CN112778284B - 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents
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- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与KRas‑G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与KRas-G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
背景技术
RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达，是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态：非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP，可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节，突变型RAS蛋白可致对GAP的抵抗导致RAS蛋白处于持续激活状态，引起细胞不受控制的生长，最终发展为癌变组织(Molecular Cancer,2018,17:33)。
RAS基因突变是癌症患者中常见的基因突变类型(Nat.Rev.Drug Discov.2014,13,828-851)，例如RAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及NSLCL中分别占到了97.7％，52.2％，42.6％及32.2％。KARS基因(Kristen Rat Sarcoma viral oncogene)突变是RAS突变中影响最大的突变，占到所有RAS突变的86％。KRAS基因被激活最常见的方式是点突变，95％的KRAS突变主要发生在2号外显子的第12号密码子和13号密码子上，常见的突变形式有KRAS G12C突变(39％)，KRAS G12V(18-21％)和KRAS G12D(17-18％)突变。
自发现癌症中的KRAS突变蛋白并且观察到抑制这些突变蛋白能抑制肿瘤增殖以来，KRAS突变蛋白抑制剂就受到了广泛关注。KRAS长期以来被认为是一个“不可成药靶点”：RAS对GTP/GDP具有很高的亲和力(皮摩尔级别)，整个蛋白也缺少其他的“配体结合口袋”(Clin.Cancer Res.2015,21,1810–1818)。在KRAS G12C突变蛋白中，鉴定发现紧邻GTP/GDP-RAS结合口袋处出现了一个“结合口袋II”(Nature.2013,503,548-551)，可以作为KRASG12C突变蛋白抑制剂的结合位点。
发明内容
本发明的目的就是提供一种能够抑制KRAS G12C蛋白的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与KRas-G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1a选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NHC(＝O)R1d，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1b或R1c各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)N(R1d)2、-(CH2)p-N(C1-4烷基)2、-(CH2)pNHC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)p-C3-10碳环或-(CH2)p-3至12元杂环，所述的烷基、烷氧基、杂环或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或5至12元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，R1a与任意一个R1b形成C5-10碳环或5至12元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环基或5至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R1d各自独立的选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环A选自4至12元含氮杂环，所述的含氮杂环选自饱和或部分饱和单环、并环、桥环或螺环，所述的含氮杂环任选进一步被0至4个Ra取代基所取代；
Ra选自H、oxo、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环B选自C6-10芳环或5至10元杂芳环，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至8元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-羟基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R2a、R2b各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
X1、X2中任一个选自键或C(Rx)2，另一个选自O、-C(＝O)-、S、NRx或C(Rx)2；
X3选自键、O、-OCH2-、-CH2O-、S或NRx；
Rx各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N(R3a)2、-(CH2)q-C(＝O)C1-6烷基、-(CH2)q-C(＝O)-3至12元杂环、-(CH2)q-C(＝O)-C3-10碳环、-(CH2)q-C(＝O)-N(R3a)2、-(CH2)q-N(R3a)-C(＝O)R3b、-(CH2)q-3至12元杂环或-(CH2)q-C3-10碳环，所述的CH2、烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-(CH2)q-C3-10碳环、-(CH2)q-3至12元杂环、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)C(＝O)-3至12元杂环或3至12元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R3a各自独立的选自H、C1-4烷基、-C1-4烷基-3至12元杂环，所述的烷基或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，两个R3a与其直接相连的氮原子一起形成4至8元含氮杂环，所述的含氮杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R3b选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基或3至12元杂环，所述的烷基、环烷基或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
n、p、q各自独立的选自0、1、2、3或4。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1选自-C(＝O)-C(R1a)＝C(R1b)2；
R1a选自H、F或C1-4烷基，优选H、F、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1b各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1选自
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
环B选自苯环或5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
环B选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
环A选自4至9元含氮杂环，所述的含氮杂环选自饱和或部分饱和单环、并环、桥环或螺环，所述的含氮杂环任选进一步被0至4个Ra取代基所取代；
Ra选自H、oxo、F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
环A选自未被取代的或者取代的
当被取代时，任选进一步被0至4个Ra取代基所取代；
Ra选自H、oxo、F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R2各自独立的选自取代的或者未被取代的H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡咯基、苯并吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、吡啶[3,2-d]嘧啶或吡啶[4,3-d]嘧啶，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4炔基的取代基所取代；
