TW202235082A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Abstract
本發明提供下式化合物：
其中R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、A及B係如本文中所述，其醫藥上可接受之鹽，及使用此等化合物及鹽治療患者之癌症之方法。
Description
本發明係關於新穎三環雜環化合物及其醫藥上可接受之鹽，包含該等三環雜環化合物及鹽之醫藥組合物，及使用該等化合物及鹽治療癌症(諸如肺癌、結腸直腸癌、胰癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌或食道癌)之方法。
MAPK/ERK信號傳導路徑將細胞外刺激中繼至細胞核，從而調節各種細胞反應，包括細胞增殖、分化及細胞凋亡。KRas蛋白為MAPK/ERK信號傳導路徑之啟動劑及功能為負責誘導細胞***之開關。在其不活潑狀態，KRas結合鳥苷二磷酸(GDP)，有效發送負信號以抑制細胞***。響應於細胞外信號，KRas經變構活化，從而允許GDP核苷酸交換為鳥苷三磷酸(GTP)。在其GTP結合活性狀態，KRas募集並活化對生長因子誘導之信號傳播必要之蛋白質，以及其他細胞信號傳導受體。由KRas-GTP募集之蛋白質之實例為c-Raf及PI3-激酶。KRas作為GTP‑酶將結合之GTP轉化回至GDP，從而使自身返回不活潑狀態，及再次傳播信號以抑制細胞***。KRas功能獲得型突變展示增加之GTP結合程度及減少之將GTP轉化成GDP之能力。結果為增加之MAPK/ERK信號，其促進癌細胞生長。KRas在密碼子12處之錯義突變為最常見突變且顯著減少GTP酶活性。
致癌KRas突變已於約30%之人類癌症中識別出且已經證實會活化多種下游信號傳導路徑。儘管KRas突變之盛行，其為困難治療標靶。(Cox, A.D.
Drugging the Undruggable RAS: Mission Possible?Nat. Rev. Drug Disc. 2014, 13, 828-851；Pylayeva‑Gupta, y等人，
RAS Oncogenes: Weaving a Tumorigenic Web.Nat. Rev. Cancer 2011, 11, 761-774)。
WO2015/054572及WO2016/164675揭示能結合至KRas G12C之某些喹唑啉衍生物。WO2016/044772亦揭示使用此等喹唑啉衍生物之方法。WO2020/0081282揭示KRas G12C抑制劑。WO2018/206539及WO2020/178282揭示能結合至KRas G12C RAS蛋白質之某些雜芳基化合物。
對提供替代的小分子KRas抑制劑仍存在需求。特定言之，存在對提供可用於治療癌症之更強效可經口遞送KRas抑制劑之需求。更特定言之，存在對提供特異性抑制KRas GTP活性之小分子抑制劑之需求。亦存在對提供在相同或降低之KRas抑制活性下展示更大功效之小分子KRas抑制劑的需求。此外，存在對提供展示更佳藥物動力學/藥效動力學性質之KRas抑制劑之需求。同樣，存在對提供展示增加之功效與降低或最小化之不良或非所需效應之更強效KRas抑制劑的需求。本發明藉由提供新穎KRas抑制劑解決此等需求中之一或多者。
本發明提供式I化合物：
式I
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
A為-OCH
2-、-N(R
6)CH
2、-OCH
2CH
2-、-N(R
6)CH
2CH
2-、-CH
2OCH
2-或-CH
2N(R
6)CH
2-；
B為-CH
2-或-C(O)-；
R
1為-CN、-C(O)C≡CR
8或下式之基團
；
R
2為H、甲基或-CH
2CN；
R
3及R
5各獨立地為H、鹵素、環丙基、-C
1-3烷基-環丙基、視情況經R
10取代1至3次之-C
1-6烷基或視情況經R
10取代1至3次之-O-C
1-6烷基；
R
4為下式之基團
R為H、鹵素或視情況經R
10取代1至3次之-C
1-6烷基；
R’為H或-C
1-6烷基；
R
6為H或視情況經R
10取代1至3次之-C
1-6烷基；
R
7為H、鹵素、-NR
11R
12、-CH
2NR
11R
12、視情況經R
10或-NR
13R
14取代1至3次之-C
2-6烷基、環丙基、-C
1-3烷基環丙基或視情況經R
10或-NR
13R
14取代1至3次之-O-C
1-6烷基；
R
8為H、視情況經R
10取代1至3次之-C
1-4烷基、或視情況經R
10取代1至3次之-C
3-6環烷基；
R
9為H、鹵素、-CN、C
3-6環烷基、-C
1-3烷基-C
3-6環烷基、或視情況經R
10取代1至3次之-C
1-6烷基；
R
10每次出現時獨立地為鹵素、氧、羥基、-C
1-4烷基或-O-C
1-4烷基；
R
11及R
12各獨立地為H、-C
1-4烷基或-C
1-4雜烷基，其中R
11及R
12可組合以形成C
5-6雜環烷基；且
R
13及R
14各獨立地為H或-C
1-4烷基。
如本文中所用，術語鹵素意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。如本文中所用，術語烷基意指飽和直鏈或分支鏈單價烴基。「-C
1-
6烷基」之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、1-丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基及己基。如本文中所用，術語「-C
1-
4雜烷基」意指含有1至4個碳原子及至少一個雜原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。如本文中所用，術語「-C
3-6環烷基」意指具有3至6個碳原子之飽和單價環狀分子。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
關於R
11及R
12，兩個基團可與其所連接之氮組合以當化學允許時，形成C
5-6雜環烷基。如本文中所用，術語「-C
5-6雜環烷基」意指具有4至5個碳原子及至少一個雜原子之飽和單價環狀分子。雜環烷基之實例包括(但不限於)嗎啉、吡咯啶、哌啶、咪唑啶、吡唑啶、及哌嗪。
本文中所揭示之實施例提供式Ia化合物
式Ia
其中R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、A及B係如上所定義，或其醫藥上可接受之鹽。
本文中所揭示之實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2-、-N(R
6)CH
2-、-OCH
2CH
2-或-N(R
6)CH
2CH
2-，或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2-或-OCH
2CH
2-，或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2CH
2-，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式I或Ia化合物，其中B為-C(O)-，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
1為-CN或-C(O)C≡CR
8，或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
1為下式之基團
，
或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
2為H或甲基，或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
2為H，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
3為H、鹵素(較佳地F或Cl)、甲基、甲氧基、乙基、異丙基或環丙基，或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
3為鹵素，較佳地F或Cl，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
4為下式之基團
或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
4為下式之基團
或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
4為下式之基團
或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R為H或鹵素，較佳地F，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
5為H、鹵素、CHF
2、CH
2F、CH
2OH或CH
2OCH
3，或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
5為鹵素，較佳地Cl，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
6為H或CH
3，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
9為H、F、Cl、-CH
2F、-CF
3或-CH
2OH，或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
9為H，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
7為H、-CHF
2、-CH
2F、-CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2N(CH
3)
2或-CH
2-嗎啉，或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
7為H，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
9為H且R
7為H、-CHF
2、-CH
2F、-CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2N(CH
3)
2或-CH
2-嗎啉，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
9為H、F、Cl、-CH
2F、-CF
3或-CH
2OH且R
7為H，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
7及R
9均為H，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
1為-CN或-C(O)C≡CR
8且R
8為H、甲基、-CH
2F或-CH
2OH，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
1為下式之基團
且R
7為H、-CHF
2、-CH
2F、-CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2N(CH
3)
2或-CH
2-嗎啉，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
1為下式之基團
且R
9為H、F、Cl、CHF
2、CF
3或CH
2OH，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
1為下式之基團
且R
7及R
9均為H，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
1為下式之基團
且R
7為第三丁基且R
9為-CN，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2-、-N(R
6)CH
2-、-OCH
2CH
2-或-N(R
6)CH
2CH
2-，且B為-C(O)-，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2-或-OCH
2CH
2-且B為-C(O)-，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2CH
2-且B為-C(O)-，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2-、-N(R
6)CH
2-、-OCH
2CH
2-或-N(R
6)CH
2CH
2-；B為C(O)；且R
2為H或-CH
3；或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2-或-OCH
2CH
2-；B為-C(O)-；且R
2為H或甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2CH
2-，B為-C(O)-，且R
2為H或甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2-、-N(R
6)CH
2-、-OCH
2CH
2-或-N(R
6)CH
2CH
2-；B為-C(O)-；且R
2為H；或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2-或-OCH
2CH
2-；B為-C(O)-；且R
2為H；或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2CH
2-，B為-C(O)-，且R
2為H，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2CH
2-且R
2為H或甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2CH
2-且R
2為H，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中B為-C(O)-且R
2為H或甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中B為-C(O)-且R
2為H，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
3及R
5各獨立地選自H、鹵素及甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中R
3或R
5為鹵素，較佳地F或Cl，或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2-或-OCH
2CH
2-；B為-C(O)-；R
1為下式之基團
；
R
2為H或甲基；R
