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI):232[M+1]
第二步
1-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
利用N-甲基-N-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺5b(89mg，0.38mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物1-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮5(29mg，无色油状物)，产率：26％。
MS m/z(ESI):286[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.15-8.14(m,1H),7.18(s,1H),6.92-6.70(m,1H),6.58-6.55(m,1H),6.13-6.10(m,1H),5.70-5.60(m,1H),4.71-4.51(m,2H),4.40-4.36(m,0.5H),3.92-3.88(m,0.5H),3.17-2.89(m,5H),1.97-1.76(m,3H),1.59-1.56(m,1H)。
实施例6
N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰基酰胺
第一步
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺
将化合物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1a(306mg，2.0mmol),3-氨基苯基硼酸6a(274mg，2.0mmol)、碳酸钾(828mg，6mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(280mg，0.4mmol)、1，4-二氧六环(20mL)和水(4mL)混合，在氮气保护下加热到100℃搅拌15小时。冷却至室温，过滤，滤液减压脱溶，残余物用20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将有机相合并后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到目标产物3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺6b(205mg，橙色油状物)，产率：48％。
MS m/z(ESI):211[M+1]
第二步
N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰基酰胺
利用3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺6b(205mg，0.97mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰基酰胺6(130mg，黄色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI):265[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),10.41(s,1H),8.84(s,1H),8.64(s,1H),8.25(s,0.5H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝3.2Hz,1H),6.48(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.32(d,J＝16.8Hz,1H),5.81(d,J＝10.1Hz,1H)。
实施例7
(E)-N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰基酰胺
第一步
N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基乙酰胺
将化合物3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺6b(150mg，0.71mmol)、2-氰基乙酸(73mg，0.85mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(323mg，0.85mmol)、N，N-二异丙基乙胺(275mg，2.13mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合。室温搅拌1小时。反应液加水(30mL)稀释,用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基乙酰胺7a(186mg，草绿色固体)，收率：94％。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):278[M+1]
第二步
(E)-N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰基酰胺
将化合物N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基乙酰胺7a(24mg，0.08mmol)、环丙甲醛(11mg，0.16mmol)、哌啶(20mg，0.24mmol)、乙酸(0.1mL)和异丙醇(5mL)混合，室温搅拌15小时。减压脱溶，残余物用制备HPLC纯化得到目标产物(E)-N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰基酰胺盐酸盐(11mg，黄色固体)，产率：41％。
MS m/z(ESI):330[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),10.53(s,1H),8.98(s,1H),8.55(s,1H),7.92-7.88(m,3H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝11.1Hz,1H),7.10(s,1H),2.00-1.98(m,1H),1.41-1.25(m,2H),1.15-0.98(m,2H)。
实施例8
N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰基酰胺
第一步
4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺
将化合物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1a(1.5g，9.8mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺8a(2.57g，11.7mmol)、碳酸钠(3.11g，29.3mmol)、四三苯基膦钯(0.904g，0.782mmol)、1，4-二氧六环(40mL)和水(20mL)混合，在氮气保护下回流搅拌过夜。冷却至室温，减压脱溶。残余物用30mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到目标产物4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺8b(1.2g，棕色固体)，产率：59％。
MS m/z(ESI):211[M+1]
第二步
N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰基酰胺
利用4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺8b(210mg，1.0mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰基酰胺8(130mg，黄色固体)，产率：49％。
MS m/z(ESI):265[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),10.41(s,1H),8.80(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.64(s,1H),6.95(d,J＝3.2Hz,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.31(d,J＝16.8Hz,1H),5.81(d,J＝10.4Hz,1H)。
实施例9
(E)-N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基-3-甲基丙烯酰基酰胺
第一步
N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基乙酰胺
利用4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺8b(1.2g，0.71mmol)为原料，参照实施例7中7a的合成方法合成，得到标题产物N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基乙酰胺9a(1.1g，黄色固体)，产率：69％。
MS m/z(ESI):278[M+1]
第二步
