CN112047948B - Kras突变体抑制剂 - Google Patents

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CN112047948B CN201910808883.1A CN201910808883A CN112047948B CN 112047948 B CN112047948 B CN 112047948B CN 201910808883 A CN201910808883 A CN 201910808883A CN 112047948 B CN112047948 B CN 112047948B
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及Kras突变体抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的药物组合物，制备所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的用途。

Description

Kras突变体抑制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及Kras突变体抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的药物组合物，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的用途。
背景技术
Ras属于单体GTP结合蛋白，Ras亚家族成员主要包括Hras、Kras及Nras，其中任意一个发生突变，均可能导致癌症的发生。在发现的肿瘤中，约30％的人存在Ras基因携带的突变。值得关注的是，25-30％的肿瘤中检测到Kras突变。相比而言，Nras及 Hras中发生突变的比例相对较低，分别为8％及3％。
Kras为原癌基因，正常情况下为野生型，突变后成为癌症驱动基因。Kras由190个氨基酸组成21kD蛋白，具有弱GTP酶活性，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等具有影响。正常生理情况下，在细胞受到外界刺激后激活EGFR等信号通路时，野生型的Kras被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后短暂活化，活化后的Kras可以激活该信号通路中的下游信号蛋白，而后Kras迅速失活。Kras激活/失活效应是受控的，其活性通过与GTP或GDP的结合进行调节。正常情况下，Kras是与GDP结合的，处于“未激活状态”，而当Kras发生突变的时候，会更容易与GTP结合，也就是处于“激活”状态，引发异常。
Kras的活性受两个蛋白的控制，一个是鸟苷交换因子(guanine nucleotideexchange factor,GEF)，它的作用是促使GDP从Ras蛋白上释放出来，取而代之的是GTP，从而将Ras激活。另一个控制Ras蛋白活性的是GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein,GAP)，存在于正常细胞中，主要作用是激活Ras蛋白的GTP酶，将结合在Ras蛋白上的GTP水解成GDP，使其成为失活型的Ras蛋白-GDP。
Kras突变后，可不依赖于上游信号的活化而持续激活，从而引起细胞持续增殖。Kras 突变占所有肿瘤的30％(30％非小细胞肺癌，40-50％结肠癌，＞80％胰腺癌存在Kras突变)，其中Kras基因突变96％发生在第2号外显子的12、13号密码子，最多的为G12C 突变。G12C突变占NSCLC的14％，占结直肠癌的5％。当Kras发生G12C突变后，使得GAP无法与Kras结合，从而使GTP无法水解为GDP，导致信号通路持续激活。
针对Kras突变，研究多年进展缓慢，由于Kras上没有合适的药物作用部位，同时突变后的Kras与GTP的亲和力极强，细胞内GTP浓度高，导致没有小分子能与GTP 竞争性结合。随着对Kras研究的深入，发现当发生G12C突变后，Kras蛋白会形成一个可与药物作用的位点，在与小分子药物结合后，能够将Kras锁定在非活性的Kras蛋白-GDP的状态，起到抑制Kras通路活化的作用，从而启动抗肿瘤的效果。因此，寻找并发现高效的Kras突变抑制剂具有重要的临床意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对Kras突变体具有良好抑制作用的化合物。进一步的，该类化合物可用于制备治疗和/或预防由Kras突变体介导的相关疾病的药物中的用途。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
Figure BDA0002184474460000021
X1、X2、X4、X5分别独立的选自CH或N；
X3选自C、CH或N；
L1选自CH2、NH、O、S或不存在；
X6、每一L2独立的选自-CHR3-、-NR4-、-O-或-S-；
环A选自任选被1-3个Q1取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基；
每一Q1独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基 C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
环B选自任选被1-3个Q2取代的3-10元环烷基或3-10元杂环基；
每一Q2独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基 C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
环C选自以下结构：
Figure BDA0002184474460000031
R1选自-CO-CH＝CHR5或-CO-CH2CH2R5，R5选自氢、氨基、氰基、-CO-NH-C1-6烷基、-CO-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
每一R2独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基C1-6烷基；
R3、R4分别独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
m、n独立的选自0、1、2或3；
虚键---表示化学键或不存在。
在某些实施方案中，所述的环A选自任选被1-2个Q1取代的8-10元稠芳基或8- 10元稠杂芳基；每一Q1独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，所述的环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
Figure BDA0002184474460000032
每一Q1独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基。
在某些优选的实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
Figure BDA0002184474460000041
每一Q1独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些优选的实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
Figure BDA0002184474460000042
每一Q1独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的6-8元单环芳基或5-8元单环杂芳基；每一Q1独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基或5-6元单环杂芳基；
每一Q1独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些优选的实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基或5-6元含氮单环杂芳基；每一Q1独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异恶唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基；