R2a、R2b各自独立的选自取代的或者未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R2各自独立的选自取代的或者未被取代的H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡咯基或苯并吡唑基，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、-NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4炔基的取代基所取代；
R2a、R2b各自独立的选自取代的或者未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R2各自独立的选自取代的或者未取代的H、异丙基、环丙基、苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡咯基或苯并吡唑基，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3选自取代的或者未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-(CH2)q-环丙烷、-(CH2)q-环丁烷、-(CH2)q-环戊烷、-(CH2)q-环己烷、-(CH2)q-氮杂环丁烷、-(CH2)q-氧杂环丁烷、-(CH2)q-四氢噻吩、-(CH2)q-四氢呋喃、-(CH2)q-四氢吡咯、-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-萘基、-(CH2)q-吡啶、-(CH2)q-嘧啶、-(CH2)q-吡嗪、-(CH2)q-噻吩、-(CH2)q-呋喃、-(CH2)q-吡咯、-(CH2)q-咪唑、-(CH2)q-咪唑、-(CH2)q-吡唑、-(CH2)q-三氮唑、-(CH2)q-四氮唑、-(CH2)q-哌啶、-(CH2)q-吗啉、-(CH2)q-四氢吡喃、-(CH2)q-吡咯双烷、-(CH2)q-1,3-氧氮杂环庚烷、-(CH2)q-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、-(CH2)q-哌嗪或-(CH2)q-N(R3a)-C(＝O)R3b，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-(CH2)q-C3-6碳环、-(CH2)q-3至6元杂环、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)C(＝O)-3至12元杂环或3至12元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R3a选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基所取代；
R3b选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、氮杂环丁烷或氧杂环丁烷，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、氮杂环丁烷或氧杂环丁烷任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基所取代；
q选自0、1、2、3或4。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3选自取代的或者未取代的H、甲基、乙基、-(CH2)q-四氢吡咯、-(CH2)q-氮杂环丁烷、-N(CH3)2或-N(CH2CH3)2，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-(CH2)q-C3-6碳环、-(CH2)q-3至6元杂环、C3-6环烷基或C1-4烷氧基，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
q选自0、1、2、3或4。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
环A选自
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3选自-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)2、
作为本发明的第一种实施方案，上述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1选自-C(＝O)-C(R1a)＝C(R1b)2、
-S(＝O)2-C(R1a)＝C(R1b)2或
R1a选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NHC(＝O)R1d，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1b或R1c各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)N(R1d)2、-(CH2)p-N(C1-4烷基)2、-(CH2)pNHC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)p-C3-10碳环或-(CH2)p-3至12元杂环，所述的烷基、烷氧基、杂环或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或5至12元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，R1a与任意一个R1b形成C5-10碳环或5至12元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环基或5至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R1d各自独立的选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环A选自4至12元含氮杂环，所述的含氮杂环选自饱和或部分饱和单环、并环、桥环或螺环，所述的含氮杂环任选进一步被0至4个Ra取代基所取代；
Ra选自H、oxo、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环B选自C6-10芳环或5至10元杂芳环，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至8元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-羟基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R2a、R2b各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
X1、X2中任一个选自键或C(Rx)2，另一个选自O、-C(＝O)-、S、NRx或C(Rx)2；
X3选自键、O、-OCH2-、-CH2O-、S或NRx；
Rx各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N(R3a)2、-(CH2)q-C(＝O)C1-6烷基、-(CH2)q-C(＝O)-3至12元杂环、-(CH2)q-C(＝O)-C3-10碳环、-(CH2)q-C(＝O)-N(R3a)2、-(CH2)q-N(R3a)-C(＝O)R3b、-(CH2)q-3至12元杂环或-(CH2)q-C3-10碳环，所述的CH2、烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-(CH2)q-C3-10碳环、-(CH2)q-3至12元杂环、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)C(＝O)-3至12元杂环或3至12元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R3a各自独立的选自H、C1-4烷基、-C1-4烷基-3至12元杂环，所述的烷基或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，两个R3a与其直接相连的氮原子一起形成4至8元含氮杂环，所述的含氮杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R3b选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基或3至12元杂环，所述的烷基、环烷基或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
n、p、q各自独立的选自0、1、2、3或4。
作为本发明的第二种实施方案，上述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1c选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环A选自4至9元含氮杂环，所述的含氮杂环选自饱和或部分饱和单环、并环、桥环或螺环，所述的含氮杂环任选进一步被0至4个Ra取代基所取代；
