WO2024022471A1 - Kras抑制剂化合物 - Google Patents

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WO2024022471A1
WO2024022471A1 PCT/CN2023/109750 CN2023109750W WO2024022471A1 WO 2024022471 A1 WO2024022471 A1 WO 2024022471A1 CN 2023109750 W CN2023109750 W CN 2023109750W WO 2024022471 A1 WO2024022471 A1 WO 2024022471A1
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WO
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alkyl
alkylene
ring
membered
substituted
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/109750
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English (en)
French (fr)
Inventor
肖贻崧
赖焜民
谷晓辉
Original Assignee
上海湃隆生物科技有限公司
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine, specifically, to a KRAS inhibitor compound and its application.
  • RAS oncogene mutations are the most common activating mutations in human cancer, occurring in 30% of human tumors.
  • the RAS gene family includes three subtypes (KRAS, HRAS, and NRAS), of which 85% of RAS-driven cancers are caused by KRAS subtype mutations.
  • KRAS mutations are commonly found in solid tumors, such as lung adenocarcinoma, pancreatic ductal carcinoma, and colorectal cancer. In KRAS mutant tumors, 80% of oncogenic mutations occur in codon 12, with the most common mutations including: p.G12D (41%), p.G12V (28%), and p.G12C (14%).
  • KRAS The full name of the KRAS gene is Kirsten rat sarcoma viraloncogene homolog (Kristen rat sarcoma viral oncogene homolog).
  • KRAS plays a pivotal role in the signal regulation of cell growth.
  • the upstream cell surface receptors such as EGFR (ErbBl), HER2 (ErbB2), ErbB3 and ErbB4, after receiving external signals, will transmit the signal through RAS protein. passed to downstream. When the KRAS protein is not activated, it binds tightly to GDP (guanine nucleotide diphosphate).
  • KRAS G12D is also a common submutation among KRAS subtypes, accounting for 12% of colorectal cancers, 36% of pancreatic cancers, and 4% of non-small cell lung cancers. Therefore, developing a new KRAS inhibitor The agent is very necessary, and it has great potential to become a new treatment method in the field of tumor treatment. Therefore, it is necessary to develop more effective, safer, and better pharmacokinetic KRAS inhibitors to meet clinical needs.
  • the invention provides a KRAS inhibitor compound and its application. And specifically disclosed are the heterocyclic compounds represented by Formula I-1 or Formula I-2, their pharmaceutically acceptable salts, their stereoisomers, deuterated derivatives or their solvates.
  • the compound of the invention has novel structure and good activity and selectivity.
  • Cy 1 represents a 6-membered aryl group or a 6-membered heteroaryl group; further, the Cy 1 can also be optionally selected from 0-3 C 1 - C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3- 6-membered heterocyclic alkenyl, halogen, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), -OR a , - C(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5 , -SO 3 R a , -S(O) 2 R
  • Cy 2 represents a 6-membered aryl group or a 6-membered heteroaryl group; further, the Cy 2 can also be optionally substituted by 0-3 members selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkene Base, halogen, halogenated (C 1 -C 6 ), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), -OR a , -C(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5 , -SO 3 R a , -S(O) 2 R a
  • X 1 is N or CR X1 ;
  • X 2 is N or CR X2 ;
  • X 3 is N or CR X3 ;
  • L 1 and L 2 each independently represent the absence, -O-(C 1 -C 6 alkylene)-, -O-(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 -C 6 ring Alkyl)-(C 0 -C 6 alkylene)-, -O-(C 0 -C 6 alkylene)-(3-6 membered heterocycloalkyl)-(C 0 -C 6 alkylene) )-, -NR a -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 -C 6 cycloalkyl)-(C 0 -C 6 alkylene)-, -NR a -(C 0 -C 6 alkylene)-(3-6 membered heterocycloalkyl)-(C 0 -C 6 alkylene)-, -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 -C 6 cycloalkyl )-(C 0 0 -
  • R 1 and R 2 each independently represent a 5-16-membered saturated or unsaturated cycloalkyl group or a 5-16-membered saturated or unsaturated heterocycloalkyl group, and the R 1 and R 2 can also be optionally 0-4 selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3- 6-membered heterocycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkenyl, halogen, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 Alkyl), -OR a , -C(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5
  • Y 1 and Y 2 together form a C 1 -C 10 alkylene group or a C 2 -C 10 alkenylene group, and any CR a R b can be replaced by O, NH, -C(O), -OC( O)-, -C(O)O-, -CONR a -, -NR a CO-, -N(S(O) 2 CH 3 )-, -N(C(O)CH 3 )-, -S Replaced by (O)-, -S(O) 2 -, -P(O)R a -;
  • Y 1 and Y 2 together form a 5-10 membered saturated or unsaturated ring, a 6-10 membered aromatic ring, or a 5-10 membered heteroaromatic ring;
  • R a and R b each independently represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl; or R a and R b together with The atoms connected thereto form a 3-6 membered ring, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 heteroatoms selected from O, N, and S.
  • the present invention provides a heterocyclic compound represented by Formula I-1' or Formula I-2', its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, deuterated derivative or Their solvates:
  • M 1 represents CR M1 or N
  • M 2 represents CR M2 or N
  • M 3 represents CR M3 or N
  • M 4 represents CR M4 or N
  • M 5 represents CR M5 or N
  • M 6 represents CR M6 or N
  • M 7 means CR M7 or N
  • M 8 means CR M8 or N
  • M 9 means CR M9 or N
  • M 10 means CR M10 or N;
  • RM1 , RM2 , RM3 , RM4 , RM5 , RM6 , RM7 , RM8 , RM9 and RM10 each independently represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 Alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, halogen, halogen Substituted (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), -OR a , -C(O)R a , -OC( O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5 , -SO 3 R a ,
  • X 1 is N or CR X1 ;
  • X 2 is N or CR X2 ;
  • X 3 is N or CR X3 ;
  • L 1 and L 2 each independently represent the absence, -O-(C 1 -C 6 alkylene)-, -O-(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 -C 6 ring Alkyl)-(C 0 -C 6 alkylene)-, -O-(C 0 -C 6 alkylene)-(3-6 membered heterocycloalkyl)-(C 0 -C 6 alkylene) )-, -NR a -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 -C 6 cycloalkyl)-(C 0 -C 6 alkylene)-, -NR a -(C 0 -C 6 alkylene)-(3-6 membered heterocycloalkyl)-(C 0 -C 6 alkylene)-, -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 -C 6 cycloalkyl )-(C 0 0 -
  • R 1 and R 2 each independently represent a 5-16-membered saturated or unsaturated cycloalkyl group or a 5-16-membered saturated or unsaturated heterocycloalkyl group, and the R 1 and R 2 can also be optionally 0-4 selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3- 6-membered heterocycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkenyl, halogen, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 Alkyl), -OR a , -C(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5
  • Y 1 and Y 2 together form a C 1 -C 10 alkylene group or a C 2 -C 10 alkenylene group
  • any CR a R b can be O, NH, NR a , -C(O), -OC(O)-, -C(O)O-, -CONR a -, -NR a CO-, -N(S(O) 2 CH 3 )-, -N(C(O)CH 3 )- , -S(O)-, -S(O) 2 -, -P(O)R a -replaced;
  • Y 1 and Y 2 together form a 5-10 membered saturated or unsaturated ring, a 6-10 membered aromatic ring, or a 5-10 membered heteroaromatic ring;
  • R a and R b each independently represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl; or R a and R b together with The atoms connected thereto form a 3-6 membered ring, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 heteroatoms selected from O, N, and S.
  • X 2 represents CH or N.
  • X3 represents CR X3 or N , and R Alkyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxy (C 1 -C 6 alkyl).
  • L 1 represents the absence of, -O-(C 1 -C 6 alkylene)-, -O-(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 - C 6 cycloalkyl)-(C 0 -C 6 alkylene)-, -O-(C 0 -C 6 alkylene)-(3-6 membered heterocycloalkyl)-(C 0 -C 6 Alkylene)-,-NR a -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 -C 6 cycloalkyl)-(C 0 -C 6 alkylene)-, -NR a -(C 0 -C 6 alkylene)-(3-6 membered heterocycloalkyl)-(C 0 -C 6 alkylene)-, -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 -C 6 Cycloalkyl)-(C 0 -C 1 -C 6 alkylene)
  • L 1 represents OC 1 -C 6 alkylene-.
  • L 1 represents -O-(C 0 -C 6 alkylene)-(CR T R T′ )-(C 0 -C 6 alkylene)-, where, RT and RT ' together form a 3-6 membered saturated or unsaturated ring with the carbon atom connected to them.
  • R 1 represents a 5-16 membered saturated or unsaturated heterocycloalkyl group, and the R 1 can also optionally be 0-4 selected from C 1 -C 6 alkane base, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered hetero Cycloalkenyl, halogen, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), -OR a , -C(O )R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5 , -SO 3 R a , -S(O) 2 R a ,
  • R 1 has any one of the following structures:
  • the R 1 can also be optionally substituted by 0-4 selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, halogen, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 Alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), -OR a , -C(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5.
  • C 1 -C 6 alkyl C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 6
  • R 1 represents:
  • R 1' , R 2' , R 3' , R 4 ', R 5' , R 6' , R 7' , R 8' , R 9' , R 10' , R 11' and R 12' respectively Independently represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 Membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, halogen, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl) base), -OR a , -C(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5 ,
  • 3-10 membered saturated or unsaturated ring and the ring can optionally contain 0, 1, or 2 heteroatoms selected from O, N, and S; further, the ring can also be optionally filled with 0 -2 selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 Heterocyclic alkenyl group,
  • 3-10 membered saturated or unsaturated ring and the ring can optionally contain 0, 1, or 2 heteroatoms selected from O, N, and S; further, the ring can also be optionally filled with 0 -2 selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 Heterocyclic alkenyl group,
  • 3-10 membered saturated or unsaturated ring and the ring can optionally contain 0, 1, or 2 heteroatoms selected from O, N, and S; further, the ring can also be optionally filled with 0 -2 selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 Heterocyclic alkenyl group,
  • 3-10 membered saturated or unsaturated ring and the ring can optionally contain 0, 1, or 2 heteroatoms selected from O, N, and S; further, the ring can also be optionally filled with 0 -2 selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 Heterocyclic alkenyl group,
  • 3-10 membered saturated or unsaturated ring and the ring can optionally contain 0, 1, or 2 heteroatoms selected from O, N, and S; further, the ring can also be optionally filled with 0 -2 selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkene group, 3-6 membered heterocycloalkyl group, 3-6 membered heterocycloalkenyl
  • 3-10 membered saturated or unsaturated ring and the ring can optionally contain 0, 1, or 2 heteroatoms selected from O, N, and S; further, the ring can also be optionally filled with 0 -2 selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 Heterocyclic alkenyl group,
  • R 2' and R 3' together form a substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated or unsaturated ring with the atoms connected to them respectively, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 selected from Heteroatoms of O, N, and S; further, the ring can be optionally substituted by 0-2 atoms selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxy (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(
  • R 4' and R 5' together form a substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated or unsaturated ring with the atoms connected to them respectively, and the ring can optionally contain 0, 1, or 2 atoms selected from Heteroatoms of O, N, and S; further, the ring can be optionally substituted by 0-2 atoms selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxy (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b ,
  • R 8' and R 9' together with the atoms connected to them respectively form a substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated or unsaturated ring, and the ring can optionally contain 0, 1, 2 selected from Heteroatoms of O, N, and S; further, the ring can be optionally substituted by 0-2 atoms selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxy (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(O
  • R 10' and R 11' together with the atoms connected to them respectively form a substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated or unsaturated ring, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 selected from Heteroatoms of O, N, and S; further, the ring can be optionally substituted by 0-2 atoms selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxy (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(
  • R 1' , R 2' , R 3' , R 4 ', R 5' , R 6' , R 7' , R 8' , R 9' , R 10' , R 11' and R 12' each independently represent hydrogen, halogen, hydroxyl, carbonyl, C 1 -C 6 alkyl, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy group), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl.
  • R 1 has the following structure:
  • R 1' , R 2' , R 5' , R 6' , R 7' , R 8' , R 9' , R 10' , R 11' , and R 12' have any one of the above definitions.
  • R 1 has the following structure:
  • Ring A is a 3-6 membered ring, and the Ring A can be optionally replaced by 0-2 members selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxy (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR a R b , -NR a C(O)R a substituent;
  • R 1' , R 4' , R 5' , R 6' , R 7' , R 8' , R 9' , R 10' , R 11' , and R 12' have any of the above definitions.
  • R 1 has the following structure:
  • R 1' , R 2' , R 5' , R 6' , R 7' , R 8' , R 9' , R 10' , R 11' and R 12' are defined by any of the above, where , R L and R L' each independently represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or halogen.
  • R 1' , R 2' , R 5' , R 6' , R 7' , R 8' , R 9', R 10 ' , R 11' , R 12' Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 Alkyl); R 3' and R 4' together form a 3-6-membered ring with the atoms connected to them respectively, and the ring can optionally contain 0, 1, or 2 hetero groups selected from O, N, and S.
  • the ring is optionally selected from 0-2 selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halogen Substituted (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 ring Alkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(O)R a , -C(O) OR a , -C(O)NR a R b , -NR a C(O)R a substituent substituted:
  • L 2 represents the absence of, -OC 1 -C 6 alkylene-, -C 1 -C 6 alkylene-, -C 1 -C 6 alkylene-O -, -NR a -C 1 -C 6 alkylene -, -C 1 -C 6 alkylene -NR a -.
  • L 2 represents absence
  • R 2 is any one of the cyclic structures of the following formula (i), formula (ii) or formula (iii):
  • R W1 and R W2 each independently represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 3 -C 6- cycloalkenyl, 3-6-membered heterocycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkenyl, halogen, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), Hydroxy (C 1 -C 6 alkyl), -OR a , -C(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5 , -SO 3 R a , -S(O) 2 R a , cyano group, -C(O)NR a R b , -NR a C(O)
  • R 1 ", R 2 “, R 3 “, R 4 “, R 5 “, R 6 “, R 7 “, R 8 " each independently represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, halogen , Halogenated (C 1 -C 6 alkyl), Halogenated (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), -OR a , -C(O)R a , - OC(O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5 , -SO 3 R a , -S(O) 2 R a , cyano group, -C(
  • R 1 " and R 2 " together form a substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated or unsaturated ring with the atom they are commonly connected to, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 selected from Heteroatoms of O, N, and S; the substitution refers to being optionally substituted by 1-2 atoms selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 Alkynyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(O)
  • R 3 " and R 4 " together form a substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated or unsaturated ring with the atom they are commonly connected to, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 selected from Heteroatoms of O, N, and S; the substitution refers to being optionally substituted by 1-2 atoms selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 Alkynyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(O)
  • R 5 " and R 6 " together form a substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated or unsaturated ring with the atom they are commonly connected to, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 selected from Heteroatoms of O, N, and S; the substitution refers to being optionally substituted by 1-2 atoms selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 Alkynyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(O)
  • R 7 " and R 8 " together form a substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated or unsaturated ring with the atom they are commonly connected to, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 selected from Heteroatoms of O, N, and S; the substitution refers to being optionally substituted by 1-2 atoms selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 Alkynyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(O)
  • R 2 " and R 3 " together form a substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated or unsaturated ring with the atoms connected to each other, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 atoms selected from O , N, S heteroatoms; the substitution refers to being arbitrarily substituted by 1-2 selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkyne Base, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 - C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(O)R
  • R 4 " and R 5 " together form a substituted or unsubstituted 3-10-membered saturated or unsaturated ring with the atoms connected to them respectively, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 selected from Heteroatoms of O, N, and S; the substitution refers to being optionally substituted by 1-2 atoms selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 Alkynyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(O
  • R 6 " and R 7 " together form a substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated or unsaturated ring with the atoms connected to them respectively, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 selected from Heteroatoms of O, N, and S; the substitution refers to being optionally substituted by 1-2 atoms selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 Alkynyl, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(O)
  • R 5 " and R W1 together form a substituted or unsubstituted 3-10 membered saturated or unsaturated ring with the atoms connected to them respectively, and the ring may optionally contain 0, 1, or 2 atoms selected from O , N, S heteroatoms; the substitution refers to being arbitrarily substituted by 1-2 selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkyne Base, halo (C 1 -C 6 alkyl), halo (C 1 -C 6 alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 - C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, -OR a , -SO 3 R a , -NR a R b , -C(O)R
  • R 2 is any one of the following cyclic structures:
  • the R 2 can optionally be 0-4 selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, halogen, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 Alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), -OR a , -C(0)R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5.
  • R 2 is any one of the following cyclic structures:
  • the R 2 can optionally be 0-4 selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 6 cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkenyl, halogen, halogenated (C 1 -C 6 alkyl), halogenated (C 1 -C 6 Alkoxy), hydroxyl (C 1 -C 6 alkyl), -OR a , -C(0)R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -NO 2 , -SF 5.
  • R 2 is any one of the following cyclic structures:
  • M 1 to M 10 represent CH or N.
  • M 1 to M 10 represent CH.
  • Y 1 and Y 2 together form a C 1 -C 10 alkylene group or a C 2 -C 10 alkenylene group, and any CR a R b can be O, NH, -C(O), -OC(O) -, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -P(O)R a -.
  • Y 1 and Y 2 together form -(C 1 -C 10 alkylene)-NR a -, -O-(C 1 -C 10 alkylene)-NR a -, -NR a (C 1 -C 10 alkylene)-O-, -(C 1 -C 10 alkylene)-O-, -(C 1 -C 10 alkylene) -C(O) NR a -,-(C 1 -C 10 alkylene)-NR a C(O)-, -(C 1 -C 10 alkylene)-O-(C 1 -C 10 alkylene)-O -,-(C 1 -C 10 alkylene)-O-(C 1 -C 10 alkylene)-, -(C 1 -C 10 alkylene)-NR a -(C 1 -C 10 alkylene) Alkyl)-, -(C 1 -C 10 alkylene)
  • Y 1 and Y 2 together form a 5-10 membered saturated or unsaturated ring, a 6-10 membered aromatic ring, or a 5-10 membered heteroaromatic ring.
  • Y 1 and Y 2 together form any one of the following structures:
  • reference herein to a compound generally includes its prodrugs, metabolites and nitrogen oxides.
  • the pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be formed using inorganic acids or organic acids.
  • the "pharmaceutically acceptable salts” or “pharmaceutically acceptable salts” refer to such salts: Within the scope of reasonable medical judgment, it is suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic reactions, etc., and can be described as a reasonable benefit/risk ratio.
  • the salts may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention, or separately by reacting the free base or free acid with a suitable reagent, as summarized below. For example, the free base can be reacted with a suitable acid.
  • suitable pharmaceutically acceptable salts thereof may include metal salts, such as alkali metal salts (such as sodium or potassium salts) and alkaline earth metal salts (such as calcium salts or magnesium salts).
  • metal salts such as alkali metal salts (such as sodium or potassium salts) and alkaline earth metal salts (such as calcium salts or magnesium salts).
  • pharmaceutically acceptable nontoxic acid addition salts are amino acids with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid) or organic acids (eg, acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid), or by using other methods in the art such as ion exchange.
  • salts include adipate, sodium alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, Camphor sulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerin Phosphate, gluconate, hernisulfate, enanthate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malic acid Salt, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamateate, pec
  • Representative alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium salts, lithium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, and the like.
  • Other pharmaceutically acceptable salts include, where appropriate, nontoxic ammonium salts, quaternary ammonium salts, and ammonium cations formed with counterions, e.g., halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower Alkyl sulfonates and aryl sulfonates.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be prepared by conventional methods, for example by dissolving the compound of the present invention in a water-miscible organic solvent (such as acetone, methanol, ethanol and acetonitrile), adding thereto an excess of organic acid or an aqueous inorganic acid solution to precipitate the salt from the resulting mixture, remove the solvent and remaining free acid therefrom, and then isolate the precipitated salt.
  • a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol and acetonitrile
  • the precursors or metabolites described in the present invention may be those known in the art, as long as the precursors or metabolites are converted into compounds through in vivo metabolism.
  • prodrugs refer to those prodrugs of the compounds of the present invention which, within the scope of reasonable medical judgment, are suitable for contact with tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic reactions, etc., Demonstrates a reasonable benefit/risk ratio and is effective for its intended use.
  • prodrug refers to a compound that is rapidly converted in vivo to produce the parent compound of the formula above, for example by metabolism in the body, or N-demethylation of a compound of the invention.
  • Solvate as used herein means a physical association of a compound of the invention with one or more solvent molecules, whether organic or inorganic. This physical association includes hydrogen bonding. In certain circumstances, such as when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid, solvates will be able to be isolated. The solvent molecules in a solvate may exist in regular and/or disordered arrangements. Solvates may contain stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent molecules. "Solvate” encompasses both solution phase and isolable solvates. Exemplary solvates include, but are not limited to, hydrates, ethanolates, methoxides, and isopropoxides. Solvation methods are well known in the art.
  • the "stereoisomerism” mentioned in the present invention is divided into conformational isomerism and configurational isomerism, and configurational isomerism can also be divided into cis-trans isomerism and optical isomerism (ie, optical isomerism).
  • Conformational isomerism refers to a stereoisomerism phenomenon in which organic molecules with a certain configuration are arranged differently in space due to the rotation or distortion of carbon and carbon single bonds. Common ones include alkanes and rings. The structure of alkanes, such as the chair conformation and boat conformation that appear in the cyclohexane structure.
  • Stepoisomers means when a compound of the present invention contains one or more asymmetric centers and is thus available as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and Single diastereomer.
  • the compounds of the present invention may have asymmetric centers, each asymmetric center will produce two optical isomers, and the scope of the present invention includes all possible optical isomers and diastereomeric mixtures and pure or partially pure compound.
  • the compounds described in this invention may exist as tautomers having different points of attachment of hydrogens through the displacement of one or more double bonds. For example, a ketone and its enol form are keto-enol tautomers. Each tautomer and mixtures thereof are included in the compounds of the invention.
  • the “isotopic derivative” of the present invention refers to a molecule in which the compound in this patent is labeled with an isotope.
  • the isotopes commonly used as isotope labels are: hydrogen isotopes: 2 H and 3 H; carbon isotopes: 11 C, 13 C and 14 C; chlorine isotopes: 35 Cl and 37 Cl; fluorine isotopes: 18 F; iodine isotopes: 123 I and 125 I; nitrogen isotopes: 13 N and 15 N; oxygen isotopes: 15 O, 17 O and 18 O and sulfur isotope 35 S.
  • These isotopically labeled compounds can be used to study the distribution of pharmaceutical molecules in tissues.
  • deuterium 2 H and carbon 13 C are more widely used because they are easy to label and detect.
  • substitution of certain heavy isotopes, such as deuterium ( 2H ) can enhance metabolic stability, extend half-life, thereby reducing dosage and providing therapeutic advantages.
  • Isotopically labeled compounds generally start from labeled starting materials and are synthesized using known synthetic techniques as for non-isotopically labeled compounds.
  • the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated according to any of the conventional methods into dosage forms for oral administration or parenteral administration (including intramuscular, intravenous and subcutaneous routes, intratumoral injection), such as tablets, granules , powder, capsule, syrup, emulsion, microemulsion, solution or suspension.
  • compositions of the present invention for oral administration can be prepared by mixing the active ingredient with a carrier such as: cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, hard Magnesium fatty acid, calcium stearate, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifiers and diluents.
  • a carrier such as: cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, hard Magnesium fatty acid, calcium stearate, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifiers and diluents.
  • carriers employed in the injectable compositions of the present invention are water, saline solutions, glucose solutions, glucose-like solutions, alcohols, glycols, ethers (e.g., polyethylene glycol 400), oils, Fatty acids, fatty acid esters
  • This invention describes the cis- and trans- (or E- and Z-) geometric isomers of the compounds of the invention, and they can be separated into mixtures of isomers or separate isomeric forms.
  • the compounds of the present invention can be isolated in optically active or racemic form.
  • All methods for preparing the compounds of the invention and the intermediates prepared therein are considered to be part of the invention.
  • they can be separated by conventional methods, for example by chromatography or fractional crystallization.
  • the final product of the invention is obtained in free (neutral) or salt form. Both free forms and salts of these end products are within the scope of this invention.
  • one form of the compound can be converted into another form.
  • the free base or acid can be converted into a salt; the salt can be converted into the free compound or another salt; and mixtures of isomeric compounds of the invention can be separated into individual isomers.
  • the compounds of the present invention may exist in a variety of tautomeric forms in which hydrogen atoms are transposed to other parts of the molecule and thereby the chemical bonds between the atoms of the molecule are rearranged. It is to be understood that all tautomeric forms which may exist are included in the present invention.
  • substituents in the present invention are independent and not interrelated.
  • R a (or R b ) in a substituent they are independent in the definitions of different substituents.
  • R a (or R b ) in one substituent it does not mean that R a (or R b ) has the same definition in other substituents.
  • R a (or R b ) when the definition of R a (or R b ) is selected from hydrogen, it does not mean that in -C(O)-NR a R In b , R a (or R b ) must be hydrogen.
  • substituents such as alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, halogen, hydroxyl, Alkoxy, oxo, alkanoyl, aryloxy, alkanoyloxy, amino, alkylamino, arylamino, arylalkylamino, disubstituted amine groups (where the two amino substituents are selected from alkyl, aryl or arylalkyl), alkanoylamino, arolylamino, aralkanoylamino, substituted alkanoylamino, substituted arylamino, substituted aralkanoylamino, thio, alkyl Thio, arylthio, arylalkylthio, arylthiocarbonyl, arylalkylthiocarbonyl, alkylsulfon
  • alkyl or "alkylene” as used herein is intended to include both branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms.
  • C 1 -C 6 alkyl means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl base.
  • alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon radical containing one or more double bonds and usually having a length of 2 to 20 carbon atoms.
  • C2-C6 alkenyl contains two to six carbon atoms.
  • Alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl, and the like.
  • alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically having a length of 2 to 20 carbon atoms.
  • C2-C6 alkynyl contains two to six carbon atoms.
  • Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, and the like.
  • alkoxy refers to -O-alkyl.
  • C1-C6 alkoxy (or alkyloxy) is intended to include C1, C2, C3, C4, C5, C6 alkoxy.
  • alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (eg, n-propoxy and isopropoxy), and tert-butoxy.
  • alkylthio or “thioalkoxy” means a sulfur-bridged alkyl group as defined above having the specified number of carbon atoms; for example, methyl-S- and ethyl-S-.
  • aryl alone or as part of a larger moiety such as “aralkyl”, “aralkoxy” or “aryloxyalkyl”, refers to a monocyclic ring having a total of 5 to 12 ring members , a bicyclic or tricyclic ring system, wherein at least one ring in the system is aromatic and wherein each ring in the system contains 3 to 7 ring members.
  • aryl refers to an aromatic ring system including, but not limited to, phenyl, biphenyl, indanyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and tetralin base.
  • aralkyl or "arylalkyl” refers to an alkyl residue attached to an aryl ring. Non-limiting examples include benzyl, phenethyl, and the like.
  • the fused aryl group can be attached to another group at a suitable position on the cycloalkyl ring or aromatic ring.
  • Example A dashed line drawn from a ring system shows that the bond can be attached to any suitable ring atom.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic or bicyclic cyclic alkyl group.
  • Monocyclic cyclic alkyl refers to C3-C8 cyclic alkyl, including but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and norbornyl.
  • Branched cycloalkyl groups such as 1-methylcyclopropyl and 2-methylcyclopropyl are included in the definition of "cycloalkyl”.
  • Bicyclic cyclic alkyl groups include bridged, spiro or fused ring cycloalkyl groups.
  • heterocycloalkyl means that in the structure of the above-mentioned cycloalkyl, at least one carbon atom in the ring is replaced by a heteroatom selected from O, N, S, and Se.
  • cycloalkenyl refers to a monocyclic or bicyclic cyclic alkenyl group.
  • Monocyclic cyclic alkenyl refers to C3-C8 cyclic alkenyl, including but not limited to cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and norbornenyl.
  • Branched cycloalkenyl groups such as 1-methylcyclopropenyl and 2-methylcyclopropenyl are included in the definition of "cycloalkenyl”.
  • Bicyclic cyclic alkenyl groups include bridged, spiro or fused ring cyclic alkenyl groups.
  • Halo or halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl is intended to include branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms substituted with one or more halogens.
  • haloalkyl include, but are not limited to, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, pentachloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, heptafluoroethyl Propyl and heptachloropropyl.
  • haloalkyl groups also include "fluoroalkyl groups” which are intended to include branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms substituted with one or more fluorine atoms.
  • Haloalkoxy or "haloalkyloxy” means a haloalkyl group as defined above having the specified number of carbon atoms linked via an oxygen bridge.
  • C1-C6 haloalkoxy is intended to include C1, C2, C3, C4, C5, C6 haloalkoxy.
  • Examples of haloalkoxy include, but are not limited to, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, and pentafluoroethoxy.
  • haloalkylthio or “thiohaloalkoxy” means a sulfur-bridged haloalkyl group as defined above having the specified number of carbon atoms; for example, trifluoromethyl-S- and pentafluoroethyl -S-.
  • Cx1-Cx2 is used when referring to some substituent groups, which means that the number of carbon atoms in the substituent group may be x1 to x2.
  • C0-C8 means that the group contains 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • C1-C8 means that the group contains 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7 or 8 carbon atoms
  • C2-C8 means that the group contains 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • C3-C8 means that the group contains 3, 4, 5 , 6, 7 or 8 carbon atoms
  • C4-C8 means that the group contains 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • C0-C6 means that the group contains 0, 1, 2, 3, 4 , 5 or 6 carbon atoms
  • C1-C6 means that the group contains 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • C2-C6 means that the group contains 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • C3-C6 means that the group contains 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • x1-x2 membered ring is used when referring to cyclic groups (such as aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl), which means that the ring atoms of the group The number can be x1 to x2.
  • the 3-12-membered cyclic group can be a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12-membered ring, and the number of ring atoms can be 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12;
  • 3-6 membered ring means that the cyclic group can be a 3, 4, 5 or 6 membered ring, and the number of ring atoms can be 3, 4, 5 or 6 ;
  • 3-8 membered ring means that the cyclic group can be 3, 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring, and the number of ring atoms can be 3, 4, 5, 6, 7 or 8; 3-9
  • the membered ring means that the cyclic group can be a 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9-membered ring, and the number of ring atoms can be 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9; 4-7
  • the membered ring means that the cyclic group can be a 4, 5, 6 or 7-membered ring, and the number of ring atoms can be
  • the ring atoms may be carbon atoms or heteroatoms, such as heteroatoms selected from N, O and S.
  • the heterocycle may contain 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more ring heteroatoms, for example selected from N, O and S of heteroatoms.
  • one or more halogens may be each independently selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heteroaryl means a stable 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered, or 7-membered aromatic monocyclic ring or aromatic bicyclic ring or a 7-membered, 8-membered, 9-membered, 10-membered, 11-membered, or 12-membered aromatic ring.
  • Aromatic polycyclic heterocycles that are fully unsaturated, partially unsaturated, and contain carbon atoms and 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from N, O, and S; and include Any of the following polycyclic groups in which any heterocycle as defined above is fused to a benzene ring. Nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized.
  • Nitrogen atoms are substituted or unsubstituted (ie, N or NR, where R is H or another substituent, if defined).
  • Heterocycles can be attached to their pendant groups at any heteroatom or carbon atom that results in a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocyclyl groups described herein may be substituted on the carbon or nitrogen atom.
  • the nitrogen in the heterocycle may optionally be quaternized.
  • the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, then these heteroatoms are not adjacent to each other.
  • the total number of S and O atoms in the heterocycle is not greater than 1.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive and progressive effect of the present invention is that the compound of the present invention has good cell proliferation inhibitory activity on the KRAS G12D mutated gastric cancer AGS cell line and metastatic pancreatic adenocarcinoma AsPC-1 cells. It has good stability in liver microsomes, hepatocytes, plasma, and whole blood, has good PK properties, and has significant anti-tumor effects.
  • HPLC analysis used SHIMADZU 20A high performance liquid chromatograph.
  • Preparative HPLC separation uses Shimadzu LC-20AP pump, Shimadzu LH-40 Liquid Handler, Shimadzu SPD-20A Detector, Gilson GX-281 Liquid Handler, Gilson 322 pump, Gilson 156 UV Detector preparative chromatograph.
  • SFC separation uses The Berger MG II, MG III, Sepiatec's Prep SFC 100 system, Waters Prep 80Q SFC SYSTEM, Prep 150 AP SFC SYSTEM, Prep 200 SFC SYSTEM, Prep 350 SFC SYSTEM.
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses the GF254 acrylic adhesive silica gel plate from Anhui Liangchen Silicon Source Materials Co., Ltd.
  • the specification of the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) is 0.25mm, and the thin layer chromatography separation and purification products use silica gel plate.
  • the specification is 0.5mm.
  • Microwave reaction uses Biotage Initiator+ microwave synthesizer.
  • the glove box uses DELLIX custom-made glove box.
  • Step 1 Stir a mixture of 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoic acid (3.50g, 14.96mmol) and urea (8.98g, 149.56mmol) at 200°C for 2 hours. Cool to 100°C, add water (30mL), stir for 1 hour, filter, add water (25mL) to the solid product, stir at 50°C for 1 hour, filter, add water (25mL) to the solid product, and stir at 25°C After 12 hours, filter and dry the solid in vacuum to obtain crude compound 7-bromo-8-fluoroquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (4.40g) as a gray solid.
  • LCMS(ESI):[M+H] + 258.8.
  • Step 2 Add potassium nitrate to the concentrated sulfuric acid solution (35mL) of 7-bromo-8-fluoroquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (4.40g, 14.96mmol) at 0°C. (3.43g, 33.97mmol). The solution was stirred at 0°C for 1 hour. The mixture was poured into water (35 mL), the solid was filtered, and dried under vacuum to obtain the gray solid compound 7-bromo-8-fluoro-6-nitroquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (3.50g , 11.51mol, yield 77%).