每一Q1独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
每一Q1独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基。
在某些实施方案中，环B选自任选被1-2个Q2取代的3-7元单环环烷基或3-7元单环杂环基；
每一Q2独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，环B选自任选被1-2个Q2取代的3-7元单环饱和环烷基或3- 7元单环饱和杂环基。
在某些实施方案中，环B选自任选被1-2个Q2取代的5-6元单环饱和环烷基或5- 6元单环饱和杂环基；
每一Q2独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些优选的实施方案中，环B选自任选被1-2个Q2取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或六氢嘧啶基；
每一Q2独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基。
在某些优选的实施方案中，环B选自任选被1-2个Q2取代的四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基；
每一Q2独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些优选的实施方案中，环B选自任选被1-2个Q2取代的四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或六氢嘧啶基；
每一Q2独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些优选的实施方案中，环B选自任选被1-2个Q2取代的四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基；
每一Q2独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些优选的实施方案中，环C选自以下结构：
Figure BDA0002184474460000061
在某些优选的实施方案中，环C选自以下结构：
Figure BDA0002184474460000062
在某些优选的实施方案中，R1为-CO-CH＝CHR5，R5选自氢、氨基、氰基、-CO-NH-CH3、-CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-N(CH2CH3)2、甲基、乙基、异丙基、甲氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或氨基甲基。
在某些优选的实施方案中，R1为-CO-CH＝CHR5，R5选自氢、氨基、氰基、-CO-NH-CH3、-CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-N(CH2CH3)2、甲基、乙基、三氟甲基或氨基甲基。
在某些优选的实施方案中，每一R2独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、二氟甲氧基乙基或三氟甲氧基乙基。
在某些优选的实施方案中，每一R2独立的选自氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基或1-氰基异丙基。
在某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，
X1、X2、X4、X5分别独立的选自CH或N；
X3选自C、CH或N；
L1选自不存在；
X6选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-；
L2为-CH2-；
环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
Figure BDA0002184474460000071
每一Q1独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基；
环B选自任选被1-2个Q2取代的环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或六氢嘧啶基；
每一Q2独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基；
环C选自以下结构：
Figure BDA0002184474460000081
R1选自-CO-CH＝CHR5，R5选自氢、氨基、氰基、-CO-NH-CH3、-CO-NH-CH2-CH3、 -CO-N(CH3)2、-CO-N(CH2CH3)2、甲基、乙基、异丙基、甲氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或氨基甲基；
每一R2独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、 2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、一氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、一氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基或三氟甲氧基乙基；
m、n独立的选自1或2；
虚键---表示化学键或不存在。
在某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，
环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
Figure BDA0002184474460000082
每一Q1独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
环B选自任选被1-2个Q2取代的四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
每一Q2独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
环C选自以下结构：
Figure BDA0002184474460000091
R1选自-CO-CH＝CHR5，R5选自氢、氨基、氰基、-CO-NH-CH3、-CO-NH-CH2-CH3、 -CO-N(CH3)2、-CO-N(CH2CH3)2、甲基、乙基、异丙基、甲氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或氨基甲基；
每一R2独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、 1-氨基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、二氟甲氧基乙基或三氟甲氧基乙基。
在某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，
X1、X2、X4、X5分别独立的选自CH或N；
X3选自C、CH或N；L1选自不存在；
X6选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-；L2为-CH2-；
环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异恶唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；
每一Q1独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基；
环B选自任选被1-2个Q2取代的环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或六氢嘧啶基；