3及R
5各為H、F、Cl或甲基；R
4為下式之基團
R
6為H或甲基；R
7及R
9均為H；R為H或F；R’為H或甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供式I或Ia化合物，其中A為-OCH
2CH
2-；B為-C(O)-；R
1為下式之基團
；R
2、R
7及R
9各為H；R
4為下式之基團
；R
3及R
5各為鹵素；或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供選自下式II至VI中任一者之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式III化合物或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式IV化合物或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式V化合物或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供式VI化合物或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供醫藥組合物，其包含如式I至VI中任一者之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
另一實施例提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要患者投與有效量之如式I至VI中任一者之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。於各種實施例中，該癌症為肺癌、結腸直腸癌、胰癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌或食道癌。於較佳實施例中，該癌症為非小細胞肺癌、胰癌或結腸直腸癌。於仍更佳實施例中，該癌症為非小細胞肺癌。
另一實施例提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要患者投與有效量之如式I至VI中任一者之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為非小細胞肺癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為結腸直腸癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於又一實施例中，該癌症為突變體胰癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。另一實施例提供一種治療其他起源之具有KRas G12C突變體之癌症的方法。
另一實施例提供一種治療患有具有KRAS G12C突變之癌症之患者之方法，其包括向有需要患者投與有效量之如式I至VI中任一者之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供一種藉由投與如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽調節有需要患者中之突變KRas G12C酶之方法。較佳地，該方法包括抑制人類突變KRas G12C酶。
另一實施例提供一種治療有需要患者之癌症之方法，其中該患者患有經測定為表現KRas G12C突變蛋白之癌症。該方法包括向患者投與有效量之如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。一或多個癌細胞之G12C突變狀態可藉由此項技術中已知之許多分析法測定。通常，獲得含有一或多個癌細胞之一或多個活組織檢查，及經受定序及/或聚合酶鏈反應(PCR)。亦可使用循環細胞-游離DNA，例如，於晚期癌症中。用於測定突變狀態(例如，一或多個癌細胞或循環細胞-游離DNA之G12C突變狀態)之定序及PCR技術之非限制性實例包括直接定序、下一代定序、逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)、多路PCR、及焦磷酸定序及多分析物剖析。
另一實施例提供如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療癌症。較佳地，該癌症為肺癌、結腸直腸癌、胰癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌或食道癌。於較佳實施例中，該癌症為非小細胞肺癌、胰癌或結腸直腸癌。於仍更佳實施例中，該癌症為非小細胞肺癌。於其他實施例中，該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個癌細胞。較佳地，該癌症係選自：KRas G12C突變非小細胞肺癌、KRas G12C突變結腸直腸癌、及KRas G12C突變胰癌。於另一實施例中，該癌症為非小細胞肺癌，及一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白。於另一實施例中，該癌症為結腸直腸癌，及一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白。於另一實施例中，該癌症為胰癌，及一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白。於另一實施例中，該患者患有在投與化合物或其醫藥上可接受之鹽之前經測定具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞之癌症。
另一實施例提供如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療癌症之藥劑中的用途。較佳地，該癌症為肺癌、結腸直腸癌、胰癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌或食道癌。於較佳實施例中，該癌症為非小細胞肺癌、胰癌或結腸直腸癌。於仍更佳實施例中，該癌症為非小細胞肺癌。於其他實施例中，該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個癌細胞。較佳地，該癌症係選自：KRas G12C突變非小細胞肺癌、KRas G12C突變結腸直腸癌、及KRas G12C突變胰癌。
一實施例提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要患者投與有效量之如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CDK4/CDK6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、EGFR抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、鉑劑、及培美曲塞(pemetrexed)或其醫藥上可接受之鹽中之一或多者，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。另一實施例亦提供如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與PD-1或PD-L1抑制劑、CDK4/CDK6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、EGFR抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、鉑劑、及培美曲塞或其醫藥上可接受之鹽中之一或多者同時、分開或依序組合用於治療癌症。另一實施例提供組合，該組合包含如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及PD-1或PD-L1抑制劑、CDK4/CDK6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、EGFR抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、鉑劑、及培美曲塞或其醫藥上可接受之鹽中之一或多者，其用於同時、分開或依序用於治療癌症。
一實施例提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要患者投與有效量之如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及PD-1或PD-L1抑制劑，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。一實施例亦提供如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與PD-1或PD-L1抑制劑同時、分開或依序組合用於治療癌症。一實施例亦提供包含如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及PD-1或PD-L1抑制劑之組合，其用於同時、分開或依序用於治療癌症。於另一實施例中，該PD-1或PD-L1抑制劑為派立珠單抗(pembrolizumab)。於另一實施例中，該PD-1或PD-L1抑制劑為納武單抗(nivolumab)。於另一實施例中，該PD-1或PD-L1抑制劑為西米普利單抗(cimiplimab)。於另一實施例中，該PD-1或PD-L1抑制劑為信迪利單抗(sintilimab)。於另一實施例中，該PD-1或PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab)。於另一實施例中，該PD-1或PD-L1抑制劑為阿伐單抗(avelumab)。於另一實施例中，該PD-1或PD-L1抑制劑為度伐單抗(durvalumab)。於另一實施例中，該PD-1或PD-L1抑制劑為洛達匹利單抗(lodapilimab)。於另一實施例中，該癌症為非小細胞肺癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為結腸直腸癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為突變胰癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。一實施例包含一種治療其他起源之具有KRas G12C突變之癌症之方法。
一實施例提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要患者投與有效量之如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及CDK4/CDK6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。一實施例亦提供如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與CDK4/CDK6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽同時、分開或依序組合用於治療癌症，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。一實施例亦提供包含如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及CDK4/CDK6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合，其用於同時、分開或依序用於治療癌症，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該CDK4/CDK6抑制劑為阿貝西利(abemaciclib)。於另一實施例中，該CDK4/CDK6抑制劑為帕博西尼(palbociclib)。於另一實施例中，該CDK4/CDK6抑制劑為瑞博西尼(ribociclib)。於另一實施例中，該癌症為非小細胞肺癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為結腸直腸癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為突變胰癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。一實施例包含一種治療其他起源之具有KRas G12C突變之癌症之方法。
一實施例亦提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要患者投與有效量之如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及EGFR抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。一實施例亦提供如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與EGFR抑制劑或其醫藥上可接受之鹽同時、分開或依序組合用於治療癌症。一實施例亦提供包含如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及EGFR抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合，其用於同時、分開或依序用於治療癌症。於一個實施例中，該化合物為式I至VI化合物或其醫藥上可接受之鹽。於另一實施例中，該EGFR抑制劑為埃羅替尼(erlotinib)。於另一實施例中，該EGFR抑制劑為阿法替尼(afatinib)。於另一實施例中，該EGFR抑制劑為吉非替尼(gefitinib)。於另一實施例中，該EGFR抑制劑為西妥昔單抗(cetuximab)。於另一實施例中，該癌症為非小細胞肺癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為結腸直腸癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為突變胰癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。一實施例包含一種治療其他起源之具有KRas G12C突變之癌症之方法。