Ra选自H、oxo、F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余基团的定义与第一种实施实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，上述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环A选自未被取代的或者取代的
当被取代时，任选进一步被0至4个Ra取代基所取代；
Ra选自H、oxo、F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余基团的定义与第二种实施实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，上述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环B选自苯环或5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-羟基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
其余基团的定义与第三种实施实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，上述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1选自-C(＝O)-C(R1a)＝C(R1b)2；
R1a选自H、F或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1b各自独立的选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余基团的定义与第四种实施实施方案相同。
作为本发明的第六种实施方案，上述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1a选自H、F、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1b各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环B选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；
Rx各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
X3选自键或O；
R2各自独立选自取代的或者未被取代的H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡咯基、苯并吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、吡啶[3,2-d]嘧啶或吡啶[4,3-d]嘧啶，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、-NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4炔基的取代基所取代；
R2a、R2b各自独立的选自取代的或者未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3选自取代的或者未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-(CH2)q-环丙烷、-(CH2)q-环丁烷、-(CH2)q-环戊烷、-(CH2)q-环己烷、-(CH2)q-氮杂环丁烷、-(CH2)q-氧杂环丁烷、-(CH2)q-四氢噻吩、-(CH2)q-四氢呋喃、-(CH2)q-四氢吡咯、-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-萘基、-(CH2)q-吡啶、-(CH2)q-嘧啶、-(CH2)q-吡嗪、-(CH2)q-噻吩、-(CH2)q-呋喃、-(CH2)q-吡咯、-(CH2)q-咪唑、-(CH2)q-咪唑、-(CH2)q-吡唑、-(CH2)q-三氮唑、-(CH2)q-四氮唑、-(CH2)q-哌啶、-(CH2)q-吗啉、-(CH2)q-四氢吡喃、-(CH2)q-吡咯双烷、-(CH2)q-1,3-氧氮杂环庚烷、-(CH2)q-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、-(CH2)q-哌嗪或-(CH2)q-N(R3a)-C(＝O)R3b，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-(CH2)q-C3-6碳环、-(CH2)q-3至6元杂环、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)C(＝O)-3至12元杂环或3至12元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R3a选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基所取代；
R3b选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、氮杂环丁烷或氧杂环丁烷，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、氮杂环丁烷或氧杂环丁烷任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基所取代；
q选自0、1、2、3或4；
其余基团的定义与第五种实施实施方案相同。
作为本发明的第七种实施方案，上述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1选自
环A选自取代的或者未取代的
当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、氰基、OH、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基或CH2CN的取代基所取代；
环B选自苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基或咪唑基；
R2各自独立的选自取代的或者未被取代的H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡咯基或苯并吡唑基，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、-NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4炔基的取代基所取代；
R2a、R2b各自独立的选自取代的或者未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的取代基所取代；
R2a、R2b各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3选自取代的或者未取代的H、甲基、乙基、-(CH2)q-四氢吡咯、-(CH2)q-氮杂环丁烷、-N(CH3)2或-N(CH2CH3)2，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-(CH2)q-C3-6碳环、-(CH2)q-3至6元杂环、C3-6环烷基或C1-4烷氧基，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
其余基团的定义与第六种实施实施方案相同。
作为本发明的第八种实施方案，上述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R2各自独立的选自取代的或者未取代的H、异丙基、环丙基、苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡咯基或苯并吡唑基，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、CF3、-NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的取代基所取代；环A选自
X1、X2中任一个选自键或C(Rx)2，另一个选自O或C(Rx)2；
Rx各自独立的选自H、甲基或乙基；
X3选自O或键；
R3选自-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)2、
其余基团的定义与第七种实施实施方案相同。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与KRas-G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选用于制备肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤优选血液学癌症、胰脏癌、MYH相关息肉病、结肠直肠癌、非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
