JP2017528498A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター - Google Patents

Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター Download PDF

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Abstract

Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳタンパク質のインヒビターとしての活性を有する化合物が提供される。本化合物は、以下の構造（Ｉ）：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、ｍ１、ｍ２およびＥは、本明細書中で定義される通りである）を有するか、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグである。かかる化合物の調製および使用に関連する方法、かかる化合物を含む薬学的組成物、ならびにがんなどの障害を処置するためにＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳタンパク質の活性を調整する方法も提供される。

Description

背景
技術分野
本発明は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物ならびに治療薬または予防薬としてのその調製方法および使用方法に関する。
関連技術の説明
ＲＡＳは、原形質膜と会合し、ＧＤＰまたはＧＴＰのいずれかと結合する、１８９個のアミノ酸（分子質量２１ｋＤａ）の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。ＲＡＳは分子スイッチとして作用する。ＲＡＳが結合したＧＤＰを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、ＲＡＳは、結合したＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導される。ＧＴＰ結合により、ＲＡＳは「スイッチオン」し、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、活性化することができる。ＲＡＳタンパク質自体はＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻し、それによってＲＡＳ自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。ＲＡＳのスイッチオフには、ＲＡＳと相互作用してＧＴＰのＧＤＰへの変換を非常に促進するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。ＧＡＰと相互作用するかＧＴＰを変換してＧＤＰに戻す能力に影響をおよぼすＲＡＳの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および***を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および***するので、過度に活動的なＲＡＳシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
構造的に、ＲＡＳタンパク質は、ＲＡＳの酵素活性（グアニンヌクレオチド結合および加水分解（ＧＴＰアーゼ反応））を担うＧドメインを含む。ＲＡＳタンパク質はまた、ＣＡＡＸボックスとして公知のＣ末端伸長領域を含み、このＣＡＡＸボックスは翻訳後修飾することができ、ＲＡＳタンパク質の膜へのターゲティングを担う。Ｇドメインは、サイズがおよそ２１〜２５ｋＤａであり、リン酸結合ループ（Ｐ−ｌｏｏｐ）を含む。Ｐ−ｌｏｏｐは、ＲＡＳタンパク質中のヌクレオチドが結合するポケットを示し、ヌクレオチド結合および加水分解に不可欠な保存アミノ酸残基（グリシン１２、トレオニン２６、およびリジン１６）を有する上記ドメインの固定部分である。Ｇドメインはまた、いわゆるスイッチＩ領域（残基３０〜４０）およびスイッチＩＩ領域（残基６０〜７６）を含み、これらの領域は共に休止状態と負荷状態とをスイッチする能力のためにしばしば「スプリング負荷」機構と表されるタンパク質の動的部分である。重要な相互作用は、スイッチ１領域およびスイッチ２領域をそれぞれその活性な高次構造に維持する、トレオニン−３５およびグリシン−６０とＧＴＰのγ−リン酸とによって形成される水素結合である。ＧＴＰの加水分解およびリン酸の放出後、これら２つは不活性なＧＤＰ高次構造に弛緩される。
ＲＡＳサブファミリーの最も顕著なメンバーは、主に多くのがん型に関与するＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳである。しかし、多数の他のメンバー（ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ、およびＲＲＡＳ２が含まれる）が存在する。
ＲＡＳ遺伝子の３つの主なイソ型（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＫＲＡＳ）のうちのいずれか１つの変異は、ヒト腫瘍発生において最も一般的な事象である。全ヒト腫瘍の約３０％が、いくらかのＲＡＳ遺伝子変異を保有することが見出されている。意外なことに、ＫＲＡＳ変異は２５〜３０％の腫瘍で検出される。比較すると、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳファミリーメンバーで生じる発がん性変異の割合ははるかに低い（それぞれ、８％および３％）。最も一般的なＫＲＡＳ変異は、Ｐ−ｌｏｏｐ中の残基Ｇ１２およびＧ１３ならびに残基Ｑ６１で見出される。
Ｇ１２Ｃは、ＫＲＡＳ遺伝子の頻繁な変異である（グリシン−１２からシステインへの変異）。この変異は、約１３％のがん、約４３％の肺がん、およびほぼ１００％のＭＹＨ関連ポリポーシス（家族性結腸がん症候群）で見出されている。しかし、小分子を使用したこの遺伝子のターゲティングは困難である。
したがって、この分野は進歩しているが、例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの阻害によるがん処置のための化合物および方法の改良が当該分野で依然として必要とされている。本発明は、この要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。
概要
簡潔に述べれば、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳタンパク質を調整することができる化合物（その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる）を提供する。いくつかの例では、本化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
１つの実施形態において、以下の構造（Ｉ）：
Figure 2017528498
 を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、ｍ１、ｍ２およびＥは、本明細書中で定義される通りである。１つまたはそれを超える前述の構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物もまた、他の様々な実施形態において提供される。
他の実施形態では、本発明は、がんの処置方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物のいずれか１つまたはそれを超えるものを含む薬学的組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
他の提供した方法は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つと反応させる工程を含む、方法を含む。他の実施形態では、細胞集団の増殖を阻害する方法であって、細胞集団を構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つと接触させる工程を含む、方法も提供する。
他の実施形態では、本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定する工程；および
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、被験体に治療有効量の１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
なおさらなる実施形態では、本発明は、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を構造（Ｉ）の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法に関する。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
図面では、同一の参照符号は類似の要素を示す。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも一定の比率の縮尺で描写しておらず、これらの要素のうちのいくつかは、図面の視認性を改善するために任意に拡大し、配置している。さらに、描写した要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝達することを意図しておらず、専ら図面の認識を容易にするために選択している。
図１は、ＲＡＳの酵素活性を示す。 図２は、ＲＡＳのシグナル伝達経路を示す。 図３は、いくつかの一般的ながん遺伝子、その各腫瘍型、および累積変異頻度（全腫瘍）を示す。
詳細な説明
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形形態（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、オープンエンド型、すなわち、「〜が含まれるが、これらに限定されない」のような包含の意味と解釈すべきである。
本明細書を通して、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への参照は、実施形態と併せて記載した特定の特性、構造、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通した種々の箇所において認められる句「一実施形態において（ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態において（ｉｎ ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」は、全てが必ずしも同一の実施形態について言及していない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で１つまたはそれを超える実施形態中で組み合わせることができる。
他で定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。文脈上そうでないと明確に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数の参照が含まれる。
「アミジニル」は、式−（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルをいう。
「アミニルスルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ラジカルをいう。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈラジカルをいう。
「シアノ」は、−ＣＮラジカルをいう。
「グアニジニル」は、式−ＮＲｄ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルをいう。
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基をいう。
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルをいう。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基をいう。
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基をいう。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、分子の残部が単結合によって結合している直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど）。アルキルには、アルケニル（１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合）およびアルキニル（例えばエチニルなどの１つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合）が含まれる。「アミジニルアルキル」は、少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキル基をいう。「グアニジニルアルキル」は、少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキル、アミジニルアルキル、および／またはグアニジニルアルキル基は、任意選択的に置換される。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子を有する、分子の残部をラジカル基に連結する直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、およびｎ−ブチニレンなど）。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合し、単結合または二重結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換される。
「アルキルシクロアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは本明細書中に定義のシクロアルキル鎖であり、Ｒｄは上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「アミジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「グアニジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのアルキルカルボニルアミニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロシクリル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロアリール置換基を含むアルコキシ基をいう。「アミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つの置換基を含むアルコキシ基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシ基、アミジニルアルキルオキシ基、グアニジニルアルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミニル基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒｌｙａｌｋｙｌｏｘｙ）基、および／またはアミニルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
「アルコキシアルキル」は、式−ＲｂＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキレンラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシアルキル基は任意選択的に置換される。
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシカルボニル基は任意選択的に置換される。
「アリールオキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは本明細書中に定義のアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールオキシ基は任意選択的に置換される。
「アルキルアミニル」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中、各Ｒａは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「ハロアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのハロ置換基を含むアルキルアミニル基である。「ヒドロキシルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキルアミニル基である。「アミジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。「グアニジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニル基、ハロアルキルアミニル基、ヒドロキシルアルキルアミニル基、アミジニルアルキルアミニル基、および／またはグアニジニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
「アミニルアルキル」は、少なくとも１つのアミニル置換基（−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を含むアルキル基をいう。アミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
「アミニルアルキルアミニル」は、式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂはアミニルアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
「アルキルカルボニルアミニル」は、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。アルケニルカルボニルアミニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むアルキルカルボニルアミニルである。アルケニルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。
「アルキルアミニルアルキル」は、少なくとも１つのアルキルアミニル置換基を含むアルキル基をいう。アルキルアミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
「アミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
「アルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少なくとも１つはアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
「アミニルカルボニルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルアルキル基は任意選択的に置換される。
「アミニルカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはシクロアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができる。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」などの場合）は、任意選択的に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アラルキル基は任意選択的に置換される。
「カルボキシアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のカルボキシ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、カルボキシアルキル基は任意選択的に置換される。
「シアノアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノアルキル基は任意選択的に置換される。
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素原子および水素原子のみからなり、この環は縮合環系または架橋環系を含むことができ、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部に結合する安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルをいう。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、環内に１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキルである。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキル（またはシクロアルケニル）基は任意選択的に置換される。
「シアノシクロアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂはシクロアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
「シクロアルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはシクロアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少なくとも１つはシクロアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換される。
「縮合」は、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合した本明細書中に記載の任意の環構造をいう。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が窒素原子で置換される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。
「ハロアルキル」は、１つまたはそれを超える上記定義のハロラジカルによって置換された上記定義のアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルなど）。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換される。
「ハロアルコキシ（ｈａｌｏｌｋｏｘｙ）」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む本明細書中に定義のハロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルコキシ基は任意選択的に置換される。