一實施例亦提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要患者投與有效量之如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。一實施例提供如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽同時、分開或依序組合用於治療癌症，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。一實施例提供包含如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合，其用於同時、分開或依序用於治療癌症。於一個實施例中，該化合物為式I至VI化合物或其醫藥上可接受之鹽。於另一實施例中，該ERK抑制劑為6,6-二甲基-2-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-5-(2-嗎啉-4-基乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮。於另一實施例中，該ERK抑制劑為LTT462。於另一實施例中，該ERK抑制劑為KO-947。於另一實施例中，該癌症為非小細胞肺癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為結腸直腸癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為突變胰癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。一實施例包含一種治療其他起源之具有KRas G12C突變之癌症之方法。
一實施例提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要患者投與有效量之如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及鉑劑，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。一實施例提供如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與鉑劑或其醫藥上可接受之鹽同時、分開或依序組合用於治療癌症，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。一實施例提供包含如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及鉑劑之組合，其用於同時、分開或依序用於治療癌症。於一個實施例中，該化合物為式I至VI化合物或其醫藥上可接受之鹽。於另一實施例中，該鉑劑為順鉑(cisplatin)。於另一實施例中，該鉑劑為卡鉑(carboplatin)。於另一實施例中，該鉑劑為奧沙利鉑(oxaliplatin)。於另一實施例中，該癌症為非小細胞肺癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為結腸直腸癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為突變胰癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。一實施例包含一種治療其他起源之具有KRas G12C突變之癌症之方法。
一實施例亦提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要患者投與有效量之如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及培美曲塞，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。一實施例提供如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與培美曲塞同時、分開或依序組合用於治療癌症，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。一實施例亦提供包含如式I至VI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及培美曲塞之組合，其用於同時、分開或依序用於治療癌症，其中該癌症具有表現突變KRas G12C蛋白之一或多個細胞。於一個實施例中，該化合物為式I至VI化合物或其醫藥上可接受之鹽。於另一實施例中，該癌症為非小細胞肺癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，亦向患者投與鉑劑。於另一實施例中，該鉑劑為順鉑。於另一實施例中，該鉑劑為卡鉑。於另一實施例中，該鉑劑為奧沙利鉑。於另一實施例中，該癌症為結腸直腸癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。於另一實施例中，該癌症為突變胰癌，其中該癌症具有表現KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞。一實施例包含一種治療其他起源之具有KRas G12C突變之癌症之方法。
如本文中所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指認為針對臨床及/或獸醫使用可接受之化合物之鹽。醫藥上可接受之鹽及用於製備其之常見方法之實例可見於「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」 P. Stahl等人，第二修訂版，Wiley-VCH, 2011及S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19中。
本發明之醫藥組合物可使用醫藥上可接受之添加劑製備。如本文中針對醫藥組合物所用，術語「醫藥上可接受之添加劑」係指與組合物或調配物之其他添加劑相容且對患者無害之一或多種載劑、稀釋劑及賦形劑。醫藥組合物及其製備方法之實例可見於「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」，Loyd, V.等人編輯，第22版，Mack Publishing Co., 2012。醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非限制性實例包括下列：鹽水、水、澱粉、糖、甘露醇及二氧化矽衍生物；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠及聚乙烯吡咯啶酮；高嶺土及膨潤土；及聚乙二醇。
如本文中所用，術語「有效量」係指有效治療病症或疾病，諸如癌性病變或異常細胞生長及/或細胞***之進展之的量，其為劑量。作為熟習此項技術者，主治醫生可藉由使用習知技術及藉由觀察在類似環境下獲得之結果容易確定有效量。治療之每日劑量通常落入約1 mg/天或每日兩次與1000 mg/天或每日兩次之間，更佳地100 mg/天或每日兩次與900 mg/天或每日兩次之間之範圍內。於確定化合物之有效量或劑量中考慮之因素包括：是否投與化合物或其鹽；若使用，則其他劑之共同投與；待治療之患者之物種；患者之尺寸、年齡及一般健康；病症之累及程度或階段及/或嚴重度；個別患者之反應；投與模式；所投與製劑之生物可利用率特徵；所選劑量方案；及其他合併用藥之使用。
治療醫生、獸醫或其他醫學人員將能確定用於治療有需要患者之化合物之有效量。較佳醫藥組合物可經調配成用於口服投與之錠劑或膠囊，用於口服投與之溶液，或可注射溶液。錠劑、膠囊或溶液可包含有效治療需要治療癌症之患者之量的本發明化合物。
如本文中所用，術語「治療(treating/to treat/treatment)」包括減慢、減少、停止或逆轉現有症狀、病症或病狀之進展或嚴重度，其可具體而言包括減慢癌性病變之生長或異常細胞生長及/或細胞***之進展。
如本文中所用，術語「患者」係指需要治療之哺乳動物。較佳地，該患者為需要治療癌症，例如，具有KRas G12C突變體之癌症之人類。
某些縮略語係如下定義：「ACN」係指乙腈；「Boc‑Gly‑OH」係指
N‑(第三丁氧羰基)甘胺酸；「DCM」係指二氯甲烷；「DIEA」係指N,N-二異丙基乙胺；「DMAP」係指4-二甲胺基吡啶；「DMEM」係指杜貝克氏改良伊格氏培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)；「DMF」係指N,N-二甲基-甲醯胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「DNA」係指脫氧核糖核酸；「DTT」係指二硫蘇糖醇；「EDTA」係指乙二胺四乙酸；「EGTA」係指乙二醇-雙(β-胺基乙基醚)‑N,N,N’,N’-四乙酸；「ELISA」係指酶聯免疫吸附分析法；「ERK」係指細胞外信號調節激酶；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「EtOH」係指乙醇；「FBS」係指胎牛血清；「GDP」係指鳥苷二磷酸；「GTP」係指鳥苷三磷酸；「HPLC」係指高效液相層析法；「HRP」係指辣根過氧化物酶；「HATU」係指(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；「IPA」係指異丙醇；「IPAm」係指異丙胺；「LC‑ES/MS」係指液相層析法-電噴霧質譜法；「LC‑MS」係指液相層析法質譜法；「MAPK」係指絲裂原活化之蛋白質激酶；「MeOH」係指甲醇；「NCS」係指N-氯琥珀醯亞胺；「PCR」係指聚合酶鏈反應；「RPMI」係指洛斯維公園紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)；「TEA」係指三乙胺；「TFA」係指三氟乙酸；及「THF」係指四氫呋喃。
個別異構體、對映異構體、非對映異構體及阻轉異構體可藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析法之方法(參見例如，J. Jacques等人，「
Enantiomers, Racemates, and Resolutions」，John Wiley and Sons, Inc., 1981及E.L. Eliel及S.H. Wilen，「
Stereochemistry of Organic Compounds」，Wiley-Interscience, 1994)於以下所列之化合物合成法中任何合宜點分離或解析。本發明包含某些化合物，其為阻轉異構體且其可呈不同構型或呈不同旋轉異構體存在。阻轉異構體為因圍繞單鍵之旋轉受限而產生不同構型所出現之化合物。若圍繞單鍵旋轉之能量位壘夠高及互變速率夠慢足以讓個別旋轉異構體彼此分離，則阻轉異構體亦可呈單獨化學物種分離。本發明涵蓋本文中所揭示或可使用本文中所揭示之化合物製備之所有異構體、對映異構體、非對映異構體及阻轉異構體。
式I至VI中任一者之化合物容易轉化成醫藥上可接受之鹽及可呈醫藥上可接受之鹽分離。鹽之形成可在添加醫藥上可接受之酸以形成酸加成鹽後發生。亦可在脫去氮或氧保護基，亦即移除保護基後同時形成鹽。形成鹽之實例、反應及條件可見於Gould, P.L.，「Salt selection for basic drugs」，
International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986)；Bastin, R.J.等人，「Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities」，
Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000)；及Berge, S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」，
Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)中。
式I至VI化合物或其鹽可藉由各種程序製備，其中之一些於以下製法及實例中說明。所述途徑各者之特定合成步驟可以不同方式組合，或結合來自不同途徑之步驟，以製備本發明之化合物或鹽。以下製法中之各步驟之產物可藉由習知方法(包括萃取、蒸發、沉澱、層析法、過濾、研磨及結晶)回收。
本PCT國際申請案主張2020年12月4日申請之美國臨時申請案號63/121,272之權益，其全文係以引用的方式併入本文中。
製法及實例
下列製法及實例進一步說明本發明及表示本發明化合物之典型合成但是不應解釋為以任何方式限制本發明之範圍。試劑及起始物質係易得或可藉由已知程序或藉由採用可由一般技術者作出之各種修改容易合成。
化合物可藉由在Agilent HP1100液相層析法系統上進行之液相層析法-電噴霧質譜法(LC‑ES/MS)表徵。電噴霧質譜法量測(以正及/或負模式獲取)係在接口至HP1100 HPLC之質量選擇性檢測器四極質譜儀上進行。LC-MS條件(低pH)：管柱：PHENOMENEX
®GEMINI
®NX C‑18 2.1 × 50 mm 3.0 µm；梯度：5至100% B於3分鐘內，然後100% B持續0.75分鐘；管柱溫度：50℃+/‑10℃；流率：1.2 mL/min；溶劑A：去離子水與0.1% HCOOH；溶劑B：ACN與0.1%甲酸；波長214 nm。替代LC-MS條件(高pH)：管柱：WATERS
TMXTERRA
®MS C-18管柱2.1 × 50 mm，3.5 m；梯度：5%溶劑A持續0.25分鐘，梯度5%至100%溶劑B於3分鐘內及100%溶劑B持續0.5分鐘或10%至100%溶劑B於3分鐘內及100%溶劑B持續0.75分鐘；管柱溫度：50℃ +/‑10℃；流率：1.2 mL/min；溶劑A：10 mM NH
4HCO
3pH 9；溶劑B：ACN；波長：214 nm。
製備型逆相層析法係在配備有質量選擇性檢測器質譜儀及Leap自動進樣器/溶離份收集器之Agilent 1200 LC‑ES/MS上進行。高pH方法係在具有10 X 20 mm保護之75 X 30 mm PHENOMENEX
®GEMINI
®-NX，5 µm粒子尺寸管柱上運行。流率為85 mL/min。溶離劑為10 mM碳酸氫銨(pH 10) / ACN。
反應圖 1 
反應圖1，步驟A描述自化合物(1)及2-溴-5-氟苯胺於諸如THF之溶劑中反應的硫脲形成，接著鹼性脫去保護基，以得到化合物(2)。步驟B顯示化合物(2)使用適宜溴化劑(諸如三溴化吡啶鎓)於諸如硫酸之溶劑中之溴化及環化，以得到化合物(3)。步驟C描述通過在加熱下於適宜溶劑(諸如1,4-二噁烷)中利用亞硝酸異戊酯處理，使化合物(3)脫胺基，以得到化合物(4)。步驟D顯示化合物(4)之溴化物通過在加熱下於諸如1,4-二噁烷之溶劑中使用適宜鹼(諸如乙酸鉀)及觸媒(諸如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))利用雙(頻哪醇根基)二硼處理轉化成硼酸酯，以得到化合物(5)。
反應圖 2 
反應圖2，步驟A描述於諸如第三丁醇之溶劑中利用適宜鹼(諸如DIEA)使用疊氮磷酸二苯酯，使化合物(6)克爾蒂斯(Curtius)重排，以得到化合物(7)。步驟B顯示利用氯磺醯基異氰酸酯於諸如THF之溶劑中使化合物(7)氰化，接著利用DMF處理，以得到化合物(8)。