  • LCMS(ESI): [M+H] + 303.9.
  • 1 H NMR 400MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 11.98 (br s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
  • Step 3 Add 7-bromo-8-fluoro-6-nitroquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (1.50g, 4.93mmol) and phosphorus oxychloride ( To a solution of 3.67 mL, 39.47 mmol) in toluene (22 mL), diisopropylethylamine (2.45 mL, 14.80 mmol) was added. The mixture was stirred at 100°C for 3 hours under nitrogen protection.
  • Step 4 Add 7-bromo-2,4-dichloro-8-fluoro-6-nitroquinazoline (1.55g, 4.55mmol) and 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane -To a solution of 8-carboxylic acid tert-butyl ester (965 mg, 4.55 mmol) in dichloromethane (15 mL), triethylamine (1.84 mL, 13.20 mmol) was added. The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Add water (10 mL), extract with dichloromethane (15 mL*3), dry the combined organic phases over anhydrous sodium sulfate, filter, and spin the filtrate to dryness.
  • Step 5 To (1R,5S)-3-(7-bromo-2-chloro-8-fluoro-6-nitroquinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo [3.2. 1] To a solution of tert-butyl octane-8-carboxylate (590 mg, 1.14 mmol) in trifluoroethanol (4.4 mL), add diisopropylethylamine (944 uL, 5.71 mmol). The mixture was stirred at 70°C for 12 hours and then spun to dryness.
  • Step 6 To tert-butyl (1R,5S)-3-(7-bromo-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazoline-4 -Ammonium chloride (1.84 g,34.46 mmol) and iron powder (0.96g, 17.23mmol). The mixture was stirred at 80°C for 2 hours under nitrogen protection, filtered, and the solid was washed with dichloromethane (60 mL).
  • Step 7 Under nitrogen protection, add tert-butyl (1R,5S)-3-(6-amino-7-bromo-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazole Phin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (1.93g, 3.51mmol) and ((2-fluoro-6-(methoxymethoxy methyl)-8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphth-1-yl)ethynyl)triisopropylsilane To a solution of 1,4-dioxane (2.34g, 4.56mmol) in 40mL, potassium phosphate (1.5M, 7.0mL, 10.52mmol) and methanesulfonyloxy (diadamantyl-n-butyl Phosphino)-2-amino-1
  • Step 8 To tert-butyl (1R,5S)-3-(6-amino-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropyl) Silyl)ethynyl)naphth-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2. 1] To a solution of octane-8-carboxylate (1370.0 mg, 1.60 mmol) in N,N dimethylformamide (27 mL), cesium fluoride (2431.1 mg, 16.00 mmol) was added.
  • Step 2 Compounds 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-iodobenzoic acid (30.0g, 83.35mmol) and urea (50.0g, 833.52mmol) were added to the reaction bottle.
  • the reaction system was heated to 200°C and reacted for 4 hours. Cool to room temperature, add water (300 mL) to dilute, raise the temperature to 80°C, beat and stir for half an hour, filter while hot, repeat the beating and filtration operation on the filter cake twice, and concentrate the filter cake under reduced pressure to obtain the yellow compound 7-bromo-8-fluoro-6.
  • -Iodoquinazoline-2,4-diol (26.7g, 69.36mmol, yield 83%).
  • LCMS(ESI):[M+H] + 387.0.
  • Step 3 Add compound 7-bromo-8-fluoro-6-iodoquinazoline-2,4-diol (24.7g, 64.17mmol) to phosphorus oxychloride (300mL), and add dihydrogen diol at 0°C. Isopropylethylamine (40.0 mL, 224.59 mmol), stirred at 130°C for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was added to ice water (500 mL) and extracted with dichloromethane (500 mL*3). The combined organic phases were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • Step 4 To a solution of compound 7-bromo-2,4-dichloro-8-fluoro-6-iodoquinazoline (10.0g, 23.71mmol) in dichloromethane (100mL), add (1R,5S) -3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester (5.54g, 26.08mmol) and triethylamine (10.0mL, 71.12mmol), the reaction solution was stirred at 20°C for 2 Hour.
  • Step 5 To the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(7-bromo-2-chloro-8-fluoro-6-iodoquinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo [3.2.1] Add diisopropylethylamine (37.7mL, 212.51mmol) to a solution of octane-8-carboxylate (25.4g, 42.50mmol) in 2,2,2-trifluoroethanol (193mL), The reaction solution was stirred at 70°C for 16 hours.
  • Step 6 At 25°C, compound tert-butyl (1S,5R)-3-(7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quin Zozolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (1.00g, 1.51mmol) was dissolved in dioxane (20.0mL), and tributyl was added (1-ethoxyvinyl)stannane (510 mg, 1.41 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (170 mg, 0.15 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and stirred at 100°C for 16 hours.
  • Step 7 At 25°C, compound tert-butyl (1R,5S)-3-(7-bromo-6-(1-ethoxyvinyl)-8-fluoro-2-(2,2,
  • Step 8 Combine the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(6-acetyl-7-bromo-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazoline- 4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (2.00g, 3.46mmol) was dissolved in dioxane (20mL) and sodium hydroxide (1.5M aqueous solution, 18.5 mL, 27.7 mmol), slowly add liquid bromine (0.53 mL, 10.4 mmol) dropwise at 0°C. The reaction was stirred at 0°C for 3 hours and then at 20°C for 16 hours.
  • sodium hydroxide 1.5M aqueous solution, 18.5 mL, 27.7 mmol
  • Step 9 Combine 7-bromo-4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8- Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) Quinazoline-6-carboxylic acid (350 mg, 0.60 mmol), ((2-fluoro-6-(methoxymethoxy)-8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaboran-2-yl)naphth-1-yl)ethynyl)triisopropylsilane (402mg, 0.78mmol) and potassium phosphate (1.5M aqueous solution, 1.20mL, 1.81mmol) were dissolved in di Oxyhexacycline (3.50 mL), add methanesulfonyloxy(biadamantyl-n-butylphosphino)-2-amino-1,1-bi
  • Step 10 Add compound 4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8 at 0°C. -Fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphth-1-yl)-2-(2,2,2, To a turbid solution of 2-trifluoroethoxy)quinazoline-6-carboxylic acid (650 mg, 0.72 mmol) and potassium carbonate (329 mg, 2.38 mmol) in dimethylformamide (7 mL) was added methyl iodide (224 mg, 1.58 mmol), the reaction solution was stirred at 20°C for 16 hours.
  • 2-trifluoroethoxy)quinazoline-6-carboxylic acid 650 mg, 0.72 mmol
  • potassium carbonate 329 mg, 2.38
  • reaction solution was diluted with water (20mL), extracted with ethyl acetate (20mL*2), the organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound methyl 4-((1R,5S)-8-(tert.
  • Step 11 To the compound methyl 4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8- Fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy))-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthyl-1-yl)-2-(2,2 , to a solution of 2-trifluoroethoxy)quinazoline-6-carboxylate (600mg, 0.66mmol) in dimethylformamide (6mL), add cesium fluoride (1.00g, 6.60mmol), 20°C Stir for 3 hours.
  • reaction solution was diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL*3), the organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 0-50% gradient ethyl acetate/petroleum ether) to obtain the compound.
  • Step 1 Add a solution of 7-bromo-2,4-dichloro-8-fluoro-6-nitroquinazoline (8.00g, 23.47mmol) in dichloromethane (50mL) at -40°C. (R)-3-methylpiperidin-3-ol hydrochloride (2.49 g, 16.43 mmol) and diisopropylethylamine (25.0 mL, 140.8 mmol). The solution was stirred at -40°C for 4 hours. Water (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane (50 mL*3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Add (R)-1-(7-bromo-2-chloro-8-fluoro-6-nitroquinazolin-4-yl)-3-methylpiperidine-3 at 20°C. - To a solution of alcohol (7.50 g, 17.87 mmol) in trifluoroethanol (80 mL) was added diisopropylethylamine (12.5 mL, 71.49 mmol). The solution was stirred at 70°C for 3 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Add (R)-1-(7-bromo-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazoline at 25°C and nitrogen atmosphere -4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (61g, 126.24mmol) and ((2-fluoro-6-(methoxymethoxy)-8-(4,4,5,5 -Tetramethyl-1,3,2-dioxaboron-2-yl)naphthalen-1-yl)ethynyl)triisopropylsilane (67.94g, 132.55mmol), cesium carbonate (123.39g, 378.71mmol) To a solution of toluene (1000 mL) and water (250 mL), methanesulfonyloxy(diadamantyl-n-butylphosphino)-2-amino-1,1-biphenyl-2-yl)palladium(II)
  • Step 4 At 25°C, add (3R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl) )ethynyl)naphthalen-1-yl)-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (64.00g, 81.13mmol) of dimethylformamide (500mL) Cesium fluoride (61.62g, 405.64mmol) was added to the solution, and the reaction was stirred at 25°C for 2 hours.
  • Step 5 In a nitrogen atmosphere at 25°C, add to (3R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-8- Fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (35.00g, 55.33mmol) and ( To a solution of 2E)-3-iodomethyl acrylate (17.60g, 83.00mmol) in triethylamine (175mL) and dimethylformamide (260mL) was added copper iodide (1.05g, 5.53mmol) and tetrakis (triethylamine).
  • Step 6 At 25°C, add to (E)-5-(2-fluoro-8-(8-fluoro-4-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl) -6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-6-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)pentan-2- To a solution of methyl en-4-ynoate (27.00 g, 37.68 mmol) in methanol (1500 mL) was added platinum dioxide (2.70 g, 11.89 mmol). Stir at 25°C for 16 hours under a hydrogen atmosphere of 15 psi.
  • Step 7 Add 5-(8-(6-amino-8-fluoro-4-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-2-(2) at 25°C ,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)valerate methyl ester (17.00g, 24.54mmol ) was added to a solution of tetrahydrofuran (170 mL) and water (34 mL). Lithium hydroxide (3.09 g, 73.63 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 50°C for 16 hours.
  • Step 8 At 25°C, react with 5-(8-(6-amino-8-fluoro-4-((S)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-2-( 2,2,2-Trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalen-1yl)valeric acid (17.00g, 25.05mmol) and To a solution of diisopropylethylamine (175 mL, 1002.01 mmol) in dioxane (660 mL), tri-n-butyl cyclic phosphoric anhydride (40.91 g, 75.15 mmol) was added and stirred at 60°C for 16 hours.
  • Step 9 Add (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-17-(methoxymethoxy) at 0°C. -13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azeterocycle undeca
  • Step 10 To (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro-17 -(Methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[1',8':4,5,6 ][1]Azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-8(9H)-one (600.0 mg, 0.77 mmol) and (1,5-cyclooctadiene)iridium chloride ( I) To a solution of dimer (52.0 mg, 0.08 mmol) in tetrahydrofuran (48 mL), add Phenylsilane (1.91 mL, 15.49 mmol).
  • Step 1 To (3R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-6-nitro- 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (3.9g, 6.17mmol), 4-methylbenzenesulfonylazide To a solution of nitrogen (1.95 g, 7.40 mmol), copper iodide (0.12 g, 0.62 mmol) in chloroform (50 mL) and water (0.28 mL, 15.41 mmol) was added triethylamine (1.03 mL, 7.40 mmol).
  • Step 2 To 2-(2-fluoro-8-(8-fluoro-4-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-6-nitro-2-( 2,2,2-Trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-6-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-N-p-toluenesulfonylacetamide (5.4 g, 6.59 mmol) in N,N-dimethylformamide (50 mL), add methyl iodide (1.23 mL, 19.76 mmol) and potassium carbonate (2.73 g, 19.76 mmol). The mixture was stirred at 20°C for 12 hours.
  • Step 3 To 2-(2-fluoro-8-(8-fluoro-4-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-6-nitro-2-( 2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)- 6-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-N-methyl-N-p-toluenesulfonylacetamide (11.5g, 13.79mmol) and triethylamine (9.59mL, 68.96mmol) To a solution of dichloromethane (140 mL), tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (5.20 mL, 41.38 mmol) was added dropwise at 0°C.
  • Step 4 Add 2-(8-(4-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)oxy)-3-methylpiperidine-1 at -70°C) -yl)-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy )Naphthalen-1-yl)-N-methyl-N-p-toluenesulfonylacetamide (12.50g, 13.19mmol) in dichloromethane (155mL), add 1M diisobutylaluminum hydride ( 42.19mL, 42.19mmol).
  • Step 5 Add borane/tetrahydrofuran (1M, 41mL, 40.71mmol) to 2-(8-(4-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)) at 0°C )oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-
  • 2-fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)acetaldehyde 18.50 g, 24.19 mmol
  • tetrahydrofuran 190 mL
  • Step 6 Under nitrogen protection, add 2-(8-(4-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)oxy)-3-methylpiperidine-1- base)-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)
  • naphthalen-1-yl)ethan-1-ol 1.0g, 1.30mmol
  • rhodium acetate dimer 57.6mg, 0.13mmol
  • dichloromethane ethyl diazoacetate
  • Step 7 To 2-(2-(8-(4-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl) -8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalene- To a solution of 1-yl)ethoxy)ethyl acetate (1.0 g, 0.28 mmol) in ethyl acetate (40 mL) was added wet palladium on carbon (200.0 mg).
  • Step 8 To 2-(2-(8-(6-amino-4-((R))-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidine- 1-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalene-1 To a solution of -ethoxy)ethyl acetate (1.0 g, 1.22 mmol) in tetrahydrofuran (8.0 mL) and water (2.0 mL) was added lithium hydroxide (153.0 mg, 3.65 mmol).
  • Step 9 Add 2-(2-(8-(6-amino-4-((R))-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)oxy)-3 under nitrogen atmosphere at 25°C -Methylpiperidin-1-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethyl Oxy)naphthalen-1-yl)ethoxy)acetic acid (3.30g, 4.15mmol)
  • n-Butylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution, 6.78g, 12.45mmol) was added to a solution of dioxane (135mL) and diisopropylethylamine (29mL, 166.06mmol), and the reaction solution was heated at 60°C Stir for 2 hours.
  • Step 10 Compound (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro- 17-(methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5-dihydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9 ][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-8(9H)-one (900mg, 1.2mmol) and phenylsilane (2.86mL, 23.2mmol) dissolved In tetrahydrofuran (70 mL), the temperature was lowered to 0°C, bis(1,5-cyclooctadiene)iridium (I) chloride dimer (78 mg, 0.1 mmol) was added under nitrogen, and the mixture was stirred at 20°C for 16 hours.
  • Step 11 To (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro- 17-(methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7 ,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazoline (500 mg, 0.66 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 mL) , add methyl iodide (81.0uL, 1.32mmol) and cesium carbonate (235mg, 0.72mmol).
  • Step 1 In a nitrogen environment, add tert-butyl (1R,5S)-3-(7-bromo-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) Quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (3.10g, 5.34mmol) and ((2-fluoro-6-(methoxy methylmethoxy)-8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphth-1-yl)ethynyl)triiso To a mixed solution of propylsilane (3.56g, 6.94mmol) in toluene (124mL) and water (31.0mL), add cesium carbonate (5.22g, 16.03mmol), methanesulfonyloxy (diadamantyl-n-butyl) Phosphino)-2-amino-1
  • Step 2 At 25°C, compound tert-butyl (1R,5S)-3-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-(triiso Propylsilyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazo Heterobicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (5.00g, 5.64mmol) and cesium fluoride (4.29g, 28.22mmol) were added to N,N-dimethylformamide (50.0mL). The reaction system reacted at 20°C for 16 hours.
  • Step 3 At 25°C, mix the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl) )-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane -8-Carboxylate (300mg, 0.41mmol) and ethyl diazoacetate (56.3mg, 0.49mmol) were dissolved in acetonitrile (6.00mL), copper iodide (7.83mg, 0.04mmol) was added, and the reaction solution was heated at 20 °C and stirred for 16 hours.
  • Step 4 At 25°C, compound tert-butyl (1R,5S)-3-(7-(8-(4-ethoxy-4-oxobut-1-yn-1-yl)- 7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazoline-4 -3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (purity 65%, 280 mg, 0.22 mmol) was dissolved in ethyl acetate (10.0 mL), and dry palladium on carbon was added (200 mg), the reaction system was reacted at 20°C for 16 hours under a hydrogen atmosphere of 15 psi.
  • Step 5 At 25°C, compound tert-butyl (1R,5S)-3-(6-amino-7-(8-(4-ethoxy-4-oxobutyl)-7-fluoro -3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8- Diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (65% purity, 230 mg, 0.20 mmol) and lithium hydroxide (73.3 mg, 1.74 mmol) were added to tetrahydrofuran (4.60 mL) and water (920 uL) In the mixed solvent, the reaction system was reacted at 60°C for 16 hours.
  • Step 6 At 25°C, add 4-(8-(6-amino-4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)
  • naphth-1-yl)butyric acid 130 mg, 0.17 mmol
  • N-methylmorpholine (66.3 mg, 0.66 mmol) in 1-methyl-2-pyrrol
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water (3mL) and extracted with ethyl acetate (3mL*3).
  • the combined organic phases were concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 0-40% gradient tetrahydrofuran/petroleum ether).
  • Step 1 To (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro-17 -(Methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7, To a solution of 8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazoline (200 mg, 0.26 mmol) in acetonitrile (2.00 mL) was added hydrogen chloride (4M dioxygen Six-ring solution, 7.86mL, 31.46mmol).
  • Step 2 Add compound (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy )-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6- g]
  • quinazolin-17-ol 140 mg, 0.23 mmol
  • dichloromethane 1.25
  • diisopropylethylamine 123 uL, 0.69 mmol.
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride (39.0 uL, 0.23 mmol) was slowly added dropwise at -78°C, and the solution was stirred at -70°C for 4 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was quenched with water (1 mL) and extracted with dichloromethane (1 mL*3). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to flash column chromatography (silica gel, 0-30%).
  • Step 3 Under nitrogen protection, compound (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-(2,2,2-tri Fluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[ 5,6-g]quinazolin-17-yl triflate (45.0 mg, 61.09umol), palladium acetate (4.11mg, 18.33umol) and triphenylphosphine (9.64mg, 36.65umol) were added to N , N-dimethylformamide (2.25mL), then add triethylamine (25.5uL, 0.18mmol) and formic acid (6.91uL, 0.18mmol), and stir the solution at 80°C for 30 minutes.
  • Step 1 To (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro-17 -(Methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4 ,5,6][1]Azacycloundecano[2,3-g]quinazoline (200mg, 0.26mmol) was added to a solution of acetonitrile (2.00mL), hydrogen chloride (4M dioxane solution, 7.86mL, 31.46mmol). The solution was stirred at 25°C for 48 hours.
  • acetonitrile 2.00mL
  • hydrogen chloride 4M dioxane solution, 7.86mL, 31.46mmol
  • Step 2 Add compound (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy )-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecane[2,3-g]quinazoline
  • -17-ol 140 mg, 0.23 mmol
  • dichloromethane 1.25
  • diisopropylethylamine 123 uL, 0.69 mmol
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride (39.0 uL, 0.23 mmol) was slowly added dropwise at -78°C, and the solution was stirred at -70°C for 4 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was quenched with water (1 mL) and extracted with dichloromethane (1 mL*3). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to flash column chromatography (silica gel, 0-30%).
  • Step 3 Under nitrogen protection, compound (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-(2,2,2-tri Fluoroethoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecane[2,3-g ]
  • Quinazolin-17-yl triflate (45.0 mg, 61.09umol), palladium acetate (4.11mg, 18.33umol) and triphenylphosphine (9.64mg, 36.65umol) were added to N,N-dimethyl methyl formamide (2.25 mL), then triethylamine (25.5 uL, 0.18 mmol) and formic acid (6.91 uL, 0.18 mmol) were added, and the solution was stirred at 80°C for 30 minutes.
  • the first step to tert-butyl (1R,5S)-3-(6-amino-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-(triisopropyl Silyl)ethynyl)naphth-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2. 1] To a solution of octane-8-carboxylate (1370.0 mg, 1.60 mmol) in N,N dimethylformamide (27 mL), cesium fluoride (2431.1 mg, 16.00 mmol) was added.
  • Step 2 In the glove box, add tert-butyl(1R,5S)-3-(6-amino-7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene- 1-yl)-8-fluoro-2-(2,22-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxy To a solution of acid ester (500.0 mg, 0.71 mmol) and 3-iodomethyl acrylate (227.2 mg, 1.07 mmol) in N,N dimethylformamide (3.75 mL) and triethylamine (2.5 mL), tetrakis (triethylamine) was added.
  • acid ester 500.0 mg, 0.71 mmol
  • 3-iodomethyl acrylate 227.2 mg, 1.07 mmol
  • N,N dimethylformamide 3.75 mL
  • Phenylphosphine palladium (165.2 mg, 0.14 mmol) and copper iodide (13.6 mg, 0.07 mmol). The mixture was stirred at 50°C for 2 hours under nitrogen protection, and then spun to dryness. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 0-30% ethyl acetate/petroleum ether gradient) to give a brown solid compound tert-butyl (1R,5S)-3-(6-amino-8-fluoro-7- (7-fluoro-8-((E)-5-methoxy-5-oxopent-3-en-1-yn-1-yl)-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1 -yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate ( 530.0 mg, 0.68 mmol, yield 95%). LC
  • Step 3 To tert-butyl (1R,5S)-3-(6-amino-8-fluoro-7-(7-fluoro-8-((E)-5-methoxy-5-oxopentyl) -3-en-1-yn-1-yl)-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazoline- To a solution of 4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (500.0 mg, 0.64 mmol) in methanol (50 mL), add platinum dioxide (400.0 mg, 1.76 mmol).
  • Step 4 Combine tert-butyl (1R,5S)-3-(6-amino-8-fluoro-7-(7-fluoro-8-(5-methoxy-5-oxopentyl)-3 -(Methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2 .1] To a solution of octane-8-carboxylate (240 mg, 0.30 mmol) in tetrahydrofuran (2.4 mL), add lithium hydroxide (38.3 mg, 0.91 mmol) and water (0.48 mL).
  • Step 5 To 5-(8-(6-amino-4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3 -yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalene-1- To a solution of N-methylpyrrolidone (20 mL) of methyl)valeric acid (210 mg, 0.27 mmol) and N-methylmorphineline (273.4 mg, 2.71 mmol), O-(7-azabenzotriazole- 1-yl)-N,N,N,N-tetramethyl Urea hexafluorophosphonium salt (308.8 mg, 0.81 mmol).
  • Step 6 To tert-butyl (1R,5S)-3-(3,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-8-oxo-13-(2,2,2-tri Fluoroethoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecyl[2,3- g]quinazolin-11-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (50 mg, 0.07 mmol) and tris(pentafluorophenyl)borane (33.8 mg, 0.07mmol) in toluene (2mL), add polymethylsiloxane (500uL).
  • Step 1 Dissolve compound 1-(tert-butyl)2-methyl 4,4-difluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate (9.00g, 33.9mmol) in tetrahydrofuran (90mL). Lower to -78°C, add lithium bis(trimethylsilyl)amide (1M tetrahydrofuran, 68.0 mL, 68.0 mmol) under nitrogen, and stir at -78°C for 1 hour. 3-Chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene (12.7g, 102mmol) was added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at 20°C for 16 hours.
  • reaction solution was quenched by adding water (100mL) and extracted with ethyl acetate (100mL*3).
  • the combined organic phases were washed with saturated brine (100mL), dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was passed through flash column chromatography. (Silica gel, 0-5% gradient tetrahydrofuran/petroleum ether) purification gave colorless oily compound 1-(tert-butyl)2-methyl2-(2-(chloromethyl)allyl)-4,4-di Fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate (8.90g, 25.2mmol, yield 74%).
  • Step 2 Compound 1-(tert-butyl)2-methyl 2-(2-(chloromethyl)allyl)-4,4-difluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate (2.00 g, 5.65 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), trifluoroacetic acid (6.30 mL, 84.8 mmol) was added, and the reaction was stirred at 20°C for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane (100 mL), triethylamine was added to make it alkaline, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 0-10% gradient to obtain methanol/dichloromethane).
  • Lithium aluminum tetrahydride (2.5M solution in tetrahydrofuran, 4.00mL, 10.0mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (4mL), and 2,2-difluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizine-7a was added at 0°C.
  • (5H)-carboxylic acid methyl ester (500 mg, 2.26 mmol), the reaction solution was stirred at 60°C for 2 hours.
  • Step 1 In a nitrogen atmosphere at -65°C, add (3R)-2-tert-butyl 3-ethyl 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxylate (950mg , 3.72 mmol) and 1-bromo-3-chloropropane (1.76 g, 11.16 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) were added lithium bistrimethylsilylamide (1 M solution in tetrahydrofuran, 7.44 mL, 7.44 mmol). The reaction was stirred at 25°C for 16 hours. Saturated ammonium chloride solution (10 mL) was added to the mixture, and then extracted with ethyl acetate (10 mL*3).
  • Step 2 To 2-tert-butyl 3-ethyl 3-(3-chloropropyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxylate (610 mg, 1.84 mmol ) was added to a solution of dichloromethane (6 mL), hydrogen chloride (4M solution in dioxane, 1.38 mL, 5.51 mmol). The reaction was stirred at 25°C for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo to afford crude compound 3-(3-chloropropyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid ethyl ester (60% purity, 690 mg) as a colorless oil.
  • LCMS(ESI):[M+H] + 232.2.
  • Step 3 To a solution of ethyl 3-(3-chloropropyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (60% purity, 670 mg, 1.73 mmol) in ethanol (26 mL) Potassium iodide (29 mg, 0.17 mmol) and potassium carbonate (719 mg, 5.20 mmol) were added. The reaction was stirred at 25°C for 16 hours. The mixture was filtered and concentrated.
  • Step 4 To a solution of hexahydrocyclopropano[b]pyrrozine-5a(3H)-carboxylic acid ethyl ester (95% purity, 310 mg, 1.50 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) at 0°C, tetrahydrogen was added Aluminum lithium (72 mg, 1.91 mmol). The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. Water (72uL) and 15% aqueous sodium hydroxide solution (72uL) were added to the reaction, followed by water (216uL). Add anhydrous sodium sulfate and dry.
  • Step 1 Dissolve 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid ethyl ester (200mg, 1.55mmol) in acetonitrile (2.00mL), add potassium carbonate (899mg, 6.50mmol) and tetrabutylammonium bromide (74.9mg ,0.23mmol), and then the acetonitrile solution of 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane (431mg, 1.86mmol) was added dropwise to the above reaction solution, and the mixture was heated under nitrogen protection at 80°C. Stir for 16 hours.
  • Step 2 Add lithium aluminum tetrahydride (0.64 mL, 1.61 mmol) to a solution of 1-morpholinecyclopropane-1-carboxylic acid ethyl ester (160 mg, 0.80 mmol) in tetrahydrofuran (1.50 mL) at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. Water (0.64 mL) and 15% aqueous sodium hydroxide solution (0.64 mL) were added to the reaction, followed by water (1.92 mL). Add anhydrous sodium sulfate and dry.
  • Step 1 To a solution of potassium tert-butoxide (0.95g, 8.52mmol) in N,N-dimethylformamide (11mL) at -50°C, add 2,5-dioxotetrahydro-1H -N,N-Dimethylmethane of pyrrozine-7a(5H)-carboxylic acid ethyl ester (1.0 g, 4.73 mmol) and 2-((difluoromethyl)sulfonyl)pyridine (0.82 g, 4.26 mmol) Amide (5 mL) solution. The mixture was slowly heated to 25°C under nitrogen protection, and stirred at 25°C for 0.5 hours.
  • Step 2 Add 2-(difluoromethylene)-5-oxotetrahydro-1H-pyrrozine to a solution of lithium aluminum tetrahydride (15.5 mg, 0.41 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) at 0°C. - A solution of 7a(5H)-carboxylic acid ethyl ester (100.0 mg, 0.41 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL). The mixture was stirred at 65°C for 5 hours, then lithium aluminum tetrahydrogen (7.7 mg, 0.20 mmol) was added, and the mixture was stirred at 65°C for 3 hours.
  • Example 1 10-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3,14-difluoro-12-(((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-16-hydroxy-5,6-dihydro-4H-naphtho[1',8':4,5,6 ]Azino[2,3-g]quinazolin-7(8H)-one
  • Step 1 Add tert-butyl (1R,5S)-3-(3,14-difluoro-16-(methoxymethoxy)-7-oxo-12-(2, 2,2-Trifluoroethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':4,5,6]azeno[2,3-g] Quinazolin-10-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (80% purity, 150 mg, 0.16 mmol) and ((2R,7aS)-2- To a solution of fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (77.1 mg, 0.48 mmol) in tetrahydrofuran (2.00 mL), sodium tert-butoxide (79.0 mg, 0.80 mmol) was added, and the reaction system was heated at 50°C Reaction time is 16 hours.
  • Step 2 At 25°C, add tert-butyl (1R,5S)-3-(3,14-difluoro-12-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine- 7a(5H)-yl)methoxy)-16-(methoxymethoxy)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8': 4,5,6]azeno[2,3-g]quinazolin-10-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (40.0 mg Hydrogen chloride (4M dioxane solution, 200uL, 0.80mmol) was added to the acetonitrile (800uL) solution, 0.05mmol), and the reaction system was reacted at 20°C for 2 hours.
  • Hydrogen chloride 4M dioxane solution, 200uL, 0.80mmol
  • Example 2 10-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3,14-difluoro-12-(((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':4,5,6 ]Azino[2,3-g]quinazolin-16-ol
  • Step 1 Combine tert-butyl (1R,5S)-3-(3,14-difluoro-16-(methoxymethoxy)-7-oxo-12-(2,2,2-tri Fluoroethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':4,5,6]azeno[2,3-g]quinazoline-10 -3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (150 mg, 0.20 mmol), tris(pentafluorophenyl)borane (206 mg, 0.40 mmol) and polymethacrylate Siloxane (2.50 mL, 1.00 mmol) was added to toluene (6.00 mL), and the reaction solution was stirred at 110°C for 12 hours.
  • Step 2 Put tert-butyl (1R,5S)-3-(3,14-difluoro-16-(methoxymethoxy)-12-(2,2,2-trifluoroethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':4,5,6]azeno[2,3-g]quinazolin-10-yl)-3 ,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (140mg, 0.19mmol) and ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)- Methanol (91.6 mg, 0.58 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2.00 mL), then sodium tert-butoxide (55.3 mg, 0.58 mmol) was added, and the reaction solution was stirred at 60°C for 24 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (1mL) and water (1mL), and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (1mL*2). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Step 3 Combine the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(3,14-difluoro-12-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H) -(yl)methoxy)-16-(methoxymethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':4,5,6]azine And[2,3-g]quinazolin-10-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (46.0 mg, 0.06 mmol) was dissolved in acetonitrile ( 2.00 mL), add hydrogen chloride (4M dioxane solution, 292uL, 1.17mmol), and stir at 25°C for 2 hours.
  • hydrogen chloride 4M dioxane solution, 292uL, 1.17mmol
  • Example 3 10-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3,14-difluoro-12-(((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8': 4,5,6]azeno[2,3-g]quinazolin-16-ol
  • the first step to tert-butyl (1R,5S)-3-(3,14-difluoro-16-(methoxymethoxy)-12-(2,2,2-trifluoroethoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':4,5,6]azeno[2,3-g]quinazolin-10-yl)-3 ,
  • cesium carbonate 13.0mg, 40.70umol
  • iodine to a solution of 8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (27.0mg, 37.0umol) in dimethylformamide (200uL) Methane (4.59uL, 74.33umol), stir at 25°C for 16 hours.
  • Step 2 Put tert-butyl (1R,5S)-3-(3,14-difluoro-16-(methoxymethoxy)-8-methyl-12-(2,2,2-tri Fluoroethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':4,5,6]azeno[2,3-g]quinazoline-10 -yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (20.0 mg, 26.89umol) and ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine -7a(5H)-yl)methanol (12.8 mg, 80.67umol) was added to tetrahydrofuran (400uL), then sodium tert-butoxide (7.75mg, 80.67umol) was added, and stirred at 60°C for 6 hours.
  • Step 3 Combine the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(3,14-difluoro-12-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H) -Methoxy)-16-(methoxymethoxy)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':4,5, 6]azino[2,3-g]quinazolin-10-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (20.0 mg, 24.90umol) Dissolve in acetonitrile (400uL), add hydrogen chloride (4M dioxane solution, 62.3uL, 0.25mmol), and stir at 25°C for 2 hours.
  • hydrogen chloride 4M dioxane solution, 62.3uL, 0.25mmol
  • the first step to tert-butyl (1R,5S)-3-(3,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-8-oxo-13-(2,2,2-tri Fluoroethoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecyl[2,3- g]quinazolin-11-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (100 mg, 0.13 mmol) and ((2R,7aS)-2-fluorotetra To a solution of hydrogen-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (63.0 mg, 0.40 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL), sodium tert-butoxide (25.4 mg, 0.26 mmol) was added.
  • Step 2 To tert-butyl (1R,5S)-3-(3,15-difluoro-13-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)- (methyl)methoxy)-17-(methoxymethoxy)-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5, 6][1]Azacycloundecyl[2,3-g]quinazolin-11-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate ( To a solution of 120 mg, 0.15 mmol) in acetonitrile (2400 uL), hydrogen chloride (4M solution in dioxane, 550 uL, 2.20 mmol) was added.
  • Example 5 11-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-3,15-difluoro-13-(((2R,7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrroline-7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5 ,6][1]Azacycloundecyl[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • the first step to tert-butyl (1R,5S)-3-(3,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy) -4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecyl[2,3-g]quinazoline -11-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (15 mg, 0.02 mmol) and ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrole To a solution of oxazine-7a(5H)-yl)methanol (9.6 mg, 0.06 mmol) in tetrahydrofuran (0.3 mL), sodium tert-butoxide (3.8 mg, 0.04 mmol) was added.