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、２〜１２個の炭素原子ならびに１〜６個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子からなる安定な３〜１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができ；ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化され；窒素原子は任意選択的に四級化され；ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和している。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。「ヘテロシクリルアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、および／またはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）アミニル基は任意選択的に置換される。
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロシクリルラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意選択的に置換される。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換される。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、１〜６個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含む５〜１４員の環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であってよく、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができ；ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてよく；窒素原子は任意選択的に四級化されていてよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。「ヘテロアリールアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、および／またはヘテロアリールアミニル基は任意選択的に置換される。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロアリールラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は任意選択的に置換される。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換される。
「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキル基をいう。−ＯＨ置換基は、第一級炭素、第二級炭素、または第三級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキル基は任意選択的に置換される。
「チオアルキル」は、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、チオアルキル基は任意選択的に置換される。
本明細書中で使用される用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が、非水素原子（ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）；基（ヒドロキシル基、アルコキシ基およびエステル基など）中の酸素原子；基（チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基など）中の硫黄原子；基（アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンなど）中の窒素原子；基（トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基など）中のケイ素原子；および他の種々の基中の他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されない）への結合によって置き換えられる、上記の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニルシクロアルキルアルキル（ａｍｉｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ）、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアミニルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル）のいずれかを意味する。「置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子がヘテロ原子（オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基中の酸素；および基（イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなど）中の窒素など）へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）に置き換えられる上記基のいずれかを意味する。例えば、「置換」には、１つまたはそれを超える水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇおよび−ＳＯ２ＮＲｇＲｈに置き換えられる上記基のいずれかが含まれる。「置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈに置き換えられる上記基のいずれかを意味する。前述では、ＲｇおよびＲｈは、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換」は、さらに、１つまたはそれを超える水素原子が、アミニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミニル基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基および／またはヘテロアリールアルキル基への結合に置き換えられる上記基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の各々は、１つまたはそれを超える上記置換基に任意選択的に置換されてもよい。
「求電子剤」または「求電子部分」は、求核剤（例えば、孤立電子対、負電荷、部分的負電荷、および／または過剰な電子を有する部分、例えば、−ＳＨ基）と反応することができる任意の部分である。求電子剤（ｅｌｅｃｔｒｏｈｉｌｅ）は、典型的には、電子不足であるか、電子不足の原子を含む。一定の実施形態では、求電子剤（ｅｌｅｃｔｒｏｈｉｌｅ）は、正電荷または部分的正電荷を含むか、正電荷または部分的正電荷を含む共鳴構造を有するか、電子の非局在化または分極により１つまたはそれを超える正電荷または部分的正電荷を含む原子が得られる部分である。いくつかの実施形態では、求電子剤は、共役二重結合を含む（例えば、α，β−不飽和カルボニル化合物またはα，β−不飽和チオカルボニル化合物）。
用語「有効量」または「治療有効量」は、意図する適用（以下に定義の疾患処置が含まれるが、これらに限定されない）を達成するのに十分な本明細書中に記載の化合物の量をいう。治療有効量は、意図する処置への適用（ｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置される被験体および病状（例えば、被験体の体重および年齢、病状の重症度、および投与様式など）に応じて変動してよく、当業者によって容易に決定することができる。本用語は、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低下）を誘導する用量にも適用する。特定の用量は、選択した特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および保有される物理的送達系に応じて変動する。
本明細書中で使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、障害、または病状に関して有利または望ましい結果（治療的利点および／または予防的利点が含まれるが、これらに限定されない）を得るためのアプローチをいう。治療的利点は、処置される基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利点は、被験体が依然として基礎障害を罹患し得るにもかかわらず、被験体において改善が認められるように基礎障害に関連する１つまたはそれを超える生理学的症状の根絶または改善をもって達成される。一定の実施形態では、予防的利点について、組成物を、疾患が診断されていないかもしれない場合でさえ、特定の疾患を発症するリスクのある被験体または疾患の１つまたはそれを超える生理学的症状が報告されている被験体に投与する。
「治療効果」は、本用語を本明細書中で使用する場合、上記の治療的利点および／または予防的利点を含む。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の症状の発生の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の進行の遅延、停止、もしくは逆転、またはその任意の組み合わせが含まれる。
用語「共投与」、「〜と組み合わせた投与」、およびその文法上の等価物は、本明細書中で使用する場合、２つまたはそれを超える薬剤の動物（ヒトが含まれる）への投与であって、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に被験体内に存在する、投与を含む。共投与には、個別の組成物の共投与、個別の組成物の異なる時間の投与、または両薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない）および有機酸（例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない）を使用して形成される塩をいう。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩をいう。これらの塩を、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製する。無機塩基由来の塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を互換的に使用し、これらの用語は、標的タンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃなど）の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアンタゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も本定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長、または拡大に関連する。
用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、標的タンパク質の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アゴニスト」を、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増強する化合物も本定義内に具体的に含まれる。
本明細書中で使用する場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例には、単純または複雑な有機分子または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が含まれる。種々の化合物（例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、および種々のコア構造に基づいた合成有機化合物）を合成することができる。さらに、種々の天然供給源（例えば、植物性または動物性の抽出物など）からスクリーニングのための化合物を得ることができる。
「シグナル伝達」は、細胞内応答を誘発するために刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞中または細胞内に伝達される過程である。シグナル伝達経路の調整因子は、同一の特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１つまたはそれを超える細胞タンパク質の活性を調整する化合物をいう。調整因子は、シグナル伝達分子の活性を増強する（アゴニスト）または抑制する（アンタゴニスト）ことができる。
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法薬を含む。「化学療法」は、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、もしくは吸入、または坐剤の形態が含まれる）によるがん患者への１つまたはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤の投与を意味する。
用語「細胞増殖」は、***の結果として細胞数が変化した現象をいう。本用語はまた、増殖シグナルに一致して細胞の形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を含む。
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物学的に活性な薬剤が、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して、標的との直接または間接的な相互作用を介して標的シグナル伝達活性を優先的に低下させるその薬剤の能力をいう。
「被験体」は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物をいう。本明細書中に記載の方法は、ヒト治療および動物への応用の両方で有用であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
「哺乳動物」には、ヒトならびに飼育動物（実験動物および愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など）および非飼育動物（例えば、野生動物など）の両方が含まれる。
「放射線療法」は、当業者に公知の日常的な方法および組成物を使用して、被験体を放射線放出体（α粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム放射性核種およびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、β放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）など）、または高エネルギー放射線（Ｘ線、γ線、および中性子が含まれるが、これらに限定されない）に暴露することを意味する。
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、１つまたはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤を、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、または吸入、または坐剤の形態が含まれる）によってがん患者に投与することを意味する。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって本明細書中に記載の生物学的に活性な化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）に変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆体をいう。いくつかの態様では、プロドラッグは、被験体への投与時は不活性であるが、例えば、加水分解によってｉｎ ｖｉｖｏで活性な化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出といった利点を付与する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ
ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグは、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ら，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方が本明細書中で参考として完全に組み込まれる）で考察されている。用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。活性化合物のプロドラッグを、本明細書中に記載されるように、典型的には、日常的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかにて修飾を切断して親活性化合物となるような方法で活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にこれらの基が切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体を含む活性化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、被験体の体内で起こる事象をいう。
本明細書中に開示の発明はまた、１つまたはそれを超える原子が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることによって同位体標識された構造（Ｉ）の全ての薬学的に許容され得る化合物を含むことを意味する。開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなど）が含まれる。これらの放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって化合物の有効性を決定または測定するのを補助するのに有用であり得る。一定の同位体標識した構造（Ｉ）の化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物）は、薬物および／または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込みの容易さおよび検出の容易さの見地から、この目的に特に有用である。
重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要な投薬量の減少）を得ることができ、それ故、いくつかの状況下で好ましい。
陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）での置換は、基質受容体占有率の試験のための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。同位体標識された構造（Ｉ）の化合物を、一般に、当業者に公知の従来技術または前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した下記の調製および実施例に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。
本明細書中に開示の発明はまた、開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物を含むことを意味する。かかる代謝産物は、例えば、主に酵素過程による投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生成するのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与する工程を含む過程によって生成された化合物を含む。かかる生成物を、典型的には、検出可能な用量の本発明の放射性標識化合物を動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）に投与し、十分な時間代謝させ、その変換生成物を尿、血液、または他の生物サンプルから単離することによって同定する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
しばしば、結晶化により本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１つまたはそれを超える溶媒分子と共に１つまたはそれを超える本発明の化合物の分子を含む凝集体をいう。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。したがって、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる）および対応する溶媒和形態として存在し得る。いくつかの態様では、本発明の化合物は真の溶媒和物であり、一方で、他の場合、本発明の化合物は、外来性の水のみを保持するか、水といくつかの外来性の溶媒との混合物である。
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載の環境事象が起こっても起こらなくてもよいこと、および記載事項が前記事象または環境が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと、および記載事項が置換されたアリールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と哺乳動物（例えば、ヒト）への生物学的に活性な化合物の送達用として当技術分野で一般に許容されている媒質との製剤をいう。かかる媒質には、該化合物のための全ての薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤が含まれる。
「薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤」には、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物での使用が許容できるとして承認されている任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたはそれを超える不斉中心を含むことができ、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）型または（Ｓ）型としてか、アミノ酸の場合（Ｄ）型または（Ｌ）型として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれることを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、従来技術（例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出）を使用して分割することができる。各鏡像異性体の調製／単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（またはラセミ体の塩もしくは誘導体）の分離が含まれる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学非対称の中心を含む場合、特に指定されない限り、該化合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。
本発明は、本発明の化合物の回転異性体および高次構造が制限された状態の全ての様式を含む。