反應圖 3 
反應圖3，步驟A描述於諸如DMF之溶劑中使用適宜鹼(諸如NaH)利用丙二腈對化合物(9)親核取代，以得到化合物(10)。於步驟B中顯示使用鋅及乙酸使化合物(10)硝基還原及隨後環化，以得到化合物(11)。步驟C顯示使用二碳酸二第三丁酯及適宜鹼(諸如DMAP)於諸如THF之溶劑中使化合物(11)總體保護，以得到化合物(12)。
反應圖 4 
反應圖4，步驟A描述於適宜溶劑(諸如DMF)中利用NCS使化合物(13)氯化，以得到化合物(14)。步驟B顯示將化合物(14)之苯胺氮轉化成碘之桑德邁爾(Sandmeyer)反應，其之條件為熟習此項技術者已知，以得到化合物(15)。步驟C顯示化合物(15)之酯鹼性水解成化合物(16)之酸。
反應圖 5 
反應圖5，步驟A係以與反應圖4之步驟A中之方法基本上類似之方式進行，以得到化合物(18)。步驟B顯示將化合物(18)之苯胺氮轉化成溴之桑德邁爾反應，以得到化合物(19)，其之條件為熟習此項技術者已知。
反應圖 6 
反應圖6，步驟A描述於適宜溶劑(諸如DCM)中利用適宜還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)使化合物(20)與苯甲醛之間還原胺化，以得到化合物(21)。步驟B顯示使用丙基磷酸酐利用適宜鹼(諸如TEA)於諸如DCM之溶劑中使化合物(21)與boc保護之甘胺酸之間醯胺偶合，以得到化合物(22)。步驟C描述使用TFA於諸如DCM之溶劑中使化合物(22)酸性脫去保護基及重排，以得到化合物(23)。步驟D顯示使用還原劑(諸如氫化鋁鋰)於諸如THF中之溶劑中使化合物(23)總體醯胺還原，以得到化合物(24)。步驟E描述使用二碳酸二第三丁酯於碳酸氫鈉水溶液中使化合物(24)保護，以得到化合物(25)。步驟F顯示化合物(25)藉助氫化脫去保護基，以得到化合物(26)。
反應圖 7 
於反應圖7中，化合物(27)表示來自反應圖4至5之苯甲酸以及市售苯甲酸。於步驟A中顯示使用HATU及適宜鹼(諸如DIEA)於諸如THF之溶劑中化合物(27)與化合物(26)之間之醯胺偶合，以得到化合物(28)。熟習此項技術者應知曉存在進行醯胺偶合之各種條件。步驟B描述使用適宜鹼(諸如氫化鈉)於諸如DMF之溶劑中使化合物(28)分子內環化為化合物(29)。
反應圖 8 
反應圖8，步驟A係以與反應圖1之步驟D中之方法基本上類似之方式進行，以得到化合物(30)。步驟B描述使用適宜觸媒(諸如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))利用適宜鹼(諸如磷酸三鉀)於諸如1,4-二噁烷及水之溶劑體系中在加熱下化合物(29)與適宜硼酸酯之間鈴木(Suzuki)交叉偶合，以得到化合物(31)。步驟C亦通過使用適宜觸媒(諸如1,1’-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀)利用適宜鹼(諸如碳酸鉀)於諸如1,4-二噁烷及水之溶劑體系中在加熱下化合物(30)與適宜偶合搭檔之間鈴木交叉偶合，產生化合物(31)。步驟D顯示於諸如DCM之溶劑中利用諸如TFA之酸使化合物(31)酸性脫去保護基，以得到化合物(32)。步驟E顯示使用適宜鹼(諸如DIEA)於諸如DCM之溶劑中之化合物(32)與丙烯醯氯之間醯胺形成，以得到化合物(33)。此醯胺亦可使用碳酸鉀作為鹼於諸如EtOAc、THF及水之兩相溶劑體系中形成。
製法 1N-(4-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將二碳酸二第三丁酯(724 mg，3.317 mmol)及DMAP (28 mg，0.227 mmol)添加至含於DCM (11 ml)中之4-溴苯并[d]噁唑-2-胺(504 mg，2.248 mmol)之混合物中。將所得混合物在氮氣下在環境溫度下攪拌18小時。於此時間後，將另外二碳酸二第三丁酯(490 mg，2.245 mmol)添加至混合物中及在環境溫度下攪拌1小時，之後添加甲醇鈉(5M含於MeOH中) (4.5 mL，23 mmol)及用力攪拌10分鐘。將混合物用DCM及水稀釋。將水層用飽和氯化銨溶液調整至pH 9及分離層。將水溶液用DCM再萃取兩次。合併有機物，通過疏水性熔塊，及於真空中濃縮。將所得殘留物藉由矽膠急驟層析法，利用5至25%丙酮/己烷溶離純化，以得到呈白色固體之標題化合物(638 mg，91%)。ES/MS m/z
(
79Br/
81Br) 256.8/258.8 [M-t-Bu+H]
+。
製法 2N-[(2-溴-5-氟-苯基)硫代胺基甲醯基]苯甲醯胺
將含於THF (400 mL)中之2-溴-5-氟苯胺(250 g，1289.4 mmol)之溶液利用塔頂機械攪拌器攪拌。歷時30分鐘使用加料漏斗添加含苯甲醯基異硫氰酸酯(130 g，780.6 mmol)之THF (800 mL)。在添加期間，使用水浴保持內部溫度低於30℃。於1.5小時後，將反應混合物平均倒入含有水(3 L)之三個4公升燒瓶中。將所得固體通過燒結玻璃漏斗真空過濾。將固體用去離子水(8 L)沖洗及在真空下空氣乾燥，以得到呈棕褐色固體之標題化合物(456 g，99+%)。ES/MS m/z
(
79Br/
81Br) 353/355 [M-H]
-。
製法 3(2-溴-5-氟-苯基)硫脲
向N-[(2-溴-5-氟-苯基)硫代胺基甲醯基]苯甲醯胺(1600 g，4.53 mol)、THF (6 L)及MeOH (1.6 L)之懸浮液中添加5N NaOH水溶液(1 L)。於環境溫度下攪拌18小時後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾，以移除黑色微粒。將墊用THF/MeOH，然後100% MeOH沖洗。於真空下移除溶劑，以獲得棕褐色固體。將冰水(4 L)添加至固體中及使用塔頂攪拌器，以100 mL部分地添加5N HCl (300 mL)以調整pH至7。另外添加冰水，及將混合物攪拌1小時。添加水(4 L)及將懸浮液通過大的燒結玻璃漏斗在真空下過濾。將固體用去離子水沖洗及於移除大多數水後，將固體用己烷(8 L)沖洗，及空氣乾燥。將固體放入真空烘箱中在50℃下24小時，以得到呈灰白色固體之標題化合物(1035 g，92%)。ES/MS m/z
(
79Br/
81Br) 249/251 [M-H]
-。
製法 44-溴-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺
將用冰/氯化鈉浴冷卻之硫酸(350 mL)用塔頂機械攪拌器攪拌。歷時5分鐘時間分部分添加(2-溴-5-氟-苯基)硫脲(130.5 g，523.9 mmol)。於10分鐘後，內部溫度達到1℃。在氮氣下，歷時15分鐘之時間分8部分添加三溴化吡啶鎓(185 g，549.53 mmol)，同時維持內部溫度低於5℃。將所產生之蒸汽通過於冰中冷卻之NaOH阱鼓泡。於0℃下攪拌75分鐘後，將反應升溫至環境溫度。然後將反應加熱至50℃之初始內部溫度，然後逐漸加熱至59℃。於1.5小時後，將反應冷卻至環境溫度。將反應混合物倒入含冰之大燒瓶中。將pH用18.9N NaOH (620 mL)小心調整至7。將固體通過燒結玻璃漏斗過濾及用去離子水沖洗，直至濾液pH匹配去離子水之pH。將固體空氣乾燥，然後放入真空烘箱中在50℃下24小時，以得到呈棕褐色固體之標題化合物(129.3 g，99+%)。ES/MS m/z
(
79Br/
81Br) 247/249 [M+H]
+。
製法 54-溴-7-氟-1,3-苯并噻唑
將4-溴-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(626 mg，2.53 mmol)、1,4-二噁烷(10 mL)及亞硝酸異戊酯(0.50 mL，3.7 mmol)之溶液在60℃下攪拌1小時。一旦冷卻，就將反應混合物於真空中濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法，利用5至20% EtOAc/己烷溶離純化，以得到標題化合物(359 mg，99+%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.59 (1H, s,), 7.87 (1H, dd,
J= 7.9, 7.41 (1H, t,
J= 8.8 Hz)。
製法 6N-(4-溴苯并呋喃-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將含於第三丁醇(12 mL)中之4-溴苯并呋喃-2-甲酸(1.00 g，4.15 mmol)、疊氮化磷酸二苯酯(1.34 mL，6.20 mmol)及DIEA (1.09 mL，6.25 mmol)之混合物在環境溫度下攪拌10分鐘，之後加熱至95℃。於2.5小時後，移除熱及於真空中移除溶劑。將所得殘留物經由矽膠急驟層析法，利用0至50% EtOAc/己烷溶離純化，以得到呈白色固體之標題化合物(850 mg，66%)。ES/MS m/z
(
79Br/
81Br) 255.6/257.6 [M-t-Bu+H]
+。
製法 7N'-(4-溴-3-氰基-苯并呋喃-2-基)-N,N-二甲基-甲脒
向含於THF (8 mL)中之N-(4-溴苯并呋喃-2-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.60 mmol)之-78℃攪拌混合物中添加氯磺醯基異氰酸酯(0.21 mL，2.40 mmol)。於1小時後，再次添加氯磺醯基異氰酸酯(0.21 mL，2.40 mmol)及在-78℃下再攪拌1小時。於此時間後，將混合物倒入DMF (5 mL)中及在環境溫度下攪拌20分鐘。然後將混合物用EtOAc稀釋及用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次及用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將所得殘留物經由矽膠急驟層析法，利用0至100% EtOAc/己烷溶離純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(210 mg，37%)。ES/MS m/z
(
79Br/
81Br) 291.6/293.6 [M+H]
+。
製法 81-碘-7-硝基-萘
將含於ACN (12 mL)中之7-硝基萘-1-胺(1.15 g，6.11 mmol)、亞硝酸第三丁酯(3.2 mL，24 mmol)及碘化亞銅(2.39 g，12.3 mmol)之懸浮液在50℃下攪拌2小時。將混合物於真空中濃縮，用EtOAc稀釋，及用1N HCl、飽和NaHSO
3溶液及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。將有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將所得殘留物經由矽膠急驟層析法，利用0至10%丙酮/庚烷溶離純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(745 mg，41%)。EI/MS m/z
299 [M]。
製法 92-(2-溴-6-硝基-苯基)丙二腈
向含於DMF (15 mL)中之丙二腈(0.911 g，13.8 mmol)之0℃溶液中添加氫化鈉(含於礦物油中之60%懸浮液，0.32 g，8.0 mmol)。將混合物攪拌30分鐘。分若干部分添加固體1,2-二溴-3-硝基苯(2.0 g，6.8 mmol)及將混合物在70℃下加熱。於5小時後，將混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，及將pH用濃HCl調整至2。將水溶液用EtOAc萃取及將合併之有機物用0.2M LiCl水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮。將所得固體作為粗製物用於下個步驟(2.9 g，99+%)。ES/MS m/z
(
79Br/
81Br) 264/266 [M-H]
-。
製法 102-胺基-4-溴-1H-吲哚-3-甲腈
將粗製物2-(2-溴-6-硝基-苯基)丙二腈(2.9 g)及鋅粉(9.0 g，117 mmol)懸浮於冰乙酸(70 mL)中及在75℃下加熱。於1小時後，將混合物冷卻至環境溫度及於真空中濃縮，然後用EtOAc稀釋及用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將所得殘留物經由矽膠急驟層析法，利用0至50%丙酮/己烷溶離純化，以得到呈棕褐色固體之標題化合物(550 mg，32%)。ES/MS m/z
(
79Br/
81Br) 236/238 [M+H]
+。
製法 112-[雙(第三丁氧羰基)胺基]-4-溴-3-氰基-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將含於THF (7 mL)中之2-胺基-4-溴-1H-吲哚-3-甲腈(0.320 g，1.36 mmol)之溶液用DMAP (0.033 g，0.27 mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.26 g，5.60 mmol)及在室溫下攪拌22小時。將混合物用EtOAc稀釋及用飽和氯化銨溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮。將所得殘留物經由矽膠急驟層析法，利用0至30% EtOAc/己烷溶離純化，以得到呈白色固體之標題化合物(327 mg，45%)。ES/MS m/z
(
79Br/
81Br) 434/436 [M-Boc-H]
-。
製法 122-(7-氟苯并噻吩-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦
將7-氟苯并噻吩-4-醇(200 mg，1.19 mmol)溶解於DCM (12 mL)中及添加吡啶(0.2 mL，2 mmol)。將混合物冷卻至0℃及逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.24 mL，1.4 mmol)。將溶液在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)中止及用EtOAc (70 mL)稀釋。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將所得殘留物立即懸浮於1,4-二噁烷(8 mL)中及依序添加雙(頻哪醇根基)二硼(453 mg，1.78 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) DCM複合物(100 mg，0.120 mmol)及乙酸鉀(350 mg，3.57 mmol)。將混合物用氮氣噴灑10分鐘及然後加熱至110℃，同時攪拌。於攪拌1小時後，將混合物冷卻及用EtOAc (150 mL)稀釋。將有機層用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將所得殘留物經由矽膠急驟層析法，利用10% EtOAc/己烷溶離純化，以得到呈白色固體之標題化合物(76.1 mg，23%)。