每一Q2独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基；
环C选自以下结构：
Figure BDA0002184474460000101
R1选自-CO-CH＝CHR5，R5选自氢、氨基、氰基、-CO-NH-CH3、-CO-NH-CH2-CH3、 -CO-N(CH3)2、-CO-N(CH2CH3)2、甲基、乙基、异丙基、甲氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或氨基甲基；
每一R2独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、 2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、一氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、一氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基或三氟甲氧基乙基；
m、n独立的选自1或2；
虚键---表示化学键或不存在。
在某些优选的实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
每一Q1独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基；
环B选自任选被1-2个Q2取代的环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或六氢嘧啶基；
每一Q2独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
环C选自以下结构：
Figure BDA0002184474460000111
R1选自-CO-CH＝CH2；
每一R2独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、氨基甲基、氰基甲基、 1-氰基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、一氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基；
m、n独立的选自1或2；
虚键---表示化学键或不存在。
本发明中各技术方案之间可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
Figure BDA0002184474460000112
Figure BDA0002184474460000121
Figure BDA0002184474460000131
在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，含有前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。
在某些实施方案中，上述药物组合物可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
一方面，本发明提供了一种通式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，前述药物组合物在用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述的癌症由Kras突变所介导。
在某些优选的实施方案中，所述的Kras突变选自Kras G12D、Kras G12S、KrasG12V 和Kras G12C中的一种或多种。
在某些优选的实施方案中，所述的Kras突变为Kras G12C。
在某些实施方案中，所述的癌症选择肺癌、结直肠癌或胰腺癌。
在某些优选的实施方案中，所述肺癌选自非小细胞肺癌。
在另一方面，本发明还提供了一种癌症的治疗方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，前述药物组合物；所述癌症由Kras突变所介导。
在另一方面，本发明还提供了一种调节Kras突变蛋白活性的方法，该方法包括使Kras突变蛋白与前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，前述药物组合物反应。
在另一方面，本发明还提供了一种抑制细胞群增殖的方法，该方法包括使Kras突变蛋白与前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、或前述药物组合物接触；所述细胞群增殖的抑制是以所述细胞群的细胞存活力的降低来测量。
所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小由药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基(丙基)、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、 2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。C1-6烷基如前文所定义
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基”分别是指C1-6烷基-NH-、
Figure 1
本发明所述的“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指“C1-6烷基-O-C1-6烷基”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基C1-6烷基”是指“卤代C1-6烷基-O-C1-6烷基”，所述的“卤代C1-6烷基”、“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单环杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单环杂芳基”包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含 1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和 /或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单环杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”，“含1-2个杂原子的9-10元稠杂芳基，所述杂原子选自氮、氧或硫”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“3-10元环烷基”包括“3-7元单环环烷基”和“8-10元稠环环烷基”。
本发明所述的“3-7元单环环烷基”是指含有3-7个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，其实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己烯等。
本发明所述的“8-10元稠环环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，其实例包括但不限于：
Figure BDA0002184474460000171
等。
本发明所述的“3-10元杂环基”包括“3-7元单杂环基”和“8-10元稠杂环基”。