合成方法一：
PG选自氨基保护基；
R4选自C1-6烷基；
R5选自离去基团，优选F、Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或苯磺酸酯基；
R2、R3、环A、环B、X1、X2、X3或n的定义与上述通式(I)化合物相同；
通式(A1)化合物在碱的作用下与碳酸二酯基化合物反应得到通式(A2)化合物；
通式(A2)化合物在碱的作用下与S-甲基异硫脲硫酸盐反应、或者通式(A2)化合物先与硫脲反应然后在碱的作用下与甲基化试剂反应得到通式(A3)化合物；
通式(A3)化合物在碱的作用下与三氟甲磺酸酐反应、或者通式(A3)化合物通过氯代反应得到通式(A4)化合物；
通式(A4)化合物通过取代反应得到通式(A5)化合物；通式(A5)化合物通过氧化反应得到通式(A6)化合物；
通式(A6)化合物通过取代反应得到通式(A7)化合物；
通式(A7)化合物通过脱掉氨基保护基团得到通式(A8)化合物；
通式(A8)化合物通过取代反应或者缩合反应得通式(I)化合物。
合成方法二：
PG选自氨基保护基；
R4选自C1-6烷基；
R5选自离去基团，优选F、Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或苯磺酸酯基；
X4选自离去基团，优选F、Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或苯磺酸酯基；
R2、R3、环A、环B、X1、X2、X3或n的定义与上述通式(I)化合物相同；
通式(B1)化合物在碱的作用下与碳酸二酯基化合物反应得到通式(B2)化合物；
通式(B2)化合物在碱的作用下与S-甲基异硫脲硫酸盐反应、或者通式(B2)化合物先与硫脲反应然后在碱的作用下与甲基化试剂反应得到通式(B3)化合物；
通式(B3)化合物在碱的作用下与三氟甲磺酸酐反应、或者通式(B3)化合物通过氯代反应得到通式(B4)化合物；
通式(B4)化合物通过取代反应得到通式(B5)化合物；
通式(B5)化合物通过氧化反应得到通式(B6)化合物；
通式(B6)化合物通过取代反应得到通式(B7)化合物；
通式(B7)化合物通过偶联反应或者取代反应得到通式(B8)化合物；
通式(B8)化合物通过脱掉氨基保护基团得到通式(B9)化合物；
通式(B9)化合物通过取代反应或者缩合反应得通式(I)化合物。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的亚烷基，其定义与本定义一致。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义与本定义一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷氧基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环或萘环。所述的碳环可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的碳环或碳环基，其定义与本定义一致。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元，其非限定性实例包括：
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的螺环，其定义与本定义一致。
“并环”是指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更有选5至12元，再进一步优选5至10元。非限定性实例包括：
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的并环，其定义与本定义一致。
“桥环”是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O杂原子或基团(其中n为1、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，在进一步优选5至10个。非限定性实例包括
和金刚烷。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的桥环，其定义与本定义一致。
“杂单环”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“杂并环”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环，其定义与本定义一致。
“杂螺环”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环，其定义与本定义一致。
“杂桥环”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环，其定义与本定义一致。
“芳基”或“芳环”是指具有单环或稠合环的一价芳香族烃基，通常有6至10个碳原子，且可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的芳基或芳环，其定义与本定义一致。
“杂芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并吡唑、哌叮基、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；
Boc：叔丁氧基羰基；
Ts：对甲苯磺酰基；
Cbz：苄氧羰基；
TMS：三甲基硅基；
实施例1：
2-[((2S)-4-[2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯酰基哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(化合物1)
2-[(2S)-4-[2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]-1-prop-2-enoyl-piperazin-2-yl]acetonitrile；trifluoroacetic acid.
第一步：1-氧四邻甲基-2-羧酸甲酯(1A)
methyl 1-oxotetralin-2-carboxylate
将四氢萘-1-酮(7g，47.88mmol)溶于25mL的甲苯中，加入碳酸二甲酯(25mL)和0.1mL的甲醇，室温下缓慢加入氢化钠(2.30g，95.70mmol)，加毕，升温至90℃搅拌2小时。冷却至室温，加入20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到目标化合物1-氧四邻甲基-2-羧酸甲酯(1A)，褐色固体(10g，收率：100％)。
第二步：2-硫代-5,6-二氢-1H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(1B)
2-thioxo-5,6-dihydro-1H-benzo[h]quinazolin-4-one
将化合物1-氧四邻甲基-2-羧酸甲酯(1A)(2g，9.79mmol)和硫脲(2.2g，29.4mmol)混合后，氮气保护下，升温至190摄氏度搅拌2h，冷却至室温。加入40mL 1N的氢氧化钠水溶液和40mL甲基叔丁基醚溶液，搅拌至固体溶解完全，弃去有机相，水相用浓盐酸调节水相pH＝4-5，析出大量固体，过滤，滤饼减压干燥得目标化合物2-硫代-5,6-二氢-1H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(1B)，黄色固体(0.5g，收率：22％)。
第三步：2-甲基硫烷基-5,6-二氢-3H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(1C)
2-methylsulfanyl-5,6-dihydro-3H-benzo[h]quinazolin-4-one
向氢氧化钠(0.17g，4.34mmol)中加入20mL水，搅拌溶清后依次加入2-硫代-5,6-二氢-1H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(1B)(0.5g，2.17mmol)和碘甲烷(0.46g，3.26mmol)，室温搅拌5h。加入20mL甲基叔丁基醚搅拌2min，弃去有机层，水层用浓盐酸调节pH＝4-5，析出大量固体，过滤，滤饼减压干燥得目标化合物2-甲基硫烷基-5,6-二氢-3H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(1C)，黄色固体(0.4g，收率：75％)。
Ms m/z(ESI):245.1[M+1]+
第四步：(2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)三氟甲磺酸酯(1D)
(2-methylsulfanyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl)trifluoromethanesulfonate