1H NMR (CDCl
3) δ 8.03 (1H, dd,
J= 5.5, 4.0 Hz), 7.87 (1H, dd,
J= 7.9, 5.7 Hz), 7.52 (1H, d,
J= 5.4 Hz), 7.04 (1H, dd,
J= 9.9, 7.9 Hz), 1.38 (s, 12H)。
製法 134-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1,3-苯并噻唑
將乙酸鉀(500 mg，5.09 mmol)、4-溴-1,3-苯并噻唑(365 mg，1.70 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(662 mg，2.61 mmol)添加至小瓶中。在氮氣下添加1,4-二噁烷(11 mL)及將混合物用氮氣淨化10分鐘。以一份式添加[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (134 mg，0.18 mmol)及將小瓶密封。將混合物在110℃下攪拌1小時及然後在80℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至環境溫度及通過矽藻土墊過濾。將濾液於真空中濃縮及經由矽膠急驟層析法，利用0至100% EtOAc/己烷溶離純化，以得到標題化合物(386 mg，56%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.43 (1H, s,), 8.30 (dd,
J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (dd,
J= 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 1.34 (s, 12H)。
表1：以與製法13之方法基本上類似之方式製備之化合物。
中間體15之NMR資料：
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (1H, d,
J= 8.1 Hz), 7.89 (1H, d,
J= 5.3 Hz), 7.83 (1H, d,
J= 5.7 Hz), 7.76 (1H, dd,
J= 6.9, 1.0 Hz), 1.35 (12H, s)。
| 製法 | 結構 | 化合物名稱 | ES/MS m/z (M+H) |
| 14 |  | 7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1,3-苯并噻唑 | 280.2 |
| 15 |  | 2-(苯并噻吩-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦 | 參見以下1H NMR數據 |
製法 164-胺基-3,5-二氯-2-氟-苯甲酸甲酯
將4-胺基-2-氟-苯甲酸甲酯(27.0 g，160 mmol)及NCS (46.3 g，336 mmol)溶解於DMF (300 mL)中及在80℃下加熱。於40分鐘後，將反應混合物倒在冰水上及用EtOAc萃取兩次。將合併之有機萃取物用5N NaOH洗滌一次，用0.2N LiCl洗滌兩次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到標題化合物(37.0 g，97%)。ES/MS m/z
(
35Cl/
37Cl) 238/240 [M+H]
+。
表2：以與製法16之方法基本上類似之方式製備之化合物。
| 製法 | 結構 | 化合物名稱 | NMR |
| 17 |  | 4-胺基-5-氯-2,3-二氟-苯甲酸 | 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 2.1, 6.9 Hz, 1H), 6.56 (bs, 2H) |
製法 183,5-二氯-2-氟-4-碘-苯甲酸
將碘化亞銅(10.0 g，51.5 mmol)、ACN (128 mL)及亞硝酸第三丁酯(13.6 mL，103 mmol)合併及將混合物在50℃下加熱30分鐘及然後向混合物中添加4-胺基-3,5-二氯-2-氟-苯甲酸甲酯(6.11 g，25.7 mmol)。注意到氣體逸出。於50℃下1小時40分鐘後，於真空中移除溶劑。添加水、EtOAc及1N HCl。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機萃取物用亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗製混合物藉由矽膠急驟層析法，利用3至5% EtOAc /己烷溶離純化。合併最潔淨溶離份及於真空中濃縮，以得到甲酯中間體(5.85 g，65%)。
向3,5-二氯-2-氟-4-碘-苯甲酸甲酯(5.85 g，16.8 mmol)中添加MeOH (170 mL)及1N NaOH (17 mL)。在環境溫度下歷時40分鐘攪拌之過程中，物質完全溶解。於真空中移除MeOH。向殘留物中添加EtOAc及1N HCl。將水層用EtOAc萃取兩次及將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到標題化合物(5.56 g，99%)：
1H NMR (CDCl
3) δ 8.063-8.08 (d, 1H, J= 6.34 Hz)。
製法 194-溴-5-氯-2,3-二氟-苯甲酸
將含於ACN (400 mL)中之4-胺基-2,3-二氟-苯甲酸(33.3 g，192 mmol)之溶液添加至配備有回流冷凝器之3頸燒瓶中。分小部分添加NCS (34.5 g，251 mmol)。然後將混合物加熱至80℃及攪拌2.5小時。於此時間後，將反應於冰水浴中冷卻至環境溫度及然後冷卻至10℃。逐滴添加水(1.2 L)及繼續攪拌1小時。然後將混合物攪拌3天，同時升溫至環境溫度。然後藉由過濾收集所得固體，以獲得4-胺基-5-氯-2,3-二氟-苯甲酸(39.9 g，65%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.54 (dd,
J= 6.9, 2.1 Hz, 1H)。
將含於ACN (25 mL)中之溴化銅(2.15 g，9.63 mmol)及亞硝酸第三丁酯(2.55 mL，19.3 mmol)之溶液添加至燒瓶中及將容器放入預加熱至80℃之油浴中。逐滴添加4-胺基-5-氯-2,3-二氟-苯甲酸(1.00 g，4.82 mmol)及在80℃下繼續攪拌。於1.5小時後，將混合物冷卻至環境溫度及於真空中濃縮。將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋及用1N HCl (2 × 50 mL)及飽和NaHSO
3水溶液(50 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到標題化合物(1.30 g，82%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (dd,
J= 2.2, 6.2 Hz, 1H)。
製法 20(3S)-3-(苄胺基)四氫呋喃-2-酮
將含於DCM (2500 mL)中之L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽(100 g，726.93 mmol)、4Å粉末狀分子篩(178 g)及苯甲醛(57 mL，561.3 mmol)之懸浮液在氮氣下在35℃下攪拌過夜。於此時間後，移除加熱及將混合物冷卻至20℃。將三乙醯氧基硼氫化鈉(208 g，981.41 mmol)添加至混合物中，於20分鐘後，然後允許將其升溫至環境溫度及攪拌2小時。於此時間後，將混合物冷卻至-10℃及用飽和碳酸氫鈉水溶液(400 mL)小心中止。將pH用飽和碳酸氫鈉水溶液及固體碳酸氫鈉調整至8。將混合物通過矽藻土墊過濾及用DCM沖洗。分離層及將水溶液用DCM (1 L)再萃取一次。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到呈透明油之標題化合物(87 g，66.5%，81質量%)。ES/MS m/z: 192.2 (M+H)。針對進一步分析工作，將標題化合物之樣品(1 g)藉由矽膠急驟層析法，利用10至50% EtOAc / DCM溶離純化，以得到422 mg經純化之標題化合物。藉由Chiralpak® IC，4.6 x 150 mm，10% IPA (0.2% IPAm)/CO
2，5 mL/min，225 nm分析此物質，顯示＞98% e.e.。
製法 21N-[2-[苄基-[(3S)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯
將含於DCM (700 mL)中之(3S)-3-(苄胺基)四氫呋喃-2-酮(86 g，364.27 mmol，81質量%)、boc-Gly-OH (97 g，553.71 mmol)及TEA (103 mL，739 mmol)之混合物冷卻至5℃。歷時1小時向混合物中逐滴添加丙基磷酸酐(50質量%含於EtOAc中) (430 mL，737 mmol)，同時保持內部溫度約10℃。在添加後，允許將混合物升溫至環境溫度。於7小時後，將混合物冷卻至10℃及另外添加boc-Gly-OH (3.1 g，18 mmol)、TEA (5 mL，35.9 mmol)及丙基磷酸酐(50質量%含於EtOAc中) (22 mL，37.7 mmol)。將混合物升溫至環境溫度及攪拌過夜。於此時間後，將混合物冷卻至8℃及另外添加boc-Gly-OH (9.6 g，55 mmol)、TEA (10 mL，71.7 mmol)及丙基磷酸酐(50質量%含於EtOAc中) (42 mL，71.9 mmol)。將混合物升溫至環境溫度及攪拌7小時。於此時間後，將混合物倒在冰上及用飽和碳酸氫鈉水溶液(1 L)小心中止。將pH用固體碳酸氫鈉調整至8及分離層。將水溶液用DCM再萃取兩次。將合併之有機物用飽和氯化鈉水溶液(500 mL)洗滌。將有機層通過矽藻土墊及硫酸鈉過濾。將有機物於真空中濃縮至1 L之體積及用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到待使用無需進一步純化之標題化合物(194 g，53.5%，35質量%)。ES/MS m/z: 249.0 (M-t-Bu+H)。
製法 22(6S)-1-苄基-6-(2-羥乙基)哌嗪-2,5-二酮
將TFA (100 mL，1310 mmol)添加至含於DCM (500 mL)中之N-[2-[苄基-[(3S)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(194 g，194.9 mmol，35質量%)之混合物中。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。於此時間後，另外添加TFA (50 mL，653 mmol)及將混合物在環境溫度下攪拌。於兩小時後，另外添加TFA (50 mL，653 mmol)及將混合物在環境溫度下攪拌過夜。於此時間後，將混合物於真空中濃縮。將所得殘留物用水(600 mL)稀釋及用***洗滌兩次。用1N NaOH調整pH至7，及用5N NaOH進一步調整至pH 12。添加MeOH (10 mL)及將混合物在環境溫度下攪拌。以5分鐘間隔再添加5N NaOH至混合物中以再次調整pH至12。將整體混合物在pH 12下攪拌35分鐘。於此時間後，用10% HCl水溶液調整pH至8及用DCM (5 × 1 L)萃取。然後用10% HCl水溶液調整水溶液pH至5及再次用DCM (1 L)萃取。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到呈淺棕褐色固體之標題化合物(17 g，33.4%)。另外利用交替25% IPA/氯仿及DCM萃取水溶液，直至根據LC/MS測定標題產物已自水溶液移除。向合併之有機物中添加IPA (150 mL)。將有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經硫酸鈉及硫酸鎂乾燥，過濾及於真空中濃縮，另外得到標題化合物(17.2 g，35.5%)，總產率為34.2 g (68.9%)。ES/MS m/z: 249.0 (M+H)。
製法 232-[(2S)-1-苄基哌嗪-2-基]乙醇
向含於THF中之2M氫化鋁鋰(131 mL，262 mmol)之45℃溶液中，以逐滴方式添加含於THF (200 mL)中之(6S)-1-苄基-6-(2-羥乙基)哌嗪-2,5-二酮(34 g，131.5 mmol)之溶液。於添加後，將混合物加熱至60℃。於3.5小時後，另外添加含於THF中之2M氫化鋁鋰(33 mL，66 mmol)及將混合物在60℃下攪拌。於1小時後，另外添加含於THF中之2M氫化鋁鋰(131 mL，262 mmol)及將混合物在60℃下攪拌過夜。於此時間後，添加含於THF中之2M氫化鋁鋰(6 mL，12 mmol)及將混合物在60℃下攪拌。於4小時後，添加含於THF中之2M氫化鋁鋰(6 mL，12 mmol)及將混合物在60℃下攪拌2小時。離開加熱及將混合物冷卻至10℃。逐滴添加水(16 mL)，接著逐滴添加3.75M NaOH水溶液(16 mL)，然後THF (300 mL)。添加水(48 mL)及將所得混合物在環境溫度下攪拌過夜。於此時間後，將混合物通過矽藻土墊過濾及用EtOAc沖洗。將濾液於真空中濃縮，以得到標題產物(28.8 g，67.6%，68質量%)。ES/MS m/z: 221.0 (M+H)。
製法 24(3S)-4-苄基-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在環境溫度下，將含碳酸氫鈉(80 g，952 mmol)之水(500 mL)添加至含2-[(2S)-1-苄基哌嗪-2-基]乙醇(28 g，86.43 mmol)之1,4-二噁烷(500 mL)中。添加二碳酸二第三丁酯(26.6 g，122 mmol)及將混合物在環境溫度下攪拌20分鐘。於此時間後，添加冰(400 mL)、水(200 mL)及EtOAc (1 L)及分離層。將水溶液用EtOAc (1 L)再萃取一次。將合併之有機物用水(250 mL)及飽和氯化鈉水溶液(250 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將所得油藉由矽膠急驟層析法，利用10至70% EtOAc/己烷溶離純化，以得到標題化合物(20.79 g，74%)。ES/MS m/z: 321.2 (M+H)。使用Chiralpak® IC，4.6 x 150 mm，15% IPA (0.2% IPAm)/CO