「立体異性体」は、同一の結合によって結合した同一の原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、「鏡像異性体」が含まれる。鏡像異性体は、２つの立体異性体であって、その２つの分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体をいう。
「互変異性体」は、分子の一方の原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動をいう。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
本明細書中で使用した化学命名プロトコールおよび構造線図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．０７ソフトウェアプログラムおよび／またはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１１．０．１ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修正形態である。本明細書中で使用した複雑な化学名について、置換基を、典型的には、置換基が結合している基の前に命名する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。下記を除いて、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合すると考えられるいくつかの炭素原子上の全ての結合を除いた全ての結合を本明細書中の化学構造線図中で特定する。
化合物
１つの態様では、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質に選択的に結合し、そして／またはこれらを調整することができる化合物を提供する。化合物は、アミノ酸との反応によってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質を調整することができる。理論に拘束されることを望まないが、本出願者らは、いくつかの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステインとの共有結合の形成によって本発明の化合物がＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と選択的に反応すると考える。システイン１２への結合により、本発明の化合物は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのスイッチＩＩを不活性段階に閉じ込めることができる。この不活性段階は、ＧＴＰおよびＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳで認められるものと異なり得る。いくつかの本発明の化合物はまた、スイッチＩの高次構造を乱すことができる。いくつかの本発明の化合物は、ＧＴＰよりもむしろＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへの結合を優先し、したがって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳを不活性なＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧＤＰ結合状態に隔離し得る。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへのエフェクター結合がスイッチＩおよびＩＩの高次構造に高度に影響を受けやすいので、これらの化合物の不可逆的結合がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの下流シグナル伝達を破壊し得る。
上で述べたように、本発明の１つの実施形態において、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質の調整因子としての活性を有する化合物が提供される。いくつかの実施形態において、それらの化合物は、以下の構造（Ｉ）：
Figure 2017528498
 （式中：
Ｇ１およびＧ２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌは、結合、ＮＲまたはアルキレンであり；
Ｇ１がＮである場合、Ｘは、結合またはＣＨ２であるか；またはＧ１がＣＨである場合、Ｘは、結合、ＮＲまたはＯであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、そのアリールまたはヘテロアリーレンは、Ｒ５およびＲ６で置換され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ３ａおよび１つのＲ３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りのＲ３ａおよびＲ３ｂの各々は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ３ｂは、１つのＲ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、各Ｒ３ａおよび残りの各Ｒ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；または１つのＲ３ｂは、Ｒ５またはＲ６のうちの一方と接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、各Ｒ３ａおよび残りの各Ｒ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ４ａおよび１つのＲ４ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りのＲ４ａおよびＲ４ｂの各々は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ４ｂは、１つのＲ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、各Ｒ４ａおよび残りの各Ｒ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ５もしくはＲ６のうちの一方は、１つのＲ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、Ｒ５もしくはＲ６の他方は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノカルボニルであり；
ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有するか、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体である。
構造（Ｉ）の化合物の一定の実施形態において、Ｇ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｇ２は、Ｎであり、Ｘは、結合またはＣＨ２であり、他の全ての置換基および変数は、上で定義された通りである。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）または（Ｉｊ）：
Figure 2017528498
 のうちの１つを有し、式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノカルボニルであり；
ＡおよびＢは、各々独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＲ’またはＣＨＲ５ａであり、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミニルアルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨＲ５ａであり；
Ｗは、Ｈ、−ＮＨ２またはオキソであり；
Figure 2017528498
 は、各々独立して、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合である。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、Ｅの構造は特に制限されない。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求核剤と反応することができる部分が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式（例えば、１．４−共役付加）で適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Ｅは、電子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも１つの原子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Ｅは、（例えば、結合の分極によって）部分的正電荷が１つの原子上（例えば、炭素原子上）に存在するように結合を形成する２つの原子の電気陰性度が十分に異なる１つまたはそれを超える結合を含む。当該分野で公知の炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素結合、または種々の脱離基への炭素結合を含むＥ部分は、かかるＥ部分の例である。
前述の一定の実施形態において、Ｅは、以下の構造：
Figure 2017528498
 を有し、式中：
Figure 2017528498
 は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Figure 2017528498
 が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Figure 2017528498
 が、三重結合である場合；Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルである。
一定の実施形態では、
Figure 2017528498
 が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
いくつかの前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
前述の実施形態の他のいくつかにおいて、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ７）−であり、Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ７は、−ＣＮである。他の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＨである。
前述の実施形態のいずれかのなおもさらなる実施形態において、Ｅは、以下の構造：
Figure 2017528498
 を有し、式中：
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
いくつかの他の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
前述の実施形態のいずれかのさらに他の実施形態において、Ｅは、以下の構造：
Figure 2017528498
 を有し、式中：
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルである。
Ｅのさらに異なる実施形態は、以下の構造：
Figure 2017528498
 を含み、式中、Ｑは、上で定義された通りであり、Ｒ”は、ハロメチルまたはヘテロシクリル、例えば、クロロメチル、フルオロメチルまたはオキシラニル（ｏｘｉｒａｎｅｙｌ）である。
したがって、いくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ’）、（Ｉｆ’）、（Ｉｇ’）、（Ｉｈ’）、（Ｉｉ’）：
Figure 2017528498
 のうちの１つを有し、式中：
Figure 2017528498
 は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Figure 2017528498
 が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Figure 2017528498
 が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルである。
「Ｘ」ならびにＲ１、Ｒ５およびＲ６が分子の残りに結合している正確な位置は、限定されず、典型的には、最適な活性が得られるように選択されるか、または他の薬物様特性を最適にするように選択される。いくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉａ”）、（Ｉｂ”）、（Ｉｃ”）、（Ｉｄ”）、（Ｉｅ”）、（Ｉｆ”）、（Ｉｇ”）；（Ｉｈ”）または（Ｉｊ’）：
Figure 2017528498
Figure 2017528498
 のうちの１つを有する。
異なる位置にＸの結合を有する化合物の他の例としては、以下の化合物のうちの１つ：
Figure 2017528498
 が挙げられる。
理論に拘束されることを望まないが、出願人は、Ｒ１置換基の正確な選択が（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成することができる。
前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、非置換である。他の実施形態において、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかのさらなる実施形態において、そのＣ１〜Ｃ６アルキルは、１つまたはそれを超えるハロで置換される。前述の実施形態のいずれかにおいて、ハロは、クロロまたはフルオロである。
なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、アリール、例えば、フェニルまたはナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）である。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、以下の構造：
Figure 2017528498
 のうちの１つを有する。
さらにいくつかの異なる例において、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、１つまたはそれを超える窒素原子を含むヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、インダゾリルであり、例えば、Ｒ１は、いくつかの実施形態において、以下の構造：
Figure 2017528498
 を有する。
Ｑ部分は、典型的には、Ｅの反応性（すなわち、求電子性）を最適にするように選択される。前述の化合物のいずれかの他のいくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。なおもさらなる実施形態において、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ７）−である。なおも他の実施形態において、Ｑは、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの異なる実施形態において、Ｑは、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
前述のさらなる実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルアルキル、例えば、２−ヒドロキシルアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０の各々が、Ｈである。
さらなる実施形態において、Ｒ１０は、アルキルアミニルアルキルであり、例えば、Ｒ１０は、いくつかの実施形態において、以下の構造：
Figure 2017528498
 を有する。
他の実施形態において、Ｒ１０は、ヒドロキシルアルキル、例えば、２−ヒドロキシルアルキルである。
いくつかの異なる実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、接合して炭素環式環、例えば、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはフェニル環を形成する。
前述のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実施形態において、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。場合によっては、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのタンパク質の１２位のシステイン残基に結合し得る。様々な実施形態のＥ部分の非限定的な例としては、以下の構造：
Figure 2017528498
Figure 2017528498
 のうちの１つのＥが挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ｅは、
Figure 2017528498
 である。いくつかの実施形態において、Ｅは、
Figure 2017528498
 である。いくつかの実施形態において、Ｅは、
Figure 2017528498
 である。
前述の様々な実施形態において、Ｘは、結合である。他の実施形態において、Ｘは、ＣＨ２である。なおもさらなる実施形態において、Ｇ１は、ＣＨであり、Ｘは、ＮＲまたはＯであり、例えば、いくつかの実施形態において、Ｇ１がＣＨである場合、ＸはＮＨである。
Ｌは、Ｅ基がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質と結合を形成するために適切な空間および／または配向を提供するように選択され得る。前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｌは、結合である。前述の他の実施形態において、Ｌは、アルキレンである。いくつかの実施形態において、そのアルキレンは、置換される。他の実施形態において、そのアルキレンは、非置換である。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
一定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂはＨである。
一定の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａはＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂのそれぞれはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂはＨである。
他の実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂはＨである。
他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂがＲ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂがＲ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
なおも他の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａまたはＲ４ａは、アミニルカルボニルである。例えば、一定の実施形態において、そのアミニルカルボニルは、
Figure 2017528498
 である。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ３ａまたはＲ４ａは、シアノである。他の実施形態において、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、−ＯＨである。他の実施形態において、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、ヒドロキシルアルキル、例えば、ヒドロキシルメチルである。
いくつかの実施形態において、ｍ１は、１である。他の実施形態において、ｍ１は、２である。なおもさらなる実施形態において、ｍ１は、３である。異なる実施形態において、ｍ２は、１である。他のいくつかの実施形態において、ｍ２は、２である。なおもさらなる実施形態において、ｍ２は、３である。
前述の化合物のいずれかの他のいくつかの特定の実施形態において、ｍ１は、１であり、ｍ２は、１である。他の実施形態において、ｍ１は、１であり、ｍ２は、２である。さらに他の実施形態において、ｍ１は、２であり、ｍ２は、２である。さらなる実施形態において、ｍ１は、１であり、ｍ２は、３である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｇ１およびＧ２は、各々独立して、ＮおよびＣＨから選択される。いくつかの実施形態において、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、Ｎであり、Ｇ１は、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｇ１およびＧ２の各々は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｇ１およびＧ２の各々は、Ｎであり、ｍ１およびｍ２の各々は、２である。他のいくつかの実施形態において、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、ＣＨである。他の実施形態において、Ｇ１およびＧ２の各々は、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、ＣＨである。
様々な異なる実施形態において、上記化合物は、下記の表１に示される構造のうちの１つを有する：
Figure 2017528498
Figure 2017528498
Figure 2017528498
Figure 2017528498
Figure 2017528498
表１中の各化合物を調製し、質量分析および／または１Ｈ ＮＭＲによって解析した。例示的な合成手順は、下記および実施例に詳細に記載される。化合物が調製され得る一般的な方法を下記に提供する。
本説明では、置換基の組み合わせおよび／または記載の式の変形形態は、かかる寄与によって安定な化合物が得られる場合に限り、容認されると理解される。
当業者は、本明細書中に記載の化合物の調製プロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要があり得るとも認識するであろう。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシに適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適切な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、およびトリチルなどが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、アルキルエステル、アリールエステル、またはアリールアルキルエステルが含まれる。保護基を、当業者に公知であり、本明細書中に記載の標準的技術にしたがって任意選択的に付加または除去する。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。当業者が認識するように、保護基はまた、ポリマー樹脂（Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、または２−クロロトリチル−クロリド樹脂など）であり得る。