本发明所述的“3-7元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-7个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-7元单杂环基”包括“3-7元饱和单杂环基”和“3-7元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1个氮原子。所述“3-7元单杂环基”优选“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6 元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”等。例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“3-7元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、 4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H- 1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明所述“8-10元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、 1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H- 色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、 3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H- 吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
化学结构中，当与手性碳原子相连的化学键为
Figure BDA0002184474460000181
或“-”时，表示该化合物为包含所有可能的异构体的混合物，其不同的异构体之间可以任意的比值存在。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明化合物含有螺环结构，受环的立体空间结构的影响，环上的取代基可存在于环两侧从而形成相对的顺式(cis)和反式(trans)异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
在另一方面，本发明还提供了本发明化合物的制备方法：
制备通式(I)化合物的方法：
Figure BDA0002184474460000191
其中X、X’、X”独立的选自F，Cl，Br，I；Y选自硼酸、硼酸酯、-NH2、OH或SH；相应X1-X6、R1-R2、环A、环B、环C、L1、L2、m、n的定义如前所述。
中间体1和中间体2在碱性条件下反应生成中间体3；
中间体3和中间体4在碱性条件和钯催化剂作用下反应生成中间体5；或者中间体3和中间体4在碱性条件、钯催化剂以及配体的作用下反应生成中间体5；
中间体5在酸性条件下脱掉保护基生成中间体6；
中间体6与中间体7在碱性条件下反应生成式(I)化合物。
以上制备方法中，所有的反应均可在常规溶剂中进行，包括但不限于DMSO、DMF、乙腈、甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、三氟乙酸、水等，反应过程可以采用单一有机溶剂，也可以采用两种或两种以上的混合溶剂。或者，若某一反应物为液体，也可在无其他溶剂的条件下反应。
所述的碱性条件是指含有机碱或无机碱的条件，有机碱包括但不限于吡啶、三乙胺、 N,N-二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钾、N,N-二异丙基乙胺等；优选无机碱，包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠等。
所述的酸性条件是指含有有机酸或无机酸的条件，有机酸包括但不限于甲酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸等；无机酸包括但不限于盐酸、浓硫酸、氢溴酸、氢氟酸、硝酸、亚硝酸、硼酸等。
所述的钯催化剂包括但不限于：Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、氯化钯、醋酸钯、三苯基膦钯等。
所述配体包括但不限于：Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯等。
本发明中，利用有机合成领域技术人员众所周知的方法，可以分离和纯化本发明的化合物和中间体。分离和纯化化合物的常规方法的例子可以包括但不局限于：在固体载体(例如，硅胶、氧化铝或用烷基硅烷衍生的二氧化硅)上进行色谱分离，薄层色谱分离，在各种压力下蒸馏，真空升华，研磨，例如，下面所描述的方法："Vogel's Textbook ofPractical Organic Chemistry",5th edition(1989),Furniss等人，pub.LongmanScientific& Technical,Essex CM20 2JE,England。
应当理解，化学反应中如果涉及到不需要参与反应的活性基团如-NH2、-OH、-COOH等，可以利用本领域技术人员已知的方法将活性基团先进行保护后再进行下一步反应，保护方法包括但不限于使活性基团形成酯、酰胺、烷基胺、醚等。常见的羧基保护方法包括但不限于与脂肪醇或芳香醇形成酯、与胺或肼形成酰胺或酰肼。常见的氨基保护基包括但限于：(1)烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)等；(2)酰基类氨基，如邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基等；(3)烷基类氨基保护基，三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)等。常见的羟基保护基包括但不限于硅醚保护基、苄醚保护基、烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基等。上述保护基待反应结束后，可采用本领域技术人员已知的方法进行脱保护，脱保护的条件包括但不限于酸性条件下脱保护、碱性条件下脱保护、氢化脱保护等。
本发明制备方法中所直接采用的原料和/或中间体可以市购也可以自制，本领域技术人员可根据已知的常规的化学反应制备方法得到该中间体，其制备方法也在本发明的保护范围之内。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体具有优异的Kras突变体抑制作用，其在生物体内具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体对良性肿瘤和癌症具有较好的治疗作用。
3、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
缩写：
DIEA:N,N-二异丙基乙胺；Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；TFA:三氟乙酸；Boc2O：二碳酸二叔丁酯；Tf2O:三氟甲磺酸酐；Pd(dppf)Cl2：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
实施例一：2-(1-丙烯酰基-4-(6-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备(化合物3)
1.4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂硼烷的制备
Figure BDA0002184474460000221
将1-溴-8-甲基萘(660.0mg,3.0mmol)溶于二氧六环(20.0mL)中，加入联硼酸频那醇酯(914.4g,3.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(63.0mg，0.09mmol)和醋酸钾(882.0mg,9.0mmol)，氮气环境下该体系在90℃反应3小时，反应完毕，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1) 纯化得产物(420.0mg，产率：52.2％)。
2.2-(4-(2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure BDA0002184474460000222
将2,4,6-三氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(2.3g,9.6mmol)，2-(哌嗪-2-基)乙腈(1.9g,9.6mmol) 和DIEA(5.0g,38.7mmol)溶于二氧六环(100.0mL)中，50℃反应5小时，反应完毕，直接进行下一步反应。