2，5 mL/min，225 nm分析該物質，顯示96% e.e.。
製法 25(3S)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將碳載20% Pd(OH)
2(24.39 g，176.4 mmol)添加至用氮氣淨化之容器中。將EtOH (620 mL)添加至容器中，接著添加(3S)-4-苄基-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(61.93 g，193.3 mmol)及EtOH (620 mL)。將容器密封，用氮氣淨化，用氫氣淨化，及在氫氣(60 psi)下加壓。在環境溫度下，將容器放在帕爾(Parr)振盪器上15小時。於此時間後，將反應混合物過濾及於真空中濃縮，以得到標題化合物(42.74 g，98%)。ES/MS m/z 231.0: (M+H)。
製法 26(3S)-4-(3,5-二氯-2-氟-4-碘-苯甲醯基)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將3,5-二氯-2-氟-4-碘-苯甲酸(0.80 g，2.4 mmol)添加至含DIEA (2 mL，11.5 mmol)之THF (22 mL)中，接著添加HATU (0.84 g，2.2 mmol)及攪拌1小時。然後添加(3S)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.50 g，2.2 mmol)及將反應混合物回流過夜。於此時間後，添加5N NaOH及將反應攪拌1小時。添加EtOAc及水。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗製混合物藉由矽膠急驟層析法，利用EtOAc:己烷(30:70)溶離純化，以得到標題化合物(0.858 g，72%)。ES/MS m/z
(
35Cl/
37Cl) 491/493 [M-t-Bu+H]
+。
表3：以與製法26之方法基本上類似之方式製備之化合物。
| 製法 | R 5 | 化合物名稱 | ES/MS m/z (M + H) |
| 27 | F | (3S)-4-(4-溴-5-氯-2,3-二氟-苯甲酰基)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 | 427.0/429.0 |
| 28 | H | (3S)-4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯甲酰基)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 | 408.8/410.8 |
製法29
(13aS)-8,10-二氯-9-碘-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯
將含(3S)-4-(3,5-二氯-2-氟-4-碘-苯甲醯基)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.438 g，8.110 mmol)之DMF (100 mL)冷卻至0℃及然後向溶液中添加NaH (60質量%含於石蠟油中) (0.81 g，20 mmol)。於0℃下1小時後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中止。添加水及EtOAc。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機萃取物用0.2M氯化鋰水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗製混合物經由矽膠急驟層析法，利用30至50% EtOAc/己烷溶離純化，以得到標題化合物(3.394 g，79%)。ES/MS m/z
(
35Cl/
37Cl) 471/473 [M-t-Bu+H]
+。
表4：以與製法29之方法基本上類似之方式製備之化合物。
| 製法 | R 5 | 化合物名稱 | ES/MS m/z (M+H) |
| 30 | F | (13aS)-9-溴-8-氯-10-氟-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 406.9/409.0 |
| 31 | H | (13aS)-9-溴-8-氯-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 388.8/390.8 |
製法 32(13aS)-8-氯-6-側氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯
標題化合物係以與製法13之方法基本上類似之方式自(13aS)-9-溴-8-氯-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯製備。ES/MS m/z (
35Cl/
37Cl) 391/393 [M-Boc+H]
+。
製備 33(13aS)-9-(1,3-苯并噻唑-4-基)-8,10-二氯-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯
向小瓶中依序添加(13aS)-8,10-二氯-9-碘-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯(110 mg，0.21 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1,3-苯并噻唑(124 mg，0.31 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (14 mg，0.02 mmol)及磷酸三鉀(69 mg，0.31 mmol)。在氮氣下添加1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.7 mL)及將混合物用氮氣噴灑10分鐘。將小瓶放入預加熱至80℃之加熱塊中及將混合物攪拌40分鐘。將混合物與來自以15 mg (0.03 mmol)規模進行之相同反應之混合物合併及將合併之粗製混合物用DCM稀釋及轉移至分液漏斗中。將有機層用水洗滌及將水層再次用DCM萃取。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將所得殘留物經由矽膠急驟層析法，利用0至100% EtOAc/己烷溶離純化，以得到標題化合物(157 mg，65%純度，91%)。ES/MS m/z (
35Cl/
37Cl) 534.2/536.2 [M+H]
+。
表5：以與製法33之方法基本上類似之方式製備之化合物。
| 製法 | R 4 | R 5 | 化合物名稱 | ES/MS m/z (M+H) |
| 34 |  | Cl | (13aS)-8,10-二氯-9-(7-氟苯并噻吩-4-基)-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 495.2/497.0 |
| 35 |  | Cl | (13aS)-8,10-二氯-9-(7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 496.0/498.0 |
| 36 |  | Cl | (13aS)-9-(苯并噻吩-4-基)-8,10-二氯-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 477.2/479.2 |
| 37 | | F | (13aS)-8-氯-10-氟-9-(7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 480.2/482.2 |
製法 38(13aS)-9-(苯并噻吩-4-基)-8-氯-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯
將(13aS)-8-氯-6-側氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯(200 mg，0.340 mmol)、4-溴苯并噻吩(80 mg，0.375 mmol)、1,1’-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(23 mg，0.035 mmol)及碳酸鉀(141 mg，1.020 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(3.4 mL)及水(1.13 mL)中。將混合物用氮氣噴灑10分鐘及然後在50℃下攪拌1小時。於此時間後，將混合物冷卻至環境溫度及用EtOAc (100 mL)稀釋。將溶液用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將所得殘留物經由矽膠急驟層析法，利用己烷，接著10至50% EtOAc/己烷溶離純化，以得到呈白色固體之標題化合物(137 mg，80.5%)。ES/MS m/z
(
35Cl/
37Cl) 499/501 [M+H]
+。
表6：以與製法38之方法基本上類似之方式製備之化合物。
| 製法 | R 4 | 化合物名稱 | ES/MS m/z (M+H) |
| 39 |  | (13aS)-8-氯-9-(3-甲基苯并噻吩-4-基)-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 513.2/515.2 |
| 40 |  | (13aS)-8-氯-9-[3-氰基-2-[(E)-二甲胺基亞甲基胺基]苯并呋喃-4-基]-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 522.6/524.6 |
| 41 |  | (13aS)-9-(2-胺基苯并噻吩-4-基)-8-氯-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 513.5/515.5 |
| 42 |  | (13aS)-9-(2-胺基-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氯-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 499/501 |
| 43 |  | (13aS)-8-氯-9-(7-硝基-1-萘基)-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 482.2/484.2 |
| 44 |  | (13aS)-9-[2-[雙(第三丁氧羰基)胺基]-1-第三丁氧羰基-3-氰基-吲哚-4-基]-8-氯-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯 | 822.2/824.2 |
製法 45(13aS)-9-(2-胺基-3-氰基-苯并呋喃-4-基)-8-氯-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯
將1N NaOH (0.5 mL，0.5 mmol)添加至含於MeOH (5 mL)中之(13aS)-8-氯-9-[3-氰基-2-[(E)-二甲胺基亞甲基胺基]苯并呋喃-4-基]-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯(65 mg，0.112 mmol)之混合物中及加熱至60℃持續3小時。於此時間後，將反應混合物用5N HCl (0.1 mL)中止，然後於真空中濃縮。將所得殘留物經由矽膠急驟層析法，利用0至100% EtOAc/己烷溶離純化，以得到呈白色固體之標題化合物(59 mg，77%)。ES/MS m/z
(
35Cl/
37Cl) 522.6/524.6 [M+H]
+。
製法 46(13aS)-9-(7-胺基-1-萘基)-8-氯-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯
將5% Pt/C (S) (0.013 g，0.066 mmol)添加至用氮氣淨化之容器中。將EtOAc (5 mL)添加至容器中，接著添加(13aS)-8-氯-9-(7-硝基-1-萘基)-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯(0.050 g，0.093 mmol)。將容器密封，用氮氣淨化，用氫氣淨化，及在氫氣(60 psi)下加壓。在環境溫度下，將容器放在帕爾振盪器上1小時。於此時間後，將反應混合物過濾，及於真空中濃縮。將另一批次100 mg之硝基化合物以與所述相似方式還原及將兩個批次合併及於真空中濃縮，以得到標題化合物，將其照原樣用於下個步驟(0.155 g，99+%)。ES/MS m/z 508.2/510.2 [M+H]
+。
製法 47(13aS)-9-(1,3-苯并噻唑-4-基)-8,10-二氯-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮
向燒瓶中放入(13aS)-9-(1,3-苯并噻唑-4-基)-8,10-二氯-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-2-甲酸第三丁酯(157 mg，65%純度，0.19 mmol)及添加DCM (2.5 mL)，接著TFA (3 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，之後於真空中移除溶劑。將混合物與DCM共蒸發三次，以移除過量TFA。將所得殘留物裝載至離子交換濾筒及用MeOH，2N NH
3/ MeOH及再次用MeOH沖洗。將鹼性溶離份於真空中濃縮，以得到標題化合物(86 mg，99+%)。ES/MS m/z
(
35Cl/
37Cl) 434.2/436.2 [M+H]
+。
表7：以與製法47之方法基本上類似之方式製備之化合物。
| 製備 | R 4 | R 5 | 化合物名稱 | ES/MS m/z (M+H) |
| 48 |  | Cl | (13aS)-8,10-二氯-9-(7-氟苯并噻吩-4-基)-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 451.2/453.2 |
| 49 |  | Cl | (13aS)-8,10-二氯-9-(7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 452.0/454.0 |