将化合物2-甲基硫烷基-5,6-二氢-3H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(1C)(0.21g，0.86mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.26g，2.58mmol)，冰浴下加入三氟甲磺酸酐(0.36g，1.29mmol)，冰水浴下搅拌1h。用10mL水洗涤反应液，再用10mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应液，有机层减压浓缩后得到化合物(2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)三氟甲磺酸酯(1D)，黄色固体(0.33g，收率：100％)，直接用于下一步。
Ms m/z(ESI):377.1[M+1]+
第五步：(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1E)
benzyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-methylsulfanyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
将化合物(2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)三氟甲磺酸酯(1D)(0.33g，0.88mmol)溶于10mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入(2S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(0.27g，1.1mmol)和二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)，室温搅拌3h。加入20mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10-1/2)，得到目标化合物(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1E)，浅黄色固体(0.34g，收率：80％)。
Ms m/z(ESI):486.2[M+1]+
第六步：(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-甲基亚磺酰基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1F)
benzyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-methylsulfinyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
将化合物(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1E)(0.34g，0.70mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入间氯过氧苯甲酸(0.18g，1.05mmol)，室温搅拌2h。加入10mL饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌20min，加入20mL乙酸乙酯萃取，有机层用10mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩，得到目标化合物(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-甲基亚磺酰基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1F)，黄色固体(0.35g，收率：100％)，直接用于下一步。
Ms m/z(ESI):502.2[M+1]+
第七步：苄基(2S)-2-(氰甲基)-4-[2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸盐(1G)
benzyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate
将化合物(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-甲基亚磺酰基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1F)(0.18g，0.36mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.083g，0.72mmol)溶于10mL甲苯中，冰浴下加入叔丁醇钠(0.05g，0.53mmol)，冰浴下搅拌1h。加入10mL水淬灭反应，加入10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1-10/1.)，得到目标化合物苄基(2S)-2-(氰甲基)-4-[2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸盐(1G)，浅黄色固体(0.17g，收率：85％)。
Ms m/z(ESI):553.3[M+1]+
第八步：2-[((2S)-4-[2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈(1H)
2-[(2S)-4-[2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile
将化合物(2S)-2-(氰甲基)-4-[2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸盐(1G)(0.16g，0.29mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，加入5mL甲醇，加入200mg钯碳(wt％＝10％)，于1atm氢气下搅拌2h。过滤，减压除去溶剂，得到目标化合物2-[((2S)-4-[2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈(1H)，黄色固体(0.10g，收率：83％)，直接用于下一步。
Ms m/z(ESI):419.3[M+1]+
第九步：2-[((2S)-4-[2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯酰基哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(化合物1)
2-[(2S)-4-[2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]-1-prop-2-enoyl-piperazin-2-yl]acetonitrile；trifluoroacetic acid
将化合物2-[((2S)-4-[2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈(1H)(0.10g，0.24mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(73mg，0.72mmol)，冰浴下计入烯丙酰氯(20mg，0.22mmol)，冰浴下搅拌30min。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，有机层减压浓缩后，制备液相色谱(仪器及制备柱：采用GlisonGX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm；制备方法：粗品用N,N-二甲基甲酰胺溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化，得到2-[((2S)-4-[2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯酰基哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(化合物1)，白色固体(45mg，收率：32％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.86(d,1H),7.67-7.58(m,1H),7.56-7.44(m,2H),6.98-6.72(m,1H),6.41-6.23(m,1H),6.06-5.90(m,1H),5.25-5.10(m,1H),4.98-4.93(m,1H),4.92-4.80(m,1H),4.52(d,1H),4.36-4.12(m,2H),4.10-3.96(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.78-3.40(m,3H),3.38-3.24(m,1H),3.12(s,3H),3.10-2.98(m,2H),2.98-2.82(m,4H),2.56-2.43(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.24-2.04(m,2H).