当業者は、かかる本発明の化合物の保護された誘導体自体は薬理学的活性を保有しなくてよいが、誘導体を哺乳動物に投与し、体内で代謝後に薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることも認識するであろう。したがって、かかる誘導体を、「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本発明の全ての化合物を、当業者に公知の方法による適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩を、標準的技術によってその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換することができる。
以下の一般的反応スキームは、構造（Ｉ）の化合物：
Figure 2017528498
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグの例示的な作製方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ、ｍ１、ｍ２およびＥは、本明細書中で定義される通りである。これらの化合物を同様の方法によってまたは当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって当業者が調製することができる場合があることが理解される。下記に記載されるものと類似の様式で、適切な出発成分を使用し、必要に応じた合成パラメーターの修正によって以下に具体的に例示されていない構造（Ｉ）の他の化合物を当業者が調製することができる場合があることも理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩおよびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）を参照のこと）、本発明に記載のように調製することができる。
Figure 2017528498
構造（Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ａ７）の実施形態は、一般的反応スキーム１（「方法Ａ」）にしたがって調製され得、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１およびｍ２は、本明細書中の上記で定義された通りである。一般的反応スキーム１に示されているように、構造Ａ１の化合物は、販売者から購入することができるか、または当業者によく知られている方法にしたがって調製され得る。Ａ１に関して、「ＬＧ」は、適切な脱離基を表し、「Ａ」は、Ｒ２の前駆体である、アリール環またはヘテロアリール環を表す。Ａ１とヘテロ環Ａ２との反応によって、Ａ３が得られる。Ａ２に適切な保護基としては、一般的反応スキーム１に示されているようなブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ならびに当該分野で公知の他の保護基が挙げられる。所望のＲ２構造を調製するために、必要に応じてＡ３のさらなる反応を行ってもよい。次いで、Ａ３をＳｕｚｕｋｉ条件下で反応させるとＡ４を得ることができ、ここで、「Ｂ」は、Ｒ１の適切な前駆体であり、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で反応性である、アリール環またはヘテロアリール環（例えば、ボロン酸）を表す。Ａ４の脱保護の後、酸塩化物（または他の適切な部分、例えば、酸塩化物または塩化スルホニル）および適切な活性化試薬を用いたアシル化によって、Ａ７が得られる。
一般的反応スキームＩは、構造（Ｉ）の化合物の例示的な調製方法を示しているだけであって、異なる置換および／またはリンカー（例えば、Ｘ）などを有する構造（Ｉ）の化合物の調製方法をはじめとした他の方法も利用可能であることに注意すべきである。
当業者は、上記スキームの一定の修正により構造（Ｉ）の化合物の異なる実施形態を調製することが可能であると認識するであろう。例えば、例示を容易にするために、上記スキームは、Ｘが結合である構造（Ｉ）の化合物の調製を示している。しかし、当業者は、ＸがＣＨ２、ＮＲまたはＯである化合物が、以下の構造：
Figure 2017528498
 （式中、Ｒ’はＨ、保護基またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のうちの１つを有するヘテロ環を置換することによって；または適切なアラルキルもしくはヘテロアラルキルを「Ａ」部分として使用することによって調製され得ることを容易に認識するであろう。
さらに、当業者は、上に示された例示的な合成工程を様々な順序で行うことができると容易に認識するであろうことに注意すべきである。例えば、アシル化は、実施例に例証されるようにＳｕｚｕｋｉカップリングの前に行われ得る。当業者は、以下の実施例を考慮して、上記の一般的スキームの他の修正を導き出すことができる。
薬学的組成物
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか１つ（または複数）および薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は経口投与のために製剤化されている。他の実施形態では、薬学的組成物は注射のために製剤化されている。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に開示の化合物およびさらなる治療薬（例えば、抗がん剤）を含む。かかる治療薬の非限定的な例を、本明細書中の以下に記載する。
適切な投与経路には、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所への投与が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ほんの一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内への注射、ならびに髄腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内への注射が含まれる。
一定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、全身様式よりもむしろ局所に、例えば、しばしばデポー調製物または徐放製剤に含めた化合物の器官への直接注射を介して投与する。特定の実施形態では、長時間作用性製剤を、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与する。さらに、他の実施形態では、薬物を、標的化された薬物送達系、例えば、器官特異的抗体をコーティングしたリポソームに含めて送達する。かかる実施形態では、リポソームは、器官にターゲティングされ、器官によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、急速放出製剤の形態、長期放出製剤の形態、または中期放出製剤の形態で提供する。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を局所投与する。
本発明の化合物は、広い投薬範囲で有効である。例えば、成人の処置では、０．０１〜１０００ｍｇ／日、０．５〜１００ｍｇ／日、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／日の投薬量がいくつかの実施形態で使用される投薬量の例である。例示的投薬量は１０〜３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置すべき被験体、処置すべき被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、単回用量で投与する。典型的には、薬剤を迅速に導入するためのかかる投与は注射（例えば、静脈内注射）による。しかし、必要に応じて他の経路を使用する。本発明の化合物の単回用量を、急性状態の処置のために使用することもできる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、複数回用量で投与する。いくつかの実施形態では、投与は、１日あたりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超える。他の実施形態では、投与は、およそ１ヶ月に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、１日おきに１回である。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤を共に約１回／日〜約６回／日投与する。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与を、約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与を、約６日間、１０日間、１４日間、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合、継続投与を行い、必要な限り投与を維持する。
本発明の化合物の投与を、必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、例えば、慢性効果を得る処置のために継続して長期に投与する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、複数の投薬量で投与する。被験体間で化合物の薬物動態が変動するので、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが当該分野で公知である。本開示を考慮した日常的試験によって本発明の化合物の投与レジメンを見出すことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、薬学的組成物に製剤化する。特定の実施形態では、薬学的組成物を、活性化合物の、薬学的に使用することができる調製物への加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用する従来の様式で製剤化する。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、本明細書中に記載の薬学的組成物の製剤化に適切なように使用する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ
Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。一定の実施形態では、記載の化合物を、併用療法を目的として構造（Ｉ）の化合物を他の有効成分と混合した薬学的組成物として投与する。以下の併用療法の節および本開示を通して記載の活性物質の全ての組み合わせが本明細書中に含まれる。特定の実施形態では、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を含む。
薬学的組成物は、本明細書中で使用する場合、構造（Ｉ）の化合物の他の化学成分（キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤など）との混合物をいう。一定の実施形態では、薬学的組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した処置方法または使用方法の実施の際、治療有効量の本明細書中に提供した構造（Ｉ）の化合物を、薬学的組成物に含めて処置すべき疾患、障害、または病状を有する哺乳動物に投与する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。一定の実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、ならびに他の要因に応じて変動する。本明細書中に記載の化合物を単独で使用するか、混合物の成分として１つまたはそれを超える治療薬と組み合わせて使用する。
１つの実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を、水溶液に含めて製剤化する。特定の実施形態では、水溶液は、ほんの一例として、生理学的に適合性を示す緩衝液（ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液など）から選択される。他の実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を、経粘膜投与のために製剤化する。特定の実施形態では、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書中に記載の化合物を他の非経口注射のために製剤化するさらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含む。特定の実施形態では、かかる溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
別の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、経口投与のために製剤化されている。本明細書中に記載の化合物は、活性化合物を、例えば、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることにより製剤化されている。種々の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、経口投薬形態で製剤化し、この形態には、ほんの一例として、錠剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、および懸濁液などが含まれる。
一定の実施形態では、経口使用用の薬学的調製物を、１つまたはそれを超える固体賦形剤を１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物と混合し、任意選択的に得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な佐剤の添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得る。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；またはその他（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなど）などの充填剤である。特定の実施形態では、崩壊剤を任意選択的に添加する。崩壊剤には、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）が含まれる。
１つの実施形態では、１つまたはそれを超える適切なコーティングを有する投薬形態（糖衣錠コアおよび錠剤など）を提供する。特定の実施形態では、濃縮糖溶液を、投薬形態のコーティングのために使用する。糖溶液は、任意選択的に、さらなる成分（ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物など）を含む。染料および／または色素も、任意選択的に、識別目的のためにコーティングに添加する。さらに、染料および／または色素を、任意選択的に、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために使用する。
一定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、他の経口投薬形態に製剤化されている。経口投薬形態には、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作製された密封軟カプセルが含まれる。特定の実施形態では、プッシュフィットカプセルは、１つまたはそれを超える充填剤との混合物中に有効成分を含む。充填剤には、ほんの一例として、ラクトース、結合剤（デンプンなど）、および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに、任意選択的に、安定剤が含まれる。他の実施形態では、軟カプセルは、適切な液体に溶解または懸濁した１つまたはそれを超える活性化合物を含む。適切な液体には、ほんの一例として、１つまたはそれを超える脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが含まれる。さらに、安定剤を任意選択的に添加する。
他の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、口内または舌下投与のために製剤化されている。口内または舌下投与に適切な製剤には、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジ、またはゲルが含まれる。さらなる他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射のために製剤化されている（ボーラス注射または連続注入に適切な製剤が含まれる）。特定の実施形態では、注射用製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル中）または多用量容器中に存在する。防腐剤を、任意選択的に、注射製剤に添加する。さらなる他の実施形態では、薬学的組成物は、無菌の油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液として非経口注射に適切な形態で製剤化されている。非経口注射製剤は、任意選択的に、製剤化剤（懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤など）を含む。特定の実施形態では、非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらなる実施形態では、活性化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）の懸濁液を、適切な油性注射懸濁液として調製する。本明細書中に記載の薬学的組成物での使用に適切な親油性の溶媒またはビヒクルには、ほんの一例として、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）、またはリポソームが含まれる。一定の特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど）を含む。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤または高濃度の溶液を調製可能にするために化合物の溶解性を増大させる剤を含む。あるいは、他の実施形態では、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌発熱性物質不含水）で構成するための粉末形態である。
さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物を局所投与する。本明細書中に記載の化合物は、種々の局所投与可能な組成物（溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリーム、または軟膏など）に製剤化されている。かかる薬学的組成物は、任意選択的に、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤、および防腐剤を含む。
さらに他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、経皮投与のために製剤化されている。特定の実施形態では、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散される親油性乳濁液または緩衝水溶液であり得る。種々の実施形態では、かかるパッチを、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド型の送達のために構築する。さらなる実施形態では、構造（Ｉ）の化合物を、イオン導入パッチなどを用いて経皮送達する。一定の実施形態では、経皮パッチにより、構造（Ｉ）の化合物が制御送達される。特定の実施形態では、律速膜の使用またはポリマーマトリックスまたはゲル内に化合物を捕捉することによって吸収速度を低下させる。別の実施形態では、吸収促進剤を使用して吸収を増大させる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚の通過を補助する薬学的に許容され得る吸収性溶媒が含まれる。例えば、１つの実施形態では、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択的にキャリアとともに化合物を含むリザーバ、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達させるための任意選択的な律速バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段を含む帯具の形態である。
他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、吸入による投与のために製剤化されている。吸入による投与に適切な種々の形態には、エアロゾル、ミスト、または粉末が含まれるが、これらに限定されない。任意の構造（Ｉ）の化合物のいずれかの薬学的組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス）を使用した加圧パックまたは噴霧器から提供するエアロゾルスプレーの形態で送達させることが都合が良い。特定の実施形態では、加圧エアロゾルの投薬単位を、一定量を送達させるための弁を設けることによって決定する。一定の実施形態では、ほんの一例として、吸入器または注入器で用いる、化合物と適切な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含むゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。
さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、従来の坐剤基剤（カカオバターまたは他のグリセリドなど）および合成ポリマー（ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなど）を含む直腸組成物（浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸など）に含めて製剤化されている。組成物の坐剤形態では、低融点ワックス（任意選択的にカカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などであるが、これらに限定されない）が最初に融解する。
一定の実施形態では、薬学的組成物は、活性化合物の加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用した任意の従来の様式で薬学的に使用することができる調製物に製剤化されている。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、任意選択的に適宜使用する。構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、従来の様式で（ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮プロセスなどによる）製造する。
薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤および有効成分としての少なくとも１つの本明細書中に記載の構造（Ｉ）の化合物を含む。有効成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態または薬学的に許容され得る塩の形態である。さらに、本明細書中に記載の方法および薬学的組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形としても公知）、および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物の全ての互変異性体が本明細書中に示す化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載の化合物は、非溶媒和形態および薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との溶媒和形態を含む。本明細書中に示す化合物の溶媒和形態も本明細書中に開示されると見なされる。さらに、薬学的組成物は、任意選択的に、他の医薬または医薬品、キャリア、アジュバント（防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、および／または他の薬学的に有益な物質など）を含む。
本明細書中に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、または液体を形成するための１つまたはそれを超える不活性の薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアを使用して化合物を製剤化する工程を含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ、および坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物には、化合物が溶解した溶液、化合物を含む乳濁液、または本明細書中に開示の化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル、懸濁液、およびクリームが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の薬学的組成物の形態には、溶液または懸濁液、使用前に液体に含めて溶液または懸濁液にするのに適切な固体、または乳濁液が含まれる。これらの組成物はまた、任意選択的に、少量の非毒性補助物質（湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤など）を含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物は、実例として、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態を取る。典型的には、組成物を溶液または懸濁液として投与した場合、薬剤の第１の部分が溶液中に存在し、薬剤の第２の部分が液体マトリックス中の懸濁液中に、粒状の形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物にはゲル製剤が含まれる。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
一定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として１つまたはそれを超えるポリマーを含む。有用なポリマーには、水溶性ポリマー（セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）など）および水不溶性ポリマー（架橋カルボキシル含有ポリマーなど）が含まれる。本明細書中に記載の一定の薬学的組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリラートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な薬学的組成物は、任意選択的に、構造（Ｉ）の化合物の溶解性を補助する溶解補助剤も含む。用語「溶解補助剤」には、一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液を形成する剤が含まれる。一定の許容され得る非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）は、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、およびグリコールエーテルと同様に、溶解補助剤として有用である。
さらに、有用な薬学的組成物は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるｐＨ調整剤または緩衝剤（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにシトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどのバッファが含まれる）を含む。かかる酸、塩基、およびバッファは、組成物のｐＨを許容され得る範囲内に維持するために必要な量で含まれる。
さらに、有用な組成物はまた、任意選択的に、組成物の重量オスモル濃度を許容され得る範囲にするのに必要な量で１つまたはそれを超える塩を含む。かかる塩には、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素の陰イオンを有する塩が含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。
他の有用な薬学的組成物は、任意選択的に、微生物の活動を阻害するための１つまたはそれを超える防腐剤を含む。適切な防腐剤には、水銀含有物質（メルフェンおよびチオメルサールなど）；安定化二酸化塩素；ならびに第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、およびセチルピリジニウムクロリドなど）が含まれる。
さらなる他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するか他の目的のための１つまたはそれを超える界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が含まれる。
さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するための１つまたはそれを超える抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
一定の実施形態では、水性懸濁液組成物を、単回用量の再度密封できない容器にパッケージングする。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合、複数回用量の再度密封可能な容器を使用する。
別の実施形態では、疎水性薬学的化合物のための他の送達系を使用する。リポソームおよび乳濁液は、本明細書中で有用な送達用ビヒクルまたはキャリアの例である。一定の実施形態では、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用する。さらなる実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、徐放系（治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなど）を使用して送達させる。種々の徐放材料が本明細書中で有用である。いくつかの実施形態では、徐放カプセルは、数週間から１００日間までにわたって化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性のために、さらなるタンパク質安定化ストラテジーを使用する。
一定の実施形態では、本明細書中に記載の製剤は、１つまたはそれを超える抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定剤を含む。かかる安定剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルファートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの２価の陽イオン；または（ｎ）その組み合わせ。
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物中に提供された１つまたはそれを超える化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％未満である。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％を超える。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％の範囲である。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％の範囲である。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇに等しいか、あるいはこれら未満である。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、、０．１５ｇ、０．２ｇ、、０．２５ｇ、０．３ｇ、、０．３５ｇ、０．４ｇ、、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲である。
キット／製品
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供する。いくつかの実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は、バイアルおよびチューブなどの１つまたはそれを超える容器（各容器は本明細書中に記載の方法で使用すべき個別の要素のうちの１つを含む）を入れるために区画化されている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
本明細書中に提供した製品は、包装材料を含む。医薬製品の包装で用いる包装材料には、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、および同第５，０３３，２５２号に見いだされる包装材料が含まれる。薬学的包装材料の例には、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図する投与様式および処置様式に適切な任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。例えば、容器は、任意選択的に組成物中または本明細書中に開示の別の薬剤と組み合わせた１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物を含む。容器は、任意選択的に、無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静注用溶液バッグまたはバイアルである）。かかるキットは、任意選択的に、識別用の説明もしくはラベルまたは本明細書中に記載の方法におけるその使用に関する指示と共に化合物を含む。
例えば、キットは、典型的には、１つまたはそれを超えるさらなる容器を含み、各容器は、本明細書中に記載の化合物の使用について商業的観点および使用者の観点から望ましい１つまたはそれを超える種々の材料（任意選択的に濃縮形態の試薬および／またはデバイス）を有する。かかる材料の非限定的な例には、バッファ、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物および／または使用についての説明を列挙したキャリア、パッケージ、容器、バイアル、および／またはチューブのラベル、ならびに使用のための指示を含む添付文書が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、説明書一式も含まれるであろう。ラベルは、任意選択的に、容器上または容器と共に存在する。例えば、ラベルを形成する文字、数字、または他の符号を容器自体に付着させるか、成形するか、エッチングする場合、ラベルは容器上に存在し、容器を保持もする貯蔵容器またはキャリア内に、例えば、添付文書としてラベルが存在する場合、ラベルは容器と共に存在する。さらに、ラベルを、内容物が特定の治療に適用するために使用すべきであることを示すために使用する。さらに、ラベルは、本明細書中に記載の方法などにおける内容物の使用法を示す。一定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に提供した化合物を含む１つまたはそれを超える単位投薬形態を含むパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは、例えば、金属またはプラスチック製の箔（ブリスター包装など）を含む。または、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与説明書が添付されている。または、パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が指示する形態の容器に関連する通知書が同封されており、この通知書は、政府機関によって承認されたヒトまたは動物への投与のための薬物の形態が反映されている。かかる通知書は、例えば、米国食品医薬品局によって承認された処方薬についてのラベルまたは承認された製品の添付書類である。いくつかの実施形態では、適合性薬学的キャリア中に製剤化した本明細書中に提供した化合物を含む組成物を、調製し、適切な容器に入れ、適応の状態の処置について表示する。
方法
本発明は、ＲＡＳ媒介細胞のシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を有効量の１つまたはそれを超える本明細書中に開示の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害を、当該分野で公知の広範な種々の方法によって評価および実証することができる。非限定的な例には、以下を示すことが含まれる：（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少またはＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫ ｏｆｆの増加またはＧＤＰのＫ ｏｆｆの減少；（ｄ）ＲＡＳ経路の下流のシグナル伝達分子レベルの減少（ｐＭＥＫレベルの減少など）；および／または（ｅ）下流シグナル伝達分子（Ｒａｆが含まれるが、これらに限定されない）へのＲＡＳ複合体の結合の減少。キットおよび市販のアッセイを、１つまたは複数の上記の決定のために利用することができる。
本発明はまた、病状（Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異、Ｇ１２Ｃ ＨＲＡＳ変異および／またはＧ１２Ｃ ＮＲＡＳ変異（例えば、がん）に関与する状態が含まれるが、これらに限定されない）を処置するための本発明の化合物または薬学的組成物の使用方法を提供する。
いくつかの実施形態では、がんを処置する方法であって、有効量の前述の構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかを処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異によって媒介される。他の実施形態では、がんは、膵臓がん、結腸がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである。
いくつかの実施形態では、本発明は、障害の処置を必要とする被験体における障害を処置する方法であって、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定し、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、治療有効用量の少なくとも１つの構造（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、互変異性体、溶媒和物、水和物、または誘導体を被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
開示の化合物は、足場非依存性細胞成長を強く阻害し、したがって、腫瘍転移を阻害する可能性がある。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の本明細書中に開示の任意の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を腫瘍転移を阻害する必要がある被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異はまた、血液学的悪性疾患（例えば、血液、骨髄、および／またはリンパ節に影響を及ぼすがん）で同定されている。したがって、一定の実施形態は、血液学的悪性疾患の処置を必要とする患者への開示の化合物（例えば、薬学的組成物の形態）の投与に関する。かかる悪性疾患には、白血病およびリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物を、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、および／または他の白血病などの疾患の処置のために使用することができる。他の実施形態では、化合物は、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなど）の処置に有用である。
腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異を含むかどうかの決定を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列の評価、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列の評価、または推定されるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異体タンパク質の特徴の評価によって行うことができる。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの配列は、当該分野で公知である（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのヌクレオチド配列の変異の検出方法は、当業者に公知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素切断断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異体対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリッド形成アッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型同定アッセイ、高分解能融解アッセイ、およびマイクロアレイ解析が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルを、リアルタイムＰＣＲによってＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異について評価する。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２および／またはエクソン３）の直接配列決定法を使用して同定する。この技術は、配列決定された領域中の全ての可能な変異を同定する。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質中の変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法には、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質電気泳動、およびウェスタンブロッティング、ならびに直接ペプチド配列決定を使用したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異体の検出が含まれるが、これらに限定されない。
腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異を含むかどうか決定する方法は、種々のサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍またはがんを有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍を有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、サンプルは、新鮮な腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは凍結された腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルを、細胞ライセートに加工する。いくつかの実施形態では、サンプルをＤＮＡまたはＲＮＡに加工する。
本発明はまた、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を投与する工程を含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、以下などのがんの処置に関する：急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、***がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん 多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、***がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態では、前記方法は、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など）の処置に関する。
一定の特定の実施形態では、本発明は、肺がんの処置方法であって、有効量の任意の上記化合物（または上記化合物を含む薬学的組成物）を肺がんの処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法に関する。一定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、腺癌、肺扁平上皮癌、または大細胞肺癌）である。他の実施形態では、肺がんは小細胞肺癌である。開示の化合物で処置可能な他の肺がんには、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、および未分化癌が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法にしたがって本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、もしくは誘導体を用いて処置することができる被験体には、例えば、以下を有すると診断されている被験体が含まれる：急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、***がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん 多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、***がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態では、本発明の化合物で処置される被験体には、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など）を有すると診断されている被験体が含まれる。