  • Step 2 To tert-butyl (1R,5S)-3-(3,15-difluoro-13-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrroline-7a(5H)- (methyl)methoxy)-17-(methoxymethoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1] Azacycloundecyl[2,3-g]quinazolin-11-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (20 mg, 0.02 mmol) Hydrogen chloride (4M dioxane solution, 75uL, 0.30mmol) was added to the acetonitrile (400uL) solution.
  • Hydrogen chloride (4M dioxane solution, 75uL, 0.30mmol
  • Example 6A 3,15-difluoro-13-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-11-((R)- 3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-9-methyl-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6] Azacycloundecyl[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Example 6B 3,15-difluoro-13-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-11-((R)- 3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-9-methyl-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6] Azacycloundecyl[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Step 1 To (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-17-(methoxymethoxy)-13-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecyl[2, In a solution of 3-g]quinazolin-8(9H)-one (80 mg, 0.12 mmol) and 1,5-cyclooctadiene iridium chloride dimer (8.13 mg, 0.01 mmol) in tetrahydrofuran (12 mL), Phenylsilane (262.1 mg, 2.42 mmol) was added.
  • Step 2 To (R)-1-(3,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5, 6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecyl[2,3-g]quinazolin-11-yl) To a solution of -3-methylpiperidin-3-ol (43mg, 0.07mmol) in N,N-dimethylformamide (1.075mL), add cesium carbonate (23.8mg, 0.07mmol) and iodomethane (8.2uL ,0.13mmol). The mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 25°C for 16 hours.
  • Step 3 To (R)-1-(3,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-9-methyl-13-(2,2,2-trifluoroethoxy) -4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecyl[2,3-g]quinazoline -11-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (60mg, 0.09mmol) and ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol ( To a solution of 57.8 mg, 0.36 mmol) in tetrahydrofuran (1.5 mL), sodium tert-butoxide (26.2 mg, 0.27 mmol) was added.
  • Step 4 To (R)-1-(3,15-difluoro-13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy )-17-(methoxymethoxy)-9-methyl-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1] To a solution of azacycloundecyl[2,3-g]quinazolin-11-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (100mg, 0.09mmol) in acetonitrile (2000uL) was added hydrogen chloride (4M of dioxane solution, 520uL, 2.08mmol).
  • Step 1 To (R)-1-(3,15-difluoro-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphthalene And[1',8':4,5,6]azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-11-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (32 mg, To a solution of (0.05 mmol) and (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (30.8 mg, 0.22 mmol) in tetrahydrofuran (0.8 mL), sodium tert-butoxide (15.7 mg, 0.16 mmol) was added.
  • Example 8 12-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3,16-difluoro-14-(((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4H-naphtho[1',8':4 ,5,6][1]azacyclododecano[2,3-g]quinazolin-18-ol
  • Step 1 Add tert-butyl (1R,5S)-3-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl) to the compound at 25°C. )-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane -8-carboxylate (300mg, 0.41mmol) and 4-tert.
  • Step 2 At 25°C and under nitrogen protection, add the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(7-(8-(6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexyl) -1,3-diyn-1-yl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy))naphthalen-1-yl)-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (100 mg, 0.11 mmol) in methanol (1 mL) Platinum dioxide (100 mg) was added to the solution.
  • Step 3 At 0°C, add tert-butyl(1R,5S)-3-(6-amino-7-(8-(6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)) Hexyl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl To a solution of )-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (300 mg, 0.34 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) was added sodium bicarbonate (56.6 mg, 0.67 mmol).
  • Step 4 At 20°C, mix the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(6-((benzyloxy)carbonyl)amino)-7-(8-(6-((tert-butyl) Dimethylsilyl)oxy)hexyl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethyl Oxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (400.0 mg, 0.39 mmol) was dissolved in tetrabutylammonium fluoride (1M of tetrahydrofuran solution, 8.0 mL, 8.0 mmol).
  • Step 5 In a nitrogen atmosphere at 20°C, add tert-butyl (1R,5S)-3-(6-((benzyloxy)carbonyl)amino)-8-fluoro-7-(7-fluoro -8-(6-Hydroxyhexyl)-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl) -3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (240 mg, 0.26 mmol) was slowly added to tetrahydrofuran (8 mL), triphenylphosphine (553 mg, 2.11 mmol), azo Diisopropyl dicarboxylate (780uL, 3.96mmol).
  • Step 6 At 0°C, add to the compound benzyl 12-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl )-3,16-difluoro-18-(methoxymethoxy)-14-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydro -10H-naphtho[1',8':4,5,6][1]azacyclododecano[2,3-g]quinazoline-10-carboxylate (180mg, 0.08mmol) 4A molecular sieve (180mg), ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (102mg, 0.65mmol) and tert-butanol were added to the tetrahydrofuran (3mL) solution.
  • Step 7 At 25°C and under nitrogen protection, add the compound benzyl 12-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octyl- 3-yl)-3,16-difluoro-14-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-18-(methoxy (methoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-10H-naphtho[1',8':4,5,6][1]azacyclododecano[2 Wet palladium on carbon (55.0 mg) was added to a solution of 3-g]quinazoline-10-carboxylate (55.0 mg, 0.06 mmol) in ethyl acetate (2 mL).
  • Step 8 At 25°C, add tert-butyl (1R,5S)-3-(3,16-difluoro-14-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine -7a(5H)-yl)methoxy)-18-(methoxymethoxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4H-naphtho[1',8': 4,5,6][1]azacyclododecano[2,3-g]quinazolin-12-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8- To a solution of the carboxylate (35.0 mg, 0.04 mmol) in acetonitrile (1 mL) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 214.0 uL, 0.86 mmol).
  • Example 9A and Example 9B 12-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3,16-difluoro-14-(((( 2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-18-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':4,5,6][1]Azacyclododecyl[2,3-g]quinazolin-9(10H)-one
  • Step 1 In a nitrogen atmosphere at 20°C, add tert-butyl (1R,5S)-3-(6-((benzyloxy)carbonyl)amino)-8-fluoro-7-(7- Fluoro-8-(6-hydroxyhexyl)-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl )-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (700.0 mg, 0.77 mmol) in methylene chloride (7.00 mL) was slowly added with Dess-Martin oxidant (652.0 mg, 1.53mmol).
  • Step 2 Add the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(6-((benzyloxy)carbonyl)amino)-8-fluoro-7-(7-fluoro-3- (Methoxymethoxy)-8-(6-oxohexyl)naphthalen-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3 , 2-methyl was slowly added to a solution of 8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (1.00g, 1.10mmol) in tert-butanol (6.00mL) and water (3.00mL).
  • Step 3 At 20°C, add compound 6-(8-(6-((benzyloxy)carbonyl)amino)-4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3 ,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2- Fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)hexanoic acid (620.0 mg, To a solution of 0.67 mmol) in ethyl acetate (5.00 mL) was added dry palladium on carbon (620.0 mg).
  • Step 4 At 20°C, add compound 6-(8-(6-amino-4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[ 3.2.1]oct-3-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethyl
  • a solution of oxy)naphth-1-yl)hexanoic acid 500.0 mg, 0.63 mmol
  • 4A powder molecular sieve (500.0 mg) in tetrahydrofuran (7.00 mL) was slowly added ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro- 1H-Pyrrozine-7a(5H)-yl)methanol (806.2 mg, 5.06 mmol) and sodium tert-butoxide (365.0 mg, 3.79 mmol).
  • Step 5 Add compound 6-(8-(6-amino-4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[ 3.2.1]oct-3-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)quinazoline-
  • 7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)hexanoic acid (1.00g, 1.17umol) in dioxane (40.0mL)
  • diiso Propylethylamine (8.39 mL, 47.12 mmol)
  • tri-n-butyl cyclic phosphoric anhydride 50% in ethyl acetate, 3.50 mL, 5.88 mmol).
  • Step 6 At 20°C, add tert-butyl (1R,5S)-3-(3,16-difluoro-14-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine -7a(5H)-yl)methoxy)-18-(methoxymethoxy)-9-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4H-naphtho[1 ',8':4,5,6][1]Azacyclododecyl[2,3-g]quinazolin-12-yl)-3,8-diazacyclo[3.2.1] To a solution of octane-8-carboxylate (0.80 g, 0.96 umol) in acetonitrile (10.0 mL) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 4.81 mL, 19.2 mmol).
  • Example 9 separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm, 10um); mobile phase: phase A is carbon dioxide, phase B is 0.1% ammonia/isopropyl alcohol; phase B is maintained at 60%; flow rate: 80 ml /min), two stereoisomers were obtained.
  • Example 10 15-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3,19-difluoro-17-(((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-21-hydroxy-4,5,6,7,8,9,10,11-octahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]Azacyclopentadecano[2,3-g]quinazolin-12(13H)-one
  • the first step to tert-butyl (1R,5S)-3-(6-amino-7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)- 8-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate ( 200mg, 0.29mmol), hept-6-ynoic acid (180.3mg, 1.43mmol) and N-methylmorphineline (144.4mg, 1.43mmol) in N,N-dimethylacetamide (4mL), add O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethylurea hexafluorophosphonium salt (326 mg, 0.86 mmol).
  • Step 2 To tert-butyl (1R,5S)-3-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro- 6-(hept-6-ynamido)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane
  • Alk-8-carboxylate (80.0 mg, 0.10 mmol), bis(triphenylphosphine)palladium dichloride (3.5 mg, 5.0 umol) and copper iodide (1.9 mg, 10.0 umol) in toluene/diiso Add iodine (75.4 mg, 0.30 mmol) to the solution of propylamine (volume ratio 1:1, 90 mL).
  • Step 3 To the methanol (50 mL) solution of the ring-closing compound (58.0 mg, 0.07 mmol) obtained above, add dry palladium on carbon (100.0 mg). The mixture was stirred at 25°C for 16 hours under a hydrogen atmosphere of 15 psi. Filter, wash the solid with methanol (100 mL), and spin the filtrate to dryness.
  • Step 4 To tert-butyl (1R,5S)-3-(3,19-difluoro-21-(methoxymethoxy)-12-oxo-17-(2,2,2-tri Fluoroethoxy)-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-decahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]Azacyclodeca Penta[2,3-g]quinazolin-15-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (56 mg, 0.07 mmol) and ((2R ,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (43.8mg, 0.28mmol) in tetrahydrofuran (1.1mL), add sodium tert-butoxide (19.8mg, 0.21mmol) ).
  • Step 5 To tert-butyl (1R,5S)-3-(3,19-difluoro-17-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)- methyl)methoxy)-21-(methoxymethoxy)-12-oxo-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-decahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacyclopentadecano[2,3-g]quinazolin-15-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane To a solution of alkane-8-carboxylate (100 mg, 0.07 mmol) in acetonitrile (2 mL) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 429 uL, 1.72 mmol).
  • Example 11 16-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3,20-difluoro-18-(((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-22-hydroxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-4H-naphtho [1',8':4,5,6][1]Azacyclohexadecano[2,3-g]quinazolin-13(14H)-one
  • Example 12 10-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3,14-difluoro-12-(((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-16-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-8H-naphtho[1',8':5 ,6,7]azino[3,4-g]quinazolin-8-one
  • Example 13 10-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-7-ethyl-3,14-difluoro-12-(((( 2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-16-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-8H-naphtho[1',8':5,6,7]azino[3,4-g]quinazolin-8-one
  • Step 1 Combine the compound methyl 4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-7-(8 -Ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazoline-6- Carboxylic acid ester (150 mg, 0.2 mmol), dibenzylamine (159 mg, 0.8 mmol) and formaldehyde (37% aqueous solution, 48 uL, 0.6 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (0.4 mL), and iodide was added under nitrogen.
  • Carboxylic acid ester 150 mg, 0.2 mmol
  • dibenzylamine 159 mg, 0.8 mmol
  • formaldehyde 37% aqueous solution, 48 uL, 0.6 mmol
  • Step 2 Compound methyl 4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-7-(8- (3-(Diphenylmethylamino)prop-1-yn-1-yl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)quinazoline-6-carboxylate (120mg, 0.12mmol) was dissolved in ethyl acetate (6mL), and dry palladium on carbon (containing 10% palladium, water content ⁇ 1 %, 100 mg), replaced with hydrogen three times, and the reaction was stirred for 16 hours at 20°C and a hydrogen atmosphere of 15 psi.
  • Step 3 Compound methyl 7-(8-(3-aminopropyl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-4-((1R,5S)- 8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazole Phenoline-6-carboxylate and methyl 4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-7 -(8-(3-(ethylamino)propyl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2- A mixture of trifluoroethoxy)quinazoline-6-carboxylate (80 mg, 0.10
  • reaction solution was stirred at 60°C for 16 hours.
  • the pH of the reaction solution was adjusted to 4 with 1M dilute hydrochloric acid, and then lyophilized to obtain compound 7-(8-(3-aminopropyl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-4 -((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2 -Trifluoroethoxy)quinazoline-6-carboxylic acid and 4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane- 3-yl)-7-(8-(3-(ethylamino)propyl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-8
  • Step 4 Add compound 7-(8-(3-aminopropyl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-4-((1R,5S)-8 -(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazole Phenoline-6-carboxylic acid and 4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-7-(8 -(3-(ethylamino)propyl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethyl Oxy)quinazoline-6-carboxylic acid (60 mg, 0.08 mmol
  • Step 5 To the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(3,14-difluoro-16-(methoxymethoxy)-8-oxo-12-(2,2,2- Trifluoroethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':5,6,7]azeno[3,4-g]quinazoline- 10-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate and tert-butyl(1R,5S)-3-(7-ethyl-3,14-difluoro -16-(methoxymethoxy)-8-oxo-12-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1 ',8':5,6,7]azeno[3,4-g]quinazolin-10-yl)-3,8-di
  • Step 6 Combine the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(3,14-difluoro-12-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H) -yl)methoxy)-16-(methoxymethoxy)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':5,6, 7]azino[3,4-g]quinazolin-10-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate and tert-butyl (1R, 5S)-3-(7-ethyl-3,14-difluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy) -16-(methoxymethoxy)-8-oxo-5,6,
  • Example 14 12-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3,16-difluoro-14-(((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-18-hydroxy-4,5,6,7,8,9-hexahydro-10H-naphtho[1', 8':5,6,7][1]Azacyclododecano[3,4-g]quinazolin-10-one
  • Step 1 Combine the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(6-acetyl-7-bromo-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazoline- 4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (2.00g, 3.46mmol) was dissolved in dioxane (20mL) and sodium hydroxide (1.5M aqueous solution, 18.5 mL, 27.7 mmol), slowly add liquid bromine (0.53 mL, 10.4 mmol) dropwise at 0°C. The reaction was stirred at 0°C for 3 hours and then at 20°C for 16 hours.
  • sodium hydroxide 1.5M aqueous solution, 18.5 mL, 27.7 mmol
  • Step 2 Combine 7-bromo-4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8- Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazoline-6-carboxylic acid (350 mg, 0.60 mmol), ((2-fluoro-6-(methoxymethoxy)-8 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)naphth-1-yl)ethynyl)triisopropylsilane (402 mg, 0.78 mmol) and Potassium phosphate (1.5M aqueous solution, 1.20mL, 1.81mmol) was dissolved in dioxane (3.50mL), and methanesulfonyloxy(biadamantyl-n-butylphosphino)-2-amino was added under nitrogen atmosphere.
  • Step 3 Add compound 4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8 at 0°C. -Fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphth-1-yl)-2-(2,2,2, To a turbid solution of 2-trifluoroethoxy)quinazoline-6-carboxylic acid (650 mg, 0.72 mmol) and potassium carbonate (329 mg, 2.38 mmol) in dimethylformamide (7 mL) was added methyl iodide (224 mg, 1.58 mmol), the reaction solution was stirred at 20°C for 16 hours.
  • 2-trifluoroethoxy)quinazoline-6-carboxylic acid 650 mg, 0.72 mmol
  • potassium carbonate 329 mg, 2.38
  • reaction solution was diluted with water (20mL), extracted with ethyl acetate (20mL*2), the organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain crude compound methyl 4-((1R,5S)-8-(tert.
  • Step 4 To the compound methyl 4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8-fluoro -7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy))-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthyl-1-yl)-2-(2,2,2, To a solution of 2-trifluoroethoxy)quinazoline-6-carboxylate (600 mg, 0.66 mmol) in dimethylformamide (6 mL), add cesium fluoride (1.00 g, 6.60 mmol) and stir at 20°C 3 hours.
  • cesium fluoride (1.00 g, 6.60 mmol
  • reaction solution was diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL*3), the organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 0-50% gradient ethyl acetate/petroleum ether) to obtain the compound.
  • Step 5 Compound methyl 4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-7-( 8-Ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazoline-6 -Carboxylate (150 mg, 0.2 mmol), benzylprop-2-yne-1-carbamate (77 mg, 0.4 mmol) and elemental iodine (154 mg, 0.6 mmol) were dissolved in toluene (1.5 mL) and diiso To propylamine (1.5 mL), add copper iodide (4 mg, 0.02 mmol) and dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) (14 mg, 0.02 mmol) under nitrogen, and stir the reaction solution at
  • Step 6 Compound methyl 7-(8-(5-(((benzyloxy)carbonyl)amino)pentan-1,3-diyn-1-yl)-7-fluoro-3-(methoxy Methoxy)naphth-1-yl)-4-((1R,5S)-8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl) -8-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazoline-6-carboxylate (100 mg, 0.1 mmol) was dissolved in ethyl acetate (6 mL), and dry palladium on carbon was added under nitrogen.
  • Step 7 Compound methyl 7-(8-(5-aminopentyl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-4-((1R,5S) -8-(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quin Zozoline-6-carboxylate (68 mg, 0.08 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1 mL) and water (0.2 mL), lithium hydroxide (22 mg, 0.50 mmol) was added at 0°C, and the reaction solution was stirred at 60°C for 16 hours.
  • Step 8 Add compound 7-(8-(5-aminopentyl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-4-((1R,5S)-8 -(tert-butoxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazole O-(7-azabenzotriazole-1- base)-N,N,N,N-tetramethylurea hexafluorophosphonium salt (65 mg, 0.17 mmol), and the reaction solution was stirred at 80°C for 16 hours.
  • Step 9 To the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(3,16-difluoro-18-(methoxymethoxy)-10-oxo-14-(2,2,2- Trifluoroethoxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4H-naphtho[1',8':5,6,7][1]azacyclododecano[ 3,4-g]quinazolin-12-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (40 mg, 0.05 mmol) and ((2R,7aS)- Sodium tert-butoxide (10 mg, 0.10 mmol) was added to a solution of 2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (18 mg, 0.11 mmol) in tetrahydrofuran (0.4 mL), and the reaction solution was heated at 20°C Stir for 1
  • Step 10 Combine the compound tert-butyl (1R,5S)-3-(3,16-difluoro-14-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H) -(yl)methoxy)-18-(methoxymethoxy)-10-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4H-naphtho[1',8': 5,6,7][1]azacyclododecano[3,4-g]quinazolin-12-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8- Carboxylic acid ester (25mg, 30umol) was dissolved in acetonitrile (0.1mL), hydrogen chloride (4M dioxane, 0.15mL, 0.6mmol) was added.
  • Step 1 At 25°C, tert-butyl(1R,5S)-3-(3,14-difluoro-16-(methoxymethoxy)-7-oxo-12-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-naphtho[1',8':4,5,6]azeno[2,3-g]quino Zozolin-10-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (50.0 mg, 0.07 mmol) was dissolved in acetonitrile (1.00 mL) and hydrogen chloride (4 M dioxygen Six-ring solution, 336uL), the reaction system was reacted at 25°C for 3 hours.
  • Example 16 3,15-difluoro-13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolin-7a(5H)-yl)methoxy)-11-((R) -3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphthol[1',8':4,5,6][1]nitrogen Heterocycloundecyl[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Step 1 To (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro-17 -(Methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4 ,5,6][1]Azacycloundecano[2,3-g]quinazoline (60mg, 0.09mmol) and ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine- To a solution of 7a(5H)-yl)methanol (59 mg, 0.37 mmol) in tetrahydrofuran (600 uL) were added 4A molecular sieve (60 mg) and sodium tert-butoxide (27 mg, 0.28 mmol).
  • Step 2 At 25°C, add to (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15 -Difluoro-17-(methoxymethoxy)-13-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy))-4, 5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazoline (100mg, Hydrogen chloride (4M dioxane solution, 355uL, 1.42mmol) was added to a solution of acetonitrile (1000uL) (0.14mmol), and the reaction was stirred at 25°C for 1 hour.
  • Hydrogen chloride 4M dioxane solution, 355uL, 1.42mmol
  • Example 17A and Example 17B (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-(2,2,2-trifluoroethyl Oxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecyl[2,3-g] Two stereoisomers of quinazolin-17-ol
  • Example 17A was prepared using a similar synthetic route with reference to Example 16: the compound with a shorter retention time in HPLC was a yellow solid (17.47 mg).
  • Example 17B was prepared using a similar synthetic route with reference to Example 16: the compound with a longer retention time in HPLC was a yellow solid (20.64 mg).
  • Example 18A and Example 18B (R)-13-((2-oxabicyclo[2.2.2]oct-1-yl)methoxy)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy -3-Methylpiperidin-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacyclo11
  • Example 20A and Example 20B (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-((4-methoxybicyclo[2.2 .2]oct-1-yl)methoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacyclodeca
  • Example 21A and Example 21B (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-((tetrahydro-1H-pyrrolazine- 7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecane
  • Example 22A and Example 22B 3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-9-methyl-13-((2-ylidene) Methyltetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6 ][1]Two stereoisomers of azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Step 1 To (R)-1-(3,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5, 6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-11-yl) To a solution of -3-methylpiperidin-3-ol (150.00 mg, 0.23 mmol) in N,N-dimethylformamide (1.50 mL), cesium carbonate (83.14 mg, 0.26 mmol) and methyl iodide (0.03 mL, 0.47mmol).
  • Step 2 To (R)-1-(3,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-9-methyl-13-(2,2,2-trifluoroethoxy) -4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazoline -11-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (140mg, 0.21mmol) and (2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (129.87mg, 0.85 4A molecular sieve (150 mg) and sodium tert-butoxide (41.6 mg, 0.42 mmol) were added to a solution of tetrahydrofuran ((1.50 mL)) in tetrahydrofuran ((1.50 mL)).
  • Step 3 At 25°C, add (3R)-1-(3,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-9-methyl-13-((2-methylenetetrakis) Hydrogen-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1
  • hydrogen chloride was added (4M in dioxane, 1.05 mL, 4.20 mmol) and the reaction was stirred at 25°C for 1 hour.
  • Example 23 13-((dihydro-1'H,3'H-spiro[cyclopropane-1,2'-pyrrolazine]-7a'(5'H)-yl)methoxy)-3, 15-Difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8' :4,5,6][1]azacycloundecyl[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Example 24A and Example 24B 13-((1s,7a's)-2,2-difluorodihydro-1'H,3'H-spiro[cyclopropane-1,2'-pyrrozine]-7a'(5'H)-Methoxy)-3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-4,5,6,7,8 , Two isomers of 9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecyl[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Example 25 3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizine) -7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacyclo11 Alkyl[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Example 28A and Example 28B 3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-(((S)-1-methyl Pyrrolidin-2-yl)methoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecane And[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Example 28A was prepared using a similar synthesis route with reference to Example 16: it was a peak with a shorter retention time on HPLC, 0.94 mg, and a yellow solid.
  • Example 28B was prepared using a similar synthetic route with reference to Example 16: it was a peak with a longer retention time on HPLC, 1.04 mg, and a yellow solid.
  • LCMS (ESI): [M+H] + 618.2; 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) ⁇ ppm 7.74-7.61 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 1H), 7.33-7.18 (m, 2H ),6.92(br s,1H),4.65-4.38(m,3H),4.35-4.04(m,2H),3.82-3.65(m,1H),3.42-3.38(m,2H),3.05-2.90( m,1H),2.78(s,3H),2.61(br s,2H),2.43-2.06(m,3H),2.05-1.69(m,7H),1.67-1.16(m,8H),1.02(br s,1H).
  • Example 29 and Example 30 13-((2-(difluoromethylene)tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-3,15-difluoro-11- ((R)-3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6] [1]Azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-17-ol and 3,15-difluoro-13-((2-(fluoromethylene)tetrahydro-1H-pyrrozine) -7a(5H)-yl)methoxy)-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro Naphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-17-o
  • Example 29 was prepared using a similar synthesis route with reference to Example 16: (1.5 mg, 2.17umol, yield 1%), which was a yellow solid.
  • Example 30 was prepared using a similar synthesis route with reference to Example 16: (8.0 mg, 11.89umol, yield 7%), which was a yellow solid.
  • Example 32 (Z)-3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-((2-methylenetetrahydro- 1H-Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,8,9-tetrahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacyclo11 Alkano[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Examples 33A and 33B (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-((1-morpholinecyclopropyl)methoxy base)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quin
  • Example 34 13-(((S)-4,4-difluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-3,15-difluoro-11-((R)-3 -Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1] nitrogen heterocycle Undecano[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Example 36 13-(2,2-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy -3-Methylpiperidin-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacyclo11 Alkano[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Example 37 3,15-difluoro-13-((hexahydrocyclopropano[b]pyrrozin-5a(3H)-yl)methoxy)-11-((R)-3-hydroxy-3 -Methylpiperidin-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano [2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Example 38 13-((2,2-difluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-3,15-difluoro-11-( (R)-3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][ 1]Azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Example 40 (3R)-1-(17-amino-3,15-difluoro-13-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy) -4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazoline -11-yl)-3-methylpiperidin-3-ol
  • Step 1 Add compound (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-17-(methoxymethoxy) at 0°C. )-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacyclodeca Monoalkano[2,3-g]quinazolin-8(9H)-one (1.00g, 1.51 mmol) in acetonitrile (20.0 mL) was added hydrogen chloride (4M solution in dioxane, 5.68 mL, 22.71 mmol). The solution was stirred at 20°C for 1 hour.
  • Step 2 Add compound (R)-3,15-difluoro-17-hydroxy-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-(2, 2,2-Trifluoroethoxy)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3
  • -g]quinazolin-8(9H)-one Crude product, 920 mg, 1.49 mmol
  • dichloromethane 20.0 mL
  • triethylamine (1.04 mL, 7.46 mmol).
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride (276uL, 1.64mmol) was slowly added dropwise at 0°C, and the solution was stirred at 0°C for 4 hours. After the reaction, quench with ice water (10 mL), extract with dichloromethane (10 mL*3), dry the organic phase over anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate the filtrate.
  • Step 3 In a nitrogen environment, add (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-8-oxo-13-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecane
  • [2,3-g]quinazolin-17-yl trifluoromethanesulfonate 500 mg, 0.67 mmol
  • tert-butyl carbamate 110 mg, 0.94 mmol
  • cesium carbonate were added (653mg, 2.00mmol), 4,5-bis(diphenylphosphonium)-9,9-dimethylxanthene (38.6mg, 0.07mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (61.2mg ,0.07
  • Step 4 Compound (R)-(3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-8-oxo-13-(2,2,2 -Trifluoroethoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2, 3-g]quinazolin-17-yl)carbamic acid tert-butyl ester (110 mg, 0.15 mmol) and phenylsilane (166 mg, 1.54 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (5.0 mL), and bis(1,5-cyclooctane) was added Diene) iridium (I) chloride dimer (10.3 mg, 15.37 umol), the reaction was stirred at 25°C for 16 hours.
  • Step 5 (R)-(3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy )-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazole Phin-17-yl)carbamic acid tert-butyl ester (50.0mg, 71.25umol), 4A molecular sieve (20.0mg) and sodium tert-butoxide (34.2mg, 0.36mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (500uL), and (2-subcarbamide) was added.
  • Step 6 Prepare the compound tert-butyl (3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-((2-methylenetetrakis) Hydrogen-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1 ]Azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-17-yl) carbamate (30.0 mg, 39.74umol) was dissolved in trifluoroacetic acid/dichloromethane (volume ratio 1:4 , 300uL), stir at 25°C for 2 hours.
  • Example 41 3,15-difluoro-13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-17-hydroxy-11- ((R)-3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-9-(trideuteromethyl)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[1',8': 4,5,6][1]Azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-8(9H)-one
  • Step 1 To (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-17-(methoxymethoxy)-13-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2, To a solution of 3-g]quinazolin-8(9H)-one (100 mg, 0.15 mmol) and cesium carbonate (54.3 mg, 0.17 mmol) in N,N-dimethylformamide (2.0 mL), add deuterated Methyl iodide (19uL, 0.30mmol).
  • Step 2 To (R)-3,15-difluoro-11-(3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-17-(methoxymethoxy)-9-(tri Deuterated methyl)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[1',8':4,5,6][1] Azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-8(9H)-one (115mg, 0.17mmol), 4A molecular sieve (115mg) and ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro- To a solution of 1H-pyrrozine-7a(5H)-yl)methanol (81 mg, 0.51 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL) was added sodium tert-butoxide (32.6 mg, 0.34 mmol).
  • Step 3 To 3,15-difluoro-13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-11-((R )-3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-17-(methoxymethoxy)-9-(trideuteromethyl)-4,5,6,7-tetralin And[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-8(9H)-one (200 mg, 0.27 mmol) in acetonitrile ( 4.0 mL) solution, add hydrogen chloride (4M dioxane solution, 1018uL, 4.07mmol).
  • Example 42 3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizine) -7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa[4]nitrogen Heterocycloundecyl[5,6-g]quinazolin-17-ol
  • Step 1 To (R)-1-(3,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5, 8,9-Tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecyl[5,6-g]quinazoline- 11-yl)-3-methylpiperidin-3-ol and (2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (20.0 mg, 0.03 mmol) in tetrahydrofuran (0.4 mL) To the solution, sodium tert-butoxide (9.0 mg, 0.09 mmol) was added.
  • Step 2 To (3R)-1-(3,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-13-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H) )-methoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecyl
  • Example 42A to 42D 3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-(((S)-(2-methylene) Tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1 ] 4 isomers of oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-17-ol
  • Example 43A and Example 43B 3,15-difluoro-13-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-11-( (R)-3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1 ] 2 stereoisomers of oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-17-ol
  • Step 1 To (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro-17 -(Methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4 ,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazoline (60.0mg, 0.09mmol) and (2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolazine-7a (5H )-yl) methanol (57.0 mg, 0.37 mmol) in tetrahydrofuran (800.0 uL) was added with 4A molecular sieve (60.0 mg) and sodium tert-butoxide (55.0 mg, 0.55 mmol).
  • Step 2 At 0°C, add 11-((R)-3-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15- Difluoro-17-(methoxymethoxy)-13-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)yl)methoxy)-4,5,6,7, 8,9-Hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazoline (30.0 mg, 0.04 mmol) Acetyl chloride (2.60uL, 0.04mmol) and triethylamine (15.0uL, 0.11mmol) were added to the methyl chloride (400.0uL) solution.
  • the solution was stirred at 20°C for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with water (1 mL), extracted with dichloromethane (1 mL*2), the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 To 1-(11-((R)-3-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro -17-(methoxymethoxy)-13-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro Naphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-9(4H)yl)ethan-1-one (20.0mg Tetrabutylammonium fluoride (1M solution in tetrahydrofuran, 187.0uL, 0.18mmol) was added to a solution of tetrahydrofuran (400.0uL), 0.02mmol).
  • the solution was stirred at 20°C for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with water (1 mL), extracted with ethyl acetate (1 mL*3), the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 To 1-(3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-17-(methoxymethoxy)-13 -((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1',8':4,5 ,6][1]Azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-9(4H)-yl)ethan-1-one (14mg, 0.02mmol) in acetonitrile (200.0uL) solution Hydrogen chloride (4M in dioxane, 19uL, 0.07mmol) was added and the reaction was stirred at 20°C for 2 hours.
  • Hydrogen chloride (4M in dioxane, 19uL, 0.07mmol
  • Example 45 3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-13-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizine) -7a(5H)-yl)methoxy)-9-(methylsulfonyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6 ][1]Azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • Step 1 Add 11-((R)-3-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3 at 25°C under a nitrogen atmosphere. ,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-13-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)yl)methoxy)-4,5,6 ,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazoline (50mg, 0.06mmol) To a solution of pyridine (4uL, 0.03mmol) in dichloromethane (600uL) was added methylsulfonic anhydride (43mg, 0.25mmol).
  • Step 2 Add 11-((R)-3-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15- Difluoro-17-(methoxymethoxy)-13-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)yl)methoxy)-9-(methanesulfonyl)- 4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][1]azacycloundecano[2,3-g]quinazoline( Tetrabutylammonium fluoride (1M solution in tetrahydrofuran, 538 uL, 0.538 mmol) was added to a solution of 48 mg, 0.05 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL), and the reaction solution was stirred at 25°C for 2 hours.
  • Tetrabutylammonium fluoride (1M solution in t
  • Step 3 At 25°C and in a nitrogen atmosphere, add (3R)-1-(3,15-difluoro-17-(methoxymethoxy)-13-((2-methylenetetrahydro- 1H-Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-9-(methylsulfonyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4 ,5,6][1]Azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-11-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (36 mg, 0.05 mmol) dichloro Pyridine hydrofluoride (500uL, 0.01mmol) was added to the methane (500uL) solution.
  • Example 46 3,15-difluoro-13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-11-((R) -3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-9-(trideuteromethyl)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7 ,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-17-ol
  • Step 1 To (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro-17 -(Methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7, A solution of 8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazoline (100 mg, 0.13 mmol) in N,N-dimethylformamide (1.00 mL) , add deuterated methyl iodide (16.6uL, 0.26mmol) and cesium carbonate (47.0mg, 0.14mmol).
  • Step 2 To (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro-17 -(Methoxymethoxy)-9-(trideuteratedmethyl)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphthalene And[1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazoline (100mg, 0.13mmol) and ((2R, To a solution of 7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (40.8mg, 0.27mmol) in tetrahydrofuran (1.00mL), add sodium tert-butoxide (123mg, 1.28mmol) and 4A molecular sieve (50mg).