Ms m/z(ESI):473.3[M+1]+
实施例2：
2-[((2S)-4-[9-环丙基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯酰基哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(化合物2)
2-[(2S)-4-[9-cyclopropyl-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]-1-prop-2-enoyl-piperazin-2-yl]acetonitrile；trifluoroacetic acid
第一步：7-溴-1-氧代四氢萘-2-羧酸甲酯(2A)
methyl 7-bromo-1-oxo-tetralin-2-carboxylate
将7-溴-3,4-二氢-2H-1-萘酮(5g，22.2mmol)溶于15mL的甲苯中，加入碳酸二甲酯(15mL)和0.1mL的甲醇，室温下缓慢加入氢化钠(1.07g，44.4mmol)，加毕，升温至90℃搅拌2h。冷却至室温，加入20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到目标化合物7-溴-1-氧代四氢萘-2-羧酸甲酯(2A)，褐色固体(6.4g，收率：100％)。
第二步：9-溴-2-硫代-5,6-二氢-1H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(2B)
9-bromo-2-thioxo-5,6-dihydro-1H-benzo[h]quinazolin-4-one
将化合物7-溴-1-氧代四氢萘-2-羧酸甲酯(2A)(4g，14.1mmol)和硫脲(3.23g，42.4mmol)混合后，氮气保护下，升温至190摄氏度搅拌2h，冷却至室温。加入80mL 1N的氢氧化钠水溶液和80mL甲基叔丁基醚溶液，搅拌至固体溶解完全，弃去有机相，水相用浓盐酸调节水相pH＝4-5，析出大量固体，过滤，滤饼减压干燥得目标化合物9-溴-2-硫代-5,6-二氢-1H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(2B)，黄色固体(1.3g，收率：30％)。
第三步：9-溴-2-甲基硫烷基-5,6-二氢-3H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(2C)
9-bromo-2-methylsulfanyl-5,6-dihydro-3H-benzo[h]quinazolin-4-one
向氢氧化钠(0.34g，8.41mmol)中加入20mL水，搅拌溶清后依次加入9-溴-2-硫代-5,6-二氢-1H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(2B)(1.30g，4.20mmol)和碘甲烷(0.90g，6.31mmol)，室温搅拌0.5h。加入20mL甲基叔丁基醚搅拌2min，弃去有机层，水层用浓盐酸调节pH＝4-5，析出大量固体，过滤，滤饼减压干燥得目标化合物9-溴-2-甲基硫烷基-5,6-二氢-3H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(2C)，黄色固体(1.2g，收率：88％)。
Ms m/z(ESI):323.0[M+1]+
第四步：(9-溴-2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)三氟甲磺酸酯(2D)
(9-bromo-2-methylsulfanyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl)trifluoromethanesulfonate
将化合物9-溴-2-甲基硫烷基-5,6-二氢-3H-苯并[h]喹唑啉-4-酮(2C)(0.6g，1.9mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.56g，5.6mmol)，冰浴下加入三氟甲磺酸酐(0.79g，2.8mmol)，冰浴下搅拌1h。用10mL水洗涤反应液，再用10mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应液，有机层减压浓缩后得到化合物(9-溴-2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)三氟甲磺酸酯(2D)，直接用于下一步，黄色固体(0.75g，收率：89％)。
第五步：(2S)-4-(9-溴-2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2E)
tert-butyl(2S)-4-(9-bromo-2-methylsulfanyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate
将化合物(9-溴-2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)三氟甲磺酸酯(2D)(0.75g，1.6mmol)溶于10mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入2-[((2S)-哌嗪-2-基]乙腈二盐酸盐(0.33g，1.6mmol)和二异丙基乙胺(1.3g，9.9mmol)，室温搅拌1h后加入二碳酸二叔丁酯(0.72g，3.3mmol)。加入20mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10-1/2)，得到目标化合物(2S)-4-(9-溴-2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2E)，浅黄色固体(0.72g，收率：82％)。
Ms m/z(ESI):530.2[M+1]+
第六步：(2S)-4-(9-溴-2-甲基亚磺酰基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2F)
tert-butyl(2S)-4-(9-bromo-2-methylsulfinyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate
将化合物(2S)-4-(9-溴-2-甲基硫烷基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2E)(0.72g，1.3mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入间氯过氧苯甲酸(0.33g，1.9mmol)，室温搅拌2h。加入10mL饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌20min，加入20mL乙酸乙酯萃取，有机层用10mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩，得到目标化合物(2S)-4-(9-溴-2-甲基亚磺酰基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2F)，直接用于下一步，黄色固体(0.72g，收率：97％)。
第七步：叔丁基(2S)-4-[9-溴-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(2G)
tert-butyl(2S)-4-[9-bromo-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate.