3.叔丁基2-(氰基甲基)-4-(2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0002184474460000223
向上步反应液中加入Boc2O(4.2g,19.2mmol),在50℃反应2小时，反应完毕，浓缩并柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得到化合物(2.0g，两步产率：48.6％)。
4.叔丁基4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0002184474460000224
将(S)–(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(1.6g,13.9mmol)溶于THF(50.0mL)中，0℃下加入NaH(60％,752.0mg,18.8mmol)，加毕后20℃下反应10小时，随后加入叔丁基2-(氰基甲基)-4-(2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(2.0g,4.7mmol)在60℃下反应10小时。反应结束后调pH至7-8后，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化得产物(720.0mg，产率：30.2％)。
5.叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0002184474460000231
将叔丁基4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(550.0mg,1.08mmol)溶于二氧六环(50.0mL)和水(5.0ml)中，加入 4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(290.0mg,1.08mmol)，2-双环己基膦 -2',6'-二甲氧基联苯(4.5mg,0.011mmol)，Pd(OAc)2(1.5mg,0.011mmol)和K3PO4(1.5g, 4.0mmol)。N2保护下110℃反应15小时，过滤，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝20:1:1％)纯化得产物(230.0mg，产率：34.7％)。
6.2-(4-(6-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4- 基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure BDA0002184474460000232
将叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(177.0mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)中，加入三氟乙酸(7.0mL)，18℃环境下反应3小时，旋干，剩余物直接用于下一步。
7.2-(1-丙烯酰基-4-(6-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure BDA0002184474460000241
将上步粗品(0.29mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(50.6mg)和丙烯酰氯(5.4 mg,0.06mmol)，在20℃下反应30分钟后旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得粗品(220.0mg)，经高压反相制备纯化(水:乙腈＝1:1)得纯品(6.5mg，产率：3.9％)。
分子式:C32H34N6O2S分子量:566.7LC-MS(M/e):567.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.03-8.00(m,J＝9.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.46-4.42(m,1H)7.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.17(s,1H),6.31(d,J＝4.0Hz, 1H),5.85(d,J＝16Hz,1H),5.02(d,J＝64Hz,2H),4.85(s,2H),4.62-2.72(m,2H),3.91(s, 1H),3.75(s,3H),3.31(s,1H),3.15(s,3H),2.90(d,J＝80Hz,2H),2.45-2.39(m,1H),2.32 (s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.20-2.01(m,2H)。
实施例二：2-(1-丙烯酰基-4-(6-(2-氟-6-异丙基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物7)的制备
1.叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0002184474460000242
将叔丁基4-(6-溴-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(230mg,0.42mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(97.8mg,0.63mmol)，Pd(dppf)Cl2(30.7mg,42μmol)，醋酸钾(82.3mg,0.84mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)，加毕，N2保护95℃反应3h。浓缩溶剂，硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得目标化合物(120mg，产率：49.3％)。
2.叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(2-氟-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0002184474460000251
将叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(120mg,0.21mmol)溶二氯甲烷(10mL)，加入吡啶 (49.8mg,0.63mmol)，-20℃下加入Tf2O(116.3mg,0.42mmol)，加毕-20℃反应2h。加水淬灭，DCM萃取，有机相用柠檬酸水溶液洗涤，干燥浓缩得标题化合物(140mg，产率：95.1％)。
3.叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(2-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0002184474460000252
将叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(2-氟-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(130mg,0.18mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(45.9mg,0.27mmol)，Pd(dppf)Cl2(13.2mg,18.0μmol)，Na2CO3(38.2mg, 0.36mmol)溶于水(1mL)和1,4-二氧六环(10mL)，N2保护100℃反应2h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，大板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得标题化合物(60mg，产率：54.5％)。
4.叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(2-氟-6-异丙基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基) 噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0002184474460000253
将叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(2-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基) 甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(60mg,0.1mmol)溶于甲醇(15mL)，加入Pd/C(30mg)，加毕25℃氢化反应12h。硅藻土过滤，浓缩溶剂得标题化合物(60mg，产率：99.7％)。
5.2-(4-(6-(2-氟-6-异丙基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶- 4-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure BDA0002184474460000261
将叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(2-氟-6-异丙基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基) 噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(60mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入 TFA(4mL)加毕25℃下反应1h。浓缩溶剂直接用于下一步。
6.2-(1-丙烯酰基-4-(6-(2-氟-6-异丙基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure BDA0002184474460000262
将2-(4-(6-(2-氟-6-异丙基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4-基)哌嗪-2-基)乙腈(上一步粗品,0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入DIEA(25.8mg, 0.2mmol)，丙烯酰氯(14.3mg,0.15mmol),加毕25℃下，反应2h。浓缩溶剂，制备-HPLC 纯化(乙腈＝0％-40％)得标题化合物(9mg，两步产率：16.2％)。
分子式:C30H35FN6O2S分子量:562.7LC-MS(M/e):563.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41-7.46(m,1H),7.21-7.24(m,2H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.00-7.04(m,1H),6.42(d,J＝16.8Hz,1H),5.86(d,J＝10.0Hz,1H),4.2-5.2(m,4H), 3.51-3.77(m,4H),3.03-3.06(m,1H),2.74-2.95(m,4H),1.91-2.45(m,2H),1.60(s,3H),1.31- 1.38(m,4H),1.21(d,J＝6.8Hz 6H)
实施例三：2-(1-丙烯酰基-4-(6-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基) 噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物8)的制备
1.叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0002184474460000271
将叔丁基4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2- (氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(300mg,0.59mmol)，(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(401mg,2.36mmol)溶解于1.4-二氧六环(30mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(87.8mg,0.12mmol)，醋酸钾(232mg,2.36mmol)，H2O(3mL)，N2保护95℃搅拌18小时，经硅藻土过滤，旋干经硅胶柱层析提纯(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得产物(130mg,产率：36.8％)。
2.2-(4-(6-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure BDA0002184474460000272
将叔丁基2-(氰基甲基)-4-(6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]叔丁酯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(130mg,0.22mmol)溶于二氯乙烷(10mL)中，后加入BBr3(225mg,0.9mmol)，85℃反应1小时，加入甲醇(1 mL)淬灭，体系用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到8，加入水(10mL)和二氯甲烷(20 mL)萃取分液，经C18柱层析提纯(水/甲醇＝1/9)，得产物(30mg,产率：28.5％)。
3.2-(4-(4-丙烯酰基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-氟苯基丙烯酸酯的制备
Figure BDA0002184474460000273
将2-(4-(6-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(30mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入DIEA(38.8mg,0.3mmol)，加毕，0℃下搅拌，滴加丙烯酰氯(5.6mg,0.06mmol)，升温至30℃反应30分钟，反应结束，体系直接旋干经硅胶柱层析提纯(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得产物(16mg,产率：43.6％)。
4.2-(1-丙烯酰基-4-(6-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure BDA0002184474460000281
2-(4-(4-丙烯酰基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-氟苯基丙烯酸酯(16.0mg,0.027mmol)加入四氢呋喃(5mL)，后加入氢氧化锂一水合物(1.3mg,0.054mmol)的水溶液，0℃下反应10分钟，旋干溶剂经硅胶柱层析提纯(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得产物(2mg,产率：13.8％)。
分子式:C27H29FN6O3S分子量:536.2LC-MS(M/e): 536.9(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.20(s,1H),8.40-8.30(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.19-7.18(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.75-6.69(m,1H),6.23-6.19(m,1H),5.81-5.76(m,1H),4.95(m,1H),3.67-3.50(m,2H),3.07-2.94(m,2H),2.72-2.68(m,1H),2.03-1.98(m,3H),1.91(s,3H),1.46(m,1H),1.36-1.30(m,2H),1.13-0.84(m,6H).