  • Step 3 Add compound 11-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro- 13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-17-(methoxymethoxy)-9-(trideuterated Methyl)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5, To a solution of 6-g]quinazoline (100 mg, 0.12 mmol) in acetonitrile (1.00 mL) was added hydrogen chloride (4M solution in dioxane, 1.79 mL, 7.15 mmol).
  • Example 47 3,15-difluoro-13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-11-((R) -3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-9-methyl-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9] [1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-17-ol
  • Example 48 3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-9-methyl-13-(((S)-(2- Methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9 ][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-17-ol
  • Example 50 3,15-difluoro-13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)-yl)methoxy)-11-((R) -3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa [4]Azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-17-ylmethylcarbamate
  • Step 1 Add 3,15-difluoro-13-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)-yl)methoxy)-11- at 25°C. ((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][ 1] Add triethylamine (14uL, 14uL, 0.10mmol) and methylcarbamoyl chloride (2.20mg, 0.02mmol). The reaction solution was stirred at 25°C for 2 hours.
  • reaction solution was diluted with water (1mL) and extracted with dichloromethane (1mL*3). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC to obtain compound 3 as a yellow solid.
  • Step 1 To (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro-17 -(Methoxymethoxy)-9-methyl-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1', 8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazoline (500.0mg, 0.68mmol) and (S)-(2-ylidene) To a solution of methyltetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (209.0mg, 1.36mmol) in tetrahydrofuran (6.00mL), 4A molecular sieve (600.0mg) and sodium tert-butoxide (401.0mg, 4.09 mmol).
  • reaction solution at 60°C Stir for 16 hours.
  • the reaction solution was diluted with water (5 mL), extracted with ethyl acetate (4 mL*3), the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 To 11-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro-17 -(Methoxymethoxy)-9-methyl-13-(((S)-2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)yl)methoxy)-4,5 ,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazoline To a solution of (150 mg, 0.18 mmol) in acetonitrile (2.00 mL) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 4.06 mL, 16.2 mmol), and the reaction was stirred at 20°C for 16 hours.
  • hydrogen chloride (4M in dioxane, 4.06 mL, 16.2 mmol
  • Step 3 At -40°C, add 3,15-difluoro-11-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-9-methyl-13-(( (S)-2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8' :7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-17-ol (150 mg, 0.22 mmol) in dichloromethane (2.00 mL) Diisopropylethylamine (116.0uL, 0.66mmol) and n-decanoyl chloride (57.0uL, 0.29mmol) were added to the solution.
  • Step 1 To (R)-1-(3,15-difluoro-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho [1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-11-yl)-3-methylpiperidine -3-ol (20.0 mg, 0.03 mmol) and ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (10.8 mg, 0.07 mmol) in tetrahydrofuran (0.30 mL ) solution, add sodium tert-butoxide (39.2 mg, 0.41 mmol).
  • Example 54 (R)-1-(3,15-difluoro-9-methyl-13-((S)-2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl )methoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[ 5,6-g]quinazolin-11-yl)-3-methylpiperidin-3-ol
  • Example 55 3,15-difluoro-13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-11-((R) -3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-7-methyl-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9] [1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-17-ol
  • Step 1 To (3R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-6-nitro- 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (3.9g, 6.17mmol), 4-methylbenzenesulfonylazide To a solution of nitrogen (1.95 g, 7.40 mmol), copper iodide (0.12 g, 0.62 mmol) in chloroform (50 mL) and water (0.28 mL, 15.41 mmol) was added triethylamine (1.03 mL, 7.40 mmol).
  • Step 2 To 2-(2-fluoro-8-(8-fluoro-4-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-6-nitro-2-( 2,2,2-Trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-6-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-N-p-toluenesulfonylacetamide (5.4 g, 6.59 mmol) in N,N-dimethylformamide (50 mL), add methyl iodide (1.23 mL, 19.76 mmol) and potassium carbonate (2.73 g, 19.76 mmol). The mixture was stirred at 20°C for 12 hours.
  • Step 3 To 2-(2-fluoro-8-(8-fluoro-4-((R)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-6-nitro-2-( 2,2,2-Trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-6-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-N-methyl-N-p-methylbenzenesulfonate Acetamide (11.5g, 13.79mmol) and triethylamine (9.59mL, To a solution of 68.96 mmol) in dichloromethane (140 mL), tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (5.20 mL, 41.38 mmol) was added dropwise at 0°C.
  • Step 4 Add 2-(8-(4-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)oxy)-3-methylpiperidine-1 at -70°C) -yl)-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy )Naphthalen-1-yl)-N-methyl-N-p-toluenesulfonylacetamide (12.50g, 13.19mmol) in dichloromethane (155mL), add 1M diisobutylaluminum hydride ( 42.19mL, 42.19mmol).
  • Step 5 Add borane/tetrahydrofuran (1M, 41mL, 40.71mmol) to 2-(8-(4-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)) at 0°C )oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-
  • 2-fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)acetaldehyde 18.50 g, 24.19 mmol
  • tetrahydrofuran 190 mL
  • Step 6 Under nitrogen protection, add 2-(8-(4-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)oxy)-3-methylpiperidine-1- base)-8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)
  • naphthalen-1-yl)ethan-1-ol (1.00g, 1.30mmol
  • rhodium acetate dimer 28.8mg, 0.07mmol
  • dichloromethane 10.0mL
  • Step 7 To 2-(2-(8-(4-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl) -8-fluoro-6-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalene- To a solution of ethyl 1-ethoxy)propionate (1.34 g, 1.55 mmol) in ethyl acetate (60 mL) was added dry palladium on carbon (300 mg).
  • Step 8 To 2-(2-(8-(6-amino-4-((R))-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidine- 1-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalene-1 To a solution of ethyl -ethoxy)propionate (1.28 g, 1.53 mmol) in tetrahydrofuran (25.0 mL) and water (2.5 mL) was added lithium hydroxide (385 mg, 9.18 mmol).
  • Step 9 To 2-(2-(8-(6-amino-4-((R))-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidine- 1-yl)-8-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinazolin-7-yl)-2-fluoro-6-(methoxymethoxy)naphthalene-1 To a solution of -ethoxy)propionic acid (1.23g, 1.52mmol) and diisopropylethylamine (10.6mL, 60.82mmol) in dioxane (49.0mL), n-butylphosphonic anhydride (50% Ethyl acetate solution, 3.29g, 4.56mmol), the reaction solution was stirred at 60°C for 16 hours.
  • Step 10 Compound 11-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro- 17-(methoxymethoxy)-7-methyl-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5-dihydro-7H-naphtho[1',8': 7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-8(9H)-one (1.2g, 1.52mmol) and bis(1, 5-Cycloctadiene)iridium (I) chloride dimer (102 mg, 0.15 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (84 mL), phenylsilane (3.74 mL, 30.35 mmol) was added under nitrogen, and stirred at 25°C for 16 hours.
  • Step 11 To 11-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro- 17-(methoxymethoxy)-7-methyl-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazoline (460mg, 0.59mmol), 4A molecular sieve and ((2R,7aS )-2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (160 mg, 1.01 mmol) in tetrahydrofuran (5.00 mL) was added sodium tert-butoxide (569 mg, 5.92 mmol).
  • Step 12 To 11-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro- 13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-17-(methoxymethoxy)-7-methyl-4 ,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quin To a solution of oxazoline (380 mg, 0.45 mmol) in acetonitrile (3.00 mL) was added hydrogen chloride (2M in dioxane, 27.3 mL, 54.54 mmol).
  • Step 1 To (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro-17 -(Methoxymethoxy)-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7, 8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazoline (500 mg, 0.66 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 mL) , add methyl iodide (81.0uL, 1.32mmol) and cesium carbonate (235mg, 0.72mmol).
  • Step 2 To (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro-17 -(Methoxymethoxy)-9-methyl-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1', 8': To a solution of 7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazoline (460mg, 0.59mmol) in acetonitrile (8.00mL), add Hydrogen chloride (4M in dioxane, 1.04 mL, 4.14 mmol).
  • Step 3 Add compound (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15-difluoro- 9-Methyl-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8,9][ 1]
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride (46.5 uL, 0.28 mmol) was slowly added dropwise at -78°C, and the solution was stirred at -70°C for 4 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was quenched with water (1 mL) and extracted with dichloromethane (1 mL*3). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain crude compound (R)-11-(3) as a yellow solid.
  • Step 4 In a nitrogen environment, add (R)-11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3, 15-Difluoro-9-methyl-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7, 8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazoline-17-
  • tert-butyl carbamate 34.1 mg, 0.29 mmol
  • cesium carbonate 203 mg, 0.62 mmol
  • 4,5-bis( diphenylphosphine)-9,9-dimethylxanthene (12.0 mg, 0.02 mmol)
  • Step 5 To tert-butyl (R)-(11-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15- Difluoro-9-methyl-13-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4,5,8,9-tetrahydro-7H-naphtho[1',8':7,8, 9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-17-yl)carbamate (70.0 mg, 0.08 mmol) and (S)-(2 -To a solution of methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol (21.9mg, 0.14mmol) in tetrahydrofuran (1.00mL), add 4A molecular sieve (50mg) and sodium tert-butoxide (66.1mg ,0.67mmol).
  • Step 6 To tert-butyl (11-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-3,15- Difluoro-9-methyl-13-((S)-2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-4,5,8,9-tetrahydro -7H-naphtho[1',8':7,8,9][1]oxa[4]azacycloundecano[5,6-g]quinazolin-17-yl)aminomethyl
  • the solution was stirred at 25°C for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated in vacuo, and the residue was added to dichloromethane (1 mL) and neutralized with triethylamine (until pH>7).
  • the solvent was concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • Example 57 13-((2,2-difluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-3,15-difluoro-11-( (R)-3-Hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1',8':4,5,6][ 1]Azacycloundecano[2,3-g]quinazolin-17-ol
  • buffer 1 Components and final concentration of buffer 1: 25mM HEPES pH7.5, 10mM MgCl2, 0.01% Triton X-100.
  • composition and final concentration of buffer 2 25mM HEPES pH7.5, 10mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 1mM DTT.
  • test concentration the highest detection concentration of the compound is 10uM or 1uM, 3-fold dilution, 10 concentrations, 2 replicates for each concentration, 0.5% DMSO.
  • Low signal control group 30 replicates, 0.5% DMSO, no KRAS protein participates in the reaction, regarded as 100% inhibition.
  • the excitation light wavelength is 680nm and the emission light wavelength is 615nm.
  • the excitation light wavelength is 680nm and the emission light wavelength is 615nm.
  • the excitation light wavelength is 680nm and the emission light wavelength is 615nm.
  • Day 1 AGS cells were seeded into a 384-well cell culture plate and cultured overnight in a 37°C, 5% carbon dioxide cell culture incubator.
  • Relative expression amount (fluorescence signal ratio of compound – average value of positive control)/(average value of negative control – average value of positive control)
  • Inhibition rate (%) 100 ⁇ (average value of negative control - compound reading value) / (average value of negative control - average value of positive control)

Abstract

本发明提供了一种KRAS抑制剂化合物及其应用。并具体公开了如式(I-1)或式(I-2)所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物。本发明化合物结构新颖，活性和选择性较好。

Description

KRAS抑制剂化合物
本申请主张如下优先权：
申请号：CN202210900237X，申请日：2022-07-28；
申请号：CN2022111939164，申请日：2022-09-28；
申请号：CN2023100049248，申请日：2023-01-03；
申请号：CN2023104033982，申请日：2023-04-14；
申请号：CN2023105900621，申请日：2023-05-23。
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及一种KRAS抑制剂化合物及其应用。
背景技术
RAS癌基因突变是人类癌症中最常见的激活突变，发生在30％的人类肿瘤中。RAS基因家族包括三个亚型(KRAS、HRAS和NRAS),其中85％的RAS驱动的癌症是由KRAS亚型突变引起的。KRAS突变常见于实体肿瘤中，如：肺腺癌、胰腺导管癌和结直肠癌等。在KRAS突变肿瘤中，80％的致癌突变发生在密码子12上，最常见的突变包括：p.G12D(41％)、p.G12V(28％)和p.G12C(14％)。
KRAS基因的全名是Kirsten rat sarcoma viraloncogene homolog(Kristen大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)。KRAS在细胞生长的信号调控中起着一个枢纽的作用，上游的EGFR(ErbBl),HER2(ErbB2)、ErbB3和ErbB4等细胞表面受体，在接受了外界信号之后，会通过RAS蛋白，把信号传递到下游。KRAS蛋白没有被激活的时候，与GDP(鸟嘌呤核苷酸二磷酸)紧密结合。在被SOSl等鸟嘌呤核苷酸交换因子激活后，与GTP(鸟嘌呤核苷酸三磷酸)结合，变成激酶活性的状态。KRAS基因突变后，可以不依赖于上游生长因子受体信号，独立向下游通路传输生长和増殖的信号，造成不受控制的细胞生长和肿瘤进展，同时KRAS基因是否有突变，也是肿瘤预后的一个重要指标。统计结果显示，在KRAS的亚型中，KRAS G12D也是一种常见的亚突变，其中结直肠癌占12％，胰腺癌占36％，非小细胞肺癌占4％，因此开发一种新型KRAS抑制剂是非常有必要，它有很大的潜力可以成为肿瘤治疗领域的新治疗手段，因此需要开发更有效，更安全，药代性质更好的KRAS抑制剂以满足临床需求。
发明内容
本发明提供了一种KRAS抑制剂化合物及其应用。并具体公开了如式I-1或式I-2所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物。本发明化合物结构新颖，活性和选择性较好。
其中，在式I-1和式I-2中，Cy1表示6元芳基或者6元杂芳基；进一步地，所述的Cy1还可以任意地被0-3个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代；
其中，在式I-1中，Cy2表示6元芳基或者6元杂芳基；进一步地，所述的Cy2还可以任意地被0-3个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代；
其中，X1为N或CRX1；X2为N或CRX2；X3为N或CRX3；
其中，RX1、RX2、RX3各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷 基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb；
其中，L1、L2各自独立地表示不存在、-O-(C1-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-NRa-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-NRa-、、-(C1-C6亚烷基)C(O)、-NRaC(O)(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)C(O)NRa-、-O-(C0-C6亚烷基)-(CRTRT′)-(C0-C6亚烷基)-，其中，RT、RT′一起与与之相连的碳原子形成3-6元饱和或不饱和环，并且所述的环中还可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；
其中，R1、R2各自独立地表示5-16元饱和或不饱和环烷基或者5-16元饱和或不饱和杂环烷基，并且所述的R1、R2还可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代；
其中，Y1、Y2一起形成C1-C10亚烷基或者C2-C10亚烯基，并且其中任意地CRaRb可以被O、NH、-C(O)、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONRa-、-NRaCO-、-N(S(O)2CH3)-、-N(C(O)CH3)-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)Ra-所替代；
或者，Y1、Y2一起形成5-10元饱和或不饱和的环、6-10元芳环，或5-10杂芳环；
其中，Ra、Rb各自独立地表示氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基；或者Ra、Rb一起与与之相连的原子形成3-6元环，该环中还可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子。
除此之外，本发明提供了一种如式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物：
其中，在式I-1’和式I-2’中，
M1表示CRM1或N；M2表示CRM2或N；M3表示CRM3或N；M4表示CRM4或N；M5表示CRM5或N；M6表示CRM6或N；M7表示CRM7或N；M8表示CRM8或N；M9表示CRM9或N；M10表示CRM10或N；
其中，RM1、RM2、RM3、RM4、RM5、RM6、RM7、RM8、RM9、RM10各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代；
其中，X1为N或CRX1；X2为N或CRX2；X3为N或CRX3；
其中，RX1、RX2、RX3各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb；
其中，L1、L2各自独立地表示不存在、-O-(C1-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、- NRa-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-NRa-、、-(C1-C6亚烷基)C(O)、-NRaC(O)(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)C(O)NRa-、-O-(C0-C6亚烷基)-(CRTRT′)-(C0-C6亚烷基)-，其中，RT、RT′一起与与之相连的碳原子形成3-6元饱和或不饱和环，并且所述的环中还可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；
其中，R1、R2各自独立地表示5-16元饱和或不饱和环烷基或者5-16元饱和或不饱和杂环烷基，并且所述的R1、R2还可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代；
其中，Y1、Y2一起形成C1-C10亚烷基或者C2-C10亚烯基，并且其中任意地CRaRb可以被O、NH、NRa、-C(O)、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONRa-、-NRaCO-、-N(S(O)2CH3)-、-N(C(O)CH3)-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)Ra-所替代；
或者，Y1、Y2一起形成5-10元饱和或不饱和的环、6-10元芳环，或5-10杂芳环；
其中，Ra、Rb各自独立地表示氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基；或者Ra、Rb一起与与之相连的原子形成3-6元环，该环中还可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子。在本发明的优选技术方案中，其中，X2表示CH或N。
在本发明的优选技术方案中，其中，X3表示CRX3或N，其中，RX3表示H、卤素、ORa、CN、NO2、SF5、POMe2、NH2、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)。
在本发明的优选技术方案中，其中，L1表示不存在、-O-(C1-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-NRa-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-NRa-、-O-(C0-C6亚烷基)-(CRTRT′)-(C0-C6亚烷基)-，其中，RT、RT′一起与与之相连的碳原子形成3-6元饱和或不饱和环，并且所述的环中还可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子。
在本发明的优选技术方案中，其中，L1表示O-C1-C6亚烷基-。
在本发明的优选技术方案中，其中，L1表示-O-(C0-C6亚烷基)-(CRTRT′)-(C0-C6亚烷基)-，其中，RT、RT′一起与与之相连的碳原子形成3-6元饱和或不饱和环。
在本发明的优选技术方案中，其中，R1表示5-16元饱和或不饱和杂环烷基，并且所述的R1还可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代。
在本发明的优选技术方案中，其中，R1具有以下任意一种结构：

并且，所述的R1还可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代。
在本发明的优选技术方案中，其中，R1表示：
其中，R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb；
或者R1'与R2'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R1'与R2'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R3'与R4'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R3'与R4'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R5'与R6'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R5'与R6'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R7'与R8'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R7'与R8'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R9'与R10'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R9'与R10'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯 基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R11'与R12'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R11'与R12'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R2'与R3'一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R4'、R5'一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R8'、R9'一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R10'、R11'一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代。
在本发明的优选技术方案中，其中，R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'各自独立地表示氢、卤素、羟基、羰基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在本发明的优选技术方案中，其中，所述的R1具有以下结构：
其中，R1'、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'具有上述任意一项所定义。
在本发明的优选技术方案中，其中，所述的R1具有以下结构：
其中，环A为3-6元环，并且所述的环A可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；
其中，R1'、R4'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'具有上述任意一项所定义。
在本发明的优选技术方案中，其中，所述的R1具有以下结构：
其中，R1'、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'具有上述任意一项所定义，其中，RL、RL’各自独立地表示氢、C1-C6烷基或者卤素、。
在本发明的优选技术方案中，其中，R1'、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'各自独立地表示氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)；R3'、R4'一起与与之分别相连的原子形成3-6元环，并且所述的环可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环任意地被选自0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代：
在本发明的优选技术方案中，其中，L2表示不存在、-O-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-O-、-NRa-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-NRa-。
在本发明的优选技术方案中，其中，L2表示不存在。
在本发明的优选技术方案中，其中，R2为以下式(i)、式(ii)或式(iii)的中的任意一种环状结构：
其中，W1表示-(CRW1RW2)p-、-(CRW1RW2)p-O-、-O-(CRW1RW2)p-、-NRa-(CRW1RW2)p-、-(CRW1RW2)p-NRa-、-CH＝CH-或NRW1；
其中，RW1、RW2各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb；或者RW1、RW2一起与与之相连的碳原子共同形成3-8元环饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；并且所述的环还可以任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
其中，R1"、R2"、R3"、R4"、R5"、R6"、R7"、R8"各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb；
或者R1"与R2"一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R3"与R4"一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R5"与R6"一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R7"与R8"一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R2"与R3"一起与与分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R4"与R5"一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R6"与R7"一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
或者R5"与RW1一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代。
在本发明的优选技术方案中，其中，R2为以下任意一种环状结构：
进一步地，所述的R2可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(0)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代。
在本发明的优选技术方案中，其中，R2为以下任意一种环状结构：
进一步地，所述的R2可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(0)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代。
在本发明的优选技术方案中，其中，R2为以下任意一种环状结构：
在本发明的优选技术方案中，其中，M1至M10表示CH或N。
在本发明的优选技术方案中，其中，M1至M10表示CH。
在本发明的优选技术方案中，其中，
Y1、Y2一起形成C1-C10亚烷基或者C2-C10亚烯基，并且其中任意地CRaRb可以被O、NH、-C(O)、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)Ra-所替代。
在本发明的优选技术方案中，其中，Y1、Y2一起形成-(C1-C10亚烷基)-NRa-、-O-(C1-C10亚烷基)-NRa-、-NRa(C1-C10亚烷基)-O-、-(C1-C10亚烷基)-O-、-(C1-C10亚烷基)-C(O)NRa-、-(C1-C10亚烷基)-NRaC(O)-、-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-O-、-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-、-(C1-C10亚烷基)-NRa-(C1-C10亚烷基)-、-(C1-C10亚烷基)-NRa-(C1-C10亚烷基)-O-、-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-NRa-、-NRa-(C1-C10亚烷基)-、-O-(C1-C10亚烷基)-、-C(O)NRa-(C1-C10亚烷基)-、-NRaC(O)-(C1-C10亚烷基)-、-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-、-O-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-、-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)、-(C1-C10亚烷基)-C(O)-、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)-、-C(O)-(C1-C10亚烷基)-、-C(O)-(C1-C10亚烷基)-O-、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)NRa-、-C(O)NRa-(C1-C10亚烷基)-O-、-(C1-C10亚烷基)-S-、-S-(C1-C10亚烷基)-。
在本发明的优选技术方案中，其中，Y1、Y2一起形成5-10元饱和或不饱和的环、6-10元芳环，或5-10杂芳环。
在本发明的优选技术方案中，其中，Y1、Y2一起形成以下任意一种结构：
在本发明的优选技术方案中，具有以下结构：

术语定义
特别注意的是，在本文中，当提及具有特定结构式的“化合物”时，一般地还涵盖其立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物，以及作为其替代性存在形式的可药用盐、溶剂合物、水合物等形式。本领域技术人员公知，一种化合物的盐、溶剂合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它们都可以在一定条件下转化为所述化合物，因此，特别注意的是在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括它的可药用盐，进而还包括其溶剂合物和水合物。
相似地，在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括其前药、代谢产物和氮氧化物。
本发明所述的可药用盐或药学上可接受的盐可使用无机酸或有机酸而形成，所述的“可药用盐”或“药学上可接受的盐”是指这样的盐：在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和较低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐，如下概述。例如，游离碱可以与合适的酸反应。此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其合适的可药用盐可包括金属盐，例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)和碱土金属盐(如钙盐或镁盐)。可药用的无毒酸加成盐的示例是氨基与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用现有技术中的其他方法如离子交换形成的盐。其他可药用盐包括己二酸盐、海藻酸钠、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、hernisulfate、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他可药用盐包括(适当时)无毒铵盐、季铵盐和用反离子形成的铵阳离子，例如，卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
本发明的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本发明的化合物溶解于与水可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)中，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。
本发明所述的前体或代谢物可以本领域公知的前体或代谢物，只要所述的前体或代谢物通过体内代谢转化形成化合物即可。例如“前药”是指本发明化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和更低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比并且对其预期用途有效。术语“前药”是指在体内迅速经转化产生上述式的母体化合物的化合物，例如通过在体内代谢，或本发明化合物的N-去甲基化。
本发明所述的“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或更多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或更多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够被分离。溶剂合物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
本发明所述的“立体异构”分为构象异构和构型异构，构型异构还可分为顺反异构和旋光异构(即光学异构)。构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或更多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，每个不对称中心会产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或更多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明的“同位素衍生物”是指在本专利中化合物被同位素标记的分子。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素：2H和3H；碳同位素：11C,13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素： 123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘2H和碳13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
可根据常规方法中的任何一种将本发明化合物或药物组合物配制成用于口服施用或肠胃外施用(包括肌内、静脉内和皮下途径、瘤内注射)的剂型，例如片剂、颗粒、粉末、胶囊、糖浆、乳剂、微乳剂、溶液或混悬液。
用于口服施用的本发明药物组合物可通过将活性成分与例如以下的载体混合来制备：纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、助悬剂、乳化剂和稀释剂。在本发明的注射组合物中采用的载体的实例是水、盐溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖样溶液(glucose-like solution)、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、助悬剂和乳化剂。
本发明描述示例性实施方案的过程中，本发明的其它特征将变得显而易见，给出所述实施方案用于说明本发明而不意欲成为其限制，以下实施例使用本发明所公开的方法制备、分离和表征。
如果无另外说明，用于本发明申请(包括说明书和权利要求书)中的术语定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
在说明书和权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其中存在上述异构体的外消旋物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环***等的许多几何异构体，且所有上述稳定异构体均涵盖于本发明内。本发明描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有方法均视为本发明的部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过色谱或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的终产物。这些终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果需要的话，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本发明内。
除非另有定义，本发明的取代基的定义是各自独立而非互相关联的，例如对于取代基中Ra(或者Rb)而言，其在不同的取代基的定义中是各自独立的。具体而言，对于Ra(或者Rb)在一种取代基中选择一种定义时，并不意味着该Ra(或者Rb)在其他取代基中都具有该相同的定义。更具体而言，例如(仅列举非穷举)对于NRaRb中，当Ra(或者Rb)的定义选自氢时，其并不意味着在-C(O)-NRaRb中，Ra(或者Rb)必然为氢。
除非另有定义，否则当取代基被标注为“任选取代的”时，所述取代基选自例如以下取代基，诸如烷基、环烷基、芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基团(其中两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰氨基例如-SO2NH2、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如-CONH2、取代的氨基甲酰基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有两个选自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情况、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等和取代的杂环基。
本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“C1-C6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基。
术语“烯基”表示含一个或更多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C2-C6烯基”含有两个至六个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语“炔基”表示含一个或更多个三键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C2-C6炔基”含有两个至六个碳原子。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
术语“羰基”是指由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C＝O)。
术语“芳基”，单独或作为较大部分诸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有总计5至12个环成员的单环、二环或三环的环***，其中所述***中的至少一个环为芳族的且其中所述***中的每个环含有3至7个环成员。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环***，其包括但不限于苯基、联苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指连接至芳基环的烷基残基。非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在环烷基环或芳族环的合适位置上连接至另一基团。例从环***中画出的虚线表明键可连接至任意合适的环原子。
术语“环烷基”是指单环或二环的环状烷基。单环的环状烷基指C3-C8的环状烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支化环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。二环的环状烷基包括桥环、螺环或融合环的环烷基。
术语“杂环烷基”是上述环烷基的结构中至少1个环内碳原子被选自O、N、S、Se的杂原子所替代。
术语“环烯基”是指单环或二环的环状烯基。单环的环状烯基指C3-C8的环状烯基，包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和降莰烯基。支化环烯基诸如1-甲基环丙烯基和2-甲基环丙烯基包括在“环烯基”的定义中。二环的环状烯基包括桥环、螺环或稠合环的环状烯基。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本公开内容中，当提到一些取代基团时使用Cx1-Cx2的表述，这表示所述取代基团中的碳原子数可以是x1至x2个。例如，C0-C8表示所述基团含有0、1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，C1-C8表示所述基团含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，C2-C8表示所述基团含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，C3-C8表示所述基团含有3、4、5、6、7或8个碳原子，C4-C8表示所述基团含有4、5、6、7或8个碳原子，C0-C6表示所述基团含有0、1、2、3、4、5或6个碳原子，C1-C6表示所述基团含有1、2、3、4、5或6个碳原子，C2-C6表示所述基团含有2、3、4、5或6个碳原子，C3-C6表示所述基团含有3、4、5或6个碳原子。
本公开内容中，当提到环状基团(例如芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基)时使用“x1-x2元环”的表述，这表示该基团的环原子数可以是x1至x2个。例如，所述3-12元环状基团可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个；3-6元环表示该环状基团可以是3、4、5或6元环，其环原子数可以是3、4、5或6个；3-8元环表示该环状基团可以是3、4、5、6、7或8元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7或8个；3-9元环表示该环状基团可以是3、4、5、6、7、8或9元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7、8或9个；4-7元环表示该环状基团可以是4、5、6或7元环，其环原子数可以是4、5、6或7个；5-8元环表示该环状基团可以是5、6、7或8元环，其环原子数可以是5、6、7或8个；5-12元环表示该环状基团可以是5、6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是5、6、7、8、9、10、11或12个；6-12元环表示该环状基团可以是6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是6、7、8、9、10、11或12个。所述环原子可以是碳原子或杂原子，例如选自N、O和S的杂原子。当所述环是杂环时，所述杂环可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个环杂原子，例如选自N、O和S的杂原子。
本发明内容中，一个或更多个卤素可以各自独立地选自氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”意指稳定的3元、4元、5元、6元、或7元芳香单环或芳香二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元芳香多环杂环，其为完全不饱和的、部分不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任何以下多环基团，其中上文所定义的任意杂环与苯环稠合。氮和硫杂原子可任选地被氧化。氮原子为取代的或未取代的(即N或NR，其中R为H或如果被定义，则为另一取代基)。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不大于1。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明化合物对KRAS G12D突变的胃癌AGS细胞系、转移胰腺腺癌AsPC-1细胞具有良好的细胞増殖抑制活性。有良好的肝微粒体、肝细胞、血浆、全血稳定性，有良好的PK性质，并且有显著的抑瘤作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪。测定溶剂在谱图解析中注明。
MS的测定用Agilent 1200-G1956A/1200-6110A/1200-6140A/1260-6125B/Prime-6125B/1260-6120液质联用仪，SHIMADZU 20A-2010/20A-2020液质联用仪，Waters ACQ-QDA液质联用仪。
HPLC分析使用SHIMADZU 20A高效液相色谱仪。
SFC分析测定使用Waters UPCC with PDA Detector and QDa Detector超高效合相色谱仪，Waters UPC2 with PDA detector超高效合相色谱仪，Agilent 1260 with DAD detector高效液相色谱仪，Shimadzu LC-20AB with PDA detector高效液相色谱仪，Shimadzu LC-20AD with PDA detector高效液相色谱仪。
制备型HPLC分离使用Shimadzu LC-20AP pump,Shimadzu LH-40 Liquid Handler,Shimadzu SPD-20A Detector，Gilson GX-281 Liquid Handler,Gilson 322 pump,Gilson 156 UV Detector制备型色谱仪。
SFC分离使用The Berger MG II、MG III，Sepiatec's Prep SFC 100 system，Waters Prep 80Q SFC SYSTEM、Prep 150 AP SFC SYSTEM、Prep 200 SFC SYSTEM、Prep 350 SFC SYSTEM。
快速柱色谱分离使用Biotage IsoleraOne快速制备色谱仪。
薄层层析硅胶板使用安徽良臣硅源材料有限公司的GF254丙烯酸粘合剂硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.25mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.5mm。
加压氢化反应氢化瓶和氢气钢瓶。
微波反应使用Biotage Initiator+微波合成仪。
手套箱使用德力斯DELLIX定制手套箱。
中间体1：叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
第一步：将2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(3.50g，14.96mmol)和尿素(8.98g，149.56mmol)的混合物在200℃下搅拌2小时。冷却到100℃，加入水(30mL)，搅拌1小时，过滤，固体产物再加入水(25mL)，在50℃下搅拌1小时，过滤，固体产物再加入水(25mL)，在25℃下搅拌12小时，过滤，固体真空干燥，得到粗品化合物7-溴-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.40g)，其为灰色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝258.8.
第二步：在0℃下，向7-溴-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.40g，14.96mmol)的浓硫酸溶液(35mL)中加入硝酸钾(3.43g，33.97mmol)。将该溶液在0℃搅拌1小时。混合物倒入水(35mL)中，过滤出固体，真空干燥，得到灰色固体化合物7-溴-8-氟-6-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.50g，11.51mol，收率77％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝303.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.98(br s,1H),11.85(s,1H),8.34(s,1H).
第三步：在0℃下，向7-溴-8-氟-6-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.50g，4.93mmol)和***(3.67mL，39.47mmol)的甲苯(22mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(2.45mL，14.80mmol)。将混合物在氮气保护下100℃下搅拌3小时。混合物旋干，加入乙酸乙酯(30mL)，然后加入冰和冰水(30mL)，使用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-硝基喹唑啉(1.55g)，其为灰色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝341.8.
第四步：向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-硝基喹唑啉(1.55g，4.55mmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(965mg，4.55mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入三乙胺(1.84mL，13.20mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入水(10mL)，使用二氯甲烷(15mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到灰色固体化合物(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(590mg，1.14mmol，收率25％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝517.7.
第五步：向(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(590mg，1.14mmol)的三氟乙醇(4.4mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(944uL，5.71mmol)。将混合物在70℃下搅拌12小时，然后旋干。残留物用快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到黄色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500mg，0.86mmol，收率75％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝581.7.
第六步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.00g，3.45mmol)的乙醇(40mL)和水(20mL)溶液中加入氯化铵(1.84g,34.46 mmol)和铁粉(0.96g，17.23mmol)。将混合物氮气保护下在80℃下搅拌2小时，过滤，固体再用二氯甲烷(60mL)洗涤。滤液加入水(100mL)，使用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.95g)，其为棕色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝551.9.
第七步：氮气保护下，向叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.93g,3.51mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(2.34g,4.56mmol)的1,4-二氧六环(40mL)溶液中，加入磷酸钾(1.5M，7.0mL,10.52mmol)和甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(255.4mg，0.35mmol)。将混合物在氮气保护和100℃下搅拌2小时。加入水(20mL)稀释，使用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到棕色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.40g，1.64mmol，收率47％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝856.5.