将化合物(2S)-4-(9-溴-2-甲基亚磺酰基-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2F)(0.72g，1.2mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.29g，2.5mmol)溶于10mL甲苯中，冰浴下加入叔丁醇钠(0.18g，1.9mmol)，冰浴下搅拌1h。加入10mL水淬灭反应，加入10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1-10/1.)，得到目标化合物叔丁基(2S)-4-[9-溴-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(2G)，浅黄色固体(0.60g，收率：77％)。
Ms m/z(ESI):597.2[M+1]+
第八步：叔丁基(2S)-2-(氰基甲基)-4-[9-环丙基-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(2H)
tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[9-cyclopropyl-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate
将化合物叔丁基(2S)-4-[9-溴-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(2G)(0.13g，0.22mmol)和环丙基硼酸(37mg，0.44mmol)溶于4mL甲苯和1mL水的混合液中，加入磷酸钾，氮气保护下加入双三苯基磷二氯化钯(15mg，0.02mmol)，升温至110℃搅拌2h。冷却至室温，加入10mL水和10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1-10/1.)得到目标化合物叔丁基(2S)-2-(氰基甲基)-4-[9-环丙基-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(2H)，浅黄色固体(80mg，收率：66％)。
Ms m/z(ESI):559.3[M+1]+
第九步：2-[((2S)-4-[9-环丙基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(2I)
2-[(2S)-4-[9-cyclopropyl-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile；trifluoroaceticacid
将化合物叔丁基(2S)-2-(氰基甲基)-4-[9-环丙基-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(2H)(80mg，0.14mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。减压除去溶剂，得到2-[((2S)-4-[9-环丙基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(2I)，直接用于下一步，黄色固体(90mg，收率：100％)。
Ms m/z(ESI):459.4[M+1]+
第十步：2-[((2S)-4-[9-环丙基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯酰基哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(化合物2)
2-[(2S)-4-[9-cyclopropyl-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]-1-prop-2-enoyl-piperazin-2-yl]acetonitrile；trifluoroacetic acid
将化合物2-[((2S)-4-[9-环丙基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(2I)(0.080g，0.14mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(42mg，0.42mmol)，冰浴下加入烯丙酰氯(13mg，0.14mmol)，冰浴下搅拌30min。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，有机层减压浓缩后，制备液相色谱(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm；制备方法：粗品用N,N-二甲基甲酰胺溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化，得到2-[((2S)-4-[9-环丙基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯酰基哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(化合物2)，白色固体(28mg，收率：32％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.51(s,1H),7.36-7.20(m,2H),6.95-6.68(m,1H),6.36-6.19(m,1H),6.01-5.85(m,1H),5.16-5.07(m,1H),4.99-4.80(m,2H),4.56-4.39(m,1H),4.27-4.08(m,2H),4.05-3.93(m,1H),3.86-3.74(m,1H),3.70-3.45(m,2H),3.43-3.17(m,2H),3.08(s,3H),3.03-2.90(m,2H),2.86-2.68(m,4H),2.53-2.37(m,1H),2.33-2.19(m,1H),2.18-1.91(m,3H),1.07-0.98(m,2H),0.78-0.68(m,2H).