| 50 |  | H | (13aS)-9-(苯并噻吩-4-基)-8-氯-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 399.2/401.2 |
| 51 | | H | (13aS)-8-氯-9-(3-甲基苯并噻吩-4-基)-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 413.2/415.2 |
| 52 |  | Cl | (13aS)-9-(苯并噻吩-4-基)-8,10-二氯-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 433.2/435.2 |
| 53 |  | F | (13aS)-8-氯-10-氟-9-(7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 436.2 |
| 54 |  | H | 4-[(13aS)-8-氯-6-側氧基-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-9-基-2-胺基-苯并呋喃-3-甲腈 | 422.6/424.6 |
| 55 | | H | (13aS)-9-(2-胺基苯并噻吩-4-基)-8-氯-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 413.6/415.6 |
| 56 | | H | (13aS)-9-(2-胺基-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氯-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 399/401 |
| 57 |  | H | (13aS)-9-(7-胺基-1-萘基)-8-氯-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 408/410 |
| 58 |  | H | 4-[(13aS)-8-氯-6-側氧基-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-9-基]-2-胺基-1H-吲哚-3-甲腈 | 422.4/424.4 |
製法 59Kras探針
N-(2-{2-[2-({6-氯-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-[4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]喹唑啉-2-基}胺基)乙氧基]乙氧基}乙基)-5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]苯并噁唑-4-基]戊醯胺
步驟 A：將4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.51 g，1.1 mmol)及IPA (5 mL)合併於微波容器中。添加DIPEA (0.55 mL，3.3 mmol)及5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]苯并噁唑-4-基]-N-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基]戊醯胺(0.48 g，1.32 mmol)及將混合物於微波反應器中加熱至120℃持續6小時。於此時間後，將混合物用飽和氯化銨水溶液及含25% IPA之CHCl
3稀釋及分離層。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將所得殘留物藉由正相層析法，利用50至100% B /A梯度(A：己烷，B：10% MeOH / DCM)溶離純化，以得到呈黃色固體之4-{7-溴-6-氯-8-氟-2-[(2-{2-[2-({5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]苯并噁唑-4-基]戊醯基}胺基)乙氧基]乙氧基}乙基)胺基]喹唑啉-4-基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.68 g，78%)。ES/MS m/z: 819 (M+H)。
步驟 B：將4-{7-溴-6-氯-8-氟-2-[(2-{2-[2-({5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]苯并噁唑-4-基]戊醯基}胺基)乙氧基]乙氧基}乙基)胺基]喹唑啉-4-基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.30 g，0.37 mmol)、1,4-二噁烷(4 mL)及水(0.75 mL)合併。添加碳酸鉀(0.24 g，1.11 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)萘-2-醇(0.20 g，0.74 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.085 g，0.074 mmol)及將混合物在85℃下在氮氣下攪拌12小時。於此時間後，將混合物冷卻至環境溫度及過濾，以移除固體。將濾液用飽和氯化銨水溶液及EtOAc稀釋及分離層。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將所得殘留物藉由正相層析法，利用90至100% B /A梯度(A：己烷，B：10% MeOH / DCM)溶離純化，以得到呈黃色固體之4-{6-氯-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-[(2-{2-[2-({5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]苯并噁唑-4-基]戊醯基}胺基)乙氧基]乙氧基}乙基)胺基]喹唑啉-4-基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.31 g，96%)。ES/MS m/z: 881 (M+H)。
步驟 C：將含於MeOH (4 mL)中之4-{6-氯-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-[(2-{2-[2-({5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]苯并噁唑-4-基]戊醯基}胺基)乙氧基]乙氧基}乙基)胺基]喹唑啉-4-基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.31 g，0.35 mmol)之溶液冷卻至0℃。添加HCl (3 M含於MeOH中，6 mL，17.5 mmol)及將混合物在0℃下攪拌30分鐘，之後允許升溫至環境溫度。於約18小時後，將反應混合物於真空中濃縮。將殘留物用DCM稀釋及再次於真空中濃縮。將所得殘留物用己烷稀釋及在環境溫度下攪拌2小時。將所得固體過濾及在真空下乾燥，以得到N-{2-[2-(2-{[6-氯-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基]胺基}乙氧基)乙氧基]乙基}-5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]苯并噁唑-4-基]戊醯胺鹽酸鹽。將此鹽酸鹽(0.19 g，0.23 mmol)藉由與含DIEA (0.16 mL，0.92 mmol)之DCM (2.5 mL)合併而中和。將混合物冷卻至-78℃及添加丙烯醯氯(0.5M含於DCM中，0.4 mL，0.21 mmol)。於30分鐘後，將混合物升溫至環境溫度。於1小時後，將混合物用MeOH (1 mL)稀釋及於真空中濃縮。將所得殘留物藉由逆相層析法，利用35至60% B / A梯度(A：10 mM NH
4HCO
3水溶液與5% MeOH；B：ACN)溶離純化，以得到呈白色固體之標題化合物(0.027 g，14%)。ES/MS m/z: 835 (M+H)。
實例 1(13aS)-9-(1,3-苯并噻唑-4-基)-8,10-二氯-2-丙-2-烯醯基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮
向小瓶中放入(13aS)-9-(1,3-苯并噻唑-4-基)-8,10-二氯-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮(86 mg，0.20 mmol)、DCM (3.6 mL)及DIEA (0.07 mL，0.40 mmol)。將混合物冷卻至-78℃及緩慢添加丙烯醯氯之溶液(0.1 mL，0.1 mmol，1M含於DCM中)。於攪拌10分鐘後，添加MeOH (1.8 mL)及將混合物升溫至環境溫度。將混合物用DCM稀釋及用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將水層用EtOAc萃取及合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將所得殘留物經由矽膠急驟層析法，利用50至100% EtOAc/己烷溶離純化，以得到呈兩種旋轉異構體之混合物之標題化合物(62 mg，64%)。ES/MS m/z
(
35Cl/
37Cl) 488.2/490.2 [M+H]
+。使用對掌性HPLC (Chiralpak AD-H 30 x 250 mm管柱，30 mL/min流率，100% MeOH)分離兩種阻轉異構體。在5.6分鐘時溶離所需阻轉異構體。
表8：以與實例1之方法基本上類似之方式製備之化合物。
| 實例 | R 4 | R 5 | 化合物名稱 | ES/MS m/z (M+H) |
| 2 | | Cl | (13aS)-8,10-二氯-9-(7-氟苯并噻吩-4-基)-2-丙-2-烯酰基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 505/507 |
| 3 | | Cl | (13aS)-8,10-二氯-9-(7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-2-丙-2-烯酰基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 506.2/508.2 |
| 4 | | H | (13aS)-9-(苯并噻吩-4-基)-8-氯-2-丙-2-烯酰基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 453.2/455.2 |
| 5 | | H | (13aS)-8-氯-9-(3-甲基苯并噻吩-4-基)-2-丙-2-烯酰基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 467.2/469.2 |
| 6 | | Cl | (13aS)-9-(苯并噻吩-4-基)-8,10-二氯-2-丙-2-烯酰基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 487.2/489.2 |
| 7 | | F | (13aS)-8-氯-10-氟-9-(7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-2-丙-2-烯酰基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 490.2/492.2 |
| 8 | | H | 4-[(13aS)-8-氯-6-側氧基-2-丙-2-烯酰基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-9-基]-2-胺基-苯并呋喃-3-甲腈 | 477/479 |
| 9 | | H | (13aS)-9-(2-胺基苯并噻吩-4-基)-8-氯-2-丙-2-烯酰基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 468/470 |
實例 10(13aS)-9-(2-胺基-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氯-2-丙-2-烯醯基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮
在0℃下，將丙烯醯氯(14.7 µl，0.175 mmol)添加至用力攪拌之含於EtOAc (2 mL)及水(2 mL)中之(13as)-9-(2-胺基-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氯-2,3,4,12,13,13a-六氫-1h-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮(70 mg，0.176 mmol)及碳酸鉀(73 mg，0.528 mmol)之雙相混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。於此時間後，添加水及DCM及分離層。將水層用DCM再萃取兩次。合併有機物，通過疏水性熔塊，及於真空中濃縮。將殘留物經由逆相層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(54 mg，68%)。ES/MS m/z
(
35Cl/
37Cl) 453/455 [M+H]
+。
表9：以與實例10之方法基本上類似之方式製備之化合物。
| 實例 | R4 | 化合物名稱 | ES/MS m/z (M+H) |
| 11 | | (13aS)-9-(7-胺基-1-萘基)-8-氯-2-丙-2-烯醯基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-6-酮 | 462/464 |
| 12 | | 4-[(13aS)-8-氯-6-側氧基-2-丙-2-烯醯基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并噁唑㖕-9-基]-2-胺基-1H-吲哚-3-甲腈 | 476.4 |
生物分析法下列分析法證實例示化合物為KRas G12C之抑制劑及抑制某些腫瘤於活體外及/或於活體內之生長。
KRas G12C 探針佔用 TR‑FRET 分析法此分析法之目的為量測抑制劑與在密碼子12處結合至KRas G12C並共價修飾KRas G12C之探針競爭之能力。信號藉由在以下之間的時差式螢光轉移產生：結合至KRas G12C銪標記之抗組胺酸Tag抗體LanthaScreen (Eu抗His抗體)之抗體上之銪與通過鏈黴抗生物素及生物素化之抑制劑(「KRas探針」，參見製法59)結合至KRas G12C之螢光示蹤劑647 (Alexa Fluor™)。