本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質活性を、前記タンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによって調整する方法をさらに提供する。調整は、タンパク質活性の阻害または活性化であり得る。いくつかの実施形態では、本発明は、溶液中でＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによってタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、目的のタンパク質を発現する細胞、組織、器官と接触させることによってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、被験体（齧歯類および哺乳動物（例えば、ヒト）が含まれるが、これらに限定されない）のタンパク質活性を、有効量の本発明の化合物を被験体に投与することによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、調整率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。いくつかの実施形態では、制御率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記細胞を前記細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記組織を前記組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、生物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記生物を前記生物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性をを阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記動物を前記動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記哺乳動物を前記哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記ヒトを前記ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性によって媒介される疾患の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法を提供する。
本発明はまた、他の経路、または同一経路の他の成分、またはさらに重複する標的酵素の組を調整することが公知の薬剤を本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体と組み合わせて使用する併用療法を提供する。１つの態様では、かかる治療には、相乗的または付加的な治療効果を得るための１つまたはそれを超える本発明の化合物の、化学療法剤、治療抗体、および照射処置との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
様々な実施形態において、変異体ＫＲＡＳの阻害は、記載の併用療法に対するがん細胞の感受性を劇的に高めて、強い細胞死をもたらす。かかる併用方法は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有する腫瘍を有する患者の転帰を大幅に改善する可能性がある。
したがって、１つの実施形態において、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異がんの処置方法が提供され、その方法は、その処置を必要とする被験体に、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む。一定の実施形態において、そのがんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんである。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体を調整する化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体の活性を調整する（例えば、阻害する）のであれば、特に限定されない。この目的のための例示的な化合物は、本明細書中の「化合物」と題される項に記載される。
上記方法の様々な実施形態において、さらなる治療薬は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビター、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター、Ｍｅｔキナーゼインヒビター、ＳＲＣファミリーキナーゼインヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター（イリノテカンなどまたはエトポシドなどまたはドキソルビシンなど）、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセルを含む微小管インヒビターなど）、代謝拮抗剤（５−ＦＵなどまたはゲムシタビンなど）、アルキル化剤（シスプラチンなどまたはシクロホスファミドなど）またはタキサンである。
いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、例えばエルロチニブまたは例えばアファチニブである。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、イレッサである。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、セツキシマブ（エルビタックス）またはパニツムマブ（ベクティビックス）などのモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＦＲインヒビターは、二重ＨＥＲインヒビターまたはｐａｎ−ＨＥＲインヒビターである。他の実施形態において、さらなる治療薬は、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、例えば、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ（Ａｌｐｅｌｉｓｉｂ））またはＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）である。ＧＤＣ０９４１は、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはその塩（例えば、ビスメシル酸塩）をいう。
さらに異なる実施形態では、さらなる治療薬は、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターである。例えば、いくつかの実施形態において、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターは、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１である。他の（ｏｔｅｒｈ）実施形態において、さらなる治療薬は、ＩＧＯＳＩ−９０６（リンシチニブ（Ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ））、ＢＭＳ−７５４８０７であるか、または他の実施形態では、さらなる治療薬は、ＩＧＦ１Ｒに特異的な中和モノクローナル抗体、例えば、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＣＰ−７５１，８７１（フィギツムマブ）、ＩＭＣ−Ａ１２（シクツムマブ）、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ））およびＲ−１５０７（ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ））である。
他のいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターである。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬（ｔｈｅｒａｐｕｅｉｔｃ ａｇｅｎｔ）は、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ（Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブまたはＴＧ１０１３４８である。
他のいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、ＭＥＴキナーゼインヒビター、例えば、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）である。他の実施形態において、さらなる治療薬は、ＭＥＴに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブである。
さらなる実施形態において、さらなる治療薬は、ＳＲＣファミリー非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである。例えば、いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、ＳＲＣファミリー非受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーのインヒビターである。この点における例示的なインヒビターとしては、ダサチニブが挙げられる。この点における他の例としては、ポナチニブ、サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）およびボスチニブが挙げられる。
なおも異なる実施形態において、さらなる治療薬は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターである。これらの実施形態のいくつかにおいて、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターは、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１またはＲＯ５１２６７６６である。他の実施形態において、ＭＥＫインヒビターは、トラメチニブとしても知られるＧＳＫ−１１２０２１２である。
なおも異なる実施形態において、さらなる治療薬は、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビターである。これらの実施形態のいくつかにおいて、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターは、ＳＣＨ７２２９８４またはＧＤＣ−０９９４である。
上記化合物およびさらなる治療薬を投与する正確な方法は、当業者には明らかであろう。いくつかの例示的な実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、共投与される。他の実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、別々に投与される。
いくつかの実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、第２の薬剤と同時にまたは別々に投与される。この併用での投与には、それらの２つの薬剤の同じ投薬形態での同時投与、別個の投薬形態での同時投与、および別個の投与が含まれ得る。すなわち、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、同じ投薬形態で共に製剤化され得、同時に投与され得る。あるいは、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、同時に投与され得、ここで、その両方の薬剤は、別個の製剤に存在する。別の代替では、上記化合物が投与された直後に、本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかが投与され得るか、またはその逆である。別個の投与のプロトコルのいくつかの実施形態において、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、数分空けてまたは数時間空けてまたは数日空けて投与される。
他の実施形態において、さらなる治療薬は、タンパク質キナーゼインヒビター、例えば、スタウロスポリンまたはミドスタウリンである。他の実施形態において、タンパク質キナーゼインヒビターは、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ（Ｂｏｓｔｕｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ（Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである。なおもさらなる実施形態において、さらなる治療薬は、トポイソメラーゼインヒビターである。これらの実施形態のいくつかにおいて、トポイソメラーゼインヒビターは、イリノテカンである。さらなるいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、タキサンである。例示的なタキサンとしては、タキソールおよびドセタキセルが挙げられる。
上記のさらなる治療薬に加えて、他の化学療法剤も現在当該分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、その化学療法剤は、有糸***インヒビター、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節物質、アンチホルモン、血管新生インヒビターおよび抗アンドロゲン剤からなる群より選択される。
非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤、非ペプチド小分子（グリベック（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシンなど）、ならびに多数の化学療法剤である。化学療法薬の非限定的な例には、アルキル化剤（チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（サイトキサン（商標））など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）；抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補充物質（フロリン酸など）；アセグラトン；アルドホスファミド グリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（タキソテール（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体が含まれる。適切な化学療法細胞調整剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）が含まれる）；および抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる。必要に応じて、本発明の化合物または薬学的組成物を、一般的に処方される抗がん薬（ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソームインヒビター、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダルなど）と組み合わせて使用することができる。
上記化合物およびさらなる治療薬を投与する正確な方法は、当業者には明らかであろう。いくつかの例示的な実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、共投与される。他の実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、別々に投与される。
いくつかの実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、第２の薬剤と同時にまたは別々に投与される。この併用での投与には、それらの２つの薬剤の同じ投薬形態での同時投与、別個の投薬形態での同時投与、および別個の投与が含まれ得る。すなわち、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、同じ投薬形態で共に製剤化され得、同時に投与され得る。あるいは、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、同時に投与され得、ここで、その両方の薬剤は、別個の製剤に存在する。別の代替では、上記化合物が投与された直後に、本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかが投与され得るか、またはその逆である。別個の投与のプロトコルのいくつかの実施形態において、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、数分空けてまたは数時間空けてまたは数日空けて投与される。
本発明は、さらに、哺乳動物における異常細胞成長の阻害または過剰増殖性障害の処置のための放射線療法と組み合わせて本明細書中に提供した化合物または薬学的組成物を使用する方法に関する。放射線療法の施行技術は当該分野で公知であり、これらの技術を本明細書中に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与を、本明細書中に記載のように決定することができる。
放射線療法を、いくつかの方法のうちの１つまたは方法の組み合わせ（外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、照射療法および持続性または一時的な組織内小線源治療が含まれるが、これらに限定されない）によって施行することができる。用語「近接照射療法」は、本明細書中で使用する場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織の罹患部位またはその付近に挿入された空間的に制限された放射性物質によって送達する放射線療法をいう。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露が含まれることが意図されるが、これらに制限されない。本発明の細胞調整剤としての使用に適切な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種（固体線源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体線源としてのＩ−１２５など）、または光子を放射する他の放射性核種、β粒子、γ線、または他の治療用放射線であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種溶液（例えば、Ｉ−１２５またはＩ−１３１の溶液）から作製した流体であり得るか、放射性流体を、固体放射性核種（Ａｕ−１９８、Ｙ−９０など）の小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種を、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中に組み入れることができる。
いかなる理論にも制限されないが、本発明の化合物は、異常細胞にかかる細胞の死滅および／または成長阻害を目的とした照射を使用した処置により高い感受性を示させることができる。したがって、本発明は、さらに、哺乳動物中の異常細胞の、照射を使用した処置に対する感受性を増加させる方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を、異常細胞の、照射を使用した処置に対する感受性を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む、方法に関する。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量を、有効量のかかる本明細書中に記載の化合物を確認する手段にしたがって決定することができる。
本発明の化合物または薬学的組成物を、一定量の抗血管新生剤、シグナル伝達インヒビター、抗増殖剤、解糖インヒビター、または自食作用インヒビターから選択される１つまたはそれを超える物質と組み合わせて使用することができる。
抗血管新生剤（ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ−ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ）９）インヒビター、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）インヒビターなど）を、本明細書中に記載の本発明の化合物および薬学的組成物と併せて使用することができる。抗血管新生剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、およびベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩインヒビターの例には、セレブレックス（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、ＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１、７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）（上記の全文献全体が本明細書中で参考として組み込まれる）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターは、ＭＭＰ−１阻害活性をほとんどまたは全く持たないインヒビターである。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌｌ、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するインヒビターがより好ましい。本発明で有用なＭＭＰインヒビターのいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
自食作用インヒビターには、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（プラケニル（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、タンパク質ホスファターゼ２Ａ型または１型を阻害する自食作用抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、およびｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物（アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、およびビンブラスチンなど）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、タンパク質（ＡＴＧ５（自食作用に関与する）が含まれるが、これらに限定されない）の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用することができる。
本発明はまた、一定量の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体、またはその同位体標識された誘導体、および一定量の心血管疾患の処置用の１つまたはそれを超える治療薬を含む哺乳動物における心血管疾患の処置のための方法および薬学的組成物に関する。