Ms m/z(ESI):513.3[M+1]+
实施例3：
2-[(2S)-4-[9-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]]喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯酰基哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(化合物3)
2-[(2S)-4-[9-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]-1-prop-2-enoyl-piperazin-2-yl]acetonitrile；trifluoroacetic acid；
第一步：
叔丁基(2S)-2-(氰甲基)-4-[9-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(3A)
tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[9-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate
将化合物叔丁基(2S)-4-[9-溴-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(2G)(0.15g，0.25mmol)和(2-氟-6-羟基-苯基)硼酸(78mg，0.50mmol)溶于4mL1,4-二氧六环和1mL水的混合液中，加入醋酸钾(74mg，0.75mmol)，氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg，0.025mmol)，升温至100℃搅拌5h。冷却至室温，加入10mL水和10mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1-10/1.)得到目标化合物叔丁基(2S)-2-(氰甲基)-4-[9-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(3A)，黄色固体(80mg，收率：51％)。
Ms m/z(ESI):629.3[M+1]+
第二步：2-[(2S)-4-[9-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(3B)
2-[(2S)-4-[9-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile；2,2,2-trifluoroacetic acid
将化合物叔丁基(2S)-2-(氰甲基)-4-[9-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(3A)(80mg，0.13mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。减压除去溶剂，得到2-[(2S)-4-[9-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(3B)，直接用于下一步，黄色固体(100mg，收率：100％)。
第三步：2-[(2S)-4-[9-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]]喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯酰基哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(化合物3)
2-[(2S)-4-[9-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4-yl]-1-prop-2-enoyl-piperazin-2-yl]acetonitrile；trifluoroacetic acid
将2-[(2S)-4-[9-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(3B)(0.10g，0.13mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(42mg，0.42mmol)，冰浴下加入烯丙酰氯(12mg，0.13mmol)，冰浴下搅拌30min。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，有机层减压浓缩后，制备液相色谱(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm；制备方法：粗品用N,N-二甲基甲酰胺溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液；流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化，得到目标2-[(2S)-4-[9-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-[[((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6-二氢苯并[h]]喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯酰基哌嗪-2-基]乙腈；三氟乙酸盐(化合物3)，白色固体(20mg，收率：22％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.86(s,1H),7.35-7.00(m,3H),6.91-6.80(m,1H),6.79-6.47(m,2H),6.31-6.08(m,1H),5.97-5.76(m,1H),4.99-4.87(m,1H),4.76-4.45(m,3H),4.34-3.55(m,5H),3.44-3.11(m,3H),3.10-2.65(m,7H),2.63-2.22(m,3H),2.20-2.08(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.94-1.78(m,1H).
Ms m/z(ESI):583.3[M+1]+
生物测试例
NCI-H358细胞购自于ATCC，培养于RPMI1640，10％FBS，37℃,5％CO2。第一天，收集处于指数生长期的NCI-H358细胞，用Vi-Cell XR细胞计数仪(Beckman Coulter，TACEL0030)进行活细胞计数。用培养基将细胞悬液调整到5000个/90μL。每孔加90μL细胞悬液于96-孔细胞培养板。第二天，化合物孵育。受试化合物起始浓度10μM，3倍稀释，9个浓度，每孔DMSO终浓度为0.1％。于37℃，5％CO2孵箱中培养72小时。药物处理72小时后，每孔加入50μL(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液(promega，G7572)，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪测定荧光信号值。
细胞存活率用公式(1)计算。其中Vsample为药物处理组的读数，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值。应用GraphPad Prism 5.0软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。细胞最大抑制率(Max inh.％)化合物在某一浓度下，对细胞的最大抑制作用，用公式(2)计算
Vsample/Vvehicle controlx100％ 公式1
1-Vsample/Vvehicle controlx100％ 公式2
表1抑制NCI-H358细胞增殖的抑制率
本发明实施例化合物对NCI-H358细胞增殖的IC50小于10μM,在10uM浓度下，Maxinh.(％)达到90％以上。
Claims (6)
1.一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，其中
R1选自-C(＝O)-C(R1a)＝C(R1b)2；
R1a选自H；
R1b选自H；
环A选自
环B选自苯基；
R2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基，所述的烷基、烷氧基或苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH的取代基所取代；
X1、X2中任一个选自C(Rx)2；
X3选自O、-OCH2-、S或NRx；
Rx各自独立的选自H；
R3选自
任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、NH2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、C1-4烷氧基的取代基所取代；
n独立的选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，其中
X3选自O；
R2各自独立选自取代的或者未被取代的H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH的取代基所取代；
R3选自
任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH的取代基所取代。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所述的化合物或者其立体异构体药学上可接受的盐，其中
R1选自
R2各自独立的选自取代的或者未被取代的H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、甲基、乙基、异丙基、苯基，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH的取代基所取代。
4.根据权利要求3所述的通式(I)所述的化合物或者其立体异构体药学上可接受的盐，其中
R2各自独立的选自取代的或者未取代的H、苯基，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
R3选自
5.根据权利要求1所述的通式(I)所述的化合物或者其立体异构体药学上可接受的盐，其中该化合物选自如下结构之一：
6.一种治疗非小细胞肺癌的药物组合物，包括权利要求1-5任意一项所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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