第八步：向叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1370.0mg，1.60mmol)的N,N二甲基甲酰胺(27mL)溶液中，加入氟化铯(2431.1mg，16.00mmol)。将混合物氮气保护下在25℃下搅拌1小时。加入水(90mL)稀释，使用乙酸乙酯(90mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到棕色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(720.0mg，1.03mmol，收率64％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝700.2.
中间体2：甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯
第一步：化合物2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(25.0g，106.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(36.0g，160.24mmol)，混合物80℃搅拌2小时。混合物用水(3L)稀释，室温打浆1小时，过滤并用水(300mL*3)洗涤滤饼，滤饼浓缩得黄色化合物2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(34.0g，94.47mmol，收率88％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝359.9.
第二步：化合物2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(30.0g，83.35mmol)和尿素(50.0g，833.52mmol)加入到反应瓶。反应体系升温到200℃反应4小时。冷却到室温，加入水(300mL)稀释，升温至80℃打浆搅拌半小时，趁热过滤，滤饼重复打浆过滤操作两次，减压浓缩滤饼得黄色化合物7-溴-8-氟-6-碘喹唑啉-2,4-二醇(26.7g，69.36mmol，收率83％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝387.0.
第三步：将化合物7-溴-8-氟-6-碘喹唑啉-2,4-二醇(24.7g，64.17mmol)加入到***(300mL)中，0℃下加入二异丙基乙胺(40.0mL，224.59mmol)，130℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物加入到冰水(500mL)中，二氯甲烷(500mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-4％梯度的甲醇/二氯甲烷)得化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(26.7g，62.88mmol，收率98％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝420.8.
第四步：向化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(10.0g，23.71mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(5.54g，26.08mmol)和三乙胺(10.0mL，71.12mmol)，反应液在20℃搅拌2小时。混合物减压浓缩，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-36％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.60g，5.93mmol，收率25％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝597.0.
第五步：向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(25.4g，42.50mmol)的2,2,2-三氟乙醇(193mL)溶液中加入二异丙基乙胺(37.7mL，212.51mmol)，反应液在70℃搅拌16小时。混合物冷却至室温，减压浓缩，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-40％梯度的四氢呋喃/石油醚)得化合物叔丁基(1S,5R)-3-(7-溴-8-氟-6-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20.1g，30.6mmol，收率72％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝661.3.
第六步：在25℃下，化合物叔丁基(1S,5R)-3-(7-溴-8-氟-6-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.00g，1.51mmol)溶于二氧六环(20.0mL)，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(510mg，1.41mmol)，氮气氛围下加入四(三苯基膦)钯(170mg，0.15mmol)，100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得白色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-(1-乙氧基乙烯基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(680mg，1.12mmol，收率74％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝605.0.
第七步：在25℃下，将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-(1-乙氧基乙烯基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400mg，0.66mmol)和盐酸(2M的水溶液，1.65mL，3.30mmol)加入到四氢呋喃(8.00mL)中，反应体系20℃反应2小时。加入饱和碳酸氢钠调节pH到7，用乙酸乙酯(4mL*3)萃取。有机相减压浓缩，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-15％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得白色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙酰基-7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg，0.38mmol，收率58％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝577.2.
第八步：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙酰基-7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.00g，3.46mmol)溶于二氧六环(20mL)和氢氧化钠(1.5M的水溶液，18.5mL，27.7mmol)中，0℃下慢慢滴加液溴(0.53mL，10.4mmol)。反应在0℃下搅拌3小时，然后在20℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(50mL)，用2M的稀盐酸调pH到4，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-40％梯度乙酸乙酯/石油醚)纯化得到7-溴-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸(1.00g，1.73mmol，收率50％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝581.3.
第九步：将7-溴-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基) 喹唑啉-6-羧酸(350mg，0.60mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(402mg，0.78mmol)和磷酸钾(1.5M的水溶液，1.20mL，1.81mmol)溶于二氧六环(3.50mL)，氮气氛围下加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(44mg，0.06mmol)，反应液在100℃搅拌16小时。将相同4个批次相同反应合并，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有机相合并，干燥，过滤，减压浓缩，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度乙酸乙酯/石油醚)得化合物4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸(650mg，0.72mmol，收率30％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝885.3.
第十步：0℃下，向化合物4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸(650mg，0.72mmol)和碳酸钾(329mg，2.38mmol)的二甲基甲酰胺(7mL)浊液中加入碘甲烷(224mg，1.58mmol)，反应液在20℃搅拌16小时。反应液加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有机相合并，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品化合物甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘基-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(600mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝899.3.
第十一步：向化合物甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘基-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(600mg，0.66mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入氟化铯(1.00g，6.60mmol)，20℃搅拌3小时。反应液加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度乙酸乙酯/石油醚)得化合物甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(400mg，0.53mmol，收率80％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝743.6.
中间体3：(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉
第一步：在-40℃下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-硝基喹唑啉(8.00g，23.47mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入(R)-3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(2.49g，16.43mmol)和二异丙基乙胺(25.0mL，140.8mmol)。将该溶液在-40℃搅拌4小时。反应液加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-35％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到黄色固体化合物(R)-1-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(7.50g，17.87mmol，收率76％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝420.9.
第二步：在20℃下，向(R)-1-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(7.50g，17.87mmol)的三氟乙醇(80mL)溶液中加入二异丙基乙胺(12.5mL，71.49mmol)。将该溶液在70℃搅拌3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到黄色固体化合物(R)-1-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(6.80g，14.07mmol，收率78％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝483.0.
第三步：在25℃和氮气氛围下向(R)-1-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(61g，126.24mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(67.94g，132.55mmol)，碳酸铯(123.39g，378.71mmol)的甲苯(1000mL)和水(250mL)溶液中加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(18.39g，25.25mmol)。该溶液在100℃下搅拌16小时。对溶液进行浓缩和纯化，并用快速柱色谱(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化得到棕色固体化合物(3R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(90.00g，107.24mmol，收率85％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝789.5.
第四步：在25℃下，向(3R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(64.00g，81.13mmol)的二甲基甲酰胺(500mL) 溶液中加入氟化铯(61.62g，405.64mmol)，反应在25℃下搅拌2小时。反应液用水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，粗品经快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化得到黄色固体化合物(3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(35.00g，55.33mmol，收率68％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝633.1.
第五步：在25℃氮气氛围下，向(3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(35.00g，55.33mmol)和(2E)-3-碘丙烯酸甲酯(17.60g，83.00mmol)的三乙胺(175mL)和二甲基甲酰胺(260mL)溶液中加入碘化亚铜(1.05g，5.53mmol)和四(三苯基膦)钯(12.79g，11.07mmol)。反应在50℃下搅拌2小时。反应过滤，滤液旋干，粗品经过快速柱色谱(硅胶，0-35％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化后得到棕色固体化合物(E)-5-(2-氟-8-(8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊-2-烯-4-炔酸甲酯(40.00g，47.45mmol，收率86％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝717.0.
第六步：在25℃下，向(E)-5-(2-氟-8-(8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊-2-烯-4-炔酸甲酯(27.00g，37.68mmol)的甲醇(1500mL)溶液中加入二氧化铂(2.70g，11.89mmol)。在15psi的氢气氛围下，25℃搅拌16小时。溶液过滤，滤液浓缩，得到的粗品经快速柱色谱(硅胶，0-15％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)纯化得到红色固体化合物5-(8-(6-氨基-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊酸甲酯(16.00g，23.01mmol，收率61％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝693.2.
第七步：在25℃下向5-(8-(6-氨基-8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊酸甲酯(17.00g，24.54mmol)的四氢呋喃(170mL)和水(34mL)溶液中加入氢氧化锂(3.09g，73.63mmol)。反应液在50℃下搅拌16小时。反应液用水(200mL)稀释，浓盐酸调节pH至4，乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，滤液浓缩，得到棕色固体化合物5-(8-(6-氨基-8-氟-4-((S)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1基)戊酸(17.00g，22.54mmol，收率92％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝679.3.
第八步：在25℃下，向5-(8-(6-氨基-8-氟-4-((S)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1基)戊酸(17.00g，25.05mmol)和二异丙基乙胺(175mL，1002.01mmol)的二氧六环(660mL)溶液中加入三正丁基环磷酸酐(40.91g，75.15mmol)，并在60℃下搅拌16小时。反应加水(600mL)淬灭，用乙酸乙酯(600mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。得到的粗品经快速柱色谱(硅胶，0-50％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化得到棕色固体化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(13.00g，19.68mmol，收率79％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝661.3.
第九步：在0℃下，向(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(2.0g，3.03mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，分批加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(2.28mL，18.16mmol)和二异丙基乙基胺(2.0.mL,12.11mmol)。将混合物氮气保护下在20℃下搅拌3小时。加入水(20mL)，使用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/(体积比为3:1的石油醚/二氯甲烷))，得到黄色固体化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(1.92g，2.48mmol，收率82％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝775.3.
第十步：向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(600.0mg，0.77mmol)和(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(52.0mg,0.08mmol)的四氢呋喃(48mL)溶液中，加入 苯硅烷(1.91mL，15.49mmol)。将混合物氮气保护下在25℃下搅拌12小时，旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/(体积比为3:1的石油醚/二氯甲烷))，得到黄色固体化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉(430mg，0.57mmol，收率73％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝761.3.
中间体4：(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉
第一步：向(3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(3.9g，6.17mmol)，4-甲基苯磺酰叠氮(1.95g，7.40mmol)，碘化亚铜(0.12g，0.62mmol)的氯仿(50mL)和水(0.28mL，15.41mmol)溶液中加入三乙胺(1.03mL，7.40mmol)。将混合物在氮气保护和20℃下搅拌12小时，加入水(50mL)稀释，使用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物2-(2-氟-8-(8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(5.0g)，其为棕色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝820.0.
第二步：向2-(2-氟-8-(8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(5.4g，6.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，加入碘甲烷(1.23mL，19.76mmol)和碳酸钾(2.73g，19.76mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。加入水(100mL)稀释，使用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到棕色固体化合物2-(2-氟-8-(8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-甲基-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(2.38g，2.85mmol，收率43％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝834.2.
第三步：向2-(2-氟-8-(8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)- 6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-甲基-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(11.5g，13.79mmol)和三乙胺(9.59mL，68.96mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液中，在0℃下滴加入叔丁基二甲基硅基三氟甲基磺酸酯(5.20mL，41.38mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。加入水(40mL)稀释，使用二氯甲烷(40mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-5％梯度的四氢呋喃/(石油醚：二氯甲烷＝3:1))，得到棕色固体化合物2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-甲基-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(12.7g，13.41mmol，收率97％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝948.4.
第四步：在-70℃下，向2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-甲基-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(12.50g，13.19mmol)的二氯甲烷(155mL)溶液中，加入1M的二异丁基氢化铝(42.19mL，42.19mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1小时，加入乙酸(7.25mL，126.58mmol)淬灭，加入水(100mL)稀释，搅拌，静置16小时。然后使用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/(石油醚：二氯甲烷＝3:1))，得到化合物2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙醛(7.70g,10.08mmol，收率76％)，其为棕色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝765.3.
第五步：在0℃下，将硼烷/四氢呋喃(1M，41mL，40.71mmol)加入到2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙醛(18.50g，24.19mmol)的四氢呋喃(190mL)溶液中，反应液在10℃下搅拌16小时。反应液用甲醇在0℃下淬灭。将混合物减压浓缩得到棕色固体化合物2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙-1-醇(18.50g，21.71mmol，收率90％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝767.8.
第六步：在氮气保护下，向2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙-1-醇(1.0g，1.30mmol)和醋酸铑二聚物(57.6mg，0.13mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中滴加入重氮乙酸乙酯(0.62mL，5.87mmol)。将混合物氮气保护下在25℃搅拌1小时。加入甲醇(5mL)淬灭，旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/(石油醚：二氯甲烷＝10:1))，得到棕色油状粗品化合物2-(2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)乙酸乙酯(1.20g)。LCMS(ESI):[M+H]+＝853.3.
第七步：向2-(2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)乙酸乙酯(1.0g，0.28mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液中加入湿钯碳(200.0mg)。将混合物氢气(45psi)下在20℃搅拌12小时，过滤，滤液减压浓缩，得到棕色油状粗品化合物2-(2-(8-(6-氨基-4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)乙酸乙酯(1.0g)。LCMS(ESI):[M+H]+＝823.3.
第八步：向2-(2-(8-(6-氨基-4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)乙酸乙酯(1.0g，1.22mmol)的四氢呋喃(8.0mL)和水(2.0mL)溶液中加入氢氧化锂(153.0mg，3.65mmol)。将混合物在50℃下搅拌3小时，在25℃下搅拌12小时，使用1M盐酸溶液调节pH至5-6。使用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到黄色固体化合物2-(2-(8-(6-氨基-4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)乙酸(0.8g，1.01mmol，收率83％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝795.3.
第九步：在25℃氮气氛围下向2-(2-(8-(6-氨基-4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)乙酸(3.30g，4.15mmol) 和二异丙基乙胺(29mL，166.06mmol)的二氧六环(135mL)溶液中加入正丁基膦酸酐(50％的乙酸乙酯溶液，6.78g，12.45mmol)，反应液在60℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(160mL)，乙酸乙酯(160mL*3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到棕色固体化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-8(9H)-酮(3.04g，3.33mmol，收率80％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝777.5.
第十步：将化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-8(9H)-酮(900mg，1.2mmol)和苯硅烷(2.86mL，23.2mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，温度降到0℃，氮气下加入双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(78mg，0.1mmol)，20℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-20％梯度四氢呋喃/(石油醚：二氯甲烷＝3：1))纯化得到黄色固体化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(500mg，0.7mmol，收率56％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝763.3.
第十一步：向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(500mg，0.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入碘甲烷(81.0uL，1.32mmol)和碳酸铯(235mg，0.72mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。加入水(3mL)稀释，使用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-15％梯度的四氢呋喃/(体积比为3:1的石油醚/二氯甲烷))，得到黄色固体化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(460mg，0.59mmol，收率90％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝777.3.
中间体5：叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-7-氧代-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
第一步：在氮气环境下，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.10g，5.34mmol)和(((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(3.56g，6.94mmol)的甲苯(124mL)和水(31.0mL)的混合溶液中，加入碳酸铯(5.22g，16.03mmol)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(0.78g，1.07mmol)。将混合物在100℃搅拌16小时。将残余物加水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸镁干燥并过 滤，滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度四氢呋喃/石油醚)纯化得到棕色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.27g，3.69mmol，收率69％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝886.1.
第二步：在25℃下，将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(5.00g，5.64mmol)和氟化铯(4.29g，28.22mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中，反应体系20℃反应16小时。溶液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/石油醚)得白色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.50g，2.03mmol，收率36％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝730.0.
第三步：在25℃下，将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，0.41mmol)和重氮乙酸乙酯(56.3mg，0.49mmol)溶于乙腈(6.00mL)，加入碘化亚铜(7.83mg，0.04mmol)，反应液在20℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/石油醚)得棕色油状化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-(4-乙氧基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(65％纯度，310mg，0.24mmol，收率60％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝816.3.
第四步：在25℃下，将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-(4-乙氧基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(纯度65％，280mg，0.22mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中，加入干钯碳(200mg)，反应体系在15psi的氢气氛围下20℃反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得棕色油状化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-7-(8-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(65％纯度，241mg，0.20mmol，收率89％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝790.5.
第五步：在25℃下，将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-7-(8-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(65％纯度，230mg，0.20mmol)和氢氧化锂(73.3mg，1.74mmol)加入四氢呋喃(4.60mL)和水(920uL)的混合溶剂中，反应体系在60℃反应16小时。反应液冷却至室温，加1N盐酸调节pH至1，乙酸乙酯(5mL*3)萃取,有机相减压浓缩得到棕色固体化合物4-(8-(6-氨基-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸(130mg，0.17mmol，收率85％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝762.3
第六步：在25℃下，向4-(8-(6-氨基-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)丁酸(130mg，0.17mmol)和N-甲基吗啉(66.3mg，0.66mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2.00mL)溶液中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(150mg，0.39mmol)，反应体系20℃反应2小时，然后升温至80℃反应16小时。反应液冷却至室温，加水(3mL)稀释并用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，合并的有机相减压浓缩，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-40％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到棕色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-7-氧代-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80％纯度，160mg，0.17mmol，收率99％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝744.1
中间体6：(R)-1-(3,15-二氟-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇
第一步：向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(200mg，0.26mmol)的乙腈(2.00mL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，7.86mL，31.46mmol)。将该溶液在25℃搅拌48小时。真空浓缩反应液，残留物用快速柱色谱(硅胶，0-15％梯度甲醇/二氯甲烷)纯化，得到棕色固体化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇(157mg，0.26mmol，收率99％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝605.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.18-7.94(m,1H),7.77(dd,J＝6.1,9.0Hz,1H),7.48-7.25(m,2H),7.07-6.93(m,1H),5.18(br d,J＝7.8Hz,2H),3.86(br s,1H),3.70-3.53(m,4H),3.53-3.37(m,3H),3.29-3.10(m,2H),2.79-2.68(m,1H),2.62-2.47(m,1H),2.07-1.96(m,4H),1.46-1.34(m,3H).
第二步：向化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇(140mg，0.23mmol)的二氯甲烷(1.4mL)溶液中加入二异丙基乙胺(123uL，0.69mmol)。在-78℃下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(39.0uL，0.23mmol)，将该溶液在-70℃搅拌4小时。反应完后用水(1mL)淬灭，用二氯甲烷(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物用快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)纯化，得到黄色固体化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-基三氟甲烷磺酸酯(49.0mg，0.07mmol，收率29％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝737.2.
第三步：氮气保护下，将化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-基三氟甲烷磺酸酯(45.0mg，61.09umol)，醋酸钯(4.11mg，18.33umol)和三苯基膦(9.64mg，36.65umol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)中，然后加入三乙胺(25.5uL，0.18mmol)和甲酸(6.91uL，0.18mmol)，将该溶液在80℃搅拌30分钟。反应完后冷却至室温，加水(1mL)稀释，用乙酸乙酯(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物用快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)纯化，得到棕色固体化合物(R)-1-(3,15-二氟-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(27.0mg，45.87umol，收率75％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝589.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(dd,J＝6.0,8.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.27(m,3H),4.95-4.75(m,2H),4.36-4.07(m,3H),4.01-3.86(m,1H),3.62-3.30(m,4H),3.19-3.05(m,2H),2.79-2.57(m,2H),2.12-1.67(m,4H),1.38-1.31(m,3H).
中间体7：(R)-1-(3,15-二氟-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环 十一烷并[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇
第一步：向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉(200mg，0.26mmol)的乙腈(2.00mL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，7.86mL，31.46mmol)。将该溶液在25℃搅拌48小时。真空浓缩反应液，残留物用快速柱色谱(硅胶，0-15％梯度甲醇/二氯甲烷)纯化，得到棕色固体化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷[2,3-g]喹唑啉-17-醇(157mg，0.26mmol，收率99％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝603.2
第二步：向化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷[2,3-g]喹唑啉-17-醇(140mg，0.23mmol)的二氯甲烷(1.4mL)溶液中加入二异丙基乙胺(123uL，0.69mmol)。在-78℃下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(39.0uL，0.23mmol)，将该溶液在-70℃搅拌4小时。反应完后用水(1mL)淬灭，用二氯甲烷(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物用快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)纯化，得到黄色固体化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷[2,3-g]喹唑啉-17-基三氟甲磺酸酯(49.0mg，0.07mmol，收率29％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝735.2.
第三步：氮气保护下，将化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷[2,3-g]喹唑啉-17-基三氟甲磺酸酯(45.0mg，61.09umol)，醋酸钯(4.11mg，18.33umol)和三苯基膦(9.64mg，36.65umol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)中，然后加入三乙胺(25.5uL，0.18mmol)和甲酸(6.91uL，0.18mmol)，将该溶液在80℃搅拌30分钟。反应完后冷却至室温，加水(1mL)稀释，用乙酸乙酯(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物用快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)纯化，得到棕色固体化合物(R)-1-(3,15-二氟-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘基[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(27.0mg，45.87umol，收率75％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝587.3。
中间体8：11-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇
第一步：向叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1370.0mg，1.60mmol)的N,N二甲基甲酰胺(27mL)溶液中，加入氟化铯(2431.1mg，16.00mmol)。将混合物氮气保护下在25℃下搅拌1小时。加入水(90mL)稀释，使用乙酸乙酯(90mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到棕色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(720.0mg，1.03mmol，收率64％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝700.2.
第二步：在手套箱中，向叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,22-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500.0mg,0.71mmol)和3-碘丙烯酸甲酯(227.2mg,1.07mmol)的N,N二甲基甲酰胺(3.75mL)和三乙胺(2.5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(165.2mg，0.14mmol)和碘化亚铜(13.6mg，0.07mmol)。将混合物氮气保护下在50℃下搅拌2小时，旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到棕色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-8-氟-7-(7-氟-8-((E)-5-甲氧基-5-氧代戊-3-烯-1-炔-1-基)-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(530.0mg，0.68mmol，收率95％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝784.2.
第三步：向叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-8-氟-7-(7-氟-8-((E)-5-甲氧基-5-氧代戊-3-烯-1-炔-1-基)-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500.0mg,0.64mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入二氧化铂(400.0mg，1.76mmol)。将混合物在15psi的氢气氛围下在25℃下搅拌2天。过滤，并用甲醇(50mL)洗涤固体，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)。得到黄色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-8-氟-7-(7-氟-8-(5-甲氧基-5-氧代戊基)-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(260.0mg，0.33mmol，收率48％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝790.4.
第四步：将叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-8-氟-7-(7-氟-8-(5-甲氧基-5-氧代戊基)-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(240mg,0.30mmol)的四氢呋喃(2.4mL)溶液，加入氢氧化锂(38.3mg，0.91mmol)和水(0.48mL)。将混合物在50℃下搅拌24小时。加入水(5mL)稀释，使用1M盐酸调节pH至5-6，然后使用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物5-(8-(6-氨基-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊酸(240mg)，其为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝776.3.
第五步：向5-(8-(6-氨基-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)戊酸(210mg，0.27mmol)和N-甲基***琳(273.4mg,2.71mmol)的N-甲基吡咯烷酮(20mL)溶液中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基 脲六氟膦盐(308.8mg，0.81mmol)。将混合物氮气保护下在25℃下搅拌2小时，然后在80℃下搅拌16小时。加入水(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，使用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)。得到棕色油状粗品(300mg)。然后，将粗品(200mg)用快速柱色谱纯化(C18，0-70％梯度的乙腈/水)。得到白色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(72mg，0.10mmol，收率53％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝758.2.
第六步：向叔丁基(1R,5S)-3-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg，0.07mmol)和三(五氟苯基)硼烷(33.8mg,0.07mmol)的甲苯(2mL)溶液中，加入聚甲基硅氧烷(500uL)。将混合物氮气保护下在110℃下搅拌2天。旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)。得到黄色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg，0.04mmol，收率61％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝744.3.
中间体9：(2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇
第一步：将化合物1-(叔丁基)2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(9.00g，33.9mmol)溶于四氢呋喃(90mL)中，温度降到-78℃，氮气下加入二(三甲基硅)氨基锂(1M的四氢呋喃，68.0mL，68.0mmol)，-78℃搅拌1小时。将3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(12.7g，102mmol)加入反应液中，反应液在20℃搅拌16小时。反应液加入水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-5％梯度四氢呋喃/石油醚)纯化得到无色油状化合物1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(8.90g，25.2mmol，收率74％)。LCMS(ESI):[M-56+H]+＝298.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm5.52-5.38(m,1H),5.11(br s,1H),4.13-3.87(m,3H),3.84-3.63(m,4H),3.46-3.21(m,1H),2.86-2.45(m,3H),1.52-1.43(m,9H).
第二步：化合物1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.00g，5.65mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(6.30mL，84.8mmol)，反应在20℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，二氯甲烷(100mL)稀释，加入三乙胺调到碱性，然后减压浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度得甲醇/二氯甲烷)纯化，得到黄色油状化合物2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(0.50g，2.26mmol，收率40％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝218.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.01-4.95(m,2H),3.91(br d,J＝14.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.60-3.49(m,1H),3.47-3.34(m,2H),3.00-2.82(m,2H),2.65(br d,J＝16.4Hz,1H),2.44-2.29(m,1H)。将四氢铝锂(2.5M的四氢呋喃溶液，4.00mL，10.0mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，0℃下加入2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(500mg，2.26mmol)，反应液在60℃搅拌2小时。向反应液加入水(370uL)，氢氧化钠(15％的水溶液，370uL)，水(1000uL)淬灭，过滤，滤液减压浓缩得到(2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(220mg，1.13mmol，收率50％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝182.1.
中间体10：(六氢环丙烷并[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇
第一步：在-65℃的氮气环境下，向(3R)-2-叔丁基3-乙基2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(950mg，3.72mmol)和1-溴-3-氯丙烷(1.76g，11.16mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入双三甲基硅基胺基锂(1M的四氢呋喃溶液，7.44mL，7.44mmol)。反应在25℃下搅拌16小时。混合物中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)纯化以得到无色油状化合物2-叔丁基3-乙基3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(630mg，1.90mmol，收率51％)。LCMS(ESI):[M+Na]+＝354.3.
第二步：向2-叔丁基3-乙基3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(610mg，1.84mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，1.38mL，5.51mmol)。反应在25℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物，得到无色油状的粗品化合物3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯(60％纯度，690mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝232.2.
第三步：向3-(3-氯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯(60％纯度，670mg，1.73mmol)的乙醇(26mL)溶液中加入碘化钾(29mg，0.17mmol)和碳酸钾(719mg，5.20mmol)。反应在25℃下搅拌16小时。将混合物过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度的乙醇/二氯甲烷)纯化得到黄色油状化合物六氢环丙烷并[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸乙酯(95％纯度，320mg，1.56mmol，收率90％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝196.1.
第四步：在0℃下，向六氢环丙烷并[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸乙酯(95％纯度，310mg，1.50mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入四氢铝锂(72mg，1.91mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。反应加入水(72uL)和15％氢氧化钠水溶液(72uL)，然后加入水(216uL)。加入无水硫酸钠干燥。过滤并用四氢呋喃(30mL)洗涤滤饼，滤液真空浓缩以得到粗品化合物(六氢环丙烷并[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(230mg)，为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝154.1.
中间体11：(1-吗啉环丙基)甲醇
第一步：将1-氨基环丙烷-1-甲酸乙酯(200mg,1.55mmol)溶于乙腈(2.00mL)中，加入碳酸钾(899mg,6.50mmol)和四丁基溴化铵(74.9mg,0.23mmol)，然后将1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(431mg,1.86mmol)的乙腈溶液逐滴滴加到上述反应液中，将混合物在氮气保护和80℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤液旋干，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-10％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到无色油状化合物1-吗啉环丙烷-1-甲酸乙酯(160mg，0.81mmol，收率52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(br s,4H),2.96(br s,4H),1.36-1.18(m,5H),0.94(q,J＝3.7Hz,2H).
第二步：在0℃下，向1-吗啉环丙烷-1-甲酸乙酯(160mg，0.80mmol)的四氢呋喃(1.50mL)溶液中加入四氢铝锂(0.64mL，1.61mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。反应加入水(0.64mL)和15％氢氧化钠水溶液(0.64mL)，然后加入水(1.92mL)。加入无水硫酸钠干燥。过滤并用四氢呋喃(30mL)洗涤滤饼，滤液真空浓缩以得到粗品化合物(1-吗啉环丙基)甲醇(100mg)，其为无色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.68-3.62(m,4H),3.59(s,2H),2.80-2.64(m,4H),0.76-0.70(m,2H),0.56-0.50(m, 2H).
中间体12：(2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇和(2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇
第一步：在-50℃下，向叔丁醇钾(0.95g，8.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(11mL)溶液中，加入2,5-二氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1.0g，4.73mmol)和2-((二氟甲基)磺酰基)吡啶(0.82g，4.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。将混合物氮气保护下缓慢升温至25℃，并在25℃下搅拌0.5小时。在冰浴下，加入饱和氯化铵溶液(5mL)和2M盐酸(9mL)，加入水(30mL)，使用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到黄色油状化合物2-(二氟亚甲基)-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(250mg，1.02mmol，收率22％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝246.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.36(br d,J＝14.7Hz,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(br d,J＝14.7Hz,1H),3.13(td,J＝1.3,15.4Hz,1H),2.90-2.73(m,1H),2.63(ddd,J＝2.0,9.2,13.2Hz,1H),2.55-2.34(m,2H),2.15(td,J＝10.1,13.2Hz,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步：在0℃下，向四氢铝锂(15.5mg，0.41mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入2-(二氟亚甲基)-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(100.0mg，0.41mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将混合物在65℃下搅拌5小时，再加入四氢铝锂(7.7mg，0.20mmol)，在65℃下搅拌3小时。冷却到0℃，加入水(23uL)，15％氢氧化钠(23uL)，水(69uL)，混合物用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到黄色油状的粗品化合物(2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇和(2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇的混合物(74.0mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝190.1；172.1.
实施例1：10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-羟基-5,6-二氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-7(8H)-酮
第一步：在25℃下，向叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-7-氧代-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80％纯度，150mg，0.16mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(77.1mg，0.48mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中加入叔丁醇钠(79.0mg，0.80mmol)，反应体系在50℃反应16小时。反应液冷却至室温，加水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL*3)萃取,合并的有机相减压浓缩，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-8％梯度的甲醇/二氯甲烷)，得到黄色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-(甲氧基甲氧基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-萘并 [1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40.0mg，0.05mmol，收率30％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝802.9
第二步：在25℃下，向叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-(甲氧基甲氧基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40.0mg，0.05mmol)的乙腈(800uL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，200uL，0.80mmol)，反应体系20℃反应2小时。反应液减压浓缩，残留物加入乙腈(4mL)中，用三乙胺调节pH到8，减压浓缩，残留物用制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-羟基-5,6-二氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-7(8H)-酮(7.68mg，11.6umol，收率26％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝659.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.80(s,1H),7.70(dd,J＝6.1,9.0Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),6.91(s,1H),5.46-5.24(m,1H),4.65(br d,J＝12.3Hz,1H),4.44-4.19(m,3H),3.77(br d,J＝12.7Hz,1H),3.71-3.57(m,3H),3.31-3.19(m,3H),3.05(dt,J＝6.1,9.3Hz,1H),2.97-2.87(m,1H),2.76(br t,J＝12.2Hz,1H),2.46-2.23(m,3H),2.22-2.15(m,1H),2.14-2.08(m,1H),2.08-1.98(m,4H),1.95-1.83(m,4H),1.82-1.74(m,1H).
实施例2：10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-16-醇
第一步：将叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-7-氧代-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg，0.20mmol)，三(五氟苯基)硼烷(206mg，0.40mmol)和聚甲基硅氧烷(2.50mL，1.00mmol)加入到甲苯(6.00mL)中，然后将反应液在110℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗品通过快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到棕色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140mg，0.19mmol，收率95％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝730.2.
第二步：把叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140mg，0.19mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(91.6mg，0.58mmol)溶于四氢呋喃(2.00mL)中，然后加入叔丁醇钠(55.3mg，0.58mmol)，反应液在60℃搅拌24小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(1mL)和水(1mL)稀释，分离出有机层，水层用乙酸乙酯(1mL*2)萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，粗品通过快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度的甲醇/二氯甲烷)纯化得到黄色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-(甲氧基甲氧 基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(48.0mg，0.06mmol，收率32％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝789.5.
第三步：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-(甲氧基甲氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(46.0mg，0.06mmol)溶于乙睛(2.00mL)，加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，292uL，1.17mmol)，25℃下搅拌2小时。真空浓缩反应液，残余物加入乙睛(1mL)，用三乙胺中和至pH＞7，减压浓缩，残留物用制备型HPLC纯化，得到黄色固体10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-16-醇(18.4mg，0.03mmol，收率49％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝645.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.78-7.70(m,1H),7.36-7.24(m,2H),7.08(s,1H),7.04-6.99(m,1H),5.41-5.26(m,1H),4.45-4.34(m,2H),4.32-4.26(m,1H),4.24-4.18(m,1H),3.71-3.52(m,4H),3.47-3.38(m,1H),3.28-3.22(m,3H),3.10-2.98(m,1H),2.87-2.75(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.44-2.13(m,3H),2.07-1.98(m,2H),1.97-1.85(m,6H),1.70-1.53(m,2H),1.41-1.03(m,2H).
实施例3：10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-16-醇
第一步：向叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(27.0mg，37.0umol)的二甲基甲酰胺(200uL)溶液中加入碳酸铯(13.0mg，40.70umol)和碘甲烷(4.59uL，74.33umol)，25℃搅拌16小时。将反应溶液缓慢倒入冰水(100uL)中，加入乙酸乙酯(100uL)，分离有机层，水层用乙酸乙酯(100uL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品通过快速柱色谱(硅胶，0-40％梯度四氢呋喃/石油醚)纯化，得到黄色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-8-甲基-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(22.0mg，29.58umol，收率80％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝744.3.
第二步：把叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-8-甲基-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20.0mg，26.89umol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(12.8mg，80.67umol)加入到四氢呋喃(400uL)中，然后加入叔丁醇钠(7.75mg，80.67umol)，在60℃搅拌6小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯 (200uL)和水(200uL)稀释，分离有机层，水层用乙酸乙酯(100uL*2)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到棕色油状化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-(甲氧基甲氧基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20.0mg，24.90umol，收率93％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝803.5.
第三步：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-(甲氧基甲氧基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20.0mg，24.90umol)溶于乙睛(400uL)，加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，62.3uL，0.25mmol)，25℃下搅拌2小时。真空浓缩反应液，残余物加入乙睛(500uL)，用三乙胺中和至pH＞7，减压浓缩除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，得到黄色固体10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-16-醇(9.40mg，14.19umol mmol，收率57％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝659.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.65(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.26-7.18(m,2H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),5.41-5.23(m,1H),4.48(br dd,J＝6.3,12.8Hz,1H),4.37(br d,J＝15.5Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),4.24-4.18(m,1H),3.71-3.54(m,4H),3.32-3.15(m,3H),3.09-2.96(m,1H),2.95-2.73(m,2H),2.40(s,3H),2.37-2.12(m,4H),2.06-1.83(m,8H),1.52-1.29(m,4H).