(E)-N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基-3-甲基丙烯酰基酰胺
将化合物N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基乙酰胺9a(320mg，1.15mmol)、乙醛(408mg，9.23mmol)、哌啶(330mg，4.04mmol)和醋酸(5mL)混合，室温搅拌3小时。有黄色沉淀生成，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得208mg粗品。取100mg粗品用石油醚、丙酮和甲醇重结晶，得到目标产物(E)-N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基-3-甲基丙烯酰基酰胺9(45mg，灰色固体)，产率：26％。
MS m/z(ESI):304[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.48(s,1H),8.81(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.87(d,J＝7.6Hz,2H),7.75-7.58(m,2H),6.95(s,1H),2.19(s,3H)。
实施例10
(E)-N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰基酰胺
(E)-N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰基酰胺
将化合物N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基乙酰胺9a(80mg，0.29mmol)、环丙甲醛(80mg，1.15mmol)、哌啶(82mg，1.0mmol)和异丙醇(10mL)混合，室温搅拌3小时。减压脱溶，残余物用制备HPLC纯化得到目标产物(E)-N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰基酰胺10(30mg，黄色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI):330[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.30(s,1H),8.80(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(s,1H),7.14(d,J＝10.9Hz,1H),6.95(s,1H),2.05-1.92(m,1H),1.33-1.29(m,2H),1.06-1.03(m,2H)。
实施例11
N-(1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基)丙烯酰基酰胺
第一步
2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
将化合物2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪11a(300mg，1.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合，冷却至0℃，分批加入氢化钠(60％,90mg，2.25mmol)。室温搅拌0.5小时。反应体系冷却至0℃，慢慢加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(500mg，3.0mmol)，室温搅拌1小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相合并后依次用水(20mL×3)，和饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝50/1)得到目标产物2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪11b(330mg，透明油状物)，产率：67％。
MS m/z(ESI):328[M+1]
第二步
叔丁基1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯
将化合物2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪11b(330mg，1.0mmol)、叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯(200mg，1.0mmol)、双(二亚芐基丙酮)钯(92mg，0.1mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(95mg，0.2mmol)、叔丁醇钠(288mg，3.0mmol)和1，4-二氧六环(6mL)混合，微波加热至100℃，反应0.5小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到目标产物叔-丁基1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯11c(270mg，棕色油状物)，产率：60％。
MS m/z(ESI):448[M+1]
第三步
1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-胺
将化合物叔丁基1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯11c(270mg，0.6mmol)和氯化氢气体的1，4-二氧六环溶液(10mL)混合,室温搅拌1小时。减压脱溶得到目标产物1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-胺11d的盐酸盐(310mg，粗品)，产率：>100％。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):348[M+1]
第四步
N-(1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基)丙烯酰基酰胺
利用1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-胺11d(310mg，粗品)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物N-(1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基)丙烯酰基酰胺11e(238mg，黄色固体)，两步产率：98％。
MS m/z(ESI):402[M+1]
第五步
N-(1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基)丙烯酰基酰胺
将化合物N-(1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基)丙烯酰基酰胺11e(238mg，0.59mmol)和二氯甲烷(10mL)混合后加入三氟乙酸(5mL),室温搅拌3小时。减压脱溶，残余物溶解于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)，加入氨水(3mL),室温搅拌1小时。减压脱溶，残余物用制备HPLC纯化得到目标产物N-(1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基)丙烯酰基酰胺11(30mg，黄色固体)，产率：18％。
MS m/z(ESI):272[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.57(s,1H),6.31(s,1H),6.27(dd,J＝17.0Hz,10.0Hz,1H),6.11(d,J＝17.0Hz,1H),5.60(d,J＝10.0Hz,1H),4.11(d,J＝10.3Hz,1H),3.97(d,J＝12.6Hz,1H),3.85-3.79(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.85-2.76(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.82-1.77(m,1H),1.62-1.55(m,1H),1.51-1.43(m,1H)。
实施例12
N-(1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙烯酰基酰胺
参照实施例11的操作步骤合成实施例12，但在第二步中用叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯取代叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯。
MS m/z(ESI):272[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.06-8.03(m,2H),7.57(s,1H),6.32(s,1H),6.20(dd,J＝17.1,9.9Hz,1H),6.09(d,J＝16.9Hz,1H),5.58(d,J＝9.9Hz,1H),4.18-4.15(m,2H),3.89-3.87(m,1H),2.99(t,J＝11.7Hz,2H),1.86-1.83(m,2H),1.51-1.43(m,2H)。