心血管疾患への適用時に用いる例示的な薬剤は、抗血栓薬（例えば、プロスタサイクリンおよびサリチラート）、血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ））、抗血小板剤（例えば、アセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル）、血管拡張剤（例えば、ニトラート）、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤（例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤）、挿入剤、成長調整因子（インターロイキン、トランスフォーミング成長因子−β、および血小板由来成長因子の同類物、成長因子に指向するモノクローナル抗体など）、抗炎症剤（ステロイド性および非ステロイド性の両方）、および血管の緊張、機能、動脈硬化、および介入後の血管または器官の傷害に対する治癒応答を調整することができる他の薬剤である。抗生物質を、本発明に含まれる組み合わせまたはコーティング中に含めることもできる。さらに、コーティングを使用して、血管壁内に局所的に治療薬を送達させることができる。膨潤性ポリマー中に活性薬剤を組み込むことにより、ポリマーの膨潤の際に活性薬剤は放出される。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、潤滑剤としも公知の液体または固体の組織バリアと併せて製剤化または投与する。組織バリアの例には、ポリサッカリド、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物と併せて投与される薬品には、吸入によって有用に送達される任意の適切な薬物（例えば、鎮痛薬（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ）；アンギナ調製物（例えば、ジルチアゼム）；抗アレルギー薬（例えば、クロモグリカート、ケトチフェン、またはネドクロミル）；抗感染症薬（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン）；抗ヒスタミン薬（例えば、メタピリレン；抗炎症薬（例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン）；鎮咳薬（例えば、ノスカピン）；気管支拡張薬（例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール）；利尿薬（例えば、アミロライド）；抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム、アトロピン、またはオキシトロピウム）；ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリナート、リジンテオフィリナート、またはテオフィリン）；ならびに治療タンパク質および治療ペプチド（例えば、インスリンまたはグルカゴン））が含まれる。適切な場合には、薬品を、薬品の活性および／または安定性を最適にするために塩の形態（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩としてまたは酸付加塩として）で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用することが当業者に明らかであろう。
併用療法に有用な他の例示的な治療薬には、上記放射線療法の薬剤、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺薬および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合成アナログ；副腎皮質ホルモンの合成および作用、インスリン、経口血糖降下剤、ならびに膵内分泌部の薬理作用のインヒビター、石灰化および骨代謝回転に影響をおよぼす薬剤：カルシウム、ホスファート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン（水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥなど）、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、およびアドレナリン作動性受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体のアゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。
治療薬には、疼痛および炎症のための薬剤（ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブランジキニンおよびブランジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）など）、膜リン脂質の選択的加水分解生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛剤−解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的インヒビター、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビター、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性免疫応答および細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定剤、およびロイコトリエンインヒビターも含まれ得る。
本明細書中で意図されるさらなる治療薬には、利尿薬、バソプレシン、腎臓内の保水に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の処置に有用な薬剤、抗高血圧薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症処置のための薬剤、および異常脂質血症処置のための薬剤が含まれる。
意図される他の治療薬には、胃液酸度の調節のために使用される薬物、消化性潰瘍処置のための薬剤、胃食道逆流疾患処置のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢のために使用される薬剤、便秘のために使用される薬剤、炎症性腸疾患のために使用される薬剤、胆管疾患のために使用される薬剤、膵疾患のために使用される薬剤が含まれる。原生動物感染症を処置するために使用される治療薬、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパソノーマ症、および／もしくはリーシュマニア症を処置するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法で用いる薬物。他の治療薬には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、および***症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンなど、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成インヒビター、結核、マイコバクテリウム・アビウム複合体病、および癩病の化学療法で用いる薬物、抗真菌薬、抗ウイルス薬（非レトロウイルス薬および抗レトロウイルス薬が含まれる）が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせることができる治療抗体の例には、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、および他の抗体（アレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブなど）が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、免疫調節のために使用される治療薬（免疫調節薬、免疫抑制薬、寛容原、および免疫刺激薬など）は、本明細書中の方法で意図される。さらに、血液および血液形成器官に作用する治療薬、造血剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝固薬、血栓溶解薬、および抗血小板薬。
腎癌の処置のために、本発明の化合物をソラフェニブおよび／またはアバスチンと組み合わせることができる。子宮内膜障害の処置のために、本発明の化合物をドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、タキソテール（タキソール）、および／またはシスプラチン（カルボプラチン）と組み合わせることができる。卵巣がんの処置のために、本発明の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、トポテカン、および／またはタモキシフェンと組み合わせることができる。乳がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６、および／またはＯＳＩ−９３０と組み合わせることができる。肺がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１、および／またはアバスチンと組み合わせることができる。
本発明の化合物と組み合わせることができるさらなる治療薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ “Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ” Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎまたはｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（共にその全体が本明細書中で参考として組み込まれる）に見いだされる。
本明細書中に記載の化合物を、処置する状態に応じて、本明細書中に開示の薬剤または他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。それ故、いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物を、上記の他の薬剤と共投与する。併用療法で使用する場合、本明細書中に記載の化合物を、第２の薬剤と同時または個別に投与する。この組み合わせ投与には、同一の投薬形態中の２つの薬剤の同時投与、個別の投薬形態中の同時投与、および個別の投与が含まれ得る。すなわち、本明細書中に記載の化合物および任意の上記薬剤は、同一の投薬形態中で共に製剤化されて、同時に投与することができる。あるいは、個別の製剤中に存在する本発明の化合物および任意の上記薬剤を、同時投与することができる。別の代替的方法では、本発明の化合物の投与直後に任意の上記薬剤を投与するか、その逆を行うことができる。個別投与プロトコールのいくつかの実施形態では、本発明の化合物および任意の上記薬剤を、数分間、数時間、または数日間の間隔をあけて投与する。
以下に提供した実施例および調製は、本発明の化合物およびかかる化合物の調製方法をさらに説明および例示している。本発明の範囲が以下の実施例および調製の範囲に決して制限されないと理解すべきである。以下の実施例中ならびに明細書および特許請求の範囲を通して、単一のキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つまたはそれを超えるキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーを、当業者に公知の方法によって得ることができる。
以下の実施例は、例示的な目的で提供される。構造（Ｉ）の他の化合物を、類似の手順にしたがって調製した。
実施例１
１−（４−（２’−クロロ−５’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１）の合成
Figure 2017528498
６−クロロ−４’−（ピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール
ジオキサン／飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ，２：１）の共溶媒中の、３−ブロモ−４−クロロフェノール（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（７０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で５分間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
１−（４−（２’−クロロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した６−クロロ−４’−（ピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オールの撹拌溶液に、トリエチルアミンを添加した後、０℃で塩化アクリロイル（２２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、２ｍＬの２Ｎ ＬｉＯＨの溶液に添加した。その混合物をＲＴで１時間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（メタノール／ＤＣＭ＝０〜１０％）によって精製して、表題化合物を得た（２工程で８．２ｍｇ，１０％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 16.5, 10.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.86 (br. s, 2H), 4.74 (br. s, 2H), 3.23 (m, 4H). ESI-MS m/z: 343.2 [M+H]+.
実施例２
１−（４−（４−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２４）の合成
Figure 2017528498
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン
１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン（１８ｇ，１１６ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（７５ｍＬ）との混合物を０℃に冷却し、９８％Ｈ２ＳＯ４水溶液（７５ｍＬ）を添加した後、１時間以内にＮＢＳ（３１ｇ，１７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物を０℃で２０分間、および室温で３時間撹拌した。その混合物を水（３００ｇ）と氷（３００ｇ）との混合物に注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７〜８に調整した。固体を濾過し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１，３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水相をヘキサン／酢酸エチル（９：１，４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残った固体を４００ｍＬのヘキサンに溶解し、フラスコの底の黒っぽい油状物を廃棄した。残りの有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物をベージュ色固体として得た（２６．８ｇ，９７％収率）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１−フルオロ−３−メチル−４−ブロモ−２−ニトロベンゼン（３．５０ｇ，２３３ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（４．２ｇ，３４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１１ｇ，３４９ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＤＭＦの混合物を撹拌し、油浴を用いて約６時間、１３０〜１４０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を水（５０ｇ）および氷（５０ｇ）に注ぎ込み、ヘキサン／酢酸エチル（９：１，３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ショートシリカゲルカラムで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、茶色油状物を得た。ヘキサン（１０ｍＬ）を添加したところ、黄色がかった固体が形成した。その固体を濾過し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を黄色がかった固体として得た（４．０ｇ，６６％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). ESI-MS m/z: 400.39 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４−（４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ，２５．０５ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）およびＦｅ粉末（５ｇ，８７．７ｍｍｏｌ）の混合物を２時間にわたって撹拌しながら還流した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した（２×２０ｍＬ）。その濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。ｐＨを炭酸ナトリウムで１１に調整した。その混合物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（８．５ｇ，９２％収率）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（Ａ５）
４−（２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４３ｇ，１４．６３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）および１８−ｃｒｏｗｎ−６（２ｇ）の混合物をＲＴで５分間撹拌した。イソ−アミルニトリル（３．１ｇ，２６．８０ｍｍｏｌ）を１０分超かけて添加した。次いで、その混合物を７０℃の油浴において８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％〜３０％Ｖ／Ｖ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を黄色がかった固体として得た（２．２ｇ，４８％収率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.56 (br, s, 4H), 3.01 (br s, 4H), 1.43 (s, 9H).
１−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＣＭ中の５０％ＴＡＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、Ｅｔ３Ｎ（５３ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化アクリロイルを添加した。その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
１−（４−（４−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン／飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ，２：１）の共溶媒中で、マイクロ波反応器中にて１２０℃で５分間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（メタノール／ＤＣＭ＝０〜１０％）によって精製して、表題化合物を得た（２工程で１０ｍｇ，１０％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 16.5, 10.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.3 (br. s, 2H), 4.0 (br. s, 2H), 3.2 (br. s, 4H). ESI-MS m/z: 383.2 [M+H]+.
実施例３
１−（４−（（２’−クロロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１７）の合成
Figure 2017528498
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ中の、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（２５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１８６．３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（酢酸エチル／ヘキサン＝０〜５０％）によって精製して、所望の化合物を得た。
１−（４−（４−ブロモベンジル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＣＭ中の５０％ＴＡＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの溶液をＲＴで１時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解した。Ｅｔ３Ｎ（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化アクリロイル（９０．５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
１−（４−（（２’−クロロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（４−ブロモベンジル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン／飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ，２：１）の共溶媒中で、マイクロ波反応器中にて１２０℃で５分間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（メタノール／ＤＣＭ＝０〜１０％）によって精製して、表題化合物を得た（２５ｍｇ，２３％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.42 (m, 4H). 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75-6.8 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 16.5, 10.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.64 (br. s, 4H). 4.74 (br. s, 4H). ESI-MS m/z: 357.3 [M+H]+.