实施例4：11-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-羟基-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮
第一步：向叔丁基(1R,5S)-3-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.13mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(63.0mg，0.40mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，加入叔丁醇钠(25.4mg，0.26mmol)。将混合物氮气保护下在50℃下搅拌24小时。将反应液冷却至0℃后加入水(5mL)稀释，使用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140mg)，其为棕色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝817.6.
第二步：向叔丁基(1R,5S)-3-(3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg，0.15mmol)的乙腈(2400uL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，550uL，2.20mmol)。将该溶液在25℃搅拌1小时。溶液用氮气吹干，残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物11-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-羟基-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(6.76mg，0.01mmol，收率7％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝673.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.82(s,1H),7.67(dd,J＝5.9,9.0Hz,1H),7.34-7.19(m,2H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),5.40-5.23(m,1H),4.49-4.42(m,2H),4.33-4.18(m,2H),3.83-3.59(m,4H),3.29-3.19(m,3H),3.08-2.98(m,1H),2.75(br s,1H),2.59-2.40(m,2H),2.36-2.20(m,2H),2.13(d,J＝9.2Hz,2H),2.06-1.77(m,8H),1.58-1.41(m,3H).
实施例5：11-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇
第一步：向叔丁基(1R,5S)-3-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(15mg,0.02mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(9.6mg,0.06mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液中，加入叔丁醇钠(3.8mg，0.04mmol)。将混合物氮气保护下在50℃下搅拌24小时。在0℃下加入水(2mL)稀释，使用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-17-(甲氧基甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg)，其为棕色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝803.4.
第二步：向叔丁基(1R,5S)-3-(3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-17-(甲氧基甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg，0.02mmol)的乙腈(400uL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，75uL，0.30mmol)。将该溶液在25℃搅拌1小时。溶液用氮气吹干。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物11-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇(2.03mg，3.0umol，收率15％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝659.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.56(br s,1H),7.69(dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.25(t,J＝9.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),5.43-5.28(m,1H),4.48(br d,J＝12.0Hz,1H),4.41-4.23(m,3H),3.78(br s,2H),3.72-3.55(m,3H),3.38(br s,2H),3.18-2.93(m,2H),2.64(br d,J＝11.9Hz,1H),2.48-2.26(m,3H),2.19(br d,J＝11.5Hz,1H),2.13-1.86(m,8H),1.78-1.49(m,3H),1.46-1.29(m,3H).
实施例6A：3,15-二氟-13-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例6B：3,15-二氟-13-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇
第一步：向(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(80mg，0.12mmol)和1，5-环辛二烯氯化铱二聚体(8.13mg,0.01mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中，加入苯基硅烷(262.1mg，2.42mmol)。将混合物在氮气保护和55℃下搅拌10小时，减压浓缩。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-35％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到黄色固体化合物(R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(24mg，0.04mmol，收率31％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝647.2.
第二步：向(R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(43mg，0.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.075mL)溶液中，加入碳酸铯(23.8mg，0.07mmol)和碘甲烷(8.2uL，0.13mmol)。将混合物在氮气保护和25℃下搅拌16小时。加入水(3mL)稀释，使用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物(R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(62mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝661.3.
第三步：向(R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(60mg,0.09mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(57.8mg,0.36mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中，加入叔丁醇钠(26.2mg，0.27mmol)。将混合物氮气保护下在60℃搅拌12小时。加入水(3mL)稀释，使用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物(R)-1-(3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(100mg)，其为棕色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝720.4.
第四步：向(R)-1-(3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(100mg，0.09mmol)的乙腈(2000uL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，520uL，2.08mmol)。将该溶液在25℃搅拌1小时。溶液用氮气吹干。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物3,15-二氟-13-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇的两个异构体。
实施例6A：LCMS(ESI):[M+H]+＝676.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.84(s,1H),7.66(dd,J＝5.9,9.0Hz,1H),7.29-7.17(m,2H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),5.48-5.26(m,1H),4.47-4.26(m,3H),4.15(br d,J＝13.4Hz,1H),3.52-3.35(m,4H),3.21-3.11(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.78(s,3H),2.69-2.44(m,3H),2.40-2.32(m,1H),2.28-2.05(m,4H),2.03-1.65(m,6H),1.58(br s,1H),1.47-1.18(m,8H).
实施例6B：LCMS(ESI):[M+H]+＝676.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.80(s,1H),7.66(dd,J＝ 5.9,9.0Hz,1H),7.29-7.17(m,2H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),5.49-5.26(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.33(d,J＝11.3Hz,2H),4.18(d,J＝13.3Hz,1H),3.47-3.36(m,4H),3.28(d,J＝3.3Hz,1H),3.19-3.10(m,1H),2.91(br t,J＝10.1Hz,1H),2.80(s,3H),2.59(br d,J＝6.4Hz,2H),2.39-2.31(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.15-2.03(m,2H),2.01-1.64(m,6H),1.54(br s,1H),1.43-1.24(m,8H).
实施例7：(R)-1-(3,15-二氟-13-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇
第一步：向(R)-1-(3,15-二氟-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(32mg，0.05mmol)和(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(30.8mg,0.22mmol)的四氢呋喃(0.8mL)溶液中，加入叔丁醇钠(15.7mg，0.16mmol)。将混合物在氮气保护和60℃下搅拌30小时。加入水(2mL)稀释，使用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物(R)-1-(3,15-二氟-13-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5.81mg，9.2umol，收率14％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝628.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.29(m,3H),4.38(br s,2H),4.24(br d,J＝13.3Hz,1H),4.17-4.06(m,1H),3.83-3.70(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.29(br s,1H),3.06-2.85(m,3H),2.77-2.65(m,1H),2.48(br d,J＝5.5Hz,1H),2.16(br dd,J＝6.4,12.4Hz,3H),2.09-1.93(m,4H),1.92-1.71(m,7H),1.59(br d,J＝8.1Hz,2H),1.43(br s,2H),1.32(br d,J＝3.1Hz,4H),1.02(br s,1H).
实施例8：12-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8,9,10-六氢-4H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷并[2,3-g]喹唑啉-18-醇
第一步：在25℃下，向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，0.41mmol)和4-叔 丁基二甲基硅氧基丁炔(424uL，2.06mmol)的甲苯/二异丙胺(v/v＝1:1，4.5mL)溶液中慢慢加入碘化亚铜(7.80mg，0.04mmol)，碘(313mg，1.23mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(28.8mg，0.04mmol)。反应在25℃搅拌16小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液(3mL)，用乙酸乙酯(3mL*2)萃取，有机相用水(3mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-40％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到棕色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己-1,3-二炔-1-基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基))萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(364mg，0.40mmol，收率97％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝912.4.
第二步：在25℃和氮气保护下，向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己-1,3-二炔-1-基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基))萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.11mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入二氧化铂(100mg)。将该溶液用氢气置换，并在15psi的氢气氛围下在20℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-7-(8-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110mg)，其为棕色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝890.4。
第三步：在0℃下，向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-7-(8-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，0.34mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入碳酸氢钠(56.6mg，0.67mmol)。将该溶液在0℃搅拌5分钟。保持0℃下，向反应液中加入氯甲酸苄酯(95.0uL，0.67mmol)。反应在25℃搅拌16小时。反应液加入水(5mL)，用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-(8-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400mg)，其为棕色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝1024.5。
第四步：在20℃下，将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-(8-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400.0mg，0.39mmol)溶于四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，8.0mL，8.0mmol)中。反应在20℃搅拌1小时。反应液加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-25％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-氟-7-(7-氟-8-(6-羟基己基)-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(240mg，0.26mmol，收率68％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝910.4。
第五步：在20℃下氮气氛围中，向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-氟-7-(7-氟-8-(6-羟基己基)-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(240mg，0.26mmol)的四氢呋喃(8mL)中慢慢加入三苯基膦(553mg，2.11mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯(780uL，3.96mmol)。反应在65℃搅拌1小时。反应液加入水(8mL)，用乙酸乙酯(6mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到粉色油状化合物苄基12-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,16-二氟-18-(甲氧基甲氧基)-14-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-10H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷并[2,3-g]喹唑啉-10-羧酸酯(纯度40％，200mg，0.09mmol，收率34％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝892.5。
第六步：在0℃下，向化合物苄基12-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,16-二氟-18-(甲氧基甲氧基)-14-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-10H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷并[2,3-g]喹唑啉-10-羧酸酯(180mg，0.08mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入4A分子筛(180mg)，((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(102mg，0.65mmol)和叔丁醇钠(62.0mg，0.65mmol)，反应在25℃搅拌2小时。反应液加入水(4mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3mL*3)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度的甲醇/二氯甲烷)纯化， 得到黄色油状化合物苄基12-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-(甲氧基甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-10H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷并[2,3-g]喹唑啉-10-羧酸酯(60.0mg，0.06mmol，收率78％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝951.7.
第七步：在25℃和氮气保护下，向化合物苄基12-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-(甲氧基甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-10H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷并[2,3-g]喹唑啉-10-羧酸酯(55.0mg，0.06mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入湿钯碳(55.0mg)。将该溶液在20℃和15psi的氢气氛围下搅拌16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-(甲氧基甲氧基)-5,6,7,8,9,10-六氢-4H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷并[2,3-g]喹唑啉-12-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40.0mg，0.05mmol，收率85％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝817.2。
第八步：在25℃下，向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-(甲氧基甲氧基)-5,6,7,8,9,10-六氢-4H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷并[2,3-g]喹唑啉-12-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35.0mg，0.04mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，214.0uL，0.86mmol)。将该溶液在20℃搅拌1小时。溶液用三乙胺(200uL)淬灭并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物12-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8,9,10-六氢-4H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷并[2,3-g]喹唑啉-18-醇(甲酸盐，4.59mg，6.55umol，收率15％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝673.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.52(br s,1H),7.65(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),7.33-7.18(m,2H),6.94(br s,2H),5.48-5.29(m,1H),4.50(br d,J＝12.6Hz,1H),4.46-4.32(m,3H),3.95(br s,2H),3.73-3.59(m,3H),3.54(br s,3H),3.22(br d,J＝11.74Hz,1H),2.76-2.63(m,1H),2.52-1.92(m,12H),1.77(br s,1H),1.56-1.39(m,3H),1.27-1.16(m,3H),1.07(br d,J＝6.6Hz,1H).
实施例9A和实施例9B：12-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-羟基-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-9(10H)-酮
第一步：在20℃下的氮气氛围中，向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-氟-7-(7-氟-8-(6-羟基己基)-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700.0mg，0.77mmol)的二氯甲烷(7.00mL)溶液中慢慢加入戴斯-马丁氧化剂(652.0mg，1.53mmol)。反应在20℃搅拌3小时。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(4mL)和水(6mL)，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(6-氧代己基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.00g)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝908.3。
第二步：在0℃下，向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(6-氧代己基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.00g，1.10mmol)的叔丁醇(6.00mL)和水(3.00mL)溶液中慢慢加入2-甲基-2-丁烯(2.33mL，22.03mmol)，磷酸二氢钠(0.66g，5.51mmol)和亚氯酸钠(0.50g，5.51mmol)，反应在20℃搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-25％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到黄色固体化合物6-(8-(6-((苄氧基)羰基)氨基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)己酸(620.0mg，0.67mmol，收率60％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝924.3.
第三步：在20℃下，向化合物6-(8-(6-((苄氧基)羰基)氨基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)己酸(620.0mg， 0.67mmol)的乙酸乙酯(5.00mL)溶液中加入干钯碳(620.0mg)。将该溶液在20℃和15psi的氢气氛围下搅拌16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到棕色固体化合物6-(8-(6-氨基-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)己酸(500.0mg，0.63mmol，收率94％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝790.3。
第四步：在20℃下，向化合物6-(8-(6-氨基-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)己酸(500.0mg，0.63mmol)和4A粉末分子筛(500.0mg)的四氢呋喃(7.00mL)溶液中慢慢加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(806.2mg，5.06mmol)和叔丁醇钠(365.0mg，3.79mmol)。将该溶液在80℃搅拌16小时。反应液加入水(5mL)稀释，乙酸乙酯萃取(5mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品化合物6-(8-(6-氨基-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)己酸(1.00g)，其为棕色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝849.4。
第五步：在20℃下，向化合物6-(8-(6-氨基-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)己酸(1.00g，1.17umol)的二氧六环(40.0mL)溶液中慢慢加入二异丙基乙胺(8.39mL，47.12mmol)和三正丁基环磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液，3.50mL，5.88mmol)。将该溶液在100℃搅拌2小时。反应液加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-(甲氧基甲氧基)-9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢-4H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-12-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.80g，0.96umol，收率82％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝831.4。
第六步：在20℃下，向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-(甲氧基甲氧基)-9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢-4H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-12-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.80g，0.96umol)的乙腈(10.0mL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，4.81mL，19.2mmol)。将该溶液在20℃搅拌2小时。减压浓缩，残留物加入二甲亚砜(3mL)用三乙胺(200uL)中和。混合物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物12-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-羟基-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-9(10H)-酮(实施例10)(43.03mg，0.06umol，收率6％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝687.2。1H NMR(400MHz,CH3OD)δppm 8.94-7.75(m,1H),7.68(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.34-7.19(m,2H),6.91(br s,1H),5.38-5.18(m,1H),4.66-4.39(m,2H),4.29-4.14(m,2H),3.66(br s,4H),3.19(br d,J＝19.1Hz,3H),3.06-2.74(m,3H),2.39-2.05(m,4H),2.03-1.81(m,9H),1.52-0.71(m,5H).
实施例9，经SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/异丙醇；B相保持60％；流速：80毫升/分钟)，得到两个立体异构体。
实施例9A：LCMS(ESI):[M+H]+＝687.2；SFC分析(柱:Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：保持40％的B相；流速：4毫升/分钟)：手性柱出峰位置为1.861min；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.15-7.90(m,1H),7.68(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),7.35-7.19(m,2H),6.91(s,1H),5.35-5.21(m,1H),4.60-4.39(m,2H),4.31-4.12(m,2H),3.65(br s,4H),3.23-3.12(m,3H),3.05-2.76(m,3H),2.39-2.06(m,4H),2.04-1.75(m,9H),1.52-1.23(m,5H).
实施例9B：LCMS(ESI):[M+H]+＝687.2；SFC分析(柱:Chiralpak IG-3I.D.,3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：保持40％的B相；流速：4毫升/分钟)：手性柱出峰位置为5.520min；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.10-7.98(m,1H),7.67(dd,J＝9.11,5.93Hz,1H),7.35-7.19(m,2H),6.90(s,1H),5.35-5.20(m,1H),4.67-4.36(m,2H),4.29-4.11(m,2H),3.75-3.47(m,4H),3.23-3.14(m,3H),3.04-2.75(m,3H),2.40-2.07(m,4H),2.01-1.76(m,9H),1.50-1.28(m,5H).
实施例10：15-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,19-二氟-17-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-21-羟基-4,5,6,7,8,9,10,11-八氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十五烷并[2,3-g]喹唑啉-12(13H)-酮
第一步：向叔丁基(1R,5S)-3-(6-氨基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，0.29mmol)，庚-6-炔酸(180.3mg,1.43mmol)和N-甲基***琳(144.4mg,1.43mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶液中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(326mg，0.86mmol)。将混合物在25℃和氮气保护下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌16小时。加压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，使用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到黄色固体化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-(庚-6-炔酰胺基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg，0.19mmol，收率65％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝808.2.
第二步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-(庚-6-炔酰胺基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80.0mg,0.10mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(3.5mg，5.0umol)和碘化亚铜(1.9mg，10.0umol)的甲苯/二异丙胺(体积比为1：1，90mL)溶液中加入碘(75.4mg，0.30mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，加入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)，使用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-25％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到黄色固体关环化合物(42.0mg，0.05mmol，收率53％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝806.3.
第三步：向上述得到的关环化合物(58.0mg，0.07mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入干钯碳(100.0mg)。将混合物在15psi的氢气氛围下在25℃下搅拌16小时。过滤，并用甲醇(100mL)洗涤固体，滤液旋干。得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,19-二氟-21-(甲氧基甲氧基)-12-氧代-17-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十五烷并[2,3-g]喹唑啉-15-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(56.0mg)，其为棕色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝814.4.
第四步：向叔丁基(1R,5S)-3-(3,19-二氟-21-(甲氧基甲氧基)-12-氧代-17-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十五烷并[2,3-g]喹唑啉-15-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(56mg，0.07mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43.8mg，0.28mmol)的四氢呋喃(1.1mL)溶液中，加入叔丁醇钠(19.8mg，0.21mmol)。将混合物在50℃和氮气保护下搅拌16小时。加入水(2mL)稀释，使用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,19-二氟-17-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-21-(甲氧基甲氧基)-12-氧代-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十五烷并[2,3-g]喹唑啉-15-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg)，其为棕色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝873.7.
第五步：向叔丁基(1R,5S)-3-(3,19-二氟-17-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-21-(甲氧基甲氧基)-12-氧代-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十五烷并[2,3-g]喹唑啉-15-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.07mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，429uL，1.72mmol)。将该溶液在25℃搅拌1小时。溶液用氮气吹干。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物15-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,19-二氟-17-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-21-羟基-4,5,6,7,8,9,10,11-八氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十五烷并[2,3-g]喹唑啉-12(13H)-酮(甲酸盐，8.90mg，0.01mmol，收率11％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝729.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.18(s,1H),8.55(s,1H),7.73(dd,J＝5.9,9.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.29(t,J＝9.4Hz,1H),6.98(d,J＝2.6Hz,1H),5.49-5.21(m,1H),4.65(br d,J＝12.9Hz,1H),4.49(br d,J＝13.1Hz,1H),4.40-4.27(m,2H),3.89(br s,2H),3.74(br d,J＝13.9Hz,1H),3.59(br d,J＝13.5Hz,1H),3.52-3.35(m,3H),3.12(dt,J＝5.4,9.7Hz,1H),2.90-2.72(m,1H),2.58-2.36(m,2H),2.35-2.28(m,2H),2.20-1.95(m,10H),1.49(br s,1H),1.36-1.12(m,10H).
实施例11：16-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,20-二氟-18-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-22-羟基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-4H-萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十六烷并[2,3-g]喹唑啉-13(14H)-酮
实施例11参照实施例10类似合成路线制备得到：LCMS(ESI):[M+H]+＝743.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.24(s,1H),7.71(dd,J＝5.8,9.1Hz,1H),7.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.27(t,J＝9.6Hz,1H),7.00(d,J＝2.6Hz,1H),5.36-5.22(m,1H),4.53(br dd,J＝8.3,12.4Hz,2H),4.26(d,J＝10.6Hz,1H),4.18(dd,J＝2.3,10.2Hz,1H),3.72-3.53(m,4H),3.30-3.11(m,4H),3.00(br d,J＝5.1Hz,1H),2.78-2.62(m,1H),2.38-2.33(m,2H),2.25-2.18(m,1H),2.15-2.10(m,1H),2.05(br d,J＝4.0Hz,2H),2.02-1.87(m,8H),1.85-1.76(m,2H),1.58(br s,1H),1.45(br d,J＝6.2Hz,1H),1.37-1.27(m,2H),1.23-1.15(m,6H).
实施例12：10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-羟基-4,5,6,7-四氢-8H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-8-酮
实施例13：10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-乙基-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-羟基-4,5,6,7-四氢-8H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-8-酮
第一步：将化合物甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(150mg，0.2mmol)，二苄胺(159mg，0.8mmol)和甲醛(37％的水溶液，48uL，0.6mmol)溶于二甲基亚砜(0.4mL)，氮气下加入碘化亚铜(8mg，0.04mmol)，60℃搅拌16小时。反应液加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(5mL*2)，有机相合并用饱和食盐水(5mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度甲醇/二氯甲烷)纯化得到黄色固体化合物甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(3-(二苯甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(120mg，0.12mmol，收率62％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝953.1.
第二步：化合物甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(3-(二苯甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(120mg，0.12mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)，氮气下加入干钯碳(含钯10％，含水<1％，100mg)，氢气置换3次，反应在20℃和15psi的氢气氛围下搅拌16小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物甲基7-(8-(3-氨基丙基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯和甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(3-(乙基氨基)丙基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯的混合物(80mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝776.1；804.3.
第三步：化合物甲基7-(8-(3-氨基丙基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯和甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(3-(乙基氨基)丙基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯的混合物(80mg，0.10mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(0.2mL)中，0℃下加入氢氧化锂(26mg，0.60mmol)，反应液在60℃搅拌16小时。反应液用1M稀盐酸调pH到4，冻干得到化合物7-(8-(3-氨基丙基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸和4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(3-(乙基氨基)丙基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸的混合物(60mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝762.5；790.3.
第四步：向化合物7-(8-(3-氨基丙基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸和4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(3-(乙基氨基)丙基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸的混合物(60mg，0.08mmol)和N-甲基***啉(40mg，0.39mmol)的甲基吡咯烷酮(2 mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(90mg，0.24mmol)，反应液在80℃搅拌16小时。反应液加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(5mL*2)，有机相合并，用饱和食盐水(5mL*2)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯和叔丁基(1R,5S)-3-(7-乙基-3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的混合物(40mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝744.2；772.2.
第五步：向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯和叔丁基(1R,5S)-3-(7-乙基-3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的混合物(40mg，0.05mmol)，((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(18mg，0.11mmol)的四氢呋喃(0.4mL)溶液加入叔丁醇钠(10mg，0.10mmol)，反应液在20℃搅拌1小时。反应液加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(5mL*2)，有机相合并，用饱和食盐水(5mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯和叔丁基(1R,5S)-3-(7-乙基-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的混合物(30mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝804.1；832.2.
第六步：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯和叔丁基(1R,5S)-3-(7-乙基-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-(甲氧基甲氧基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的混合物(30mg，37umol)溶于乙腈(0.1mL)，加入氯化氢(4M的二氧六环，0.18mL，0.74mmol)，20℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，残留物加入乙腈(500uL)，加入三乙胺调节pH到8，残留物用制备型HPLC纯化得到两个目标化合物。
实施例12：10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-羟基-4,5,6,7-四氢-8H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-8-酮(4.66mg，6umol，收率16％)为白色固体，LCMS(ESI):[M+H]+＝659.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.61-7.50(m,2H),7.18-7.06(m,2H),6.83(d,J＝2.5Hz,1H),5.32-5.11(m,1H),4.26-3.90(m,3H),3.74(br d,J＝12.6Hz,1H),3.60-3.46(m,2H),3.39(br d,J＝12.9Hz,1H),3.30-3.23(m,1H),3.19-3.05(m,4H),2.97-2.75(m,2H),2.46-2.35(m,1H),2.31-2.02(m,3H),1.94-1.83(m,3H),1.83-1.64(m,5H),1.61-1.50(m,1H),1.31-1.15(m,1H).
实施例13：10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-乙基-3,14-二氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-16-羟基-4,5,6,7-四氢-8H-萘并[1',8':5,6,7]吖癸英并[3,4-g]喹唑啉-8-酮(6.41mg，8umol，收率23％)为白色固体，LCMS(ESI):[M+H]+＝687.4；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.61-7.49(m,2H),7.19-7.07(m,2H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),5.32-5.10(m,1H),4.25-4.05(m,3H),3.74(br d,J＝12.5Hz,1H),3.67-3.44(m,3H),3.37(br d,J＝12.9Hz,1H),3.17-3.06(m,3H),3.02-2.88(m,2H),2.87-2.72(m,2H),2.50(br t,J＝11.8Hz,1H),2.31-1.66(m,12H),1.61-1.47(m,1H),1.28-1.14(m,1H),0.50(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例14：12-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-羟基-4,5,6,7,8,9-六氢-10H-萘并[1',8':5,6,7][1]氮杂环十二烷并[3,4-g]喹唑啉-10-酮
第一步：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙酰基-7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.00g，3.46mmol)溶于二氧六环(20mL)和氢氧化钠(1.5M的水溶液，18.5mL，27.7mmol)中，0℃下慢慢滴加液溴(0.53mL，10.4mmol)。反应在0℃下搅拌3小时，然后在20℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(50mL)，用2M的稀盐酸调pH到4，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-40％梯度乙酸乙酯/石油醚)纯化得到7-溴-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸(1.00g，1.73mmol，收率50％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝581.3.
第二步：将7-溴-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸(350mg，0.60mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(402mg，0.78mmol)和磷酸钾(1.5M的水溶液，1.20mL，1.81mmol)溶于二氧六环(3.50mL)，氮气氛围下加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(44mg，0.06mmol)，反应液在100℃搅拌16小时。将相同4个批次相同反应合并，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有机相合并，干燥，过滤，减压浓缩，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度乙酸乙酯/石油醚)得化合物4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸(650mg，0.72mmol，收率30％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝885.3.
第三步：0℃下，向化合物4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸(650mg，0.72mmol)和碳酸钾(329mg，2.38mmol)的二甲基甲酰胺(7mL)浊液中加入碘甲烷(224mg，1.58mmol)，反应液在20℃搅拌16小时。反应液加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有机相合并，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品化合物甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘基-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(600mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝899.3.
第四步：向化合物甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘基-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(600mg，0.66mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入氟化铯(1.00g，6.60mmol)，20℃搅拌3小时。反应液加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度乙酸乙酯/石油醚)得化合物甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(400mg， 0.53mmol，收率80％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝743.6.
第五步：将化合物甲基4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(150mg，0.2mmol)，苄基丙-2-炔-1-氨基甲酸酯(77mg，0.4mmol)和单质碘(154mg，0.6mmol)溶于甲苯(1.5mL)和二异丙胺(1.5mL)中，氮气下加入碘化亚铜(4mg，0.02mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(14mg，0.02mmol)，反应液20℃搅拌16小时，减压浓缩，残余物用快速柱色谱(硅胶，0-50％梯度的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得化合物甲基7-(8-(5-(((苄氧基)羰基)氨基)戊-1,3-二炔-1-基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(100mg，0.10mmol，收率53％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝930.6.
第六步：将化合物甲基7-(8-(5-(((苄氧基)羰基)氨基)戊-1,3-二炔-1-基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(100mg，0.1mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)，氮气下加入干钯碳(含钯10％，含水<1％，50mg)和干氢氧化钯碳(含氢氧化钯20％，含水<1％，50mg)，氢气置换3次，反应在20℃和15psi的氢气氛围下搅拌16小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物甲基7-(8-(5-氨基戊基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(68mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝804.4.
第七步：将化合物甲基7-(8-(5-氨基戊基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸酯(68mg，0.08mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(0.2mL)中，0℃下加入氢氧化锂(22mg，0.50mmol)，反应液在60℃搅拌16小时。反应液用1M稀盐酸调pH到4，冻干得到化合物7-(8-(5-氨基戊基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸(45mg，0.05mmol)。LCMS(ESI):[M+H]+＝790.4.
第八步：向化合物7-(8-(5-氨基戊基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-羧酸(45mg，0.05mmol)，N-甲基***啉(28mg，0.28mmol)的甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(65mg，0.17mmol)，反应液在80℃搅拌16小时。反应液加水(5mL)稀释，乙酸乙酯萃取(5mL*2)，有机相合并，用饱和食盐水(5mL*2)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,16-二氟-18-(甲氧基甲氧基)-10-氧代-14-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8,9,10-六氢-4H-萘并[1',8':5,6,7][1]氮杂环十二烷并[3,4-g]喹唑啉-12-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝772.2.
第九步：向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,16-二氟-18-(甲氧基甲氧基)-10-氧代-14-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8,9,10-六氢-4H-萘并[1',8':5,6,7][1]氮杂环十二烷并[3,4-g]喹唑啉-12-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.05mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(18mg，0.11mmol)的四氢呋喃(0.4mL)溶液中加入叔丁醇钠(10mg，0.10mmol)，反应液在20℃搅拌1小时。反应液加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(5mL*2)，有机相合并，用饱和食盐水(5mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-(甲氧基甲氧基)-10-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢-4H-萘并[1',8':5,6,7][1]氮杂环十二烷并[3,4-g]喹唑啉-12-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(25mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H]+＝831.3.
第十步：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-(甲氧基甲氧基)-10-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢-4H-萘并[1',8':5,6,7][1]氮杂环十二烷并[3,4-g]喹唑啉-12-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(25mg，30umol)溶于乙腈(0.1mL)，加入氯化氢(4M的二氧六环，0.15mL，0.6mmol)，反应液在20℃搅拌2小时，减压浓缩，残留物加入乙腈(500uL)中，加入三乙胺调节pH到8，残留物用制备型HPLC纯化得到白色固体化合物12-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3,16-二氟-14-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-18-羟基-4,5,6,7,8,9-六氢-10H-萘并 [1',8':5,6,7][1]氮杂环十二烷并[3,4-g]喹唑啉-10-酮(2.36mg，3umol，收率11％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝687.5；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.72(s,1H),7.61-7.51(m,1H),7.25-7.01(m,3H),5.28-5.11(m,1H),4.29(br d,J＝6.6Hz,1H),4.22-4.07(m,2H),3.68(br d,J＝7.1Hz,1H),3.59-3.44(m,3H),3.16-2.85(m,6H),2.67(br d,J＝13.1Hz,1H),2.47(br s,1H),2.30-1.99(m,4H),1.96-1.64(m,8H),1.27-1.01(m,5H).
实施例15：10-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3,14-二氟-16-羟基-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6-二氢-4H-萘[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-7(8H)-酮
第一步：在25℃下，叔丁基(1R,5S)-3-(3,14-二氟-16-(甲氧基甲氧基)-7-氧代-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘并[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50.0mg，0.07mmol)溶于乙腈(1.00mL)和氯化氢(4M的二氧六环溶液，336uL)，反应体系25℃反应3小时。混合物加入乙腈(3mL)稀释，0℃加入三乙胺调节pH至8，减压浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物10-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3,14-二氟-16-羟基-12-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6-二氢-4H-萘[1',8':4,5,6]吖癸英并[2,3-g]喹唑啉-7(8H)-酮(8.72mg，14.5umol，收率21％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝600.4；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.86(s,1H),7.71(dd,J＝5.9,9.0Hz,1H),7.32-7.21(m,2H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),5.03(q,J＝8.8Hz,2H),4.72(br d,J＝13.2Hz,1H),4.48(br d,J＝12.2Hz,1H),3.88(br s,1H),3.84(br s,1H),3.70(br d,J＝13.2Hz,1H),2.99-2.87(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.21-1.82(m,8H).
实施例16：3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘酚[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇
第一步：向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉(60mg，0.09mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(59mg，0.37mmol)的四氢呋喃(600uL)溶液中加入4A分子筛(60mg)和叔丁醇钠(27mg，0.28mmol)。溶液在60℃下搅拌16小时。反应液用水(1mL)稀释，乙酸乙酯(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到棕色固体化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g] 喹唑啉(100mg，85.01umol，收率92％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝706.4
第二步：在25℃下，向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉(100mg，0.14mmol)的乙腈(1000uL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，355uL，1.42mmol)，反应在25℃搅拌1小时。将溶液浓缩，加入二氯甲烷(3mL)并用三乙胺调整pH值至8。混合物减压浓缩，残余物用制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇(12.54mg，18.94umol，收率13％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝662.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.69(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.48-7.37(m,1H),7.33-7.22(m,2H),6.94(dd,J＝2.6,5.4Hz,1H),5.52-5.29(m,1H),4.52-4.35(m,2H),4.26(br d,J＝12.5Hz,1H),4.15(br dd,J＝7.3,12.9Hz,1H),3.85-3.71(m,1H),3.69-3.41(m,4H),3.24-3.16(m,1H),3.01(br t,J＝13.6Hz,1H),2.66-1.74(m,14H),1.66-1.52(m,2H),1.42(br d,J＝7.0Hz,2H),1.32(d,J＝3.5Hz,3H),1.05(br s,1H)
实施例17A和实施例17B：(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇的两个立体异构体
实施例17A参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：HPLC中保留时间较短的化合物，为黄色固体(17.47mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝603.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.66(dd,J＝5.9,8.8Hz,1H),7.36(br s,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.22(t,J＝9.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),4.97-4.89(m,2H),4.24-4.04(m,2H),3.74(br d,J＝15.0Hz,1H),3.44-3.33(m,2H),2.98(br t,J＝13.3Hz,1H),2.69-2.56(m,1H),2.38(br d,J＝7.7Hz,1H),2.18(br d,J＝9.9Hz,1H),1.89-1.72(m,4H),1.68-1.49(m,2H),1.47-1.34(m,2H),1.30(s,3H),1.08-0.94(m,1H).
实施例17B参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：HPLC中保留时间较长的化合物，为黄色固体(20.64mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝603.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.67(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(t,J＝9.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),4.98-4.90(m,2H),4.27-4.06(m,2H),3.77(br d,J＝15.4Hz,1H),3.35(br d,J＝13.4Hz,2H),2.98(br t,J＝13.4Hz,1H),2.62(br s,1H),2.37(br s,1H),2.16(br d,J＝10.6Hz,1H),1.91-1.72(m,4H),1.58(br s,2H),1.39(br s,2H),1.29(s,3H),1.01(br d,J＝6.6Hz,1H).
实施例18A和实施例18B：(R)-13-((2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇的两个异构体
实施例18A参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝645.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.70-7.63(m,1H),7.35-7.20(m,3H),6.88(br d,J＝4.0Hz,1H),4.24-4.08(m,3H),4.06-3.88(m,3H),3.72(br d,J＝14.8Hz,1H),3.45-3.34(m,2H),2.96(br t,J＝13.0Hz,1H),2.71-2.57(m,1H),2.37(br s,1H),2.16(br d,J＝10.3Hz,1H),2.07-1.95(m,2H),1.91-1.69(m,11H),1.65-1.34(m,4H),1.31(s,3H),1.01(br d,J＝7.9Hz,1H).