实施例13
1-(4-(5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
参照实施例3的操作步骤合成实施例13，但在第一步中用2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯取代4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和叔丁基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):257[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.75(d,J＝3.4Hz,1H),6.83(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.59(d,J＝3.4Hz,1H),6.23(d,J＝16.8Hz,1H),5.76(d,J＝10.7Hz,1H),4.75(d,J＝12.7Hz,1H),4.28(d,J＝13.3Hz,1H),3.43-3.25(m,1H),3.28-3.07(m,1H),2.98-2.71(m,1H),2.02-1.94(m,2H),1.91-1.82(m,2H)。
实施例14
N-(3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)丙烯酰基酰胺
参照实施例6的操作步骤合成实施例14，但在第一步中用2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪取代4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
MS m/z(ESI):265[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),10.31(s,1H),8.80(s,1H),8.42(s,1H),7.92(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),6.69(s,1H),6.48(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.30(d,J＝16.7Hz,1H),5.79(d,J＝10.2Hz,1H)。
实施例15
(E)-N-(3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)-2-氰基丁-2-烯酰胺
参照实施例9的操作步骤合成实施例15，但在第一步中用3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯胺取代4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺。
MS m/z(ESI):304[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),10.38(s,1H),8.81(s,1H),8.41(s,1H),7.93(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),6.69(s,1H),2.19(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例16
(E)-N-(3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰基酰胺
参照实施例10的操作步骤合成实施例16，但在第一步中用N-(3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)-2-氰基乙酰胺取代N-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基乙酰胺。
MS m/z(ESI):330[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),10.20(s,1H),8.81(s,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝11.0Hz,1H),6.68(d,J＝3.2Hz,1H),2.02-1.95(m,1H),1.32-1.30(m,2H),1.05-1.03(m,2H)。
实施例17
N-(4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)丙烯酰基酰胺
参照实施例6的操作步骤合成实施例17，但在第一步中用2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和4-氨基苯基硼酸取代4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和3-氨基苯基硼酸。
MS m/z(ESI):265[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),10.31(s,1H),8.82(s,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,2H),7.88(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(s,1H),6.56-6.42(m,1H),6.29(d,J＝17.0Hz,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H)。
实施例18
N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)氰基酰胺
向3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺6b(127mg，0.6mmol)、碳酸氢钠(152mg，1.8mmol)和甲苯(10mL)的混合物中加入溴化氰(127mg，1.2mmol)的甲苯溶液(0.5mL)，室温搅拌6小时。反应液加水稀释(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将有机相合并后用饱和食盐水洗(20mL×3),无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用制备HPLC分离得到目标产物N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)氰基酰胺18(70mg，黄色固体)，产率：49％。
MS m/z(ESI):236[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.45(s,1H),8.89(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(s,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H)。
实施例19
N-(3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)氰基酰胺
参照实施例18的操作步骤合成实施例19，但用3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯胺取代3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺。
MS m/z(ESI):236[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s,1H),7.82(d,J＝3.4Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,2H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝3.5Hz,1H)。
实施例20
(E)-N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基丁-2-烯酰胺
参照实施例9的操作步骤合成实施例20，但在第一步中用3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺取代4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺。
MS m/z(ESI):304[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(s,1H),8.34(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.59–7.54(m,1H),7.51–7.43(m,2H),6.88(s,1H),2.15(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例21及22
顺式-N-(-(1R,3S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基)丙烯酰基酰胺及反式-N-(-(1R,3S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基)丙烯酰基酰胺
