CN114507142A - 一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑4‑氟‑5‑硝基苯甲醛的制备工艺，包括如下步骤：以2‑氯‑4‑氟甲苯为起始原料，1,2‑二氯乙烷为溶剂，浓硫酸为脱水剂，与硝酸钾进行硝化反应得到化合物a；接着以NBS为溴化剂，1,2‑二氯乙烷为溶剂，在过氧化苯甲酰存在下，化合物a发生溴化反应生成化合物b；最后以乙醇为溶剂，在过氧化氢存在下，经加热，化合物b发生水解、氧化反应得到产物2‑氯‑4‑氟‑5‑硝基苯甲醛。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工合成技术领域，具体涉及一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺。
背景技术
2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛是一种重要的有机中间体，用于医药和农药的合成，例如农用除草剂—含异恶哩琳的四氢邻苯二甲酞亚胺类化合物、芳基四氢邻苯二甲酰亚胺等，具有良好的市场前景。
目前，关于2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛合成方法的报道中，最常用的工艺是以2-氯-4-氟甲苯为起始原料，先进行卤化反应生成2-氯-4-氟卤代甲苯，接着水解生成2-氯-4-氟苯甲醛，最后经硝化反应得到目标产物2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛。在卤化阶段，可以采用NBS作为溴化试剂(专利US4846875)，在过氧化苯甲酰的存在下进行溴化；也有方法(专利JPS60152465)直接采用溴素，利用偶氮二异丁腈作催化剂进行反应，但价格比较昂贵；于福强等(专利CN111848406)采用光催化氯化法，不仅要在高压紫外箱中进行反应，且易产生副产物氯化氢气体。卤化后先水解生成醛，在后续进行硝化反应时，由于硝酸的氧化性，使醛基不可避免的被部分氧化为羧酸，导致产率下降。在硝化阶段，基本是先配置浓硫酸与发烟硝酸的混酸溶液，浓硝酸在使用时产生的酸雾会对实验环境造成污染,存在一定的安全隐患，且为了使反应物溶解，必须加大硫酸的使用量，导致成本增加。
发明内容
除非另有定义，否则本说明书文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了本发明的目的，下文定义了以下术语。
本领域普通技术人员将理解“约”或“大约”，并且在使用该术语的上下文中将在某种程度上变化。如果术语的使用对于本领域普通技术人员来说是不清楚的，考虑到使用它的上下文，“约”或“大约”将意味着高达特定术语的加或减20％。
术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项的任意两项或多项。
如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述及的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”或“包括”某个具体成分时，也旨在涵盖由该具体成分组成的混合物。
本文中所述的“主要由……组成”指构成该混合物的主要成分。如无特别说明，通常重量百分比含量高于50％即可称为主要成分。主要成分可以是纯净物，也可以由一类结构或化学性质相近、本领域技术人员能够知晓它们通常能归为一类的混合物组成。
本文中任何有关温度范围、pH范围、重量(质量)范围、分子量范围、百分比范围等，不论是否使用“范围”或“各个范围”的措词进行表达，都包括所指定的端点以及两端点间的各点。
为解决上述以2-氯-4-氟甲苯为起始原料反应合成2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛方法中存在的各种缺陷，本发明公开了一种新的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛制备工艺，避免了醛基在硝化过程中被氧化，且在硝化阶段减少了浓硫酸的使用量，节省了制备成本。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺，包括以下步骤：
(1)硝化反应
将2-氯-4-氟甲苯溶解于第一有机溶剂中，再缓慢加入浓硫酸，降温至约0℃。再将硝酸盐加入上述反应体系中，控制温度约0～10℃，搅拌反应约4h，优选通过薄层色谱(TLC)跟踪反应。待反应结束后将反应液加入冷水(优选为冰水混合物)中，搅拌，静置，分液。分液后的水相用第二有机溶剂(优选为二氯甲烷，也可以使用与第一有机溶剂相同的溶剂)萃取一次或若干次，合并萃取的有机相。将合并的上述萃取的有机相进行洗涤，优选使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，更优选地再进一步依次水洗和饱和氯化钠水溶液洗涤。最后干燥，优选使用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物a(即2-氯-4-氟-5-硝基甲苯)。
在其中一个或多个具体实施方式中，第一有机溶剂优选为卤化烃或芳族溶剂，进一步优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或硝基苯等，最优选为1,2-二氯乙烷。
在其中一个或多个具体实施方式中，硝酸盐优选为硝酸碱金属盐；进一步优选硝酸钾或硝酸钠等；更进一步优选为硝酸钾。
(2)溴化反应
将化合物a溶于第三有机溶剂中，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和过氧化苯甲酰，升温至约80～100℃反应约20h，优选通过TLC跟踪反应。待反应结束后再降至室温，将反应液加入洗涤液中，搅拌约30min后，静置，分液。将分液后的有机相进行洗涤，优选为用水洗涤后，再用饱和氯化钠洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物b(即2-氯-4-氟-5-硝基溴甲苯)。
在其中一个或多个具体实施方式中，第三有机溶剂优选为卤化烃溶剂，进一步优选为1,2-二氯乙烷或三氯甲烷或四氯化碳等，最优选为1,2-二氯乙烷。