以劑量反應形式自含於100% DMSO中之10 mM儲備溶液測試抑制劑。Labycyte Echo® 555係用於稀釋及轉移100 nL/孔至分析板，每孔含10點2.8倍連續稀釋液。製備分析板之兩個副本以量測於抑制劑用KRas G12C培育5及60分鐘後之效力。將His標記之KRas G12C (20 nM)添加至含分析緩衝液(20 mM Tris‑HCl，pH 7.5，0.01% TX‑100及1 mM DTT)之板中。於5或60分鐘培育後，添加1 µM Kras探針及允許共價修飾游離KRas G12C 1小時。將此於含有Eu抗His抗體及鏈黴抗生物素塗覆之示蹤劑647 (均來自Life Technologies)之緩衝液中稀釋4倍以達成KRas G12C (5 nM)、抗His抗體(2 nM)、Kras探針(300 nM)及鏈黴抗生物素塗覆之示蹤劑647 (500 nM)。於30分鐘後，在Envision™板讀取器上讀取螢光信號(在340 nM下激發，在665 nM下示蹤劑發射(em)及在615 nM下抗體發射)。最大對照孔缺少抑制劑及最小對照孔缺少抑制劑及KRas G12C二者。使用下列方程式將信號比(在665下之em /在615下之em)轉化成抑制%：抑制% = 100 – [(測試化合物信號–最小信號中值) / (最大信號中值–最小信號中值) x 100]。IC
50係藉由使用Genedata Screener®：y = (A+((B‑A) / (1 + ((C/x)^D))))將在各抑制劑濃度下之抑制%擬合至四參數非線性邏輯方程式來測定，其中y =抑制%，A =最小漸近線，B =最大漸近線，C=相對IC
50或於兩個漸近線之擬合範圍內產生50%抑制之抑制劑濃度，且D =希爾斜率。
實質上如上所述，於此分析法中評估式I範圍內之化合物，其藉由與在密碼子12處結合至KRas G12C及共價修飾KRas G12C之探針競爭來展示KRas G12C抑制劑活性。例示化合物展示20至425 nM之範圍內之IC
50，其中實例2化合物展示於此分析法中34 nM之相對IC
50。
H358 細胞磷酸 ERK AlphaLISA®此分析法之目的為量測測試化合物抑制p-ERK1/2 (人類肺癌細胞H358 (ATCC CRL‑5807)中之KRas之下游效應子)之磷酸化之能力。簡言之，AlphaLISA® SureFire® Ultra™ p-ERK 1/2 (Thr202/Tyr204)分析法為用於使用Alpha Technology (Perkin Elmer目錄號ALSU‑PERK‑A50K)定量檢測細胞溶解產物中之磷酸-ERK 1/2 (在ERK1中之Thr202/Tyr204，或在ERK2中之Thr185/Tyr187上磷酸化)之混合免疫分析法。
將H358細胞於96孔板(Costar #3596)中於含有10% FBS (GIBCO目錄號：10082-147)之100 µL培養基(RPMI 1640，GIBCO目錄號22400-071)中以40K個細胞/孔平板接種及在37℃，5% CO
2下於潮濕托盤中培育過夜。第二天早上，將10 µL經連續稀釋(3倍)之測試化合物(50 µM最高濃度)及10 µL對照(最大信號孔：5% DMSO及最小信號孔：2 µM之N‑(3‑{3-環丙基-5‑[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3‑D]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙醯胺(曲美替尼(trametinib)，作為陽性對照)添加至細胞板及在37℃，5% CO
2下於潮濕托盤中培育2小時。在環境溫度下製備含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合物之裂解緩衝液。藉由於槽中倒置及振盪細胞板移除培養基及然後在紙巾上印跡。將裂解緩衝液添加至細胞板(50 µL/孔)中及將板在環境溫度下在振盪器上培育10分鐘。針對p-ERK檢測，將受體珠用緩衝液稀釋成懸浮液混合物。使用STARlet液體處理器，將5 µL受體珠及2 µL細胞溶解產物作為單個步驟吸頭內稀釋液轉移至384孔分析板中。將分析板用箔密封及在環境溫度下培育2小時。將供體珠用緩衝液稀釋成懸浮液混合物。使用STARlet，將5 µL供體珠添加至分析板，然後將該分析板密封，用箔包裹。將板在環境溫度下於暗處培育2小時。然後將分析板在EnVision™板讀取器(Perkin Elmer)上使用發光程式讀取。
使用下列方程式將信號轉化成抑制%：抑制% = 100 – [(測試化合物信號–最小信號中值) / (最大信號中值–最小信號中值) x 100]。最大信號為不含有抑制劑之對照孔。最小信號為含有足以完全抑制活性之參考抑制劑之對照孔。IC
50係藉由使用Genedata Screener®：y = (A+((B‑A) / (1 + ((C/x)^D))))將在各抑制劑濃度下之抑制%擬合至四參數非線性邏輯方程式來測定，其中y =抑制%，A =最小漸近線，B =最大漸近線，C=相對IC
50或於兩條漸近線之擬合範圍內產生50%抑制之抑制劑濃度，且D = 希爾斜率。
實質上如上所述，於此分析法中評估式I範圍內之化合物，其展示抑制p-ERK1/2之磷酸化之能力。例示化合物展示89至1430 nM之範圍內之IC
50，其中實例2於此分析法中展示89 nM之相對IC
50。此資料顯示實例化合物於此細胞分析法中展示KRas G12C抑制活性。
H358 細胞活性 RAS GTP 酶 ELISA此分析法之目的為量測測試化合物抑制人類肺癌細胞H358 (ATCC CRL-5807)中之構成性RAS GTP酶活性之能力。RAS GTP酶ELISA套組(Active Motif目錄號52097)含有用麩胱甘肽預塗覆之96孔板以捕獲套組供應之GST-Raf-RBD蛋白。細胞提取物中之活化RAS (GTP結合)特異性結合至Raf-RBD。結合RAS係利用會識別人類KRas之初級抗體檢測。與HRP結合之二級抗體識別該初級抗體且顯影溶液提供化學發光讀出。
將H358細胞於90 µL無血清培養基(RPMI 1640，GIBCO)中以80,000個細胞/孔平板接種並在37℃/5% CO
2下培育過夜。第二天早晨，將10 µL經連續稀釋(3倍)之測試化合物(500 µM最高濃度)及10 µL對照(最大信號孔：5% DMSO及最小信號孔：500 µM 1-[4-[6-氯-8-氟-7-(3-羥基-1-萘基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(WO2015054572)作為抑制劑)添加至細胞板並在37℃/5% CO
2下培育2小時。製備含有蛋白酶抑制劑混合物及GST-Raf-RBD之完全裂解/結合緩衝液並儲存在冰上。在完成細胞板培育之前一小時，將50 µL GST-Raf-RBD於裂解/結合緩衝液中稀釋，並將緩衝液添加至ELISA分析板中及將其在4℃下在輕柔搖動下培育1小時。於2小時後，將細胞用100 µL冰冷PBS洗滌及用100 µL裂解/結合緩衝液裂解。將細胞板在環境溫度下振盪10分鐘。然後將細胞板在1500 rpm下在環境溫度下離心10分鐘。在此時期間，在環境溫度下製備1X洗滌緩衝液及然後將其用於洗滌(3 x 100 µL)經GST-Raf-RBD塗覆之分析板。於洗滌後，將50 µL細胞裂解物添加至經GST-Raf-RBD塗覆之分析板中並在環境溫度下在輕柔振盪下培育1小時。在此培育期期間，製備1X抗體結合緩衝液及帶入環境溫度。將分析板用1X洗滌緩衝液洗滌3 x 100 µL及然後添加50 µL初級抗體(於1x抗體結合緩衝液中1:500稀釋)。將板在環境溫度下培育1小時。將分析板用1X洗滌緩衝液洗滌3 x 100 µL及然後添加50 µL二級抗體(於1X抗體結合緩衝液中1:5000稀釋)並在環境溫度下培育1小時。將分析板用1X洗滌緩衝液洗滌4 x 100 µL及然後在環境溫度下添加50 µL化學發光工作溶液。然後在EnVision™板讀取器(Perkin Elmer)上使用發光程式讀取分析板。
使用下列方程式將信號轉化成抑制%：抑制% = 100 – [(測試化合物信號–最小信號中值)/(最大信號中值–最小信號中值) x 100]。最大信號為不含有抑制劑之對照孔。最小信號為含有足以完全抑制活性之參考抑制劑之對照孔。IC
50係藉由使用Genedata Screener®：y = (A+((B‑A) / (1 + ((C/x)^D))))將在各抑制劑濃度下之抑制%擬合至四參數非線性邏輯方程式來測定，其中y =抑制%，A =最小漸近線，B =最大漸近線，C=相對IC
50或於兩條漸近線之擬合範圍內產生50%抑制之抑制劑濃度，且D =希爾斜率。
實質上如上所述，於此分析法中評估式I範圍內之化合物，其展示抑制構成性RAS GTP酶活性之能力。例示化合物展示326至4570 nM之範圍內之IC
50，其中實例2之化合物於此分析法中展示326 nM之相對IC
50。此資料顯示，實例化合物於此人類肺癌細胞培養中展示KRas-GTP抑制活性。
Claims (20)
- 一種下式化合物：或其醫藥上可接受之鹽， 其中： A為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2N(R 6)CH 2-； B為-CH 2-或-C(O)-； R 1為-CN、-C(O)C≡CR 8或下式之基團
； R 2為H、甲基或-CH 2CN； R 3及R 5各獨立地為H、鹵素、環丙基、-C 1-3烷基-環丙基、視情況經R 10取代1至3次之-C 1-6烷基或視情況經R 10取代1至3次之-O-C 1-6烷基； R 4為下式之基團
R為H、鹵素或視情況經R 10取代1至3次之-C 1-6烷基； R’為H或-C 1-6烷基； R 6為H或視情況經R 10取代1至3次之-C 1-6烷基； R 7為H、鹵素、-NR 11R 12、-CH 2NR 11R 12、視情況經R 10或-NR 13R 14取代1至3次之-C 2-6烷基、環丙基、-C 1-3烷基環丙基或視情況經R 10或-NR 13R 14取代1至3次之-O-C 1-6烷基； R 8為H、視情況經R 10取代1至3次之-C 1-4烷基、或視情況經R 10取代1至3次之-C 3-6環烷基； R 9為H、鹵素、-CN、C 3-6環烷基、-C 1-3烷基-C 3-6環烷基、或視情況經R 10取代1至3次之-C 1-6烷基； R 10每次出現時獨立地為鹵素、氧、羥基、-C 1-4烷基或-O-C 1-4烷基； R 11及R 12各獨立地為H、-C 1-4烷基或-C 1-4雜烷基，其中R 11及R 12可組合以形成C 5-6雜環烷基；且 R 13及R 14各獨立地為H或-C 1-4烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為-OCH 2CH 2-。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B為-C(O)-。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1為下式之基團， 且其中R 7為H、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2或-CH 2-嗎啉。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1為下式之基團， 且其中R 9為H、F、Cl、-CHF 2、-CF 3或-CH 2OH。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2為H或甲基。
- 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3為H、F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、異丙基或環丙基。
- 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為H或F。
- 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4係選自由以下組成之群
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 5為H或Cl。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項12之醫藥組合物於製造用於治療患者之癌症之藥劑中的用途，其中該癌症係選自由肺癌、胰癌、子宮頸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌及結腸直腸癌組成之群。
- 如請求項13之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌，且其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白。
- 如請求項13之用途，其中該癌症為結腸直腸癌，且其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白。
- 如請求項13之用途，其中該癌症為胰癌，且其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白。
- 如請求項13之用途，其中在投與該化合物或其醫藥上可接受之鹽之前，該患者患有經測定具有表現該KRas G12C突變蛋白之一或多個細胞之癌症。
- 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療患有癌症之患者之藥劑中的用途，該癌症具有KRas G12C突變。
- 如請求項13至18中任一項之用途，其中該藥劑進一步包含以下或與以下組合使用：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CDK4/CDK6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、EGFR抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、鉑劑、及培美曲塞(pemetrexed)或其醫藥上可接受之鹽中之一或多者。
- 如請求項13至18之用途，其中該藥劑係與PD-1或PD-L1抑制劑、CDK4/CDK6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、EGFR抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、鉑劑、及培美曲塞或其醫藥上可接受之鹽中之一或多者同時、分開或依序投與用於治療癌症。
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