第一步
5-(叔丁氧基羰基氨基)环己-1-烯基三氟甲磺酸酯及3-(叔丁氧基羰基氨基)环己-1-烯基三氟甲磺酸酯
-78℃下，向LDA(10.3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入叔丁基3-羰基环己基氨基甲酸酯(2g，9.38mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。反应液升至室温,搅拌30分钟，降至-78℃，加入三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰)甲磺酰胺(4.63g，12.2mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。将反应液升至室温，搅拌3小时。加入乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(2×200mL)和食盐水(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝20/1到10/1)得到目标产物5-(叔丁氧基羰基氨基)环己-1-烯基三氟甲磺酸酯21b-1及3-(叔丁氧基羰基氨基)环己-1-烯基三氟甲磺酸酯21b-2(3g，白色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI):368[M+Na+]
第二步
叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己-3-烯基氨基甲酸酯及叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己-2-烯基氨基甲酸酯
将化合物5-(叔丁氧基羰基氨基)环己-1-烯基三氟甲磺酸酯21b-1及3-(叔丁氧基羰基氨基)环己-1-烯基三氟甲磺酸酯21b-2(3g，8.7mmol),4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二噁硼戊环)(2.87g，11.3mmol)，醋酸钾(2.56g，26mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.64g，0.87mmol)和1，4-二氧六环(50mL)混合，加热至回流搅拌过夜。反应液降至室温，过滤，滤液减压脱溶，加水(100mL)稀释，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机相合并后用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10/1)得到目标产物叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己-3-烯基氨基甲酸酯21c-1及叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己-2-烯基氨基甲酸酯21c-2(2.36g，淡黄色固体)，产率：84％。
MS m/z(ESI):346[M+Na+]
第三步
叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己-2-烯基氨基甲酸酯及叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己-3-烯基氨基甲酸酯
将混合物叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己-3-烯基氨基甲酸酯21c-1及叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己-2-烯基氨基甲酸酯21c-2(988mg，3.06mmol)，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(391mg，2.5mmol)，碳酸钠(810mg，7.64mmol)，Pd(PPh3)4(236mg，0.204mmol)，二氧六环(25mL)和水(12mL)加热至回流，搅拌过夜。将反应液降至室温，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝3/1)得到目标产物叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己-2-烯基氨基甲酸酯21d-1及叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己-3-烯基氨基甲酸酯21d-2(530mg，白色固体)，产率：66％。
MS m/z(ESI):315[M+1]
第四步
叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基氨基甲酸酯
利用叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己-2-烯基氨基甲酸酯21d-1及叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己-3-烯基氨基甲酸酯21d-2(530mg，1.7mmol)为原料，参照实施例3中3c的合成方法合成，得到标题产物叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基氨基甲酸酯21e(226mg，白色固体)，产率：42％。
MS m/z(ESI):317[M+1]
第五步
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己胺
混合物叔丁基3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基氨基甲酸酯21e(226mg，0.72mmol)，盐酸的二氧六环溶液(8mL)和甲醇(25mL)室温下搅拌3小时。减压脱溶，得到标题产物3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己胺的盐酸盐21f(180mg，白色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI):217[M+1]
第六步
顺式-N-(-(1R,3S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基)丙烯酰基酰胺及反式-N-(-(1R,3S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基)丙烯酰基酰胺
利用3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己胺的盐酸盐21f(120mg，0.48mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物顺式-N-(-(1R,3S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基)丙烯酰基酰胺21(26mg，白色固体)及反式-N-(-(1R,3S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基)丙烯酰基酰胺22(36mg，白色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI):271[M+1]
21：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),7.73(s,1H),7.02(s,1H),6.35(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.19(d,J＝17.0Hz,1H),5.60(d,J＝10.2Hz,1H),4.27(s,1H),3.67–3.44(m,1H),2.04–1.85(m,4H),1.75–1.60(m,4H)。
22：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.65(s,1H),8.17(s,1H),7.49(s,1H),6.70(s,1H),6.17–6.13(m,2H),5.56(s,1H),3.86(s,1H),3.27(s,1H),1.94–1.25(m,8H)。
实施例23
N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基)氰基酰胺
参照实施例18的操作步骤合成实施例23，但用3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己胺取代3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺。
MS m/z(ESI):242[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.66(s,1H),7.50(s,1H),6.93(s,1H),6.69(d,J＝9.3Hz,1H),3.72–3.69(m,0.5H),3.48-3.43(m,0.5H),3.28-3.19(m,1H),2.04–1.53(m,8H)。
实施例24