在其中一个或多个具体实施方式中，洗涤液优选为饱和亚硫酸钠或碳酸氢钠或硫代硫酸钠水溶液，进一步优选为饱和亚硫酸钠水溶液。
(3)水解反应
将化合物b溶解于第四有机溶剂(优选为甲醇、乙醇等易溶于水的有机溶剂，进一步优选为乙醇)中，再加入过氧化氢(优选为约15％过氧化氢水溶液)，升温回流下反应约15h，优选通过TLC跟踪反应。待反应结束后降温至室温，将反应液加入洗涤液(优选为饱和亚硫酸钠或硫代硫酸钠水溶液，进一步优选为饱和亚硫酸钠水溶液)中，搅拌约30min，静置，分液。将分液后的水相用乙酸乙酯萃取，并合并有机相(将萃取后的有机相与分液后的有机相合并)。有机相进行洗涤(优选为用水洗涤后，再经饱和氯化钠洗涤)后，再干燥(优选用无水硫酸钠)，浓缩得目标产物2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛。
进一步地，所述步骤(1)中2-氯-4-氟甲苯与浓硫酸与硝酸钾的摩尔比为1:7～10:1.25～1.5。
进一步地，所述步骤(2)中化合物a与NBS与过氧化苯甲酰的摩尔比为1:1.3～1.5:0.012～0.015。
进一步地，所述步骤(3)中化合物b与过氧化氢的摩尔比为1:1.5～2。
进一步地，所述步骤(1)(2)(3)中TLC展开剂石油醚与乙酸乙酯体积比为约3:1。
与现有的以2-氯-4-氟甲苯为起始原料的三步反应合成方法技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明提供的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛制备工艺，在反应顺序上，先硝化后水解，最后一步生成醛基，避免了因硝化导致醛基被部分氧化，造成产率的降低；硝化反应采用的是在有机溶剂1,2-二氯乙烷中硝化的这一方式，避免使用大量硫酸作溶剂。利用硝酸钾代替发烟硝酸作为硝化剂，使用时更加安全清洁，且优化了2-氯-4-氟甲苯、浓硫酸与硝酸钾的用量比例，避免了用量过多导致硫酸成盐的量增加,从而削弱了其促进硝化的能力的问题。本发明制备工艺不仅降低了制备成本，且大大提高了硝化和水解反应的产率，副产物少，操作简单，更加适用于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
硝化反应：将100ml二氯甲烷加入三口烧瓶中，再加入28.91g(0.20mol)2-氯-4-氟甲苯溶解，接着缓慢加入40ml(0.74mol)98％浓硫酸，降温至0℃。再将20.22g(0.20mol)硝酸钾加入上述反应体系中，控制温度0～10℃，搅拌反应4h，薄层色谱(TLC)跟踪反应。反应完成后，将反应液倒入冰水混合物中，搅拌，静置，分液。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再依次水洗和饱和氯化钠水溶液洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物a 15.52g，收率53.7％。
实施例2
硝化反应：将100ml 1,2-二氯乙烷加入三口烧瓶中，再加入28.91g(0.20mol)2-氯-4-氟甲苯溶解，接着缓慢加入76ml(1.40mol)98％浓硫酸，降温至0℃。再将20.22g(0.20mol)硝酸钾加入上述反应体系中，控制温度0～10℃，搅拌反应4h，薄层色谱(TLC)跟踪反应。反应完成后，将反应液倒入冰水混合物中，搅拌，静置，分液。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再依次水洗和饱和氯化钠水溶液洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物a 23.88g，收率82.6％。
实施例3
硝化反应：将100ml 1,2-二氯乙烷加入三口烧瓶中，再加入28.91g(0.20mol)2-氯-4-氟甲苯溶解，接着缓慢加入108ml(2.00mol)98％浓硫酸，降温至0℃。再将20.22g(0.20mol)硝酸钾加入上述反应体系中，控制温度0～10℃，搅拌反应4h，薄层色谱(TLC)跟踪反应。反应完成后，将反应液倒入冰水混合物中，搅拌，静置，分液。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再依次水洗和饱和氯化钠水溶液洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物a 21.80g，收率75.4％。
实施例4
硝化反应：将100ml 1,2-二氯乙烷加入三口烧瓶中，再加入28.91g(0.20mol)2-氯-4-氟甲苯溶解，接着缓慢加入76ml(1.40mol)98％浓硫酸，降温至0℃。再将25.28g(0.25mol)硝酸钾加入上述反应体系中，控制温度0～10℃，搅拌反应4h，薄层色谱(TLC)跟踪反应。反应完成后，将反应液倒入冰水混合物中，搅拌，静置，分液。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再依次水洗和饱和氯化钠水溶液洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物a 27.26g，收率94.3％。
实施例5
硝化反应：将100ml 1,2-二氯乙烷加入三口烧瓶中，再加入28.91g(0.20mol)2-氯-4-氟甲苯溶解，接着缓慢加入76ml(1.40mol)98％浓硫酸，降温至0℃。再将30.33g(0.30mol)硝酸钾加入上述反应体系中，控制温度0～10℃，搅拌反应4h，薄层色谱(TLC)跟踪反应。反应完成后，将反应液倒入冰水混合物中，搅拌，静置，分液。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再依次水洗和饱和氯化钠水溶液洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物a 24.63g，收率85.2％。
实施例6
溴化反应：将37.91g(0.20mol)化合物a溶解于100ml 1,2-二氯乙烷中，再加入46.27g(0.26mol)NBS和0.58g(2.4mmol)过氧化苯甲酰，升温至80～100℃反应20h，TLC跟踪反应。再降至室温，将反应液加入100ml饱和亚硫酸钠水溶液中，搅拌30min后，静置，分液。有机相用水洗涤后，再用饱和氯化钠洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物b32.90g，收率86.8％。