实施例18B参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝645.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.73-7.62(m,1H),7.41(s,1H),7.32-7.16(m,2H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),4.24-4.11(m,3H),4.06(br d,J＝13.0Hz,1H),3.97-3.88(m,2H),3.75(br d,J＝14.9Hz,1H),3.35(br s,2H),2.96(br t,J＝13.4Hz,1H),2.64(br d,J＝12.2Hz,1H),2.37(br s,1H),2.14(br d,J＝9.0Hz,1H),2.00(br s,2H),1.91-1.72(m,11H),1.57(br s,4H),1.29(s,3H),0.99(br s,1H).
实施例19：(R)-13-((2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例19参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝645.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.68(dd,J＝5.9,8.9Hz,1H),7.47-7.33(m,1H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.24(t,J＝9.5Hz,1H),6.99-6.88(m,1H),4.18(br d,J＝12.8Hz,1H),4.13-3.98(m,3H),3.87(s,2H),3.82-3.68(m,2H),3.44-3.37(m,1H),2.98(br t,J＝13.1Hz,1H),2.72-2.57(m,1H),2.38(br s,1H),2.18(br d,J＝9.8Hz,1H),2.10-1.97(m,2H),1.87-1.65(m,11H),1.64-1.52(m,2H),1.41(br d,J＝4.8Hz,2H),1.32(d,J＝5.3Hz,3H),1.01(br d,J＝6.7Hz,1H).
实施例20A和实施例20B：(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇的两个异构体
实施例20A参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝673.5；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.71-7.60(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.27-7.19(m,1H),6.95-6.86(m,1H),4.19(br s,3H),3.73-3.69(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.17(d,J＝3.7Hz,3H),3.04-2.90(m,1H),2.72-2.56(m,1H),2.45-2.28(m,1H),2.16(br d,J＝12.6Hz,2H),1.82-1.63(m,15H),1.63-1.54(m,4H),1.51-1.35(m,2H),1.31(s,3H),1.12-0.85(m,1H).
实施例20B参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝673.4；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.74-7.64(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.28-7.21(m,1H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.19-4.06(m,3H),3.85-3.67(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.21-3.17(m,3H),3.08-2.88(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.46-2.32(m,1H),2.21-2.03(m,1H),1.91-1.58(m,19H),1.49-1.34(m,2H),1.34-1.26(m,3H),1.13-0.90(m,1H).
实施例21A和实施例21B：(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇的两个异构体
实施例21A参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝644.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.55(s,1H),7.68(dd,J＝5.7,9.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.24(t,J＝9.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),4.50(d,J＝4.6Hz,2H),4.27(td,J＝4.7,9.1Hz,1H),4.15(br d,J＝13.4Hz,1H),3.82-3.70(m,1H),3.53-3.33(m,5H),3.16-2.94(m,3H),2.69-2.55(m,1H),2.45-2.33(m,1H),2.27-2.08(m,5H),2.04-1.93(m,4H),1.88-1.73(m,4H),1.64-1.50(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.31(s,3H).
实施例21B参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝644.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.55(br s,1H),7.73-7.65(m,1H),7.46(s,1H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.24(t,J＝9.7Hz,1H),6.92(d,J＝2.6Hz,1H),4.50(s,2H),4.34-4.23(m,1H),4.16(br d,J＝13.0Hz,1H),3.77(br d,J＝15.2Hz,1H),3.58-3.33(m,5H),3.11(br dd,J＝5.6,11.6Hz,2H),3.00(br t,J＝13.0Hz,1H),2.69-2.56(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.30-2.10(m,5H),2.05-1.97(m,4H),1.88-1.74(m,4H),1.64-1.51(m,2H),1.48-1.36(m,2H),1.30(s,3H).
实施例22A和实施例22B：3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇的2个立体异构体
第一步：向(R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(150.00mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)溶液中，加入碳酸铯(83.14mg,0.26mmol)和碘甲烷(0.03mL,0.47mmol)。将混合物在氮气保护和25℃下搅拌16小时。加入水(3mL)稀释，使用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物(R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(150mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝661.2.
第二步：向(R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(140mg,0.21mmol)和(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(129.87mg,0.85mmol)的四氢呋喃((1.50mL)溶液中加入4A分子筛(150mg)和叔丁醇钠(41.6mg，0.42mmol)。溶液在60℃下搅拌4小时。反应液用水(2mL)稀释，乙酸乙酯(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色粗品化合物(3R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(150mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝714.4
第三步：在25℃下，向(3R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(150mg，0.21mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，1.05mL，4.20mmol)，反应在25℃搅拌1小时。将溶液浓缩，加入乙腈(3mL)并用三乙胺调整pH至8。混合物减压浓缩，残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇的2个立体异构体。
实施例22A：LCMS(ESI):[M+H]+＝670.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.83-7.72(m,1H),7.63(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),5.00(br s,2H),4.31-4.25(m,2H),4.13(br d,J＝13.1Hz,1H),3.79(br d,J＝14.4Hz,1H),3.44-3.33(m,3H),3.29-3.17(m,2H),2.93-2.79(m,2H),2.78-2.75(m,3H),2.64-2.44(m,3H),2.25-2.10(m,2H),2.09-1.58(m,8H),1.55(br s,1H),1.43-1.19(m,8H).
实施例22B：LCMS(ESI):[M+H]+＝670.4；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.80(s,1H),7.63(dd,J＝5.9,9.0Hz,1H),7.27-7.13(m,2H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),5.00(br s,2H),4.28(br d,J＝7.0Hz,2H),4.09(br  d,J＝13.1Hz,1H),3.79(br d,J＝14.3Hz,1H),3.47-3.32(m,3H),3.28-3.10(m,2H),2.89-2.78(m,2H),2.75(s,3H),2.63-2.45(m,3H),2.23-2.09(m,2H),2.07-1.61(m,8H),1.59-1.50(m,1H),1.44-1.21(m,8H).
实施例23：13-((二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例23参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝670.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.56(br s,1H),7.69(br dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.51-7.36(m,1H),7.31(br d,J＝2.3Hz,1H),7.26(br t,J＝9.5Hz,1H),6.95(br s,1H),4.61(br s,2H),4.35-4.14(m,2H),3.77(br d,J＝14.5Hz,1H),3.55(br s,1H),3.48-3.25(m,3H),3.28(br s,1H),3.18-2.94(m,2H),2.64(br s,1H),2.47-2.02(m,8H),1.94-1.70(m,4H),1.59(br d,J＝8.2Hz,2H),1.42(br s,2H),1.32(br d,J＝2.7Hz,3H),1.07(br s,1H),0.89-0.54(m,4H).
实施例24A和实施例24B：13-((1s,7a's)-2,2-二氟二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇的两个异构体
实施例24A参照实施例16采用类似合成路线制备得到的:LCMS(ESI):[M+H]+＝706.5；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.67(dd,J＝5.9,8.9Hz,1H),7.33(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.23(t,J＝9.6Hz,1H),6.93(d,J＝2.5Hz,1H),4.74-4.50(m,1H),4.41-4.24(m,2H),4.18(br d,J＝12.5Hz,1H),4.10-3.98(m,1H),3.72(br d,J＝14.6Hz,1H),3.49-3.32(m,3H),3.25-3.15(m,1H),3.02-2.83(m,2H),2.78-2.57(m,2H),2.38(br d,J＝6.5Hz,1H),2.29(br dd,J＝6.1,13.6Hz,1H),2.22-2.11(m,2H),2.03(s,1H),1.97-1.91(m,1H),1.87-1.73(m,5H),1.64-1.50(m,2H),1.49-1.33(m,4H),1.32-1.27(m,3H),1.00(br d,J＝7.3Hz,1H).
实施例24B参照实施例16采用类似合成路线制备得到的:LCMS(ESI):[M+H]+＝706.8；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.69(dd,J＝5.8,9.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),4.63(br s,1H),4.41-4.28(m,2H),4.20(br d,J＝12.5Hz,1H),4.10(br d,J＝13.3Hz,1H),3.77(br d,J＝14.9Hz,1H),3.41-3.34(m,2H),3.30(br s,1H),3.24-3.14(m,1H),2.99(br t,J＝13.2Hz,1H),2.89(br d,J＝12.0Hz,1H),2.78-2.59(m,2H),2.44-2.25(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.04(br d,J＝13.5Hz,1H),1.98-1.92(m,1H),1.89-1.75(m,5H),1.60(br d,J＝8.4Hz,2H),1.52-1.36(m,4H),1.31(s,3H),1.02(br s,1H).
实施例25：3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例25参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝656.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.56(br s,1H),7.70(dd,J＝5.9,8.8Hz,1H),7.49-7.30(m,2H),7.26(t,J＝9.5Hz,1H),6.95(br s,1H),5.19(br d,J＝6.2Hz,2H),4.70-4.47(m,2H),4.29(br d,J＝13.0Hz,1H),4.16(br d,J＝13.4Hz,2H),3.83-3.68(m,2H),3.56(br s,1H),3.46-3.34(m,2H),3.16-2.91(m,3H),2.78-2.59(m,2H),2.48-2.26(m,2H),2.25-1.98(m,4H),1.91-1.71(m,4H),1.67-1.38(m,4H),1.32(d,J＝3.1Hz,3H),1.06(br s,1H).
实施例26：(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例26参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝674.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.69(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.33-7.21(m,2H),6.97-6.92(m,1H),4.44-4.34(m,2H),4.22-4.00(m,2H),3.79-3.64(m,5H),3.46-3.35(m,2H),2.98(br t,J＝13.0Hz,1H),2.80-2.57(m,7H),2.38(br s,1H),2.17(br s,1H),1.91-1.74(m,4H),1.72-1.24(m,8H),1.00(br s,1H),0.82-0.70(m,2H),0.56(s,2H).
实施例27：(R)-13-((1-((二甲氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷基[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例27参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝632.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.56(br s,1H),7.70(dd,J＝5.9,9.0Hz,1H),7.50-7.38(m,1H),7.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),4.64(br s,2H),4.43-4.29(m,2H),4.25(br d,J＝13.2Hz,1H),4.18-4.05(m,1H),3.75(br d,J＝14.7Hz,1H),3.44-3.37(m,1H),3.00(br s,2H),2.72(br s,6H),2.38(br s,1H),2.19(br s,1H),1.92-1.74(m,4H),1.60(br s,2H),1.50-1.34(m,3H),1.32(d,J＝4.2Hz,3H),1.02(br s,1H),0.88(s,2H),0.73(br s,2H).
实施例28A和实施例28B：3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例28A参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：为HPLC上保留时间较短的峰，0.94mg，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝618.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.67(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),7.39-7.17(m,3H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),4.65-4.44(m,3H),4.27-4.01(m,2H),3.73(br d,J＝15.2Hz,1H),3.41(br d,J＝13.0Hz,1H),2.98(br t,J＝13.3Hz,1H),2.74-2.59(m,5H),2.46-2.08(m,3H),2.04-1.70(m,8H),1.65-1.24(m,8H),1.02(br s,1H).
实施例28B参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：为HPLC上保留时间较长的峰，1.04mg，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝618.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.74-7.61(m,1H),7.48-7.37(m,1H),7.33-7.18(m,2H),6.92(br s,1H),4.65-4.38(m,3H),4.35-4.04(m,2H),3.82-3.65(m,1H),3.42-3.38(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.78(s,3H),2.61(br s,2H),2.43-2.06(m,3H),2.05-1.69(m,7H),1.67-1.16(m,8H),1.02(br s,1H).
实施例29和实施例30：13-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇和3,15-二氟-13-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例29参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：(1.5mg，2.17umol，收率1％)，为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝692.4；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.69(br dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.34-7.20(m,2H),6.94(d,J＝2.5Hz,1H),4.50-4.29(m,2H),4.26-4.09(m,2H),4.02-3.59(m,4H),3.38(br s,1H),3.07-2.84(m,3H),2.71-2.56(m,2H),2.39(br s,1H),2.26-1.94(m,5H),1.91-1.73(m,5H),1.60(br s,2H),1.41(br s,2H),1.31(s,3H),1.02(br s,1H).
实施例30参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：(8.0mg，11.89umol，收率7％)，为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝674.4；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.74-7.65(m,1H),7.47-7.18(m,3H),6.95(br s,1H),6.93-6.53(m,1H),4.53-4.00(m,4H),3.96-3.53(m,2H),3.48-3.36(m,2H),3.32-3.17(m,1H),3.05-2.52(m,5H),2.45-1.91(m,6H),1.90-1.72(m,4H),1.64-1.36(m,5H),1.32(br d,J＝3.7Hz,3H),1.03(br s,1H).
实施例31：(R)-13-((2,6-二亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例31参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝668.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.59(dd,J＝5.9,9.1Hz,2H),7.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),6.84(d,J＝2.6Hz,1H),5.22(br s,4H),4.61(br d,J＝13.8Hz,1H),4.37(br d,J＝14.8Hz,2H),3.86(br d,J＝15.5Hz,2H),3.69(br d,J＝14.9Hz,1H),3.52(br d,J＝13.5Hz,1H),3.08-2.95(m,3H),2.84-2.73(m,2H),2.61-2.51(m,1H),2.27-2.05(m,3H),1.85-1.64(m,4H),1.54-1.34(m,3H),1.32-1.03(m,8H).
实施例32：(Z)-3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例32参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝654.5；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.81(dd,J＝5.7,9.0Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),7.09-6.98(m,1H),6.88(br d,J＝8.7Hz,1H),5.69-5.59(m,1H),5.14(br s,3H),4.78-4.37(m,2H),4.32-3.95(m,3H),3.69-3.52(m,2H),3.51-3.36(m,2H),3.05-2.53(m,4H),2.40-1.69(m,12H),1.61(br s,1H),1.32(d,J＝3.8Hz,3H).
实施例33A和33B：(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((1-吗啉环丙基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇的两个异构体
实施例33A参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝660.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.67(dd,J＝6.2,8.6Hz,1H),7.41-7.09(m,3H),6.93(s,1H),4.51(br d,J＝3.0Hz,3H),4.17-4.10(m,1H),4.02(br d,J＝12.5Hz,1H),3.72(br d,J＝13.9Hz,1H),3.59(br d,J＝3.9Hz,4H),3.40(br d,J＝13.4Hz,2H),2.88(br d,J＝4.3Hz,4H),2.67-2.62(m,1H),2.43-2.33(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.87-1.68(m,4H),1.64-1.50(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.31(s,3H),1.05-0.95(m,1H),0.75(br d,J＝9.9Hz,4H).
实施例33B参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝660.2；1H NMR (400MHz,CD3OD)δppm 7.67(dd,J＝5.7,8.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.31-7.19(m,2H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),4.51(d,J＝6.8Hz,3H),4.18-4.04(m,2H),3.75(br d,J＝14.0Hz,1H),3.63-3.55(m,4H),3.36(br s,2H),2.91-2.83(m,4H),2.68-2.62(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.88-1.71(m,4H),1.64-1.53(m,2H),1.39(br d,J＝6.9Hz,2H),1.30(s,3H),1.04-0.94(m,1H),0.76(br d,J＝10.0Hz,4H).
实施例34：13-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例34参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.69(dd,J＝6.1,8.8Hz,1H),7.49-7.17(m,3H),6.94(br s,1H),4.63(br s,2H),4.57-4.44(m,2H),4.23-4.03(m,2H),3.84-3.70(m,1H),3.47-3.36(m,2H),3.12-2.94(m,2H),2.82-2.62(m,2H),2.50(s,3H),2.44-2.15(m,3H),1.94-1.71(m,4H),1.60(br s,2H),1.40(br s,2H),1.32(d,J＝4.4Hz,3H),1.02(br s,1H).
实施例35：3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例35参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝632.4；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.56(br s,1H),7.69(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),7.45-7.36(m,1H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.25(t,J＝9.5Hz,1H),6.99-6.87(m,1H),5.35-5.27(m,1H),4.29-4.02(m,3H),3.82-3.72(m,1H),3.48-3.37(m,3H),3.07-2.96(m,1H),2.92-2.78(m,5H),2.72-2.60(m,1H),2.44-2.11(m,4H),2.07-1.96(m,2H),1.91-1.74(m,6H),1.59(br d,J＝6.5Hz,2H),1.45(br d,J＝6.1Hz,3H),1.32(d,J＝3.4Hz,3H).
实施例36：13-(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例36参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝680.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.69(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),7.32-7.21(m,2H),6.95(br s,1H),4.29-4.16(m,3H),4.13-4.03(m,1H),3.81-3.71(m,1H),3.54-3.37(m,3H),3.22-3.09(m,2H),3.04-2.84(m,2H),2.72-2.59(m,2H),2.46-1.70(m,12H),1.59(br s,2H),1.40(br d,J＝5.5Hz,2H),1.32(br d,J＝4.6Hz,3H).
实施例37：3,15-二氟-13-((六氢环丙烷并[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例37参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝656.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.67(dd,J＝5.9,8.9Hz,1H),7.45-7.31(m,1H),7.30-7.18(m,2H),7.02-6.84(m,1H),4.32-3.94(m,5H),3.77-3.69(m,1H),3.44-3.34(m,2H),3.17(br s,4H),2.67-2.58(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.26-2.10(m,4H),1.98(br d,J＝4.4Hz,3H),1.81-1.69(m,4H),1.62-1.51(m,2H),1.44-1.34(m,2H),1.29(d,J＝4.0Hz,3H),1.07-0.92(m,1H),0.88-0.55(m,2H).
实施例38：13-((2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例38参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝692.7；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.61-7.53(m,1H),7.28-7.07(m,3H),6.83(d,J＝2.6Hz,1H),4.92(br d,J＝3.8Hz,2H),4.23-4.06(m,3H),3.97(br d,J＝13.1Hz,1H),3.65(br t,J＝14.6Hz,2H),3.41-3.32(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.60-2.46(m,3H),2.31(q,J＝14.4Hz,2H),2.14-2.00(m,1H),1.80-1.60(m,4H),1.55-1.38(m,2H),1.35-1.16(m,6H),0.95-0.84(m,1H).
实施例39：(R)-13-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷基)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例39参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝603.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.73-7.63(m,1H),7.41-7.14(m,3H),6.92(dd,J＝2.8,4.7Hz,1H),4.22(br s,2H),4.13-3.85(m,4H),3.69(br s,1H),3.37(br s,2H),3.29-3.25(m,1H),2.93(s,1H),2.67(br d,J＝4.5Hz,1H),2.44-2.34(m,1H),2.26(s,6H),2.15-2.04(m,1H),1.87-1.68(m,4H),1.56(br s,2H),1.36(br s,2H),1.30(d,J＝5.4Hz,3H),1.01-0.87(m,1H).
实施例40：(3R)-1-(17-氨基-3,15-二氟-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇
第一步：在0℃下，向化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(1.00g，1.51 mmol)的乙腈溶液(20.0mL)中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，5.68mL，22.71mmol)。将该溶液在20℃搅1小时。减压浓缩，得到粗品化合物(R)-3,15-二氟-17-羟基-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(1.00g)，其为棕色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝617.1。
第二步：在0℃下，向化合物(R)-3,15-二氟-17-羟基-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(粗品，920mg，1.49mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入三乙胺(1.04mL，7.46mmol)。在0℃下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(276uL，1.64mmol)，将该溶液在0℃搅拌4小时。反应完后用冰水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到棕色固体化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氧代-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-基三氟甲烷磺酸酯(510mg，0.68mmol，收率46％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝749.1.
第三步：在氮气环境下中，向(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氧代-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-基三氟甲烷磺酸酯(500mg，0.67mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.94mmol)，碳酸铯(653mg，2.00mmol)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(38.6mg，0.07mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(61.2mg，0.07mmol)。并将混合物在70℃下搅拌2小时。自然冷却至室温，加入水(2mL)，乙酸乙酯萃取(2mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-60％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到棕色固体化合物(R)-(3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氧代-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.15mmol，收率23％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝716.5.
第四步：将化合物(R)-(3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-8-氧代-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.15mmol)和苯硅烷(166mg，1.54mmol)溶入四氢呋喃(5.0mL)中，加入双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(10.3mg，15.37umol)，反应在25℃搅拌16小时。将混合物减压浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到黄色固体化合物(R)-(3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-基)氨基甲酸叔丁酯(53.0mg，75.51umol，收率49％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝702.1.
第五步：将(R)-(3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，71.25umol)，4A分子筛(20.0mg)和叔丁醇钠(34.2mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃(500uL)中，加入(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(54.0mg，0.36mmol)，反应在60℃搅拌16小时。混合物用水(300uL)稀释并用乙酸乙酯(300uL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到棕色固体化合物叔丁基(3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-基)氨基甲酸酯(28.0mg，37.05umol，收率52％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝755.4.
第六步：将化合物叔丁基(3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-基)氨基甲酸酯(30.0mg，39.74umol)溶于三氟醋酸/二氯甲烷(体积比为1:4，300uL)，25℃下搅拌2小时。真空浓缩反应液，残余物加入二氯甲烷(300uL)中并用三乙胺中和(直至pH＞7)，减压浓缩除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物(3R)-1-(17-氨基-3,15-二氟-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(1.09mg，1.59umol，收率4％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝655.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.60(dd,J＝6.3,8.7Hz,1H),7.52-7.41(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.19(br s,1H),6.86(s,1H),5.04(br s,2H),4.41- 4.26(m,2H),4.25-4.15(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.48-3.38(m,2H),3.07-2.92(m,1H),2.88-2.79(m,2H),2.69-2.48(m,2H),2.42-2.28(m,1H),2.24-2.16(m,3H),2.09-1.96(m,3H),1.92-1.74(m,6H),1.67-1.51(m,4H),1.35(br s,3H).
实施例41：3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-羟基-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-(三氘代甲基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮
第一步：向(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(100mg，0.15mmol)和碳酸铯(54.3mg，0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中，加入氘代碘甲烷(19uL，0.30mmol)。溶液在25℃下搅拌16小时。加入水(6mL)，使用乙酸乙酯(6mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。得到棕色油状粗品化合物(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-17-(甲氧基甲氧基)-9-(三氘代甲基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(120mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝678.1.
第二步：向(R)-3,15-二氟-11-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-17-(甲氧基甲氧基)-9-(三氘代甲基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(115mg,0.17mmol)，4A分子筛(115mg)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(81mg,0.51mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中，加入叔丁醇钠(32.6mg,0.34mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。加入水(2mL)稀释，使用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到黄色油状粗品化合物3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-17-(甲氧基甲氧基)-9-(三氘代甲基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(200mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝737.5.
第三步：向3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-17-(甲氧基甲氧基)-9-(三氘代甲基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(200mg，0.27mmol)的乙腈(4.0mL)溶液中，加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，1018uL，4.07mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。氮气吹干反应液。残留物用制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-羟基-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-(三氘代甲基)-4,5,6,7-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-8(9H)-酮(17.49mg，0.03mmol，收率9％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝693.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.11(d,J＝9.8Hz,1H),7.70(dd,J＝5.9,8.9Hz,1H),7.37-7.23(m,2H),7.10-6.98(m,1H),5.47-5.30(m,1H),4.49-4.39(m, 2H),4.38-4.30(m,1H),4.23-4.13(m,1H),3.60-3.49(m,2H),3.48-3.36(m,4H),3.21-3.10(m,1H),2.76(br d,J＝4.5Hz,1H),2.66-2.55(m,1H),2.48(br dd,J＝6.7,13.6Hz,1H),2.39-2.31(m,1H),2.24-2.08(m,5H),2.01-1.92(m,1H),1.85(br s,1H),1.82-1.73(m,2H),1.53(br d,J＝6.6Hz,2H),1.41-1.33(m,1H),1.31-1.25(m,3H),1.15(br s,1H).
实施例42：3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷基[5,6-g]喹唑啉-17-醇
第一步：向(R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷基[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇和(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(20.0mg,0.03mmol)的四氢呋喃(0.4mL)溶液中，加入叔丁醇钠(9.0mg,0.09mmol)。将混合物氮气保护下在60℃下搅拌16小时。在0℃加入水(2mL)稀释，使用乙酸乙酯(2mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用制备型薄层色谱板(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到黄色固体化合物(3R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷基[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10mg，0.01mmol，收率46％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝702.4。
第二步：向(3R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷基[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10mg，0.01mmol)的乙腈(200uL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，53uL，0.21mmol)。将该溶液在25℃搅拌1小时。溶液用氮气吹干，残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷基[5,6-g]喹唑啉-17-醇(2.22mg，3.38umol，收率24％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝658.4；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.77(br s,1H),7.62-7.50(m,1H),7.40-7.25(m,2H),6.97(br s,1H),5.13(br s,2H),4.53-4.40(m,2H),4.29(br d,J＝12.5Hz,1H),4.22-3.99(m,2H),3.85(br d,J＝8.2Hz,1H),3.69-3.53(m,4H),3.49-3.36(m,3H),3.17-2.92(m,2H),2.72-2.57(m,3H),2.34-1.93(m,5H),1.92-1.71(m,3H),1.40-1.25(m,5H).
实施例42A to 42D：3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-(((S)-(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇的4个异构体
3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷基[5,6-g]喹唑啉-17-醇经SFC分离(柱：DAICELCHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持60％；流速：80毫升/分钟)，得到其对应的四个异构体。
实施例42A：LCMS(ESI):[M+H]+＝658.3；SFC分析(柱:Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：保持40％的B相；流速：4毫升/分钟)：手性柱出峰位置为0.846min；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.77-7.73(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.34-7.24(m,2H),6.95(d,J＝2.6Hz,1H),5.14(br s,2H),4.50-4.40(m,2H),4.28(br d,J＝14.1Hz,1H),4.13-4.02(m,2H),3.85-3.82(m,1H),3.65-3.57(m,4H),3.45-3.33(m,3H),3.28-3.22(m,1H),3.19-3.06(m,1H),3.02-2.88(m,2H),2.70-2.58(m,3H),2.29-1.96(m,5H),1.88-1.71(m,3H),1.31-1.26(m,3H).
实施例42B：LCMS(ESI):[M+H]+＝658.3；SFC分析(柱:Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：保持40％的B相；流速：4毫升/分钟)：手性柱出峰位置为2.271min；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.77-7.70(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.34-7.24(m,2H),6.95(d,J＝2.6Hz,1H),5.14(br s,2H),4.59-4.40(m,2H),4.26(br d,J＝14.1Hz,1H),4.17-4.14(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.91-3.78(m,1H),3.66-3.52(m,4H),3.50-3.30(m,4H),3.25-2.88(m,3H),2.65-2.58(m,3H),2.29-1.96(m,5H),1.88-1.71(m,3H),1.31-1.26(m,3H).
实施例42C：LCMS(ESI):[M+H]+＝658.3；SFC分析(柱:Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：保持40％的B相；流速：4毫升/分钟)：手性柱出峰位置为0.893min；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.76(dd,J＝6.2,9.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.38-7.26(m,2H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),5.12(br s,2H),4.51-4.31(m,2H),4.31-4.19(m,1H),4.18-4.07(m,1H),3.97(m,1H),3.84(m,1H),3.65-3.49(m,4H),3.48-3.30(m,4H),3.18-2.78(m,3H),2.72-2.51(m,3H),2.25-1.69(m,8H),1.32-1.23(m,3H).
实施例42D：LCMS(ESI):[M+H]+＝658.3；SFC分析(柱:Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：保持40％的B相；流速：4毫升/分钟)：手性柱出峰位置为3.209min；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.74(dd,J＝6.2,9.0Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.38-7.27(m,2H),6.95(m,1H),5.16(br s,2H),4.55-4.45(m,2H),4.35-4.24(m,1H),4.18-4.06(m,2H),3.92-3.81(m,1H),3.65-3.52(m,5H),3.44-3.30(m,3H),3.16-2.88(m,3H),2.72-2.57(m,3H),2.32-1.75(m,8H),1.32-1.23(m,3H).
实施例43A和实施例43B：3,15-二氟-13-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇的2个立体异构体
实施例43A参照实施例42采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝664.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.74(dd,J＝5.9,9.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.35-7.22(m,2H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),5.41-5.18(m,1H),4.31-4.25(m,1H),4.24-4.14(m,2H),4.09(br d,J＝13.1Hz,1H),3.83(td,J＝6.3,12.5Hz,1H),3.64-3.51(m,3H),3.42(br d,J＝12.8Hz,1H),3.34(br s,1H),3.30-2.93(m,6H),2.63(br d,J＝3.0Hz,2H),2.39-2.09(m,4H),2.04-1.71(m,6H),1.29(s,3H).
实施例43B参照实施例42采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝664.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.74(dd,J＝5.9,9.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.35-7.23(m,2H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),5.41-5.19(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.25-4.16(m,2H),4.06(br d,J＝13.4Hz,1H),3.89-3.80(m,1H),3.66-3.54(m,3H),3.46-3.40(m,1H),3.38-3.33(m,1H),3.29-2.96(m,6H),2.65(br d,J＝3.0Hz,2H),2.39-2.10(m,4H),2.03-1.71(m,6H),1.27(s,3H).
实施例44：1-(3,15-二氟-17-羟基-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-9(4H)-基)乙-1-酮
第一步：向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉(60.0mg，0.09mmol)和(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(57.0mg，0.37mmol)的四氢呋喃(800.0uL)溶液中加入4A分子筛(60.0mg)和叔丁醇钠(55.0mg，0.55mmol)。溶液在60℃下搅拌16小时。反应液用水(1mL)稀释，乙酸乙酯(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物11-((R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉(50.0mg，0.06mmol，收率66％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝814.4.
第二步：在0℃下，向11-((R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉(30.0mg，0.04mmol)的二氯甲烷(400.0uL)溶液中加入乙酰氯(2.60uL，0.04mmol)和三乙胺(15.0uL，0.11mmol)。溶液在20℃下搅拌2小时。反应液用水(1mL)稀释，二氯甲烷(1mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-80％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到黄色固体化合物1-(11-((R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-9(4H)基)乙-1-酮(25.0mg，0.03mmol，收率79％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝856.4.
第三步：向1-(11-((R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-9(4H)基)乙-1-酮(20.0mg，0.02mmol)的四氢呋喃(400.0uL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，187.0uL，0.18mmol)。溶液在20℃下搅拌2小时。反应液用水(1mL)稀释，乙酸乙酯(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到黄色固体粗品化合物1-(3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-9(4H)-基)乙-1-酮(20.0mg，0.03mmol)。LCMS(ESI):[M+H]+＝742.3.
第四步：向1-(3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-9(4H)-基)乙-1-酮(14mg，0.02mmol)的乙腈(200.0uL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，19uL，0.07mmol)，反应在20℃搅拌2小时。将溶液浓缩，加入二甲亚砜(1mL)并用三乙胺调整pH值至8。混合物用制备型HPLC纯化，得到化合物1-(3,15-二氟-17-羟基-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-9(4H)-基)乙-1-酮(1.05mg，1.47umol，收率8％)LCMS(ESI):[M+H]+＝698.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.17-7.92(m,1H),7.74-7.62(m,1H),7.32-7.24(m,2H),7.24-6.84(m,1H),5.07(br d,J＝7.09Hz,2H),4.52-4.33(m, 3H),4.15(br d,J＝12.96Hz,1H),4.00-3.58(m,2H),3.56-3.44(m,2H),2.99-2.73(m,4H),2.62-2.32(m,2H),2.20(s,5H),2.12-1.51(m,8H),1.42-1.18(m,8H),0.92(br d,J＝17.36Hz,1H).
实施例45：3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-(甲基磺酰基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
第一步：在25℃和氮气氛围下，向11-((R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉(50mg，0.06mmol)和吡啶(4uL，0.03mmol)的二氯甲烷(600uL)溶液中加入甲基磺酸酐(43mg，0.25mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。用水(1mL)稀释，二氯甲烷(1mL*3)萃取，合并的有机相用用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到棕色固体化合物11-((R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-9-(甲磺酰基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉(50mg，44.8umol，收率73％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝892.5.
第二步：在25℃氮气下向11-((R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-9-(甲磺酰基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉(48mg，0.05mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，538uL，0.538mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。向溶液中加入水(1mL)，用乙酸乙酯(1mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩得到棕色固体粗品化合物(3R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-(甲基磺酰基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(37mg，47.6umol，收率88％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝778.4.
第三步：在25℃和氮气氛围下，向(3R)-1-(3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-(甲基磺酰基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(36mg，0.05mmol)的二氯甲烷(500uL)溶液中加入吡啶氢氟酸盐(500uL，0.01mmol)。反应在25℃下搅拌16小时。反应用三乙胺淬灭至中性，过滤，滤液浓缩，粗品经制备型HPLC纯化得到黄色固体化合物3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-13-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9-(甲基磺酰基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇(1.68mg，2.3umol，收率5％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝734.4；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.41(s,1H),7.69(dd,J＝5.9,8.9Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),5.16(br s,2H),4.53-4.45(m,2H),4.33-4.05(m,3H),3.76-3.64(m,2H),3.58-3.48(m,1H),3.45-3.36(m,2H),3.03(br s,1H),2.98-2.93(m,1H),2.90(s,3H),2.79(br d,J＝14.1Hz,1H),2.71-2.61(m,1H),2.41-2.25(m,2H),2.19-2.00(m,4H),1.89-1.71(m,4H),1.45(br s,1H),1.38-1.28(m,4H),1.22-1.08(m,2H),1.06-0.90(m,2H).
实施例46：3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-(三氘代甲基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇
第一步：向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(100mg，0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)溶液中，加入氘代碘甲烷(16.6uL，0.26mmol)和碳酸铯(47.0mg，0.14mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。加入水(1mL)稀释，使用乙酸乙酯(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到黄色固体化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-(三氘代甲基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(100mg，0.13mmol，收率98％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝780.3.
第二步：向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-(三氘代甲基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(100mg，0.13mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(40.8mg，0.27mmol)的四氢呋喃(1.00mL)溶液中，加入叔丁醇钠(123mg，1.28mmol)和4A分子筛(50mg)。将混合物在60℃下搅拌16小时。加入水(1mL)稀释，使用乙酸乙酯(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到棕色固体化合物11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-(甲氧基甲氧基)-9-(三氘代甲基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(100mg，0.12mmol，收率93％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝839.4.