2-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基氨基)乙酰腈
将3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己胺21f(91mg，0.36mmol),溴乙腈(87mg，0.72mmol),碳酸钾(150mg，1.08mmol)和乙腈(20mL)混合，室温搅拌6小时。减压脱溶，残余物用制备HPLC分离得到目标产物2-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己基氨基)乙酰腈(20mg，乳白色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI):256[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.65(s,1H),7.45(s,1H),6.77(s,1H),3.73(s,2H),3.65–3.60(m,0.5H),3.30–3.25(m,1H),2.94-2.91(m,0.5H),2.19–1.64(m,8H)。
实施例25
N-(3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)环己基)丙烯酰基酰胺
参照实施例21及22的操作步骤合成实施例25，但用2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪取代4-氯-7H-吡咯并[23-d]嘧啶。
MS m/z(ESI):271[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.17(s,1H),8.11–8.04(m,1H),7.82(s,1H),6.55(s,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.2Hz,0.5H),6.20(dd,J＝17.1,10.0Hz,0.5H),6.08(dd,J＝17.0,11.4Hz,1H),5.57(t,J＝10.7Hz,1H).4.18(br,0.5H),3.85–3.77(m,0.5H),3.24–3.19(m,0.5H),2.99–2.94(m,0.5H),2.01–1.85(m,3H),1.71–1.48(m,3.5H),1.25–1.20(m,0.5H)。
实施例26
N-(1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基)氰基酰胺
第一步
1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-胺
将混合物叔丁基1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯11c(300mg，0.67mmol)，三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(10mL)室温下搅拌过夜。冰浴下加入20％的氢氧化钠溶液(10mL)，室温搅拌1小时。用二氯甲烷和甲醇(10/1，110mL×4)萃取，有机用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到目标产物1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-胺26a(100mg，粗品)，产率：69％。
MS m/z(ESI):218[M+1]
第二步
N-(1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基)氰基酰胺
利用1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-胺26a(100mg，0.46mmol)为原料，参照实施例18的合成方法合成，得到标题产物N-(1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-3-基)氰基酰胺26(4mg，黑色固体)，产率：4％。
MS m/z(ESI):243[M+H]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(s,1H),7.43(s,1H),6.29(s,1H),4.53(s,1H),3.97(d,J＝12.8Hz,1H),3.68(d,J＝12.7Hz,1H),3.13–2.91(m,2H),1.94–1.90(m,1H),1.85–1.80(m,1H),1.68–1.44(m,2H)。
实施例27
N-(3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)环己基)氰基酰胺
参照实施例18的操作步骤合成实施例27，但用3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)环己胺取代3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺。
MS m/z(ESI):242[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.75(s,1H),6.61(s,1H),3.78(s,0.5H),3.24(t,J＝10.5Hz,1H),3.00(t,J＝10.7Hz,0.5H),2.22(d,J＝12.6Hz,0.5H),2.13–2.04(m,1.5H),1.98-1.91(m,2H),1.82-1.69(m,2.5H),1.65-1.58(m,1H),1.46–1.39(m,0.5H)。
JAK3的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对Janus激酶3(JAK3)活性的影响实验方法概述如下：
使用均相时间分辨荧光(HTRF)激酶检测试剂盒，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定JAK3的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：50mM HEPES(pH 7.0)、5mMMgCl2和1mM DTT；人源重组JAK3催化结构域蛋白购自Invitrogen(氨基酸序列781-1184，货号PV3855)，用反应缓冲液稀释成0.5ng/μL的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成140nM生物素标记的酪氨酸激酶底物(Cisbio，货号62TK0PEC)和3.5μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.125ng/μL Eu3+标记的笼状抗体(Cisbio,货号61T66KLB)和8.75nM链霉亲和素标记的XL665(Cisbio,货号610SAXLB)。
将化合物在100％DMSO中溶解稀释至1mM，然后用DMSO进行3倍的系列稀释至最低浓度为0.05μM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。
向384孔检测板(Corning，货号3674)中添加4μL化合物溶液和2μL JAK3激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育30分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机(Perkin Elmer)在620nm和665nm波长下检测反应进程。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出JAK3激酶的活性。该实验中，未加JAK3激酶蛋白组作为阴性对照(100％抑制)，加JAK3激酶蛋白但是未加化合物组作为阳性对照(0％抑制)。化合物对JAK3活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-阴性对照信号值)/(阳性对照信号值-阴性对照信号值)
化合物IC50值由10个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.,UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hillslope))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比。
| 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1. | A | 2. | C |
| 3. | B | 4. | B |
| 5. | A | 6. | A |
| 7. | B | 8. | B |
| 9. | B | 10. | B |
| 11. | C | 12. | C |
| 13. | B | 14. | A |
| 15. | A | 16. | A |
| 17. | C | 18. | B |
| 19. | A | 20. | A |
| 21. | A | 22. | A |
| 23. | B | 24. | C |
| 25. | C | 26. | B |
| 27. | C |
A﹤100nM；B＝100至500nM；C﹥500nM
结论：本发明的化合物对Janus激酶3(JAK3)的活性具有明显的抑制效应。