实施例7
溴化反应：将37.91g(0.20mol)化合物a溶解于100ml 1,2-二氯乙烷中，再加入53.39g(0.30mol)NBS和0.73g(3.0mmol)过氧化苯甲酰，升温至80～100℃反应20h，TLC跟踪反应。再降至室温，将反应液加入100ml饱和亚硫酸钠水溶液中，搅拌30min后，静置，分液。有机相用水洗涤后，再用饱和氯化钠洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物b31.73g，收率83.7％。
实施例8
水解反应：将26.85g(0.10mol)化合物b溶解于150ml乙醇中，再加入30ml(0.15mol)15％过氧化氢水溶液，升温回流下反应15h，TLC跟踪反应。降温至室温，将反应液加入100ml饱和亚硫酸钠水溶液中，搅拌30min。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水洗涤后，再经饱和氯化钠洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩得目标产物2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛24.54g，收率91.4％。
实施例9
水解反应：将26.85g(0.10mol)化合物b溶解于150ml乙醇中，再加入40ml(0.20mol)15％过氧化氢水溶液，升温回流下反应15h，TLC跟踪反应。降温至室温，将反应液加入100ml饱和亚硫酸钠水溶液中，搅拌30min。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水洗涤后，再经饱和氯化钠洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩得目标产物2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛23.52g，收率87.6％。
实施例4、6、8总收率74.8％。
以上实施例仅为本发明较佳的具体实施方式，不能理解为对本发明专利范围的限制。任何熟悉本技术领域的技术人员在不脱离本发明原理的前提下，根据本发明的技术方案做出的若干改进或等同替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)硝化反应
将2-氯-4-氟甲苯溶解于第一有机溶剂中，再加入浓硫酸，降温；再加入硝酸盐搅拌反应，控制反应温度为10℃以下；待反应完成将反应液加入冰水混合物中，搅拌、静置、分液、洗涤、干燥，浓缩得2-氯-4-氟-5-硝基甲苯；
(2)溴化反应
将2-氯-4-氟-5-硝基甲苯溶于第三有机溶剂中，再加入N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰，升温至80～100℃反应；待反应完成再降至室温，将反应液加入洗涤液中，搅拌、静置、分液、洗涤、干燥，浓缩得2-氯-4-氟-5-硝基溴甲苯；
(3)水解反应
将2-氯-4-氟-5-硝基溴甲苯溶解于第四有机溶剂后，加入过氧化氢，升温在回流条件下反应，待反应完成降温至室温，将反应液加入洗涤液中搅拌、静置、分液、洗涤、干燥，浓缩得目标产物2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺，其特征在于，所述第一有机溶剂选自卤化烃和芳族溶剂中的一种或几种；所述硝酸盐为硝酸碱金属盐；所述第三有机溶剂为卤化烃溶剂；所述第四有机溶剂为易溶于水的有机溶剂；所述洗涤液为盐水溶液。
3.根据权利要求1或2所述的一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)中2-氯-4-氟甲苯与浓硫酸与硝酸盐的摩尔比为1:7～10:1.25～1.5。
4.根据权利要求1或2所述的一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺，其特征在于，所述步骤(2)中2-氯-4-氟-5-硝基甲苯与N-溴代琥珀酰亚胺与过氧化苯甲酰的摩尔比为1:1.3～1.5:0.012～0.015。
5.根据权利要求1或2所述的一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺，其特征在于，所述步骤(3)中2-氯-4-氟-5-硝基溴甲苯与过氧化氢的摩尔比为1:1.5～2。
6.根据权利要求1或2所述的一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)(2)(3)中反应完成通过TLC跟踪，所述TLC跟踪的展开剂选自石油醚与乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的体积比为3:1。
7.根据权利要求2所述的一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺，其特征在于，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和硝基苯中的一种或几种。
8.根据权利要求2所述的一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺，其特征在于，所述硝酸盐为硝酸钾。
9.根据权利要求2所述的一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺，其特征在于，所述第三有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种或几种。
10.根据权利要求7-9中任意一项所述的一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备工艺，其特征在于，所述第四有机溶剂选自甲醇和乙醇中的一种或几种；所述洗涤液为饱和亚硫酸钠或饱和碳酸氢钠或饱和硫代硫酸钠水溶液。
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