実施例４
１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６）の合成
Figure 2017528498
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３３５．３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ中の５０％ＴＡＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液をＲＴで１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解した。Ｅｔ３Ｎ（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化アクリロイル（９０．５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン／飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ，２：１）の共溶媒中でマイクロ波反応器中にて１２０℃で５分間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（メタノール／ＤＣＭ＝０〜１０％）によって精製して、表題化合物を得た（５．６ｍｇ，５．２％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 3.95 (br, s. 1H), 3.81 (br. s, 1H), 3.67 (br, s, 1H), 3.54 (br. s, 1H), 2.4 (br. s, 2H), 1.85 (br. s, 4H). ESI-MS m/z: 359.3 [M+H]+.
実施例５
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＢＰ−２３１−１００）として調製した。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ １−１６９（ｈｉｓタグ化タンパク質、ＧＤＰ負荷）を、緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）で２μｍに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
化合物を、９６ウェル保存プレート中でＤＭＳＯにて５０×最終試験濃度に希釈した。化合物原液を、使用前にボルテックスし、任意の沈殿の兆候を注意深く観察した。以下のように希釈した。
・最終化合物濃度を１００μＭにするために、化合物を５０００μＭ（５μｌの１０ｍＭ化合物原液＋５μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を３０μＭにするために、化合物を１５００μＭ（３μｌの１０ｍＭ化合物原液＋１７μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を１０μＭにするために、化合物を５００μＭ（２μｌの１０ｍＭ化合物原液＋３８μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
４９μｌのタンパク質原液を、９６−ウェルＰＣＲプレート（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号１４２３０２７）の各ウェルに添加した。１μｌの５０×希釈化合物を、１２−チャネルピペッターを使用してＰＣＲプレート中の適切なウェルに添加した。反応物を、２００μｌ多チャネルピペッターを使用したピペットの上下操作によって慎重且つ完全に混合した。プレートを、アルミニウムプレートシールで十分に密封し、引き出しにて室温で３０分間、２時間、または２４時間保存した。次いで、５μｌの２％ギ酸（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ａ１１７）のＤＩ Ｈ２Ｏ溶液を各ウェルに添加後、ピペットを使用して混合した。次いで、プレートをアルミニウムシールで再度密封し、下記のように分析するまでドライアイス上で保存した。
上記アッセイを、以下の手順にしたがった質量分析によって分析した。
ＭＳ装置を、正極性、分解能２ＧＨｚ、および低質量（１７００）モードに設定し、３０分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロードする。
さらに３０分間の平衡時間の後、ブランクバッチ（すなわち、緩衝液）で運転して、装置が適切に操作されていることを確認する。サンプルを３７℃で１０分間解凍し、短時間遠心分離し、ベンチトップに移す。ウェルＡ１およびＨ１２を１ｕＬの５００ｕＭ内部標準ペプチドでスパイクし、プレートを２０００×ｇで５分間遠心分離する。次いで、方法を実施し、各ウェルの質量を記録する。
各ウェルの質量（積算データが望ましい）をプレートマップにペーストし、分析からエクスポートする。内部標準の質量もエクスポートする。５０ｐｐｍでのデータを荷電状態＋１９について抽出し、内部標準スパイクを使用してウェルＡ１の同一性を割り当て、積算する。ピークデータをＴＯＦリストとしてエクスポートし、上記工程を荷電状態＋２０、２１、２２、２３、２４、および２５についてそれぞれ反復する。
他のｉｎ ｖｉｔｒｏ分析を以下に示す。
細胞成長の阻害：
本発明の化合物がＲＡＳ媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳを発現する細胞を、白色透明底９６ウェルプレート中に５，０００細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約２時間付着させ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後（例えば、２４時間、４８時間、または７２時間の細胞成長後）、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して総ＡＴＰ含有量を測定することによって決定する。増殖ＥＣ５０を、１００μＭからハーフログ間隔で減少する８点の化合物用量応答の分析によって決定する。
ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害：
本明細書中に開示の化合物がＲＡＳ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲＡＳシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるリン酸化ＭＥＫの定常状態レベルおよび／またはＲａｆ結合の減少によって実証する。
ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害：
本明細書中に開示の化合物がＲＡＳ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲＡＳシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるＧ１２Ｃ変異ＲＡＳタンパク質への化合物の結合率によって実証する。
ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害：
本明細書中に開示の化合物がＲＡＳ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲＡＳシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるＲＡＳ複合体の下流シグナル伝達分子（例えば、Ｒａｆ）への結合の減少によって実証する。
表１中の各化合物を、上記方法にしたがって試験し、2時間のインキュベーション後に少なくとも約５％の程度でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合することが見出された（すなわち、ウェル中に存在するタンパク質の少なくとも約５％が試験化合物に共有結合することが見出された）。
Figure 2017528498
本明細書中で言及した全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物または添付の出願データシートは、本説明に矛盾しない範囲でその全体が本明細書中で参考として組み込まれる。
発明の名称が「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質のインヒビター」である２０１４年９月２５日出願の米国仮特許出願第６２／０５５，１８８号は、その全体が本明細書中で参考として組み込まれる。
前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。

Claims (60)

  1. 以下の構造（Ｉ）：
    Figure 2017528498
     を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体であって、式中：
    Ｇ１およびＧ２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
    Ｌは、結合、ＮＲまたはアルキレンであり；
    Ｇ１がＮである場合、Ｘは、結合またはＣＨ２であるか；またはＧ１がＣＨである場合、Ｘは、結合、ＮＲまたはＯであり；
    Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリーレンは、Ｒ５およびＲ６で置換され；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ３ａおよび１つのＲ３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りのＲ３ａおよびＲ３ｂの各々は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ３ｂは、１つのＲ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、各Ｒ３ａおよび残りの各Ｒ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；または１つのＲ３ｂは、Ｒ５またはＲ６のうちの一方と接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、各Ｒ３ａおよび残りの各Ｒ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ４ａおよび１つのＲ４ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、残りのＲ４ａおよびＲ４ｂの各々は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；または１つのＲ４ｂは、１つのＲ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、各Ｒ４ａおよび残りの各Ｒ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり；
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ５もしくはＲ６のうちの一方は、１つのＲ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し、Ｒ５もしくはＲ６の他方は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノカルボニルであり；
    ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３であり；
    Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ 変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である、
    化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
  2. 前記化合物が、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）または（Ｉｊ）：
    Figure 2017528498
    Figure 2017528498
     のうちの１つを有し、式中：
    Ｒ５ａおよびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノカルボニルであり；
    ＡおよびＢは、各々独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＲ’またはＣＨＲ５ａであり、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアミニルアルキルであり；
    ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＮＨまたはＣＨＲ５ａであり；
    Ｗは、Ｈ、−ＮＨ２またはオキソであり；
    Figure 2017528498
     は、各々独立して、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、以下の構造（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ’）、（Ｉｆ’）、（Ｉｇ’）、（Ｉｈ’）、（Ｉｉ’）：
    Figure 2017528498
     のうちの１つを有し、式中：
    Figure 2017528498
     は、二重結合または三重結合を表し；
    Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
    Figure 2017528498
     が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
    Figure 2017528498
     が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルである、
    請求項２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、以下の構造（Ｉａ”）、（Ｉｂ”）、（Ｉｃ”）、（Ｉｄ”）、（Ｉｅ”）、（Ｉｆ”）、（Ｉｇ”）；（Ｉｈ”）または（Ｉｊ’）：
    Figure 2017528498
    Figure 2017528498
     のうちの１つを有する、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１が非置換である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換される、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１つまたはそれを超えるハロで置換される、請求項７に記載の化合物。
  9. ハロが、クロロまたはフルオロである、請求項７または８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、アリールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、フェニルまたはナフチルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、以下の構造：
    Figure 2017528498
     のうちの１つを有する、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、１つまたはそれを超える窒素原子を含む、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、インダゾリルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、以下の構造：
    Figure 2017528498
     を有する、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｑが、−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｑが、−Ｃ（＝ＮＲ７）−である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｑが、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｑが、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ８が、Ｈである、請求項２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ８が、ヒドロキシルアルキルである、請求項２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. ヒドロキシルアルキルが、２−ヒドロキシルアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つが、Ｈである、請求項３〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ９およびＲ１０の各々が、Ｈである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ１０が、アルキルアミニルアルキルである、請求項３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ１０が、以下の構造：
    Figure 2017528498
     を有する、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ１０が、ヒドロキシルアルキルである、請求項３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  30. ヒドロキシルアルキルが、２−ヒドロキシルアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ９およびＲ１０が、接合して炭素環式環を形成する、請求項３〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 前記炭素環式環が、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはフェニル環である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｅが、以下の構造：
    Figure 2017528498
     のうちの１つを有する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｌが、結合である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々が、Ｈである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 少なくとも１つのＲ３ａまたは少なくとも１つのＲ４ａが、アミニルカルボニルである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  37. アミニルカルボニルが、
    Figure 2017528498
     である、請求項３６に記載の化合物。
  38. 少なくとも１つのＲ３ａまたは少なくとも１つのＲ４ａが、シアノである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  39. ｍ１が１である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. ｍ２が１である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  41. ｍ１が２である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. ｍ１およびｍ２の各々が２である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｇ１が、ＮまたはＣＨであり、Ｇ２が、Ｎである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｇ１がＮである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 前記化合物が、以下の構造：
    Figure 2017528498
    Figure 2017528498
    Figure 2017528498
     のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
  46. 請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
  47. 前記薬学的組成物が、経口投与のために製剤化されている、請求項４６に記載の薬学的組成物。
  48. 前記薬学的組成物が、注射のために製剤化されている、請求項４６に記載の薬学的組成物。
  49. がんの処置方法であって、該方法は、有効量の請求項４６に記載の薬学的組成物を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
  50. 前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項４９または５０に記載の方法。
  52. がんの処置のためのさらなる治療薬を前記被験体に投与する工程をさらに含む、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ 変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該方法は、該ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ 変異体タンパク質を請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
  54. 細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該細胞集団を請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
  55. 増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存度の低下として測定される、請求項５４に記載の方法。
  56. ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該障害を処置する方法であって、該方法は、
    該被験体が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうか決定する工程；および
    該被験体が、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の請求項４６に記載の薬学的組成物を投与する工程
    を含む、方法。
  57. 前記障害が、がんである、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項５７に記載の方法。
  59. 標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ 変異体タンパク質を調製する方法であって、該方法は、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体を請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物と反応させて、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法。
  60. 腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の請求項４６に記載の薬学的組成物を、該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。

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