Claims (13)
1.一种通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
(IV)
其中：
R3为取代基W：
(W)
L为化学键；
环B为环己基，其中所述环己基任选被一个或多个选自氢、卤素、氰基和C1-C8烷基的取代基所取代；
Z独立地选自NHCN和，和
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、卤素、氰基和具有1-20个碳原子的烷基，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基和C1-C8烷基的取代基所取代。
2.一种通式(V)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
(V)
R3为取代基W：
(W)
L为化学键；
环B为哌啶基，其中所述哌啶基任选被一个或多个选自氢、卤素、氰基和C1-C8烷基；和
Z为NHCN。
3.如下式所示的化合物或其可药用的盐：
。
4.如下式所示的化合物或其可药用的盐：
。
5.如下式所示的化合物或其可药用的盐：
。
6.如下式所示的化合物或其可药用的盐：
。
7.如下式所示的化合物或其可药用的盐：
。
8.如下式所示的化合物或其可药用的盐：
。
9.如下式所示的化合物或其可药用的盐：
。
10.如下式所示的化合物或其可药用的盐：
。
11.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物或其可药用的盐及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
12.根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备Janus激酶3抑制剂中的用途。
13.根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗和/或预防炎症相关疾病的药物中的用途。
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| CN105837577B (zh) * | 2015-02-02 | 2019-01-25 | 四川大学 | 1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物及其制备方法和用途 |
| CN105837572B (zh) * | 2015-02-02 | 2019-04-19 | 四川大学 | N-取代苯基酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN109422751B (zh) * | 2017-09-03 | 2022-04-22 | 上海美志医药科技有限公司 | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 |
| JP6557436B1 (ja) | 2018-03-12 | 2019-08-07 | アッヴィ・インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ２媒介性シグナル伝達の阻害剤 |
| CA3109192A1 (en) * | 2018-08-10 | 2020-02-13 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrimidine itk inhibitors |
| AR117472A1 (es) | 2018-12-21 | 2021-08-11 | Celgene Corp | Inhibidores de tienopiridina de ripk2 |
| CN111704617B (zh) * | 2020-06-15 | 2022-08-23 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种小分子化合物 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102341708A (zh) * | 2009-03-16 | 2012-02-01 | 湖西大学校产学协力团 | 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的筛选方法及由其筛选的抑制剂 |
| CN102985425A (zh) * | 2010-07-09 | 2013-03-20 | 利奥制药有限公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新的高哌嗪衍生物及其医药用途 |
| CN103649089A (zh) * | 2011-04-29 | 2014-03-19 | 阿尔米雷尔有限公司 | 作为pi3k抑制剂的吡咯并三嗪酮 |
| CN104140418A (zh) * | 2014-08-15 | 2014-11-12 | 朱孝云 | 新的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途 |
| CN106061973A (zh) * | 2013-12-05 | 2016-10-26 | 辉瑞公司 | 吡咯并[2,3‑d]嘧啶基、吡咯并[2,3‑b]吡嗪基和吡咯并[2,3‑d]吡啶基丙烯酰胺 |
| CN106488910A (zh) * | 2013-10-10 | 2017-03-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | Kras g12c的抑制剂 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102372717B (zh) * | 2010-08-20 | 2014-06-18 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物及其用途 |
| WO2013043826A1 (en) * | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Abbvie Inc. | Tricyclic compounds useful as protein kinase inhibitors |
| WO2013085802A1 (en) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
| CA2857977C (en) * | 2011-12-21 | 2020-10-20 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method thereof, and medicinal uses thereof |
| JP6401169B2 (ja) * | 2012-10-04 | 2018-10-03 | ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | チロシン受容体キナーゼｂｔｋ阻害剤としての置換ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体 |
| US9206188B2 (en) * | 2013-04-18 | 2015-12-08 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors |
-
2014
- 2014-12-05 CN CN201410732591.1A patent/CN105712998B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102341708A (zh) * | 2009-03-16 | 2012-02-01 | 湖西大学校产学协力团 | 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的筛选方法及由其筛选的抑制剂 |
| CN102985425A (zh) * | 2010-07-09 | 2013-03-20 | 利奥制药有限公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新的高哌嗪衍生物及其医药用途 |
| CN103649089A (zh) * | 2011-04-29 | 2014-03-19 | 阿尔米雷尔有限公司 | 作为pi3k抑制剂的吡咯并三嗪酮 |
| CN106488910A (zh) * | 2013-10-10 | 2017-03-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | Kras g12c的抑制剂 |
| CN106061973A (zh) * | 2013-12-05 | 2016-10-26 | 辉瑞公司 | 吡咯并[2,3‑d]嘧啶基、吡咯并[2,3‑b]吡嗪基和吡咯并[2,3‑d]吡啶基丙烯酰胺 |
| CN104140418A (zh) * | 2014-08-15 | 2014-11-12 | 朱孝云 | 新的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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