第三步：向化合物11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-(甲氧基甲氧基)-9-(三氘代甲基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(100mg，0.12mmol)的乙腈(1.00mL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，1.79mL，7.15mmol)。将该溶液在25℃搅拌16小时。真空浓缩反应液，残余物加入乙腈(1mL)中并用三乙胺中和(直至pH＞7)，减压浓缩除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-(三氘代甲基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇(42.1mg，0.06mmol，收率52％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝681.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.87(d,J＝9.5Hz,1H),7.70(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),5.36(br s,1H),4.33-4.23(m,2H),4.20(d,J＝10.5Hz,1H),4.10(br t,J＝14.6Hz,1H),3.66-3.52(m,2H),3.50-3.32(m,4H),3.29-3.13(m,3H),3.12-2.95(m,3H),2.84-2.66(m,2H),2.39-2.09(m,4H),2.03-1.82(m,4H),1.81-1.70(m,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例47：3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇
实施例47参照实施例46采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝678.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.90(s,1H),7.70(dd,J＝6.1,8.9Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),5.39-5.20(m,1H),4.35-4.07(m,4H),3.64-3.54(m,2H),3.47-3.33(m,4H),3.29-3.13(m,3H),3.12-2.94(m,3H),2.86-2.67(m,5H),2.39-2.10(m,4H),2.03-1.94(m,2H),1.92-1.69(m,4H),1.30(s,3H).
实施例48：3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-13-(((S)-(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇
实施例48参照实施例46采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝672.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.56(br s,1H),7.92(d,J＝13.33Hz,1H),7.73(dd,J＝9.05,6.11Hz,1H),7.36-7.21(m,2H),6.91(s,1H),5.17(br s,2H),4.66-4.34(m,3H),4.27-4.05(m,2H),3.70-3.57(m,2H),3.55-3.36(m,6H),3.18-2.91(m,4H),2.77(br d,J＝10.03Hz,5H),2.68(br d,J＝15.41Hz,1H),2.33-2.01(m,5H),1.94-1.73(m,3H),1.32(d,J＝6.85Hz,3H).
实施例49：3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇
实施例49参照实施例46采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝690.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.47(br s,1H),7.91(br d,J＝12.1Hz,1H),7.73(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),6.90(br s,1H),5.54-5.32(m,1H),5.08(br s,2H),4.49-4.30(m,3H),4.23-4.08(m,2H),4.02(br d,J＝13.8 Hz,1H),3.78(br d,J＝13.7Hz,1H),3.68-3.58(m,3H),3.50-3.43(m,2H),3.18-2.95(m,3H),2.86(br s,1H),2.76(br d,J＝11.7Hz,5H),2.62-2.11(m,5H),1.89-1.76(m,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例50：3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-基甲基氨基甲酸酯
第一步：在25℃，向3,15-二氟-13-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇(13mg，0.02mmol)的二氯甲烷(1300uL)溶液中加入三乙胺(14uL，0.10mmol)和甲基氨基甲酰氯(2.20mg，0.02mmol)。反应液在25℃下搅拌2小时。反应液用水(1mL)稀释，用二氯甲烷(1mL*3)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-基甲基氨基甲酸酯(3.43mg，4.76umol，收率24％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝721.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.94(dd,J＝6.1,8.9Hz,1H),7.85-7.77(m,1H),7.52(s,1H),7.41(br t,J＝9.6Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),5.41-5.20(m,1H),4.37-4.28(m,1H),4.26-4.17(m,2H),4.09(br d,J＝13.3Hz,1H),3.87-3.73(m,1H),3.64-3.51(m,3H),3.47-3.35(m,4H),3.29-3.21(m,2H),3.14-3.01(m,2H),2.80(s,3H),2.67(br s,2H),2.43-1.71(m,10H),1.29(s,3H).
实施例51：3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-13-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-基癸酸酯
第一步：向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(500.0mg，0.68mmol)和(S)-(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(209.0mg，1.36mmol)的四氢呋喃(6.00mL)溶液中加入4A分子筛(600.0mg)和叔丁醇钠(401.0mg，4.09mmol)。溶液在60℃下 搅拌16小时。反应液用水(5mL)稀释，乙酸乙酯(4mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-20％梯度的甲醇/二氯甲烷)，得到黄色固体化合物11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(400.0mg，0.48mmol，收率70％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝830.5.
第二步：向11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(150mg，0.18mmol)的乙腈(2.00mL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，4.06mL，16.2mmol)，反应在20℃搅拌16小时。将溶液浓缩，得到化合物3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-13-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇(150.0mg，0.22mmol，收率123％)LCMS(ESI):[M+H]+＝672.3.
第三步：在-40℃下，向3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-13-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇(150mg，0.22mmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入二异丙基乙胺(116.0uL，0.66mmol)和正癸酰氯(57.0uL，0.29mmol)。将该溶液在20℃搅拌0.5小时。反应液加入水(3mL)，二氯甲烷萃取(1.5mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-80％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到黄色固体化合物(30.0mg，纯度85％)。所得化合物用制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-9-甲基-13-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-基癸酸酯(17.19mg，20.8umol，收率9％)LCMS(ESI):[M+H]+＝826.5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78(dd,J＝8.6,6.3Hz,1H),7.65(t,J＝2.6Hz,1H),7.59(br d,J＝16.5Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.06(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H),4.95(br s,2H),4.35-4.14(m,4H),3.84-3.55(m,3H),3.50-3.21(m,6H),3.20-3.04(m,3H),2.94-2.73(m,6H),2.70-2.54(m,5H),2.41(br d,J＝15.9Hz,1H),2.18(td,J＝12.0,5.5Hz,1H),2.07-1.87(m,7H),1.80-1.71(m,5H),1.69-1.57(m,2H),1.44-1.33(m,7H),0.88(br t,J＝6.7Hz,3H).
实施例52：(R)-1-(3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇
第一步：向(R)-1-(3,15-二氟-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(20.0mg，0.03mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(10.8mg，0.07mmol)的四氢呋喃(0.30mL)溶液中，加入叔丁醇钠(39.2mg，0.41mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。冷却至室温加入水(0.5mL)稀释，使用乙酸乙酯(0.5mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用制备型HPLC纯化，得到化合物(R)-1-(3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇的2个立体异构体。异构体1，实施例05-546A-100：HPLC上保留时间较短的峰，为黄色固体(1.99mg，3.07umol，收率9％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝648.2.
实施例52A：LCMS(ESI):[M+H]+＝648.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.09(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),7.63-7.51(m,2H),7.46-7.31(m,2H),5.48-5.28(m,1H),4.45-4.21(m,3H),4.17- 4.07(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.68-3.34(m,8H),3.29-3.32(m,1H),3.20-3.03(m,2H),2.71(br s,2H),2.50-2.05(m,6H),2.02-1.71(m,4H),1.32-1.25(m,3H).
实施例52B：LCMS(ESI):[M+H]+＝648.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.09(d,J＝7.3Hz,1H),8.01(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.47-7.33(m,2H),5.44-5.24(m,1H),4.38-4.18(m,3H),4.12(br d,J＝13.1Hz,1H),3.85(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),3.66-3.34(m,8H),3.29-3.22(m,1H),3.15-3.01(m,2H),2.71(br d,J＝3.9Hz,2H),2.44-1.69(m,10H),1.40-1.25(m,3H).
实施例53：(R)-1-(3,15-二氟-13-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇
实施例53参照实施例52采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝642.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.02(m,2H),7.84-7.69(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.44-7.34(m,2H),5.10(br s,2H),4.48-4.06(m,3H),4.03-3.71(m,2H),3.69-3.37(m,6H),3.32-3.03(m,3H),2.98-2.85(m,1H),2.81-2.47(m,3H),2.35-1.63(m,10H),1.30(br d,J＝8.7Hz,3H).
实施例54：(R)-1-(3,15-二氟-9-甲基-13-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇
实施例54参照实施例52采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝656.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.08-7.83(m,3H),7.50(br t,J＝7.7Hz,1H),7.37(br t,J＝9.6Hz,1H),7.29(br d,J＝6.9Hz,1H),5.06(br s,2H),4.48-4.24(m,3H),4.20-4.10(m,1H),3.91(br d,J＝12.8Hz,1H),3.72-3.35(m,7H),3.09-2.98(m,2H),2.92-2.77(m,3H),2.74-2.66(m,3H),2.65-2.51(m,1H),2.33-1.54(m,10H),1.30(br d,J＝6.5Hz,3H).
实施例55：3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-7-甲基-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇
第一步：向(3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(3.9g，6.17mmol)，4-甲基苯磺酰叠氮(1.95g，7.40mmol)，碘化亚铜(0.12g，0.62mmol)的氯仿(50mL)和水(0.28mL，15.41mmol)溶液中加入三乙胺(1.03mL，7.40mmol)。将混合物在氮气保护和20℃下搅拌12小时，加入水(50mL)稀释，使用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物2-(2-氟-8-(8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(5.0g)，其为棕色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝820.0.
第二步：向2-(2-氟-8-(8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(5.4g，6.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，加入碘甲烷(1.23mL，19.76mmol)和碳酸钾(2.73g，19.76mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。加入水(100mL)稀释，使用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到棕色固体化合物2-(2-氟-8-(8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-甲基-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(2.38g，2.85mmol，收率43％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝834.2.
第三步：向2-(2-氟-8-(8-氟-4-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-甲基-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(11.5g，13.79mmol)和三乙胺(9.59mL， 68.96mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液中，在0℃下滴加入叔丁基二甲基硅基三氟甲基磺酸酯(5.20mL，41.38mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。加入水(40mL)稀释，使用二氯甲烷(40mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-5％梯度的四氢呋喃/(石油醚：二氯甲烷＝3:1))，得到棕色固体化合物2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-甲基-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(12.7g，13.41mmol，收率97％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝948.4.
第四步：在-70℃下，向2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-N-甲基-N-对甲基苯磺酰基乙酰胺(12.50g，13.19mmol)的二氯甲烷(155mL)溶液中，加入1M的二异丁基氢化铝(42.19mL，42.19mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1小时，加入乙酸(7.25mL，126.58mmol)淬灭，加入水(100mL)稀释，搅拌，静置16小时。然后使用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/(石油醚：二氯甲烷＝3:1))，得到化合物2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙醛(7.70g,10.08mmol，收率76％)，其为棕色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝765.3.
第五步：在0℃下，将硼烷/四氢呋喃(1M，41mL，40.71mmol)加入到2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙醛(18.50g，24.19mmol)的四氢呋喃(190mL)溶液中，反应液在10℃下搅拌16小时。反应液用甲醇在0℃下淬灭。将混合物减压浓缩得到棕色固体化合物2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙-1-醇(18.50g，21.71mmol，收率90％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝767.8.
第六步：在氮气保护下，向2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙-1-醇(1.00g，1.30mmol)和醋酸铑二聚物(28.8mg，0.07mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中滴加入2-重氮丙酸乙酯(752mg，5.87mmol)。将混合物氮气保护下在25℃搅拌1小时。加入甲醇(5mL)淬灭，旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-10％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到黄色油状粗品化合物2-(2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)丙酸乙酯(800mg，0.92mmol，收率71％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝867.3.
第七步：向2-(2-(8-(4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)丙酸乙酯(1.34g，1.55mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液中加入干钯碳(300mg)。将混合物在氢气(45psi)氛围和20℃搅拌16小时，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状化合物2-(2-(8-(6-氨基-4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)丙酸乙酯(1.28g，1.53mmol，收率99％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝837.3.
第八步：向2-(2-(8-(6-氨基-4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)丙酸乙酯(1.28g，1.53mmol)的四氢呋喃(25.0mL)和水(2.5mL)溶液中加入氢氧化锂(385mg，9.18mmol)。将混合物在60℃下搅拌5小时，使用1M盐酸溶液调节pH至5-6。使用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到黄色固体化合物2-(2-(8-(6-氨基-4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)丙酸(1.23g，1.52mmol，收率99％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝809.3.
第九步：向2-(2-(8-(6-氨基-4-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙氧基)丙酸(1.23g，1.52mmol)和二异丙基乙胺(10.6mL，60.82mmol)的二氧六环(49.0mL)溶液中加入正丁基膦酸酐(50％的乙酸乙酯溶液，3.29g， 4.56mmol)，反应液在60℃下搅拌16小时。冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到棕色固体化合物11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-7-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-8(9H)-酮(1.2g，1.52mmol，收率100％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝791.3.
第十步：将化合物11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-7-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-8(9H)-酮(1.2g，1.52mmol)和双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(102mg，0.15mmol)溶于四氢呋喃(84mL)中，氮气下加入苯硅烷(3.74mL，30.35mmol)，25℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度四氢呋喃/(石油醚：二氯甲烷＝3：1))纯化得到黄色固体化合物11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-7-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(520mg，0.67mmol，收率44％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝777.3.
第十一步：向11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-7-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(460mg，0.59mmol)，4A分子筛和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(160mg，1.01mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中，加入叔丁醇钠(569mg，5.92mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。冷却至室温，加入水(3mL)稀释，使用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度甲醇/二氯甲烷)纯化得到棕色固体化合物11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-(甲氧基甲氧基)-7-甲基-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(380mg，0.59mmol，收率77％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝836.7.
第十二步：向11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-17-(甲氧基甲氧基)-7-甲基-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(380mg，0.45mmol)的乙腈(3.00mL)溶液中加入氯化氢(2M的二氧六环溶液，27.3mL，54.54mmol)。将该溶液在25℃搅拌16小时。真空浓缩反应液，残余物加入乙腈(1mL)中并用三乙胺中和(直至pH＞7)，减压浓缩除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物3,15-二氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-7-甲基-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇(60.0mg，0.09mmol，收率19％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝678.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.76(dd,J＝6.2,8.7Hz,1H),7.59-7.39(m,1H),7.36-7.22(m,2H),7.05-6.90(m,1H),5.42-5.24(m,1H),4.43-3.99(m,4H),3.92-3.80(m,1H),3.73(br s,1H),3.64-3.34(m,3H),3.31-3.23(m,3H),3.09-3.03(m,1H),2.93-2.52(m,4H),2.43-2.10(m,4H),2.07-1.84(m,4H),1.83-1.70(m,2H),1.31(s,3H),1.10-0.91(m,3H).
实施例56：(R)-1-(17-氨基-3,15-二氟-9-甲基-13-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇
第一步：向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(500mg，0.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入碘甲烷(81.0uL，1.32mmol)和碳酸铯(235mg，0.72mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。加入水(3mL)稀释，使用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-15％梯度的四氢呋喃/(体积比为3:1的石油醚/二氯甲烷))，得到黄色固体化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(460mg，0.59mmol，收率90％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝777.3.
第二步：向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-17-(甲氧基甲氧基)-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉(460mg，0.59mmol)的乙腈(8.00mL)溶液中，加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，1.04mL，4.14mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩，得到棕色固体化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇(430mg，0.59mmol，收率99％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝733.2.
第三步：向化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-醇(135mg，0.18mmol)的二氯甲烷(1.35mL)溶液中加入二异丙基乙胺(98uL，0.55mmol)。在-78℃下慢慢滴加三氟甲磺酸酐(46.5uL，0.28mmol)，将该溶液在-70℃搅拌4小时。反应完后用水(1mL)淬灭，用二氯甲烷(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色固体粗品化合物(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-基三氟甲烷磺酸酯(195mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝865.2.
第四步：在氮气环境下中，向(R)-11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17- 基三氟甲烷磺酸酯(180mg，0.21mmol)的四氢呋喃(1.80mL)溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(34.1mg，0.29mmol)，碳酸铯(203mg，0.62mmol)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(12.0mg，0.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(19.1mg，0.02mmol)。并将混合物在70℃下搅拌2小时。自然冷却至室温，反应液减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-15％梯度的四氢呋喃/(体积比为3:1的石油醚/二氯甲烷))纯化，得到绿色固体化合物叔丁基(R)-(11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-基)氨基甲酸酯(144mg，0.17mmol，收率83％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝832.4.
第五步：向叔丁基(R)-(11-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-9-甲基-13-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-基)氨基甲酸酯(70.0mg，0.08mmol)和(S)-(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(21.9mg，0.14mmol)的四氢呋喃(1.00mL)溶液中，加入4A分子筛(50mg)和叔丁醇钠(66.1mg,0.67mmol)。并将混合物在60℃下搅拌16小时。自然冷却至室温，混合物用水(1mL)稀释并用乙酸乙酯(1mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到棕色固体化合物叔丁基(11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-9-甲基-13-((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-基)氨基甲酸酯(20.0mg，0.02mmol，收率27％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝885.5.
第六步：向叔丁基(11-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-3,15-二氟-9-甲基-13-((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-17-基)氨基甲酸酯(20.0mg，0.02mmol)的二氯甲烷(200uL)溶液中加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，339uL，1.36mmol)。将该溶液在25℃搅拌16小时。真空浓缩反应液，残余物加入二氯甲烷(1mL)中并用三乙胺中和(直至pH＞7)，减压浓缩除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物(R)-1-(17-氨基-3,15-二氟-9-甲基-13-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4,5,8,9-四氢-7H-萘并[1',8':7,8,9][1]氧杂[4]氮杂环十一烷并[5,6-g]喹唑啉-11-基)-3-甲基哌啶-3-醇(甲酸盐，7.58mg，11.30umol，收率50％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝671.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.54(s,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(dd,J＝6.1,9.0Hz,1H),7.35-7.08(m,2H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),5.11(br s,2H),4.61-4.26(m,3H),4.15(br t,J＝14.1Hz,1H),4.00(br d,J＝13.6Hz,1H),3.72-3.47(m,4H),3.46-3.35(m,4H),3.18-3.07(m,1H),3.05-2.85(m,3H),2.84-2.66(m,5H),2.61(br d,J＝16.3Hz,1H),2.28-1.72(m,8H),1.30(d,J＝5.1Hz,3H).
实施例57：13-((2,2-二氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-3,15-二氟-11-((R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4,5,6,7,8,9-六氢萘并[1',8':4,5,6][1]氮杂环十一烷并[2,3-g]喹唑啉-17-醇
实施例57参照实施例16采用类似合成路线制备得到的：LCMS(ESI):[M+H]+＝692.7。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.61-7.53(m,1H),7.28-7.07(m,3H),6.83(d,J＝2.6Hz,1H),4.92(br d,J＝3.8Hz, 2H),4.23-4.06(m,3H),3.97(br d,J＝13.1Hz,1H),3.65(br t,J＝14.6Hz,2H),3.41-3.32(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.60-2.46(m,3H),2.31(q,J＝14.4Hz,2H),2.14-2.00(m,1H),1.80-1.60(m,4H),1.55-1.38(m,2H),1.35-1.16(m,6H),0.95-0.84(m,1H).
效果实施例1：AlphaLISA化合物筛选实验
实验方法：
1.配制实验缓冲液(assay buffer)：
缓冲液1的成分及终浓度：25mM HEPES pH7.5,10mM MgCl2,0.01％Triton X-100。
缓冲液2的成分及终浓度：25mM HEPES pH7.5,10mM MgCl2,0.01％Triton X-100,1mM DTT。
2.实验设计及化合物准备：
1>用ECHO555自动化打板仪器准备化合物，测试浓度：化合物最高检测浓度为10uM或1uM，3倍稀释，10个浓度，每个浓度2个重复，0.5％DMSO。
2>高信号对照组(High control)：30个重复，0.5％DMSO，有KRAS蛋白参与反应，作为0％抑制。
3>低信号对照组(Low control)：30个重复，0.5％DMSO，无KRAS蛋白参与反应，作为100％抑制。
3.实验步骤：
a.KRAS-GDP蛋白实验步骤
1>向测试板高信号对照组及化合物测试孔每孔加5μl用缓冲液1配好的KRAS溶液；向低信号对照组每孔加5μl缓冲液1，KRAS反应终浓度为(最初用40nM，优化后用5nM)5nM，室温孵育1h。
2>向测试板每孔加5μl用缓冲液2配好的SOS1和GTP混合溶液，反应终浓度分别为(最初用250nM和625μM)50nM和125μM，室温孵育1h。
3>向测试板每孔加5μl用缓冲液2配好的cRAF和AlphaLISA Nickel Acceptor beads混合溶液，反应终浓度分别为50nM和20μg/ml，室温孵育1h。
4>向测试板每孔加5μl用缓冲液2配好的AlphaScreen GSH Donor beads溶液，反应终浓度为20μg/ml，室温孵育1h。
5>用EnVision酶标仪读取测试板信号值，激发光波长680nm，发射光波长615nm。
b.KRAS-GTP蛋白实验步骤
1>将配好的蛋白溶液与SOS1-GTP混合溶液(浓度与GDP蛋白一致)按体积1:1混合后，室温预孵育1h。
2>向测试板高信号对照组及化合物测试孔每孔加10μl步骤1混合溶液；向低信号对照组每孔加5μl缓冲液1与5μl SOS1和GTP混合溶液，室温孵育1h。
3>向测试板每孔加5μl用缓冲液2配好的cRAF和AlphaLISA Nickel Acceptor beads混合溶液，反应终浓度分别为50nM和20μg/ml，室温孵育1h。
4>向测试板每孔加5μl用缓冲液2配好的AlphaScreen GSH Donor beads溶液，反应终浓度为20μg/ml，室温孵育1h。
5>用EnVision酶标仪读取测试板信号值，激发光波长680nm，发射光波长615nm。
c.KRAS-GCP蛋白实验步骤
1>向测试板高信号对照组及化合物测试孔每孔加5μl用缓冲液1配好的KRAS溶液；向低信号对照组每孔加5μl缓冲液1，KRAS反应终浓度为5nM，室温孵育1h。
2>向测试板每孔加5μl缓冲液2，室温孵育1h。
3>向测试板每孔加5μl用缓冲液2配好的cRAF和AlphaLISA Nickel Acceptor beads混合溶液，反应终浓度分别为50nM和20μg/ml，室温孵育1h。
4>向测试板每孔加5μl用缓冲液2配好的AlphaScreen GSH Donor beads溶液，反应终浓度为20μg/ml，室温孵育1h。
5>用EnVision酶标仪读取测试板信号值，激发光波长680nm，发射光波长615nm。
4.实验数据分析：
1>根据原始数据分别计算出高信号对照和低信号对照的平均值High control average和Low control average。
2>计算化合物样品孔(Sample signal)的抑制率，计算公式如下：
(High control average-Sample signal/High control average-Low control average)*100％
3>利用Graphpad Prism软件中四参数拟合模式(log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters))对化合物及其不同浓度下对实验信号的抑制率做浓度响应曲线拟合，计算化合物的IC50值。
实验材料：
实验仪器：
实验结果：
本发明化合物对KRAS G12D的GDP，GTP，GCP蛋白的抑制效果见表1。
效果实施例2：ERK磷酸化细胞实验
AGS_ERK蛋白磷酸化检测
第一天：将AGS细胞接种于384孔细胞培养板中，于37℃，5％二氧化碳细胞培养箱中过夜培养。
第二天：用Echo550将化合物加入板中，继续在37℃，5％二氧化碳细胞培养箱中培养3小时。最后细胞培养板经过多聚甲醛固定、甲醇渗透、封闭液封闭后，加入一抗混合液(rabbit anti pERK，mouse anti GAPDH)，于4℃孵育过夜。
第三天：弃掉一抗，加入二抗混合液(goat anti rabbit 800CW,goat anti mouse 680RD)，于室温避光孵育。最后用PBST清洗3次后，将细胞培养板倒扣离心1分钟。用Odyssey CLx读取荧光信号值。
根据以下公式计算ERK磷酸化：
相对表达量：(化合物的荧光信号比值–阳性对照平均值)/(阴性对照平均值-阳性对照平均值)
阴性对照:DMSO
阳性对照:10μM Reference
XLFit 5.0按参数公式拟合计算IC50值:
Y＝Bottom+(Top–Bottom)/(1+10^((Log IC50–X)×HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:复孔间p-ERK相对表达量的平均值
本发明化合物对AGS和AsPC-1细胞的pERK的抑制效果见表2

NT:未测试
效果实施例3：细胞的3D增殖实验
AGS、AsPC-1细胞的3D增殖实验
利用纳升移液***(LABCYTE,P-0200)将稀释好的待测化合物加入384孔低吸附细胞培养板中，铺入细胞后，将培养板放置于37℃，5％CO2恒温培养箱。化合物与细胞共孵育5天后，加入3D试剂，用Envision多功能酶标仪读取发光值(光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数)。最后使用XLFIT软件用非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:抑制率(％)
抑制率(％)＝100×(阴性对照平均值-化合物读值)/(阴性对照平均值-阳性对照平均值)
阴性对照:DMSO
阳性对照:Medium only
本发明化合物对AGS和AsPC-1细胞的3D增殖抑制效果见表3

Claims (28)

  1. 一种如式I-1或式I-2所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物：
    其中，在式I-1和式I-2中，Cy1表示6元芳基或者6元杂芳基；进一步地，所述的Cy1还可以任意地被0-3个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代；
    其中，在式I-1中，Cy2表示6元芳基或者6元杂芳基；进一步地，所述的Cy2还可以任意地被0-3个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代；
    其中，X1为N或CRX1；X2为N或CRX2；X3为N或CRX3；
    其中，RX1、RX2、RX3各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb；
    其中，L1、L2各自独立地表示不存在、-O-(C1-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-NRa-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-NRa-、、-(C1-C6亚烷基)C(O)、-NRaC(O)(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)C(O)NRa-、-O-(C0-C6亚烷基)-(CRTRT′)-(C0-C6亚烷基)-，其中，RT、RT′一起与与之相连的碳原子形成3-6元饱和或不饱和环，并且所述的环中还可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；
    其中，R1、R2各自独立地表示5-16元饱和或不饱和环烷基或者5-16元饱和或不饱和杂环烷基，并且所述的R1、R2还可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代；
    其中，Y1、Y2一起形成C1-C10亚烷基或者C2-C10亚烯基，并且其中任意地CRaRb可以被O、NH、NRa、-C(O)、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONRa-、-NRaCO-、-N(S(O)2CH3)-、-N(C(O)CH3)-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)Ra-所替代；
    或者，Y1、Y2一起形成5-10元饱和或不饱和的环、6-10元芳环，或5-10杂芳环；
    其中，Ra、Rb各自独立地表示氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基；或者Ra、Rb一起与与之相连的原子形成3-6元环，该环中还可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子。
  2. 一种如式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物：
    其中，在式I-1’和式I-2’中，
    M1表示CRM1或N；M2表示CRM2或N；M3表示CRM3或N；M4表示CRM4或N；M5表示CRM5或N；M6表示CRM6或N；M7表示CRM7或N；M8表示CRM8或N；M9表示CRM9或N；M10表示CRM10或N；
    其中，RM1、RM2、RM3、RM4、RM5、RM6、RM7、RM8、RM9、RM10各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代；
    其中，X1为N或CRX1；X2为N或CRX2；X3为N或CRX3；
    其中，RX1、RX2、RX3各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb；
    其中，L1、L2各自独立地表示不存在、-O-(C1-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-NRa-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-NRa-、、-(C1-C6亚烷基)C(O)、-NRaC(O)(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)C(O)NRa-、-O-(C0-C6亚烷基)-(CRTRT′)-(C0-C6亚烷基)-，其中，RT、RT′一起与与之相连的碳原子形成3-6元饱和或不饱和环，并且所述的环中还可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；
    其中，R1、R2各自独立地表示5-16元饱和或不饱和环烷基或者5-16元饱和或不饱和杂环烷基，并且所述的R1、R2还可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代；
    其中，Y1、Y2一起形成C1-C10亚烷基或者C2-C10亚烯基，并且其中任意地CRaRb可以被O、NH、NRa、-C(O)、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONRa-、-NRaCO-、-N(S(O)2CH3)-、-N(C(O)CH3)-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)Ra-所替代；
    或者，Y1、Y2一起形成5-10元饱和或不饱和的环、6-10元芳环，或5-10杂芳环；
    其中，Ra、Rb各自独立地表示氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基；或者Ra、Rb一起与与之相连的原子形成3-6元环，该环中还可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子。
  3. 根据权利要求2所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，X2表示CH或N。
  4. 根据权利要求2或3所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，X3表示CRX3或N，其中，RX3表示H、卤素、ORa、CN、NO2、SF5、POMe2、NH2、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，L1表示不存在、-O-(C1-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-O-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷 基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-NRa-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C0-C6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)-(C0-C6亚烷基)-NRa-、-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-NRa-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-NRa-、-O-(C0-C6亚烷基)-(CRTRT′)-(C0-C6亚烷基)-，其中，RT、RT′一起与与之相连的碳原子形成3-6元饱和或不饱和环，并且所述的环中还可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，L1表示O-C1-C6亚烷基-。
  7. 根据权利要求1-6任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，L1表示-O-(C0-C6亚烷基)-(CRTRT′)-(C0-C6亚烷基)-，其中，RT、RT′一起与与之相连的碳原子形成3-6元饱和或不饱和环。
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，R1表示5-16元饱和或不饱和杂环烷基，并且所述的R1还可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，R1具有以下任意一种结构：
    并且，所述的R1还可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、羟基(C2-C6烯基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代。
  10. 根据权利要求1-9任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，R1表示：
    其中，R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb；
    或者R1'与R2'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R1'与R2'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R3'与R4'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R3'与R4'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R5'与R6'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R5'与R6'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R7'与R8'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R7'与R8'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R9'与R10'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R9'与R10'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R11'与R12'一起与与之相连的碳原子形成双键(C＝)或者C＝O；或者R11'与R12'一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R2'与R3'一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述 的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R4'、R5'一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R8'、R9'一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R10'、R11'一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环还可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代。
  11. 根据权利要求1-10任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'各自独立地表示氢、卤素、羟基、羰基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
  12. 根据权利要求1-11任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，所述的R1具有以下结构：
    其中，R1'、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'具有权利要求1-11任意一项所定义。
  13. 根据权利要求1-12任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，所述的R1具有以下结构：
    其中，环A为3-6元环，并且所述的环A可以任意地被0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6 元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；
    其中，R1'、R4'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'具有权利要求1-12任意一项所定义。
  14. 根据权利要求1-13任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，所述的R1具有以下结构：
    其中，R1'、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'具有权利要求1-12任意一项所定义，其中，RL、RL’各自独立地表示氢、C1-C6烷基或者卤素、。
  15. 根据权利要求1-14任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，R1'、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'各自独立地表示氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)；R3'、R4'一起与与之分别相连的原子形成3-6元环，并且所述的环可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；进一步地，所述的环任意地被选自0-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代：
  16. 根据权利要求1-15任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，L2表示不存在、-O-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-O-、-NRa-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-NRa-。
  17. 根据权利要求1-16任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，L2表示不存在。
  18. 根据权利要求1-17任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，R2为以下式(i)、式(ii)或式(iii)的中的任意一种环状结构：
    其中，W1表示-(CRW1RW2)p-、-(CRW1RW2)p-O-、-O-(CRW1RW2)p-、-NRa-(CRW1RW2)p-、-(CRW1RW2)p-NRa-、-CH＝CH-或NRW1；
    其中，RW1、RW2各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb；或者RW1、RW2一起与与之相连的碳原子共同形成3-8元环饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；并且所述的环还可以任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    其中，R1"、R2"、R3"、R4"、R5"、R6"、R7"、R8"各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb；
    或者R1"与R2"一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R3"与R4"一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R5"与R6"一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R7"与R8"一起与与之共同相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R2"与R3"一起与与分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R4"与R5"一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3- C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R6"与R7"一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代；
    或者R5"与RW1一起与与之分别相连的原子形成取代或者未取代的3-10元饱和或者不饱和环，并且所述的环中可以任意地含有0、1、2个选自O、N、S的杂原子；所述的取代是指任意地被1-2个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、-ORa、-SO3Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra的取代基所取代；或者所述环中任意的CH2被C＝O所取代。
  19. 根据权利要求1-18任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，R2为以下任意一种环状结构：
    进一步地，所述的R2可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(0)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代。
  20. 根据权利要求1-19任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，R2为以下任意一种环状结构：
    进一步地，所述的R2可以任意地被0-4个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、羟基(C1-C6烷基)、-ORa、-C(0)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-NO2、-SF5、-SO3Ra、-S(O)2Ra、氰基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaRb的取代基所取代。
  21. 根据权利要求1-20任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，R2为以下任意一种环状结构：
  22. 根据权利要求1-21任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，M1至M10表示CH或N。
  23. 根据权利要求1-22任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，M1至M10表示CH。
  24. 根据权利要求1-23任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，
    Y1、Y2一起形成C1-C10亚烷基或者C2-C10亚烯基，并且其中任意地CRaRb可以被O、NH、-C(O)、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)Ra-所替代。
  25. 根据权利要求24所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，Y1、Y2一起形成-(C1-C10亚烷基)-NRa-、-O-(C1-C10亚烷基)-NRa-、-NRa(C1-C10亚烷基)-O-、-(C1-C10亚烷基)-O-、-(C1-C10亚烷基)-C(O)NRa-、-(C1-C10亚烷基)-NRaC(O)-、-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-O-、-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-、-(C1-C10亚烷基)-NRa-(C1-C10亚烷基)-、-(C1-C10亚烷基)-NRa-(C1-C10亚烷基)-O-、-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-NRa-、-NRa-(C1-C10亚烷基)-、-O-(C1-C10亚烷基)-、-C(O)NRa-(C1-C10亚烷基)-、-NRaC(O)-(C1-C10亚烷基)-、-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-、-O-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-、-(C1-C10亚烷基)-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)、-(C1-C10亚烷基)-C(O)-、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)-、-C(O)-(C1-C10亚烷基)-、-C(O)-(C1-C10亚烷基)-O-、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)NRa-、-C(O)NRa-(C1-C10亚烷基)-O-、-(C1-C10亚烷基)-S-、-S-(C1-C10亚烷基)-。
  26. 根据权利要求1-24任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，Y1、Y2一起形成5-10元饱和或不饱和的环、6-10 元芳环，或5-10杂芳环。
  27. 根据权利要求1-26任意一项所述的式I-1’或式I-2’所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，其中，Y1、Y2一起形成以下任意一种结构：
  28. 化合物，药学上可接受的盐、其立体异构体、氘代衍生物或它们的溶剂合物，具有以下结构：

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