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明化合物的体外细胞学活性
测试物：本发明化合物，其结构式和制备方法见本公开制备例。
下述实验中所用细胞株代表的含义如下：
Calu-1：人肺癌细胞(含Kras G12C突变)
NCI-H2030：人肺癌细胞(含Kras G12C突变)
MIAPaCa-2：人胰腺癌细胞(含Kras G12C突变)
H358：人肺癌细胞(含Kras G12C突变)
A549：人肺癌细胞(含Kras G12S突变)
实验方法
1.细胞培养
细胞培养条件如下表：
细胞系 细胞类型 生长特性 细胞数量/孔 培养基
Calu-1 肺癌 贴壁 1500 McCoy＇s 5A+10％FBS
H2030 肺癌 贴壁 1500 RPMI1640+10％FBS
MIA PaCa-2 胰腺癌 贴壁 1500 DMEM+10％FBS+2.5％马血清
H358 肺癌 贴壁 4000 RPMI1640+10％FBS
A549 肺癌 贴壁 2000 F-12K+10％FBS
Calu-1，NCI-H2030，MIAPaCa-2，H358，A549完全培养基的信息如上表所示， 37℃，5％CO2，细胞培养箱中培养。细胞融合度达到80％用于试验。
1)收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上，两次计数，取均值。
2)调整细胞浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板中，作为待测药物孔和细胞对照孔；培养液对照孔添加90μL完全培养基。
3)将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。
2.化合物溶液的配制
配制终浓度1000倍的药物溶液：取本发明化合物适量溶于一定量的DMSO中，配制10mM的药物储备液，取储备液适量，DMSO 3倍梯度稀释，稀释后9个药物浓度分别为10mM、3.33mM、1.11mM、0.37mM、123μM、41.1μM、13.7μM、4.57 μM、1.52μM。
配制终浓度10倍的药物溶液：梯度稀释的化合物DMSO溶液，每个浓度用完全培养基100倍稀释，稀释后药物浓度为：100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23 μM、411nM、137nM、45.7nM、15.2nM。
3.细胞培养24小时后，向每孔中加入10μL终浓度10倍的化合物溶液(总体积 100μL)，细胞对照孔加入10uL含1％DMSO(终浓度0.1％)的完全培养基，培养液对照孔加入10uL完全培养基。
加入化合物后，在37℃，5％CO2的条件下，培养72小时。
4.终点读板
96孔培养板从培养箱中取出，平衡至室温30分钟。每孔加入60μL CellTiter-Glo试剂。震摇2分钟使细胞裂解。培养板室温孵育20分钟使产生稳定的光信号。Victor X4多功能酶标仪读取光信号值。
5.数据处理
使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
抑制率(％)＝(Lum细胞对照-Lum待测药)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％.
实验结果
表1本发明化合物体外细胞抑制活性
Figure BDA0002184474460000301
实验结论
本发明化合物具有良好的Kras突变体抑制活性和肿瘤抑制作用。
实验例2本发明化合物的体外细胞学活性
测试物：本发明化合物，其结构式和制备方法见本公开制备例。
下述实验中所用细胞株代表的含义如下：
MIAPaCa-2：人胰腺癌细胞(含Kras G12C突变)
H358：人肺癌细胞(含Kras G12C突变)
实验方法
1.细胞培养
细胞培养条件如下表：
细胞系 细胞类型 生长特性 细胞数量/孔 培养基
MIAPaCa-2 胰腺癌 贴壁 1200 DMEM+10％FBS+2.5％马血清
H358 肺癌 贴壁 4000 RPMI1640+10％FBS
MIAPaCa-2，H358完全培养基的信息如上表所示，37℃，5％CO2，细胞培养箱中培养。细胞融合度达到80％用于试验。
1)收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上，两次计数，取均值。
2)调整细胞浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板或超低粘附的96孔板中，作为待测药物孔和细胞对照孔；培养液对照孔添加90μL完全培养基。普通96孔板为 2D培养，超低粘附的96孔板为3D培养。
3)将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。
2.化合物溶液的配制
配制终浓度1000倍的药物溶液：取本发明化合物适量溶于一定量的DMSO中，配制10mM的药物储备液，取储备液适量，DMSO 3倍梯度稀释，稀释后9个药物浓度分别为10mM、3.33mM、1.11mM、0.37mM、123μM、41.1μM、13.7μM、4.57 μM、1.52μM。
配制终浓度10倍的药物溶液：梯度稀释的化合物DMSO溶液，每个浓度用完全培养基100倍稀释，稀释后药物浓度为：100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23 μM、411nM、137nM、45.7nM、15.2nM。
3.细胞培养24小时后，向每孔中加入10μL终浓度10倍的化合物溶液(总体积 100μL)，细胞对照孔加入10uL含1％DMSO(终浓度0.1％)的完全培养基，培养液对照孔加入10uL完全培养基。
加入化合物后，在37℃，5％CO2的条件下，培养72小时(2D培养)或5天(3D培养)。
4.终点读板
加药72h后，96孔培养板从培养箱中取出，平衡至室温30分钟。每孔加入60μLCellTiter-Glo试剂。震摇2分钟使细胞裂解。培养板室温孵育20分钟使产生稳定的光信号。Victor X4多功能酶标仪读取光信号值。
加药5天后，超低粘附的96孔板从培养箱中取出，平衡至室温30分钟。每孔加入50μL CellTiter-Glo试剂。震摇10分钟使细胞裂解。培养板室温孵育共20分钟使产生稳定的光信号，平行转移孔中液体至白色96孔板检测。Victor X4多功能酶标仪读取光信号值。
5.数据处理
使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
抑制率(％)＝(Lum细胞对照-Lum待测药)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％.
实验结果
表2本发明化合物体外细胞抑制活性
Figure BDA0002184474460000321
实验结论
本发明化合物对Kras突变肿瘤细胞有良好的抑制作用。

Claims (10)

1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自如下结构：
Figure FDF0000016921030000011
2.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自如下结构：
Figure FDF0000016921030000012
3.含有权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物为药学上可接受的任一剂型。
4.权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求3所述的药物组合物在用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，所述癌症由KRAS突变所介导。
6.如权利要求5所述的用途，所述的KRAS突变选自KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12V和KRAS G12C中的一种或多种。
7.如权利要求4-6任一项所述的用途，所述的癌症选自肺癌、结直肠癌或胰腺癌。
8.如权利要求7所述的用途，所述的肺癌选自非小细胞肺癌。
9.通式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDF0000016921030000021
其中X、X’、X”独立的选自F，Cl，Br，I；Y选自硼酸、硼酸酯、-NH2、OH或SH；相应X1-X6、R1-R2、环A、环B、环C、L1、L2、m、n的定义如权利要求1-2任一项所述；
1)中间体1和中间体2在碱性条件下反应生成中间体3；
2)中间体3和中间体4在碱性条件和钯催化剂作用下反应生成中间体5；或者中间体3和中间体4在碱性条件、钯催化剂以及配体的作用下反应生成中间体5；
3)中间体5在酸性条件下脱掉保护基生成中间体6；
和4)中间体6与中间体7在碱性条件下反应生成式(I)化合物；
以上制备方法所涉及的反应过程均可在常规溶剂中进行。
10.如权利要求9所述的制备方法，其中，
所述的溶剂选自DMSO、DMF、乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、三氟乙酸或水中的一种或多种；
所述的钯催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、氯化钯、醋酸钯或三苯基膦钯；
所述的配体选自Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯。
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